автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Задачи оптимизации противоэпидемической профилактики с учетом особенностей сезонных подъемов заболеваемости ОРВИ

о

Сапкт-Псп'рогрп кий Государственный Vпнвсрст ет

□□3481491

На правах рукописи

ЖИТКОВА ЕКАТЕРИНА МИХАЙЛОВНА СС<~С

ЗАДАЧИ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОТИВОЭПИДЕМИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ С УЧЕТОМ ОСОБЕННОСТЕЙ СЕЗОННЫХ ПОДЪЕМОВ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ОРВИ

•г>. 1-Ч.18 - Математические моделирование, численные методы и коми аексы программ

Автореферат

диссертации па соискание ученой степени кандидата физико-математических паук

Санк!-Петербург - 2009

003481491

Работа выполнена на кафедре управления медико-биологнческтш системами факультета прикладной математики - процессов .управлении Санкт-Петербургского государственного университета.

Научный руководитель: кандидат физико-математических наук, доцент Колеснн Игорь Дмитриевич

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор Трегубой Владимир Петрович

доктор физико-математических наук, профессор Зайцев Валентин Федорович

Ведущая организация: Агрофизический Научно-Нсследовательский Институт Российской академии сельскохозяйственных паук (г. Санкт-Петербург)

Защита состоится '-25» ноября 2(109 г и 15 ч. (10 мин. на заседании совета Д.212.232.50 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199034, Санкт-Петербург, В.О., Университетская наб. 7/9., Менделеевский Центр.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. А. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета но адресу: 199034, Санкт-Петербург, В.О., Университетская наб., 7/9. Автореферат размещен па сайте www.spbu.ru

¿с/ ,' > >

Автореферат разослан » 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.212.232.50 доктор физико-математических наук, профессор

Курбатова. Г.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Настоящая работа посвящена созданию моделей управляемых процессов и разработке алгоритмов их оптимизации. Построение оптимальных режимов основано на введении функционала и отыскания его минимума. Управляемым процессом является сезонный подъем заболеваемости ОРВИ, средством управления -вакцинация, а функционал определяет величину затрат на ее проведение.

Необходимость в оптимизации возникает из-за ограниченности числа младшего медицинского персонала (медсестер) и врачей, и ограниченных сроков проведения. Рассматриваются только группы риска (профессиональные группы и школьники).

В соответствии с этим в данной работе рассматриваются задачи оптимизации профилактики с учетом и без учета внутригруппового заражения. Подобные задачи рассматривались в работах Шаповаловой И. А., Колесина И.Д. и др. В этих задачах плановой профилактики используются экономические критерии, однако в случае повышенного подъема заболеваемости более важными становятся эпидемические, в частности, минимум числа заразившихся за время ее проведения. Кроме того, учитывая срочность проведения дополнительной защиты и ограниченную численность медперсонала, большее значение приобретают задачи организации очереди на профилактику.

На этапе формализации проблемы профилактики возникают задачи создания модели, выбора функционала и способа его минимизации. Трудность построения модели определяется большим числом факторов, влияющих на развитие эпидемического процесса. Предложение новых моделей связывается с выбором тех или иных ведущих факторов.

Диссертационная работа опирается на исследования по математической эпидемиологии, представленные в работах Н. Бейлн, В. Кермака и А. Мак Кендрнка, Д. Кендалла, Р. Росса, О.В. Барояна, Л.А. Рвачева, Ю.Г. Ивашшкова и др. Вакцинация рассматривается как средство управления эпидемическим процессом. Возникающие при этом математические задачи являются дополнением к уже известным задачам математической эпидемиологии. Аналог ичные исследования проводились в работах И. Гонзалеза-Гусмана, Л.К. Бабаджапяпца, И.Ю. Потоцкой и др., но в отличии от них использованы особенности развития эпидемии.

Актуальность тематики определяется необходимостью создания моделей и разработки эффективных приемов решения задач оптимизации для критериев двух типов: экономического и эпидемического. Кроме того, применение математического моделирования и численных методов к оптимизации вакцииоирофилактики позволило получить комплекс программ необходимых для более эффективной защиты населения от ОРВИ.

Цель работы. Основными целями данного исследования являются:

1. Разработка математических моделей организации профилактики в группах риска.

2. Разработка алгоритмов решения задач организации профилактики в группах риска на разных этапах развития эпидемического процесса.

Методика исследований. Применяются методы теории оптимального управления, использующие принцип максимума, численные методы теории дифференциальных уравнений, а также элементы теории составления расписания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Две теоремы о существовании оптимальных решений в задаче организации вак-цинопрофилактики.

2. Алгоритмы построения оптимальной программы вакцинации при заданном и неполностью определенном конечном состоянии эпидемического процесса.

3. Алгоритм решения изонернметричеекой задачи с заданным финансированием.

4. Алгоритм построения оптимальной очереди на вакцинацию групп риска.

Научная новизна. Научная новизна состоит в построении ряда моделей, отображающих особенности сезонных подъемов ОРВИ и специфику заболеваемости групп риска, а также в применении двухрежимноп вакцинопрофилактики, позволяющей менять интенсивность вакцинации в зависимости от уровня заболеваемости. В отличие от моделей взаимного заражения обоснована схема одностороннего заражения профессиональных групп риска от городского населения. В отличии от известных моделей с непрерывной вакцинацией предложена модель с дискретной вакцинацией профессиональных групп.

Практическая и теоретическая ценность. Представленные математические модели позволяют проводить комплексное исследование прикладных проблем эпидемиологии как аналитически, так и с применением современных компьютерных технологий. Теоретическая значимость состоит в разработке аналитических приемов оптимизации. Полученные аналитические выражения позволяют рассчитать оптимальные режимы профилактики с учетом различных особенностей эпидемического процесса, а также определять очередность расстановки групп риска на вакцинацию.

Результаты научных исследований прошли апробацию на научных конференциях «Процессы управления и устойчивость» факультета ПМ-ПУ СПбГУ(2001-2008 гг); па международном семинаре «Нелинейное моделирование и управление» (Самара, 2004 г.); па межрегиональной конференции «Современные математические методы и информационные технологии в образовании» (Тюмень, 2005 г.); на научных семинарах кафедры управления медико-биологическими системами факультета ПМ-ПУ.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 16 работ, четыре из кото-

рых в изданиях, входящих в перечень ВАК рецензируемых научных журналов. Список работ приведен в конце автореферата.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 94 страницах и состоит из Введения, четырех глав, Заключения, Приложения, Списка литературы, включающего 66 наименований; содержит 42 рисунка и 10 таблиц в основном тексте.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи работы, приведен обзор литературы, изложены принципы построения модели. В качестве базовой модели предложена управляемая модель эпидемического процесса, развивающегося в массе городского населения с учетом групп риска. Модель отражает три фазы развития, аналогичные принятым в модели Кермака - Мак Кендрика, и реализует принцип дифференциации населения по степени восприимчивости.

В первой главе формализуется проблема вакцинации групп риска с учетом возможности заражения их от общей массы городского населения: вводятся исходные посылки, строится схема развития эпидемического процесса и соответствующая ей простейшая модель взаимодействия групп риска с массой населения. Эта модель используется в последующих главах для постановки задач применительно к организации профилактики на разных стадиях развития сезонного подъема.

Далее описываются особенности сезонных подъемов и учет их в организации профилактики. Особенности развития эпидемического процесса к период сезонных подъемов ОРВИ позволяют вводить упрощения в постановку и решение задач оптимального управления, обосновывается необходимость выделения группы риска «школьники».

Формулируются следующие задачи исследования:

1. Построение математической модели управляемого эпидемического процесса в случае медленного роста заболеваемости без учета внутригруппового заражения и разработка методики построения оптимального режима вакцинопрофилактики с учетом ее организационных особенностей.

2. Разработка алгоритма нахождения оптимального режима при наличии ограниченной суммы средств па лечение и профилактику.

3. Построение математической модели управляемого эпидемического процесса в случае повышенного роста заболеваемости с учетом внутригруппового заражения и разработка методики построения оптимального режима вакцинопрофилактики.

4. Разработка алгоритма организации очереди по вакцинации школ с учетом внутригруппового заражения и заражения извне;

5. Разработка методики организации очереди на вакцинацию профессиональных групп с учетом заражения только извне.

В главе 2 рассматривается плановая профилактика в случае медленного роста заболеваемости и ставится задача оптимизации профилактики без учета впутригруппового заражения. Пусть Л^ число восприимчивых в массе городского населения, N1 - число инфицированных, N3 число иммунных, /3 = 1/Тв, Тд - характерная длительность болезни, ар - эмпирический коэффициент. Так как в период плановой профилактики число инфицированных медленно возрастает, причем скорость возрастания (заболеваемости) измеряется, то N[(1) - заданная функция времени. Развитие эпидемии в массе городского населения, согласно Кермака - Мак Кендрика, моделируется системой уравнений

к--»*.

Пусть N1 - число восприимчивых во всех группах риска, N2 число инфицированных. Тогда с учетом заражения от городского населения развитие эпидемического процесса в группе риска моделируется системой:

— = -асМЛЪ - аЛ^,

^ = + «А^,

ш.

где а, ид эмпирический коэффициент. Так как заражение лиц из групп риска происходит только в контакте с инфицированными из прочего населения, а заражение друг от друга отсутствует (поскольку представители групп риска рассеяны среди другого населения), то «с = 0. Это позволяет пренебречь уравнением для Л'г-

Пренебрегаем обратным влиянием групп риска па массу городского населения из-за малочисленности защищаемых лиц. Тогда процесс распространения инфекции в массе городского населения и заражение лиц из группы риска с учетом вакцинации моделируется системой уравнений:

где и - интенсивность вакцинации в группах риска.

Пусть начальное число восприимчивых и инфицированных в городе известно:

N[(0) = N[0, N1 = ЫР.

Пусть в начальный момент число восприимчивых в группах риска составляло Л^. Потребуем, чтобы к моменту окончания профилактики в группах риска не оставалось ни одного восприимчивого. Тогда приходим к условиям

Л^О) = Л^Т) = 0. (2)

Построим критериальную функцию, минимизирующую затраты на вакцинацию и лечение лиц из групп риска.

Пусть С1 - удельная стоимость лечения, су - удельная стоимость организации вакцинации (сюда же входит стоимость вакцины), с£ >> су (под удельной стоимостью понимаются затраты на одного человека).

Так как финансирование вакцинации и лечения лиц из групп риска осуществляется из одного источника (например, городской бюджет), то общие затраты найдем в виде

т

5(и) = J (а\ + суи)Л, о

где Л = а.ЫхЩ - заболеваемость среди лиц групп риска.

Так как организация вакцинации в группе риска дорогостоящее мероприятие, которое требуется провести в сжатые сроки, то саиэпнднадзор предлагает несколько вариантов организации, в частности, быстрый, по дорогой, и более дешевый, но длительный. Первый с большим запасом укладывается в [0. Т] , второй - не укладывается, т.е. если щ интенсивность первого, а и2 интенсивность второго, то и{Г > N° , а и2Т < Л'5'-Предположим, что щ выбирается из множества щ 6 ¡Л = [йьЬ] , а «2 • из множества и-2 € и-2 = [а,йг]| где а п Ь левая и правая граница отрезка [а, Ь],0 < а < Ь, щ минимальное значение щ, а 6.2 максимальное значение иг, СДП^г 0 • Физический смысл введенных величин а, Ь, Оь 0.2 исходит из того, что имеется постоянный штат сотрудников, и временный, набираемый на время профилактики. Тогда а интенсивность вакцинации, проводимой постоянным штатом, Ъ - интенсивность вакцинации, проводимой постоянным и временным штатом совместно в условиях усиленного режима профилактики, щ интенсивность вакцинации при минимальном общем числе бригад в первом варианте, Й2 - прн максимальном общем числе бригад во втором варианте.

В этом случае множество допустимых управлений будет иметь вид:

и е U = {ui, у,2 : щ, иг £ [а, 6], 0 < а < Ь, u1et/l = [ü1,6], U2 е 1/2 = [а,г»2], СЛПЦг^в, (3)

«1 > и2, и2Г < JV? < щТ}.

Необходимо построить такую программу вакцинации u(t), которая переводила бы процесс Ni(t) за время Т из состояния Л^(0) в Ni(T) = 0 с наименьшим S(u)

т

S(u) = J(cl\ + cyu)d,t —» min. (4)

о

Задача (1)-(4) принадлежит классу задач оптимального управления с закрепленным правым концом.

Введем более жесткое ограничение, связанное с учетом суммы денег, выделенных на привлечение временного штата. Имея в виду, что т тт

S{u) = J(cLX + cvu)dt = J (cL\)dt + J (cvu)dt = SL + SV, 0 0 0 где Sl - затраты на лечение, a Sy - на вакцинацию. Выделим компоненту, связанную с организацией профилактики Sy':

рМ м

где Су это удельная стоимость организации профилактики в расчете на одного человека (без учета стоимости вакцины), ид - дневная норма вакцинации одной бригады, а rtv суммарное количество бригад. Отсюда при заданном Су , находим п

Поскольку вакцинация выполняется в два этапа, то для общего количества бригад n.v выполняется равенство

щ U-2

— Н--= п£

1/д ив

откуда

U j + «2 = П£и,д — С — const,

где С общий объем вакцинации в день.

Имея в вида, что U2 можно выразить через щ, множество допустимых управлений примет вид:

и 6 U = {щ : щ eUi = [üi, Ь], ui > С/2, (С - )Т < N° < щТ} (5)

Задача (1)~(5) также принадлежит классу задач оптимального управления с закрепленным правым концом.

Для решения выделенного класса задач применяется метод, основанный на принципе максимума Понтрягнна. Для этого строится сопряженная система с начальным условием р(0). Доказывается

Теорема 1 Если выполняются условия (3), Ci> Су и

то существует такой момент V, что решение задачи (1)~(4) достигается при и = щ на интервале [0, и при и = «2 па отрезке [(*, Т\.

Приводятся алгоритмы решения задач (1)-(4) и (1)-(5). Выделяются особенности развития эпидемиологической обстановки и вводятся три качественных предположения и по отношению к ним формулируются два следствия.

Пусть (2м1 — С) > 0, тогда с увеличением С абсолютная величина уменьшается. Следовательно, момент С смещается влево (учитывая, что V < ¿п < ¿к ^ Г, где Ьц -момент окончания вакцинации в силу исчерпания всех восприимчивых. Следствие 1 Если (2и1 - С) > 0, то с ростом С момент V уменьшается.

Пусть А = aN£ принимает два значения, определяемые величиной Л^: А = Аь А = Лг, а и - моменты переключения, соответствующие этим значениям А. Тогда Следствие 2 Если А\ > А2, то < Ц-

Приводятся численные примеры, иллюстрирующие характер управляющего воздействия при разной эпидемиологической обстановке.

Далее в главе 2 рассматривается задача плановой профилактики, сформулированная как изоперим,етричсская задача. Смысл задачи состоит в выборе таких интенсив-ностей вакцинации, чтобы за время проведения ее число переболевших в группах риска было минимальным, а расход средств на организацию проведения и лечение составлял заданную сумму. Пусть в массе населения выделены п групп риска. Полагаем:

1. Заражение происходит только от окружающих (например, кондукторы автобусов заражаются только от окружающих пассажиров).

2. Внутригрупповое заражение отсутствует.

3. Специфика заражения групп риска учитывается теснотой контактов с окружающими.

Тогда формулируется задача:

dNJdt = -<д - и,, Лг,(0) = Л?, Ni(T) = 0, г = 1,2,---,п, и 6 (/,

где С - сумма средств, отпущенных на профилактику и лечение, с\ - стоимость лечения одного больного, Су - стоимость вакцинации одного человека с учетом накладных расходов на организацию, N - число восприимчивых, Л^О - число зараженных в окружении их (заданная функция времени), - интенсивность заражения: д-1 = а.Л'.Лд, гц интенсивность вакцинации, щ - коэффициент тесноты контактов. Приводится алгоритм решения, основанный на принципе максимума Понтрягина. Выполнен численный эксперимент.

В главе 3 рассматриваются задачи плановой профилактики в случае повышенного роста заболеваемости с учетом впутригругшового заражения для группы риска «школьники». Необходимость в учете внутригруппового заражения появляется в том случае, когда наблюдается быстрый рост заболеваемости в школах. В этом случае и профилактику требуется провести в более короткое время. Дополним уравнения (1) слагаемым аЛ^Л^, отображающим виутригрупповое заражение.

Развитие заболеваемости в группе риска «школьники» с учетом внутригруппового заражения и влияния заболеваемости городского населения можно описать с помощью уравнений

ИМ.

= -аЛ^АГг - а- и,

dt

~ = aNiN2 + aFNiN( - ßN2

(G)

-aFNt'Nt\

dt dNf

= aFN[N[ - ßNf

(N1 и N2 - число восприимчивых и инфицированных в группе, а N[ и Nf в городе, п интенсивность вакцинации). Дополним уравнения начальными условиями

Лг! (0) = Лг?, N-2 (0) = N°, N° + N2 =

(//.° - общая численность школьного контингента иа момент t = 0, начальные условия

для города остаются прежними).

В качестве функционала возьмем прежний

г

S(u) = J{cLX + cvu)dt —> min, (7)

о

где Л = aNiN2 + OfNiNf суммарная заболеваемость среди лиц группы риска.

Потребуем выполнения того же условия, что и в случае медленного роста заболеваемости

ЛМГ)=0, (?)

а на управление и наложим то же ограничение

и&и={ьииг}, щ >и2, щТ>^>и2Т.

О)

Трудность данного случая состоит в том, что на правом конце задано только Л^Т), а Л^Т) - неизвестно. Это - задача с неполностью определенным правым концом. Доказывается

Теорема 2 Если выполняется условие с£ > су, (9) и

где Р1,Р2 - начальные значения сопряженных переменных, то существует, такой момент Р € [О, Г], что решение задачи (6)-(9) достигается при и = щ па интервале [О, Р ) и при и = и\па отрезке [4*, Т\.

Описывается другой подход к построению методики оптимизации, основанный на том, что длительность профилактики соизмерима с характерной длительностью болезни (10-15 дней), изменение числа больных N2 (Ь) за это время будет мало отличаться от изменений в случае, когда слагаемым /ЗЛ^ пренебрегаем. Это будет наиболее заметно при быстром подъеме заболеваемости в городе или в группе. Это позволяет, пренебрегая слагаемым $N2, получить упрощенную систему

Для обоих подходов приведены примеры расчета оптимального режима вакцинации.

В главе 4 дается обоснование и ставятся задачи построения очереди, с использованием критерия оптимальности при повышенном подъеме заболеваемости.

Задачи об очередности относятся к классу задач математического программирования (составления оптимального расписания). Критерии, используемые дли их постановки, представляют «урезанные» экономические критерии. Ограниченность контингента медперсонала является главным фактором организации очереди. При этом либо рассматривается определенная группа риска и организуется очередь из ш подгрупп (например: группа риска «школьники», разделенная на тп школ), либо рассматривается п групп риска, расставляемых в очередь (например, п профессиональных групп).

В соответствии с этим выделяются два случая:

1. Организация очереди для школ.

2. Организация очереди для профессиональных групп.

Специфической особенностью задач подобного рода является отсутствие управляющего воздействия в правых частях уравнений. Это вытекает из условия поголовной

Рг (0) < 'ось + Р1 (0), рх (0) < 0, р2(0)<0,

ЛГх = -аЛ^ЛГз - ЬЛГх - и, N2 = аМЛЪ + Ь^.

N° + N° = Ъ = аЕЬг[

(10)

профилактики группы, позволяющей рассматривать вакцинацию как мгновенное воздействие.

Сначала рассматривается задача организации очереди но вакцинации школ. Пусть имеется п школ с разной заболеваемостью на начальный момент профилактики (¿о = 0) и разной скоростью роста заболеваемости. Рассматривается случай, когда за короткое время требуется охватить вакцинацией большое число школ. В силу кратковременности этой профилактики можно пренебречь выздоравливаемостью. Предполагается, что медицинская бригада, последовательно объезжая школы, проводит поголовную профилактику в каждой, укладываясь в одну рабочую смену (за которой следует технологический перерыв). Это позволяет рассматривать вакцинацию группы как разовое воздействие, после которого заболеваемость падает до нуля. Учтем внутригрупиовое заражение вместе с заражением извне. Тогда развитие эпидемического процесса моделируется системой уравнений

= -А,, ~ = Ai, i = 1,7i, \ = mNuNx + aFCNuN[, Nu + Nti = Ы, (И)

где Ыц- число восприимчивых к заражению в 2-й школе,а Л^ - число зараженных, -общее число тех и других, т - эмпирический коэффициент, выражающий тесноту контактов между школьниками на уроках и переменах. N2 -- заданная функция времени £. Дополним систему (11) начальными условиями

В качестве критерия оптимальности изберем минимум суммы числа, зараженных за время ожидания очереди по всем п школам

где f, момент начала профилактики в г-й школе. Моменты f,: следуют через равные промежутки времени т = T/n, Т - момент окончания экстренной профилактики; принимается А, (t) = 0, t € [tj, Г], С множество всех комбинаций из п элементов по п (множество различных очередей). Требуется найти очередь, обеспечивающую выполнение (12).

Описан подход к построению очереди в общем случае: >0, 6, = ^ 0. Для

этого промежуток [0, Т] разбивается на п равных но длине интервалов, число которых равно числу групп (п), и на каждом интервале оценивается

Nu (0) = > 0, N2i (0) = iV2°, >0, i = 1, п.

(12)

где к - помер этого интервала, а г - номер группы.

Доказывается утверждение о том, что если при всех к выполняется тот же порядок следования величин , что и на первом промежутке, то кривые A; (t) на отрезке [О, Т] не пересекаются. Это позволяет определить очередность вакцинации п групп по сделанной расстановке на первом промежутке, что существенно упрощает решение задачи. Даются численные примеры, иллюстрирующие этот прием.

Далее рассматривается случай построения очереди без учета внутригруппового заражения (имеются в вида школы, ученики которых не контактируют между собой). Это позволяет, аппроксимируя рост заболеваемости городского населения линейной функцией времени

N[ (t) = N[° + St, S > 0, вычислить величины Lf (к = 1 ,n) аналитически:

tk

Nf - N'k = J Kdt = Ll k=T~n.

о

Далее описывает задача организации очереди по вакцинации профессиональных групп.

Пусть имеется п групп риска с разной численностью и разной теснотой контакта с окружающим населением. Полагается, что представители каждой группы рассеяны в массе населения, так что межгрупповое и внутри групповое заражение отсутствуют; кроме того, отсутствует и обратное влияние групп риска на заболеваемость населения (ввиду малочисленности групп). Заметим, что вакципопрофилактика проводится за короткое время, что позволяет пренебречь выздоравливаемостыо. Так как вакцинация групп риска проводится на начальном участке подъема массовой заболеваемости, то дли описания роста числа больных в массе населения можно воспользоваться моделью Бейли, описывающей лишь подъем заболеваемости, <LV, dNo

—i = -ai\N2} —± = оЛГ1ЛГ2, Ni + N2 = N = const, dt. at (13)

iVi (0) = JVf > 0, N2 (0) = > 0.

Здесь A'i число восприимчивых в массе населения, Лт2 -- число заразившихся, а - эмпирический коэффициент, характеризующий тесноту контактов восприимчивых с зараженными. Полагая, что i-я группа риска с начальной численностью Hi находится в контакте с зараженными, примем

= -OiNuNt (t), ^ = a,NuN2 (t), dt w dt v ' (14)

Nu (0) = Я,, N2l (0) = 0,

где Л^ - число восприимчивых в г-й группе, а ~ число зараженных.

Относительно порядка вакцинации полагаем:

1. вакцинация г-й группы охватывает всех оставшихся в ней здоровых, не зависимо от численности группы (Я*),

2. вакцинация ¿-й группы проводится одномоментно (приезжает медицинская бригада и вакцинирует всю группу разом; при этом число восприимчивых в ней надает до нуля),

3. календарный план вакцинации разбит на п равных отрезков времени, отводимых на поочередную вакцинацию п групп,

4. в промежутках между рабочими сменами (ночное время) состояния групп не успевают измениться.

При сделанных предположениях «потеря» в г-й группе за время ожидания своей очереди составит:

и {и) = У <цАГиЛГа (О Л = ЛГ„ (0) - лгн (и) = Я, - Ии {и), » = ТЯ (15)

о

где и - момент начала вакцинации г-й группы.

Пусть С = {Сь, к = 1, К) множество всевозможных расстановок п-групп в очередь на вакцинацию вектор из п номеров, присвоенных группам). Требуется так расставить группы в очередь, чтобы сумма «потерь» была минимальной:

(16)

Далее приводится порядок нахождения аналитического выражения Лгь: (¿¿). Тогда на основе (15) находим Li(t,,). Дальнейшее решение задачи (13)-(16) можно было бы искать простым перебором всевозможных комбинаций С. Однако это громоздко. Показывается, что перебор может быть заменен правилом,

если п,^" > а.Л^, > ..., та и Ц (4) > Lj (4) > ... при I, > О,

определяющим расстановку групп в очередь.

Приведен пример, иллюстрирующий работу правила нахождения очередности вакцинации.

В Заключении сформулированы основные результаты диссертационной работы:

1. Построены математические модели сезонного подъема заболеваемости, учитывающие особенности взаимодействия населения с группами риска на разных фазах подъема (медленного, повышенного) и организационные особенности профилактических мер (вакцинация).

2. Доказаны две теоремы существования оптимального решения задач оптимизации для случаев медленного и повышенного роста заболеваемости; приведены два следствия к теореме 1.

3. Разработан алгоритм нахождения оптимального режима в задаче плановой вак-циноирофилактики в случае медленного роста заболеваемости.

4. Разработан алгоритм нахождения оптимального режима при наличии ограниченной суммы средств на лечение и профилактику.

5. Разработан алгоритм нахождения оптимального режима в задаче плановой вак-цинопрофилактики в случае повышенного роста заболеваемости.

6. Разработан алгоритм организации очереди по вакцинации школ с учетом внутри-группового заражения и заражения извне.

7. Разработан алгоритм организации очереди на вакцинацию профессиональных групп с учетом заражения только извне.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в изданиях, входящих в перечень ВАК рецензируемых научных журналов

1. Колесин И.Д., Житкова Е.М. Оптимизация противоэпидемической профилактики школьников // Автоматика и Телемеханика, 2008, № 7. с. 129-135.

2. Житкова Е.М., Колесин ИД. Задача организации экстренной профилактики групп риска // Вестник СПбГУ, сер. 10, 2007, вып. 3. с.18-21.

3. Житкова Е.М., Колесин ИД. Оптимизация профилактики групп риска // Обозрение прикладной и промышленной математики, 2007, т. 14, с. 293-294.

4. Житкова Е.М., Колесин ИД. Применение принципа максимума к плановой профилактике групп риска // Обозрение прикладной и промышленной математики. 2008, т. 14, с.293-294.

Публикации в других изданиях

1. Житкова Е.М., Колесин ИД. Прикладное значение изопериметрических задач // Процессы управления и устойчивость. Труды XXXVIII международной научной конференции аспирантов и студентов. СПб: Издательство СПбГУ, 2008, с.209-212.

2. Житкова Е.М., Колесин ИД. Задача организации вакциноирофилактики школьников с учетом неоднородности районов города. // Процессы управления и устойчивость. Труды XXXVIII международной научной конференции аспирантов и студентов. СПб: Издательство СПбГУ, 2007, с.260-262.

3. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Восстановление параметров эпидемиологической модели по данным измерения и выздоравливаемости // Процессы управления и устойчивость. Труды XXXVII международной научной конференции аспирантов и студентов. СПб: Издательство СПбГУ, 2006, с.205-207.

4. Житкова Е.М. Обзор современных разработок компьютерных технологий управления медицинской профилактикой // Сборник трудов международной конференции «Устойчивость и процессы управления». СПб, 2005, с. 1080-1083.

5. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Сингулярная задача управления эпидемическим процессом // Тезисы докладов межрегиональной конференции «Современные математические методы и информационные технологии в образовании». Тюмень, ТГУ, 2005, с. 22-23.

6. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Задача управления профилактикой гриппа // Процессы управления и устойчивость: Труды XXXVI научной конференции студентов и аспирантов факультета ПМ-ПУ. СПб: Издательство СПбГУ, 2005, с. 219-222.

7. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Математические модели эпидемий. Учебное пособие. СПб. НИИ Физики СПбГУ, 2004. 91 с.

8. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Сингулярные задачи оптимального управления эпидемическим процессом // Процессы управления и устойчивости. Труды XXXV научной конференции аспирантов и студентов. СПб: Издательство СПбГУ, 2004, с.303-307.

9. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Оптимизация массовой вакцинации /,/ Тезисы докладов международного семинара «Нелинейное моделирование и управление». Самара, Самарский гос. ун-т, 2004, с.22-23.

10. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Асимптотика решений сингулярно-возмущенной системы (модель Кермака- Кендрика) // Процессы управления и устойчивость: Труды XXXIV научной конференции студентов и аспирантов. СПб: Издательство СПбГУ, 2003, с. 272-275.

11. Zhitkova Е. Asymptotic of solutions of singular system describing development of épidémie // Procceding IMBE, Sidney, Australia, 2003.

12. Житкова E.M., Колесин И.Д. Асимптотика решений сингулярно-возмущенной системы, описывающей развитие эпидемии // Процессы управления и устойчивость: Труды XXXII научной конференции студентов и аспирантов. СПб: ООП НИИ Химии СПбГУ, 2001, с. 196-198.

Подписано к печати 15.10.09. Формат 60x84 'Лб. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Печать цифровая. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 4526

Отпечатано в Отделе оперативной полиграфии химического факультета СПбГУ 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр., 26 Тел.: (812) 428-4043,428-6919

Введение

Глава 1. Основные принципы моделирования профилактики

1.1. Исходные ограничения

1.2. Схема развития эпидемического процесса

1.3. Моделирование управляемого эпидемического процесса

1.3.1. Принцип введения управляющего воздействия

1.3.2. Простейшая математическая модель управляемого эпидемического процесса.

1.4. Особенности сезонных подъемов и учет их в организации профилактики

1.4.1. Особенности развития сезонных подъемов ОРВИ

1.4.2. Виды и средства профилактики

1.5. Задачи исследования.

Глава 2. Плановая профилактика в случае медленного роста заболеваемости

2.1. Постановка задачи

2.2. Методика построения оптимальной программы.

2.2.1. Алгоритм решения задачи (2.1)-(2.4)

2.2.2. Алгоритм решения задачи (2.1)-(2.5)

2.3. Особенности развития эпидемиологической обстановки и влияние на нее управляющих факторов

2.4. Численные эксперименты.

2.4.1. Сравнение оптимальных режимов в слабовыраженной и

- 32.4.2. Ситуации, соответствующие таблице 2.

2.5. Проверка качественных предположений

2.6. Изопериметрическая задача.

2.6.1. Постановка задачи для п групп риска

2.6.2. Метод решения

2.6.3. Численный пример

Глава 3. Плановая профилактика в случае повышенного роста заболеваемости

3.1. Постановка задачи

3.2. Методика построения оптимальной программы

3.2.1. Метод решения основанный на принципе максимума

3.2.2. Численный эксперимент

3.2.3. Другой подход

3.2.4. Численный эксперимент

Глава 4. Задачи организации очереди в случае повышенного роста заболеваемости

4.1. Обоснование задачи построения очереди.

4.2. Организация очереди по вакцинации школ

4.3. Организация очереди по вакцинации профессиональных групп

4.3.1. Метод решения

4.3.2. Численный пример

Актуальность темы. В диссертационном исследовании рассматривается проблема защиты населения от ежегодных подъемов заболеваемости ОРВИ (острыми респираторно-вирусными инфекциями), которые остаются наиболее массовыми инфекционными заболеваниями в России. Одной из важнейших задач здравоохранения является разработка и реализация комплекса профилактических мероприятий, направленных на сдерживание (снижение) эпидемического роста заболеваемости ОРВИ [13, 45, 47]. Решение этого вопроса осуществляется путем проведения профилактических мероприятий. При введении этих мер учитывается срочность вакцинации и ограниченность количества младшего медицинского персонала (медсестер) и врачей.

В настоящей работе разрабатываются модели управляемых процессов и алгоритмы их оптимизации. Построение оптимальных режимов основано на введении функционала и отыскания его минимума. Управляемым процессом является сезонный подъем заболеваемости ОРВИ, средством управления -вакцинация, а функционал определяет величину затрат на ее проведение.

В диссертации используются особенности развития эпидемического процесса, состоящие в различной скорости роста заболеваемости на разных фазах сезонного подъема: в фазе медленного роста и фазе повышенного роста заболеваемости. Поясним это. В силу непредсказуемости эпидемического процесса медленный подъем может неожиданно перейти в более быстрый (см. рис 1). Качественное различие между этими двумя случаями состоит в том, что в первом эпидемическая компонента гриппа отсутствует, а во втором -начинает существенно сказываться. Это приводит к разным моделям, разным задачам и разным методам их решения.

При назначении санэпиднадзором плановой профилактики учитываются два наиболее важных момента: эпидемический и экономический, которые июль Июнь

Рис. 1. Типовая кривая годовой динамики заболеваемости ОРЗ (без эпидемий гриппа) в г. Ленинграде за 1953-1979 гг. (по И.Г. Мариничу, Ю.Г. Иванникову) [10, с. 193]. рассматриваются в диссертации отдельно. Под эпидемическим аспектом понимается уменьшение числа инфицированных за время ее проведения, а под экономическим - снижение затрат на проведение профилактики. Оба эти аспекта связаны со скоростью роста заболеваемости. Если скорость достаточно мала, то назначается режим А (вакцинация в условиях медленного подъема), если же скорость повышена, то режим Б (вакцинация в условиях неожиданно начавшегося ускоренного подъема заболеваемости). Исследование проблемы уменьшения сезонной заболеваемости гриппом, путем введения ряда организационных мер только по плановой профилактике - вакцинации, проводится на участке сезонного подъема заболеваемости, не переходящего в эпидемический.

Актуальность тематики определяется необходимостью создания моделей и разработки эффективных приемов решения задач оптимизации для критериев двух типов: экономического и эпидемического. Кроме того, применение математического моделирования и численных методов к оптимизации вакци-иопрофилактики позволяет получить комплекс программ необходимых для более эффективной защиты населения от ОРВИ.

Основные понятия и определения, используемые в диссертации

Общепринято делить профилактику ОРВИ на плановую и экстренную.

Плановая профилактика проводится в предэпидемический период и состоит в вакцинировании населения и групп риска (специфическая профилактика); назначается ежегодно, независимо от того будет или не будет эпидемический подъем.

Экстренная профилактика - «комплекс мероприятий по защите населения в условиях уже начавшейся эпидемии гриппа. Он осуществляется за счет средств неспецифической профилактики (химиопрофилактика, интерферон и т.д.). В основном, она ориентируется на защиту невакцинированных групп населения. Применяется экстренная профилактика и как метод дополнительной защиты привитых с высоким риском заражения [14, стр. 158] ». Подобные мероприятия описаны в [29, 30].

Под сезонным подъемом понимается ежегодное повышение заболеваемости ОРВИ, приходящееся на холодное время года (осенне-зимний сезон).

Под эпидемическим подъемом заболеваемости эпидемиологи понимают переход заболеваемости через некоторый уровень, называемый пороговым (для разных городов он разный).

Под иммунным барьером понимается общее число лиц, имеющих постклинический иммунитет и иммунитет, приобретенный при вакцинации. Постклинический иммунитет создается перенесенным ранее заболеванием. Управление уровнем иммунного барьера осуществляется путем вакцинации, которая начинается за 1-2 месяца до начала эпидемии.

В настоящей работе рассматриваются только те инфекции, для которых разработаны специфические средства защиты. Управляемыми называются инфекции, для которых найдено надежное средство подавления возбудителя. Вакцина - одно из таких средств. Важно, чтобы вакцинация проходила значительно раньше возможного заражения, так как она помогает организму человека выработать защитные тела к данному вирусу и устанавливает иммунитет к заболеванию.

Важным моментом является необходимость прекращения вакцинации до момента объявления начала сезонного подъема с учетом стабилизационного периода иммунной системы после прививки. Обоснованием этому является то, что ослабленный вакциной организм при встрече с вирусом не готов с ним бороться (поскольку вакцинация провоцирует легкое «переболеваиие», которое в итоге и создает иммунитет).

Одним из эффективных средств предотвращения эпидемии гриппа была и остается плановая вакцинация. История массовых прививок против гриппа в СССР и России насчитывает почти 40 лет. Необходимо заметить, что хотя вакцинопрофилактика гриппа общепризнанна в качестве основного направления защиты населения, фактически она не оказывает заметного влияния на развитие эпидемии в массе населения (чтобы эффект был заметен необходимо вакцинировать до 70% численности населения, что требует больших организационных усилий и затрат) [14, 29, 48]. Поэтому, в силу неэффективности массовой вакцинации, эпидемиологами была'предложена стратегия вакцинирования групп риска (наиболее восприимчивых к вирусу групп населения и социально значимых групп, таких как: дети, пожилые люди; профессиональные группы: врачи, медицинские сестры, кондукторы общественного транспорта, работники торговли, пожарные, социальные работники, воспитатели детских садов и др.). Наиболее опасной является группа риска «младшие школьники», в силу их высокой контактируемости и отсутствия своевременного самоконтроля [45]. Например, в работе [13] приведены данные, свидетельствующие о том, что «массовая вакцинация против гриппа детей может существенно снизить заболеваемость гриппом невакцинированных членов их семей, а также невакцинированной популяции в целом, снизить смертность от гриппа и его осложнений у пожилых лиц, а также уменьшить заболеваемость гриппом и рядом заболеваний, возникающих как осложнение гриппозной инфекции у невакцинированных пожилых лиц». Как показал ряд исследований и математический анализ, экономический ущерб при массовой вакцинации детей для популяции в целом снижается (при вакцинации 80 % детей заболеваемость гриппом популяции в целом может снизиться на 80-90%) .

Вакцинацию групп риска называют выборочной. Однако не исключается вакцинация общей массы населения в некоторых случаях (начало циркуляции нового варианта вируса гриппа, т.е. того вируса, к которому нет иммунитета у населения). Кроме того, следует учитывать, что вирус гриппа изменчив, что снижает качество имеющихся вакцин. Это доказано не только российской, но и мировой практикой [24].

Путем вакцинации можно увеличить иммунную прослойку людей, разрывая, таким образом, механизм передачи возбудителя болезни от человека к человеку. Именно такой механизм имеет место при развитии эпидемии гриппа (передача возбудителя через воздух при дыхании, кашле, чихании, разговоре). Эпидемия гриппа - быстродействующий процесс, охватывающий большие массы населения, но помимо гриппа, циркулирует множество других форм ОРВИ. Вакцинированные против гриппа всегда могут заболеть одной из этих форм. Это снижает эффективность вакцинопрофилактики. Согласно [47], около 30 % вакцинированных заболевает. В настоящее время вакцина разработана только против гриппа, против других ОРВИ вакцин не разработано. Ежегодно всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пересматривает формулу вакцины, предназначенной для применения в текущем эпидемическом сезоне.

История количественных наблюдений за развитием эпидемий начинается с конца XIX века [4]. Несмотря на разнообразие видов инфекционных возбудителей, существуют общие закономерности развития эпидемического процесса. Наблюдения за развитием ряда эпидемий послужили основой для создания феноменологических моделей, описывающих фазовые изменения. Предыстория нынешних моделей тесно связана с работами Р. Росса [56-58], который первым попытался дать количественное описание эпидемий малярии, используя системные представления. Позднее Кермак и Мак Кендрик обобщили этот подход и построили стохастическую и детерминированную модели эпидемии [55]. Можно отметить также количественные наблюдения, который послужили позже базой для создания математических моделей в частных производных [60-62].

В отечественной литературе история развития математического моделирования эпидемий отображена в работах О.В. Барояна, JT.A. Рвачева и Ю.Г. Иванникова [4, 43]. Ими же собран большой количественный материал, послуживший основой для создания модели распространения эпидемии гриппа на обширной территории [4].

Развитие системных представлений в 1950-х гг. дало новый импульс математическому моделированию эпидемий. Это развитие прослеживается в работах [5, 11, 26, 35, 52-54, 60-63]. Отмеченные работы затрагивают неуправляемый эпидемический процесс. Одним из прикладных направлений моделирования стало введение управляющего воздействия. В частности, в работе [53] рассматривалось управление типа вакцинация. Оптимизация управления эпидемическим процессом с помощью принципа максимума Понтрягина проводилась в работах [51]. Схожие постановки задач и приемы их решения были рассмотрены в работах [2, 3]. Продолжением этого направления является настоящая работа.

В качестве базовой модели предложена управляемая модель эпидемического процесса, развивающегося в массе городского населения и захватывающего группы риска. Модель отражает три фазы развития, аналогичные принятым в модели Кермака - Мак Кендрика [55], и реализует принцип дифференциации населения по степени восприимчивости, выделяя группы с наибольшей восприимчивостью (группы риска). Принцип введения в модель управляющего воздействия (вакцинации) вытекает из механизма действия вакцины.

По аналогии с классической моделью Кермака - Мак Кендрика механизм заражения реализуется через встречи восприимчивых с зараженными. Развитие эпидемического процесса моделируется как последовательный переход из группы восприимчивых в группу инфицированных, а из нее - в группу иммунных. Этот процесс описывается системой обыкновенных дифференциальных уравнений: dxi/dt — — ах\х2, dxz/dt = ах\х2 — (3x2, dx^/dt = /3x2, + х2 + ^з = N — const, xl(0)=x°1, х2(0) = х%, . ж3(0) = ж§ > 0, где х\ - ЧИСЛО восприимчивых, х2 - ЧИСЛО больных, xz - число иммунных, ах\Х2 - интенсивность заражения восприимчивых в контакте с больными (заболеваемость), (Зх2 - интенсивность выздоровления (/3 = 1/Т , Т - характерная длительность болезни), х\ + + - общее число лиц, участвующих в эпидемическом процессе (принимается постоянной), а, (3 - постоянные положительные коэффициенты. Также модель дополняется условиями начала эпидемии: ах\х2 — /Зх2 >0, (3/а.

Однако эта модель описывает неуправляемый эпидемический процесс. В диссертации вакцинопрофилактика формализуется как введение управляющего воздействия в уравнения развития эпидемии (в первое - со знаком минус, в третье - со знаком плюс). Учет групп риска привел к дополнительной трудности, состоящей в необходимости разработки схемы взаимодействия групп риска с населением города.

Диссертационная работа построена следующим образом.

В главе 1 даются исходные предпосылки, описываются схемы развития эпидемического процесса и строится простейшая математическая модель управляемого процесса. На основе этой модели будут формулироваться задачи исследования в последующих главах. Далее описаны особенности сезонных подъемов ОРВИ, виды и средства профилактики. Также в главе 1 сформулированы основные задачи исследования.

В главе 2 рассматривается плановая профилактика в случае медленного роста заболеваемости и ставится задача оптимизации профилактики без учета внутригруппового заражения. Приводится метод решения, основанный на принципе максимума Понтрягина. Кроме того, рассматривается изоперимет-рическая задача с заданным финансированием на проведение профилактики и лечения.

В главе 3 рассматриваются задачи плановой профилактики в случае повышенного роста заболеваемости с учетом внутригруппового заражения. Для группы риска «школьники» показана методика построения оптимальной про-"' граммы.

В 4.-й главе дается обоснование и ставится задачи построения очереди, с использованием критерия оптимальности, при повышенном подъеме заболеваемости.

Цели исследования:

1. Разработка математических моделей организации профилактики ОРВИ в группах риска;

2. Разработка алгоритмов решения задач организации профилактики в группах риска на разных этапах развития эпидемического процесса.

- 12

Полооюения, выносимые на защиту:

1. Две теоремы о существовании оптимальных решений в задаче организации вакцинопрофилактики.

2. Алгоритмы построения оптимальной программы вакцинации при заданном и неполностью определенном конечном состоянии эпидемического процесса.

3. Алгоритм решения изопсриметрической задачи с заданным финансированием.

4. Алгоритм построения оптимальной очереди групп риска на вакцинацию.

Методика исследований. Применяются методы теории оптимального управления, использующие принцип максимума, численные методы теории дифференциальных уравнений, а также элементы теории составления расписания.

Научная новизна состоит в построении ряда моделей, отображающих особенности сезонных подъемов ОРВИ и специфику заболеваемости групп риска, а также в применении двухрежимной вакцинопрофилактики, позволяющей менять интенсивность вакцинации в зависимости от уровня заболеваемости. В отличие от моделей взаимного заражения обоснована схема одностороннего заражения профессиональных групп риска от городского населения. В отличии от известных моделей с непрерывной вакцинацией предложена модель с дискретной вакцинацией профессиональных групп.

Теоретическая ценность результатов, полученных в диссертации, заключается в том, что они развивают теорию математического моделирования сезонных подъемов ОРВИ, учитывающих профилактические мероприятия. А также состоит в разработке аналитических приемов оптимизации. Полученные аналитические выражения позволяют рассчитать оптимальные режимы профилактики с учетом различных особенностей эпидемического процесса, а также определять очередность расстановки групп риска на вакцинацию.

Практическая значимость диссертации заключается в том, что разработанные модели и алгоритмы оптимизации профилактики позволяют снизить общее число переболевших за сезонный подъем. Они могут быть использованы при комплексных исследованиях организационных мероприятий по защите населения от ОРВИ, а также для разработки новых технологий обработки медицинских данных на основе применения современных компьютерных технологий.

Апробация работы.Результаты научных исследований прошли апробацию на научных конференциях аспирантов и студентов «Процессы управления и устойчивость» факультета ПМ-ПУ СПбГУ(2001-2008 гг); на международном семинаре «Нелинейное моделирование и управление» (Самара, 2004 г.); на межрегиональной конференции «Современные математические методы и информационные технологии в образовании» (Тюмень, 2005 г.); на научных семинарах кафедры управления медико-биологическими системами факультета ПМ-ПУ.

Публикации По материалам диссертации опубликованы 16 работ, четыре из которых в изданиях, входящих в перечень ВАК рецензируемых научных журналов.

Заключение

Итогом проведенной работы являются следующие результаты.

1. Построены математические модели сезонного подъема заболеваемости, учитывающие особенности взаимодействия населения с группами риска на разных фазах подъема (медленного, повышенного) и организационные особенности профилактические мероприятия (вакцинация).

2. Доказаны две теоремы существования оптимального решения задач оптимизации для случаев медленного и повышенного роста заболеваемости; приведены 2 следствия к теореме 1.

3. Разработан алгоритм нахождения оптимального режима в задаче плановой вакцинопрофилактики в случае медленного роста заболеваемости.

4. Разработан алгоритм нахождения оптимального режима при наличии ограниченной суммы средств на лечение и профилактику.

5. Разработан алгоритм нахождения оптимального режима в задаче плановой вакцинопрофилактики в случае повышенного роста заболеваемости.

6. Разработан алгоритм организации очереди по вакцинации школ с учетом внутригруппового заражения и заражения извне.

7. Разработан алгоритм организации очереди на вакцинацию профессиональных групп с учетом заражения только извне.

1. Алексеев В.М., Тихомиров В.М., Фомин С.В. Оптимальное управление. М.: Физматлит, 2005, 384 с.

2. Бабаджанянц JT.K., Потоцкая И.Ю. Кусочно-постоянное управление в линейных механических системах // Вопросы механики и процессов управления. Вып 22: Динамика, оптимизация, управление СПб.: Изд-во СПб-ГУ.

3. Бароян О.В., Рвачев J1.A., Иванников Ю.Г. Моделирование и прогнозирование эпидемий гриппа для территории СССР. М.: Наука, 1977.

4. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. М.: Мир, 1970.

5. Белов А.В., Огарков П.И. Дискуссионные проблемы общей эпидемиологии. //Журн. микробиологии. 2003.№ 2.С. 109-115.

6. Беляков В.Д. Избранные лекции по общей эпидемиологии инфекционных и неинфекционных заболеваний. М.: Медицина, 1995.

7. Беляков В.Д., Каминский Г.Д. Структура популяций возбудителей инфекционных болезней и механизм развития эпидемического процесса// Журн. микробиологиии. 1993. №1. С. 40-45.

8. Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Каминский Г.Д., Тец В.В. Саморегуляция паразитарных систем. JL, 1987.- 8910. Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология. М.: Медицина, 1989.

9. Букринская А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 1986.

10. Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование. М., 1976.

11. Гендон Ю.З. Массовая вакцинопрофилактика гриппа у детей как главный фактор борьбы с эпидемиями гриппа // ЖМЭИ, 2007. №4, с. 78-85.

12. Грипп / Под ред. Г.И.Карпухина. JI.: Медицина, 1986.

13. Житкова Е.М. Обзор современных разработок компьютерных технологий управления медицинской профилактикой // Сборник трудов международной конференции "Устойчивость и процессы управления". Санкт-Петербург, 2005. с. 1080-1083 .

14. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Оптимизация профилактики групп риска // ОПиПМ.2007, Том 14. Вып 2. с.293-294.

15. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Применение принципа максимума к оптимизации плановой профилактики // ОПиПМ, 2008 Том 15. Вып 2. с.293-294.

16. Житкова Е.М., Колесин И.Д. Задача организации экстренной профилактики групп риска // Вестник СПбГУ, сер. 10, 2007, вып. 3. с.18-21.

17. Колесин И.Д., Житкова Е.М. Оптимизация противоэпидемической профилактики школьников // Автоматика и Телемеханика, 2008, № 7. с. 129135.

18. Житкова Е.М., -Колесин И.Д. Задача управления профилактикой гриппа// Процессы управления и устойчивость: Труды XXXVI научной конференции студентов и аспирантов факультета ПМ-ПУ. СПб: Издательство СПбГУ, 2005, с. 219-222.

19. Житкова Б.М., Колесин И.Д. Прикладное значение изопериметрических задач // Процессы управления и устойчивость. Труды XXXVIII международной научной конференции аспирантов и студентов. СПб: Издательство СПбГУ, 2008, с.209-212.

20. Журнал «Фармацевтический вестник» за 2001-2008 гг.

21. Зубов В.И. Моделирование биологических процессов при помощи дифференциальных уравнений // Вопросы кибернентики. Вып. 25. 1975.

22. Икрамова Х.З. Математические методы прогнозирования эпидемических процессов. Ташкент, ФАН, 1979.

23. Калиткин Н.Н. Численные методы. М.: Наука, 1978. 512 с.

24. Камке Э. Справочник по дифференциальным уравнениям. М.,Наука, 1976.

25. Карпухин Г.И. Грипп. СПб, 2001.

26. Колесин И.Д. Математическая модель предэпидемической циркуляции: анализ механизмов направленной перестройки // Журн. микробиологии. 1997. №3. С.43-45.

27. Колесин И.Д. Математическая модель саморегулируемой паразитарной системы // Биофизика, 1993. Т.38. Вып.5 с. 892-894.

28. Колесин И.Д., Тендера М.Ф. Оптимизация противогриппозной профилактики//Автоматика и телемеханика. 1998. № 3. С.132-139.

29. Лисенков А.Н. и др. Методы математического моделирования эпидемий. Материалы XVI сессии ИПВЭ АМН СССР, вып.1, 1969.

30. Марчук Г.И. Математическое моделирование в проблеме окружающей среды. М., 1982.

31. Математические модели систем управления / под ред. В.Ф. Демьянова. СПб.: СПбГУ, 2000. с. 5-15.

32. Моисеев Н.Н. Математические задачи системного анализа. М.: Наука, 1981.

33. Петросян Л.А., Захаров В.В. Математические модели в экологии. СПб.: Издательство СПбГУ, 1997.

34. Пантелеев А.В., Летова Т.А. Методы оптимизации в примерах и задачах. М.: Высшая школа, 2005. 544 с.

35. Понтрягин Л.С. Принцип максимума. М.: Фонд мат. образования и просвещения, 1998. 70 с.- 9242. Понтрягин Л.С., Блотянский В.Г., Гамкрелидзе Р.В., Мищенко Е.Ф. Математическая теория оптимальных процессов. М.: Наука, 1983. 392 с.

36. Рвачев JI.A. Детерминированные методы математического и машинного моделирования эпидемий большого масштаба. Автореф. к.ф-м. н., Киев, 1968.

37. Свирежев Ю.М., Логофет Д.О. Устойчивость биологических сообществ. М.: Наука, 1978.

38. Сергиев В.П., Дрынов И.Д., Смирнов Ю.А., Франк К.Д. Филатов Н.Н. Проблема гриппа и система профилактики массового распространения единого комплекса ОРВИ // ЖМЭИ, 2007г., №1, с. 17-23.

39. Сергиев В.П., Литвин В.Ю. и др. Эволюция эпидемиологии.// Журн. микробиологии. 2003. №2. С. 75-83.

40. Смирнов B.C. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. СПб.: ФАРМиндекс, 2003.

41. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. Л.: Медицина, 1984.

42. Тихонов А.Н., Васильева А.Б., Свешников А.Г. Дифференциальные уравнения. М.: Наука, 1980г.

43. Федоренко Р.П. Приближенное решение задач оптимального управления. М.: Наука, 1978. 487 с.

44. Шаповалова И.А. Оптимальное управление процессом распространения заболевания // Применение функционального анализа в теории приближений. 4.2. Тверской гос. университет, 1998. с. 180-185.

45. Bailly N. The mathematical theory of epidemics. London, 1957.- 9353. Gonsales-Gusman J. An epidemiological model for direct and indirect transmission of Typhoid Fever //Math.Biosci. 1989. V. 96. P.33-46.

46. Kendall D. Deterministic and stochastic epidemic closed population. Proc.3-d. B.Sym., v.4, 1956.

47. Kermack W.O., Mc Kendrick A.G. A contribution to the mathematical theory of epidemics // Proceedings of the Royal Society. 1927, Ser. A. V. 115, № A771. p.700-721.

48. Ross R. An Application of the theory of probabilities to the study of a priori pathometry. Part I.// Proc. Rey. Soc., A, v.92, 1916, p.204-230.

49. Ross R. Some a priori pathometric equations. Brit. Med. Journal, 27, 1915.

50. Ross R. Some quantitative studies in epidemiology // Nature, London, October 5, 1911.

51. Zhitkova E. Asymptotic of solutions of singular system describing development of epidemic // Proceeding IMBE, Sidney, Australia, 2003.

52. Busenberg S., Cooke K, Iannelli M. Endemic thresholds and stability in a class of age-structured epidemics // SIAM J. Appl. Math. 1988. V. 48. № 6. P. 1379-1395.

53. Inaba H. Threshold and stability results for an age-structured model for parasitic infections //J. Math. Biol. 1990. V. 28. P.411-434.

54. Kretzschmar M. A renewal eqatuin with a birth-death process as a model for parasitic infections //J. Math. Biol. 1989. V. 27. № 2. P. 191-221.

55. Rnaldi F. Global stability results for epidemic models with latent period // IMA J. Math. Appl. Med. And Biol. 1990. V 7. № 2. P. 69-75.

56. Bollapragada Skinivas, Bussieck Michael R., Mallik Suman Scheduling commercial videotapes in broadcast television // Oper. Res. 2004. 52. 5. P. 679-689.

57. Slomp Jannes, Suresh Nallan C. The shift team formation problem in multi-shift manufacturing operations // Eur. J. Oper. Res. 2005. 165. № 3. P. 708728.

58. Zhao Chuanli, Tang Heng-Yong Single machine scheduling problems with deteriorating jobs // Appl. Math, and Comput. 2006. 161. № 3. P. 865-874.