автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.16, диссертация на тему:Теоретические основы и практическая реализация информационно-измерительных систем диагностики нервной регуляции кровообращения и многопараметрической оценки скрининговых исследований

На правах рукописи

ПИВОВАРОВ Владимир Вячеславович

003486758

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ

ИНФОРМАЦИОННО-ИЗМЕРИТЕЛЬНЫХ СИСТЕМ ДИАГНОСТИКИ НЕРВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ КРОВООБРАЩЕНИЯ И МНОГОПАРАМЕТРИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ СКРИНИНГОВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Специальность 05.11.16: "Информационно-измерительные и управляющие системы (медицина)"

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук

- з ДЕК 2009

Санкт-Петербург 2009

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова РАН» и в ООО «ИНТОКС» (Санкт-Петербург).

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор Курочкин Владимир Ефимович, доктор технических наук, профессор Парашин Владимир Борисович, доктор технических наук, профессор Цветков Эрик Иванович.

Ведущая организация: ФГУП СКТБ «Биофизприбор» ФМБА России.

Защита диссертации состоится « 2009 г. в

часов на заседании диссертационного совета Д 2X2.229Л0 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный политехнический университет» по адресу: 195251, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный политехнический университет» по адресу: Санет-Петербург, ул. Политехническая, д. 29.

СО

«0 »

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.229.Ш кандидат технических наук ~ Э.А. Кудряшов

Обшая характеристика работы

Актуальность работы

Основу патогенеза многих заболеваний составляют нарушения регуляторных процессов в организме человека. Так, одним из наиболее распространенных и опасных кардиологических заболеваний является, по определению Всемирной организации здравоохранения, стабильное повышение артериального давления, возникающее вследствие нарушения деятельности физиологических систем человека, регулирующих нормальный уровень артериального давления при отсутствии первичной причины для его повышения.

Эти системы функционируют как системы автоматического регулирования с перекрестными обратными связями в динамическом режиме. Датчиками в таких системах служат рецепторы, извлекающие информацию о текущем состоянии организма (баро-, хемо- и механорецепторы). Нервные проводящие пути передают эту информацию от рецепторов к эффекторам, которые осуществляют настройку сердечного ритма, управляют сосудами и силой сердечных сокращений. Информативные и управляемые параметры таких систем взаимосвязаны. Для адекватного описания и для построения модели подобных систем невозможно обойтись без применения таких математических средств, как дифференциальные уравнения или эквивалентные им передаточные функции.

Между тем существующий арсенал медицинской техники, диагностических приборов и методик не обеспечивает динамических измерений параметров регуляторных систем человека в их взаимосвязи. Так, по отдельности могут быть измерены артериальное давление (не чаще чем раз в 30 секунд), ЭКГ и вариабельность ритма сердца, состояние сосудов, концентрации компонентов биологических жидкостей. Подобные разновременные измерения не дают непосредственной информации о параметрах физиологических регуляторных систем.

Полноценная диагностика нервной регуляции кровообращения может быть обеспечена только в результате разработки нового класса специализированных медицинских измерительных информационных систем (ИИС), обеспечивающих оперативное измерение мгновенных значений вектора изменяющихся параметров регуляторных процессов и математическую обработку результатов этих измерений. Указанная цель может быть достигнута при наличии адекватной динамической модели объекта, а именно физиологической системы регулирования.

Новый класс медицинских ИИС, предназначенных для диагностики непосредственно регуляторных процессов, характеризуется следующими очевидными отличительными свойствами:

1. Целью исследования регуляторных процессов является не получение параметров каких-либо физиологических систем или органов, например, геометрических характеристик по изображениям, состава крови, длительности Интервалов ЭКГ, величины артериального давления (АД) \ и т.Д-, а исключительно взаимозависимостей динамических процессов, их характеризующих, представленных параметрами передаточных функций.

2. ИИС должна обеспечивать комплексные синхронные измерения динамических процессов изменений параметров сопряженных физиологических систем во времени.

3. Исследования регуляторных состояний должны выполняться неинвазивно, так как активные вмешательства влияют на центральную нервную систему, существенно искажая характер регуляции, кроме того, эти исследования преимущественно касаются преморбидной (предболезненной) стадии заболевания, на которой инвазивные исследования неприемлемы.

4. Получение передаточных функций подразумевает необходимость включения в состав ИИС специального математического обеспечения для их расчета, основанное на математической модели исследуемой физиологической системы регуляции.

5. Использование специализированных ИИС для диагностики регуляторных состояний в медицинской практике возможно только на основе решения концептуальных вопросов оценки индивидуальной функциональной достаточности по измеренным параметрам и применения специально разработанных математических методов автоматизированного анализа больших массивов многопараметровой биологической информации о сопряженных физиологических процессах.

Разработка ИИС, обладающих вышеперечисленными свойствами, и внедрение их в диагностическую практику позволит существенно повысить достоверность диагнозов и соответственно повысить качество лечения.

Все вышеизложенное определяет актуальность и позволяет сформулировать цель данной работы.

Целью работы является разработка принципов, методов и программно-аппаратной реализации измерения и математической оценки показателей функциональной достаточности нервной регуляции кровообращения с целью внедрения в широкую диагностическую практику.

Для решения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

- исследовать и составить математическую модель динамической нервной регуляции кровообращения как объекта для диагностических исследований при помощи ИИС;

- исследовать способы и разработать методику получения показателей физиологических систем нервной регуляции ранее недоступных для прямого измерения;

- по результатам анализа динамической модели нервной регуляции определить требования к измерению физиологических показателей, разработать и сконструировать измерительную и программную части специализированной медицинской ИИС;

- разработать методику, алгоритмы и программы автоматизированной оценки функциональной достаточности регуляторных процессов при скрининговых исследованиях;

- оценить информативность и диагностическую эффективность предложенного класса ИИС в клинических и скрининговых исследованиях функциональной достаточности регуляторных процессов.

Научная новизна работы состоит в том, что:

1. Предложен новый класс специализированных ИИС, позволяющих на основе оригинальных физиологических тестов и специфических математических методов обработки результатов измерений вычислить и оценить ранее не доступные для измерения существующими средствами параметры нервной регуляции кровообращения человека.

2. Составлена динамическая модель физиологической системы регуляции кровообращения человека как объекта для диагностических исследований.

3. Разработаны новые методы и алгоритмы математической обработки результатов измерений параметров физиологической системы нервной регуляции кровообращения.

4. Разработаны новые технические средства динамических измерений параметров физиологической системы.

Положения и результаты диссертации, выносимые на защиту:

¡.Концептуальный подход к исследованию нервной регуляции кровообращения путем создания специализированной ИИС, измерительная часть которой реализует синхронную и непрерывную регистрацию АД, сердечного ритма, дыхательных потоков, а программная - расчет параметров передаточных функций физиологических систем, входящих в контур регуляции, на основе математической модели и обработки результатов специальных физиологических тестов.

2. Динамическая модель нервной регуляции кровообращения, ориентированная на экспериментальное определение передаточных функций основных контуров регуляции сердечного ритма.

3. Физиологические тесты, необходимые для получения передаточных функций на основе частотного разделения регулирующих воздействий барорецепторов от хеморецепторов и легочных механорецепторов.

4. Аппаратно-программная реализация измерительного комплекса САКР для неинвазивной и непрерывной регистрации артериального давления, сердечного ритма и дыхательных потоков воздуха с высоким временным разрешением.

5. Методика, алгоритмы и программа многопараметрической оценки функциональной достаточности процессов регуляции путем сравнения с "индивидуальной нормой", рассчитанной как на основе статистических распределений различных физиологических параметров, так и статистических зависимостей их взаимных перестроек в неотягощенной заболеваниями популяции.

6. Методы и результаты подтверждения высокой информативности и диагностической эффективности клинических и популяционных исследований, выполненных при помощи разработанной ИИС.

Практическая значимость работы заключается в следующем:

1. На основе концепции, математических моделей и методов, изложенных в диссертации, разработана и внедрена в медицинскую практику специализированная ИИС, включающая комплекс САКР (per. уд. МЗ РФ №29/03020703/5969-04 от 29.01.2004) прибор КИД (per. уд. МЗ РФ №29/03041202/5085-03 от 10.04.2003) и комплекс программ для обработки и анализа информации.

2. Более 70-ти ИИС используется в больницах, санаториях, в системе Госсанэпиднадзора и Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем для решения задач экспертизы санитарно-эпидемиологического благополучия отдельных производств и территорий, в системе здоровьесберегающей аттестации учебных заведений разного профиля, в работе медико-социально-психологических центров и центров культуры здоровья в г. Москве.

3. Методы анализа и результаты крупномасштабных внедрений легли в основу создания нормативно-правовой документации, включающей утвержденные компетентными органами методические рекомендации.

Апробация диссертации

Теоретические и практические результаты работы докладывались на научных семинарах и конференциях в МГТУ им. Н.Э. Баумана, НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗРФ, Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН (г. Пущино), Институте охраны здоровья детей и подростков РАМН, Санкт-Петербургском государственном

медицинском университете им. И.П. Павлова, Главном клиническом госпитале МВД РФ, Российском нацкопальном конгрессе кардиологов, Международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения A.M. Уголева, Международном симпозиуме "Стресс и экстремальные состояния", VII Международной конференции "Современные технологии восстановительной медицины", Международной конференции, посвященной 150-летию И.П. Павлова.

Разработанная ИИС прошла медицинскую аттестацию в Санкт-Петербургском государственном медицинском университета им. академика И.П. Павлова, НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗРФ, Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, Российской медицинской академии последипломного образования МЗРФ, НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН.

Действующие комплексы демонстрировались на всесоюзных выставках по новой медицинской технике в Санкт-Петербурге и Москве.

Личный вклад автора в данных исследованиях:

Основной вклад автора в постановке задачи, разработке концепции создания ИИС, выборе конструктивных решений системы, разработке алгоритмов, программ и в анализе получаемых результатов. Многочисленные апробации разработанных ИИС в более чем в 20 НИИ, лечебных и образовательных учреждениях проводились с участием заинтересованных лиц, где основная роль автора сводилась к обучению выделяемого персонала методам работы с системой, текущему техническому и методическому консультированию и конечной обработке полученных результатов. Широкая направленность исследований обусловила тот факт, что большинство из них выполнялось разными соавторами, являющимися специалистами в том или ином практико-ориентированном направлении.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликованы 52 научные работы.

Объем и структура диссертации

Основной текст диссертации изложен на 307 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав исследований, заключен™, списка литературы. Включает в себя 93 рисунка и 23 таблицы. Список литературы включает 325 источников.

Основное содержание работы

Во введении обоснована актуальность, определены цели и задачи диссертационной работы. Сформулирована научная новизна и положения, выносимые на защиту. Приведены сведения о практической значимости, апробации и внедрении результатов работы.

В первой главе с целью определения требований к ИИС проведен анализ современного состояния исследований, связанных с задачей диагностики нервной регуляции кровообращения. Рассмотрены физиологические механизмы взаимной регуляции сердечно-сосудистой и респираторной систем. Показано, что любые изменения в сердечном ритме, артериальном давлении или дыхании находятся в тесной взаимосвязи. Причем время вариаций параметров этих процессов измеряется секундами, поэтому исследования всех регуляторных процессов в сердечно-сосудистой и дыхательной системах должны производиться одновременно и с высоким временным разрешением. Рассмотрены методы неинвазивного непрерывного измерения артериального давления. Среди неинвазивных методов непрерывного измерения артериального давления наиболее надежным и практически реализуемым методом является метод разгруженной артерии. Изложены современные представления о нарушениях регуляции функциональных систем как основе большинства актуальных заболеваний. Проанализированы методы скрининговой диагностики состояния организма, использованные в известных автоматизированных системах.

Вторая глава посвящена разработке математической модели нервной регуляции кровообращения как объекта для диагностических исследований, способов и средств получения показателей физиологических систем нервной регуляции, недоступных для прямого измерения, обоснованию структуры информационно-измерительной системы и требований к измерению физиологических показателей.

Современное представление об устройстве нервной регуляции кровообращения позволяет изобразить его в виде блок-схемы (рис. 1) как биологическую управляющую систему, ориентированную для диагностических исследований при помощи ИИС. Указанная биологическая система включает следующие основные элементы:

- барорецепторы, хеморецепторы и механорецепторы растяжения легких, являющиеся источниками афферентных нервных сигналов, вырабатываемых на основе величин артериального давления -Р(I), парциальных давлений кислорода -Ра02(0 и двуокиси углерода -РаС02(1), объема воздуха в легких - Кг( ¡)\

Сердечно-сосудистый центр продолговатого мозга

ПНС

СНС

■ г,ж

1 у, со;/

1

' ¡фферентные нервные щ та

1 +Тл

1 + ^ +

1 Fs.HR

Снноатриальный узел

I

ял (о

Сила

сердечных

сокращений

Сопротивление сосудов

Р( о

ПНС - парасимпатическая нервная система.

СНС - симпатическая нервная система ДО - артериальное давление, Расог ((), Ра02 (Г) -парциальные давления двуокиси углерода и кислорода в крови, Ут(1)~объем дыхания. #Я(<)^частота сердечных сокращений,

передаточные функции вагусной и симпатической регуляции синоатриального узла,

Рис. 1. Блок-схема нервной регуляции кровообращения как объекта для

исследований

- сердечно-сосудистый центр продолговатого мозга, преобразующий афферентные импульсные сигналы с рецепторов с частотами в эфферентные симпатические (индекс б) и парасимпатические (индекс v) импульсные сигналы, идущие к сердцу с частотами, соответственно ^ля' со*' Fr.HR и только симпатические - к сосудам Р,;УЛ,0;

- эффекторы влияющие на артериальное давление Р(г), включающие синоатриальный узел, осуществляющий точную настройку сердечного ритма НЯ(1), сосудистую мускулатуру, управляющую просветом и эластичностью сосудистой стенки, сердечную мышцу, определяющую силу сердечных сокращений.

Количественные оценки частоты афферентной активности перечисленных выше рецепторов были получены во многих экспериментах на животных, однако выполненное автором математическое моделирование на базе измеренных комплексом САКР данных показало, что наиболее адекватными являются следующие:

¿•МАХ _ ^МШ

/р\ __ гмлх__JвR JВ1?__/1ч

1 + ехр(кт-(Р-Р„)) '

где /м- частота барорецепторной афферентной активности в стационарных условиях, Гж" - частота афферентной активности соответствующая уровню насыщения, - минимальная частота, соответствующая снижению

давления ниже порогового уровня, К - коэффициент наклона, Р— артериальное давление, Рп- давление соответствующее (-Р^'11" + )/2;

г ■ы1Ра0г~Ра0°А г

/С1<(Ра02,РаСОг) =-т-Ь-5«-1. АГ-1п + Д

и(Ра01-Ра01\ [ (РаСОУс*

\ ^ся

(2)

К ^1.2.^-1^,40 < РаО, < 80 н зо ' 2

К„ ~1.6,Ра02 < 40

где fCR - частота хеморецепторной афферентной активности в стационарных условиях, /СН щ„ и /сн,тт - частоты соответствующие верхнему и нижнему уровням насыщения сигмоидной кривой, kcp - коэффициент наклона в центральной точке, РаО°- парциальное давление 02, соответствующее

центральной точке , РаСО2° - базовое значение парциального

давления углекислого газа (40 mmHg), /?яи К„- константы;

Г> (3)

где fw - частота афферентной активности рецепторов растяжения в стационарных условиях, кш - коэффициент линейного преобразования объема в частоту, VT - дыхательный объем.

Динамические характеристики каждого из рецепторов (Fm, FCR, F^) учитывались по следующей формуле:

f-iW). №

где F - частота афферентной активности, г - постоянная времени рецептора и /- частота афферентной активности рецептора в стационарных условиях.

В функции сердечно-сосудистого центра продолговатого мозга входит смешивание афферентных сигналов с рецепторов и преобразование в эфферентные симпатические и парасимпатические сигналы. Преобразования сигналов в мозге изучены только на уровне тенденций. Согласно имеющимся данным частота эфферентной парасимпатической активности представляет собой взвешенную сумму, FEP = kPBRfBR + kKRfCR + к tLRflR, сигналов

с рецепторов, а частота симпатической активности - обратную функцию Fes = Ри-^м/вк + Ьм/ся + Ъи/и,), гДе - коэффициенты, учитывающие

величины вкладов i-x рецепторов, F^ - константа. К сожалению, информация о динамических характеристиках преобразования нервных сигналов в сердечно-сосудистом центре продолговатого мозга отсутствует.

Динамические характеристики синусового узла описываются передаточными функциями, полученными при прямых экспериментальных

исследованиях на животных в работах Shi-Liang Chen и Toru Kawada, вида £

WssAs) =-—'-2 - для симпатической ветви регуляции и

1 + T^-S + T^-S к

Щ-sn (-г) = —— - Для вагусной ветви регуляции синусового узла.

1 + tv ■ s

Что касается количественных оценок воздействия эфферентной симпатической активности на силу сердечных сокращений и вазоконстрикцию, то они исследованы недостаточно, поэтому на данном этапе необходимо ограничиться только моделями управления сердечным ритмом, приведенными выше.

Данное выше математическое описание нервной регуляции кровообращения позволяет представить передаточными функциями управление сердечным ритмом в виде структурной схемы на рис. 2.

В соответствии со схемой на рис. 2 нервная регуляция сердечного ритма осуществляется через три дуги: барорецепторную (БР), хеморецепторную (ХР), легочных механорецепторов (ЛР) и описывается следующим выражением:

т*)=м ■ и',!Я м ■ м ■ «+и™ м ■ ^ м)+

Гс« (*) ■ (^эся М ■ («) + 'По М • КЪУ «) + (5)

Рш М • (*) • М • М+^ м • ^ «)

В формуле (5) изображение длительностей Ш интервалов, представляющих сердечный ритм, описывается следующим выражением:

№(*) = Ц№(1)) = "¡т(0е"'Л, где 5 = ]03.

Рис. 2. Структурная схема нервной регуляции сердечного ритма

Изображение частоты барорецепторной афферентной активности описывается выражением = Ц/ВГ!(')),

где/ж(0 = ^(ДО.^я,,/'../™./^) вычисляется по формуле (1).

Изображение частоты хеморецепторной афферентной активности описывается выражением /гск(х) = Ц/ся(<))>

где/ся(0 = ^„(РаОМР«С02(1),РаО°2,РаСО'',кся,К,/™,,/(%) вычисляется по формуле (2).

Изображение частоты афферентной активности легочных механорецепторов растяжения описывается выражением ^„М = £(/„(0), где /„(/) = Jut(УтQ),kLR) вычисляется по формуле (3).

- передаточные функции симпатического и вагусного отделов сердечного центра продолговатого мозга, барорецепторной, хеморецепторной и легочной механорецепторной дуг регуляции соответственно.

Учитывая, что априорно имеющиеся экспериментальные данные недостаточны для того, чтобы надежно определить все передаточные функции, показанные на рис. 2, выполним преобразование структурной схемы для уменьшения количества рассматриваемых элементов физиологической системы регуляции. С учетом правил преобразования структурных схем перепишем выражение (5) в следующем виде:

ЛВД = Гш (*) ■ ) + М' ^смт М + ^ М' ^ШУ «, (6)

где = + ~ передаточная функция БР

дуги регуляции сердечного ритма,

= + - передаточная функция

хеморецепторной дуги регуляции сердечного ритма, И^гМ = ^ «■ «• ^ «+■ ^М)-передаточная функция ЛР дуги регуляции сердечного ритма.

Таким образом, физиологическая система нервной регуляции сердечного ритма должна описываться, по крайней мере, 3-мя передаточными функциями, характеризующими барорецепторную, хеморецепторную и легочную механорецепторную регуляцию, вклад которых является превалирующим.

Рассмотрим возможность получения физиологических показателей, необходимых для нахождения передаточных функций и

(5) из уравнения (6) при современном уровне развития медицинской техники. Из всех приведенных выше показателей для неинвазивной регистрации доступен только сердечный ритм и артериальное давление, но ни афферентная и эфферентная нервная активность, ни парциальные давления кислорода и двуокиси углерода в крови не могут быть измерены неинвазивно. Так, точность широко распространенного метода пульсооксиметрии, измеряющего сатурацию крови кислородом, недостаточна для получения парциальных давлений в силу э-образного характера кривой сатурации, достигающей насыщения при обычном уровне сатурации артериальной крови 98-99%.

Чтобы получить недостающую информацию, автором разработана математическая модель вентиляции легких и газообмена для расчетов относительных вариаций парциальных давлений 02 и СОг, необходимых для учета активности хеморецепторов, на основе дыхательных потоков воздуха, легко измеряемых методом спирометрии. В модели были использованы методики расчета вентиляции, предложенной Лиу и соавторами в 1998 г., и газообмена, предложенной Лу и соавторами в 2001г. Итак, все компоненты выражения (6), кроме передаточных функций, могут быть измерены или получены расчетным путем.

Рассмотрим методику нахождения передаточных функций. Исследования, выполненные на реальных спектрах, полученных приборным комплексом САКР, показали, что достоверные значения передаточных функций могут быть вычислены только для тех частот, где на спектре наблюдаются заметные пики. На остальных частотах влияние случайных составляющих и ошибок вычисления спектральных функций столь велико, что передаточная функция не имеет сколько-нибудь "гладкого вида" и не является достоверной. Из этого вывода следует, что для получения передаточных функций необходимо выполнить специальные физиологические тесты, активирующие систему регуляции на разных частотах, а затем аппроксимировать полученные точки теоретически известной функцией. При обычном дыхании или дыхательных тестах синхронно активируются все три рецептора (при каждом вдохе происходит депонирование крови в легких, что уменьшает венозный возврат и снижает артериальное давление, вдох, а также активирует механорецепторы и вызывает изменение Ра02 и РаСОг); поэтому выделить регулирующее воздействие отдельного рецептора на ритм сердца и, следовательно, найти передаточные функции невозможно. Не улучшит ситуацию и проведение трех последовательных измерений, в каждом из которых будет аналогично активироваться система регуляции, т.к. в этом случае система из трех уравнений (6) хотя и легко разрешима, но полученное решение не будет устойчивым из-за сильной зависимости от случайных ошибок.

Для решения задачи нахождения передаточных функций автором была разработана система специальных физиологических тестов, в основу которых положена идея о "частотном выделении" управляющего воздействия барорецепторов на сердечный ритм. Суть тестов заключается в том, что вариации артериального давления во время исследований вызываются периодическим изменением положения тела ("ортостатическая проба"), одновременно дыхание осуществляется с фиксированной, но существенно отличающейся частотой. В этом случае на частоте, соответствующей периоду изменения положения тела, управляющее воздействие на сердечный ритм будет определяться только барорецепторами; тогда как на частоте дыхания будут работать все три типа рецепторов.

Для разделения регулирующего воздействия хемо- и механорецепторов выполняются пробы с разной глубиной дыхания. Таким образом, выбирая частоты выполнения "ортостаза" и дыхания, определяем амплитудную и фазовую составляющие передаточных функций на соответствующей частоте. Детальная схема выполнения физиологических тестов приведена в диссертационной работе.

Результаты приведенного выше теоретического рассмотрения позволяют сформулировать функции, которые должна выполнять специализированная ИИС (рис. 3): производить синхронное измерение пульсовой волны артериального давления на каждом сердечном сокращении, сердечного ритма и дыхательных потоков; осуществлять расчет парциальных давлений РаС01(1) и Лг02(0 в крови и объема дыхания Ут по измеренным дыхательным потокам; решать задачу расчета передаточных функций на основе математической модели регуляции кровообращения и результатов измерений физиологических тестов.

Рис. 3. Функциональная схема специализированной ИИС

По результатам анализа динамической модели нервной регуляции сформулированы детальные требования к измерению физиологических показателей, необходимые для разработки и конструирования измерительной и программной частей специализированной медицинской ИИС.

В третьей главе приведено описание программно-аппаратной реализации ИИС диагностики нервной регуляции кровообращения. С целью внедрения предложенных методов и технических средств диагностики в широкую медицинскую диагностическую практику ИИС разрабатывалась таким образом, чтобы она могла применяться и при клинических исследованиях, основной целью которых является детальная диагностика состояния регуляции кровообращения на основе передаточных функций, и при скрининговых экспрессных обследованиях больших групп населения. Основная задача скрининговых исследований состояла в том, чтобы сформировать группы риска среди обследованного контингента на основе установления функциональной достаточности организма к специфическим условиям труда, обучения или проживания. Попутно с основной задачей скрининга ИИС должна решить вторую, не менее важную задачу - создать

базу данных измеряемых параметров и получить их возрастные статистические зависимости, без которых оценка новых показателей как при клинических, так и при скрининговых исследованиях невозможна. Таким образом, учитывая разнонаправленность решаемых задач, ИИС представляет собой гибкую систему программных и аппаратных средств, которые подключаются по мере надобности и целей исследований.

ИИС (рис. 4) состоит из измерительной части, включающей средства, предназначенные для измерения параметров различных физиологических систем и информационной части, включающей программное обеспечение обработки физиологической информации.

Основным элементом измерительной части ИИС является высокоинформативный приборный комплекс, предназначенный для исследования динамических процессов регуляции кровообращения Спироартериокардиоритмограф - САКР, разработанный автором. Комплекс САКР, серийно выпускаемый ООО "ИНТОКС", реализует синхронную регистрацию ЭКГ, длительное неинвазивное измерение пульсовой волны артериального давления на каждом сердечном сокращении и дыхательных потоков с высоким временным разрешением.

Рис. 4. Структура ИИС функциональной диагностики нервной регуляции кровообращения и автоматизированной оценки скрининговых

исследований

Для решения задач, сформулированных заказчиками скрининга (Федеральным управлением медико-биологических и экстремальных проблем при МЗиСР РФ, Комитетом образования при правительстве г. Москвы и др.), в состав ИИС входят разработанный автором прибор Компьютеризированный измеритель движений - КИД и прибор лазерной корреляционной спектроскопии биологических жидкостей - ЛКС. Прибор КИД, серийно выпускаемый ООО "ИНТОКС", предназначен для

исследования психомоторных процессов. Прибор J1KC предназначен для исследования обменно-иммунных процессов, был разработан ранее без участия автора, поэтому его описание в задачу данной работы не входит.

Информационная часть ИИС включает программу "Модель-К" для расчета передаточных функций регуляции сердечного ритма и комплекс программ для многопараметрической автоматизированной оценки результатов скрининговых исследований.

Специфическим требованиям, предъявляемым к ИИС рассматриваемого класса, ни один из выпускаемых отечественных и зарубежных приборов не удовлетворял. Прежде всего это касалось неинвазивного непрерывного измерения артериального давления. Как ни странно, но в настоящее время приборы для непрерывного измерения АД в мире выпускаются в единичных экземплярах только австрийской фирмой «CN Systems» и голландской «BMEYE», причем измерения в произвольные моменты времени прерываются калибровкой, что создает трудности для спектрального анализа, также в этих приборах не предусмотрено измерение дыхательных потоков. Выпускаемые промышленностью спирометры не предназначены для длительного измерения дыхательных потоков, т.к. проходное сечение стандартной трубки сильно сдерживает дыхание, поэтому не могут быть использованы для исследования регуляторных процессов.

Учитывая, что обеспечить измерение динамических процессов регуляции кровообращения с учетом предъявляемых требований при помощи существующих в настоящее время устройств невозможно, был создан новый приборный комплекс, названный САКР. В основу комплекса были положены следующие принципы измерения физиологических показателей.

В качестве метода непрерывного измерения давления в комплексе САКР был использован принцип "разгруженной артерии", предложенный в 1969 году чешским исследователем Пеназом. Этот принцип основан на непрерывной оценке объема сосудов пальца по фотоплетизмографическому сигналу и следящей электропневматической системе, создающей давление, противодействующее изменению диаметра проходящих под манжетой артериальных сосудов в пальце руки. В этом случае обеспечивается постоянство диаметра пальцевых артерий, в них поддерживается неизменное растягивающее давление равное нулю, а давление в манжете повторяет давление крови в артериях пальца. На основе предложенного Пеназом принципа автором разработан алгоритм, согласно которому управляющий сигнал, формирующий динамику изменения давления в манжете при слежении, вычисляется по формуле

7(0~P£+*[Vo-V(t) + A(V(t))],

где к - динамический коэффициент, учитывающий размерности давления и плетизмографического сигнала, V0 - средний уровень фотоплетизмографического сигнала при начальном давлении V(t) -фотоплетизмографический сигнал, A(V(t)) - поправка, учитывающая инерционность пневматического канала и уровень давления. Коэффициент к и поправка A(V(t)) зависят от характеристик электронно-пневматического тракта следящей системы и подбираются эмпирическим путем. Реализованный в приборе "САКР" алгоритм слежения не требует выполнения дополнительной калибровки в процессе измерения, в отличие от аналогов.

Реализованный в приборе принцип ультразвукового измерения дыхательных объемов воздуха состоит в следующем - (рис. 5). Измеряется время tj2 распространения звука от излучателя 1 к приемнику 2 и время t2i распространения звука в обратном направлении от излучателя 2 к приемнику

1. Учитывая, что =- , а =-, где с - скорость звука, а /

с + ««(а) с - соэ(а)

- расстояние от излучателя до приемника, средняя скорость потока воздуха будет соответствовать следующему выражению:

а ¡у^ 2 со 5(«)Ч12 ц/ Из формулы видно, что использованный метод измерения скорости воздушного потока не зависит от скорости звука, имеющей сильную зависимость от влажности и температуры воздуха, значительно изменяющейся при вдохе и выдохе. Объемная скорость потока определяется по формуле - Ра=уаз, где э - площадь сечения трубки спирометра, а объем воздуха при вдохе или выдохе по формуле

I,

V = , где I, - момент начала, а 12 - окончания вдоха или выдоха.

Практическая реализация спирометра на ультразвуковом принципе стала возможной за счет применения оригинального алгоритма для определения момента прихода звуковой волны с требуемой точностью.

Метод регистрации ЭКГ, использованный в приборе^ - традиционный на основе использования сигма-дельта АЦП.

Конструктивно приборный комплекс САКР включает: ЭВМ, электронно-пневматический блок (ЭПБ), спирометрический датчик, пальцевую манжету, ЭКГ электроды и адаптер питания. В функции ЭПБ (рис. 6) входят: управление давлением в манжете по командам от компьютера, измерение уровней оптического сигнала и давления в манжете, измерение времени распространения ультразвукового сигнала в спирометрическом датчике, регистрация ЭКГ и обмен информацией через USB порт с компьютером.

Рис. 6. Структурная схема ЭПБ приборного комплекса "САКР"

ЭПБ построен на четырех микропроцессорах фирмы "Silicon Laboratories". Первый микропроцессор МП1 C8051F320 обеспечивает связь с компьютером по протоколу USB1.0 или USB2.0 и реализует управление быстродействующим пневматическим клапаном. Второй микропроцессор МП2 C8051F121, работает с тактовой частотой 80 МГц, что позволяет использовать его для измерения времени распространения ультразвука в спирометрическом датчике с необходимой точностью, помимо этого в функции МП2 входит синхронизация работы всего блока, 12-разрядное аналого-цифровое преобразование сигнала с датчика давления, связь с другими микропроцессорами и управление работой блока питания гальванически отвязанной части.

Микропроцессор МПЗ C8051F350, включающий 16-разрядный сигма-дельта АЦП, составляет основу электрокардиографического канала. В функции четвертого микропроцессора МП4 C8051F350 входит 16-разрядное сигма-дельта аналого-цифровое преобразование фотоплетизмографического сигнала и модуляция светодиода для исключения внешней засветки.

Микропроцессоры МПЗ и МП4, связанные с кардиологическими электродами и пальцевой манжетой, гальванически отвязаны от остальных элементов блока посредством оптронов в информационной линии и трансформатора питания.

Быстродействующий пневматический клапан реализован на двигателе постоянного тока с обратной связью, выполненной на датчике Холла, алгоритм управления позволяет позиционировать угол поворота воздушной заслонки с точностью до 1угловой секунды. Конструктивно спирометрический датчик (рис. 7) реализован в виде полой трубки из органического стекла длиной 86 мм и диаметром 36 мм, что в 1.5 раза превышает диаметр трубки стандартного спирометра и обеспечивает свободное дыхание. Пьезоэлементы через изолирующие резиновые кольца установлены в двух диаметрально расположенных гнездах, размещающихся в разных концах снаружи трубки на расстоянии -64 мм.

Гнезда прикрыты защитными кожухами. На торцах трубки установлены сетчатые ламинаризаторы воздушного потока. Дыхание осуществляется через легко отсоединяемую маску различных типоразмеров.

Несмотря на существующее недоверие к измерению артериального давления на каждом сердечном сокращении методом "разгруженной артерии", реализованном в комплексе САКР, доказательства правильности измерений при значительных, до 40 мм рт. ст., динамических изменениях давления отсутствуют. Известны только методики, сравнивающие неинвазивные измерения прибором "ФИНПРЕС" с прямым "кровавым" способом измерения давления через канюлю, которое выполняется не в пальце и не может служить "эталоном" точности работы прибора, измеряющего давление в пальце, из-за индивидуальной динамики перепада давления от сердца к периферии.

Для решения этой задачи предложен "гидростатический метод" динамического изменения давления в пальце на заданную величину путем вертикального перемещения ненапряженной руки и сравнения рассчитанных перепадов с неинвазивными измерениями.

При вертикальном перемещении ненапряженной руки давление в пальце Р(Ъ) в мм рт. ст. будет определяться следующей формулой:

Рщ

где Р0 - систолическое или диастолическое давление в пальце на высоте рк - плотность крови, рИг - плотность ртути, Л— текущая высота пальца, АР ~ вариации давления, обусловленные дыханием, влиянием барорефлекса и другими физиологическими факторами. Теоретически вариации давления АР могут вносить не только случайную, но и систематическую погрешность. Чтобы выявить наличие или отсутствие систематической погрешности, были проведены статистические исследования гидростатического изменения давления в пальце осциллометрическим методом. Исследования показали валидность предложенного гидростатического метода и доказали отсутствие систематической погрешности, обусловленной физиологическими факторами.

Измерения комплексом САКР выполнялись по следующей методике. Рука испытуемого в вытянутом расслабленном положении располагалась на удобной подставке, которая путем вращения перемещалась в 5 фиксированных положений. Настройка прибора производилась в нижнем положении руки (-260 мм), затем прибор запускался в режим непрерывного измерения артериального давления, и каждые 15 с рука быстро поднималась путем перемещения подставки в следующее фиксированное положение. Фиксированные положения были подобраны таким образом, чтобы высота пальца с манжетой каждый раз изменялась на 130 мм, что соответствует изменению давления на 10 мм рт. ст. Во время измерений были зарегистрированы "ступенчатые" изменения артериального давления (рис. 8).

АДдаНд <30»м - -130т 0м< 130т ¡8>м

т

НО

120

130

во й (0

О 5 10 15 20 25 00 35 Чв 45 50 55 60 65 70

Рис. 8. Пример записи гидростатического изменения артериального давления в пальце прибором САКР

Статистическая обработка результатов 20 исследований показала, что погрешности измерений комплексом САКР усредненного за 15 с артериального давления в пальце при динамических изменениях до 40 мм рт. ст. по систолическому давлению составляют 2.6±5.2 мм рт. ст., а по диастоличе-скому давлению -1.1±2.5 мм рт. ст.

Программа "Модель-К" решает задачу нахождения передаточных функций основных контуров регуляции сердечного ритма. Расчет передаточных функций выполняется в два этапа. На первом этапе

рассчитывается передаточная функция барорецепторной дуги регуляции сердечного ритма путем последовательной обработки файлов, полученных в тестах, где вариации давления создавались периодическим изменением положения тела обследуемого. На втором этапе вычислялись передаточные функции хеморецепторного и легочного механорецепторного контуров регуляции путем обработки файлов с различными дыхательными пробами. Численное решение дифференциальных уравнений, легочной механики и газообмена осуществлялось методом Рунге-Кутта 4-го порядка с шагом 1 мс. Программа "Модель-К", реализованная на языке программирования Visual, С++, имеет дружественный интерфейс, позволяющий в графической форме контролировать ход вычислений передаточных функций.

Прибор КИД состоит из персонального компьютера и электронно-механического блока. Электронно-механическая часть прибора имеет оригинальную конструкцию. В приборе на единой платформе укреплены вертикальная ось с рычагом, повороты которого осуществляются в горизонтальной плоскости, и дугообразная панель. Во время тестирования предплечье испытуемого находится на рычаге, а кисть захватывает вертикальную стойку с курсором на конце. При поворотах рычага курсор двигается вдоль панели, на которой находятся две пары свегодиодов (маркеров). Угловые расстояния между внешней парой светодиодов составляют 70° относительно оси вращения рычага, ме>йду внутренней парой - 35°. Внутри платформы расположен блок подшипников для крепления рычага и электронный блок. Электронный блок выполняет функции преобразования угла поворота рычага в цифровой код и сопряжение прибора с ЭВМ по протоколу USB. Основу электронного блока составляет микропроцессор C8051F320. Вся структура тестов, порядок выполнения и анализ результатов выполняется при помощи компьютерной программы. В результате выполнения простых двигательных тестов прибор определяет 25 цифровых параметров движения, что позволяет проводить глубокий анализ функциональной подвижности, баланса процессов возбуждения и торможения на уровне сенсорной и моторной сфер управления движением.

В четвертой главе рассмотрена автоматизированная оценка многопараметрических скрининговых исследований. Для

автоматизированной оценки многопараметрических исследований разработана оригинальная методика. Чем же представленная ниже методика отличается от обычной практики оценки функциональной достаточности концептуально? В медицинской практике принято оценивать функциональную достаточность на основании сравнения измеренных показателей исследуемой физиологической системы со среднепопуляционной или "идеальной нормой". В этом случае степень

отклонения того или иного физиологического параметра от "нормы", что эквивалентно наличию "маркера патологии", определяет напряжение физиологической системы. Вместе с тем хорошо известно, что во многих случаях напряжения в сопряженных системах могут быть достаточно адекватными и не характеризовать какие-либо стадии патологического процесса, несмотря на наличие "маркера патологии". Особое значение учет взаимозависимостей таких сопряженных сдвигов приобретает при анализе регуляторных процессов, постоянно вызывающих динамическую перестройку физиологических систем и, как следствие, высокую вариабельность их параметров, поэтому степень адекватности регуляторных процессов не может быть определена путем сравнения с "идеальной нормой", т.к. будет иметь низкую воспроизводимость. Основным критерием функциональной адекватности регуляторных процессов является характер внутри- и межсистемных перестроек, обусловливающий функциональную достаточность соответствующей физиологической системы. Таким образом, для оценки регуляторных процессов нужно знать не только статистические распределения различных физиологических параметров, но и статистические зависимости их взаимных перестроек в не; отягощенной заболеваниями популяции и на этой основе вычислить "динамическую индивидуальную норму", сравнение с которой и позволит определить функциональную достаточность регуляторных процессов - именно в этом и заключается концептуальное отличие предложенной методики.

Для реализации оценки физиологических систем, количество параметров которых при скрининговых исследованиях составляет около полусотни, прежде всего было необходимо разработать методы унифицированного ранжирования измеряемых значений. Необходимость этого этапа аргументируется самой концепцией оценки, основанной на рассогласовании функций отдельных систем, параметры которых будут сопоставимы только в том случае, если будут представлены в универсальных единицах отклонения.

Ранжирование измеренных показателей производится на основе центильных таблиц. Дентальная таблица строится для каждого ранжируемого показателя и включает следующие данные, полученные для к возрастных подгрупп и, в случае необходимости - отдельно для мужского и женского пола:

где ук - средний возраст к-ой подгруппы, с|к,сгк,с,к,с4к - величины

ранжируемого показателя, соответствующие Р{с<с1к}* 100=5, 25, 75 и 95-му центилю, с0ки с5к - граничные значения показателя. Размеры подгрупп

выбираются исходя из репрезентативности выборки для правильного получения значений 5-го и 95-го центилей и особенностей возрастной динамики показателя.

Ранжирование показателей производится в шкале гипо- гиперфункции, причем центильным границам приписывается фиксированный балл к0~ к5:

'к0 к] к2 к3 к4 к5"

,с0 С1 °2 °3 с4 с5/ чем достигается независимость оценки от величины показателя.

Вычисление балльной оценки выполняется в два этапа. Сначала путем интерполяции вычисляются центильные границы для конкретного возраста v обследованного:

С;М=си + (у-у>Ьи^ , где у,<у<ун, 1=1...к, ]=0..5.

На втором этапе, используя полученные границы, также путем интерполяции вычисляется непосредственно оценка показателя в баллах:

Ь = к) + (с-сДу))7 ^Г^ь где сМ^с^сМ,.,, ]=0..5.

Полученные описанным выше способом балльные оценки сразу позволяют оценить, как соотносится измеренный показатель с распределением этого же показателя в популяции аналогичного возраста и пола и сделать вывод о его соответствии наиболее часто встречающимся значениям или об отклонении в гипо- или гиперфункциональную область.

Расчет динамической "индивидуальной нормы" требует знания характера взаимных перестроек физиологических систем. К сожалению, для большинства показателей работы систем организма физиологически обоснованные математические описания функциональной взаимосвязи, особенно многопараметровые, неизвестны, поэтому их необходимо получить, например, используя частные корреляции.

Получив частные корреляции, мы можем выявить, какие показатели систем организма в популяции взаимосвязаны. Тонкость состоит в том, что корреляция не есть причинность, поэтому даже при большой величине частной корреляции предположение о причинности должно всегда иметь внестатистическое, а именно основанное на знании физиологии человека основание.

Учитывая вышесказанное, алгоритм, оценивающий функциональную достаточность показателей регуляции организма, должен включать следующие шаги.

1. Расчет матрицы частных корреляций [рч 1,п] по балльным оценкам всех измеренных показателей и всей популяции.

2. Выделение подгруппы пар параметров {Ь„Ь;} со значимыми частными корреляциями р^ 1. т >р0.

3. Экспертиза параметров {Ь„^} со значимыми корреляциями на физиологическую обусловленность и построение подгруппы {Ь^} с физиологически обоснованными корреляциями.

4. Расчет матрицы коэффициентов множественной линейной регрессии

(к к 1! • • Л1»

К =

, где k.j=0, если соответствующая пара параметров {bi,bj} не

принадлежит подгруппе с физиологически обоснованными корреляциями.

5. Расчет показателей "динамической индивидуальной нормы" в баллах В0^,0 ... 6°) на основе оценок фактически измеренных показателей В=(б, ... Ьк) выполняется по формуле B°=(B/QT.

6. Расчет балльных оценок сбалансированности регуляторных систем организма: В =В - В .

Таким образом, в результате проведенных расчетов мы имеем вектор В*, который содержит балльные оценки ЪJ каждого измеренного показателя,

полученные с учетом индивидуальных особенностей организма. Величина балла к2 < Ь] < к3 показывает, что по этому показателю состояние организма

сбалансированное и соответствует наиболее часто встречающемуся в условно здоровой популяции, при k, < b'j < к2 и к, < Ь] < к4 соответствует начальному напряжению, а при Ъ] < к, и к4 < Ъ] - предпатологическому и, возможно, патологическому напряжению. Следует особо подчеркнуть, что вектор В0, представляющий "динамическую индивидуальную норму", будет изменяться в зависимости от величин измеренных параметров.

Автоматизированную оценку результатов скрининговых исследований, заполнение и ведение общей базы данных реализует программа "ВЭС". Обработка информации и представление результатов в программе "ВЭС" реализованы на языке программирования Microsoft Visual С++. Для доступа к таблицам базы данных использовано встроенное в Visual С++ программное обеспечение MFC DAO (Data Access Objects ). Информация в общую базу данных ВЭС поступает из локальных баз данных компьютеризированных приборных комплексов: САКР, КИД, J1KC, а также вручную заносятся

показатели роста, веса, плечевого артериального давления и указываются заболевания по упрощенному классификатору МКБ. Также в общей базе данных ВЭС содержатся возрастные дентальные распределения всех оцениваемых показателей с учетом пола обследуемых и регрессионные коэффициенты, учитывающие взаимосвязь показателей на основе частных корреляций. Программа позволяет оценить в баллах все измеренные показатели в шкале гипо- гиперфункции с учетом "динамической индивидуальной нормы" и определить наиболее напряженные физиологические системы.

Пятая глава посвящена исследованиям информативности и диагностической эффективности предложенной ИИС на основе результатов различных многолетних разнонаправленных исследований, различающихся как по методологии диагностики (клинической и скрининговой), так и по составу используемых технических средств.

Цели и методология клинических исследований изменялись по мере развития ИИС. Так, на первоначальном этапе клинических исследований, учитывая, что приборный комплекс САКР впервые позволял измерять быстрые вариации АД в сочетании с сердечным ритмом и дыханием, у больных бронхиальной астмой на основе распространенных физиологических проб исследовались "стандартные спектральные" показатели. Эти исследования были выполнены на кафедре госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова. Применение ИИС было обусловлено тем, что доминирующей системой у больных бронхиальной астмой является дыхательная система, нарушения в регуляции которой необходимо рассматривать в силу анатомической и функциональной связи только в составе объединенной кардиореспираторной системы. Полученные результаты показали, что исследования с использованием ИИС позволили получить новые патофизиологические механизмы бронхиальной астмы. Именно неудовлетворительные в плане индивидуальной диагностики, но успешные в оценке патофизиологических механизмов заболеваний результаты этих исследований убедили в необходимости разработки нового класса ИИС, предназначенных для измерения передаточных функций, что на первоначальном этапе исследований было совсем не очевидно.

Оценка информативности передаточных функций (ПФ) проводилась по результатам обследований при помощи ИИС больных гипертонической болезнью в Военно-медицинской академии и ГМПБ, №2. В качестве параметров нервной регуляции сердечного ритма брались амплитудные (Яел(£э),Я„(о),Ям(©)) и фазовые (&т(са),0С„(©),0„(о>)) составляющие передаточных функций барорецепторов, хеморецепторов и легочных

механорецепторов в точках, соответствующих следующим частотам: 0.07 Гц, 0.1 Гц, 0.16 Гц и 0.25 Гц.

Результаты анализа 24 параметров передаточных функций позволили сделать следующие выводы. У большинства больных ГБ отмечается значительное снижение амплитудной составляющей барорецепторной ПФ Нт (0.07 Гц - 23.4±5, 0.1 Гц - 7.7±3, 0.16 Гц - 4.1±2 мс/ттН^) по сравнению со здоровыми (0.07 Гц - 32.9±6, 0.1 Гц - 28.3±5, 0.16 Гц - 14.7±4 мс/ттН^). Фазовые характеристики ПФ барорецепторов у больных ГБ имеют тенденцию сдвига в отрицательную сторону. ПФ хеморецепторов и легочных механорецепторов на высоких частотах в группе больных ГБ были сдвинуты в отрицательную сторону по сравнению с группой здоровых.

Результаты клинических исследований позволяют сделать следующие выводы:

- Передаточные функции значительно более информативны, чем показатель артериального барорефлеса или спектральные параметры вариабельностей сердечного ритма и артериального давления, так как отражают динамические характеристики физиологических систем регуляции сердечного ритма и содержат новую диагностическую информацию.

- Передаточные функции, в отличие от спектральных параметров не зависят от глубины и периодичности дыхания, поэтому отличаются высокой индивидуальной воспроизводимостью, как во времени, так и при различных физиологических пробах.

Таким образом, впервые полученные с помощью предложенной ИИС передаточные функции несут новую диагностическую информацию о состоянии нервной регуляции кровообращения и могут служить основой для разработки новых более эффективных методов лечения такого распространенного заболевания, как гипертоническая болезнь.

Информативность и эффективность ИИС в решении задачи скрининга функциональной достаточности организма к специфическим условиям труда, обучения или проживания определена в результате популяционных исследований более 18 тысяч человек. Специфика этих популяционных исследований состояла в том, что характер и степень напряженности физиологических систем организма определялись непосредственно в условиях потенциально опасных производств, учебных заведений или на экологически неблагополучных территориях среди контингента, не имеющего строго верифицированных заболеваний. В исследованиях приняли участие коллективы НИИ гигиены профзаболеваний и экологии человека, НИИ промышленной и морской медицины, Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, Центра охраны здоровья детей и подростков РАМН.

Среди наиболее существенных результатов проведенных скрининговых

исследований особое внимание заслуживают следующие:

1. В условиях выездных скрининговых исследований населения Каркаралинского района Казахстана была изучена обстановка, сложившаяся после падения неразделившихся элементов ракеты "Протон" (в рамках межправительственной программы). Было установлено, что основным фактором, влияющим на состояние здоровья населения, является социальная необустроенность района, а не утечка ракетного топлива.

2. В условиях выездных исследований изучена обстановка в Тосненском районе Ленинградской области вокруг полигона захоронения антропогенных веществ в поселке Красный Бор. Установлено заметное интоксикационное влияние данного полигона (даже после его консервации) на детскую популяцию, проживающую в непосредственной близости.

3. В условиях выездных исследований на предприятиях "Атоммаша"-"Звездочка", "Севмаш" в городе Северодвинск и "Электромаш" в Московской области изучены возможные производственные риски для различных специалистов, контактирующих с источниками ионизирующих излучений, воздействий химическими аэрозолями, лакокрасочными покрытиями и пр. На основе анализа полученных результатов выделены производственные процессы, представляющие наибольшую опасность для здоровья, и показано, что риск радиационных влияний на здоровье работников предельно минимизирован.

4. На основе скрининга при помощи изготовленных ИИС организована и постоянно проводится здоровьесберегающая аттестация различных общеобразовательных учреждений г. Москвы. Учитывая высокую прогностическую эффективность предложенных методов диагностики, разработаны и утверждены соответствующими ведомствами методические рекомендации по применению ИИС для оценки здоровья детей и подростков (МЗ РФ Деп. гос. сан.-эпид. надзора, № 11-1.282-09, М. -2001; Методические указания № МОС МУ 2.4.8.002-01, М. -2001 и № МОС МУ 2.4.8.004-01, М. -2002).

Основные результаты и выводы

1. Сформулированы основополагающие принципы создания нового класса технических средств медицинской диагностики - ИИС, непосредственно предназначенных для исследования регуляторных процессов в организме человека и позволяющих определить параметры физиологических элементов контура регуляции>ранее недоступные для измерения.

2. Обоснован выбор информативных параметров биологической системы управления и разработаны методы экспериментального определения этих параметров.

3. Разработаны средства измерения, отвечающие специфическим требованиям к системам рассматриваемого класса, созданы и серийно производятся соответствующие ИИС, диагностическая эффективность которых подтверждена результатами клинических исследований в ГМПБ №2, Медицинском университете им. И.П. Павлова, Военно-медицинской академии г. Санкт-Петербурга.

4. Разработаны принципы скрининга индивидуальной функциональной напряженности регуляторных систем в специфических условиях труда и проживания и организована система здоровьесберегающей аттестации учебных заведений разного профиля на основе разработанных ИИС, диагностическая эффективность скрининга подтверждена результатами обследований более 18 тысяч человек.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Публикации в ведущих рецензируемых журналах из перечня ВАК

1. Марченко, В.Н. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма и артериального давления у больных бронхиальной астмой / Марченко В.Н., Трофимов В.И., Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Чащин A.B., Александрии В.А., Ланда С.Б. // Пульмонология: Прил. - 1999. - Т. 9. - Реф. 1.101.

2. Безруких, М.М. Возрастные особенности организации двигательной активности у детей 6-16 лет / Безруких М.М., Киселев М.Ф., Комаров Г.Д., Козлов А.П., Курнешова Л.Е., Лацда С.Б., Носкин Л.А., Носкин В.А., Пивоваров В.В. // Физиология человека. - 2000. - Т. 26. - № 3. - С. 100-107.

3. Марченко, В.Н. Роль вегетативных нарушений в патогенезе бронхиальной астмы / Марченко В.Н., Трофимов В.И., Александрии В.А., Синицина Т.М., Пивоваров В.В. и др. // Пульмонология: Прил. - 2000. -Т. 10.-Реф. 140.

4. Петрищев, H.H. Особенности вегетативной регуляции сердечнососудистой системы у больных бронхиальной астмой и здоровых лиц / Петрищев H.H., Трофимов В.И., Меншутина М.А., Марченко В.Н., Носкин Л.А., Пивоваров В.В. и др. // Медицинский академический журнал: Прил. № 1. - 2001. -№ 1. - С. 45-46.

5. Пивоваров, В.В. Барорефлекторная чувствительность у больных бронхиальной астмой / Пивоваров В.В., Носкин Л.А., Марченко В.Н., Трофимов В .И. и др. // Пульмонология: Прил. - 2001. - Т. 11. - Реф. V.98.

6. Марченко, В.Н. Динамика вегетативного гомеостаза при функциональных пробах / Марченко В.Н., Монахов К.Н., Носкин Л.А., Пивоваров В.В. и др. // Пульмонология: Прил. - 2001. - Т. 11. - Реф. V.81.

7. Марченко, В.Н. Вариабельность сердечного ритма и артериального давления у больных бронхиальной астмой / Марченко В.Н., Трофимов В.И., Носкин J1.A., Пивоваров В.В. // Пульмонология: Прил. - 2001. -Т. 11.-Реф. V.82.

8. Марченко, В.Н. Особенности регуляции сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой при проведении пассивной ортостатической пробы / Марченко В.Н., Трофимов В.И., Носкин Л.А., Пивоваров В.В. и др. // Пульмонология: Прил. - 2002. - Т. 12. - Реф. VII.76.

9. Афанасьева, Е.В. Комплексная оценка функциональной адаптации детей в организованных коллективах к условиям летнего отдыха / Афанасьева Е.В., Мустафина И.З., Кучма В.Р., Лимин Б.В., Пивоваров В.В. и др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2002. - № 4. - С. 47-54.

Ю.Марченко, В.Н. Влияние функциональных проб на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой / Марченко В.Н., Трофимов В.И., Александрии В.А., Носкин Л.А., Пивоваров В.В.//Пульмонология.-2003.-Т. 13.-№ 6.-С. 83-87.'

Н.Карганов, М.Ю. Сравнительный анализ информативности радиоиммунологического исследования и лазерной корреляционной спектроскопии при миастении и миастенических синдромах / Карга-нов М.Ю., Ковалева О.И., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Пивоваров В.В., Ланда С.Б. // Неврологический журнал. Прил. 1. - 2003. -Т. 8. - С. 26-29.

12. Носкин, Л.А. Дифференциация клинической отягощенности дистрофической патологии позвоночного столба методами исследования саногенеза для проведения восстановительного лечения / Носкин Л.А., Паненко A.B., Романчук А.П., Пивоваров В.В., Дубинина Е.В. // Вестник восстановительной медицины. - 2004. - № 2. - С. 48-50.

13. Марченко В.Н., Трофимов В.И., Пивоваров В.В., Александрии В.А., Гвоздев Е.В., Павлова Е.В., Морозова A.B. Анализ вариабельности сердечного ритма и вариабельности артериального давления у больных бронхиальной астмой (БА) // Пульмонология: Прил. - 2004. - Т. 14. - Реф. № 1219(322).

14. Романова, Г.А. Сопоставление изменений поведения крыс и интегральных биохимических показателей, оцененных методом лазерной корреляционной спектроскопии после фототромбоза префронтальной коры/ Романова Г.А., Шакова Ф.М., Ковалева О.И., Пивоваров В.В.,

Хлебникова H.H., Карганов М.Ю. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. -№ 2. - С. 156-159.

15. Марченко, В.Н. Нейровегетативная регуляция кардиореспираторной системы (КРС) у больных бронхиальной астмой (БА) при выполнении функциональных тестов / Марченко В.Н., Качанова Т.Л., Трофимов В.И., Пивоваров В.В., Александрии В.А., Гвоздев Е.И., Морозова A.B. // Пульмонология: Прил. - 2004. - Т. 14.-Реф. № 1220 (322).

16. Марченко, В.Н. Барорецепторная чувствительность (BR) у больных бронхиальной астмой (БА) / Марченко В.Н., Пивоваров В.В., Качанова Т.Л., Трофимов В.И., Морозова A.B. // Пульмонология: Прил. - 2004. -Т. 14,-Реф. № 1221 (322).

17. Носкин, JI.A. Полисистемная оценка состояния саногенеза работников предприятия ядерно-топливного цикла. Анализ функционального состояния сердечно-сосудистой, дыхательной и психомоторной систем / Носкин JI.A., Пивоваров В.В., Хомич М.М. и др. // Радиационная биология, радиоэкология. -2004. -Т. 44. - № 3. - С. 269-277.

18. Носкин, Л.А. Дифференциация патологии сосудистой системы в условиях санаторно-курортной реабилитации / Носкин Л.А., Паненко A.B., Романчук А.П., Пивоваров В.В., Чугунова H.A., Агекян Л.М. // Вестник восстановительной медицины. - 2004. -№ 3(9). - С.41—45.

19. Афанасьева, Е.В. Комплексная оценка адаптации детей к условиям летнего отдыха / Афанасьева Е.В., Мустафина И.З., Звездина И.В., Кучма В.Р., Пивоваров В.В., Панкова Н.Б. // Российский педиатрический журнал. - 2004. - № 5. - С. 28-32.

20. Пивоваров, В.В. Диагностика функционального состояния сердечнососудистой системы детского организма методом спироартерио-кардиоритмографии / Пивоваров В.В., Лебедева М.А., Панкова Н.Б., Носкин Л.А., Румянцев А.Г. // Российский педиатрический журнал. -2005.-№1,-С. 8-12.

21. Пивоваров, В.В. Спироартериокардиоритмограф // Медицинская техника. - 2006. - № 1. - С. 38-42.

22. Пивоваров, В.В. Компьютеризированный измеритель движений (КИД) // Медицинская техника. - 2006. - № 2. - С. 21-24.

23. Пивоваров, В.В. Измерительно-информационная система функциональной диагностики нервной регуляции кровообращения. Часть I. Разработка // Датчики и системы. - 2008. - № 10. - С. 2-8.

24. Пивоваров, В.В. Измерительно-информационная система функциональной диагностики нервной регуляции кровообращения. Часть II. Реализация // Датчики и системы. - 2008. - № 12. - С. 2-5.

Публикации в других изданиях

25. Руксин, В. В. Стандартизация и мониторирование спектральных показателей вариабельности сердечного ритма / Руксин В.В., Пивоваров В.В., Кудашев В.Х., Федченко Е.И. // Журнал для врачей всех специальностей «Терра Медика». - 1998. - № 1. - С. 2-7.

26. Марченко, В.Н. Новая методика исследования вегетативных нарушений при бронхо-легочных заболеваниях / Марченко В.Н., Трофимов В.И., Пивоваров В.В., Чащин A.B., Ланда С.Б., Носкин Л.А. // Материалы научно-методической конференции СПбГМУ: «Новые медицинские технологи в здравоохранении и медицинском образовании». - С-Пб. -1999.-С. 54-56.

27. Трофимов, В.И. Нейровегетативные механизмы регуляции кардиореспираторной системы у больных бронхиальной астмой / Трофимов В.И., Марченко В.Н., Кудинов А.Ю., Пивоваров В.В., Чащин A.B., Носкин Л.А., Лотоцкий А.Ю., Александрии В.А. // Материалы Международной конференции, посвященной 150-летию И.П. Павлова. «Механизмы функционирования висцеральных систем». - С-Пб. - 1999. -С. 369-370.

28. Марченко, В.Н. Неинвазивное исследование артериального барорефлекса методом дыхательных проб / Марченко В.Н., Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Трофимов В.И., Чащин A.B., Александрии В.А. // Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии им. акад. Г.Ф. Ланга Санкт-Петербургского государственного медицинского университета. - С-Пб. - 2000. - С. 68-70.

29. Карганов, М.Ю. Комплексный саногенетический мониторинг состояния здоровья населения в районе падения ракеты «Протон» / Карганов М.Ю., Ланда С.Б., Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Устюгов А.И., Хомич М.М. // В кн. «Медико-биологическая и экстремальная педиатрия». — М. - 2000. -С. 54-55.

30. Марченко, В.Н. Особенности вегетативной регуляции сердечнососудистой системы у больных бронхиальной астмой / Марченко В.Н., Трофимов В.И., Пивоваров В.В., Носкин Л.А., Александрии В.А. // Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии им. акад. Г.Ф. Ланга Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. -С-Пб.-2000.-С. 70-71.

31. Носкин, Л.А. Компьютерный анализ интервальных показателей электрокардиограммы у детей / Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Хомич М.М. // Российский национальный конгресс кардиологов.

Кардиологи^ эффективность и безопасность диагностики и лечения. — М. — 2001.-С. 278.

32. Пивоваров, В.В. Вариабельность сердечного ритма у детей / Пивоваров В.В., Носкин Л.А., Ланда С.Б., Хомич М.М. // Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология, эффективность и безопасность диагностики и лечения. - М. - 2001. - С. 296.

33. Комаров, Г.Д. Современная экспресс-оценка психомоторной деятельности детей и подростков / Комаров Г.Д., Кучма В.Р., Куинджи H.H., Карганов М.Ю., Ланда С.Б., Носкин В.А., Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Степанова М.И. и др. // В кн.: Теория и практика гигиены детей и подростков на рубеже тысячелетий. Под ред. В.Р. Кучмы. - М.: НЦЗД РАМН. - 2001. - С. 244-266.

34. Трофимов, В.И. Новые подходы к изучению нейровегетативной регуляции микроциркуляторного русла у здоровых лиц и при различных патологических состояниях / Трофимов В.И., Петрищев H.H., Носкин Л.А., Марченко В.Н., Меншутина М.А., Пивоваров В.В. // Механизмы функционирования висцеральных систем: Международная конференция, посвященная 75-летию со дня рождения A.M. Уголева (Санкт-Петербург, 14-16 марта 2001 г.) Тезисы докладов. - С-Пб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН. - 2001. - С. 448.

35. Комаров, Г.Д. Полисистемный саногенетический мониторинг / Комаров Г.Д., Кучма В.Р., Носкин Л.А., Пивоваров В.В. и др. - М.: МИПКРО. -2001.-342 с.

36. Киселев М.Ф., Довгуша В.В., Довгуша Л.В., Пивоваров В.В., Карганов М.Ю., Комаров Г.Д., Носкин В.А., Ланда С.Б., Носкин Л.А. Идентификация характера обменных сдвигов у лиц разных профессий, контактирующих с ИИИ в условиях Крайнего Севера // Медицина экстремальных ситуаций.-2001.-№ 1.-С. 5-14.

37. Киселев, М.Ф. Оценка состояния здоровья населения в Каркарапинском районе Казахстана по данным комплексного саногенетического мониторинга / Киселев М.Ф., Комаров Г.Д., Карганов М.Ю., Ланда С.Б., Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Хомич М.М. // Медицина экстремальных ситуаций.-2001.-№ 1.-С. 25^3.

38. Киселев, М.Ф. Экспрессный анализ функциональной достаточности сердечно-сосудистой, дыхательной и психомоторной систем у работников предприятий с многофакторными вредными условиями труда/ Киселев М.Ф., Довгуша В.В., Довгуша Л.В., Пивоваров В.В., Комаров Г.Д. и др. // Медицина экстремальных ситуаций. - 2001. - № 2(9). - С. 10-18.

39. Кучма, В.Р. Исследование психомоторной деятельности при оценке влияния образовательных технологий на здоровье детей и подростков /

Кучма В.Р., Сухарева JI.M., Степанова М.И., Куинджи H.H., Комаров Г.Д., Карганов М.Ю., Носкин Л.А., Ланда С.Б., Пивоваров В.В. и др..// Методические указания № МОС МУ 2.4.8.002-01. - М. - 2001. - 18 с.

40. Кучма, В.Р. Оценка адаптационных резервов организма человека в системе физиолого-гигиенического нормирования различных видов деятельности / Кучма В.Р., Комаров Г.Д., Сухарева Л.М., Куинджи H.H., Степанова М.И., Текшева Л.М., Носкин Л.А., Носкин В.А., Пивоваров В.В. // Методические рекомендации МЗ РФ Деп. гос. сан.-эпид. надзора, № 11 -1.282-09. - М. - 20018 с.

41.Довгуша, В.В. Полифункциональная система саногенетического мониторинга в физиолого-гигиенической экспертизе отдельных профессий на предприятиях с повышенным техногенным риском / Довгуша В.В., Иванина Л.А., Пивоваров В.В., Саенко С.А., Хомич М.М. // Гигиена окружающей и производственной среды. - 2002. - № 1-2. - С. 82-86.

42. Трофимов, В.И. Использование пассивной ортостатической пробы для оценки регуляции сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой / Трофимов В.И., Носкин Л.А., Петрищев H.H., Марченко В.Н., Пивоваров В.В. и др. // Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы. - М.: Главный клинический госпиталь МВД РФ. - 2002. - С. 299-304.

43. Карганов, М.Ю. Методика экспрессного выявления групп риска по гематологическим заболеваниям с помощью лазерной корреляционной спектроскопии / Карганов М.Ю., Ковалева О.И., Исаева Д.С., Пивоваров В.В., Ланда С.Б. // Международный симпозиум «Стресс и экстремальные состояния». - Феодосия (Крым), Украина. - 2002. - С. 50-51.

44. Кучма, В.Р. Исследование саногенетического статуса детей и подростков в процессе образовательной деятельности / Кучма В.Р., Сухарева Л.М., Степанова М.И., Куинджи H.H., Комаров Г.Д., Синякова Д.В., Карганов М.Ю., Носкин В.А., Боголюбова A.A., Карганов М.Ю., Цыре-нова Н.М., Носкин Л.А., Ланда С.Б., Пивоваров В.В., Милушкина О.Ю., Исаева Д.С. // Методические указания № МОС МУ 2.4.8.004-01. - М. -

2002. - 49 с.

45. Паненко, A.B. Современные полифункциональные подходы объективного отслеживания функциональной сопряженности деятельности сердечнососудистой и дыхательной систем / Паненко A.B., Пивоваров В.В., Романчук А.П. // Украинский журнал гематологии и трансфузиологии. -

2003.-№ 6.-С. 41-44.

46. Крыжановский, Г.Н. Здоровье и его полифункциональная оценка/ Крыжановский Г.Н., Курнешова Л.Е., Пивоваров В.В., Носкин Л.А., Карга-

нов М.Ю. // Международный медико-философский журнал «Интегра-тивная антропология». -2003. -№ 2. - С. 46-51.

47. Панкова, Н.Б. Спироартериокардиоритмография - новый метод изучения состояния сердечно-сосудистой системы / Панкова Н.Б., Лебедева М.А., Курнешова Л.Е., Пивоваров В.В., Карганов М.Ю. // Патогенез. - 2003. -№2.-С. 84-88.

48. Киселев, М.Ф. Оценка состояния здоровья населения в Каркаралинском районе Карагандинской области Казахстана по данным комплексного саногенетического мониторинга / Носкин Л.А., Пелищук В.К., Дов-гуша В.В., Карганов М.Ю., Ланда С.Б., Пивоваров В.В. // Актуальные вопросы военно-полевой терапии. - 2003. - Вып. 4. - С. 235-236.

49. Комаров, Г.Д. Мониторинг функционального состояния здоровья школьников / Комаров Г.Д., Носкин Л.А., Пивоваров В.В. и др. - М.: МИОО.-2004.-152 с.

50. Носкин, Л.А. Инструментальный комплекс для саногенетической оценки эффективности восстановительных мероприятий / Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Агекян Л.М., Ланда С.Б., Карганов М.Ю. VII Международная конференция «Современные технологии восстановительной медицины». -Сочи. - 2004. - С. 475^185.

51. Паненко, A.B. Принципи ¡нтегрально1 оцшы функцюнальних напружень при експресному полюистемному саногенетичному мотторуванш пащенпв багатопрофшьного canaxopiio / Паненко A.B., Пивоваров В.В., Романчук О.П. // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2004. -№ 3. -С. 66-69.

52. Паненко, A.B. Спироартерюкардюритмограф1я як пол!функцюнальний метод дослщжения кардюресшраторно1 системи у реабштацшних установах / Паненко A.B., Бабов К.Д., Носин Л.О., Пивоваров В.В., Романчук О.П. // Методтп рекомендацп МОЗ Украши. Кгав. - 2006. - 29 с.

Отпечатано в типографии ПИЯФ РАН

188300, Гатчина Ленинградской обл., Орлова роща Зак. 377, тир. 100, уч. изд. л. 2; 26.10.2009 г.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Механизмы нервной регуляции кровообращения.

1.1.1. Физиологические механизмы взаимной регуляции сердечно-сосудистой и респираторной систем.

1.1.2. Количественное описание основных механизмов нервной регуляции кровообращения.

1.2. Методы неинвазивного измерения артериального давления.

1.3. Особенности автоматизированных систем скрининговой диагностики.

1.4. Современные представления о нарушениях регуляции функциональных систем как основе большинства актуальных заболеваний.

1.5. Роль психомоторного тестирования в оценке состояния основных функциональных характеристик центральной нервной системы.

ГЛАВА 2. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРОЕКТИРОВАНИЯ ИИС ДИАГНОСТИКИ НЕРВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ КРОВООБРАЩЕНИЯ.

2.1. Математическая модель нервной регуляции кровообращения как объект для диагностических исследований.

2.2. Разработка методики расчета динамики вентиляции и газообмена в легких и тканях.

2.3. Математическая модель вариаций парциальных давлений кислорода РаОг и двуокиси углерода РаС02 в артериальной крови.

2.4. Разработка методики расчета передаточных функций физиологической системы нервной регуляции сердечного ритма.

2.5. Состав программного обеспечения и требования к измерительной части специализированной ИИС.

ГЛАВА 3. ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ ИИС ДИАГНОСТИКИ

НЕРВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ КРОВООБРАЩЕНИЯ.

3.1. Структура ИИС диагностики нервной регуляции кровообращения и многопараметрической оценки скрининговых исследований.

3.2 Приборный комплекс "САКР" для неинвазивного непрерывного измерения артериального давления, дыхательных потоков и ЭКГ.

3.2.1. Принципы измерения физиологических параметров.

3.2.2. Аппаратная реализация приборного комплекса.

3.2.3. Встроенное программное обеспечение приборного комплекса.

3.2.4. Состав и единицы измерения параметров.

3.2.5. Исследование точности неинвазивного измерения артериального давления приборным комплексом.

3.2.6. Метрологическое обеспечение.

3.3. Программа "Модель-К" расчета передаточных функций нервной регуляции сердечного ритма.

3.4. Компьютеризированный измеритель движений "КИД".

3.4.1. Конструктивное решение прибора.

3.4.2. Программное обеспечение и психомоторные тесты прибора.

ГЛАВА 4. АВТОМАТИЗИРОВАННАЯ ОЦЕНКА

МНОГОПАРАМЕТРИЧЕСКИХ СКРИНИНГОВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Методика многопараметрической оценки результатов скрининговых исследований.

4.1.1. Ранжирование показателей физиологических систем.

4.1.2. Расчет " динамической индивидуальной нормы".

4.2. Структура программного комплекса автоматизированной оценки скрининговых исследований.

4.3. Программа "ВЭС" автоматизированной оценки скрининговых исследований.

4.4. Структура базы данных результатов скрининговых исследований.

4.5. Программное обеспечение "паспорта здоровья школьников" в задачах объективной диагностики школьных трудностей.

ГЛАВА 5. ВЕРИФИКАЦИЯ ИНФОРМАТИВНОСТИ ИИС ПРИ КЛИНИЧЕСКИХ И СКРИНИНГОВЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ.

5.1. Особенности нейровегетативной регуляции у больных бронхиальной астмой.

5.2. Исследования передаточных функций нервной регуляции сердечного ритма при гипертензивных состояниях.

5.3. Исследования возрастных особенностей организации психомоторной деятельности при помощи прибора "КИД".

5.4. Скрининговые исследования функциональной достаточности организма в условиях потенциально опасных производств.

5.4.1 Результаты обследований работников предприятий города Северодвинска.

5.4.2 Результаты обследований работников предприятия "Электромаш"

5.5. Возрастные зависимости центильных границ параметров нервной регуляции сердечно-сосудистой системы.

5.6. Возрастные зависимости центильных границ показателей психомоторной активности.

Основу патогенеза многих заболеваний составляют нарушения регуляторных процессов в организме человека. Так, одним из наиболее распространенных и опасных кардиологических заболеваний является, по определению Всемирной организации здравоохранения, стабильное повышение артериального давления, возникающее вследствие нарушения деятельности физиологических систем человека, регулирующих нормальный уровень артериального давления при отсутствии первичной причины для его повышения.

Эти системы функционируют как системы автоматического регулирования с перекрестными обратными связями в динамическом режиме. Датчиками в таких системах служат рецепторы, извлекающие информацию о текущем состоянии организма (баро-, хемо- и механорецепторы). Нервные проводящие пути передают эту информацию от рецепторов к эффекторам, которые осуществляют настройку сердечного ритма, управляют сосудами и силой сердечных сокращений. Информативные и управляемые параметры таких систем взаимосвязаны. Для адекватного описания и для построения модели подобных систем невозможно обойтись без применения таких математических средств, как дифференциальные уравнения или эквивалентные им передаточные функции.

Между тем существующий арсенал медицинской техники, диагностических приборов и методик не обеспечивает динамических измерений параметров регуляторных систем человека в их взаимосвязи. Так, по отдельности могут быть измерены артериальное давление (не чаще чем раз в 30 секунд), ЭКГ и вариабельность ритма сердца, состояние сосудов, концентрации компонентов биологических жидкостей. Подобные разновременные измерения не дают непосредственной информации о параметрах физиологических регуляторных систем.

Полноценная диагностика нервной регуляции кровообращения может быть обеспечена только в результате разработки нового класса специализированных медицинских измерительных информационных систем (ИИС), обеспечивающих оперативное измерение мгновенных значений вектора изменяющихся параметров регуляторных процессов и математическую обработку результатов этих измерений. Указанная цель может быть достигнута при наличии адекватной динамической модели объекта, а именно физиологической системы регулирования.

Новый класс медицинских ИИС, предназначенных для диагностики непосредственно регуляторных процессов, характеризуется следующими очевидными отличительными свойствами:

1. Целью исследования регуляторных процессов является не получение параметров каких-либо физиологических систем или органов, например, геометрических характеристик по изображениям, состава крови, длительности интервалов ЭКГ, величины артериального давления (АД) и т. д., а исключительно взаимозависимостей динамических процессов, их характеризующих, представленных параметрами передаточных функций.

2. ИИС должна обеспечивать комплексные синхронные измерения динамических процессов изменений параметров сопряженных физиологических систем во времени.

3. Исследования регуляторных состояний должны выполняться неинвазивно, т.к. активные вмешательства влияют на центральную нервную систему, существенно искажая характер регуляции, кроме того, эти исследования преимущественно касаются преморбидной (предболезненной) стадии заболевания, на которой инвазивные исследования неприемлемы.

4. Получение передаточных функций подразумевает необходимость включения в состав ИИС специального математического обеспечения для их расчета, основанное на математической модели исследуемой физиологической системы регуляции.

5. Использование специализированных ИИС для диагностики регуляторных состояний в медицинской практике возможно только на основе решения концептуальных вопросов оценки индивидуальной функциональной достаточности по измеренным параметрам и применения специально разработанных математических методов автоматизированного анализа больших массивов многопараметровой биологической информации о сопряженных физиологических процессах.

Разработка ИИС, обладающих вышеперечисленными свойствами, и внедрение их в диагностическую практику позволит существенно повысить достоверность диагнозов и соответственно повысить качество лечения.

Все вышеизложенное определяет актуальность и позволяет сформулировать цель данной работы.

Цель работы

Разработка принципов, методов и программно-аппаратной реализации измерения и оценки показателей функциональной достаточности нервной регуляции кровообращения с целью внедрения в широкую диагностическую практику.

Для решения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

- исследовать и составить математическую модель динамической нервной регуляции кровообращения как объекта для диагностических исследований при помощи ИИС;

- исследовать способы и разработать методику получения показателей физиологических систем нервной регуляции ранее недоступных для прямого измерения;

- по результатам анализа динамической модели нервной регуляции определить требования к измерению физиологических показателей, разработать и сконструировать измерительную и программную части специализированной медицинской ИИС;

- разработать методику, алгоритмы и программы автоматизированной оценки функциональной достаточности регуляторных процессов при скрининговых исследованиях;

- оценить информативность и диагностическую эффективность предложенного класса ИИС в клинических и скрининговых исследованиях функциональной достаточности регуляторных процессов.

Научная новизна работы

1. Предложен новый класс специализированных ИИС, позволяющих на основе оригинальных физиологических тестов и специфических математических методов обработки их измерений вычислить и оценить ранее не доступные для измерения существующими средствами параметры нервной регуляции кровообращения человека.

2. Составлена динамическая модель физиологической системы регуляции кровообращения человека как объекта для диагностических исследований.

3. Разработаны новые методы и алгоритмы математической обработки результатов измерений параметров физиологической системы нервной регуляции кровообращения.

4. Разработаны новые технические средства динамических измерений параметров физиологической системы.

Положения и результаты диссертации, выносимые на защиту

1. Концептуальный подход к исследованию нервной регуляции кровообращения путем создания специализированной ИИС, измерительная

часть которой реализует синхронную и непрерывную регистрацию АД, сердечного ритма, дыхательных потоков, а программная - расчет параметров передаточных функций физиологических систем, входящих в контур регуляции, на основе математической модели и обработки результатов специальных физиологических тестов.

2. Динамическая модель нервной регуляции кровообращения, ориентированная на экспериментальное определение передаточных функций основных контуров регуляции сердечного ритма.

3. Физиологических тесты, необходимые для получения передаточных функций на основе частотного разделения регулирующих воздействий барорецепторов от хеморецепторов и легочных механорецепторов.

4. Аппаратно-программная реализация измерительного комплекса "САКР" для неинвазивной и непрерывной регистрации артериального давления, сердечного ритма и дыхательных потоков воздуха.

5. Методика, алгоритмы и программа многопараметрической оценки функциональной достаточности процессов регуляции путем сравнения с "индивидуальной нормой" рассчитанной, как на основе статистических распределений различных физиологических параметров, так и статистических зависимостей их взаимных перестроек в неотягощенной заболеваниями популяции.

6. Методы и результаты подтверждения высокой информативности и диагностической эффективности клинических и популяционных исследований, выполненных при помощи разработанной ИИС.

Практическая значимость работы

1. На основе концепции, математических моделей и методов, изложенных в диссертации, разработана и внедрена в медицинскую практику специализированная система диагностики нервной регуляции кровообращения, включающая комплекс САКР (per. уд. МЗ РФ

29/03020703/5969-04 от 29.01.2004) и комплекс программ для обработки и анализа информации.

2. Более 70-ти ИИС используется в больницах, санаториях, в системе Госсанэпиднадзора и Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем для решения задачи экспертизы санитарно-эпидемиологического благополучия отдельных производств и территорий, в системе здоровьесберегающей аттестации учебных заведений разного профиля, в работе медико-социально-психологических центров и центров культуры здоровья в г. Москве.

3. Методы анализа и результаты крупномасштабных апробаций легли в основу создания нормативно-правовой документации, включающей утвержденные компетентными органами методические рекомендации.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации опубликованы в 52 научных работах. Отдельные фрагменты работы докладывались на научных семинарах и конференциях в МГТУ им. Н.Э. Баумана, НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова РКНПК МЗРФ, Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН (г. Пущино), Институте охраны здоровья детей и подростков РАМН, Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете им. И.П. Павлова, Главном клиническом госпитале МВД РФ, Российском национальном конгрессе кардиологов, Международной конференции посвященной 75-летию со дня рождения A.M. Уголева, Международном симпозиуме "Стресс и экстремальные состояния", VII Международной конференции "Современные технологии восстановительной медицины", Международной конференции посвященной 150-летию И.П. Павлова.

Разработанная ИИС прошла медицинскую аттестацию в Санкт-Петербургском Государственном медицинском университета им. академика И.П. Павлова, НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗРФ, Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, Российской медицинской академии последипломного образования МЗРФ, НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН.

Действующие комплексы демонстрировались на всесоюзных выставках по новой медицинской технике в г. Санкт-Петербурге и Москве.

Личный вклад автора в данных исследованиях

Основной вклад автора в постановке задачи, разработке концепции создания ИИС, выборе конструктивный решений системы, разработке алгоритмов, программ и в анализе получаемых результатов. Многочисленные апробации разработанных ИИС в более чем в 20 НИИ, лечебных и образовательных учреждениях, проводились с участием заинтересованных лиц, где основная роль автора сводилась к обучению выделяемого персонала методам работы с системой, текущего технического и методического консультирования и в конечной обработке полученных результатов. Широкая направленность исследований обусловила тот факт, что большинство из них выполнялось разными соавторами, являющимися специалистами в том или ином практико-ориентированном направлении.

Основные результаты и выводы

1. Сформулированы основополагающие принципы создания нового класса технических средств медицинской диагностики — ИИС, непосредственно предназначенных для исследования регуляторных процессов в организме человека и позволяющих определить параметры физиологических элементов контура регуляции ранее недоступные для измерения.

2. Обоснован выбор информативных параметров биологической системы управления и разработаны методы экспериментального определения этих параметров.

3. Разработаны средства измерения, отвечающие специфическим требованиям к системам рассматриваемого класса, созданы и серийно производятся соответствующие ИИС, диагностическая эффективность которых подтверждена результатами клинических исследований в ГМПБ №2, Медицинском университете им. И.П. Павлова, Военно-медицинской академии города С. Петербурга.

4. Разработаны принципы скрининга индивидуальной функциональной напряженности регуляторных систем в специфических условиях труда и проживания и организована система здоровье сберегающей аттестации учебных заведений разного профиля на основе разработанных ИИС, диагностическая эффективность скрининга подтверждена результатами обследований более 18 тысяч человек.

275

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В диссертации предложен новый класс медицинских диагностических устройств - информационно измерительных систем, непосредственно предназначенных для диагностики регуляторных процессов в организме человека. Новизна предложенной концепции диагностики регуляторных систем человеческого организма заключается в том, что на основе измерения мгновенных значений вектора изменяющихся параметров регуляторных процессов и математической модели биологической системы регулирования, экспериментальным путем определяются передаточные функции физиологических систем регулирования. Подход к описанию передаточными функциями динамических свойств звеньев системы регулирования, а именно такими свойствами обладают различные рецепторы, нервные проводящие пути и эффекторы биологической системы регулирования, широко применяется в технических системах, но до настоящего времени не использовался в медицинской диагностике.

На основе этой концепции разработана специализированная ИИС, измерительная часть которой реализует синхронную и непрерывную регистрацию артериального давления, сердечного ритма, дыхательных потоков, а программная - расчет параметров передаточных функций физиологических систем, входящих в контур регуляции, на основе математической модели и обработки результатов специальных физиологических тестов.

Выбор системы регуляции кровообращения в качестве объекта диагностики обусловлен тем фактом, что стабильное повышение артериального давления возникает вследствие нарушения деятельности физиологических систем человека, регулирующих нормальный уровень артериального давления, а гипертоническая болезнь - одно из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. В большинстве стран мира ее распространенность среди взрослого населения составляет 15-25%. В России этой болезнью страдает около 30 млн. человек: повышенное артериальное давление имеют 39.2% мужчин и 41.1% женщин, а у лиц старше 60 лет частота ее превышает 50%, поэтому развитие методов диагностики направленных на улучшение качества лечения гипертонии является приоритетной задачей.

Дальнейшее развитие предложенной концепции диагностики регуляторных процессов в организме человека видится в следующих направлениях. Прежде всего, необходимо развитие ИИС диагностики кровообращения, направленное на детализацию и расширение количества исследуемых звеньев этой физиологической системы регуляции. Однако, регулирующие и управляющие функции организма не ограничиваются одной лишь системой кровообращения. В организме реализуются и другие управляющие и регулирующие функции: управление двигательной активностью, управление функцией зрения, терморегуляция, вестибулярная функция и множество других. Каждая из перечисленных выше физиологических систем регуляции и управления состоит из динамических звеньев, а это означает, что полноценная диагностика их состояния будет обеспечена только в результате разработки медицинских ИИС этого класса.

1. Айвазян С.А., Бухштабер В.М., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика. Классификация и снижение размерности. Справ, изд. М.: Финансы и статистика, 1989. С. 143.

2. Акмаев И.Г. Взаимодействия основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений //Клин. мед. — 1997 №11, - С.8-13.

3. Анализ сердечного ритма / Под ред. Д. Жемайтите, Л. Тельксниса. -Вильнюс : Мокслас, 1982. — 130 с.

4. Анохин П.К. Принципиальные вопросы общей теории функциональных систем. Принципы системной организации функции: М. Наука, 1973. -С. 5-61.

5. Анохин П. К. Очерки физиологии функциональных систем. —М.: Медицина.—1975.—448с.

6. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития. М., Наука, 1982. - 270 с.

7. Атаманов В.В., Чечельницкая С.М., Чиркова О.Ю. и др. Возрастная динамика показателей вариабельности ритма сердца (PC) у здоровых мальчиков и девочек // «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий ХХ-ХХ1». М., 1999, - С. 144 - 145.

8. Атаханов Щ.Э., Робертсон Д. Ортостатическая гипотония и вегетативная недостаточность (механизмы и классификации) //Кардиология. 1995. - № 3, - С. 41 - 50.

9. Ахутин В.М., Воронцов И.М., Шаповалов В.В. «Автоматизированная система профилактических осмотров детского и подросткового населения (АСПОН-Д, АСПОН-Дт, АСПОН-ДП)». Свидетельство Роспатента РФ № 2004612132 от 16 сентяюря 2004 года

10. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М.: Медицина, 1979. - 324 с.

11. Баевский P.M., Иванов Г.Г., Чирейкин JI.B., и др. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем // Вестник аритмологии. — 2001, — № 24, -С. 65- 86.

12. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М. : Наука, 1984. - 221 с.

13. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ сердечного ритма при стрессе. М.:, 1984. — 219 с.

14. Баевский P.M., Мотылянская P.E. Ритм сердца у спортсменов. — М.: Физиология и спорт, 1986. — 142 с.

15. Батуев A.C., Таиров О.П. Мозг и организация движений. JL: Наука 1978.-138с.

16. Бауэр Э.С. Теоретическая биология. -Л.: ВИЭМ. 1935. - 270с.

17. Безруких М. М. Центральные механизмы организации и регуляции произвольных движений у детей 6 — 10 лет. Сообщение 1. Электрофизиологический анализ процесса подготовки к движениям // Физиология человека.-1997. Т. 23, N 6. -С. 31.

18. Безруких М. М. Нейрофизиологические механизмы организации произвольных движений у детей. Дисс. . докт. Биол. Наук. М., 1994. — 484с.

19. Бернштейн И.А. О построении движений. М.: Медгиз, 1947.

20. Берсенева А.П. Принципы и методы массовых донозологических обследований с использованием автоматизированных систем.//Автореферат дисс. докт. биол. наук, — Киев, 1991. 27 с.

21. Булатецкий C.B., Беловский Ю.Ю. Влияние типа вегетативной регуляции ритма сердца на функциональные возможности организма // Механизмы функционирования висцеральных систем. СПб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН, 2001. - С.45 - 46.

22. Вальдман A.B., Алмазов В.А., Цырлин В.А. Барорецепторные рефлексы. М.,1988. - 143 с.

23. Вартанян Г.А., Пирогов A.A. Механизмы памяти центральной нервной системы. Л.: Наука, 1988, - 181с.

24. Вейн A.M., Соловьева А.Д., Колосова O.A. Вегетососудистая дистония. М.: Медицина, 1981. - 320 с.

25. Волкова Э.Г., Астахова A.A. Снижение мощности медленных волн ритма сердца как фактор неблагоприятного исхода при остром инфаркте миокарда // «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий XX-XXI». М., 1999, - С. 109 - 112.

26. Воронцов И.М., Иоффе М.О., Шаповалов В.В. Особенности реализации АСПОН для детского населения. /Автоматизированные электронные системы для массовых профилактических осмотров населения. Л., 1985.-С. 9-10.

27. Воронцов И.М., Иоффе М.О., Шаповалов В.В., Шерстюк Ю.М., Кубайчук А.Б. «Комплекс аппаратно-программный для диспансерного скринингового обследования детей и подростков (АКДО, АКДО-«ИПС»)» Свидетельство Роспатента РФ № 2004611138 от 7 мая 2004 года

28. Воронцов И. М. Методические рекомендации для врача АСПОН-Д. Л. -1990. -30с.

29. Временная инструкция по использованию комплексной автоматизированной системы медицинских осмотров населения (КАСМОН) с применением микро ЭВМ. Ташкент: Медицина, УЗССР, 1986. -32 с.

30. Галеев А. Р., Игишева JI. Н., Казин Э. М. Вариабельность сердечного ритма у здоровых детей в возрасте 6—16 лет //Физиология человека. — 2002. —28(4). —С.54-58.

31. Геппе Н.А. Бронхиальная астма у детей: комплексный подход к терапии. //Consilium Medicum. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 133 - 138.

32. Гичев Ю.П. К вопросу о нормологии в связи с проблемой оценки адаптивных перестроек организма.//Физиология человека. -1990. -№5. -С. 82-87.

33. Гичев Ю.П. Современные проблемы экологической медицины. Новосибирск, Изд. СО РАМН, 1996. -174с.

34. Тромбах С.М. К дискуссии об оценке физического развития детей и подростков.//Гигиена и Санитария. -1967. -№ 4. -С. 87-90.

35. Тромбах С.М. О критериях оценки состояния здоровья детей и подростков. //Вестник АМН СССР. -1981. -№ 1. -С. 29-35.

36. Дановский JI. В. Основы клинической электрокардиографии.—Казань: Издательство Казанского Университета, 1976.—175с.

37. Дженкинс Г., Ватте Д. Спектральный анализ и его приложения. М.: Мир, 1972. 287с.

38. Дмитриева Н.В. Симметрийный подход к оценке функционального состояния организма человека.//Известия АН СССР. Сер. Биол.-1990. -№ 1. С.52-66.

39. Дмитриева Н.В., Глазачев О.С. Индивидуальной здоровье и полипараметрическая диагностика функциональных состояний организма (системно-информационный подход). -М.: "Горизонт", 2000. -214с.

40. Доскин В. А., Келлер X., Мураенко Н. М., Тонкова-Ямпольская Р. В. Морфофункциональные константы детского организма: Справочник. — М.: Медицина.—1997.—228 с.

41. Елфимов А. В., Филиппов И. В. Влияние надсегментарных отделов вегетативной нервной системы на ритм сердца /Механизмы функционирования висцеральных систем. СПб.: Ин-т физиологии им. И. П. Павлова РАН. 2001. - С. 118-119.

42. Жемайтите Д.И., Варонецкас Г.А. Периодическая структура сердечного ритма у здоровых и больных в зависимости от функционального состояния //Проблемы хронобиологии, хронопатолоии, хронофармакологии и хрономедицины. Уфа, 1985. -Т.1.- С. 89 - 90.

43. Жемайтите Д.И., Варонецкас Г.А., Соколов Е.И. Взаимодействие парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы в регуляции сердечного ритма // Физиология человека. — 1985. -№ 3, С. 448-456.

44. Зарубин Ф.Е. Характеристики факторов, определяющих вариабельность основных показателей вегетативной регуляции у детей по данным кардиоинтервалографии. Автор, дисс. . канд. мед. наук СПб, 1993. -17 с.

45. Зорин A.B., Ноева Е.А., Хаспекова Н.Б. и др. Нарушения вегетативной регуляции при ишемии миокарда // Терапевт, арх. — 1999. — № 9, — С. 57 -61.

46. Иванова Т. И. К обоснованию медицинской и социально-экономической эффективности систем АСПОН—Д в Санкт-Петербурге. Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1992. 41с.

47. Ильин Е.П. Методические указания к практикуму по психофизиологии. Л.: Издательство ЛГУ, 1981. -С.23-30, 53-59, 66-72.

48. Казин Э.М., Кураев Г.А., Шорин Ю.П., Лурье С.Б. Использование автоиатизированных программ для комплексной автоматизированной оценки индивидуальных адаптивных возможностей организма.//Физиология человека. -1993. -№ 3. С.88-93.

49. Казин Э.М., Шорин Ю.П., Лурье С.Б. и др. Автоматизированная оценка адаптационных возможностей организма у лиц с различным морфотипом.// Физиология человека, -1992, № 1, -с.97-101.

50. Казначеев В. П., Баевский P.M., Берсенева А.П. Донозологическая диагностика в практике массовых обследований населения. -Л.: Медицина, 1980. -с. 230.

51. Камышева Е.П., Костев Г.Я., Стронгин Л.Г. и др. Опыт разработки многопрофильного анамнестического скрининга.// Информатизация в деятельности медицинских служб. Респ. сб. научных трудов, -М., 1992. -С. 136-140.

52. Канаев H.H. Методические вопросы функциональных исследований дыхания при неспецифических заболеваниях легких: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1975.-34 с.

53. Комаров Г.Д. и др. Мониторинг функционального состояния здоровья школьников. М.: МИОО. -2004. -152 с.

54. Климов А.Н. Биохимия атеросклероза. Л., 1975. — 307с.

55. Козьмин-Соколов Н. Б. Нормальная электрокардиограмма и основные клинико-электрокардиографические синдромы у подростков: Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1989. с. 17.

56. Кокчеев К.Х. Интерорецепция и проприорецепция. -М.: Медгиз, 1946. -181с.

57. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Шатило Т.В., Коротная Е.В. Анализ вегетативной регуляции сердечного ритма на этапах развития человека // Физиол. Человека. 1991. - Т. 17, № 2. - С. 31 -39.

58. Косач Л.А., Гринберг A.C. Применение автоматизированных систем для массового обследования населения.// Здравоохранение Белоруссии, Минск, 1986. -№ 6. С.6-7.

59. Котельников С.А., Ноздрачев А.Д., Одинак М.М., Шустов Е.Б. Вызванные кожные вегетативные потенциалы (современные представления о механизмах) // Физиология человека. 2000. - Т. 26, N 5.-С. 79-91.

60. Крыжановский Г.Н. Болезни регуляции //Клин. Мед. 1997. - № 7, — С. 4-7.

61. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. - М., - 2002. - 96 с.

62. Крыжановский Г.Н., Курнешова Л.Е., Пивоваров В.В., Носкин Л.А., Карганов М.Ю. Здоровье и его полифункциональная оценка.// Интегративная антропология. 2003. - №2. - С.46-51.

63. Кубергер М. Б. Руководство по клинической электрокардиографии детского возраста. -М.:Медицина.-1983.-368 с.

64. Куриков С. Ф., Прилуцкий Д. А., Селищев С. В. Применение технологии многоразрядного сигма-дельта преобразования в цифровых многоканальных электрокардиографах. // М.: "Медицинская техника".-1997.-№4.-С. 7-10.

65. Кушаковский М. С. Аритмии сердца.—СПб.: Гиппократ.—1992.— 544с.

66. Лисицын Ю. П., Полунина Н. В. Здоровый образ жизни ребенка. М.:3нание. -1984.- 40с.

67. Лопата В.А. О выборе рациональных размеров сужающих устройств тахоспирометрических преобразователей // Мед. техника. 1991. - № 1. -С. 14-16.

68. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. -М.: МГУ, 1969. -504 с.

69. Лурия А.Р. Варианты "лобного синдрома" //Функции лобных долей мозга. -М.: Наука, 1982. -С. 8-46.

70. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. -М.: МГУ, 1969. -504 с.

71. Любомирский Л.Е. Особенности управления точностными двигательными действиями у школьников разного возраста.//Физиология человека. — 1983. -№1. С.58

72. Макаренко H.B. Психофизиологические функции человека и операторский труд. Киев: Наукова думка, 1991. - 181с.

73. Макарова В. И., Плаксин В. А. Основные морфофункциональные константы здорового ребенка. /Методические рекомендации.— Архангельск. —2002. —47с.

74. Марищук В. Л., Блудов Ю. М., Плахтненко В. А., Серова Л. К. Методики психодиагностики в спорте. -М.: Наука, 1972. 223 с.

75. Марпл С. Л. Цифровой спектральный анализ и его приложения / Пер. с англ. О. И. Хабарова, Г.А. Сидоровой; Под ред. И. С. Рыжака. М. : Мир, 1990. - 584 с.

76. Марченко В.Н. Механизмы нейровегетативной регуляции кардиореспираторной системы у больных бронхиальной астмой и пути коррекции выявленных нарушений Автореф. дис. . докт. мед. наук — СПб, 2004.-38с.

77. Меерсон Ф.З. Основные закономерности индивидуальной адаптации. Физиология адаптационных процессов.-М.: Наука, 1986. 635 с.

78. Мейергоф О. Термодинамика жизненных поцессов. М.-Л.: Госиздат. — 1928.-215с.

79. Миронов В.А., Миронова Т.Ф., Саночкин A.B., Миронов М.В. Вариабельность сердечного ритма при гипертонической болезни // Вестник аритмологии. 1999. -№ 13, - С. 41 - 47.

80. Миронова Т.Ф., Миронов В.А. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца: (Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм). Челябинск : Дом печати, 1998. — 162 с.

81. Мурашко В. В., Струтынский А. В. Электрокардиография. —М.: Медицина.—1991.—288 с.

82. Навакатикян А.О., Крыжановская В.В. Возрастная работоспособность умственного труда. Киев : Здоровья, 1979. — 207 с.

83. Немцов В.И. Концептуальные модели различных вариантов бронхиальной астмы на основе нового метода системного моделирования: Автореф. дис. докт. мед. наук — СПб, 1995.- 32с.

84. Немцов В.И., Качанова Т.Л. Концептуальные модели разных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) // Пульмонология: Прил. 1994. - Т.4, - Реф. 47.

85. Ноздрачев А. Д. Аксон-рефлекс. Новые взгляды в старой области // Физиологический журнал. 1995. - Т. 81, N 11. - С. 136-144.

86. Ноздрачев А.Д., Погорелов А.П. Нейрональная активность внутрисердечных ганглиев изолированного предсердия лягушки // Физиологический журн. СССР. 1981. - Т. 68, N 2. - С. 192-198.

87. Ноздрачев А.Д., Погорелов А.П. Особенности нейрональной организации внутрисердечных ганглиев млекопитающих // Физиология вегетативных ганглиев : Тез. докл. Всесоюз. симпоз. Киев, 1981. - С. 28-29.i

88. Носкин Л.А., Паненко A.B., Романчук А.П., Пивоваров В.В., Чугунова H.A., Агекян Л.М. Дифференциация патологии сосудистой системы в условиях санаторно-курортной реабилитации. //Вестник восстановительной медицины. 2004. -№3(9). - С.41-45.

89. Носкин JI.А., Пивоваров В.В., Хомич М.М. Компьютерный анализ интервальных показателей электрокардиограммы у детей. Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология эффективность и безопасность диагностики и лечения. М. — 2001.- с. 278.

90. Ноткин Е. Л. Об изучении конкретных причин заболеваемости по данным анализов. М. - 1961. - 215с.

91. Окнин В.Ю., Внотченко С.Л., Садеков Р.К. Сравнительный анализ состояния вегетативной нервной системой у больных тиреотоксикозом и с вегетативными кризами // Терапевтический архив — 1994. Т.66, N 10.-С. 29-32.

92. Осколкова М. К., Куприянова О. О. Электрокардиография у детей. М.: Медицина. - 1986. - 288с

93. Осколкова М. К. Функциональные методы исследования системы кровообращения у детей.— М.:Медицина. 1988. -103с.

94. Павленко С.М. Учения о саногенеэе — важнейшая проблема медицины // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1967. - № 3. - С.91-95.

95. Павленко С.М. Системный подход к изучению проблем нозологии и концепция о саногенезе // Сов. медицина. 1980.- № 10. - С.93-96.

96. Павлов И.П. Полное собрание сочинений. Изд. 2. M.,JI.: Изд-во АН СССР. -1951. -т. III, кн. 1 595 е.; -т. III, кн. 2 - 435 е., -т. IV -451с., т. 5. -556с.

97. Паненко A.B., Пивоваров В.В., Романчук О.П. Принципи штегрально1 оцшк1 функцюнальних напружень при експресному полюистемному саногенетичному мошторуванш пащен-пв багатопрофшьного санаторио./УВестник физиотерапии и курортологии. -2004. -N3. -С. 6669.

98. Парцерняк С.А. Стресс. Вегетозы. Психосоматика. СПб.: A.B.K. -2002. - 384 с.

99. Пелищук В.К. и др. Автоматизированные комплексы, предназначенные для оперативного обследования лиц, работающих в экстремальных условиях./Экстремальная физиология, гигиена и средства индивидуальной защиты. Тез. докл. Всес. Конф., М. -1990. -С.497-498.

100. Петленко В. П., Давиденко Д. Н. Этюды валеологии: Здоровье как человеческая ценность. СПб.:Балт.пед.акад. -1998. -120с.

101. Пивоваров В.В., Носкин Л.А. Ланда С.Б., Хомич М.М. Вариабельность сердечного ритма у детей. /Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология эффективность и безопасность диагностики и лечения. М. 2001.- С. 296.

102. Пивоваров В.В., Носкин Л.А., Марченко В.Н., Трофимов В.И. и др. Барорефлекторная чувствительность у больных бронхиальной астмой./Шульмонология: Прил. 2001. - Т.11,- Реф. V.98.

103. Пивоваров, В.В. Спироартериокардиоритмограф.//Медицинская техника. -2006. №1. -С.38-42.

104. Пивоваров, B.B. Компьютеризированный измеритель движений (КИД). //Медицинская техника. -2006. №2. -С.21-24.

105. Пивоваров, В.В. Измерительно-информационная система функциональной диагностики нервной регуляции кровообращения. Часть I. Разработка.//Датчики и системы. -2008. № 10. -С.2-8.

106. Пивоваров, В.В. Измерительно-информационная система функциональной диагностики нервной регуляции кровообращения. Часть II. Реализация.// Датчики и системы. 2008. - № 12. -С.2-5.

107. Пирогов А. А. Нейродинамика смены энграмм. СПб.: Наука, 1991. -148 с.

108. Практикум по общей и экспериментальной психологии. /Ред. A.A. Крылов. Л.: Изд-во ЛГУ, 1987.- 255с.

109. Приборы для измерения биоэлектрических потенциалов сердца (Общие технические требования и методы испытаний). ГОСТ 19687-89.

110. Прийяма ГЛ. О рефлекторных влияниях на сердце и сосуды при акте глотания у здоровых и больных людей // Ученые записки сталинградского государственного педагогического института. — 1959. -Вып. 9.-С. 230-262.

111. Пригожин И. Введение в термодинамику необратимых процессов. М., -1960.-300с.

112. Пригожин И., Николин Ж. Биологический порядок, структура и неустойчивость.//Успехи физ. Наук. 1973. - т. 109, № 3, - с.517-544.

113. Пултон Е. Простые методы измерения ошибок в слежении.//Инженерная психология за рубежом. Ред. А.И. Леонтьев. М.:Прогресс, 1967,-258 с.

114. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.:МедиаСфера. -2003.-312с.

115. Руксин В.В., Пивоваров В.В., Кудашев В.Х., Федченко Е.И. Стандартизация и мониторирование показателей вариабельности сердечного ритма // Terra medica. 1998. - № 1, - С. 2 - 7.

116. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Анализ вариабельности ритма сердца //Кардиология. 1996. - № 10, - С. 87 - 97.

117. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Вариабельность ритма сердца. М.: «Стар'Ко», 1998.-200 с.

118. Рябыкина Г.В., Соболев A.B., Пумина Э.А. и др. Влияние различных факторов на вариабельность ритма сердца у больных артериальной гипертонией // Терапевт, арх. 1997. - № 3, - С. 55 - 58.

119. Савицкий H.H. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики. -Л.:Медицина. 1974. - 307с.

120. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме / Пер. с англ. М.: Медгиз.- 1970. -275 с.

121. Семенов Ю.Н., Баевский P.M. Аппаратно-програмный комплекс «Варикард» для анализа вариабельности сердечного ритма и перспективы его развития // «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий XX-XXI». М., 1999, - С. 172 - 174.

122. Сивачев A.B. Компьютерные спирометры (анализ конструктивных решений) // Мед. техника. 1994. -№ 4. - С. 28-31.

123. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. Пер с англ. : 2-е изд., Исправленное. М.: Медицина, 1990, - 624 с.

124. Судаков К.В. Голографический принцип системной организации процессов жизнедеятельности // Успехи физиол. Наук. — 1997. Т.28, № 4, - С. 3.

125. Судаков K.B. Теоретическая физиология: развитие в научной школе П.К. Анохина // Вестн. Рос. АМН. 1994. - № 10, - С. 3 - 11.

126. Судаков К.В. Функциональные системы организма в норме и патологии // Экспериментальная и прикладная физиология. Системные механизмы поведения. М.,1993. - Т.2. - С. 17 - 33.

127. Судаков К.В. Функциональные системы: принципы динамической организации, постулаты общей теории // Пат. Физиол. 1988. — № 4, — С. 10-22.

128. Судаков К.В., Тараканова О.П., Юматов Е.А. Кросс-корреляционный вегетативный критерий эмоционального стресса // Физиология человека. 1995. - Т.21, № 3, - С. 87 - 95.

129. Тарский H.A., Швалев В.Н., Салтыков С.Ю. и др. Особенности время-частотного спектрального анализа сердечного ритма у здоровых лиц и больных с артериальной гипертензией при проведении ортостатической пробы // Кардиология. 2000. - № 4, - С. 40-45.

130. Титов В.Н., Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М., 2004. - 315с.

131. Убайдуллаев A.M., Гафуров Б.Г., Каюмходжаева М.А. Психовегетативные нарушения у больных бронхиальной астмой // Терапевт, арх. 1996. - № 3, - С. 44 - 47.

132. Фарбер Д.А., ДубровинскаяН.В. Функциональная организация развивающегося мозга.//Физиология человека. 1997. - Т. 23, № 6, - С. 17-21.

133. Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. Пер с англ. / Под ред. Н. Сперелакиса: 2-е изд., Исправленное. — М.: Медицина, 1990, 624 с.

134. Фолков Б., Нил Э. Кровообращение.- 1976, — М.: Медицина, 463 С.

135. Фресс П. В кн.: Экспериментальная психология. М.: Прогресс. -1975. -С.112-195.

136. Хаспекова Н.Б. Регуляция вариативности ритма сердца у здоровых и больных с психогенной и органической патологией мозга // Автореферат дис. . д-ра мед. наук. М., 1996. - 48 С.

137. Хаспекова Н.Б. Регуляция вариативности ритма сердца у здоровых и больных с психогенной и органической патологией мозга: Дисс. док. мед. наук. М.:ИВНБ и НФ РАН. 1996. - 217С.

138. Хаспекова Н.Б., Алиева Х.К., Дюкова Г.М. Оценка симпатических и парасимпатических механизмов регуляции при вегетативных пароксизмах // Советская медицина. 1989. -N 9. - С. 25-28.

139. Хаспекова Н.Б., Вейн A.M. Анализ вариабельности сердечного ритма в неврологии // «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий XX-XXI». -М., 1999, С. 131 - 133.

140. Хаютин В.М. Отражают ли медленные колебания частоты сердцебиений только исключительно симпатические воздействия на синусовый узел? // «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы». — М. — 2002. — С. 329 — 338.

141. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В. Спектральный анализ колебаний частоты сердцебиений: физиологические основы и осложняющие его явления // Рос. физиол. журн. 1999. - Т. 85, N 7. - С. 893-908.

142. Хаютин В.М., Майков Е.Б., Мазыгула Е.П. и др. Полная поперечная блокада сердца во время ночного апноэ. Оценка состояния нервной регуляции сердца методом спектрального анализа // Кардиология . — 1998.-№ 12,-С. 84-90.

143. Хаютин В.М., Сонина P.C., Лукошкова Е.В. Центральная организация вазомоторного контроля. М. 1977, - 352 С.

144. Чазов Е.И. Роль нарушений регуляторных механизмов в формировании заболеваний сердечно-сосудистой системы // Терапевт, арх. — 1999. — № 9,-С. 8- 12.

145. Часнык В. Г. Клинические основы использования анализа структуры ритма сердца в автоматизированных системах оценки состояния здоровья детей: Автореф. дис. докт. мед. наук. СПб., 1994.—55С.

146. Изделия медицинские электрические. Часть 2. Частные требования безопасности к электрокардиографам. ГОСТ Р 50267.25-94.- М.: Издательство стандартов. -1994.-23с.

147. Шальдах М. Нейрогуморальная регуляция кровообращения и электрокардиостимулятора // Progress in Biomedical Research. 1998. — Т.З, № 1,-Suppl. А.,-С. 1-11.

148. Шаповалов B.B., Шерстюк Ю.М. Формальная модель автоматизированной системы скринирующей диагностики здоровья населения/ "Информационные технологии в здравоохранении". -2001. -№8-9.-С.8-10.

149. Швалев В.Н., Тарский H.A. Феномен ранней возрастной инволюции симпатического отдела вегетативной нервной системы // Кардиология. -2001.-№2,-С. 10-14.

150. Шейх-Заде Ю. Р. Должная частота сердечных сокращений у человека //Центрально-Азиатский медицинский журнал. 1999. - Т.5. Приложение. - С. 114.

151. Юрьев В.В., Юрьев В.К., Симоходский A.C. Автоматизированная система профилактических осмотров детского населения (Система оценки здоровья детского населения). / Методические рекомендации, JI. -1991.30 с.

152. Янковская А.Е., Тетенев Ф.Ф., Черногорюк Г.Э. Интеллектуальная система для мониторинга здоровья населения.//Труды IV межд. Конф. "Новые информационные технологии в медицине и экологии". Ялта. -1998.-С. 168-170.

153. Янушкевичус З.И. Математические методы и вычислительная техника в теории и практике электрокардиологии. /Теория и практика автоматиации в кардиологии.— Каунас. 1980. - С.3-11.

154. Abdelkader М., Reginald N. Dynamics of heart rate response to sympathetic nerve stimulation.// Am. J. Physiol. -1998. -Vol.275 (Heart Circ. Physiol. 44).-P. 995-1001.

155. Aguirre A., Wodicka G.R., Maayan C., Shannon D.C. Interaction between respiratory and RR interval oscillations at low frequencies //J Auton Nerv Syst. -1990. -V.29. -P.241-246.

156. Akselrod S. Components of heart rate variability // Heart rate variability. N. Y. : Armonk. -1995. - P. 146-164.

157. Akselrod S. Components of heart rate variability. Basic studies / In: Malik M., Camm A.J., eds. / Heart rate variability. Armonk, N.-Y.: Futura Publishing Company Inc. -1995. -P.147- 163.

158. Akselrod S., Gordon D.,Madwed J.B. e.t.c. Hemodinamic regulation: Investigation by spectral analysis.// Am. J. Physiol. -1985. -N249. -P. 867875.

159. Akselrod S.D., Gordon D., Ubel F.A. et al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: A quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control // Science. 1981. - Vol. 213, N 4503. - P. 220-222.

160. Al-Ani M., Forkins A.S., Townend J.N., Coote J.H. Respiratory sinus arrhythmia and central respiratory drive in humans // Clin. Sci (Colch). -1996. Vol. 90, N 3. - P. 235-41.

161. Anrep G. V., Pascual W., Rossler R. Respiratory variations of the heart rate.

162. The reflex mechanism of the respiratory arrhythmia. Proc. R. Soc. B. -1935-36. -N119. -P. 191-217.

163. Anrep G.V., Pascual W., Rossler R. Respiratory variation of the heart rate.1.. The reflex mechanism of the respiratory arrhythmia // Proc. Roy. Soc. B: Biol. Sci. 1936.-Vol. 119, N813. -P. 191-217.

164. Athanasiades A., Ghorbel F., Clark J.W., Niranjan S.C., Olansen J.B., Zwichenberger J.B., and Bidani A. Energy analysis of a nonlinear model of the normal human lung. //J Biol Sys. -2000. -N8. -P. 115-139.

165. Baharav A., Mimouni M., Lehrman-Sagie T., Izraeli S., Akselrod S. Spectral analysis of heart rate in vasovagal syncope: the autonomic nervous system in vasovagal syncope // Clin. Auton. Res. 1993. - Vol. 3, N 4. - P. 261-269.

166. Bansal V., Drzewiecki G., Butterfield R. Design of a flexible diaphragm tonometer.// Thirteenth S. Biomed. Eng. Conf. Washington, D.C.- 1994. -P. 148-151.

167. Barnes P.J. Is asthma a nervous disease? // Chest. 1995. - Vol.107, Suppl.3. — P. 119S- 125S.

168. Barron D.H., Meschia G.A. A comparative study of the exchange of the respiratory gases across the placenta.//Quant. Biol. 1954. - vol.19. - P. 93102.

169. Batzel J. J. and Tran H. T. Stability of the human respiratory control system. Part2: Analysis of a three dimensional delay state-space model.// J. Math. Biol. -2000. -Vol.41(l). P. 80-102.

170. Bealer S.L. Anteroventral third ventricle periventricular tissue contributes to cardiac baroreflex responses // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000. - Vol. 27,N5/6.-P. 460-464.

171. Bemardi L, Leuzzi S, Radaelli A, Passino C, Johnston JA, Sleight P. Low-frequency spontaneous fluctuations.-of R-R interval and blood pressure in conscious humans: a baroreceptor or central phenomenon? //Clinical Science. -1994. -N87. -P. 649-654.

172. Bernardi L., Ricordi L., Lazzari P., et a\. Impaired circulation modulation of sympathovagal modulation of sympathovagal activity in diabetes. //Circulation. -1992. -N86. -P. 1443-1452.

173. Bernardi L., Salvucci F., Suardi R. et a\. Evidence for anintrinsic mechanism regulating heart rate variability in the transplanted and the intact heart during submaximal dynamic exercise? //Cardiovasc Res. -1990. -N24. -P. 969-981.

174. Borst C., Karemaker J.M. Time delays in the human baroreceptor reflex // J. Auton. Nerv. Syst. 1983. - Vol. 9, N 2/3. - P. 399 - 409.

175. Brody S. Bioenergetics and growth. N.Y. 1945. - 421p.

176. Burke D., Sundlof G., Wallin B.G. Postural effects on muscle nerve sympathetic activity in man // J. Physiol. 1977. - Vol. 272, N 2. - P. 399414.

177. Cannon W., Rosenbluth A. The supper sensitivity of denervated structures: A low of denervation. N.Y. 1949. - 315p.

178. Cavalcanti S. and Di Marco L. Numerical simulation of the hemodynamic response to hemodialysis-induced hypovolemia.// Artif. Organs. -1999. —V. 23(12).-P. 1063-1073.

179. Cevese A., Grasso R., Poltronieri R., Schena F. Vascular resistance and arterial pressure low-frequency oscillations in the anesthetized dog // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268, N 1. - P. H7-H16.

180. Chapleau M.W., Abboud F.M. Contrasting effects of static and pulsatile pressure on carotid baroreceptor activity in dogs.//Circ. Res. 1987. -V.61. -P. 648-658.

181. Chess G. F., Tam R.M., Carlaresu F.R. Influence of cardiac neural inputs on rhythmic variations of heart period in cat // Am. J. Physiol. 1975. - Vol. 228, N3.-P. 775-780.

182. Cooley R. L., Montano N., Cogliati C. et. al. Evidence for a central origin of the low-frequency oscillation in RR-interval variability // Circulation. 1998. -Vol. 98, N6.-P. 556-561.

183. Curtin M. Sigma-Delta techniques reduce hardware count and power consumption in biomedical analog front end // Analog Dialogue Joumal.-1994.-V. 28, N2.-P. 6-8.

184. DawesvG., Mott S. The increase in oxygen consumption of the lamb after birth.//J. Physiol. 1959. - Vol.146. - N2. - p. 295-315.

185. De Boer R.W., Karemaker J.M., Strackee J. Hemodynamic fluctuations and baroreflex sensitivity in humans: a beat-to-beat model // Am. J. Physiol. -1987. Vol. 253, N 3 (Pt.2). - P.685-687.

186. Demir, Semahat S., John W. Clark, and Wayne R. Giles. Parasympathetic modulation of sinoatrial node pacemakeractivity in rabbit heart: a unifying model. //Am. J. Physiol. -1999. -V.276 (Heart Circ. Physiol. 45). -P. 22212244.

187. Docos S., Celler B., and Lovell N. Ion currents underlying sinoatrial pacemaker activity: a new single cell mathematical model. //J. Theor. Biol. -1996. -V. 181(3). -P. 245-272.

188. Drzewiecki G., Hood R., and Apple H. Theory of the Oscillometric Maximum and the Systolic and Diastolic Detection Ratios.// Ann. Biomed. Eng. -1994. -N 22. P. 88-96.

189. Drzewiecki G., Pilla J. Noninvasive Measurement of the Human Brachial Artery Pressure -Area Relation. In Collapse and Hypertension.//Ann. Biomed. Eng. 1998. -N 20. -P.42-56.

190. Drzewiecki G.M, Melbin J., and Noordergraaf A. The Korotkoff sound. //Ann. Biomed. Eng 1989, N 17, -P. 325-359.

191. Drzewiecki G.M, Melbin J., Noordergraaf A. Arterial tonometry: Review and analysis.//J. Biomech.- 1983. -N 16. -P. 141-152.

192. Duffin J., Mohan R.M., Vasiliou P., Stephenson R., Mahamed S. A model of the chemoreflex control of breathing in humans: model parameters measurement. //Respiration Physiology. -2000. —V.120. -P. 13-26.

193. Ewing D.J., Martin C.N., Young R.J., Clarke B.F. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes // Diabetic Care, 1985. Vol.8. - P. 491- 498.

194. Ewing D.J., Neilson J.M.M., Travis P. New method for assessing cardiac parasympathetic activity using 24-hour electrocardiograms // Br. Heart J. -1984. Vol. 52, N 4. - P. 396-402.

195. Fallen EX., Kamath M.V., Ghista D.N., Fitchett D. Spectral analysis of heart rate variability following human heart transplantation: evidence for functional reinnervation.// J. Auton Nerv Syst. -1988. -N23. -P. 199-206.

196. Ferguson D.W., Berg W.J., Roach P.J. et al. Effects of heart failure on baroreflex control of sympathetic neural activity // Am. J. Cardiol. — 1991. — Vol.69.-P. 523-531.

197. Fits P.M. The information capacity of the human motor system in controlling the amplitude of movement.//J.Exp.Psychol. -1954. -Vol. 47. -P. 381-391.

198. Fitzgerald R.S., Parks D.C. Effect of hypoxia on carotid chemoreceptor response to carbon dioxide in cats.// Respir. Physiol. -1971. -V.12. -P.218— 229.

199. Flachenecker P., Härtung H.P., Reiners K. Power spectrum analysis in heart rate variability in Guillain-Barre syndrome. A longitudinal study // Brain. -1997.-Vol. 120, Pt 10.-P. 1885-1894.

200. Fleisen A., Beckmann R. Die raschen Schwankungen der Pulsfrequensregistiert mit dem Pulsfettschreiber // Ztsch. Ges. exp. Med. -1932.-Bd. 80. -S. 487-510.

201. Fluckiger L., Boivin J.M., Quilliot D., Jeandel C., Zannad F. Differential effects of aging on heart rate variability and blood pressure variability// J Gerontol A Biol Sei Med Sei. 1999. -Vol. 54. - P. 219-224.

202. Franz G.N. Nonlinear rate sensitivity of the carotid sinus reflex as a consequence of static and dynamic nonlinearities in baroreceptor behavior.//Ann/NY Acad. Sei., -1969. -v. 156. -pp.811-824.

203. Fridhandler L., Hafez E. Developmental changes in the respiratory activity of rabbit ova//Exp. Cell. Res. 1957. - Vol. 13.-Nl. - p. 13 2-13 9.

204. Frontoni M., Fiorini M., Strano S. et al. Power spectrum analysis contribution to the detection of cardiovascular dysautonomia in multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. 1996. - Vol. 93, N 4. - P. 241-245.

205. Fuster J.M. The prefrontal cortex. N.Y.: Raven Press, 1980, 222 P.

206. Geddes L.A., Voelz M., Combs C., Reiner D. Characterization of the oscillometric method for measuring indirect blood pressure.// Ann. Biomed. Eng. 1983. - N 10. - P. 271-280.

207. Gizdulich P., Prentza A., Wesseling K.H. Models of brachial to finger pulse wave distortion and pressure decrement.//Cardiovasc. Res. -1997. -V.33(3). -P. 698-705.

208. Green J.H., Heffron P.F. Studies upon the relationship between baroreceptor and sympathetic activity.// Q. Jl. exp. Physiol. -1968. -V.53. -P. 23-32.

209. Gribbin B, Pickering TG, Sleight P, Peto R. Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man.// Circ Res. 1971, vol. 29. - P. 424 -431.

210. Grimm D.R., De Meersman R.E., Almenoff P.L., et al. Sympathovagal balance of the heart in subjects with spinal cord injury // Am. J. Physiol. — 1997. Vol. 272, N 2 (Pt 2). - P. H835-H842.

211. Haller A. Elementa physiologiae corporis humani: In 8 t. Lausanne: S. d' Arnay. -1760. - T. 2, lib.6 - P. 330-332.

212. Hering E. Uber den Einfluss der Atumung auf den Kreislauf. I. Mittheilung. Uber Athembewegungen des Gefassystems // S. Ber. Akad. Wiss. (Wien). Math. - naturwiss. - Kl. 2. Abt. 2. - 1869. - Bd 60. - S. 829-856.

213. Higgins J.A., Angel R.W. Correction of tracking errors without sensory feedback.// J. Exp. Psychol. -1970. -V. 84. P. 412-416.

214. Hill A. V. The possible effects of the aggregation of the molecules of haemoglobin on its dissociation curve.//J. Physiol. (London). -1910. -V.41, IV.-P. 120-125.

215. Houle M.S. and Billman G.E. Low-frequency component of the heart rate variability spectrum: a poor marker of sympathetic activity .//Am J Physiol Heart Circ Physiol. -1999. -V.45. -P.215-223.

216. Hughson R.L., Maillet A., Dureau G., Yamamoto Y., Gharib C. Spectral analysis of blood pressure variability in heart transplant patients.// Hypertension. 1995. - Vol 25. - P. 643-650.

217. Imholz B.P.M., Langewouters GJ., Van Montlrans G.A., Parati G., Van Goudoever J., Wesseling K.H., Wieling W., Mancia G. Feasibility of ambulatory, continuous 24-hour finger arterial pressure recording.// Hypertension. 1993. -Vol 21. - P. 65-73.

218. Imholz B.P.M., Wieling W., Langewouters G.J.L., van Montfrans G.A. Continuous finger arterial pressure; utility in the cardiovascular laboratory. //Clin. Autonomic Res. 1991. - N 1. - P. 43-53.

219. Janssen B.J.A., Oosting J., Slaff D.W. et al. Hemodynamic basis of oscillations in systemic arterial pressure in conscious rats // Am. J. Physiol. -1995. Vol. 269, N 1 (Pt.2).-P. H62-H71.

220. Jewett D. L. Activity of single efferent fibres in the cervical vagus nerve of the dog, with special reference to possible cardioinhibitory fibres.// J. Physiol. -1964. -V.175. -P.321-357.

221. Just A., Wagner C.D., Ehmke H., Kirchheim H.R., Persson P.B. On the origin of low-frequency blood pressure variability in the conscious dog.// Physiol (Lond). 1995. - Nov 15 489 ( Pt 1). - P. 215-223.

222. Kardos A., Watterich G., Menezes R., Csanady M., Casadei B., Rudas L. Determinants of spontaneous baroreflex sensitivity in a healthy working population.//Hypertension. 2001. V.37. - P. 911-916

223. Karemaker J.M. Analysis of blood pressure and heart rate variability: theoretical consideration and clinical applicability / Clinical autonomic disorders. Evaluation and management. Ed. P. A. Low. Boston etc.: Little Brown and Co. -1993. - P. 315-330.

224. Kaufman MP, Iwamoto GA, Ashton JH, and Cassidy SS. Responses to inflation of vagal afferents with endings in the lung of dogs.//Circ. Res. -1982.-V. 51.-P. 525-531.

225. Keele S.W., Posner M.J. Processing of feedback in rapid movements.// J.Exp. Psychol. -1968. -Vol. 77. -P. 155-158.

226. Klapp S.T. Reaction time analysis of programmed control.//Exercise and sport sciences Review. -1977. -V. 5. -P. 231-253.

227. Knudson R.J. et al. Changes in the normal maximal expiratory flow-volume curve with growth and aging //Am J Rev Resp Dis. 1983. -VI27. - P.725-734.

228. Kryzhanovsky G.N. Some categories of general pathology and biology: health, disease, homeostasis, sanogenesis, adaptation, immunity. New approaches and notions.// Pathophysiology. 2004. - V.l 1. - P. 135-138

229. Kunze D.L. Reflex discharge patterns of cardiac vagal efferent fibres.// J. Physiol. -1972. -N222. P. 1-15.

230. Lahiri S., Delaney R.G. Stimulus interaction in the responses of carotid body chemoreceptor single afferent fibers. Respir. Physiol. 24: 249-266, 1975.

231. Laitinen T., Hartikainen J., Niskanen L., Geelen G., LEansimies E. Sympathovagal balance is major determinant of short-term blood pressure variability in healthy subjects.// Am J Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. 12451252.

232. Levy, M. N., and H. Zieske. Autonomic control of cardiac pacemaker activity and atrioventricular transmission.// J. Appl. Physiol. -1969. —Vol. 27. -P. 465-470.

233. Liu, C. H., S. C. Niranjan, J. W. Clark, Jr., K. Y. San, J. B. Zwischenberger, and A. Bidani. Airway mechanics, gas exchange, and blood flow in a nonlinear model of the normal human lung. //J. Appl. Physiol. -1998. —Vol. 84(4). -P. 1447-1469.

234. Lombardi F. Heart rate variability: a contribution to a better understandimg of the clinical role of heart rate //Eur. Heart J. 1998. - Vol.1 (Suppl H), -P. H44-H51.

235. Lombardi F., Montano N., Fnocchiaro M.L. et al. Spectral analysis of sympathetic discharge in decerebrate cats // J. Auton. Nerv. Syst. 1990. -Vol. 30, Suppl. - P. S97-S100.

236. London S.B., London R.E. 1967. Comparison of indirect blood pressure measurements (Korotkoff)with simultaneous direct brachial artery pressure distal to cuff. //Adv. Intern. Med. 1967. -N 13. - P. 127-142.

237. Lu K., Clark J., Ghorbel F., Ware D., and Bidani A. A human cardiopulmonary system model applied to the analysis of the Valsalva maneuver.// Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2001. -Vol. 281. -P. H2661-H2679.

238. Lucy S.D., Hughson R.L., Kowalchuk J.M., et al. Body position and cardiac dynamic and chronotropic responses to steady-state isocapnic hypoxaemia in humans // Exp. Physiol. 2000. - Vol. 85, N 2. - P. 227-37.

239. Ludwig C. Beitrage zur Kenntnis des Einflusses der Respirationsbewegungen auf den Blutlauf im Aorten-systeme // Arch. Anat. Physiol. 1847. - S. 242-302.

240. Macfarlane P.W., McLaughlin S.C., Devine B., Yang T.F. Effects of age, sex, and race on ECG interval measurements //J Electrocardiol. 1994. -V.27. - P. 14—19.

241. Magosso E., Ursino M. A mathematical model of C02 effect on cardiovascular regulation.//Am J Physiol Heart Circ. Physiol. -2001. -Vol. 281.-P. 2036-2052.

242. Malik M., Camm J. Components of Heart Rate variability- What They Reall Mean and What We Really Measure //Am J Cardiol. -1993.-Vol.72.-P. 821822.

243. Malliani A., Lombardi P., Pagani M. Power spectrum analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms //Br Heart J. -1994. -Vol.71. P. 1-2.

244. Malliani A., Pagani M., Lombardi F., Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. //Circulation. -1991. V.84. -P. 1482-1492.

245. Marey E.J. La Methode Graphique dans les Sciences Experimentales et Principalement en Physiologic et en Medicine. Masson, Paris. -1885.

246. Maubarak I.F., Drzewiecki G.M., Kedem J. Semi-invasive fiber—optic tonometer. //Proc. 15th Northeast Bioeng. Conf. 1989. -P. 167-168.

247. Mayer S.S. D. Akad. Wiss. Wien, 74: 302, 1876.

248. Melcher A. Carotid baroreflex heart rate control during the active and the assisted breathing cycle in man // Acta Physiol. Scand. 1980. - Vol. 108, N 2. -P. 165-171.

249. Meltzer S. Die Irradiationen des Schluckcentrums und ihre allgemeine Bedeutung // Arch. Physiol. 1883. - S. 209-238.

250. Mendelowitz D. Firing properties of identified parasympathetic cardiac neurons in the nucleus ambiguus.// Am. J. Physiol. -1996. —Vol. 271. —P. H2609-H2614.

251. Miller M.R. Peak expiratory flow meters // ERS Buyer's Guide. 2000. -' Vol. 3.-P. 12-14.

252. Montano N., Ruscone T.G., Porta A. et al. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt // Circulation. -. Vol. 90, N 4. - P. 1826-1831.

253. Mortara A., La Revore M.T., Bigger J. G.T. et al. Heart rate variability and baroreflex sensitivy decline differintle with age. Implications for prognostic value after myocardial infarction // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17. - P. 405.

254. Nunn J. Applied Respiratory Physiology./Butterworths, London, U.K. -1987. P.265.

255. Otessen J.T., Olufsen M.S. and Larsen J.K. Applied Mathematical Models in Human Physiology. /Roskilde University, Denmark. -2003. 234P.

256. Pack A.I., Ogilvie M.D., Davies R.O., Galante R.J. Responses of pulmonary stretch receptors during ramp inflations of the lung.//J. Appl. Physiol. -1986. -Vol. 61. -P. 344-352.

257. Pagani M., Lombardi E., Guzzetti S. et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker sympatho-vagal interaction in man and conscious dog // Circ. Res. 1986. - Vol. 59, N 2. - P. 178-193.

258. Pagani M., Malfatto G., Pierini S. et al. Spectral analysis of heart rate variability in the assessment of autonomic diabetic neuropathy // J. Auton. Nerv. Syst. 1988. - Vol. 23. -N 2. - P. 143-153.

259. Pagani M., Montano N., Porta A. et al. Relationship between spectral components of cardiovascular variabilities and direct measures of muscle sympathetic nerve activity in humans // Circulation. — 1997. — Vol. 95, N6.-P.14411448.

260. Paiva M. Theoretical studies of gas mixing in the lung. /Gas Mixing and Distribution in the Lung. New York: Marcel Dekker Inc. 1985. -P.221-280.

261. Parati G., Di Rienzo M., Ulian L., Santucciu C., Girard A., Elghozi J.L., Mancia G. Clinical relevance blood pressure variability//.! Hypertens Suppl. 1998. - Vol. 16, N 3. - P. 25-33.

262. Pardini, B. J., D. D. Lund, and D. E. Puk. Site at which neuropeptide Y modulates parasympathetic control of heart rate in guinea pigs and rats.// J. Auton. Nerv. Syst. 1992. -N38. -P.139-146.

263. PENAZ J. Patentova Listina, CISLO 133 205. 1969

264. PENAZ J. Photoelectric measurement of blood pressure, volume and flow in the finger. Digest 10th Int Conf Med Biol Engng, Dresden. 1973. - P. 104.

265. Pomeranz B., Macaulay R.J.B., Caudill M.A. et al. Assessment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis // Am. J. Physiol. 1985. -Vol. 248, N 1 (Pt.2). - P. H151-H153.

266. Poulton E.C. Tracking behavior/Acquisition of skills. Ed. E.A. Bilodian, N' Y, S. Francisco, London: Academic Press. -1966. -P. 361-410.

267. Preiss G., Polosa C. Patterns of sympathetic neuron activity associated with Mayer waves. // Am. J. Physiol. 1974. - Vol. 226, N 3. - P. 724-730.

268. Pressman G.L. and Newgard P.M. A transducer for the continuous external measurement of arterial blood pressure. //IEEE Trans. Biomed. Eng. 1963. -N10. -P. 73-81.

269. Revington, M. L., and D. L. McCloskey. Sympathetic-parasympathetic interactions at the heart, possibly involving neuropeptide Y, in anesthetized dogs. J. Physiol. (Lond.) 428:359-370, 1990.

270. Richter D. W., Spyer K. M. Cardiorespiratory control / Central regulation of autonomic functions. N.Y. : Oxford Univ. Press. -1990. - P. 189-207.

271. Rimoldi O., Pierini S., Ferrary A. et al. Analisis of shot term oscillations of R - R and arterial pressure in conscious dogs // Am. J. Phisiol. - 1990. - Vol. 258, N 4 (Pt.2). - P. 967 - 976.

272. Robertson D. Mechanisms of orthostatic hypotension // Curr Cardiol. 1993. -Vol.8.-P. 737-745.

273. Robertson D., Back C., Gary T. et al. Classification of autonomic disorders //Angiology. 1993.

274. Romijin C., Lorhorst W. Foetal heat production in the fowl// J. Physiol. -1960.-Vol. 150.-Nl.-p. 232-249.

275. Rubner M. Problem des Wachstums und der Lebensdaner// Mittges inn. Med., Wien. 1908. - Vol. 7. - S. 58-72.

276. Sands K.E., Appel M.L., Lilly L.S., Schoen F.J., Mudge G.H. Jr, Cohen R.J. Power spectrum analysis of heart rate variability in human cardiac transplant recipients// Circulation. 1989. -N 79. - P. 76-82.

277. Saul J.P., Rea R.F., Eckberg D.L. et al. Heart rate and muscle sympathetic nerve variability during reflex changes of autonomic activity // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. 713-721.

278. Sayers B. Analysis of heart rate variability // Ergonomics. — 1973. Vol. 16, N1.-P. 17-32.

279. Schwartz P.J. The neural control of heart rate and risk stratification after myocardial infarction // Eur. Heart J. 1999. - Vol.1, (Suppl.H). - P. H33 -H43.

280. Searle L.V., Taylor F.V. Studies of tracking behavior. I. Rate and time characteristics of simple corrective movements.// J.Exp.Psychol. -1948; -vol.38. -P.615-631.

281. Severi S., Calvacanti S. Electrolyte and pH dependence of heart rate during hemodialysis: A computer model analysis.//Artif. Organs. -2000. -vol. 24(4), -P. 245-260.

282. Sinnreach R., Kark J. D., Friedlander Y. et al. Five minute recordings of heart rate variability for population studies: repeatability and age-sex Characteristics // Heart. 1998. - Vol.80. - P. 156 - 162.

283. Spallone V., Menzinger G. Diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes // Diabetes. 1997. - Vol. 46, Suppl 2. - P. S67-S76.

284. Tank J., Jordan J., Diedrich A., et al. Genetic Influences on Baroreflex Function in Normal Twins.//Hypertension. 2001. - N37. - P.907-910.

285. Taylor F.V^, Birmingham H.P. Studies of tracking behavior. The acceleration pattern of quick manual corrective responses.// J. Exp. Psycholo. -1948. -vol. 38. -P.783-795.

286. Thames M.D., Kinugawa T., Smith M.L., Dibner-Dunlap M.E. Abnormalities of baroreflex control in heart failure // JACC. 1993. -Vol.22, 4 (Suppl.A.). - P. 56A - 60A.

287. Trank J.W., Vissher M.B. Carotid sinus baroreceptor modifications associated with endotoxin shock.//Am.J. Physiol. -1962. -Vol.202. -P.971-977

288. Traube L. Uber periodische Tatigkeits Aeusserungen des vasomotorischen und Hemmungs-Nervenzentrums. Zents. - Bl. med. Wiss., - 1865. - Ig. 3, N 56,-S. 881-885.

289. Van Brunt E, Davis L, Terdiman J, et al. Current status of a medical information system.// Methods Inf. Med. 1970. - N9. - P. 149-60.

290. Van den Berg D.T.W.M., de Rloet E.R., van Dijken H.H., de Jong W. Brain corticosteroid receptors and regulation of arterial blood pressure // J. Hypertens. 1989. - Vol. 7, Suppl. 6. - P. 202 - 203.

291. Welford A.T. Single-channel operation in the brain.//Acta Psychologica. -1967. -vol. 27, P. 5-22.

292. Widdicombe, J. and Davies, A. Respiratory Physiology, Physiological Principles of Medicine Series, 2nd edn./ Edward Arnold, London. 1991. 356P.

293. Williams E.M., Viale J.P., Hamilton R.M., Mc Peak H., Sutton L., Hahn E.W. Within-breathing arterial P02 oscillations in an experimental model of acute distress syndrom. //British J. of Anaesthesia. -2000. V.85(6). -P. 456-459.

294. Wolf M.M., Varigos G.A., Hunt D., Sloman J.G. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction // Med. J. Aust. 1978. - Vol. 2, N 2. - P. 52-53.

295. Xiuying M.A., Francois M. Abboud, and Mark W. Chapleau Analysis of afferent, central, and efferent components of the baroreceptor reflex in mice.//Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2002. vol. 283. - P. 1033-1040.

296. Zaza A., Malfatto G. Is the heart period a linear gauge of autonomic neural activity? //Ital Heart J. 2001. -N2 (8). -P.577-581.

297. Zhang H., Holden A., e t.c. Mathematical models of action potentials in the periphery and center of the rabbit sinoatrial node.//Am. J. Physiol. -2000. -V. 279(1).-P.397-421.