автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.09, диссертация на тему:Экспертная система интерпретаций результатов гормональных измерений у женщин с эндокринно обусловленными нарушениями репродуктивной функции

РГб од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 631.3': 616.24 - 038.4

ЗАДОРОЖНАЯ Инна Константиновна

ЭКСПЕРТНАЯ СИСТЕМА ИНТЕРПРЕУА'Щ РЕЗУЛЬТАТОВ ГОРМОНАЛЬНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ У ЖЕНЩИН С ЭНДОКРИННО ОБУСЛОВЛЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ

(05.13.09 - Управление в биологических и медицинских системах)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1994

Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском Университете.

Н а у ч н и е руководители:'

доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Князев

кандидат биологических наук, доцент В. В.Киликовский

О ф и ц и а л ь н и е оппонент ы:

доктор технических наук, профессор В.Н.Новосельцев,

кандидат медицинских наук Н.П.Кирбасова

Ьедущая организация: Московский Областной Научно-Исследова-телм:кнй Клиническим Институт им. М.1'.Владимирского

Уа^ита диссертации состоится Р/^ё-СуС^-Я 1УУ4 г.

1. " часов на ьаседашш Специализированного Совета Российского Государственного Медицинского Университета (Совет N К 084.14.04) по адресу: Москва, ул.Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Учении секретарь •Пеци:»лиг.1!рс>ганного ученого совета, кандидат медицинских наук

И.В.БуроысчиЯ

ОБЩАЯ XAPAKp-^CT.'iKA РАБОТЫ

Актуальность пробпемы.

Бесплодие в браке - проблема, занимающая особое место в медицине и социологии. Влияние частоты бесплодных брак в на демографическую ситуацию в популягии превышает суммарное воздействие невынашивания беременности и перинатальной патологии (BOG, 1979; Т.Я.Пшеничникова, 1991; M.G.Wagner et al., 1992). Особенно актуальна эта проблема в России, где частота бесплодных браков растет на фоне сложной демографической ситуации при экологическом неблагополучии, провоцирующем развитие нарушений функции эндокринной системы, одним из проявлений которьг является репродуктивная дисфункция (С.А.Гас-парян, 1984; М.С.Бедный, 1986, 1988; O.E. Коновалов, 1987, 1990; А.Г.Вишневский, 1J88; В.И.Кулаков и др., 1993). Многообразие факторов, приводящих к бесплодию, возможность их сочетания затрудняют выбор правильного направления при определении диагностических приемов и очередности их применения (О.Е.Коновалов, 1986; В.Н.Серов и др., 1990; Т.Я.Шенгчникова, 1989, 1991). Эндокринная патология определяет до 50% всех случаев женского бесплодия, а также является частой причиной нарушении менструальной функции (Mi) (В.И.Еэдяжина, 1990; Э.К.Айламазян И др., 1990).

Успехи современной эндокринологии дали возможность индуциро-' вать беременность у многих женщин г эндокриннш бесплодием, однако, успешность зависит от точности ранней диагностики (Е.М.Вихляева, Т.Я.Пшеничникова, 1987, 1988; Г.М.Савельева, 1990; А.И.Никитин. 1991; L.K.Dhallwal, 1991) за счет привлечения бстьшого объема современных знаний о механизмах и причинах нарушений в PQaPocÀj^ г с//Ai о à

сиûresitt? |

Гинекологическая эндокринология, как самостоятельная область медицины, особенно активно развивается в последнее десятилетие. Круг представлений о механизмах гормональной регуляции PC постоянно

расширяется, и это ставит врачей, занятых решением задач диагности-' ки и коррекции нарушений в этой системе, перед постоянной необходимостью пополнять и обновлять свои знания-в области новейших технологий обследования и лечения больных с нарушениями репродуктивной функции (РФ). Проблема принятия.решения о стратегии и тактике диагностики по результатам гормональних измерений в ряде случаев оказывается сложной даже для гинеколога-эндокринолога. Залогом успешного решения этой проблемы является свободное владение комплексом представлений о механизмах взаимодействия отдельных звеньев гипотала-ыо-гипофиэарно-яичниковой системы (ГГЯС), поэтому представляется актуальной организация интеллектуальной поддержки интерпретации гормональных измерений,-призванной обеспечить доступность специализированных знаний, и, в конечном итоге, привести к повышенчю эффективности диагностического процесса.

Одной из возможностей исследования влияний нарушений одного или несколысих звеньев ГГЯС на гормональную картину является создание математической модели ГГЯС как аппарата воспроизведения особенностей поведения системы в различных условиях, и объяснения отмечаемой различными авторами.. неоднородности гормональной картины, наблюдаемой пациенток с эндокринно обусловленными первичными и вторичными нарушениями РФ. Однако,> до настоящего времени имеющиеся 1 модели не ст'ли достоянием врачей, так ка.; требуют не только навыков общения с компьютером, но и некоторых знаний в области математического моделирования.

Использовать достижения физиологической кибернетики'в практике (■р&ча и вктючить математические модели физиологических «гостем в арсенал методов, испольеуемых для. анализа и -нтерпретчцш. результатов ^по^згориих исследований отдельных показателей состояния этих сис-~с->.\ яыметсп чреов.майнс интересной и актуальнее проблемой. .

Цель работы. Создание исследовательского прототипа экспертной системы интерпретации результатов гормональных исмерений с исполь-• зоЕанием математической' модели гормональной регуляции фолликулино-вой фазы менструального цикла для оказания консультативно!"! помочщ гинекологу на рабочем месте при проведении интерпретации результатов гормональных измерений у женщин с эндскринно обусловленными нарушениями менструальной и репродуктивной функции.

Задачи исследования.

1. Разработка математической модели эндокринной регуляции фол-ликул1:новой фазы менструального цикла в норме и при нарушениях репродуктивной функции, определяемых изменением состояния одлого или нескольких звеньев гипоталамо-гипоцшарно-яичниковой системы.

2. Проведение численных экспериментов с математической моделью с целью проверки непротиворечивости различных простых патогенетических моделей развития нарушений менструальной функции, включающих изменения одного звена гигюталамо-п'пофизарно-яичниковой системы.

3. Создание базы знаний экспертной системы с использованием математической модели гормональной регуляции фолликулиновой фазы менструального цикла и знаний, полученных от эксперта.

4. Разработка алгоритмического и программного обеспечения, соответствующего созданной базе знаний, для формирования заключений системы, интерпретирующих результаты гормональных измерений в терминах нарушений отдельных звеньев гипоталамо-жипофизарно-яичниковой системы и в терминах экстраовариальных "причин" этих нарушений.

5. Создание программного обеспеченияс целый оргагчзадии дружественного интерфейса пользователя в режиме работы с паци^чткоГ: и в обучающем 'режиме на базе ПЭВМ типа IBM PC/AT.

6. Проведение пробной эксплуатации созданного прототипа пертной системы.

Научная новизна работы.

Создана математическая модель гормональной регуляции'фоллику-дииоьой фазы (ФСИ менструального цикла (ОД), в качестве выходных переменных использующая уровень в крови фолликулостимулирующего гормона (ФСТ) и эстрогенов (Е) и размер доминирующего фолликула.

Предложен ряд патогенетических моделей <71ГМ). описывающих воз-мокше механизмы развития нарушений РФ при снижении массы тела, при хронической почечной и/или печеночной недостаточности.

Предложен и реалигован метод использования математической модели физиологической системы при создании базы знаний (БЭ) экспертной системы (Ж).

Практическая ценность работы.

Со;Д'н исследовательский прототип ЭС интеллектуальной поддержки ин7>-рпр'-т.чции результатов гормональных 'измерений, обеспечивающий индивидуализацию диагностического поиска при эндокринно обусловленных нарушениях Г*® у .«енщин.

Наработаны методические рекомендации по использованию данной на рабочем месте гинеколога при оказании интеллектуальной поддержки процесса организации индивидуального диагностического поиска причини на£шл1..А°мых у пацинтки нарушений РФ.

ас может бить использовала для обучения основам гормональной Г*гуляции в П .1С и тактике диагностического поиска первичных и вторичных нарушений РФ.

{'црг.рение р'зудъ^атов работы. ЭС внедрена в лечебно-диагности-процесс в научно-погиклиничесиш отделении (зав. д.м.н. В.Н. ллотчя) наччного Центра акушерства, гинеколого и перинатологии РАА^' и'.т-^"'^ - а)^адрмик РУЛИ, профессор В.Л.Кулаков).

работы. Реиудьтз-ы диссертационной работы доложены ---Аиарах кафедры медицинской и биологической киОе-.нети-

ки РГМУ совместно с ПНИЛ по разработке медицинских информационных систем, сектора проектирования медико-технологических систем, отдела эндокринологии ПНИЛ РГМУ в 1991-93Г.; на III Международном форуме "Стратегия здоровья: интеллектуальное обеспечение медицины", (14 -20 мая 1994,Гурзуф);на XXI Международной конференции и школе молодых ученых и специалистов "САПР-94:новые информационные технологии в науке, образовании, медицине и бизнесе"(4-13 мая 1994, Гурзуф).

Структура работы. Диссертация изложена на 200 стр., состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, указателя литературных ссылок и 3 приложений (60 стр.). Иллюстрирована рисунками, таблицами и схемой. Список литературы включает 73 работы отечественных и 138 работ иностранных авторов.

Материалы и методы исследования. Использованы данные о 114 пациентках с эндокринно обусловленными формами нарушений М3> и бесплодия, которые прошли обследование в НЦ АГП РАМН, включавшее измерение уровней в крови лютеинизирующего гормона (ЛГ), Фсг, Е, пролактина, тиреоидных гормонов, андрогенсв, кортизсла. Использован аппарат дифференциальных уравнений и метод Рунге-Кутта для получения численного решения. Программное обеспечение ЭС разработано на языке Quick Basic для IBM PC/AT.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Иапеыапичесхая модель гормональной рогултщи фомшкумновой фазы меяструяяьвого цикла.

Разработка математической модели эндокринной регуляции <К> МЦ проводилась с целью ее использования при соэдатп; яс интерпретации-результатов гормональных измерении. При создании описательной модели гормональной регуляции ®Ф МЦ использованы известные сг-едения о механизмах эндокринной регуляции фолликулогенеза в ?;пниках, определяющих динамику уровня гормонов и позволяющих объяснить пс?«дение

- б -

тех основных переменных физиологической системы, которые традиционно анализируются в условиях клиники.

Описательная модель гормоначьной регуляции •М- МЦ:

- стимулирует реет фолликула. т.е. вызывает пролиферацию гранулезных клеток цюлликула, ооеспечиилюших синтез и секрецию Е;

- эстрогены, действуя по механизму отрицательной обратной сья-аи (ООС) на гипоталамо-гииоцмзарное звено, ингиоируют секрецию ■ЮГ-,

- увеличение концентрации Е в крови до некоторого порогового уровня вызыьает овуляцию: Формирование преовуляторных пиков секреции ЛГ и ОСТ, разрыв доминирующего фолликула и выход яйцеклетки, что определяет завершение <М> й переход в лютеиновую фазу МЦ.

В соответствии с описательной моделью построена математическая модель, описывающая динамику изменения уровней <ЮГ, Е и размера доминирующего фолликула на протяжении <М> МЦ.

Математическая модель гормональной регуляции ФФ МЦ представляет собой систему 3-х нелинейных дифференциальных уравнений первого порядка, пмраметры которых имеют смысл скоростных констант и характеризуют процессы, протекающие в отдельных звеньях ГГЯС:

■1К(I) кг

. , „. * (1)

dS (t)

dE(t) ■1t

КЗ А F(t.) а S(t) - К4 * S(t)1" (8)

КЬ * S(U * Кб - К7 * Ш) (3)

E(t) ч» Епорог где: F(t) ■■ концентрация 'KT ь крови,-E(t) - концентрация Е ь кроьи, Sit1) - диаметр рютуцето.Фол/икула,

f - скч.рость поступления iCT и кровь из внешнего источника,

Kl - ммк'-имальн.чя скорость .секреции ФОГ, • '

Ке - константа. .характеризующая чувствительность'рецепторнога

.шм.чрлтп гипофиза к К. ■ -

К:4 - к, cnW'imivHi скорости превращения ФОТ в продукты об.*; на, Ка - кс.мшШ'-нт. скорости роста доминирующего фолликула, К4 - килМ-ициент замедлений скорости роста доминирующего фол-

/шкулл за счет "Эффекта тесноты", КЬ - Kosif.fiiiii'.ie'iT скорости синтеза К доминирующим фолликулом, Кб ■ Kc.'-.i.;in!iii!HT скорости ьнегонадного синтеза Е, К? - к.о^фици-.'нт скорости превращения F. в продукты обмена, t.'uopci - пороговый уровень С, необходимый для начала овуляции.

При идентификации параметров были использованч как нормативные

показатели оценки состояния РС женщин», так и известные характеристики некоторых патологических состояний (перскстенция фолликула).

Численные эксперименты с идентифицированной моделью проводились с целью проверки ее соответствия моделируемой системе и оценки способности модели к воспроизведению особенности. Функционирования РС женщины, характерной для патологии ГГЯС. В ходе численных экспериментов с моделью решались следующие задачи:

1. Оценка способности модели к воспроизведению динамики уровней ФСГ и Е, роста фолликула на протяжении нормальной ФВ МП и при крайних вариантах патологии в ГГЯС (гипогонадотропный и гипергона-дотропный гипогонадизм, синдром резистентных яичников и т.п.);

2. Оценка влияния изменений параметров модели • на динамику уровней ФСГ и Е в крови и длительность <К> МЦ, для проверки адекватности математической модели простым ПГМ (включающим нарушение одного звена ГГЯС), наиболее часто используемым гинекологами при формировании диагностических гипотез о причинах нарушения или РТ>.

В ходе численных экспериментов потребовалось уточнение математической модели для адекватного воспроизведения ею состояния гипер-гонадотропного гипогонадизма (была введена вторая степень в знаменателе второго члена/уравнения (1)У. По завершении численных экспериментов с уточненной математической моделью были сделаны выводы:

1. Созданная математическая модель отражает существующие представления о нейроэндокринной регуляции МП в норме и при патологии и правильно воспроизводит (качественно и количественно) динамику уровней ФСГ, Е и роста доминирующего фолликула:

- в течение нормальной ФФ МЦ (рис. 1);

- при 'полном выключении того или инот звенл ГГЯС, нялпим'С, при агенезии гонад или при отсутствии постуялскт г^надотропиисз а кровь из-за аденош, сдавливающей ножку гипофиз г 'рис. Я. 3);

Рнс.1 Динамика изменения уровней <ЙЛ' и Е и график роста фолли-о/ла ь течение <Ы> нормой:.ного МЦ.

Обозначения: —1---динамика уровня <1СГ, —2--динамика уровня Е,

—л--график роста фолликула.

ницнипааикм

Рис.!-" Динамика изменения ,ровней 4СТ и Е и график роста фолли кула при имиг"ции на модели дисгенепии гоньд (¡<3*0 л /мкг * сут).

Обозначения: ----- - динамика при нормальных значениях параметров,

остальные обозначения как на рис.1

•СГ.ииг/«

тча.э

СС1.2

(■"««с О £;;н<~ччг'л ивменеаия уровней ¿СГ и Е и рафик роста фолли-'а .''Ри лму.тг »и на модели ситуации гипогоиздотропного гипогона-1 Хт-41 укг » л / сут). 0Г-)значения как на

- при нарастающих иямед»>ниях каждого параметра модели, что соответствует простым ПГМ нарушений М1> (например, при уменьшении пула рецепторов к ФСГ в клетках яичниковых фолликулов, определяющего разную степень резистентности яичников, рис. 4).

2. Показана невозможность в отдельных случаях объяснить наблюдаемую в клинике ситуацию простой ПГМ (например, "отсутствие внего-надного синтеза Е при снижении массы тела -> аменорея") и следующая из этого необходимость использования сложных ПГМ, включающих нарушения функции нескольких звеньев ГГЯС.

3. В процессе проведения численных экспериментов с моделью сформулированы уточненные сложные ПГМ развития нарушений Ш при ряде заболеваний: аменореи при снижении массы тела и аменореи при хронической почечной и/или печёночной недостаточности.

В частности, при уточнении ПГМ аменореи при снижении массы тела мы исходим из факта, что в численных экспериментах с моделью не удалось получить ожидаемое удлинение ФХ>, используя соответствие "снижение массы тела -> снижение скорости внегонадного синтеза Е (снижение . коэффициента Кб)", являющегося основным звеном в ПГМ и имеющее следующее продолжение "-> длительное Еялое развитие фолли-

Рис.4 Динамика изменения выходных переменных модели при имитации различной степени развития синдрома резистентных яичников (снижение КЗ до 0.005 л /мкг * сут).

Обозначения: — - при нормальной значении коэффициента КЗ,

-- при сниженных значениях коэффициента ИЗ,

темная область - границы нормальных гилчег/й.

- ю -

ку.'п, характерное для иег.оистенции, т.е. олиго- или аменорея".

Равное нулю знчч'-ние КО (отсутствие внегонадного синтеза Е) в численном эксперименте с моделью не воспроизводит удлинения <1Ф МП, та', как при сохранной 00С низкий фоновый уровень Е не ингибирует секреции» '1<Т гонадотрофами, что приводит к повышению скорости секреции ФСГ, ускорению роста фолликула и повышению суммарного уровня К' и крови, достигающего-порогового уровня на 10-11-й дни, т.е. в сроки, близкие к нормальным Д1Я овуляторного периода (рис.б).

В результате анализа различных изменений в организме, сопровождающих снижение массы тела, был сделан вывод о необходимости включить в ШМ аменореи (кром- снижения внегонадного синтеза Е) один или несколько из следующих патогенетических механизмов:

]) уменьшение количества и активности гонадотрофов гипофиза и истощения источников субстрата для белкового синтеза (снижение К1);

','.) снижение количества рецепторов на гранулезных клетках, вызнанного снижением белкового синтеза ь организме (снижение КЗ);

3) ослабление ООО К и ФС/из-за повышенного синтеза катехолэст-рогенп», обладающих сродстяом к рецепторам Е на гонадотрофах (связываясь с рецепторами, к£.техолзстрогены частично блокируют их,, снижая возможности связывания Е) (повышение Ке);

4) истощение источников субстрата для синт>.-эа фермеитпи, необходимых для стероидогенэза (снижение К5);

5) снижение количества рецепторов на гон.тдотрофах, вызванного снижением белкового синтеза (повышение Кпорог).

На рисунке 6 представлены динамика уровне л 'KT, Е и график роста фолликула при имитации с помощью математической модели сложной ПГМ аменореи при снижении массы тела.

Аналогичным образом были проанализированы возможны* ПГМ распития нарушений РФ при хронической почечной и/или печеночной недостаточности и сделан вывод, что следующие изменения параметров модели могут отразить нарушения функции звеньев ГГЯ системы, разливающиеся на фоне хронической почечной и/или печеночной недостаточности:

1) снижение стимулирующего влияния гтотамамтескак и экстра-гипоталамических стуктур (из-за воздействия на ЦНС повышенных концентраций "токсических метаболитов" (мочевины, креатинина и пр.) и истощение количества субстрата для белкового синтеза (снижение Kl);

£) снижение количества рецепторов на гранулезных клетках, виг-ванного снижением белкового синтеза и изменениями электролитного баланса в организме (снижение КЗ);

3) снижение количества рецепторов на гонадотрофах, вызванного

■ пипт^п 920.& - •

Рис.6 Динамика изменения уровней ХСГ и £Ги грасйк ростл кула при имитации на модели развития аменорее при сч'яенс:; —ц-гн тела (К1, КЗ, К5 снижены в 1.1 раза, Ке поеьш-н в 1Л ра^л, .г-.б'о. Епорог повышен в 1.5 раза;. Обозначения гс^к на

снижением белкового синтеза и изменениями электролитного баланса в организме (повышение Ко);

4) снижение количества рецепторов на гонадотрофлх, вызванного снижением белкового синтеза и изменениями электролитного баланса в организме (повышение Епорог);

5) альбуминурия и снижение синтеза ССГ в печени обусловливают развитие относительной • гиперэстрогенемии »снижение Ке);

6) истощение количества субстрата для синтеза ферментов, необходимых для стероидоге:1еза (снижение К5);

?) снижение скорости выведении ФСГ вследствие недостаточности функции печени (снижение К2);

В) снижение скорости выведения Е вследствие недостаточности функции почек (снижение К'Л.

, Таким образом, разработанная математическая модель устанавливает соответствие между конкретной гормональной картиной и изменениями одного или нескольких параметров модели и позволяет проверить полноту используемых врачами механизмов патогенева эндокринных нарушений РФ и М&, что несомненно важно для формирования целостного представления о патофизиологических процессах и определяет эффективность диагностики нарушений МФ и РФ и выбора метода их коррекции. С другой стороны, математическая модель может быть использована при синтезе новых сложных ПГМ, определяющих формирование конкретной гормональной картины. Созданная нами математическая модель гормональной регуляции ФФ МЦ может быть использована в качестве эффективного инструмента воспроизведения результатов согласованного действия нескольких патогенетических механизмов формирования нарушь ний в ГГЯС, позволяющего, выбрав известные ПГМ развития одного _из гютааогическкх состояний, установить направленность изменения параметра и сиодеЛирова' ь нарушения 4Ф МЦ; модель позволяет привлечь к

процессу формирования "диагностической гипотезы большой объем ПГМ варушений в ГГЯС и исключает противоречивость в их использовании.

Отметим также что традиционно принятая в клинике практика оценки состояния гормональной регуляции ФФ МЦ по измерениям ь одной точке (на 7-8 день МЦ), используемая и нами в целях сопоставления результатов моделирования с имеющимися клиническими данными, не дает достаточной информации для однозначной идентификации параметров модели и приводит к увеличению количества возможных вариантов сочетаний нарушений, обуславливающих формирование одинаковой картины результатов гормональных измерений на 7-8 день МЦ.

Численные эксперименты показали воспроизводимость на математической модели патологических состояний, традиционно диагностируемых клиницистами, а также результатов заместительной гормональной терапии (ФСГ или гонадотропин-рилизипг-гормонами) или терап::и антиэстрогенами. Это позволяет надеяться, что предлагаемая математическая модель гормональной регуляции ФФ МЦ может быть использована как источник экспертных заключений о гормональных характеристиках ФФ МЦ при заданных состояниях различных звеньев ГГЯС (параметров модели). Инфориационное обеспечение экспертной системы При разработке информационного обеспечения ЭС нами, совместно о С.П.Олимпиевой и В.В.Ккликовским, был предложен и апробирован метод формирования БЭ ЭС на основе математической модели физиологической системы. Метод основан на алгоритмах, устанавливающих цепоч ку соответствий "гормональная картина - возможные нарушения в ГГЯС - возможные экстраовариальные причины этих нарушений", причем первое соответствие устанавливается с использованием математической модели, а второе - с использованием экспертных знаний в форме ПГМ развития нарушег-ий в отдельных звеньях ГГЯС под влиянием различных зкстраовариальных причин. Предполагалось, что каждое соответствие

- 14 -

будет представлено отдельным разделом БЗ.

Первый раздел ЯЭ сформирован с использованием ряда алгоритмов: алгоритм зонного шкалирования, позволяющего создать шкалы по неиз-меряешм параметром, соответствующие традиционным (экспертным) шкалам измеряемых выходных переменных; алгоритм кластеризации пространства внутренних параметров модели с целью выделения областей, которым соответствует одна и та же гормональная картина, и других.

Результатом выполнения этой работы явилось построение соответствия "тип гормональной картины - возможные сочетания нарушений отдельных звеньен ГГЯС" (см. схему), объясняющее наблюдаемую гормональную картину несколькими различными вариантами сочетаний нарушений отдельных звеньев ГГЯС на клеточном уровне (нарушения синтеза и секреции ФСГ, синтеза Е в яичниках, рецепторного аппарата).

При формировании второго раздела БЗ на основе анализа большого количества ПГМ, приведенных в литературных источниках или сообщенных экспертами, был создан пакет ПГМ (всего более 70 шт.), отражающих взамосвяви нарушений отдельных звеньев ГГЯС на клеточном уровне с восможкыми экстраовариальными причинами.

В результате работы с экспертом, нами сформирован список основных экстраовариальных причин, влияющих на РФ женщины. Этот список включил в себя: гиперпролактинемию, нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз и гипертиреоз), гиперандрогенемию, нарушения функции центральных звеньев РС (стресс, нейроэндокринный синдром), синдром инсулин-резистентности, изменения массы тела (истощение и ожирение). Кроме того, рассматривались нарушения функции яичников -Ф/нкциональная недостаточность яичников и синдром резистентных яичников, которые часто сочетаются с экстраовариальными причинами.

При формировании сосветствия "нарушение отдельного звена ГГЯС - зкетраовариальная причина" мы поставили в соответствие каждому

Схема. СТРУКТУРА ЭКСПЕРТНОЙ СИСТЕМЫ ИНТЕРПРЕТАЦИЙ РЕЗУЛЬТАТОВ ГОРМОНАЛЬНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ I <-модуль отображения и объяснения реяения -¡<-ядро ЭС -

м

А

Т

и

ч

!Е !с

:к

' я

5

!; I!' м!: 11 п »

множество' (Ситуаций (состояний ГГЯС по" уровням гормонов (ЛГ, ФСГ, Е), характеристике МЦ.-бесу)

ВВОД СИТУАЛИИ

Кластеризация вариантов нарушений по ситуациям

59

"причины" (заболевания, приводящие к нарушениям ГГЯС)

<ШШ I

ьРС!

Щ]

ВАРИАНТА$

параметры функционального состояния

звеньев ГГЯС (рецепция, секреция, синтез гормонов)

машина вывода заключений

V

база

знаний 1

обозначен"» к схеме:

——-->• - связи, действующие в системе (постоянные); -v - се ей, существующие на момент

ч:

разработки системы (временные)

с???!!, существующие на мсмент разработки

сис.емь й сохраненные в системе;

- - -> - сеязи опосредованные (непрямые); Б1 - блок отображения оешения; Б2 - блок объяснения решения.

1

параметру модели совокупность экстраовариальных причин, влияющих на ее состояние. Влияние каждой такой "причины" на состояние отдельного звена ГГЯС описывается отдельной ПГМ (см. схему). Таким образом, кандому варианту сочетаний значений внутренних параметров модели поставлен ь соответствие набор экстраовариальных причин.

Описанные два раздела БЗ позволили установить опосредованное соответствие между множеством гормональных картин, отражающих состояние внутренних структур ГГЯС, и множеством экстраовариальных. причин нарушения этих структур (т.е. множеством ПГМ), причем соответствие оказалось неоднозначным. Именно эта неоднозначность определила особенность создаваемой системы интеллектуальной поддержга! процесса .¿нтерпретации гормональных измерений, как ЭС, формирующей на каждом щагс несколько диагностических гипотез и позволяющей организовать поэтапное проведение гормональных измерений, что отражает врачебную логику при решении диагностической проблемы.

Число возможных сочетании нарушении звеньев ГГЯС, реализующих конкретную гормональную картину, может быть весьма значительным. Поэтому был разработан алгоритм и программа формирования и ранжирования списка возможных "причин" нарушений, соответствующих каждой

гормональной картине, при этом "причине" ставится в соответствие

1

количество вариантов нарушении, в которых она упоминается, и вое "причины" в списке ранжированы в порядке убывания этого числа.

Анализ результатов ранжирования экстраовариальных "причин" для всех возможных типов гормональных картин показал, что в большинстве случаев на первых трех позициях располагаются: нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз), гиперпролактинемия и гиперандоогенемия; это хорошо согласуется с известными сведениями о частоте встречаемости указанных экстраовариальных "причин", сопровождающих от 40 до 70% случаев нарушений МФ и бесплодия.

Алгоритмическое и программное обеспечение экспертной сисяеии

Алгоритмическое и программное обеспечение ЭС формирует заключения о возможных причинах нарушений ГГЯС на основе информации, закодированной в таблицах, созданных с использованием вспомогательной программы и хранящихся в виде файлов:

- таблица кластеров вариантов сочетаний значен^'! параметров математической модели, определяющих конкретные гормональные картины;

- таблица соответствий: нарушение в ГГЯС - множество возможных "причин" формирования данного нарушения - Г1ГМ развития нарушения при данной "причине";

- таблица соответствии: "причина" - диагностические тесты для ее подтверждения или исключения.

Программное обеспечение ЭС, разработанное по модульному типу, содержит подпрограммы, реализующие:

- алгоритмы поиска кластера возможных вариантов сочетаний нарушений при данной гормональной картине;

- алгоритмы формирования подмножества возможных экстраовадчалъных причин нарушений при данной гормональной картине;

- алгоритмы ранжирования вог,.:ожных зкс^раовариальных причин, обуславливающих данную гормональную картину.;

- алгоритмы предъявления 'Пользователю наиболее вероятных экстраопа-риальных причин (или .их сочетаний).;

- алгоритмы предъявления пользователю списка диагностических тестов для подтверждения или исключения предполагаемой экстраовариальной причины;

- алгоритмы коррекции списка возможных эКстраовариальных причин при наличии у пациентки подтвержденной или исключении!! (сксмаепсиро-Еанной) патологии;

- моделирование динамики изменения уровней гормоноь ОТ и Е) и

роста фолликула с использованием математической модели ГГЯС.

Результатом работы ЭС является обеспечение следующих основных Функций:

1. пошаговое формирование диагностических гипотез для конкретной гооминальной ситуации в' виде ранжированного списка возможных зкстраовриальных причин;

2. справочное консультирование по существующим ПГМ развития конкретного нарушения в ГГЯС, вследствие выявленных у пациентки экстраовариапьных заболеваний;

3. справочное консультирование по рекомендуемым методам лабораторного и инструментального исследования для выбранной диагностической г.лотевы.

Фспмиро: ание ответа на запрос пользователя осуществляется в пределах 1сек., исключая создание таблицы возможных сочетаний "причин", объясняющих данную гормональную ситуацию; время формирования таблицы зависит от размерности списка "причин" и количества вариантов, входящих в соответствующий кластер, и составляет до 1 мин.

Объем программного обеспечения ЭС - 402 кбайта, объем информационного обеспечения ЭС - 312 Кбайт.

Интерфейс пользователя.

\

Модуль зтображекия и объяснения решения ЭС состоит и? блока • отображения решения (обязательного для предъявления) и блока объяснения решения (предлагаемого по требованию) (см. схему).

Блок отображения решения предназначен для демонстрации принятого ЭС решения и включает в себя:

1) интерфейс арадьявлекия пользователю ратинированного списка возможных "причин" формирования наблюдаемого нарушения РФ и МФ; <;) интерфейс предъявления пользователю количества вариантов из множества возможных мри данной гормональной ситуации, полностью

- 19 -

обуславливаемых каждой из "причин" в отдельности;

0) интерфейсы предъявления пользователю количества вариантов из множества возможных при данной гормональной ситуации, полностью обуславливаемых сочетаниями "причин" по две, три или четыр-*;

4) интерфейс предъявления пользователю возможных диагностических тестов для подтверждения или исключения "причин".

Блок объяснения решения предназначен для отображения и демонстрации логики в ЭС и включает в себя:

1) интерфейс предъявления пользователю возможных при данной гормональной ситуации вариантов сочетаний нарушений в ГГЯС;

2) интерфейс графического изображения динамики изменения уровней гормонов течении ФФ МЦ для каждого варианта сочетаний нарушений;

3) интерфейс предъявления пользователю возможных вариантов сочетаний нарушений в ГГИС, полностью обуславливаемых подтвержденной у данной пациентки "пртиной";

4) интерфейс предъявления пользователю возможных "причин", ведущих к формированию нарушений, и частичных ПГМ развития каждого конкретного нарушения (с предоставлением библиографической справки);

5) подсистему интеллектуальной поддержки (информация о патофизиологии ГГЯС и библиографическая справка (56 источников)). "

Режимы работы экспертной системы.

В ЭС предусмотрены режим обучения и режим работы с пациенткой.

В режиме обучения ЭС выполняет следующие функции:

- обучение пользователя навыкам работы с ЭС,

• сообщение осноьных знаний о функционировании ГГ'ЯС в норме,

- проведение контроля знаний по основам эндокринной регуляции М,

- поддержка проведения учебно-исследовательской работы в форме: а) предоставлении новейших научных данных о взаимосвязях РС с другими эндокринными системами организма в виде ПГМ с приведением Онб-

лиографических источников; б) численных пкспериментов с математическое моделью гормональной регуляции МЦ.

В режиме работы с пациенткой ЭС организует интерпретацию результатов гормональных измерений, формируя ранжированный список диагностических гипотез и позволяя врачу (в зав! jhmocth от возможностей пациента и клиники) выбрать тактику проведения лабораторных и инструментальных тестов на очередном шаге. При одновременном измерении уроьней цсех гормонов, характеризующих состояние эндокринной системы организма женщины в целом, и выявлении отклонений от нормы пользователь может полечить от ЭС информацию о вероятной локализации нарушения в ГГЯС и провести оптимальную корригирующую терапию.

Резу льтат! клинических испытаний сиспсмы.

Пробная эксплуатация ЭС включала . два этапа: 1) проверка работы ЭС на ретроспективном материале; 2) эксплуатация ЭС в клинике.

Первый этап проводился с целью получения оценки возможностей созданного прототипа ЭС при формировании рекомендаций по содержанию очередного шага диагностического обследования пациентки. Результаты пробной эксплуатации ЭС на ретроспективных данных 68 пациенток с верифициро энными гинекологом-эндокриноло1 ом эндокринно обусловленными нарушениями К® и РФ позволили сделать следующие заключения:

1) все встретившиеся у пациенток заболевания содержались в формируемом ЭС списке возможных "причин" данного типа нарушений. Ни у одной женщины не встретилось заболевания, которое ЭС не отнесла бы к списку возможных "причин";

2) на 1-2 шаге работы ЭС предлагала "причины", которые по ретроспективным дашпл,- были подтверждены у 90Х женщин.

Клиническая апробация ЭС проводилась на базе НЦ АГП РАМН с целью получения оценки возможностей созданного прототипа ЭС при организации автоматизированного консультирования в условиях ccipoboa-

'дения реального процесса-диагностического обследования 46 пациенток репродуктивного возраста (от 18 до 40 лет) в течение 1-10 месяцев в. 1993-1994 гг. В обследование включались пациентки с нарушениями МФ и/или бесплодием с исключенной органической патологией (отсутствие спаечного процесса в трубах и т.п.), что позволяет заподозрить наличие эндокринного заболевания. У пациенток в исследуемой группе отсутствовали заболевания печени и почек.

К настоящему моменту 65Х (30) пациенток доведены до этапа установления окончательного диагноза и направлены на лечение. л 35% (16) пациенток выявлена часть возможных "причиь'' наблюдаемого нарушения; эти пациентки продолжают обследоъание с целью установления полного сочетания "причин", рекомендованного ЭС как обосновывающего наблюдаемую гормональную картину. У 897. (41) пациенток ЭС на 1-2 шаге работы предложила для проверки заболевание, подтвержденное дальнейшими диагностическими тестами. У ИХ (Ь) пациенток подтвержденная "причина" нарушений выявлена на 3-4 шаге работы ЭС. Апробация показала, что Исследовательский прототип ЭС:

1) осуществляет эффективную интеллектуальную поддержку дил-ности-ческого процесса (подсказывает "причину");

2) выдает рекомендации при пошаговой поддержке диагностические обследования на уровне эксперта;

3) рекомендует современные и соответствующие проверяемой агностической гипотезе методы исследований;

1) осуществляет поддержку диагностического процесса с использованием дружественного интерфейса; 5) по запросу врача понятно объясняет предлагаемые рекомендации, используя несколько уровней соответствия типа "го; «оналъвая ситуация - 'причина'", "'причина'- нарушение", "нагуиение ЛГМ"; В апробации работы ЭС ь ргжиме обучении участвовали: ж.п^;

- ¿г -

гинеколог-эндокринолог, акушеры-гинекологи, проходящие специализацию в НЦ АГП РАМН по гинекологической эндокринологии и студенты-медики старших курсов. Пробная эксплуатация ЭС в режиме обучения показала, что обучающий раздел ЭС обеспечивает:

- освоение пользователем модельных представлений, положенных в основу ЭС;

- освоение пользователем возможностей ЭС, обеспечивающих режим индивидуального консультирования при работе с пациенткой;

- доступность теоретического материала по фивиологии и патологии РС;

- возможность проведения учебно-исследовательской работы с математической моделью гормональной регуляции ФФ Щ.

Тагак образом, решены все поставленные задачи и создан исследовательский прототип ЭС интерпретации результатов гормональных измерений у женщин с г ндокринно обусловленными нарушениями РФ, позволяющий в режиме индивидуального консультирования формировать диагностические гипотезы и определять этапность проведения их проверки, а также в режиме обучения осваивать основные теоретические положения, I -пользованные ЭС для формирования консультативны:, заключений.

ааода

1. Предложена математическая модель гормональной .регуляции фодликулиновпй фазы менструального цикла, которая воспроизводит динамику роста фолликула, изменения концентраций фолликулостимулирую-щего гормона и эстрогенов в крови в норме и при нарушениях репродуктивной функции, развивающихся в результате изменения состояния одного' или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой ои^гемы.

г- п. В численных экспериментах с математической моделью показана» что д..я объяснения развития аменореи при снижении массы тела "и ппк. лронической почечной шали печеночной недостаточности ломимо

(соответственно) снижения внегснад:юго синтеза зстрогенов и нарушений функции органов, инактивирующих гормоны, необходимо учитывать изменения белкового обмена и нарушение функции центральных звеньев репродуктивной системы.

. 3. Создана база знаний экспертной системы, организующая соответствие "результаты гормональных измерений - нарушения звеньев ги-поталамо-гипофизарно-яичниковой системы - ьозможные "причины" развития этих нарушений (экетраовариальные заболевания), включающая:

- раздел, сформированный с использованием математической модели, и содержащий информацию о возможных состояниях гигюталамо-гипо-физарно-яичниковой системы при наблюдаемой гормональной картине-,

- раздел, содержащий совокупность патогенетических моделей развития нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниколой системе под влиянием различных экстраовариальных заболеваний.

4. Создана экспертная система интерпретации результатов гормональных измерений, вдторая в режиме индивидуального консультирования организует поддержку процесса формирования диагностических гипотез в форме возможных экстраовариальных заболеваний, обгясняющи" наблюдаемую гормональную картину у пациенток с нарушениями репродуктивной г менструальной функции.

5. Клинические испытания экспертной системы подтвердили:

- полноту диагностически.: гипотез, формируемых системой (все экстраовариалыше заболевания, выявленные у пациенток, предлагались системой в качестве возможной причины нарушения менструальной я репродуктивной функции);

- эффективность системы (уже на 1-2 шаге система выдвинула диагностические гипотезы, которые подтвердились у йОХ пациенток),

6. Функция обучения, реализуемая экспертной системой, позволяет использовать ее как самостоятельную обучающую систему ¡ю основ-

ным принципам гормональной регуляции гипоталамо-гипофизарно-яични-ковой системы в норме и при различных патологических ситуация^.

Практические рекомендации.

ЭС рекомендуется для практического применения на рабочем месте гинеколога при ведении пациенток с эндокринно обусловленными нарушениями МФ и РФ.

ЭС может быть использована для обучения студентов медицинских ВУЗов и врачей ФУВ основам гормональной регуляции в ГГЯС и тактике диагности некого поиска первичных и вторичных нарушений РФ.

Работы, опубликованные по теме диссертации.

1. Ол"мпиеьа С.П., Задорожная И.К. Компьютерная обучающая программа "Гормональная регуляция в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе в норме и при нарушениях репродуктивной функции". //' ;ез. докл. Республиканской научной конференции "Кибернетика в медицине", Днеп^опетрс^к. - 1991, с.32

2. Киликовский В.В., Олимпиева С.П., Задорожная И.К. Экспертная консультативно-диагностическая система по эндокринным нарушениям репродуктивной функции женмны (РЕПРОКОД). // Информационные системы поддержки медицинского страхования. - М., 1994.- с.154-162

3. Олимпиева С.П., Задорожная И.К., Киликовский В.В., 1обова Т.Д. Система интеллектуальной поддержки интерпретации результатов гормональных измерений при нарушениях женской репродуктивной функции. // Тез.докл. III Международного форума "Стратегия здоровья: интеллектуальное обеспечение медицины".- Гурзуф, 1994.- с.70-72

, 4. Киликовский В.В., Олимпиева С.П., Задорожная И.К. и др. Кгиплекс компьртерных обучающих программ по отдельным разделам гинекологии. // Tee.докл. XXI Международной конференции и школы молоды?; ученых и специалистов "САПР-94: новые информационные технологии Bjfci,KÖ, образовании, меднит"1 и бигчесе".- Гурзуф, 1994.- с.44-47