автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Физико-химические основы синтеза палладиевых катализаторов для получения термолабильных органических соединений сложной структуры

На правах рукописи

Кузьмичева Екатерина Львовна

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СИНТЕЗА ПАЛЛАДИЕВЫХ КАТАЛИЗАТОРОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРМОЛАБИЛЬНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ СЛОЖНОЙ СТРУКТУРЫ

05.17.04 - Технология органических веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук

Москва-2005

Работа выполнена в лаборатории «Разработка катализаторов и процессов синтеза гетеросоединений» Узбекского научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. А.С.Султанова.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ - член-корр. РАМН, доктор технических наук, профессор Береговых Валерий Васильевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Темкин Олег Наумович - профессор, доктор химических наук Сульман Эсфирь Михайловна - профессор, доктор химических наук Данов Сергей Михайлович - профессор, доктор технических наук

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ - ОАО "Всероссийский научно-исследовательский институт органического синтеза"

Защита состоится " 2.% " 06 2005 г. в 14час.ЗО мин. на заседании диссертационного совета Д 212.120.02 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (119571 Москва, пр-т Вернадского, 86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Государственной Академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (119571 Москва, пр-т Вернадского, 86)

Автореферат разослан " го " мая 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

профессор, д.т.н.

А.К.Фролкова

мае-г

ывиъъ

3

АКТУАЛЬНОСТЬ. Развитые индустриальные страны и международные организации (ВОЗ, Р1Р, ЮН, КРЕ) прилагают значительные усилия по гармонизации технического регулирования в фармацевтической сфере. Европейский союз принял специальную директиву №2001/83/ЕС «О своде законов сообщества в отношении лекарственных средств для человека». В реализации данной директивы с 1 июля 2003 года в ЕЭС действует общий технический документ, который при регистрации лекарственного средства требует представления большого объема по исследованию производственных процессов с доказательством получения соответствующего качества субстанций и полупродуктов при их производстве. Жесткие требования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, предъявляемые к качеству субстанций, нормируют примеси, в том числе следы применяемых катализаторов.

Субстанции лекарственных веществ и их полупродукты термолабильны и состоят из молекул сложной структуры. Многостадийность химического синтеза таких соединений обуславливает необходимость использования катализаторов, например, в процессе гидрирования. В фармацевтической промышленности в большинстве случаев применялись сплавные никелевые катализаторы или цинк в смеси с кислотой. В связи с этим, чрезвычайно актуальными являются работы по созданию катализаторов, отвечающих следующим требованиям: высокой активностью и селективностью при низких температурах и давлении; многократностью использования для периодических процессов и длительным сроком службы для непрерывных; способностью к реактивации. Они также должны обладать хорошими эксплуатационными свойствами: прочностью, быстрым отделением катализатора от реакционной массы, числом оборотов катализатора (т.е. большим соотношением сырье: катализатор) и др.

Важную роль играют не только поиски новых композиций катализатора, но также разработка новых путей их приготовления, активации и т.п.

Актуальной научной задачей является выявление основ целенаправленного синтеза палладиевых катализаторов систематическим исследованием физико-химическими методами закономерностей изменения-дизайна палладиевых

катализаторов в зависимости от способа получения носителя и катализатора и его взаимосвязи с активностью катализаторов получения аминов. Решение указанных проблем позволит решить важную технологическую задачу создания технологии получения низкотемпературных палладиевых катализаторов и разработать на основе созданных катализаторов энерго- и ресурсосберегающие процессы гидрирования полупродуктов в синтезе субстанций с последующим внедрением полученных результатов в промышленных условиях, что внесет важный вклад в развитие экономики страны.

Работа выполнялась в соответствии с постановлением Правительства РФ от 24 июля 1998г. № 650 "О развитии медицинской промышленности" и с координационными планами Минмедпрома СССР по темам: 1891-6461-01 "Освоение и усовершенствование производства полупродуктов синтеза лидокаина (2,6-ксилидин)"; 1891-6461-15 "Разработка и внедрение непрерывных методов в синтезе полупродуктов для получения лекарственных средств"; 1891-6461-02 "Разработка новых процессов и катализаторов гидрирования суспензий в непрерывном режиме для получения фолиевой кислоты"; 1891-6461-01 "Разработка и организация производства атенолола, новокаина, анестезина, теобромина"; 6461-267 "Разработка и организация производства катализаторов для получения 2,6-ксилидина"; 6461-2956 "Создание научных подходов по разработке способов реактивации палладиевых катализаторов"; 6461-275Б "Разработка и организация производства анестезина и других лекарственных препаратов" и др., а также по хоздоговорам по наработке и поставке катализаторов.

Цель работы: - выявить закономерности влияния дизайна и композиционного состава катализаторов на гидрирование органических соединений сложной структуры, создать технологию получения этих катализаторов и разработать на основе созданных катализаторов энерго- и ресурсосберегающие процессы гидрирования полупродуктов в синтезе субстанций с последующей реализацией полученных результатов в промышленных условиях. Задачи, решаемые для достижения поставленной цели: 1. Выбор носителей для катализаторов гидрирования. Изучение влияния количества пептизатора (аммиака) на физико-химические свойства носителя. 2. Модификация носителей на основе оксида алюминия соединениями цезия, хрома, рения, с целью выявления их влияния на активность катализаторов гидрирования.

3. Создание высокоэффективных палладиевых катализаторов гидрирования и технологий синтеза полупродуктов для процессов получения: анестезина, лидокаина, теобромина, теофиллина, фолиевой кислоты, витамина В2 и др.

Научная новизна:

- сформулированы требования к палладиевым катализаторам в процессах получения термолабильных органических соединений; выявленные закономерности изменения кислотно-основных и восстановительных свойств носителей в зависимости от природы и количества пептизатора дали возможность определить дизайн катализатора на стадии пропитки носителя солями палладия и его термической обработки, установить эффекты, наблюдаемые при восстановлении ионов двухвалентного палладия и его хлоридов, а также объяснить причины данного влияния;

- показано, что регулируя количество пептизатора можно направленно изменять количество окислительно-восстановительных центров на поверхности носителя и кислотно-основных свойств в широком интервале рКа от-8 до + 9,3; при этом установлено, что количество палладия, находящегося в виде металла, находится в прямой зависимости от количества пептизатора;

- на примере палладийсодержащих катализаторов показано, что возрастание концентрации центров с О2" и образование новых восстановительных центров с N-H связями при термической обработке гидроксида алюминия, пептизированного аммиаком, облегчает разрыв Pd-Cl связей, перевод осажденного палладия в окисную форму и восстановление Pd2+ до металлического состояния;

- показано, что использование пептизатора дает возможность снизить температуру восстановления палладия, образование неактивных для низкотемпературных процессов объемных соединений, содержание активного компонента в катализаторе; обработка поверхностных соединений палладия раствором органического восстановителя углубляет процесс их восстановления, что позволяет снизить температуру десорбции водорода с 150 до 100°С и проводить реакции гидрирования нитро- и нитрозосоединений в интервале температур 40-70°С;

- показано, что метод термопрограммированного восстановления может быть использован для сравнительной оценки активности палладиевых катализаторов, полученных на различных носителях и оценки качества серий катализатора;

- предложены научные принципы создания палладиевых катализаторов на основе пептизированного аммиаком оксида алюминия, модифицированного солями цезия, рения и хрома; показаны пути синтеза алюмохромовых катализаторов с заданным содержанием хрома: регулируя природу (кислота или аммиак), количество пептизатора, фазовый состав носителя: А1(ОН)3, у - А120з, а- А1203, валентность вводимой соли хрома, можно синтезировать катализатор с заданным соотношением трех, пяти и шестивалентного хрома на поверхности;

- показано, что модификация палладиевого катализатора цезием или рением увеличивает активность катализаторов;

- разработан непрерывный процесс гидрирования суспензий; показано, что обработка сырья (водной суспензии) ультразвуком в течение 5-20 мин до получения устойчивой суспензии в периодическом процессе, повышает выход целевого продукта при гидрировании на 3-4%. В непрерывном процессе эта обработка позволяет повысить производительность процесса синтеза, например, п-аминобензоил-Ь-глутаминовой кислоты в два раза;

- выявлена корреляция кислотно-основных свойств, параметров пористой структуры, химического состава со стабильностью, активностью и селективностью катализаторов в реакциях синтеза аминов;

- подобраны оптимальные технологические параметры (соотношение сырье: катализатор, температура, давление, продолжительность процесса и др.);

- показана перспективность концепции пептизации носителя аммиаком и нанесения палладия на поверхность в виде металла для создания катализаторов, работающих при пониженных температурах 55-65°С (ранее 90°С) и давлениях 0,1 МПа (ранее 1-4 МПа); доказана правомерность высказанных ранее прогнозов разработкой катализаторов для процессов получения п-аминобензоил-Ъ-глутаминовой кислоты( в производстве фолиевой кислоты), этилового эфира аминобензойной кислоты (в производстве анестезина), 1,3-диметил-4,5

аминоурацила (в производстве теофиллина), 2,6-ксилидина (в производстве лидокаина), 3 -метил-4,5-аминоурацила (в производстве теобромина), восстановительной конденсации (в производстве витамина В2) и др. Практическая значимость работы. Впервые разработаны:

- палладийсодержащий катализатор марки А-12-4 для процессов гидрирования п-нитробензоил-Ь-глутаминовой кислоты, 2,4-диамино-5-изонитрозо-6-оксипиримидина, а также катализатор А-12-6 для получения полупродуктов в синтезе дроперидола, организовано их производство на опытно-экспериментальной базе Узбекского научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. А.С.Султанова (далее УзНИХФИ) мощностью 50 тонн в год; катализатор марки А-12-4 внедрен в производстве фолиевой кислоты на Щелковском витаминном заводе (далее ЩВЗ);

- катализатор марки А-412 для производства теофиллина; наработаны промышленные партии катализатора, которые использованы на ПО «Латвбиофарм» и Курском комбинате лекарственных средств; нарабатывали и поставляли по 6-9 тонн катализатора в год;

разработан непрерывный процесс гидрирования суспензий на стационарном катализаторе в производстве фолиевой кислоты, теофиллина и теобромина;

- катализатор и непрерывный процесс получения 2,6-ксилидина из 2,6- ксиле-нола на палладиевом катализаторе, модифицированным рением;

- в УзНИХФИ внедрен катализатор и способ получения анестезина из этилового эфира п-нитробензойной кислоты;

- для промышленного внедрения разработанных гетерогенных каталитических процессов на опытно-экспериментальной базе УзНИХФИ освоена технология производства оксида алюминия различной модификации и катализаторов на его основе;

- разработанные подходы к синтезу носителей и полученные катализаторы могут быть использованы и для других процессов гидрирования нитросоединений, а также, например, декарбонилировании фурфурола, носители А-26 и А-24 в син-

g

тезе полиамидов, катализатор на носителе А-2 в очистке газовых выбросов от окислов азота и др.

Апробация работы. Отдельные части работы были обсуждены на первой и второй Всесоюзных конференциях: «Катализ и каталитические процессы в производстве химико-фармацевтических препаратов» (г. Ташкент 1985 г. и 1989 г.); X Всесоюзной школе семинаре «Применение оптической спектроскопии в адсорбции и катализе» (г. Ленинград, 1988 г); научно-практической конференции «Приоритетные направления фармацевтической науки и практики» (г.Ташкент 1993г); Turke konusulan ulkelter 4. Polimer Teblig ozetleri (Abstracts) (1996, Is-tanbul-Turkiye); на конференции "Перспективы создания лекарственных средств на базе сырья Центральной Азии" (г. Ташкент 1998) и IX, X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2002,2003 и 2004 гг. Москва).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, и четырех глав: 1) литературный обзор, посвященный каталитическому синтезу аминосое-динений - полупродуктов синтеза лекарственных веществ; 2) экспериментальная часть - описание методик исследования; 3) исследования физико-химических закономерностей создания катализаторов гидрирования органических соединений сложной структуры; 4) практическое применения предложенных подходов к синтезу катализаторов для процессов получения термолабильных органических соединений сложной структуры.

Публикации. Основной материал диссертации изложен в 34 публикациях и 8 авторских свидетельствах и патентах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Каталитический синтез аминосоединений - полупродуктов синтеза лекарственных веществ.

Имелось достаточно большое количество публикаций по гидрированию нитросоединений на различных катализаторах. Исследование процесса синтеза аминов из нитросоединений включает два направления: разработку катализатора и технолог™ синтеза (с оптимизацией параметров: давление, температура, растворитель и т.д.)

В частности, например, существующие процессы гидрирования п-нитробензоил - L - глутаминовой кислоты (I), 2,4-амино-5-изонитрозо-6-окси-пиримидина (П), 1,3-диметил-4,5-нитрозоурацила (III), 3-метил-4,5-нитро-зоурацила (IY) и др. характеризуются низкой производительностью и высокой пожарной опасностью вследствие использования пирофорного, быстро дезактивирующегося скелетного никелевого катализатора.

Кроме того, получаемый продукт содержит следы никеля и нуждается в трудоемкой очистке, а сам процесс проходит при повышенной температуре и давлении, что приводит к образованию большого числа побочных продуктов.

Смешанные катализаторы на носителях привлекают большое внимание исследователей, т.к. не будучи инертной подложкой, носитель оказывает влияние на общую активность катализатора и на необходимое количество активных компонентов нанесенных металлов, обеспечивающее наибольшую скорость реакции. Перспективны для этого катализаторы, содержащие палладий.

ГЛАВА 2. Методы, используемые для анализа носителей, катализаторов и получаемых продуктов.

Исследование свойств носителей и катализаторов проводилось с привлечением современных физико-химических методов: ИК-спектроскопии, деривато-графии, порометрии, снятием электронных спектров диффузного отражения (ЭСДО), кривых термопрограммированного восстановления (ТПВ). Анализ полученных продуктов проводили, используя жидкостную и тонкослойную хроматографии, спектроскопию, дериватографию, ИК - спектроскопию, температуру плавления и методы анализа, изложенные в Государственной Фармакопее СССР XI издания.

Глава 3. Исследование физико-химических закономерностей создания катализаторов для процессов гидрирования органических соединений сложной

структуры.

3.1.Исследование возможности применения в качестве носителей промышленных образцов алюмосиликатов. Для целенаправленного синтеза катализаторов необходимо выявление зависимости между физико-химическими свой-

ствами носителей, способом нанесения палладия и активностью получаемых катализаторов. Для реакции гидрирования важной характеристикой являются процессы активации водорода, которые определяются дисперсностью палладия, удельной поверхностью носителя и его кислотно-основными свойствами.

Таблица 1

Взаимосвязь значений максимумов 11Ш и активности катализаторов.

Выход п-ами-

№ об- Система Максимум ад- нобензоил-L- Максимум

разца сорбции, °C глутаминовой десорб-

кислоты, % ции, С

1 PdCl2 - 140

2 РёСЬ-АЬОз 180; 560; 1130 88,9 110

3 PdClr-SiOz 160; 320; 890 70,5 120

4 PdCl2-Al203 Si02 140; 560; 880 89,0 110

5 РаС1гАШНЦ-3 110; 560; 880 91,2 105

6 PdCl2- А12Оз SiCb + NH4OH 105; 560; 880 95,0 100

7 PdCla-АШНЦ-б 110; 560; 880 89,3 110

8 PdClrAIIIHLi;-6+ + NH4OH 105; 560; 880 95,3 100

Для синтеза катализаторов были использованы носители, применяемые в промышленности: силикагель (КСМ), алюмосиликат (АСК), А111НЦ-3 (алюмосиликат шариковый, наполненный цеолитом), АШНЦ-6 (тоже, модифицированный лантаном).

На все образцы было нанесено 2% палладия (табл.1). Показано, что на хлористом палладии поглощение водорода, связанное с восстановлением Рс12+ до Р<3°, начинается уже при комнатной температуре и интенсивно идет при 110-180°С (рис.1). С этим же поглощением связано растворение водорода во вновь образуемой фазе металлического палладия. При 130°С начинается процесс десорбции растворенного водорода (максимум при 140°С).

Наряду с изменениями пиков поглощения (табл.1) в зависимости от природы носителя, аналогичную зависимость имеет и пик десорбции водорода. По-

скольку в кривых ТПВ проявляется десорбция водорода только с металлического палладия, образующегося в ходе восстановления свободной фазы Р<Ю12, то по интенсивности пика можно судить о количестве соли, не прореагировавшей с носителем. Переход от чистой Рс1С12 к нанесенным палладиевым катализаторам приводит к значительному снижению температуры, при которой водород десорбиру-ется с металлического палладия (табл.1). Из приведенных результатов можно заключить, что наряду с фазой Рс1С12, восстанавливающейся при комнатной температуре, в условиях приготовления нанесенных палладиевых катализаторов образуются ряд структур, в которых ионы палладия восстанавливаются при более высоких температурах. Для изученных нами систем можно выделить 4 температурные области восстановления катализатора: ниже 20°С; 110-180°С; 320-580°С; 880°С и выше. Поглощение водорода до 20°С обусловлено восстановлением Рс1С12 и растворением водорода во вновь образующейся фазе металла. Следует указать, что поглощение водорода (60-200°С) и десорбция (100-125°С) водорода протекают в одной области, вследствие чего пики обоих образцов накладываются друг на друга. Для их дифференциации были сняты кривые ТПВ исходного (рис.2, кр. а) и восстановленного образца (рис.2 кр. б) для

рода - площадь, ограниченная получаемой кривой и нулевой линией потенциометра.

алюмосиликатного катализатора. Как видно из полученных данных, максимум десорбции восстановленного образца ниже, чем у исходного. Поглощение с мак-

симумом 110-180°С, на наш взгляд, обусловлено восстановлением ассоциированных комплексов палладия, связанных с поверхностью носителя.

Возможно также образование полислойных ансамблей, представляющих собой диспергированную носителем соль Рс1С12, соединенную с поверхностью катализатора связями Рс1-0- А1. Восстанавливаемость таких образований будет зависеть от их размеров и природы носителя. Чем больше размер диспергированной фазы, тем больше их сходство со свободной фазой РсКГЬ и, соответственно, тем ниже температура восстановления. И наоборот, ассоциаты, имеющие наибольшее количество связей с поверхностными группами носителя (в расчете на 1 атом Р<1) и наименьшее сходство с РёС12 , восстанавливаются при более высоких температурах. Третий и четвертый пики поглощения водорода обусловлены восстановлением окисно-палладиевых структур, образующихся в результате химического взаимодействия ионов палладия с носителем. Как видно из табл.1, поглощение с максимумом 560°С наблюдается для образцов, приготовленных на основе АШНЦ, А1203 -вЮг и А120з .Отсутствие аналогичного пика в кривых ТПВ для катализатора на основе БЮг позволяет предположить, что он обусловлен восстановлением комплексов палладия, химически связанных с ионами алюминия. Исходя из вышесказанного, катализаторы по первоначальной активности должны расположиться в следующий ряд: РёС12- АШНЦ-6 + Ы^ОН = Р<Ю2- А1203 БЮг + ЫН40Н> Р(1С12-АПШЦ-3 > РёСЬ-АЬОз. БЮ2 > Р<Ю2-А1203 >Р<1С12-8Ю2. Сравнение интенсивности пиков десорбции свидетельствует о максимальном его значении для образцов № 6 и № 8, что позволяет предположить и максимальную концентрацию центров, ответственных за активацию водорода. Это говорит о вероятности того, что наилучшим катализатором низкотемпературного гидрирования будет Рс1С12- АШНЦ-6 + ЫНЦОН. Экспериментально установленный ряд активности для гидрирования I (табл.1) хорошо согласуется с выводами, сделанными на основании ТПВ. Подтверждением полученных данных служат результаты, полученные для процесса восстановления П.

Кривые ТПВ дают возможность оценить оптимальные условия восстановительной активности катализатора, свидетельствуют о его структурном составе,

возможном участии тех или иных комплексов в каталитическом процессе и, наконец, в случае значительной термодесорбции водорода - о количественной и качественной характеристике центров, активирующих водород (концентрация центров, энергия связи их с адсорбированным водородом). Поэтому метод ТПВ может быть использован для предварительной оценки активности палладиевых катализаторов.

Носитель - АШНЦ-6 имеет высокую удельную поверхность (367 м2/г), однако низкую пористость (суммарный объем пор равен 0,052 см3 /г). На кривой распределения пор по радиусам (рис.3) прослеживаются 3 максимума, связанных с присутствием пор 50, 110, 550А.

£У11Ор=0,052 см/г

50 А (0.02)

110 А (0,016)

500 А (0.016)

«•Л, А

Рис.3 .Распределение пор по радиусам АШНЦ-6 (Н20)

^ Упор см3/г

45 А (0,054)

£ Упор=0,078

95 А (0,016)

350 А (0.008)

.....

К Л

Рис.4.Распределение пор по радиусам 6% Р<1 АШНЦ-6 (Н20)

£ Утр СМ^/Г

42 А (0,052)

2 V,„,„=0,088 см3/г

юо а (0,016;

(0,013)

" я, а

Рис. 5.Распре деление пор по радиусам АШНЦ-6 (МН,ОН)

£ У„„рСМ3/г

39 А (0,066)

2 У„ор=0.099 см3/г

105 А (0,0^

450 А (0,009)

Рис.б.Распределение пор по радиусам 6% Р(1 АШНЦ-6 (Ш4ОН)

Рис.7. ЭСДО кислотно-основных индикаторов, адсорбированных

на поверхности 6%Р<1 АШНЦ-6 (Н20). О - основные центры.

В -бренстедовские кислотные центры. К - кислотные центры.

Эти поры занимают, соответственно, объемы 0,02; 0,06; и 0,016 см 3/г. Крупные транспортные поры радиусами более 1000А в этом носителе отсутствуют.

Пептизация ЫНдОН (рис.4) вызывает увеличение суммарной пористости АШНЦ-6 с 0,052 до 0,088 см3/г. При этом увеличивается относительное содержание микропор с радиусами 42А. Нанесение палладия на исходный и пептизи-рованный МН40Н носитель вызывает увеличение пористости и изменение кривой распределения пор по радиусам (рис. 5, 6). Из ЭСДО индикаторов (рис.7) следует, что поверхность катализатора полифункциональна и на ней одновременно содержатся различные по силе кислотно-основные центры. Так, наличие характерных полос поглощения кислотной формы в области 410-430 нм в спектрах адсорбированных индикаторов антрахинона, трифенилкарбинола и бен-зальацетона свидетельствуют о присутствии сильных кислотных центров с рКа < -8,2, преимущественно бренстедовского типа. Наряду с сильными кислотными центрами присутствует значительное количество сравнительно слабых кислотных центров, а также и основные центры. Наиболее наглядно полифункциональность поверхности проявляется при адсорбции индикатора бромфенолсинего, в спектрах которого отчетливо видны полосы поглощения от сильных кислотных

центров (А. = 545 нм), слабых кислотных центров (Х.= 430 нм) и основных центров с рКа > +9 (согласно спектрам адсорбированного фенолфталеина) (X =560 нм). Аналогичная, но менее выраженная картина наблюдается при адсорбции индикаторов бромкрезолфиолетового и бромтимолсинего. Присутствии сильных основных центров на поверхности алюмосиликата объясняется наличием в его составе оксидов щелочных и щелочноземельных ме галлов, частично локализованных на его поверхности (рис.7). На основании проведенного исследования можно заключить, что дизайн и каталитические свойства Р<3-нанесенных катализаторов в значительной степени зависят от природы носителя и технологии приготовления катализатора, а активность катализаторов во многом будет определяться дисперсностью металлического палладия, которая, в свою очередь, зависит от силы связи оксидных структур с поверхностными центрами носителя. Изучено также влияние способа приготовления на активность катализатора палладия, нанесенного на алюмосиликат. Палладий наносили пропиткой носителя Р<ЗСЬ (1 способ), пропиткой и затем осаждением №ОН (2 способ), пропиткой, осаждением и затем восстановлением формалином (3 способ). Установлено, что наибольшей активностью обладает катализатор 4% палладия на АШНЦ-6 (МН4ОН) - марка А(9)2-, в котором палладий находится в металлическом состоянии (способ №3). Опытные испытания по получению фолиевой кислоты в промышленном реакторе подтвердили лабораторные данные.

Таблица 2

Производственные испытания катализаторов в процессе гидрирования I на ЩВЗ.

Марка катализатора Темпе-рату- ра/с Давление водорода, МПа Выход, % Время фильтрации, час Кратность использования катализатора

№-Ле 45-55 3-4 92,1 0,5 1

2% Рё-АШНЦ-б 45-50 0,2 89,34 10,0 3

2%Р<1 АШНЦ-6 (ЪПЩОН) 45-50 0,2 95,3 6,0 15

4% Рс1 АШНЦ-6 (ЫН,ОН) 45-50 0,2 95,3 4,0 20

При соотношении сырье: катализатор равном 7,5 катализатор проработал 15 раз со средним выходом п-аминобензоил-Ь-глутаминовой кислоты (У) 95,3 % (табл.2)

Так как увеличение содержания палладия до 6% на дало положительных результатов, то мы далее использовали катализатор А9(4), на котором при его двадцатикратном использовании в более мягких условиях, при давлении водорода 0,1-0,2 МПа (против 3,4 МПа при гидрировании с никелевым катализатором), получен выход У 95,3%.

3.2. Физико-химические исследования влияния пептизации аммиаком на текстуру поверхности оксида алюминия.

Имеются отдельные работы по пептизации А1(ОН)3 аммиаком в количестве 0,1%, необходимом для формовки гранул, но не было проведено систематического исследования влияния пептизации различным количеством аммиака на свойства поверхности получаемого оксида алюминия.

Рассмотрим влияние пептизации ИНдОН на дизайн получаемого оксида алюминия. Концентрированный ЫНдОН обладает ярко выраженными основными свойствами и способен активно изменять структуру поверхности слоев А1(ОН)з, обладающих амфотерностью. Это в особенности характерно для переосажденного А1(ОН)з (Днепродзержинского завода), имеющего очень малые размеры первичных кристаллов, и, соответственно, сильно развитую поверхность.

Поскольку между А1(ОН)3 и раствором N11)011 прежде всего происходят кислотно-основные взаимодействия, то в настоящей работе были изучены кислотно-основные свойства поверхности серии носителей от А-2 до А-24, полученных прокаливанием при 500°С А1(ОН)3, пептизированного раствором N1^011 (количество М-ЦОН увеличивается с увеличением порядкового номера образца).

Взаимодействие А1 (ОН)з с разбавленными растворами аммиака и последующее прокаливание пептизированного образца при 450°С приводило к заметному изменению кислотно-основных и окислительно-восстановительных свойств поверхности термовакуумированного оксида алюминия, которые опре-

сорбции молекул индикаторов, специфически взаимодействующих с поверхностными центрами. Некоторые из полученных данных приведены в таблице 3.

Таблица 3

Влияние пептизации аммиаком А1(ОН)3 на концентрацию кислотно-основных

центров носителей.

Образец Тип центра Концентрация кислотно-основных центров, ммоль/г

-8 -5,6 -3,3 -1 1 1,5 3,8 6 9,3

Термовакуумированных при 450иС

А120з (пром.) Ь + 0,07 0,30 0,30 0,37 0,46 0,46 0,01

А-2 Ь + 0,08 0,32 0,32 0,35 0,46 0,48 0,02

А-6 Ь - 0,06 0,23 0,23 0,28 0,35 0,38 0,02

А-12 Ь+В + 0,02 0,12 0,12 0,11 0,31 0,43 0,04

А-16 Ь+В - 0,02 0,21 0,28 0,32 0,43 0,43 0,05

А-24 В - - - - 0,22 0,32 0,35 0,11

Прокаленных на воздухе при 450°С

А1203( пром.) ь - - - 0,12 0,12 0,28 0,31 -

А-2 Ь+В - - - 0,05 0,22 0,45 0,50 0,01

А-6 Ь+В - - - 0,05 -¿1 0,33 0,48 0,04

А-12 в - - - 0,10 0,17 0,28 0,42 0,09

А-16 в - - - 0,23 0,24 0,4 0,42 0,01

А-24 в - - - 0,10 0,19 0,28 0,32 0,19

Наряду с изучением термовакуумированных образцов, были изучены кислотно-основные свойства носителей, прокаленных при 450°С на воздухе, как это предусмотрено в реальной схеме получения носителей. Изучение показало, что присутствующие на поверхности А-2 молекулы воды прежде всего локализуются на сильных Ь-центрах, превращая их в В-центры.

Поверхность А-2 становится менее кислой по сравнению с термовакууми-рованными образцами и содержит Ь и В-кислотные центры с рКа от -1 до +7. На поверхности носителей А-12 и А-16 появляется большее количество бренстедов-ских кислотных центров с рКа от -1 до +3,8, а на поверхности А-24 в большей концентрации присутствуют основные центры с рК8 до +9,3.

Оценка окислительно-восстановительных центров проводилась по спектрам ЭПР молекул зондов: дифениламина, антрацена - окислительные центры,

м-нитробензола и хлоранилина - восстановительные центры по методике разработанной в УзНИХФИ.

С увеличением количества аммиака количество окислительных центров монотонно убывает до нуля, а восстановительных центров возрастает. Однако более строгих закономерностей в изменении их концентрации не обнаружено. Наибольшее количество восстановительных центров наблюдалось на образцах А-6 и А-12.

Пептизация аммиаком влияет на пористую структуру носителя (табл.4).

Удельная поверхность носителя падает от 300 до 200м2/г. Отмеченные выше изменения текстуры носителя непосредственно связаны с взаимодействием концентрированных растворов ЫН4ОН с аморфным А1 (ОН)3.

Таблица 4

Влияние пептизации А1 (ОН)з аммиаком на свойства оксида алюминия.

Носитель Преобладающие радиусы пор, А Объем пор с соответствующими радиусами пор, см3 /г

Промышленный оксид алюминия 37-93 500-1800 1800-5000 0,41 0,01 0

А-2 37-93 505-1700 1800-5000 0,44 0,02 0,077

А-4 37-93 500-1700 2500-15000 0,482 0,015 0,193

А-6 39-85 300-1200 3000-15000 0,428 0,015 0,231

А-12 37-58 59-107 300-12000 15000-75000 0,182 0,210 0,272 0,337

Это взаимодействие не приводит к образованию алюминатов аммония по

всему объему, а ограничивается поверхностными слоями, которые разрыхляют кристаллическую решетку, что уменьшает абразивность частиц и повышает пластические свойства системы. Реакционная способность частиц, образующихся в процессе разложения поверхностных алюминатов аммония, значительно выше,

чем у сформировавшихся кристаллов. Поэтому в процессе прокаливания пепти-зированных образцов несколько возрастает прочность сформированных образований, уменьшается объем микропор.

Из литературы известно, что формирование структуры палладиевых катализаторов тесно связано с процессами взаимодействия PdCl2 с кислотно-основными центрами поверхности оксида алюминия. Поэтому мы также изучали влияние трех способов получения катализатора нанесением Pd в виде соли, гидроокиси и гидроокиси с последующим восстановлением органическим восстановителем на свойства катализаторов, полученных на данных носителях. Анализ ЭСДО показал (рис.8), что в области температур 20-120°С взаимодействие хлорида палладия с А1(ОН)3 приводит лишь к некоторому смещению полосы переноса зарядов (ППЗ) при 35,7 и 45,0 кем"1 и d-d переходов при 30,0; 21,1 и 16,0 кем"1, характерных для квадратных комплексов [PdCl4]2" и [PdCl6]2, что свидетельствует о закреплении квадратных комплексов Pd на поверхности носителя без изменения валентного состояния Pd, которые разрушаются при термической обработке в области температур 400 °С и выше. При этом происходит удаление ионов СГ и внедрение ионов палладия в поверхностные слои решетки носителя с образованием связей Pd-O.

£ Vmp 62 А (0,420)

Рис. 8. ЭСДО высушенных при 120°С; 1,0,3%PdCl2.А1203; 2.0,3%PdCl2.A-6; 3.0,3%PdCl2.A-6, обработанный NaOH; 4.0,3%PdCl2.A-6, обработанный NaOH и HCOOH.

Рис.9. Распределение пор по радиусам на носителе А-2.

£Ую'сЛ62А(0.3®)

ХУ.„р=0^)1см3/г

3000 А {0,075)

^83 А (0,408)

5000 А (0,046)

Рис. 10. Распределение пор по радиусам катализатора 4%РёСЬ.А-2.

Рис.11. Распределение пор по радиусам в носителе А-12

Г пор

и

Е Упор СЯ^/г

75 А (0,441)

1У,„р=«Л4с»(!/г

5000 А (0,118)

1

£ Упор см^г 1Л

42 А

... 750 А

^ КА

Рис.10. Расгфеделение пор по радиусам катализатора 4%РёС12.А-12.

&5 А (0,387) ЕУпор=0,527

5000 А (0,06)

Рис.11. Распределение пор по радиусам катализатора 6%Рс1СЬ.А-12.

Другая картина наблюдается при пропитке носителей, приготовленных из пептизированного А1 (ОН)3, А-2, ....А-24 раствором РёС12 (рис.8, кр.2). У образцов, высушенных в интервале 20-120°С, ППЗ Рё2+ в квадратных комплексах практически исчезают, и в спектрах наблюдаются полосы поглощения при 41,5; 36,0 и 17,5 кем'1 от остаточных связей Р<1-С1. При обработке катализатора раствором щелочи в спектре сохраняются только полоса при 24,3 кем"1, характерная для соединений Рс1 с поверхностным кислородом решетки пептизированного оксида алюминия, прокаленного при температурах выше 400°С. хотя и сильно сдвинутая в коротковолновую область. Это позволяет заключить, что Рс1-0 связи образуются уже на стадии пропитки и высушивания катализатора.

При нанесении Р<1 на носитель А-2 происходит небольшое уменьшение пористости образца без существенного изменения кривой распределения пор по радиусам (рис. 9, 10). Некоторое уменьшение объемов пор объясняется их заполнением соединениями палладия. При нанесении Р(1 на носитель А-12 (рис.11, 12) значительное увеличение пористости А-12-6 может быть связано со взаимодействием пропитывающего солянокислого раствора Р<1 с ЫН-группировками поверхности сильно пептизированного у - оксида алюминия (рис.13).

Наблюдаемые эффекты восстановления ионов Рс1, могут быть объяснены с учетом изменения восстановительных свойств А1(ОН)3 и оксида алюминия. На непептизированном оксиде алюминия формирование восстановительных центров с ионами О2' в результате разложения и дегидратации гидроксида происходит при температуре выше 400°С, что совпадает с температурной областью восстановления Рс12+ до Р(1°. На поверхности носителя возрастает концентрация восстановительных 1ЧН-центров. Поэтому на пептизированном носителе восстановление частиц Рс12+ до Р<1° наблюдалось нами уже в интервале 20-120 °С. Это облегчало перевод катализатора в оксидную форму при его обработке щелочными растворами и в металлическое состояние при обработке органическим восстановителем. Пептизация М-^ОН позволила снизить температуру восстановления Р<1, исключить образование неактивных при низких температурах объемных соединений и получить носители с развитой пористой структурой, ускоряющей массообменные процессы в катализе. Это позволило снизить содержание Рс1, повысить активность, увеличить кратность использования образцов и создать серию катализаторов на основе носителей А-2...А-24, для синтеза полупродуктов лекарственных веществ, как то: теофиллина, анестезина, теобромина, папаверина гидрохлорида, фолиевой кислоты, витамина В2 и др.

Таким образом, на основе физико-химических исследований показано: влияние пептизации аммиаком на текстуру поверхности оксида алюминия, как носителя для получения катализаторов гидрирования нитро- и нитрозогрупп в сложных органических соединениях; изменение соотношения различных кислотных и окислительно-восстановительных центров в зависимости от условий

приготовления носителя; возрастание концентрации центров с О2" и образование новых восстановительных центров с N-11 связями при термической обработке А1 (ОН)3 пептизированного ЫИ(ОН облегчает разрыв Р<1-С1 связей, перевод осажденного Р(1 в окисную форму и восстановление Р<12+ до металлического состояния.

3.3. Исследование влияния пептизации А1 (ОН)3 солями рения на активность катализатора.

Баландиным А. А. с сотр. показано, что металлический Яе на угле, при высоких температурах и давлениях, является катализатором гидрирования двойной связи, карбонильной и карбоксильных групп. Следует отметить, что, несмотря на то, что нанесенные би- и полиметаллические катализаторы для высокотемпературных процессов нашли широкое промышленное применение, до сих пор нет единой точки зрения на механизм действия второго металла, на роль носителя и т.д. Постановка таких комплексных исследований будет способствовать успешному развитию этой области гетерогенного катализа.

Ряшенцевой М.А., Миначевым Х.М. и др. показано, что Яе и его соединения, введенные в незначительных количествах в полиметаллические катализаторы, значительно повышают их эффективность в условиях проведения высокотемпературных процессов, например, риформинга. Нами ранее показано положительное влияние модифицирования Яе алюмоплатинового катализатора, полученного на носителе пептазированном борной кислотой в процессе риформинга. Исследование каталитических и физико-химических свойств соединений Яе могут открыть новые пути его использования и для процессов, протекающих при более низких температурах (190-200°С).

С целью усиления гидрирующей активности палладиевого катализатора такого трудно восстанавливаемого соединения как ксиленол нами был выбран вторым гидрирующим компонентом Яе. В качестве пептизатора применяли перренат аммония, так как нами было показано ранее положительное влияние пептизации хчТЦОН. Объекюм для модифицирования выбран гранулированный носитель, ко-

торый было бы возможно подвергать многократным реактивациям. Мы исследовали прочность получаемых нами носителей (табл. 5).

Таблица 5

Характеристика оксида алюминия

Показатели Промышленный оксид алюминия А-2 А-12

Размер гранул: -диаметр мм -длина мм 2,3-2,7 3,0-10,0 2,3-2,7 3,0-10,0 2,3-2,7 3,0-10,0

Насыпной вес, г/ см3 0,61 0,66 0,63

Прочность, кг/мм 1,0 1,4 1,1

Удельная поверхность, м2/г 260 280 199

Потери при прокаливании при 850°С 9,0 1,8 1,6

Растрескивание в воде, % 20 5 5

Лучшей прочностью, и меньшей разрушаемостью в воде обладает носитель

А-2. Согласно полученным результатам, этот носитель содержит помимо координационно-ненасыщенных ионов А13+, обуславливающих лыоисовскую (Ь) кислотность, незначительное количество бренстедовских (В) кислотных центров с рКа от-1 до +1,5,образующихся при пептизации аммиаком (рис.14 и 15).

распределения кислотно-основных на исходном носителе (1) и модифицированном

центров исходного носителя (1) и перренатом аммония (2). О- основные; Ь-

модифицированного перренатом аммония (2). льюисовские; В - бренстедовские центры.

Дифференциальные кривые распределения (ДКР) кислотно-основных центров по силе и концентрации (рис.14, кр.1) показывают, что на кривой исходного носителя виден лишь один широкий несимметричный максимум, соответствующий рКа=2,4. Спектральное проявление взаимодействия индикаторов с носителем А-2 отличается от спектров носителя, модифицированного перренатом аммония.

При адсорбции индикаторов, специфически взаимодействующих с Ь- и В- центрами, появляются полосы, характерные для их адсорбционных комплексов с Ь-кислотами. В спектре адсорбированного дицинтальацетона наблюдаются три полосы поглощения: интенсивные Х- 470 нм от взаимодействия с Ь-кислотными центрами и 1-430 нм от взаимодействия с центрами, рКа которых > -3,3, наряду с этим появляется также полоса от дицинтальацетона, связанного с В-кислотными центрами при 525 нм (рис.15, кр. 2). В спектре адсорбированного фенолфталеина наблюдается широкая полоса поглощения с точками перегиба в области 475-550 нм от индикатора, связанного с основными центрами. Следует отметить наибольшую концентрацию основных центров именно на этом образце. На дифференциальной кривой распределения (рис. 14, кр. 2) - появляются три максимума концентраций. Наибольшая часть поверхностных центров умеренно кислые с рКа от -1 до +1,5, В-центры в интервале рКа от -5 до+6,3, обнаружена также сравнительно высокая концентрация основных центров, которые мы связываем с поверхностным образованием оксидов рения типа Яе207 и Ле02.

Можно ожидать, что палладиевый катализатор, полученный на носителе, модифицированном перренатом аммония, содержащим большее количество В-центров (рис.15, кр.2), будет более активен в реакции гидрирования, чем оксид алюминия. Наличие основных центров, вероятно, увеличит селективность катализатора.

Далее мы исследовали эти палладиевые катализаторы в таком сложном процессе, как получение 2,6-ксилидина из 2,6-ксиленола при температуре 190°С и давлении 1 МПа в проточном реакторе.

Результаты испытания катализаторов А-2-6 (6% палладия на носителе А-2), А-2-6 11еО(модифицированный рением А-2-6) и ИКТ-3-31 - палладий на сибуни-те (в качестве эталона) приведены в таблице 6.

Разработан палладиевый катализатора на оксиде алюминия, модифицированный рением, и процесс восстановительного аминирования 2,6-ксиленола на нем. Получен выход 2,6-ксилидина 72% на поданное сырье, что на 6% выше, чем на катализаторах А -12-6, А-2-6 и ИКТ-3-31.

Таблица 6

Влияние природы носителя на процесс получения 2,6-ксилидина.

Катализатор Выход 2,6-ксилидина, % Побочные продук-

ты, %

А-12-6 66 10

А-2-6 66 9

А-2-6- ReO(0,3%) 72 8

Pd/сибуните (ИКТ-3-31) 66 20-30

Это можно объяснить, вероятно, усилением гидрирующей способности катализатора за счет образования в процессе реакции металлического рения. Так Johnson M.F.J. и др. показано, что восстановление Re207 в присутствии палладия протекает полно при температуре ниже 200°С. Восстановление рения начинается как только образуется металлический палладий. Сильный каталитический эффект связывается с тем, что возможна миграция Re207 к поверхности частиц металла и миграция водорода по носителю. Селективность и стабильность работы катализатора увеличивается также за счет снижения содержания сильнокислых центров и предотвращения необратимой адсорбции на них аммиака и 2,6-ксилидина. Таким образом, установлено, что получение носителя для палладиевого катализатора, модификацией А1(ОН)3 перренатом аммония приводит к синергическому эффекту в отношении каталитической активности в восстановительном аминировании ксиленола.

3.4. Теоретические аспекты синтеза хромсодержаших катализаторов.

Хромсодержащие катализаторы широко применяются в различных процессах. В работах В.Б. Казанского и др. было показано, что за активность катализатора в полимеризации этилена ответственны ионы пятивалентного хрома. Ионы шестивалентного хрома активны в реакциях мягкого окисления многих органических соединений. Двух- и трехвалентные ионы хрома отвечают за процессы гидрирования. Активными в реакции дегидрирования изопентана являются катализаторы, в которых одновременно присутствуют два типа ионов хрома со степенью окисления 3+ и 6+.

С целью создания палладиевого катализатора многократного действия, который бы после реактивации полностью восстанавливал свою активность, нами разрабатывался синтез хромсодержащих палладиевых катализаторов.

Работами Ержановой М.С., Розенгард М.И., Ивановского В.Э. показано, что пятивалентный хром в катализаторе наиболее эффективен в реакциях полимеризации, трехвалентный в реакциях гидрирования, крекинга; катализатор термостоек до 800-1000°С.

Это дает возможность предполагать, что при термической реактивации хромпалладиевых катализаторов при 500°С активность восстановится полностью. Для этого было необходимо создать носитель, содержащий трехвалентный хром, для реакций гидрирования и шестивалентный для реакций окисления. Синергический эффект от одновременного введения хрома и аммиака при приготовлении носителей не изучен.

Алюмохромовые образцы готовились на основе А1(ОН)3, который пепти-зировался растворами аммиака или азотной кислоты (рН=11 и 2, соответственно). На пептизированный А1(ОН)з наносился водный раствор соответствующего соединения хрома, высушивался при 100°С и прокаливался на воздухе при 500°С в течение 6 часов. Содержание хрома варьировалось в пределах 0,5-20% масс СГ2О3.

Для оценки интенсивности полосы 36400смв области 50-30000смбыла произведена растяжка спектров на оси ординат с использованием микропроцессорной техники спектрофотометра. В качестве эталона сравнения при записи ЭСДО использовался оксид магния.

Шестивалентный хром идентифицируется в электронных спектрах по полосам переноса зарядов (ППЗ) в областях 34000-40000 и 26000-27000см"' (моно-хроматные структуры). В случае бихроматных ионов, в спектрах появляется перегиб в области 23000 см"1, разрушающийся при переходе к полихроматным структурам. Ионы Сг5+ идентифицируются в ЭСДО по полосе 12000-14000см"1, Сг3+дает в спектрах три интенсивные полосы в областях 14000-19000 см'1, 22000-25000 см"1 и 29000-40000 см"1.

□ФПГ

) В'\«'

, . | 26031

Рис. 17. ЭСДО высушенных (а) и про- Рис. 18. Спектр ЭПР прокаленного алюмохромового каленных (б) А1(0Н)3.Сг03 (1-3) и катализатора.

А1(ОН)з.Сг(>ГОз)з (4-6) катализаторов, пептизированных ЬШОз (1,4), ЫЬЦОЩЗ, 6) и непептизированные образцы (2, 5)

В спектрах ЭСДО высушенных образцов, содержащих 1 % СЮ3, присутствовали интенсивные 11113 в областях 45-48000, 36500,27000 см"1 и перегибы в областях 24000 и 17000см"1 (рис. 17). Аналогичные полосы наблюдались в спектрах Сг(Ы03)3-А1 (0Н)з образцов, однако в этом случае интенсивность полосы 17200-17400 см"1 была значительно выше, а на ее низкочастотном склоне разрешался перегиб в области 14800 см'1.

Прокаливание катализаторов при 500°С приводило лишь к изменению соотношения интенсивности описанных полос и гипсохромному сдвигу ППЗ от 45000-48000см"' до 49000 - 50000см"1.

В спектрах образцов с большим содержанием хрома наблюдалось увеличение общего уровня поглощения, в результате чего разрешение всех полос ухудшалось.

Пептизация аммиаком А1(ОН)3 приводила к изменению спектральной картины (рис.18, кр. 1, 3, 4, 6), а при последующем нанесении азотнокислого хрома, в спектрах высушенных образцов наблюдалось увеличение интенсивности полос 36400, 27000 см"1 и уменьшение интенсивности полосы 17400 см"1. При

нанесении хромовой кислоты интенсивность полосы 17400 см"1 увеличивалась, а 27000 и 36400 см'1 уменьшилась. В обоих случаях после пептизации аммиачной водой наблюдалось смещение ППЗ 45000 см"1 в область коротких длин волны до 47400-48000 см'1. Образцы, прокаленные при 500°С, давали аналогичные изменения спектра, что и высушенные: уменьшение интенсивности полосы 17400 см"1 в случае нанесения азотнокислого хрома и ее увеличение при нанесении хромовой кислоты.

Пептизация А1(ОН)з азотной кислотой приводила к спектральным изменениям, противоположным описанным выше. Полоса 17200см"1 увеличилась в случае нанесения азотнокислого хрома и уменьшилась при нанесении хромовой кислоты, в то время как полоса 36400 см"1 наоборот, уменьшилась по интенсивности в первом и увеличивалась во втором случае.

В спектрах ЭПР алюмохромовых образцов присутствовали два сигнала, налагающиеся друг на друга (рис. 18) - широкий симметричный Сг3+ (¡^.=2,00; ДН=500 э) и узкий анизотропный Сг5+ (¡^.=1,95; ДН=46э). Интенсивность сигналов зависела от варьируемых факторов: концентрации хрома, температуры активации, природы наносимой соли и природы пептизатора. В случае высушенных образцов, приготовленных нанесением хромовой кислоты, независимо от концентрации хрома и природы пептизатора широкий сигнал в спектрах не проявлялся. В случае образцов, приготовленных нанесением азотнокислого хрома, интенсивность широкого сигнала была максимальной в случае пептизации А1(ОН)3 кислотой и минимальной в случае пептизации щелочью.

При всех концентрациях хрома в случае высушенных образцов максимальная интенсивность узкого сигнала приходилась на образцы, приготовленные из А1(ОН)з, пептизированного аммиачной водой. Несколько меньший сигнал наблюдался в случае пептизации кислотой и он вовсе не проявлялся в случае не-пептизированных образцов. Картина менялась после прокаливания катализатора при 500°С. В этом случае интенсивность узкого сигнала зависела как от природы пептизатора, так и природы наносимой соли. Для азотнокислого хрома она

уменьшалась в ряду щелочь (щ) > нейтральная (н) > кислота (к), для хромовой кислоты, в ряду к > н > щ.

Концентрация поверхностных ионов Сг3+, Сг3* и Сг6* меняется при варьировании природы пептизатора и наносимого соединения хрома. Из ЭСДО и ЭПР следует, что содержание трехвалентного хрома в высушенных и прокаленных образцах падает в ряду: Сг(Ж>3)3 /А 1(0Н)3-НЖ>3 > Сг(Ж>3)3 /А 1(ОН)3 > Сг(Ж>з)з /А 1(ОН)3-МН4ОН > СЮ3 /А 1(0Н)3-Ш40Н > СЮ3 / А 1(ОН)3 нейгр. > СЮз /А 1(0Н)з-НГ>Ю3,

Концентрация шестивалентного хрома в этом ряду повышается. Отсюда следует, что для синтеза катализатора, который обладал бы и гидрирующими свойствами (трехвалентным хромом) и хорошей окислительной способностью (при регенерации катализатора), вероятно, наиболее подходящим является носитель, пептизированный аммиаком с нанесением в качестве активного компонента азотнокислого хрома. Несколько другая зависимость наблюдается для концентрации шестивалентного хрома. Для высушенных образцов концентрация пятивалентного хрома падает в ряду: Сг(Ы03)3 /А1(0Н)3-МН40Н > СЮ3 / А 1(0Н)з-МН40Н > Сг(Ы0з)з /А 1(0Н)3-НЫ03 > СЮ3 / А 1(ОН)3 -НШ3 > Сг(Ш3)3 /А 1(ОН)3ней1р= СЮ3 /А 1(ОН)з„с»П). =0

Для прокаленных образцов наблюдалось падение концентрации центров с ионами пятивалентного хрома в ряду: СЮ3 /А 1(ОН)з -МЩЭН = Сг(Ж>з)з /

А 1(0Н)з -Ш4ОН > СЮз / А 1(ОН)3 -НЫ03

Для того, чтобы разобраться в причинах наблюдаемых изменений структурного состава катализатора под действием пептизатора, рассмотрим явления, происходящие в ходе его взаимодействия с носителем и наносимым компонентом, При контакте А1(0Н)3 с пептизатором на ее поверхности происходит образование растворимых солей. Последние разлагаются в ходе сушки и прокаливания, образуя мостиковые связи -0-А1-0-А1- между мелкими частицами А1(ОН)3 (происходит сшивание частиц А1(0Н)3 в более крупные). И, наконец, последним

эффектом действия пептизатора является изменение кислотно-основных характеристик поверхности носителя.

В ходе обработки А1(ОН)з азотной кислотой на ее поверхности образуется соль азотнокислого алюминия. Гексааквакомплексы /Сг(Н20у3+ водного раствора азотнокислого хрома с таким носителем химически не взаимодействуют. В результате после выпаривания раствора на поверхности носителя образуется механическая смесь мелких кристаллов азотнокислого алюминия и хрома, которая в ходе прокаливания дает избыточное количество свободного трехоксида хрома СГ2О3. При нанесении хромовой кислоты в водном растворе присутствуют ионы (Сг204)2' и (Сг207)2', которые способны замещать (N03)- ионы с образованием термически устойчивого хромата алюминия, поэтому в катализаторе присутствует большое количество ионов хрома с высшими степенями окисления.

Таким образом, валентное состояние хрома в алюмохромовых катализаторах зависит не только от природы носителя, концентрации активного компонента и температуры активации, но и во многом определяется природой наносимого соединения хрома и пептизатора носителя. Варьируя их можно получить катализатор с заданным набором структур хрома, что позволит целенаправленно изменить его каталитические свойства во многих каталитических процессах органического синтеза.

Показано, что для создания катализатора, в котором хром будет находиться преимущественно в шести- и пятивалентном состоянии, необходима пептизация А1(ОН)з аммиачной водой и применение в качестве наносимого соединения соли трехвалентного хрома. Для того, чтобы катализатор содержал повышенное содержание трехвалентного хрома, необходима пептизация А1 (ОН)3 азотной кислотой.

Во всех исследованных образцах концентрация хрома сохранялась постоянной и была равной 0,9 масс. % Сг203, варьировались лишь способ пептизации, структура исходного соединения алюминия [А1(ОН)3, у-А120з и а-А1203] и температура прокаливания образцов после пропитки и сушки. Следует отметить, что при переходе от гидроокиси алюминия к у и а- оксиду алюминия наблюдается

резкое уменьшение концентрации шестивалентного хрома. Для получения максимального числа поверхностных структур с ионами хрома, необходимо использовать А1(ОН)3 или у-А12Оз, обработанные N11(011 и прокаленные при температуре не выше 600°С (табл. 9).

Таблица 9.

Влияние модификации носителя соединениями хрома на процесс гидриро-

вания III.

Катализатор Время гидрирования, мин Кратность использования, раз Выход теофиллина, %

[А1(ОН)з +Ш4ОН +Сг(Ш3)з1+ 4%Рс1 16 10 12,Ъ

[А1(ОН)з +НШ3 +Сг(Ж)з)з1+ 4%Р(1 42 3 68,6

А-12-4 32 10 70,6

После реактивации

А-12-4 32 5 70,4

[А1(ОН)з +ЫН4 0Н +Сг(Шз)з1+ 4%ра 17 10 71,8

Чтобы получить катализатор, который обладал бы гидрирующей активно-

стью (трехвалентный хром), хорошей окислительной способностью (при его реактивации) и повышенной прочностью, гидрат оксида алюминия пептизировали аммиачной водой и раствором азотнокислого хрома (в расчете на 1% Сг203). На его основе был получен катализатор нанесением 4% палладия -АХП. Второй образец готовили пептизацией гидрата оксида алюминия азотной кислотой и раствором азотнокислого хрома (АХПК).

Таблица 10

Результаты испытания различных типов катализаторов.

Марка катализатора Температура, °С Соотношение сырье: катализатор Время восстановления, мин

АХП 65-70 5:1 22

8%Рс1 АШНЦ-6 70 1:1 25

8%ра АШНЦ-6 70 5:1 35

8%ра АШНЦ-6 70 6,6:1 40

А-6-6 70 5:1 22

Показано, что пептизация соединениями хрома (0,1-0,3 масс. %) и ОН

при синтезе палладиевого катализатора (по кривым 11Ш) резко снижает темпе-

ратуру восстановления палладия с 200°С до 100°С и увеличивает количество де-сорбированного водорода с 5,4 до 10,3 мл, что позволило предположить большую активность катализатора в реакциях гидрирования.

Данные образцы были испытаны в гидрировании нитрозо - группы в Ш -полупродукте синтеза теофиллина. Для сравнения в таблице 10 приведены разработанные нами ранее катализаторы А-6-6 (6%Р<1 на оксиде алюминия А-6) и 8%Р(1 на АШНЦ-6. Катализатор А-6-6 проработал 10 раз, а АХП -12 раз. Они были реактивированы прокаливанием при 500°С. АХП полностью восстановил свою активность, а образец А-6-6 на 80%.

В катализаторе АХП присутствует в достаточном количестве хром в трех-, пяти и шестивалентном состоянии, что способствует обеспечению хорошей гидрирующей активности и легкости его реактивации.

Таким образом, нами разработаны аспекты научных основ синтеза алюмо-хромовых катализаторов с заданным валентным содержанием хрома. Показано, что регулируя природу (кислота, аммиак), количество пептизатора, фазовый состав носителя [А1(ОН)3, у - А1203, или а - А120з], валентность вводимой соли хрома можно синтезировать катализатор с заданным соотношением трех, пяти и шестивалентного хрома на поверхности для целенаправленного использования в реакциях органического синтеза.

Глава 4. Практическое применение предложенных подходов к синтезу катализаторов для процессов получения термолабильных органических соединений сложной структуры. 4.1. Разработка технологии гидрирования п-нитробензоил-Ь-глутаминовой кислоты.

Исходя из предложенных нами подходов, обосновывающих синтез катализаторов на оксиде алюминия, пептизированной МН4 ОН, с использованием различных способов нанесения палладия, была испытана серия катализаторов на основе носителей алюмосиликата для получения полупродуктов в синтезе фо-лиевой кислоты.

На ЩВЗ была проведена опытно-промышленная проверка катализатора А9(2) в промышленном реакторе объемом 120 л. Установлены: оптимальное соотношение сырье: катализатор, равное 5; температура (40-55°С) и давление процесса (0,2 МПа против 3,8 МПа для катализатора №-Яе). Данные катализаторы работали на ЩВЗ в течение 1,5 лет. Кроме того, нами для получения полупродуктов в синтезе фолиевой кислоты были синтезированы катализаторы и на основе окиси алюминия А-2...А-24 (табл. 11).

Таблица 11.

Влияние природы носителя на активность катализатора в процессах

№ Катализаторы гидрирование I гидрирование II

время, мин выход, % время, мин выход, %

1. А-12-4 15 84,8 10 96,6

2. А-6-4 23 81,8 16 91,5

3. А-8-4 26 81,8 18 91,5

4. А-24-4 22 81,8 16 91,5

5." А-12-4 14 86,5 16 97,1

" сырье обработали УЗВ

Наилучшие данные получены на носителе А-12 при нанесении палладия в виде металла. Катализатор использовался 100 раз без снижения активности. В УзНИХФИ внедрено производство катализатора А-12-4. Данный катализатор и процесс на нем внедрен на ЩВЗ для получения полупродуктов фолиевой кислоты.

Высокая эффективность и многократность использования катализатора, позволили приступить к исследованию возможности создания непрерывного процесса гидрирования.

Непрерывный способ для гидрирования суспензий не известен, поэтому для его осуществления необходимо было разработать аппаратурное оформление и высокоэффективный катализатор. Для данного процесса были испытаны гранулированные катализаторы на основе носителя А-12 с содержанием палладия 2, 4 и 6%. Оптимальная скорость гидрирования была на катализаторе А-12-6. На оптимальном катализаторе процесс осуществляли следующим образом.

НАЦИОНАЛЬНА* !

библиотека с. Петербург I

О» 100 адг |

В термостатируемый реактор, емкостью 120 мл и соотношением высоты к диаметру 15:1, загружают гранулированный катализатор марки А-12-6. Водную суспензию I с муравьиной кислотой непрерывно перемешивая с помощью магнитной мешалки подают в реактор при температуре 50°С через нижний штуцер реактора посредством перистальтического насоса с регулируемой скоростью до 5 ч'1. Выход У составил 92%. Катализатор проработал 120 часов без снижения активности.

С целью интенсификации процесса сырьевую смесь перемешивали периодическим включением ультразвука до температуры 50°С. При обработке ультразвуком сырья замечено образование кавитационных пузырьков уже на стадии перемешивания. Это позволило получать 95%-ный выход I при повышенной в 2 раза объемной скорости подачи сырья (10 час"1). Катализатор проработал без снижения активности 120 часов. Процесс рекомендован к опытно-промышленному испытанию.

Таким образом, разработан непрерывный процесс гидрирования суспензии I в воде и осуществлена интенсификация данного процесса обработкой сырья ультразвуком.

4.2. Разработка высокоэффективных катализаторов и процесса синтеза производных пурина.

Пуриновые алкалоиды применяются в качестве лекарственных препаратов -теофиллин и теобромин. Наиболее лимитирующие стадии получения теофилли-на и теобромина является гидрирование Ш и 1У.

На Анжеро -Судженском ХФЗ ранее проводили гидрирование III и ГУ водородом, получаемым при взаимодействии цинка с муравьиной кислотой; продукт и сточные воды были загрязнены солями цинка, в качестве отходов имелись цинковые отходы. В связи с этим встала проблема по разработке новой технологии получаемого продукта.

Испытывались катализаторы, полученные на носителях А-2, А-4,...... А-12,

А-16, А-24 в процессе гидрирования III и ГУ. Из всей серии катализаторов оптимальным считаем катализатор на основе носителя А-12, проявивший хорошую

каталитическую активность и фильтруемость. Были проведены укрупненные испытания катализатора 4% палладия на носителе А-12. Для этого на опытном заводе УзНИХФИ была разработана технологическая схема и смонтирована установка гидрирования Ш, снабженная барботером водорода и всасывающей мешалкой. Получен выход теофиллина 61,2%. Было установлено, что оптимальным является катализатор, который приготовлен при нанесении палладия на носитель при pH равном 6,5 (катализатор выпускался под маркой А-412).

С целью разработки процесса в более мягких условиях отрабатывался процесс восстановления III с применением в качестве донора водорода - муравьиной кислоты. Разложение муравьиной кислоты на водород и углекислый газ на палладиевом катализаторе проходит в реакционном объеме, поэтому гидрирование идет в более мягких условиях при атмосферном давлении и температуре 40-70°С.

Катализатор А-412 показал положительные результаты и внедрен на ПО «Латвбиофарм». УзНИХФИ поставлял палладиевый катализатор по 9 тонн в год на ПО «Латвбиофарм».

Применение данного катализатора в отличие от восстановления III в присутствии цинковой пыли и муравьиной кислоты имеет следующие преимущества:

1.Применение палладиевого катализатора в процессе восстановления III позволяет облегчить труд оператора и повысить производительность оборудования (сократить время реакции, исключить ручное дозирование цинковой пыли и т.д.)

2. Сокращается расход муравьиной и серной кислот.

3. Предлагаемый катализатор A-412-является не пирофорным, исключается возможность искрообразования при фильтрации и ведении процесса.

4. Исключается наличие сульфата цинка в сточных водах, отпадает необходимость в строительстве очистных сооружений и отделения по утилизации отходов цинка. Подобное производство теофиллина было организовано на Курском комбинате лекарственных средств.

Таблица 14

Зависимость продолжительности процесса от способа получения теофиллина*.

Стадии Время, мин

Старый метод Новый метод Разность

Гидрирование 15-20 5-10 10

Фильтрация катализатора 3 - 3

Промывка катализатора 1 - 1

Получение УШ 60 60 -

Фильтрация УШ 120 - 120

Промывка УШ 30 - 30

Взвешивание УШ и загрузка 10 - 10

его в реактор на циклизацию

Циклизация 10 10 -

Фильтрация катализатора - 3 -3

Промывка катализатора - 1 -1

Итого 170

* Далее на всех стадиях время идентично.

Разработка эффективного катализатора позволила разработать усовершенствованный процесс получения теофиллина и теобромина, предложить возможность получения теофиллина из П1 за одну стадию вместо четырех. Это достигается за счет того, что катализатор не отфильтровывается после стадии восстановления, а формилирование - получение 1,3-диметил-4-амино-5-формил-урацила (УШ) проводится в присутствии катализатора. Катализатор отфильтровывается после растворения УШ перед направлением на циклизацию.

За счет проведения процесса формилирования в присутствии катализатора и в атмосфере водорода исключаются процессы окисления, которые приводят к образованию трудноудаляемых окрашенных побочных продуктов. Оптимизация процесса получения теофиллина дает возможность экономии электроэнергии, трудовых затрат, сжатого воздуха и азота, сокращается количество сточных вод, что улучшает экологическую и экономическую картину процесса.

4.2.1.Влияние модификаторов на свойства катализаторов в гидрировании 1гЗ-диметил-4,5-нитрозоурацила.

Доказано положительное влияние модификации цезием палладиевых катализаторов, полученных на основе различных марок окиси алюминия (А-12, А-16,

А-18, А-24), отличающихся пористой структурой и кислотно-основными свойствами.

j 1

70 Выход, %

'1MJL

А-12-4 А-12-4 + Cs A-16-4 + Cs A-18-4 + CS А-24-4 + Cs Марка катализатора Рис.9. Зависимость выхода теофиллина от природы носителя.

По-видимому, введение модификатора приводит к повышению дисперсности палладиевых частиц при сохранении оптимальной степени их стабилизации палладий - кислород - алюминиевыми связями.

Это вызывает дополнительное увеличение активности катализатора и приводит к увеличению выхода теофиллина.

Разработан оптимальный катализатор A-12-4+0,25%Cs, который проработал 10 раз со средним выходом 70,2 % теофиллина (считая на ПГ), что на 7% выше регламентного выхода.

На основании полученных данных составлен опытно-промышленный технологический регламент на производство катализатора А-12-4 +0,25%Cs и даны рекомендации к его внедрению в гидрировании III с использованием электролитического водорода.

4.2.2. Разработка процесса гидрирования в непрерывном режиме для получения полупродуктов в синтезе теофиллина. Нами разработана технология гидрирования суспензий ПТ в воде в непрерывном режиме и подобран катализатор (А-12-6 или АХП - 4), оптимальное соот-

ио 66 64 62 60

1

ношение высоты реактора к диаметру (10:1), способ перемешивания суспензии для подачи в реактор, скорость подачи сырья и водорода и т.д.

Были проведены испытания образца на основе оксида алюминия А-12-6 и АХП в течение 28 суток. Выход теофиллина составил 59,5% (против 61,2% по цинковому методу). При замене водорода на муравьиную кислоту и обработке сырьевой смеси - Ш, муравьиная кислота - ультразвуком выход теофиллина за 28 суток составил 63%.

На основе полученных данных на Анжеро-Судженском ХФЗ была создана пилотная установка на 5 литров катализатора, проведение процесса на которой подтвердило наши результаты. Катализатор проработал более 500 часов.

Таким образом, разработана новая технология и аппаратурно-технологическая схема гидрирования суспензий в непрерывном режиме.

4.2.3. Разработка способа получения эуфиллина.

Теофиллин является полупродуктом в получении эуфиллина. Нами разработан эффективный способ получения эуфиллина с использованием ультразвука. Оптимальные условия процесса (время 10 минут, мощность диспергатора УЗДН-2Т —10 квт, частота колебаний - 22 кгЦ) получены экспериментально. Основным процессом, тормозящим однородное перемешивание теофиллина с этилендиами-ном, является ламинарная пленка жидкости (раствора 1,2-этилендиамина в абсолютном этиловом спирте) на поверхности теофиллина. Она мешает диффузии раствора в зерна теофиллина. Увеличение скорости перемешивания мешалкой незначительно влияет на толщину ламинарной пленки. Разрушение данной пленки на твердых поверхностях можно осуществить с помощью ультразвука. На новый способ получения теофиллина и эуфиллина с использованием ультразвука получен патент Узбекистана.

Нами был разработан промышленный регламент на получение таблеток эуфиллина и ВФС 42Уз-0169-97. Данный процесс внедрен на «УзХИМФАРМ».

4.2.4. Усовершенствование способа получения теобромина. Оптимальными по физико-химическим характеристикам являются катализаторы, полученные на основе широкопористых носителей А-16, А-18, А-24, что под-

тверждено экспериментальными данными. Оптимальные из данных носителей были испытаны на кратность использования катализатора в гидрировании 1У (табл.15).

Таблица 15.

Влияние природы носителя на активность катализатора.

№ Катализатор Время гидрирования, мин Выход теобромина, %

1 А-12-4(18раз) 28 88,4

2 А-16-4 (12 раз) 35 87,7

3 А-18-4 (8 раз) 38 87,5

4 А-20-4 (8 раз) 36 86,9

5 А-24-4 (2 раза) 39 86,7

Наилучший катализатор на основе носителя А-12 был в дальнейшем модифицирован цезием. Найден синергический эффект от введения модификатора и выбран оптимальный образец А-12-4 0,5М (где М= 0,25% Се).

Катализатор позволяет получать выход теобромина 88,4% при десятикратном его использовании и по 18-кратном после каждой реактивации.

Многократность использования катализатора позволила разработать усовершенствованную технологию гидрирования Г¥ с отделением катализатора не на стадии после восстановления, а на стадии циклизации. В результате испытаний расход муравьиной кислоты был сокращен на 22,5%, время фильтрации и промывки катализатора было стабильным (15-20 минут). Проведение процесса восстановления повысило кратность его использования до 25 раз. Таким образом, разработан катализатор и технология получения теобромина.

4.3. Разработка катализатора получения анестезина.

Способ восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты (IX) на ПО «Органика» весьма громоздкий и характеризуется высокой температурой процесса (95°С) и большим количеством отходов солей железа. Гидрирование проводят водородом, полученным реакцией между железным порошком и кипящей водой, содержащей хлористый аммоний. Нами разработаны и испытаны в данном процессе ряд катализаторов на основе носителей: алюмосиликатов и ок-

сида алюминия различных марок. Наиболее эффективной был оксид алюминия марки А-16, которую мы взяли за основу для дальнейших разработок. На ее основе разработан катализаторА-16-4М, который содержал 3,3% палладия и был модифицирован цезием и обладал большим количеством основных центров по сравнению с А-16-4. Разработаны оптимальные условия процесса: соотношение IX -катализатор = 6:1; растворитель - изопропиловый спирт с добавлением до 10% воды; температура 40°С; давление - атмосферное; кратность использования катализатора -10 раз. Получен анестезин со средним выходом за 10 циклов - 90,5%.

Преимущество разработанного метода заключается в следующем: температура процесса снижается на 40-45°С, исключается стадия хлорирования и применения железного порошка, снижается ресурсоемкость производства, устраняются отходы солей железа и токсичные сточные воды.

В УзНИХФИ создана опытно-промышленная установка и внедрен процесс получения анестезина на данном катализаторе, наработана промышленная партия анестезина.

4.4. Разработка палладиевых катализаторов для процесса восстановительной конденсации Б-рибозы с 3,4-ксилидином.

В промышленном производстве витамина В2 3,4-ксилил-0-рибитиламин (X) получают восстановительной конденсацией Б-рибозы с 3,4-ксилидином на скелетном никелевом или никель-титановом катализаторе. Поэтому актуальна разработка более эффективных палладиевых катализаторов для данного процесса и создание малоотходных технологий, осуществляемых в более мягких условиях (температура, давление).

Для процесса восстановительной конденсацией Б-рибозы (XI) с 3,4-ксилидином (ХП) нами синтезированы катализаторы пропиткой раствором РсГС12 носителей А-2 и А-12 (2% в пересчете на Р<3).

Процесс проводили при температуре 55°С, давлении 4,5 МПа и соотношении XI: катализатор, равном 2:1 с последующим отделением гидрогенизата от катализатора и кристаллизацией целевого продукта при 8°С в течение 5 часов.

Использование катализатора Р<1С12/ А-2 позволило получить при трехкратном использовании катализатора средний выход почти 70% (табл.16).

Таблица 16.

Восстановительная конденсация XI с XII на катализаторе РёСУ А-2.

№ Содержание XI в растворе, г Вес ХП, г Выход X, % Кратность использования катализатора

1 10,6 9,6 83,2 1

2 10,6 9,6 67,6 2

3 10,6 9,6 58,7 3

Таблица 17

Подбор катализатора для восстановительной конденсации XI с XII.

№ Марка катализатора Выход X, считая на XI, %

1 РёС12 /А-2 71,59

2 РсЮ/ А-2 (Ыа2С03) 72,63

3 РсЮ/ А-2 (ИаОН) 81,58

4 Рё/ А-2 (ИаОН) 87,93

5 №-Т1 70,2

Катализаторы для опытов 2 и 3 различались тем, что осаждение палладия на носитель из хлористой соли проводилось в одном случае Иа2С03, а в другом случае ЫаОН.

Как видно из таблицы 17, наилучшие результаты были получены с гид-роксидом натрия. Поэтому в опыте 4 катализатор готовили осаждением палладия ЫаОН и восстановлением формалином. Данный катализатор проработал без снижения активности 7 раз со средним выходом X - 75,7%. Для сравнения приведены данные на промышленном никель-титановом катализаторе.

ВЫВОДЫ.

1 .Установлены основные закономерности влияния пептизации гидрата окиси алюминия аммиаком и показана возможность направленного изменения количества бренстедовских и льюисовских центров на поверхности носителя, кислотно- основных свойств в широком интервале рКа от -8 до + 9,3.

2. Разработаны теоретические аспекты синтеза палладиевых катализаторов с заданными свойствами на основе пептизации гидрата оксида алюминия солями рения.

3. Показана зависимость механических и каталитических свойств палладиевых катализаторов от природы пептизатора гидрата оксида алюминия. Выявлены общие закономерности влияния пептизации аммиаком и водой (по сравнению с пептизацией азотной кислотой) на свойства носителей для гранулированных катализаторов: увеличение количества физически связанной воды; снижение кислотности, уменьшение поверхности носителя, повышение активности и селективности катализатора, получаемого на его основе; увеличение прочности и водостойкости.

4. Показано, что возрастание концентрации восстановительных центров с ионами О2" и образование новых с №Н связями при термической обработке гидроокиси алюминия, пептизированного аммиаком, облегчает разрыв Рс1-С1-связей, переход палладия в окисную форму, снижает температуру его восстановления до металлического состояния с 300-500°С до 20-120°С, что предотвращает образование неактивных соединений палладия с носителем.

5. Показано, что метод ТПВ может быть использован для сравнительной оценки активности палладиевых катализаторов, полученных на различных носителях. Установлено, что получение катализаторов восстановлением палладия до металла органическим восстановителем позволяет понизить температура максимального пика десорбции водорода до 100°С и проведение реакций гидрирования в интервале температур 40-70°С.

6. Разработаны основы синтеза алюмохромовых кггализаторов с заданным содержанием хрома. Показано, что регулируя природу кислота или аммиак), количество пептизатора, фазовый состав носителя (гидрат оксида алюминия, у - АЬ Оз, а- А12 03), валентность вводимой соли яюма, можно синтезировать катализатор с заданным соотношением трех, пятая шестивалентного хрома на поверхности. Показано, что введение хрома в паградиевый катализатор улучшает его реактивацию.

7. С учетом механизма формирования активных центров разработана технология приготовления серии палладиевых катализаторов, отличающихся пониженным содержанием драгметалла и пористой структурой носителя, ускоряющей массообменные процессы катализа. Катализаторы А-12-4 и А-412 внедрены в производство фолиевой кислоты и теофиллина, А-1 6-4-Сб - в производстве получения анестезина, а катализаторы А-16-4-0,25%Сз и А-12-4-0,25%Сз проходят опытно-промышленное испытание в производстве теобромина, А-12-б-Яе - в процессе получения 2,6-ксилидина.

8. Предложен метод каталитического восстановления п-нитробензоил -Ь-глутаминовой кислоты и 2,4-диамино-5-изонитрозо-6-оксипиримидина в производстве фолиевой кислоты. Разработан процесс в непрерывном режиме. Обработка исходного сырья ультразвуком при частоте 22 мГц позволяет проводить процесс с тем же 95%-ным выходом при объемной скоростью подачи сырья 10 час"1 вместо 5 час'1.

9. Разработан оптимальный процесс и катализатор синтеза 4-(2-амино-анилино) пиридина, при давлении водорода 2,5 МПа, температуре процесса 60°С и выходе целевого продукта до 88%. Разработанный катализатор внедрен на экспериментальном заводе ИОС АН Латвии.

10. Разработан катализатор и процесс восстановления 1,3-диметил-4-амино-5-нитрозоурацшха (в производстве теофиллина), 3-метил-4-амино-5-нитрозо-2,6-диоксипиримидина (в производстве теобромина) на палладийсодер-жащих катализаторах. Процесс и катализатор А-412 внедрен на ПО «Латвбио-фарм» и Курском комбинате лекарственных средств и прошел опытно-промышленные испытания на Анжеро-Судженском ХФЗ. Впервые разработан метод гидрирования суспензий в непрерывном режиме.

11. Разработан новый технологический прием получения эуфиллина за счет смешения теофиллина с 1,2-этилендиамином под действием ультразвука с частотой колебания 22 кГц в течение 22 минут, что позволило сократить время процесса, потери этилового спирта и 1,2-этилендиамина.

12. Разработан катализатор и процесс получения 2,6-ксилидина на стационарном катализаторе A-12-6-Re.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах: 1 Кузьмичева Е.Л., Сапожникова Э.А , Разиков К.Х., Статкевич Б.Д., Братанова З.В., Козлов В А., Беринберг Е.М., Белякова М.С. Катализатор для гидрирования п-нитробензоил-глутамиповой кислоты //Авторское свидетельство СССР № 1269333. -1984. 2. Кузьмичева E.JI., Махкамов ХМ, Свенцицкий Е.С., Колоколов С.А., Худайбергенов А.К., Парашина Е.М., Юркевич A.M. Способ получения гамма-бутиролактона.// Авторское свидетельство СССР № 1593167 . -1990.

4. Кузьмичева E.JL, Махкамов Х.М., Авотс A.A., Силиня В.Н., Куплениекс В А. Способ получения 4-(2-амино) анилина // Положительное решение на заявку № 4943492/04(048524). -1992.

4. Ашуров Н.Р., Усмонова М.М.,Кузьмичева Е.Л., Сапожникова Э.А., МахкамовХ.М. Способ получения наполненного поликапроамида.// Патент Узбекистана (19)UZ(11)5541В, приоритет от.ОЗ 06.1998.

5. Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М., Способ очистки газовых выбросов от окислов азота.// Положительное решение по заявке на патент 1НДР 9900154 1 с приоритетом от 12.03.99

6. Кузьмичева E.J1., Махкамов Х.М. Способ получения эуфиллина. //Положительное решение на заявку на патент 1 НДР 9900153.1. -2001.

7. Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М. Способ гидрирования натриевой соли изоникотиновой кислоты до изонипекотиновой.// Положительной решение на заявку 1 НДР 980087.3.

-2003.

8. Кузьмичева Е.Л, Процесс превращения углеводородов на модифицированных алюмони-кельмолибденовых катализаторах//Узбекский химический журнал -1984. -№ 1. -С 53-54

9. Кузьмичева Е.Л., Разиков К.Х.. Интенсификация процесса гидрирования п-нитробензоил-L-глутаминовой кислоты суспензированием сырья ультразвуком. //Всенсоюзный научный симпозиум «Акустическая кавитация и применение ультразвука в химической технологии», п. Славское.-1985. -С.141.

10. Кузьмичева Е.Л., БеринбергЕ.М., Статкевич Б.Д., Козлов В.А., Разиков К.Х., Васильева В.И.. Сапожникова Э.А. Процесс гидрирования п-нитробензоил-1.-глутаминовой кислоты на палладиевом катализаторе. 1 Всесоюзная конференция «Катализ и каталитические процессы в производстве химико-фармацевтических препаратов», Ташкент -1985 -С. 15-17.

11. Кузьмичева Е.Л., БеринбергЕ.М., Козлов В.А., Братанова З.В., Березовский В.М., Белякова М С., Югай З.А., Сапожникова Э.А. Перспективы создания безотходной технологии 2,4-

диамино-5-изонитрозо-6-оксипиримидина //1 Всесоюзная конференция «Катализ и каталитические процессы в производстве химико-фармацевтических препаратов», г. Ташкент. -1985. -С. 27-29.

12. Сапожникова Э.А., Воробьев В.Н., Кузьмичева ЕЛ., Разиков К.Х., Щербинин В.Ф. Изучение влияния природы носителя на свойства нанесенных катализаторов.// Химико-фармацевтический журнал. -1985. -№3. -С. 207-212.

13. Кузьмичева Е.Л., Садьпсова Д.А., Дмитриева И.И., Абдукадыров А.А., Разиков К.Х. Применение математического метода планирования эксперимента для разработки катализатора гидрирования оптимального состава.//Химико-фармацевтический журнал -1985. -№4.

-С. 446-450.

14. Кузьмичева Е.Л., Воробьев В.Н., Воробьев JI.H., Разиков К.Х., Влияние состояния палладия в нанесенных катализаторах на их свойства в процессе гидрирования. //Химико-фармацевтический журнал. М. -1987. -№ 8. -С. 982-985.

15. Кузьмичева У.Л., Молодоженюк Т.Б., Махкамов ХМ. Влияние пептизации на кислотно-основные свойства и структуру нанесенных катализаторов.//Тез. докладов X Всесоюзной школы семинара «Применение оптической спектроскопии в адсорбции и катализе». Л.

-1988. -С.76.

16. ЕЛ.Кузьмичева, В.Н.Воробьев, Э.А.Сапожникова, Изучение влияния природы носителя на свойства нанесенных катализаторов».// Химико-фармацевтический журнал. -1988. -№ 3.

-С. 207-212.

17. Кузьмичева Е.Л.. Махкамов Х.М., Авотс А.А., Куплиениекс В.А., Силиня В.Н. Влияние структуры носителя на гидрирующую активность алюмопалладиевых катализаторов// Тез Доклада. II Всесоюзной конференции «Катализ и каталитические процессы химфармпроиз-водств». -1989. -Часть I. -С. 218.

18. Фролова Н.А., Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М., Сапожникова Э.А. Усовершенствование технологии восстановления 1,3-диметил-4-амино,-5-нитрозоурацила в производстве теофил-лина, кофеина, эуфиллина. // Научно-практическая конференция «Приоритетные направления фармацевтической науки и практики». Ташкент. -1993. -С.78.

19. Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М., Лосева И Н, Сапожникова Э.А Новый катализатор гидрирования этилового эфира нитробеизойной кислоты - полупродукта в производстве анестезина //Научно-практическая конференция «Приоритетные направления фармацевтической науки и практики». Ташкент. -1993. -С. 215.

20 Кузьмичева.Е Л , Усманова М.Л., Буранбаев М., e-caprolaktam polimerization in present inorganic surface. 18-20 eylul 1996 itu Istanbul- Turkiye. Turke konusulan ulkelter 4. Polimer Teblig ozetleri (Abstracts).

21. Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М., Сапожникова Э.А. Оптитмгоация процесса получения теофиллина.// Химическая промышленность. -1998. -№ 12. -С. 741-742.

22. Алиев Х.У., Кузьмичева ЕЛ., Махкамов Х.М., Изучение фармакологических свойств эмоксипина.//Сборник тезисов Международной Конференции «Перспективы создания лек препаратов на базе сырья Центральной Азии»ю Ташкент. - 1998. -С. 38-39.

23. Кузьмичева Е.Л. Махкамов Х.М., Морозова Е.М. Улучшение экологии процесса получения теобромина.// Материаловедение. -1999. -№ 9. -С. 53-56.

24. Кузьмичева Е.Л, Сапожникова Э.А, Махкамов Х.М., Трубачев В.И., Козлов В.А. Разработка катализаторов и новой технологии гидрирования суспензий в непрерывном режиме.// Химическая промышленность. -1999. -№ 5. -С. 277-281.

25. Кузьмичева Е.Л. Разработка катализатора очистки азотсодержащих газовых выбросов.// Химическая промышленность. - 1999. -№ 5. -С 303-305.

26. Кузьмичева ЕЛ., Ким Ю.Л., Махкамов ХМ Каталитический процесс получения 2,6-ксилидина из 2,6- ксиленола.// Кимьё ва фармация., -1999. -№ 5. -С. 18.

27. ЕЛ.Кузьмичева. Разработка катализатора получения фурана.// Узбек, хим журнал. -1999. -№2.-С. 46

28. Е.Л.Кузьмичева, Х.М.Махкамов. Исследование влияния текстуры носителя и кислотно-основных характеристик поверхности на адсорбционные и каталитические свойства оксида алюминия. //Узбекский Химический журнал. -1999. -№ 3. -С. 28-32.

29. Кузьмичева Е.Л., Алиев Х.У., Махкамов X М Изучение фармакологических свойств глазных капель эмоксипина.// Кимьё ва фармация . -2000. -№ 3-4. -С.112-114.

30. Кузьмичева ЕЛ, Ким Ю.Л., Махкамов Х.М. Разработка технологии каталитического вос-становлени о-нитроксилола.// Химическая промышленность. -2001. -№ 7 -С. 9-11.

31. Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М., Пак Ю.Л. Исследование возможности гидрирования о-нитроксилола на палладиевых катализаторах.// Узбекский химический журнал. - 2001 -№ 2. -С. 6-9.

32. Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М., Молодоженкж Т Б.. Влияние модифицирующих добавок на поверхностные и каталитические свойства платиновых и палладиевых катализаторов. //Химическая промышленность. - 2001. -№11. -С. 10-16.

33. Кузьмичева Е.Л., Надточий М.А., Береговых В.В.. Разработка алюмохромовых катализаторов. //Химическая промышленность. -2002. -№ 4. -С. 42-48.

34. Надточий М.А, Махкамов X М, Пак Е.А., Кузьмичева Е.Л., Береговых В.В., Фитат кобальта —новый гепатопротекторный и антианемический препарат //Тезисы докладов IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 8-12 апреля 2002. Москва. -С. 666.

35 Надточий М.А., Кузьмичева Е.Л., Рудакова И П , Перспективы получения 3,4-ксилил - Д-рибитиламина на палладиевом катализаторе.// Химико-фармацевтический журнал. - 2003. -Т.37. -№ 2. -С. 49.

36. Кузьмичева Е.Л., Надточий М.А, Махкамов., Береговых В.В, Разработка технологии приготовления катализатора гидрирования бензилцианида.//Химическая промышленность. -2003. -№ 4. -С.9-12.

37. Надточий МА., Кузьмичева E.JI., Рудакова И.П. Разработка и исследование палладиевых катализаторов для процесса восстановительной конденсации Д-рибозы с 3,4-ксилидином.// Химико-фармацевтический журнал. - 2003. -Т.27. -№ 3. -С. 47

38. Рудакова И.П., Надточий М.А., Кузьмичева Е.Л., Мальцева Т.В. Улучшение экологии получения бензафлавина.//Тез. док. X Российский конгресс «Человек и лекарство» 7-11 апреля 2003 г. Москва.-С. 748.

39. Кузьмичева Е.Л., Надточий М.А., Махкамов Х.М., Береговых В.В. Разработка адсорбента для очистки псоралена.//Тез. Докл. X Российский конгресс «Человек и лекарство» -2003 г. -Москва.-С. 639.

40. Кузьмичева Е Л., Надточий М.А, Махкамов Х.М, Береговых В.В. Исследование возможности получения мезитилена на алюмосшгакатном катализатореУ/ Химическая промышленность сегодня. -2004. -№3.- С.17-21.

41. Надточий М.А, Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М, Береговых В.В. Разработка и исследование палладиевых катализаторов для процесса восстановительной конденсации Д-рибозы с 3,4-ксилидином.// Химико-фармацевтический журнал -2004. -Т.35. -№12. -С.25.

42. Пак Е.Л., Кузьмичева Е Л., Надточий МА., Сапожникова Э.А., Береговых В.В. Эффективность препарата фитата кобальта у больных вирусным гепатитом А и вирусным гепатитом В.//Тез. Докл. X Российский конгресс «Человек и лекарство» -2004 г. -Москва. -С. 468.

Принято к исполнению 18 05 2005 Исполнено 19 05 2005

Заказ № 873 Тираж' 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 www.autoreferat ru

РНБ Русский фонд

2006-4 10700

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КАТАЛИТИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ АМИНОСОЕДИНЕНИЙ

- ПОЛУПРОДУКТОВ СИНТЕЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ

- ВЕЩЕСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ АНАЛИЗА НОСИТЕЛЕЙ, КАТАЛИЗАТОРОВ И ПОЛУЧАЕМЫХ ПРОДУКТОВ

2.1. Методы, используемые для анализа носителей и катализаторов

2.2. Методы испытания катализаторов и анализа получаемых продуктов.

2.2.1. Методика восстановления; п-нитробензоил-Е -(+)-глутаминовой кислоты

2.2.2. Определение удельного вращения п-нитробензоил -Е -(+) -глугаминовой кислоты 3 2 2.2.3; Определение конца гидрирования. 33 2.2.4. Количественное определение п-аминобензоил -Е -(+)-глутаминовой кислоты в вод ном растворе

Глава 3. Исследование физико-химических закономерностей создания» палладиевых катализаторов гидрирования органических соединений сложной структуры для использования в синтезе лекарственных средств (субстанций)?

3.1. Исследование влияния природы носителя и способа нанесения палладия на активность палладиевого катализатора в гидрировании п-нитробензоил -Е -(+)-глутаминовой кислоты и

2,4-диамино-5-изнитрозо-6-оксипиримидина.

311.1. Исследование возможности применения в качестве носителей промышленных образцов алюмосиликатов и оксида алюминия.

3.2. Физико-химические исследования влияния пептизации аммиаком на текстуру поверхности оксида алюминия

3.2.1. Окислительно-восстановительные свойства носителей на основе пептизированного оксида алюминия.

3.2.2. Влияние пептизации на пористую структуру, удельную поверхность оксида алюминия.

3.3. Исследование влияния пептизации А1 (ОН)з солями рения на активность катализатора.

3.4. Теоретические аспекты синтеза хромсодержащих катализаторов.

Глава 4. Практическое применение предложенных» подходов % к синтезу катализаторов для процессов получения термолабильных органических соединений сложной структуры.,

4.1. Разработка технологии гидрирования; в производстве полупродуктов синтеза фолиевой кислоты.

4.1.1. Гидрирование 2 - п-нитробензоил-Е-глутаминовой кислоты (I).

4.1.2. Разработка новой технологии гидрирования I на палладиевых катализаторах.

4.1.3. Исследование возможности использования катализатора 4% палладия на алюмосиликате для гидрирования 2,4-диамино-5- изонитрозо пиримидина (III)I 121 4; 1.4: Разработка палладиевого катализатора на основе оксида алюминия;« пептизаированного аммиаком и процесса гидрирования п-нитробензоил-L-глутаминовой кислоты на нем., 125 4; 1.5. Разработка катализатора и новой технологии гидрирования суспензии I в непрерывном режиме.

4.2.Разработка высокоэффективных катализаторов и процессов синтеза производных пуринов.

4.2.1. Разработка высокоэффективныъ катализаторов и процесса в синтеза теофиллина.

4.2.2. Отработка технологических параметров процесса восстановления III. с применением муравьиной кислоты.

4.2.31 Усовершенствование процесса получения теофиллина.

4.2.3! 1. Непрерывный процесс.

4.2.3.2. Сокращение стадий гидрирования III.

4.2.3.3. Усовершенствование катализаторов гидрирования III с применением водорода

4.2.4. Усовершенствование способа получения теобромина

4.2.4.1. Разработка процесса получения теобромина с выделением катализатора на различных стадиях синтеза восстановление, форматирование, циклизация)

4.3. Разработка катализатора и технологии получения

2,6-ксилидина восстановительным аминированием 2,6 - ксиленола.

4.4; Разработка катализатора и технологии получения анестезина.

4.5.Разработка палладиевых катализаторов для процесса восстановительной конденсации D-рибозы с 3,4-ксилидином.

4.6; Применение разработанных носителей и катализаторов в других процессах.

5. Выводы

АКТУАЛЬНОСТЬ. Развитые индустриальные страны и международные организации (ВОЗ, FIP, ICH, ISPE) прилагают значительные усилия по гармонизации технического регулирования в фармацевтической сфере. Европейский союз принял специальную директиву №2001/83/EG «О? своде законов сообщества в отношении лекарственных средств для человека». В реализацию данной директивы с 1 июля 2003 года в ЕЭС действует общий технический документ, который при регистрации лекарственного средства; требует представления! большого объема по исследованию производственных процессов с доказательством получения соответствующего качества субстанций и полупродуктов при их производстве. Жесткие требования; Министерства здравоохранения; и социального развития Российской Федерации, предъявляемые к качеству субстанций, нормируют примеси; в том числе следы применяемых катализаторов.

Субстанции лекарственных веществ и их полупродукты термолабильны и состоят из молекул сложной структуры. Многостадийность химического синтеза таких, соединений обуславливает необходимость использования катализаторов, например, в( процессе гидрирования. В; фармацевтической промышленности в большинстве случаев применялись сплавные никелевые катализаторы или цинк в смеси с кислотой. В связи с этим, чрезвычайно актуальными являются работы по?созданию? катализаторов;отвечающих следующим«требованиям: высокой активностью и селективностью при низких температурах и давлении; многократностью использованияf для периодических процессов? и длительным сроком, службы; для; непрерывных;: способностью к реактивации. Они; также должны» обладать хорошими; эксплуатационными! свойствами:; прочностью; быстрым i отделениемt катализатора: от реакционной массы, числом ? оборотов катализатора (т.е. большим соотношением сырье: катализатор) и др.

Важную;роль играют не только поиски новых композиций; катализатора, но также разработка новых путей их приготовления, активации и т.п. Актуальной научной задачей является выявление основ целенаправленного синтеза палладиевых катализаторов; систематическим исследованием; физикохимическими методами закономерностей изменения дизайна палладиевых катализаторов в зависимости от способа получения носителя и катализатора и его взаимосвязи с активностью катализаторов получения аминов. Решение указанных проблем позволит решить важную технологическую задачу создания технологии по лучения! низкотемпературных палладиевых катализаторов и разработать, на. основе созданных катализаторов; энерго- и ресурсосберегающие; процессы гидрирования полупродуктов! в синтезе субстанций; с последующим внедрением полученных результатов в промышленных условиях - что внесет.важный вклад в развитие экономики страны.

Работа выполнялась в соответствии с постановлением Правительства РФ от 24 июля 1998г. № 650 "О развитии:медицинской: промышленности" и с координационными; планами;Минмедпрома СССР по темам:: 1891-6461-01 "Освоение и усовершенствование: производства полупродуктов синтеза лидокаина (2,6-ксилидин)"; 1891-6461 -15 "Разработка и внедрение непрерывных методов ■ в синтезе полупродуктов?для; получения лекарственных средств"; 1891-646102 "Разработка новых процессов и катализаторов? гидрирования суспензий в непрерывном режиме * дляа получения ? фолиевой кислоты"; 1891 -6461-01 " Разработка; и организация производства: атенолола, новокаина; анестезина, теобромина"; 6461-267 "Разработка; и организация; производства; катализаторов; для; получения? 2,6-ксилидина"; 6461-2956 "Создание научных; подходов; по разработке способов реактивации палладиевых катализаторов"; 6461-275Б "Разработка: и организация; производства анестезина; и других: лекарственных препаратов" и др., атак же по хоздоговорам на наработку и поставку катализаторов.

Цель работы: - выявить закономерности влияния дизайна и композиционного? состава катализаторов; на гидрирование; органических: соединений сложной' структуры, создать технологию получения этих катализаторов и разработать, на: основе созданных катализаторов, энерго- и ресурсосберегающие процессыч гидрирования полупродуктов в: синтезе субстанций; с последующей: реализацией полученных результатов в промышленных условиях.

Задачи, решаемые для достижения поставленной иели:

1. Выбор носителей для катализаторов гидрирования. Изучение влияния количества пептизатора (аммиака) на физико-химические свойства носителя.

2. Модификация носителей; на основе оксида алюминия соединениями цезия, хрома, рения, с целью выявления=их влияния на активность катализаторов > гидрирования:

3. Создание высокоэффективных палладиевых катализаторов гидрирования и технологий синтезам полупродуктов для процессов получения: анестезина; лидокаина, теобромина, теофиллина, фолиевой кислоты, витамина Вг и др.

Научная новизна:.

- сформулированы» требования» к палладиевым катализаторам в процессах получения термолабильных органических соединений;: выявленные закономерности изменения кислотно-основных и восстановительных свойств носителей в зависимости: от природы иг количества пептизатора: дали возможность определить дизайн катализатора на стадии пропитки носителя солями палладия и его термической: обработки, установить эффекты, наблюдаемые при восстановлении ионов; двухвалентного палладия и его хлоридов, а также объяснить причины данного влияния;

- показано; что регулируя; количество пептизатора можно направленно изменять, количество окислительно-восстановительных центров на поверхности: носителя и кислотно-основных свойств: в широком интервале; рКа от -8 до + 9,3; при этом установлено; что количество палладия; находящегося в виде металла, находится в прямой зависимости от количества пептизатора;

- на; примере? палладийсодержащих катализаторов, показано,, что возрастание концентрации центров с* О2" и образование: новых восстановительных центров с Ы-Н связями! при? термической обработке гидроксида алюминия, пептизированного аммиаком; облегчает разрыв Рс1-С1 связей, перевод осажденного палладия в окисную форму и восстановление Рс12+ до металлического состояния;

- показано, что использование пептизатора дает возможность снизить температуру восстановления»палладия, образование неактивных для низкотемпературных процессов объемных соединений, содержание активного компонента в катализаторе; обработка поверхностных соединений палладия раствором органического восстановителя углубляет процесс их восстановления, что позволяет снизить температуру десорбции водорода с 150 до > 100°С и позволяет проводить реакции гидрирования нитро- и нитрозосоединений: в»интервале температур 40-70°С; показано, что метод термопрограммированного восстановления может быть< использован для сравнительной оценки активности г палладиевых катализаторов, полученных на различных носителях и оценки качества серий катализатора;:

- предложены; научные принципы: создания1 палладиевых катализаторов: на основе; пептизированного аммиаком оксида алюминия; модифицированного солями цезия, рения и хрома; показаны; пути синтеза алюмохромовых катализаторов с заданным- содержанием хрома: регулируя природу (кислота: или аммиак); , количествошептизатора, фазовый?состав носителя::А1(ОН)з, у ~ ЛЬОз, а- ЛЬОз, валентность вводимой" соли, хрома, можно) синтезировать катализатор с заданным соотношением трех, пяти и шестивалентного хрома на: поверхности;

- показано, что- модификация, палладиевого катализатора цезием или рением увеличивает активность катализаторов;

- разработан непрерывный: процесс: гидрирования! суспензий;: показано, что обработка сырья (водной* суспензии); ультразвуком в течение 5-20 мин до получения устойчивой суспензии в периодическомгпроцессе, повышает выход целевого продукта при гидрировании на 3-4%. В непрерывном процессе позволяет повысить, производительность процесса синтеза, например, п-аминобензоил-Ь-глутаминовой кислоты в два раза;

- выявлена корреляция кислотно-основных свойств, параметров пористой структуры, химического состава со стабильностью, активностью и селективностью катализаторов в реакциях синтеза аминов;

- подобраны: оптимальные; технологические; параметры (соотношение сырье: катализатор, температура, давление, продолжительность процесса и др.);

- показана: перспективность концепции пептизации носителя; аммиаком и нанесения палладия; на поверхность в, виде металла для создания« катализаторов,, работающих: при пониженных температурах 55-65°С (ранее 90°С) и давлениях 0,1 МПа (ранее 1-4 МПа);: доказана правомерность высказанных ранее прогнозов: разработкой катализаторов для процессов получения п-аминобензоил-Ь-глутаминовой кислоты( в производстве фолиевой кислоты), этилового эфира аминобензойной кислоты (в производстве анестезина), 1,3-диметил-4,5 аминоурацила (в производстве теофиллина), 2,6-ксилидина. (в производстве лидокаина), 3-метил-4,5-аминоурацила (в производстве теобромина), , восстановительной конденсации (в производстве витамина Вг) и др.

Практическая значимость работы;

Впервые разработаны:

- палладийсодержащий катализатор марки А-12-4 для процессов гидрирования? п-нитробензоил-Е-глутаминовой; кислоты,. 2,4;-диамино-5-изонитрозо-6-оксипиримидина, а также; катализатор А-12-6 для получения? полупродуктов в синтезе дроперидола, организовано их производство на опытно-экспериментальной базе Узбекского научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. А.С.Султанова (далее УзНИХФИ) мощностью' 50 тонн; в год; катализатор; марки А-12-4 внедрен: в производстве: фолиевой кислоты на Щелковском витаминном заводе (далее ЩВЗ);

- катализатор: марки: А-412 для; производства: теофиллина; наработаны промышленные партии катализатора, которые использованы на ПО «Латвбио-фарм» и Курском комбинате лекарственных средств;: нарабатывали и поставляв ли по 6-9 тонн катализатора в год; разработан непрерывный процесс гидрирования суспензий на стационарном катализаторе в производстве фолиевой кислоты, теофиллина и теобромина;.

- катализатор и непрерывный процесс получения 2,6-ксилидина из 2,6- кси-ленола на палладиевом катализаторе, модифицированным рением;

- в УзНИХФИ внедрен катализатор и способ получения анестезина из этилового эфира нитробензойной кислоты;

- для; промышленного внедрения разработанных гетерогенных каталитических процессов на опытно-экспериментальной базе УзНИХФИ освоена технология производства оксида алюминия различной модификации и катализаторов на его основе;

- разработанные подходы к синтезу носителей и; полученные катализаторы могут быть использованы, и для других процессов гидрирования; нитросоедине-ний, а так же, например, декарбонилировании фурфурола, носители А-26 и А-24 в синтезе полиамидов, катализатор на: носителе А-2 в очистке газовых выбросов от окислов азота и др.

Апробация работы; Отдельные части работы были обсуждены на первой и второй Всесоюзных конференциях:; «Катализ; и каталитические процессы; в производстве химико-фармацевтических препаратов»; (г. Ташкент 1985 г. и 1989 г.); X Всесоюзной?школе:семинаре:«Применение оптической;спектроскопии в; адсорбции и: катализе» (г. Ленинград, 1988 г); научно-практической * конференции «Приоритетные направления! фармацевтической? науки и практики» (г. Ташкент 1993 г); Türke konusiilan ulkelter 4. Polimer Teblig ozetleri (Abstracts) (1996; Istanbul - Turkiye); конференция "Перспективы создания лекарственных средств на базе сырья Центральной Азии" (г. Ташкент 1998) и IX, X и XI Российские национальные конгрессы «Человек и лекарство» (2002, 2003 и 2004 гг. Москва).

По теме диссертации опубликовано 35 работ и получены 8 авторских свидетельств и патентов.

Объем и структура; работы. Работа представлена на страницах машинописи, состоит из введения; главы обзора литератору и постановки задачи; главы, посвященной методам используемым при анализе носителей, катализаторов и получаемых продуктов; главы по исследованию физико-химических закономерностей создания катализаторов для процессов гидрирования органических соединений сложной структуры; главы по практическому применению предложенных подходов к синтезу катализаторов для процессов получения термолабильных органических соединений сложной структуры, выводов и списка использованной литературы.

5. ВЫВОДЫ.

1.Установлены основные закономерности влияния пептизации гидрата окиси алюминия аммиаком, и показана возможность направленного изменения количества бренстедовских и: льюисовских центров на поверхности носителя, кислотно- основных свойств в; широком интервале рКа от-8 до + 9,3.

2. Разработаны теоретические аспекты синтеза палладиевых катализаторов с заданными свойствами на основе пептизации гидрата оксида алюминия солями рения.

3. Показана зависимость механических и каталитических свойств палладиевых катализаторов от природы пептизатора гидрата оксида алюминия. Выявлены общие закономерности влияния пептизации аммиаком и водой (по сравнению с пептизацией азотной кислотой) на свойства носителей для гранулированных катализаторов: увеличение количества физически связанной воды; снижение кислотности, уменьшение поверхности носителя, повышение активности и селективности катализатора, получаемого на его основе; увеличение прочности и водостойкости.

4. Показано, что возрастание концентрации восстановительных У центров с ионами О"* и образование новых с М-Н связями при термической обработке гидроокиси алюминия, пептизированного аммиаком, облегчает разрыв Рс1-С1-связей, переход палладия в окисную форму, снижает температуру его восстановления до металлического состояния с 300-500 °С до 20-120 °С, что предотвращает образование неактивных соединений палладия с носителем.

5. Показано, что метод ТПВ может быть использован для сравнительной оценки активности палладиевых катализаторов, полученных на различных носителях. Установлено, что получение катализаторов, на которых способ получения катализаторов восстановлением палладия до металла органическим восстановителем позволяет понизить, температура' максимального * пика, десорбции водорода до 100°С и проведение реакций? гидрирования в интервале температур 40-70°С.

6. Разработаны: основы синтеза алюмохромовых катализаторов с заданным содержанием хрома. Показано, что, регулируя: природу (кислота; или аммиак), количество?пептизатора, фазовый:состав;носителя: (гидрат окиси алюминия, у - А12 Оз, 'а— АЬ Оз), валентность вводимой соли хрома, можно синтезировать катализатор с заданным соотношением трех, пяти и шестивалентного хрома на поверхности: Показано, что > введение хрома в палладиевый катализатор улучшает его реактивацию.

7. С учетом механизма формирования активных центров разработана технология: приготовления? серии палладиевых катализаторов, отличающихся пониженным содержанием драгметалла и бипористой структурой носителя, ускоряющей массообменные процессы катализа. Катализаторы А-12-4 и А-412 внедрены: в производство фолиевой кислоты и теофиллина, А-16-4-Сз в производстве получения анестезина, а катализаторы А-16-4БФ, А-8-4 и А-12-4БФ проходят опытно-промышленное испытание в производстве теобромина, А-12-6-М в процессе получения 2,6-ксилидина.

8. Предложен метод каталитического восстановления п-нитробензоил -Ц+)-глутаминовой кислоты и 2,4-диамино-5-изонитрозо-6-оксипиримидина в производстве фолиевой кислоты. Разработан процесс в непрерывном режиме. Обработка: исходного сырья ультразвуком при частоте 22 мГц позволяет проводить процесс с 95%ным выходом с объемной скоростью подачи сырья 10 час'1 вместо 5 час"1.

9. Разработан оптимальный процесс и катализатор синтеза 4-(2-амино-анилино) пиридина, при давлении водорода 2,5 МПа, температуре процесса 60 °С и выходе целевого продукта до 88%. Разработанный катализатор внедрен на экспериментальном заводе ИОС АН Латвии.

10. Разработан катализатор и процесс восстановления 1,3-диметил-4-амино-5-нитрозоурацила (в производстве теофиллина), 3-метил-4-амино-5-нитрозо-2,6-диоксипиримидина (в производстве теобромина) на палладийсодержащих катализаторах. Процесс и катализатор А-412 внедрен на ПО «Латвбиофарм» и Курском комбинате лекарственных средств и прошел опытно-промышленные испытания на Анжеро-Судженском ХФЗ. Впервые разработан метод гидрирования суспензий в непрерывном режиме.

11. Разработан новый технологический прием получения эуфил-лина за счет смешения теофиллина с 1,2-этилендиамином под действием ультразвука с частотой колебания 22 кГц в течение 22 минут, что позволило сократить время процесса, потери этилового спирта и 1,2-этилендиамина.

12. Разработан катализатор и процесс получения 2,6-ксилидина на стационарном катализаторе А-12-6.

1. Катализаторы гидрогенизации. -Алма-Ата. -«Наука». -1975.

2. Сокольский Д.В;, Дорман Я.А. //Катализ лигандами в водных растворах. Алма-Ата, «Наука», 1972.

3. Сокольский Д.В., Носкова И.Ф. //Катализаторы типа Циглера-Натта в реакции гидрирования. -Алма-Ата. -«Наука». -1972.

4. Караханов Э.А., Дедов А.Г. // Катализаторы гидрогенизации гетероциклических соединений. -Московский Университет. -1986.

5. Крейле Д.Р., Славинская В.А. и др. Восстановление нитросоединений на катализаторах содержащих платину и медь.// Изв. АН Латв. ССР, сер.общ., -1980.- №10. -С.93.

6. Исследование оксидных и палладийсодержащих катализаторов.// Отчет о НИР. //Сб. рефератов НИР и ОКР. -1988. -Серия 17. №4. -С.38

7. США патент № 4210560 ,1980. Р.Ж., .-1980.-Том 996. №1

8. Jap / Energy and Technol. Intell. Способ улучшения характеристики катализатора. -1991.-№9j P. 36. РЖ "Химия", 1993; -№8. 8Л109

9. Пак A.M., Литвиненко Г.С. и др. Восстановление нитросоединений на. катализаторе палладий на кизельгуре. //Вести АН Каз. ССР, -1991. -№9; -С. 58-61.

10. Англ. Патент 1 104 168(1968); С.А., 1968.V. 69, 5745у.

11. Bird A. J., Pinder V., заявка на патент ФРГ № 2 116 761. -1971. С.А. -1972: -V. 76. -24916 у.

12. Schroeder H., Schwabe, Mussj H., Ber. -1965. B.98, -№8. -S. 2556

13. Tungier А. и др. Влияние условий приготовления и предварительной: обработки катализатора- на стериоселективное гидрирование тимола. //Appl. Catal., -1991.-79.- №2.-С. 161-165

14. Англ. патент 860340. -1961. //С.А. -1962. -V.56. -Р.33730

15. Фасман A.B. и др., Строение и механизм генезиса ультрадисперсных Pt и — Pd — катализаторов. //14 Всесоюзное Совещание по химии, анализу и 4 технологии^ платиновых металлов, Тез. Докл. Новосибирск. 1989 Т.2. -С. 106-107.

16. Гоголь HLA., Шлиомензон! Н.Л. Гидрирование: нитросоединений- нас палладии на цеолитах СаХ и Ca АЛ Изв. АН Каз ССР, .1978. Серия хим. -Вып. 26. № 3. -С.ЗЗ

17. Yamada А., Yanagida M. , Kin S. Заявка на японский патент 1976. №■ 136 631. С.А., 1977. V. 86,-189466W.

18. Ценюга B.C., Надеждина H.A., 1978. Авт. свид. СССР 609753. Бюлл. изобр., 1978. -№21. -С.69.*

19. Yamanaka Y., 1970, Яп. патент 490' С.А. -1970. -V. 72. 90022х.

20. Banerjee T., Mondai Т. , Saha Ch. , Комплексные палладиевые соединения./^: Chem. and Ind., 1979: -№.6. -Р.212

21. Белоус Л.П., Роговик B.Mi Гидрирование ароматических нитросо-едингений на катализаторе Pd оксихинон — AL2 О3 //В сб.: Катализ и катализаторы, 1977. -№15. С. 51

22. Чепайкин. Е.Г., Хидекель МШ., Гидрирование ароматических нитросоединений. Черноголовка. -1978. -С.14.

23. Сокольский Д.В., Ержанова М.С., Попов:Н.И., Печенкина В:Ф. Восстановление нитробензола на ренийсодержащих катализаторах. //Известия; Высш. учебных заведений, хим. и;хим.техн. —1978. -Т. 21. -№4: -С. 619;

24. Джемилев У.М., Хуснутдинов Р.И., ПДаднева H.A. и др. Некоторые новые превращения : циклопропилацетилена, катализируемые комплексами родия, палладия и кобальта //Изв. АН СССР. 1989. Серия химическая. -№10. -С. 2360.

25. Metcalfe A., Rowden M. W. III. Catal:, -1971. -V. 21. -N. L -P. 30

26. Сокольский Д.В., Ержанова M.C., Бижанов Ф.Б. Влияние промотиро-вания серебром на активность палладиевых катализаторов.//Известия АН Каз.ССР, -1968. Сер. хим. Вып.18. -№ 1. -С. 54

27. Tong S. В.,О Driscoll К. F. И Can. J. Chem. Eng., -1978. V.56. -N. 3. P.340;

28. Диденко Т.И., Бодаренко» Г.И. Восстановление нитропроизводных бензойных кислот, фегнолов; и анилинов клетками Eschtrichia cjli //Химико-фармацевтический журнал. -1990. -№>4. -С. 54

29. Разработка технологии синтеза и; выпуск опытных партий ароматических диаминов » на основе 2-хлор-4-нитроанилина. //Отчет о НИР. Сб. Реф. НИР и ОКР. -1988. -Сер. 17. -№4. -С.50

30. Майлюбаев Б.Т., Уализханова А. Влияние: растворителей на превращение анилина: в атмосфере водорода в присутствии. катализаторов. //ЖПХ.-1993. -Т.66. -№>10. -С. 2282.

31. Куанышев А.Ш., Кушвилли JI.H., Сергозиева К. и др. Адсорбция водорода на:интермеллидах палладия с: цинком и железом // Журнал физ. химии. -1993. Т.67. -№5. -С. 1038-1041.

32. Боресков F.K.// Катализ. —1971. Вып.2. -Новосибирск.

33. Томас Г. //Промышленные каталитические процессы и эффективные катализаторы. -Mi «Мир». -1973.

34. Экон. Пат. № 251550 Публ.87.11.18. Способ каталитического восстановления ароматических нитросоединений! //Изобретения стран мира; 1988. Вып.60. -№15. -С.2.

35. Сокольский Д.В. Катализаторы гидрирования в жидкой фазе.// Ж. ВХО им. Д.И;Менделеева. -1977. -Т.22. -№»5. -С.589.

36. Сокольский Д.В.Смешанные катализаторы в реакциях гидрирования в жидкой фазе. //Труды Института органического катализа; и электрохимии АН Каз. ССР, Алма-Ата «Наука».- 1980.- Т.20. С.4.

37. Timmer К., Harry D. Высокоактивные родиевые катализаторы для жидкой фазы.//Ree. Trav. Ghim. Rays as. 1990. -V.109. -N. 2. -P. 87-92

38. Толстиков Г.A., Попова И.Л., Борисова Е.Я., Комаров В.M., Черка-шин М.И.Каталитические превращения циклгексадиенов в присутствии родиевого катализатора Rh/C.// Доклады АН (Россия). -1993. Т.331. -№1. С. 58-61

39. Bird A.J:, Thompson D.T. Восстановление хлорсодержащих ароматических соединений; //Catal. Org. Synth. -1978 (опубликовано 1980). -Т.7. -С. 61. С.А. -1978. -Том. 94. -С. 3451.

40. Herai V., Cerveny L., Rezicka V. // Sb. Vys. Sk. Chem. Technol. Praze. Org. Chem. Technol.-1978. C.25. P. 57. C.A. - 1979.-T. 91. -C. 21061

41. Schckmann G. Пат ФРГ 1 176 620.-1964. C.A.-1965. -V. 62, 2736c

42. Cacc A.C., Антонова H.A., Попова H.M. Восстановление водородом Pt-Re-Ce катализаторов на оксиде алюминия // Кинетика ш катализ. -1996. -Т. 36. -№1. -С. 112-115.

43. Конуспаев С.Р. и др. Стериоселективное гидрирование алкилфено-лов. 1.Гидрирование третбутилфенола и тимола на родиевых катализаторах. //Кинетика и катализ. -1993. -Т. 34. -№1. -С. 82-86;

44. Dipti J., Pâlit К. //Proc. Nstl. Symp. Catal:, 4 th, 1978 (Pub 1980), p 148; //C.A.-1981.-V.94. 15314v

45. Rezicka V., Kalal J., Vysoke Skoly Chem. -Technol. Praze. , Oddil Fak. Anorg. Org. Technol. -I960; -V.4. -N.2. P. 473. //C.A. -1964: -V.60. 1589c.

46. FCnifton J.F. Катализаторы активированные медью. //Catal. Org. Synth. -1974. -V.33; -N 2. -P. 289.

47. Knifton J;F. Исследование медно-алюминиевых катализаторов в реакциях гидрирования. //Catal. Org. Synth. -1976. -P. 257- C.A. -1976. -V.85: 176581.

48. Шмонииа В.П. и др. Влияние промотирования Ca, Sr, Mg на активность медных катализаторов. // Изв. Высших учебных заведений, химия? и хим. технология -1971. -Т. 14. -№7. -С. 1019.

49. Сооке E.V., Англ. пат.982902 -1965: //С.А. -1966; -V.64, 641f.

50. Попов Н.И., Бижанов Ф.Б. //В сборнике: Каталитическое восстановление в жидкой фазе.- Иваново. -1970. -С.85

51. Бельг. Пат. 631 964. -1963. //С.А. -1964. -V.61, 611а,

52. Кузьмичева E.JIi Процесс превращения углеводородов на модифицированных алюмоникельмолибденовых катализаторах// Узбекский; химический журнал.- 1984. -№1. -С.53.

53. Кузьмичева E.JL, Садыкова Д.А., Дмитриева И.И. и др. Применение метода: планирования эксперимента для; разработки катализатора гидрирования; оптимального состава.// Химико-фармацевтический? журнал. — 1985. -№4. -С.446-450.

54. Шмонина В.П. Восстановление нитробензола на промотированных никелевых катализаторах.//Труды института, органического катализа и электрохимии АН Каз. ССР. Алма-Ата. -1971. -Т.1, -С.38

55. Кузьмичева E.JL, Надточий М.А., Махкамов Х.М., Береговых; В.В. Разработка технологии-приготовления катализаторов гидрирования бен-зилцианида.//Химическая промышленность. -2003.-№4. -С.9.

56. Заявка на японский патент. 14562 -1982. С.А.-1982.-V. 96, 199270у

57. Кругликова Т.А., Цешога В.С.Гидрирование нитросоединений.// В сб.: Каталитическое восстановление и гидрирование. JI., ГИ11Х. —1974. -С.27.

58. Швец И.С., Сокольский Д.В., Попов; Н.И., Бижанов Ф.Б.,Исследование Ni-W катализаторов; в реакциях гидрирования; II ЖПХ.-1973. -Т.46.- №4: -С.804.

59. Нал и баев Т.Н. Анализ поверхности скелетных катализаторов Ренея * из; алюминидов никеля методом электронной! спектроскопии. //МН-АН Каз. Сер.хим. -1998.-№3. -С.50-54.

60. Нищенкова Л.Г., Белоногов К.Н., Гостикин В.П., Жоркин Н.В. Восстановление нитросоединений на сплавных цинксодержащих никелевых катализаторах. // Изв. Выс.уч.зав., хим. и хим. технол. -1964. -Т.7.- № 5. -С. 782.

61. Нищенкова JI.F., Белоногов К.Н., Гостикин В.П., Бабнеев А.Д., Филиппенко JI.K. Гидрирование нитросоединений на никелевых катализаторах нанесенных на корунд.//В сб.: Каталитическое восстановление и гидрирование в жидкой фазе, Иваново.-1970. -С.96.

62. Налибаев Т.Н. Исследование поверхности скелетных никелевых катализаторов! Ренея методом электронной спектроскопии.//Доклады АН Р. Каз.-1999.-№2: -С.59-62:

63. Налибаев Т.Н., Исследование: формирования структуры; поверхности? катализатора Ренея; //Доклады АНРУз. -1999. -№4. -С. 29-32.

64. Smathers L. О. Франц: Пат 1322 691. -1963. //G.A. -1963; -V.59I 9792 а 65: Gftes W. G. Пат. ФРР.2 220 866.-1972; //G.'A. -1973. -V 78. 57730с

65. Англ. Пат. 925 458. -1968;//С. А.-1963. -V 59. 12643с

66. Анисимова Н.В. и др. Каталитическое гидрирование 1-фенил-2,3-диметил-4-ни трозо-пиразолона-5 при повышенном?давлении? водорода. //Изв. АН Каз ССР. -1991. -№4. -G. 37-40

67. Топоровская М.А., и др. Каталитическое? метилирование аминоанти-пирина до амидопирина.// Химия?твердого топлива. -1993. -№2. -С. 5256

68. Пак А.М: и др: Влияние электронного строения нитрозоантипирина на? процесс? его гидрирования- на* металлических катализаторах., //Кинетика и-катализ. -1993: -Т.34. -№6: -С.997-1000.

69. Левинтова Т.Д; и др. Гидрирование Г-фенил-2,3-диметил-4-нитрозо-5пиразолона. //Химико-фармацевтический журнал. -1993; -№4. -С.37

70. Топоровская М.А. Восстановление нитросодержащих гетероциклических соединений.// В сб. Тез. докладов VI. Всес: Конференции молодых ученых и специалистов? по физической химии,.м., НИИТЭХИМ. -1990. -Т.1.-С. 253.

71. Horvithz D. Пат. США. 3 113 152.-1963;//С.А.-1964. -V 60. -6745d

72. Smith G. W., Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Develop. -1962. -V. 1. P.l 17

73. Dornow A., Hahmann O., Oberkobusch Ann. -1954. B. 588, S. 62.

74. Смирнова И.Е. и др. Жидкофазное гидрирование пара-нитро-Д-L-финилаланина и его N-ацетильного производного на рутениевом катализаторе // ЖПХ. -1976. -Т.49. -№11. -С.2571

75. Bonetti G. А. Пат. США 3 226 442. -1965; //С.А. -1966. -V 64, 8032f

76. Seifert W. К. Пат. Сша. 3 156 723. -1963; //С.А;-1965: -V. 62, 3955а.

77. Джолдосова Ш.А. Восстановление нитробензола на палладиевом катал изаторе.//ВестникАНКаз ССР,-1985. -№3. -С. 58-60.

78. Baxter N. W. Пат США 3 139 423. -1964. //C.A.-1964. V. 61, 6925a.

79. Stamicarbon N. V. Нидерл. Пат. 6 606 472.-1967. //C.A.-1968. -V. 69 20730 г.

80. Buckley G. D., Гидрирование нитрокапролактама. //J. Chem. Soc. -1974. -P. 1471

81. Rohrer С. S. Получение N-пропиламина. //J. Phys. -Colloid Chem.-1951. -V. 55.-N.2. -P. 211.

82. Hoizumi K., Kagaku Kenkyusho Hokoku. -1956. -V. 32.-P. 164.//C.A. -1958. -V.52, 855b:

83. Tryon P. F., Пат. США 2 587 572: -1952. //СЛ. -1953. -V.47, 4360o.

84. Gajac J., Mem. Pouder., -V.33. -P. 515. //C.A.-1955. -V. 49. -P. 1537 a.

85. Fihuliac I. A. M., Рум. Пат. 600291-1976. //С.А. -1978. -V. 88, 190067f.

86. Белоус Л.П., Роговик В.M. Гидрирование : 2-амино-1 -бутанола на никелевых катализаторах. В сб.: Катализ и катализаторы. -1977. -№ 15. -С.46.

87. Кравчук: JI.C., Валиева C.B. Гидрирование- нитросоединений. //Сообщение по кинетике и катализу. — 1981 *.Т. 18.-№ 1 -2.-С.95-99.

88. Le Ludec J., Пат ФРГ N 2455238 ( 1976);//С.A.V.83, 147284 t(1976)

89. Ackermann О., Bleh О., Stephan R.,Заявка на пат ФРГ, N 2 634 8 62 (1978). //C.A.,V. 88, 120767s (1978).

90. Yan Munster F. H., Патент ФРГ N 2 016 090. -1972. //C.A. -1972. -V. 76.-Р.26776С.

91. Greco N. Р: Пат. США 3 935 283: -1976. //C.A. -1976. -V. 84, 150 333j. 96; Prochim S. A. Франц. Пат. 1 338 899: -1963; //C.A.1964. -V. 60, 2835d.

92. Rjbinson R. M. Пат. США 3 079 435.-1963. //C.A.-1963. -V. 59, 6314h;

93. Feldetein R;, J; Org; Chem. -1961. -V. 26. N. 5. -P. 1656.

94. Luvisi J. Р. Пат. США 3 150 185.-1964. //С. А. -1964. -V. 61, 13237 Ь.

95. Нидерл. Рат. 6 410 986. -1966. //С.А. -1966. -V.65, 3766d .

96. Франц.пат.1 408 530. -1965. //С.А. -1965. V.64, 641d.

97. Baessler К., Mayer К., Южноафриканский Пат. 1177. -1971. //С.А. -1972.- V.76, 158869 и.108.-RiyouratТ. Заявка на яп. Пат., № 23 936 -1978. //С.А. -1979.-V.89, 59763s.109; Levy J., Пат. США 3 230 259 -1966; //С.А. -1966. -V. 11126d .

98. Мацуда Ф. Заявка на яп.пат.№ 52-142025. -1976. //РЖХ. 9Н142П (1979).

99. Gait R. J., Заявка на пат. ФРГ N; 2 732 409. -1978. //СЛ. -1978. -V. 88, 152213b.

100. Moll H., Musso R. //Angew. Chem. -1963. -B.75. -N.6. -S. 295.

101. Freure R. J., Заявка на пат.ФРГ, N. 1 966 562. -1973. //C.A.-1973. -V. 79; 19367c.114; Испан.пат. 375 629.-1972. //СЛ. -1973V V. 78; 29411 ф.

102. Kozuch J., Pasek Л, Pexidr., Англ пат. 1 452 466. -1976. //С.А. -1977. -V. 86, 89365и.

103. Заявка на пат ФРГ, N. 1 114 820.-1960.//С.А.-1961.-V. 56, 5885j.

104. Pasek J., Pexidry V., Пат.ЧССР, 171 777. -1978. //С.А. -1978. -V. 89, 90122f.

105. Сокольский Д.В1, Гидрирование в растворах. -Алма-Ата. -Изд-во АН КазССР. -1962.

106. Гостикин В.П., Белоногов К.Н., Николаев Ю.Т. и др.Восстановление нитросоединений; на высокодисперсном никеле* Ре-нея. //Хим. промышленность.-1978. -№6. -C.418.

107. Flamme M. L. R. Разработка процесса получения-анилина.// Chem. Ind. -1950. -N.3. -P. 489

108. Debus Hi, Jungres .^Изучение : кинетики ; восстановления; нитробензола.// Ch. Dull. Soc. Chim. France. -1969.- N.6. -P.885

109. Финкельштейн A.B., Кузьмина З.М. Восстановление производных нитробензола.//ДАН СССР. -1964. -Т.158. №1. -С.176.

110. Hernardez L., Nord F., J. Colloid. Sei. -1948. -V. 3. -P.363; С.А. -1949: -V. 43. -P.27.

111. Dunworth W., Nord F., J. Am. Chem. Soc.-1950. -V.72. -N. 9. -P.4197.

112. Финкельштейн A.B., Кузьмина Э.М;, Влияние природы и положения заместителей на скорость реакции восстановления нитробензола. //Тр. сибирского технолог. Ин-та. -1966. -Т.38. -С.62:

113. Самойлов В.М., Рябов А.Р. Экспресс метод определения поверхности твердых тел. //Кинетика и катализ. 1978; -Т. 19. -№1. -С. 250-252.

114. Закарина H.A. Гидрирование нитросоединений в, жидкой фа-зе.//Труды ин-та орг. Катализа и электрохимии АН КазССР. -1981. -Т.25. -С.92-119.

115. Попова Н.М., Сокольский Д;В. Гидрирование нитробензолам/Проблемы кинетики и катализа; -1981. -Т.18. С.133-144.

116. Сладкова Т.А., Титова С.Н;, Домбрачев А:А. и др. Селективное гидрирование ацетиленовых соединений на катализаторе Pd /AL2O3,приготовленном термическим разложением Бис( пи-алилпалладий)дихлорида: // ДАН СССР. -1980. -Т. 255.,- №3 -С. 660662.

117. Платонов В.В., Третьяков Н:Е. Определение удельной поверхности;. //В сб. Успехи фотоники.-Изд. Лен. Универ. -1971. -С. 92-120.

118. Кузьмичева Е.Л., Воробьев В.Н., Сапожникова Э.А. Изучение влияния природы носителя на свойства нанесенных катализаторов. Химико-фармацевтический журнал.-1988.-№3. -С.207.

119. Лабораторная методика получения 4-(2-нитроанилино)пиридина. Э.З. ИОС Латв. ССР. -1995. -№5. -С. 82.

120. Jerchel D. Палладиевые катализаторы. //Chem. Ber., Bd. -1956. -С. 89

121. Tohmas К., Jerchel О.Пептизация о киси алюминия аммиаком ; и азотной кислотой; //Angew. Chemie; -1958. Bd. 70. -S. 719.

122. Макаров • В .M;, Ладыгина ; O.B 2, Смирнов В.А. // Химическая промышленность. -1999. -№5. С.305-307.

123. Witkor В., J. Am. Chem. Soc. -1953. -V. 75. -Р.3361-3370; С.А.-1953. -V.47, 12405 i:.

124. Царапова Т.В., Химия:Гетероциклических Соединений. —1965. -№6. -С. 909-912. С.А.-1966. -Т. 64. 12637а.

125. Роговик В .Mi, Долмат В.М. и др. //Химическая промышленность. -1984. -№1.-С. 17-18

126. Anderson F. Приготовление; палладиевых катализаторов. НУ. Catalyis. -1973. -№ 1. -Р. 76.

127. Талипов Г.ШВоробьев В1Н. Изучение структуры AL-Mo катализаторов методом ЭПР;//Доклады АН УзССР.-1976. -№8. -С. 36

128. Ряшенцева М.А., Миначев Х.М. //Рений и его соединения в гетерогенном катализе. Москва. -1983. -С. 116, 241, 212, 222.

129. Жариков Б.Б., Маслянский Г.Н., Клименко Т.Н. и др. О влиянии рения на гидрирующую активность алюмоплатинового ¡ катализатора II ЖПХ. -1975. -Т.8. -С.710.

130. Johnson M.F.S. Состояние рения в Pt/Re/AUкатализаторе. //J.Catal. -1974. -Т.35. -С.434.

131. Bolivar G Платина-рений алюминиевый катализатор. 1 .Investigation ofPeduction by Hydrogen//J.Catal; -1975. -T.39. -C.249.

132. Павлихин Б.М., Чеснова Л.А., Павлов А.И. и др. Влияние условий приготовления на каталитические- свойства платино-рениевыхкатализаторов риформинга //Известия вузов. Нефть и газ. -1974. -С.59.

133. Казанский: В.Б., Пенчерскаяs Ю.И. Изменение спектров- ЭПР Сг-ЛЬ2Оз катализаторов полимеризации этилена под действием : компонентов реакции. //Кинетика и катализ. -1963; -Т.4. -Вып.21 -С. 244-251

134. Новикова Л;Л. и др. О температурном поле в неподвижном слое алюмохромового катализатора^ для* дегидрирования: н-гептана. //Нефтехимия. -1986. -№2. -С. 206-210;

135. Кривицкий А. И др. Каталитическая; активность системы АЬ2Оз -Сг2Оз Fe203 //Физико-химические свойства -1976. -Т.5; -№221 -С.79-84.

136. Фук М;М:, Ержанова М.С., Синтез эффективных катализаторов для гидрирования бензола и перекиси циклододецила. //Изв. РАН. —1995. -№2. -С.86.

137. Ивановский В.Э. и др., Селективность алюмохромовых катализаторов в реакции дегидрирования н-гептана. //Нефтехимия: 1976. -№4. -С. 513-517

138. Розенгардт М.И., Об изомеризации парафинов в условиях ароматизации: на; алюмохромовом катализаторе //Нефтехимия. —1976. -№2. -С-201-205.

139. Розенгарт М.И. и др., К вопросу о валентном состоянии ионов хрома в составе активных центров на Сг-АЬ2Оз катализаторах. //Известия АН СССР. Серия химическая. -1974. -№12. -С .2662-2666 .

140. Алиева С.М. и др., Оптические структуры поглощения и активность, окиснохромовых катализаторов дегидрирования изопентана. //Кинетика и катализ.-1970. -Т.1 1. -Вып. 5.-С. 1220-1226.

141. Федоров Б.М., Балатов BJI. и др., Носители для катализаторов органического синтеза, //Кинетика и катализ. -1990. -Т.31.- № 3. -С.673-680.

142. Смирнова И.Е. и др., Распределение активного компонента по порам различного размера в структуре оксидных носителей. //Кинетика и катализ. -1990: -Т.31. -№3. -С.687-691.

143. Александров и.В. и др; Исследование : методом ЭПР структуры активных центров окиснохромовых катализаторов полимеризации этилена. //Кинетика и катализ. -1965. -Т.6. -Вып.З. -С. 434-444.

144. Garman G.I. etc Electron Spin Resonance of Cromia-Aluvina Solid Solution, I. Phyc. chem. -1968. -V. 72. -№ 7. -P. 2562-2566175.0тчет СредазНИИНП, № регист. 78044323. -1981. -C.83.

145. Сапожникова Э.А. и др. Проблемы глубокой переработки остатковсернистых и высокопарафинистых нефтей. Уфа. -1981. -С.191-195.

146. Ермаков П.П. Влияние воздействия акустических колебаний на процесс массопередачи, //ТОХТ, М.-1991.т.25.-№2. -С. 198

147. Кузьмичева Е:Ш, Беринберг Е.М., Сапожникова Э.А. и др. Катализатор для гидрирования п-нитробензоил -L-глутаминовой кислоты. //А.С.СССР № 1269333. -1984.

148. Молодоженюк Т.Б., Воробьев В.Н.Изучение кислотно;основных; и ; редокс свойств i поверхностных центров ; алюмомагниевых т алюмоко-бальтовых носителей катализаторов конверсии углеводоро-дов.//Кинетика и катализ. -1984. T.XXY. -В.4. - С. 976-983.

149. Болдырева;М.Эм Шмидт Ю.В., Семиколенов В.А. Изучение реакции образования. 2,6-диметиланилина из ; 2,6-диметилциклогексанола и аммиака // Кинетика и катализ . 1991. -Т. 32. -Вып. 6. -С. 1476

150. Болдырева М.Э;, Шмидт Ю.В., Ермакова; А. Кинетические закономерности реакции? взаимопревращения 2,6-диметилфенолда в 2,6-диметилциклогесанол в атмосфере водорода на катализаторе Pd /С. //Кинетика и катализ.-1990.-№2. -С.389.

151. Кузьмичева;Е.Л., Надточий М.А.,.Береговых В.В. Разработка алю-мохромовых катализаторов.//Химическая промышленность. 2002. -№4. - С.42-48.

152. Федорова Г.И., Кижаев ; Б.В. Измайлов Р.И. Исследование термостабильности у-окиси алюминия при ее модифицировании окислами щелочноземельных элементов./ЛСинетика и катализ. —1980. -Т.ХХ!: — Вып.2: -G.557.

153. Shymanska M., Lukevics Е. Перспективы развития производства фурфурола // Chem. Heterocycl. Compds. 1993. -V. 29. - РМ000

154. Bues J., Molnar A., Bartok V., Tetrahedron. -1995. -V.5. -P. 3319.

155. Флейшер M. И. и : др. Получение тетрагидрофурана.//Химия гетероциклических соединений. -1998. №5; -С. 608-613.

156. Алиев Я.Ю. Декарбонидирование фурфурола на сплавных катализаторах.// В кн. Вопросы использования пентозансодержащего сырья. -1958. Рига. -С. 309-325.

157. Алиев Я.Ю. Получение из фурфурола фурана и фуранидина на сплавных катализаторах.- Автореф. дисс. кхн. —1964. -Т. С. 15

158. Алиев Я.Ю; Султанов A.C. Декарбонилирование фурфурола.// Изв.АН Уз ССР. 1954. - №2. -С. 59-67

159. Алиев Я.Ю., Султанов A.C. Декарбонидирование фурфурола на сплавных катализаторах.// В кн. Химия хлопчатника, Т. -1959. С. 5967.

160. Соколова В;Н., Завельский Д.З. Реакция боковой цепи фурфурола и фурфуриловогоьспирта на палладиевых катализаторах в паровой фазе.// В кн. Гетерогенный катализ в синтезе и превращениях в гетероциклических соединений. -1980.

161. Соколова В.Н., Оиницина И.А., Завельский Д.З. Парофазное декарбонидирование фурфурола в фуран над палладиевым катализатором. // В кн. Катализаторы основного орг. Синтеза. JI. -1974. -С. 51-56.

162. Данилкин В.И., Соколова В.Н. Декарбонилирование фурфурола на модифицированных цезием палладиевых катализаторах. // 7 Всесоюзная конференция по химии и технологии редких щелочных металлов. Апатиты. -1988. -С.З.

163. Федорук В.Н. и др. Оптимальное управление процессом гидрирования фурфурола.-// В кн. Автоматизация процессов переработки фурфурола, JL, Химия. -1974. -С. 61-65.

164. Буленкова Л.Ф., Шиманская М.В. и др. Превращение гетероциклических соединений на мембранных катализаторах. //Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. 1979.- №2. -С. 240-245

165. Gardos Gj, Redey А. Механизм декарбонилирования фурфурола// Hung. J. Industr. Chem. 1979. - V. 7. -P. 423-432.

166. Юсковец Ж.Г. и др. Термический анализ при исследовании процессов отравления и регенерации катализатора декарбонилирования 5-метилфурфурола. // Изв. АН Латв.ССР, Сер.Хим. -1981. №2. -С. 185190

167. Крамерова Г.Е. Закономерности регенерации катализаторов декарбонилирования фурфурола.// ЖПХ. 1988. - №12. -С.2719.

168. Попова H.A. и др. //Каталитическая очистка отходящих газов, Новосибирск . 1977. - С.11.

169. Каталитические свойства веществ. /Под редакцией Ройтера В.А. -Киев. 1968. - С. 705.205. Там же. С. 714.

170. Надточий М.А., Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М., Береговых В.В., Разработка адсорбента для очистки псоролена. //Тез. докл. X Российский конгрес «Человек и лекарство» 7-11 апреля 2003.,Москва. -С.639.

171. Кузьмичева Е.Л., Надточий М.А.,. Махкамов Х.М., Береговых В.В. Исследование возможности получения мезителена на алюмосиликатном1 катализаторе.//Химическая промышленность сегодня. -2004. -№ . -С.

172. Рудакова И.П., Надточий М.А., Кузьмичева Е.Л., Мальцева Т.В. Улучшение экологии получения бензофлавина;//Тез: докл: X Российский конгрес «Человек и лекарство» 7-11 апреля 2003.,Москва. -С.7481

173. Надточий М.А., Кузьмичева Е.Л., Рудакова И.П. Разработка и исследование палладиевых катализаторов для восстановительной конденсации Д-рибозы и 3,4-ксилидином. //Хим. фарм. журнал. -2003. -Т.37.-jN°2. -С.49.

174. Надточий М.А., Кузьмичева Е.Л., Рудакова И.П. Перспективы получения 3 ■ 4-ксилил-Д-рибитиламина на палладиевом катализаторе. //Хим.фарм. журнал. -2003. -Т.27.-№3. -С.47.

175. Надточий М.А., Кузьмичева Е JL, Рудакова И.П., Береговых В.В. Палладиевые катализаторы на основе окиси алюминия для процесса восстановительной конденсации Дрибозы с 3,4-ксилидином. //Хим.фарм. журнал. -2004. -Т. .-№ . -С.+

176. Кузьмичева Е.Л., Махкамов Х.М., Пак Ю.Л. Исследование возможности гидрирования о-нитроксилола на палладивых катализаторах.// Узб хим журнал.-2001.-№2. -€.6-9

177. Кузьмичева Е.Л., Ким Ю.Л., Махкамов Х.М.Разработка технологии каталитического восстановления о-нитроксилола.//Химическая промышленность, -2001. -№7. -С.9-11.