автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Стохастическая имитационная модель одного механизма пульмо-кардиальной системы

На правах рукописи

Рудкевич Марина Владимировна

СТОХАСТИЧЕСКАЯ ИМИТАЦИОННАЯ МОДЕЛЬ ОДНОГО МЕХАНИЗМА ПУЛЬМО-КАРДИАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Специальность: 05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

Автореферат

диссер1аиии на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Ульяновск - 2005

Работа выполнена на кафедре прикладной математики государа венного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет

Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

профессор Бутов Александр Александрович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор Журавлев Виктор Михайлович

кандидат физико-математических наук, доцент Чунаева Марианна Сер1 еевна

Ведущая организация: Ульяновский государственный технический

университет

Защита состоится 21 декабря 2005 г. в 11:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.02 при Ульяновском государственном университете по адресу: г. Ульяновск, Университетская набережная, 1, ауд. 703.

Отзывы но данной работе просим направлять по адресу: 432970, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, УлГУ, УНИ.

С диссертацией можно ознакомиться в библио!еке Ульяновского государственного университета.

Автореферат разослан « » ноября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Веревкин А.Б.

aaoG-i

ZVIZO

2252. 724

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследования медико-биологических процессов составляют важное направление математического моделирования. В последние годы появилось большое число работ, посвященных построению математических моделей этих процессов (см., например, М.В. Абакумов1, A.A. Бутов2, A.A. Романюха3, А.П. Щиров4 и др.). В большинстве работ математическое описание моделируемых объектов или явлений осуществляется в терминах обыкновенных дифференциальных уравнений или на основе методов многомерной статистики. Как правило, такие модели не предполагают анализ временных характеристик (в том числе и оценку параметров), а направлены лишь на исследование поведения объекта в целом и в различных моделируемых ситуациях. Однако при математическом моделировании медико-биологических явлений не всегда удается адекватно применять детерминистский подход. Следует отметить, что любой биологический объект состоит из множества подсистем (связанных друг с другом), на которые влияют случайные внешние и внутренние факторы. Воздействия этих факторов на параметры механизмов играют существенную роль, и описать их с помощью детерминистического подхода невозможно. Следовательно, одним из инструментов в исследование медико-биологических процессов является использование стохастических имитационных моделей. В связи с этим, разработанные в данной работе модели и методы анализа их временных характеристик являются актуальными и имеют прикладное значение.

В качестве медико-биологического объекта в работе рассмотрена пульмо-кардиальная система человека. Разработанные математические модели позволяют диагностировать отклонения в работе данной системы, приводящие к возникновению хронической обструктивной болезни легких.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает одно из ведущих мест среди всех причин летальности в промышленно развитых странах. В то время как за последние десятилетия смертность от всех заболеваний снизилась на 22%, смертность от ХОБЛ выросла на 28%

' Абакумов М.В, Ашметков И.В , Есикова Н.Б., Кошелев В Б, Мухии С И, Соснин II В, Тишкин В Ф, Фаворский А.П., Хруленко А Б. Методика математического моделирования сердечно-сосудистой системы // Математическое моделирование. - 2000. - т. 12, №2 - с. I Об-117.

2 Butov А.А., Volkov M.A., Anisimov V.N., Sehl M.E., Yashin A.I. A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine//Blogerontology.-2002 -v.3(3)~p. 175-182.

' Романюха A.A., Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекцнонного иммунитета на примере пневмонии // Математическое моделирование. 2001. том 13, № 8 - с. 65-84. 4 Щиров А.П. Модель сердечно-сосудистой системы человека // Биосистемы в экстремальных условиях под ред. Шакина В.В -М.-. ВЦ РАН, 1996.-е 57-71.

(Ferguson, Cherniack5). Летальность от ХОБЛ занимает четвертое место среди всех причин смерти в общей популяции (GOLD, 20016). Сегодня эга болезнь диагностируется на поздних стадиях и приводит к преждевременной смерти7, что также обосновывает прикладную актуальность разработки матемагических методов раннего обнаружения и прогнозирования ХОБЛ.

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка стохастических имитационных моделей и их анализ для исследования одного механизма пульмо-кардиальной системы, а также разработка алгоритмов, реализующих данные модели, и их воплощение в виде комплекса программ на языке высокого уровня (Borland С++ Builder). Целью данной работы является построение и исследование трех моделей для пульмо-кардиальной системы. Первая - это модель пульмо-кардиальной системы с известной динамикой исследуемых процессов; вторая - модель частично наблюдаемой системы для процесса насыщения гемоглобина кислородом. В качестве третьего типа предполагается исследовать модели частично наблюдаемой системы с разладками в наблюдаемой компоненте для процесса изменения числа дыхательных движений и с разладками в ненаблюдаемой компоненте для процессов кислородной десатурации гемоглобина и времени задержки дыхания. Также в работе предполагается разработать и адаптировать интегральный показатель для оценки функционального состояния пульмо-кардиальной системы и подтвердить возможность применения данного показателя для выявления ранних функциональных нарушений при малом стаже табакокурения.

Методы исследования. Математические модели и методы разрабатываются в семимартингальных терминах. Выбор параметров моделей осуществляется исходя из известной информации о моделируемом объекте. Определение неизвестных коэффициентов проводится с использованием методов оптимального оценивания. При доказательстве основных теоретических результатов применяются приемы из работ Р.Ш. Липцера и А.Н. Ширяева8, A.A. Бутова9. При разработке компьютерных моделей используются элементы теории разностных схем.

3 Gary T Ferguson, Reuben M Cherniack Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease//The New England Journal of Medicine. - 1993 - vol. 329 (13) - p 967

* The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

7 Александров О В , Воробьева 3 В Хроническая легочная недостаточность // Российский медицинский журнал. - 1996. - №3 - с. 5-11

8 Липцер Р Ш , Ширяев A H Статистика случайных процессов. - М. Наука - 1974.

4 Бутов А А Теорема для оценок вероятностей пересечения границы простым монотонным дифференцируемым процессом // Ученые записки УлГУ. Фундаментальные проблемы математики и механики-сб статей. - Ульяновск- УлГУ -2001 -№10(1)-с 21-25.

Достоверность результатов. Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения - формулировок утверждений и их доказательств, а также экспериментальной проверкой адекватности полученных результатов и их внедрением.

Научная новизна. В диссертационной работе предложены новые имитационные модели пульмо-кардиальной системы в семимартингальных терминах и методы их анализа на основе частичной информации о состоянии данной системы. Доказаны новые теоремы о состоятельности оценок частичного правдоподобия. Доказана новая теорема о прогнозировании момента разладки в частично-наблюдаемой схеме. Разработанный интегральный показатель для оценки функционального состояния пульмо-кардиальной системы также является новым.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретической значимостью обладают представленные методы анализа различных характеристик систем. Практическая значимость диссертационной работы состоит в том, что стохастические имитационные модели, новый интегральный показатель для выявления функциональных нарушений в пульмо-кардиальной системе и комплекс программ их реализующий применяются при анализе данных на кафедре пропедевтики внутренних болезней УлГУ, а также внедрены в Центральную клиническую медико-санитарную часть г. Ульяновска.

Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся следующие основные положения:

1) Разработаны и адаптированы стохастические имитационные модели для процессов пульмо-кардиальной системы.

2) Теоремы о состоятельности оценок частичного правдоподобия для имитационной модели процесса насыщения гемоглобина кислородом в пульмо-кардиальной системе.

3) Теорема о прогнозировании момента разладки в частично наблюдаемой системе с разладками в наблюдаемой компоненте для имитационной модели процесса изменения числа дыхательных движений.

4) Построена адекватная приближенная оценка вероятности наступления разладки в частично наблюдаемой системе с разладками в ненаблюдаемой компоненте для имитационной модели процессов кислородной десатурации гемоглобина и времени задержки дыхания.

5) Разработан и адаптирован интегральный показатель для оценки функционального состояния ттульмо-кардиальной системы, и подтверждена возможность применения данного показателя для выявления ранних функциональных нарушений при малом стаже табакокурения.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах:

• Четвертый Всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенне-летняя сессия) (Петрозаводск, 2003 г.)

• Пятый всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Кисловодск, 2004 г.)

• XI Всероссийская школа-коллоквиум по стохастическим методам и V Всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (Сочи, 2004 г.)

• Шестой всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Санкт-Петербург, 2005 г.)

• VI Международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» (Ульяновск: УлГУ, 2005 г.)

• Х-ХИ ежегодные научные конференции молодых ученых Ульяновского государственного университета (г. Ульяновск 2002-2004 гг.)

Личный вклад. Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым A.A. Доказательство всех теорем, разработка стохастических моделей и их компьютерное исследование, анализ полученных результатов и выводы из них выполнены автором самостоятельно.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, их список помещён в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 77 наименований источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 103 страницы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение содержит обоснование актуальности темы диссертации. Сделан краткий обзор работ, близких к теме диссертации. Здесь же определяется цель, научная новизна, и практическое значение исследований. Кратко изложено содержание диссертации.

В Главе 1, состоящей из четырех параграфов, рассматривается стохастическая имитационная модель одного механизма пульмо-кардиальной системы с известной динамикой исследуемых процессов. Данная система представлена четырьмя следующими показателями: время произвольной задержки дыхания на вдохе (V,), число дыхательных движений в одну минуту (С,), насыщение гемоглобина кислородом (Б,) и степень кислородной десатурации гемоглобина во время задержки дыхания (О,).

Параграф 1.1 содержит краткий обзор работ по математическому моделированию в пульмонологии и кардиологии.

В параграфе 1.2 содержится описание эксперимента по изучению механизма пульмо-кардиальной системы человека. Обследовано 83 курящих (практически здоровых) студента медицинского факультета. Группа контроля состояла из 79 некурящих студентов тою же факультета. Также было обследовано 19 больных ХОБЛ с различной степенью бронхиальной обструкции. Соответствующие экспериментальные исследования были проведены доцентом кафедры пропедевтики внутренних болезней УлГУ В.В. Гноевых.

Параграф 1.3 содержит математическое описание исследуемого механизма, представленного в параграфе 1.2. Процессы, описывающие пульмо-кардиальную систему, представлены в виде диффузионных процессов со следующими стохастическими дифференциалами:

¿У, = -МК ~ У0)Л + (О

¿с, = -4(С, - С0)Л+осаш™, (2)

Ж, = -Я,(Б, - Б0)Л + о-,й/Ж/3), (3)

<ю, - - ц)л + , (4)

где

= —стандартные независимые винеровские процессы.

Часть входящих в модель параметров определяется исходя из имеющейся экспериментальной информации. Для неизвестных параметров в параграфе 1.4 построены оценки. Также в параграфе 1.3 вводится дискретное описание построенной модели, которое затем алгоритмически реализуется в виде комплекса программ. Настройка параметров имитационной модели осуществляется на основе сопоставления результатов модели и эксперимента. В качестве критерия достоверности выбранных параметров используется вероятностная метрика Леви-Прохорова с заданным значением ошибки е':

с' =-ЦРа*,Рта) = М{е> 0: Гехр(х-е)-с ¿Ртоё(х)<ГП!,(х + е) + е, УхеЯ}, где /гВф(дг) - эмпирическая функция распределения (построенная на

основе экспериментальных данных), РтоЛ(х) - функция распределения, полученная в результате компьютерного моделирования. При компьютерном моделировании Ц/гСхр= 0.05.

В параграфе 1.4 построены и исследованы оценки неизвестных параметров для модели (1) - (4) на основе квадратичной вариации и отношения максимального правдоподобия для выявления нарушений в пульмо-кардиальной системе. Также в данном параграфе рассмотрена общая схема построения и исследования моделей механизма пульмо-кардиальной системы, состоящая из десяти этапов.

Вторая глава, состоящая из трех параграфов, посвящена построению оценок параметров в частично-наблюдаемой линейной схеме и доказательству их состоятельности. Также построена имитационная модель для процесса насыщения гемоглобина кислородом пульмо-кардиальной системы.

В параграфе 2.1 на стохастическом базисе (О, F, Р = Р)

рассмотрена частично наблюдаемая система стохастических дифференциальных уравнений:

(5)

¿к, = г, ж +

с наблюдаемой компонентой У = {У1 )(г0, ненаблюдаемой компонентой 2 = {2, )(>0, с заданными начальными значениями 70 е 7?, У0 е Я и независимыми винеровскими процессами ¡¥т = (й?)(1))[г0 и №<2) = Задача состоит в построении в каждый момент времени (>0 оценок неизвестных параметров вк > 0 и £ > 0 по результатам наблюдения за процессом У,, $ <,/.

В приведенных выше обозначениях справедливы следующие теоремы 2.1-2.2.

Теорема 2.1. Оценка частичного правдоподобия

0,(0 = 1- (6)

о

является состоятельной (т.е. построенная оценка вх (/) сходится по вероятности к параметру вх).

Теорема 2.2. Оценка частичного правдоподобия

л 1 + S V л

ln(l + i)

где л = (л*, )Гг0 решение системы:

\dW, = 0, {t)W,dt + - ж, dt)

[у, = 0, (t)+s, е>0

является состоятельной (т.е. построенная оценка <f(t) сходится по вероятности к параметру ).

В параграфе 2.2 содержится описание процесса насыщения гемоглобина кислородом и обоснование применимости рассмотренной в параграфе 2.1 модели. Насыщение гемоглобина кислородом измеряется пульсоксиметром, поэтому при исследовании возможны случайные ошибки, как при измерении, так и при последующей обработке данных. Следовательно, представляется целесообразным для построения имитационной модели процесса использовать рассмотренную частично наблюдаемую систему.

В параграфе 2.3 изложены основные методы построения компьютерной имитационной модели и оценок параметров пульмо-кардиальной системы, математическое описание которых рассмотрено в §2.1. Дискретные описания для модели и оценок строятся методом конечных разностей. Адекватность построенной модели реальным данным, наблюдаемым в экспериментах, проверяется на основе сопоставления эмпирических и модельных функций распределения (уровень отличия не выше 0.05). Вычислительный алгоритм реализован в виде комплекса программ на языке программирования Borland С++ Builder 6.0. Построенные оценки неизвестных параметров применяются для выявления нарушений в работе механизма пульмо-кардиальной системы.

Третья глава, состоящая из четырех параграфов, посвящена анализу стохастических частично-наблюдаемых систем с разладками. Задачи о разладке основываются на гипотезах о структурных изменениях в системе или качественных изменениях в величинах ее параметров. Классическая задача с разладками сформулирована в работах А. Вальда10, А.Н. Ширяева". В последние годы развитие этой задачи отражено в работах В,В. Мазалова12, M.JI. Николаева13, A.A. Бутова14.

Вальд А. Последовательный анализ, пер. с английского. М.. 1960. " Ширяев А Н. Статистический последовательный анализ - М., 1976.

11 Мазалов В В , Домбровский Ю А., Перрии Н. Теория оптимальной остановки, приложения к экологии

поведения // Обозрение прикладной и промышленной математики. Серия «Математические методы в экологии» - М -ТВП - 1994. - том 1, вып.6. - с 893-900

В параграфе 3.1 приводится описание частично-наблюдаемой линейной схемы с ненаблюдаемой компонентой X - (Х, )гг(1 и наблюдением Y = {У,)1£0, определяемыми стохастическими дифференциальными уравнениями:

1 (8) \dY, = /(г > t)• [АХ,dt + B dw)

где А? О и В* О- параметры, W = и W = (w, - независимые

стандартные винсровские процессы, г - момент разладки (первый момент пересечения границы процессом Y = (^),г0):

т = inf(i :Y,>d), d>0.

В качестве оценки для момента разладки г рассмотривается в каждый момент времени t > 0 - измеримая случайная величина o{t) такая, что условное математическое ожидание процесса, остановленного как раз в момент cr(t), совпадает с уровнем d:

E\?a(iyl{z>tprt)=d-l{T>t). Справедлива следующая

Теорема 3.1. При условии т >1 случайная величина <т(/) > / / )= ^ является решением следующего уравнения:

Г 1Аи\\

1 + е в'

т(,)

у, + Л*, J

l + -(u-i)-ln

IM

1 + е »

du = d,

(9)

где условное математическое ожидание

среднеквадратическая ошибка фильтрации удовлетворяют системе уравнений:

ж, = -фф,*') и 7l=E{Xt-xtY

dnl=^-{dY,-AKldt)

В

tf

1-

л2 2 N

Ali

В2

ds

В параграфе 3.2 рассматривается дискретный аналог математической модели, представленной в параграфе 3.1, который затем алгоритмически

13 Николаев M Л. Задача о «сбое» стохастической последовательности II Обозрение прикладной и промышленной математики - М ТВП. -2002. - том 9, вып.1,- с. 128.

14 Бутов A.A., Арбеев К Г, Яшин А И К вопросу о применении оценок вероятностей пересечения границ случайными процессами в моделях страхования // Препринт института им. Макса-Планка, Росток, 2001

19с

реализуется в виде комплекса программ. Имитационная модель построена для процесса изменения числа дыхательных движений в одну минуту. Экспериментальные данные состоят из группы курящих (практически здоровых) и группы с хронической обструктивной болезнью легких. В качестве момента разладки рассматривается накопление повреждений от длительного воздействия на дыхательные пути табачного дыма, которое впоследствии приводит к хронической обструктивной болезни легких. Адекватность построенной модели реальным данным, наблюдаемым в экспериментах, проверяется на основе сопоставления эмпирических и модельных функций распределения. В качестве критерия достоверности выбранных параметров используется вероятностная метрика Леви-Прохорова со значением 1(Рекр>р'ш) = 0.05.

В параграфе 3.3 рассматривается частично наблюдаемая линейная схема с ненаблюдаемой компонентой X = (X, )гй0 и наблюдением У = (У, )(?0, которые определяются стохастическими дифференциальными уравнениями:

(¡х^а-^гв^ + ъату^ (ю)

¿Г, = А Х,сИ + а ¿Щ, (11)

с заданными начальными значениями Х0 и У0.

а, Ьф 0, А и <7*0 - параметры, IV = и ^ = " независимые

стандартные винеровские процессы, в - экспоненциально распределенная случайная величина:

Р{в < /} = 1 - е~л' при />0; Л >0.

Задача состоит в оценивании момента разладки в по наблюдениям за процессом У = (К, )(г0.

В качестве линейного приближения для ненаблюдаемой компоненты X = (X, )(г0 рассматривается процесс X = {х, )(?0, заданный стохастическим дифференциальным уравнением:

где цф 0 и ¡$Ф 0 - параметры, IV - )(?0 - стандартный винеровский процесс.

В данном пара1рафе рассматривается приближенная оценка вероятности для оценивания момента разладки 9 по наблюдениям за процессом К = (У,),2П и обосновывается ее применение.

Адекватной приближенной оценкой />|с < } является процесс с/ж, = Л(1 - ж, + ~ ж, (1 - ж,) • (с/г, - аж,А), (12)

и

где г - (гДг0 - решение системы:

¿г, = я • + - Аг,Ж)

¿Г, =

В параграфе 3.4 анализ рассмотренной частично наблюдаемой модели с разладкой и построенной для этой модели оценки вероятности момента разладки осуществляется методами имитационного моделирования на основе имеющихся экспериментальных данных для пульмо-кардиальной системы. В качестве ненаблюдаемой компоненты системы рассматривается кислородная десатурация гемоглобина во время задержки дыхания. Процесс изменения времени задержки дыхания рассматривается в качестве наблюдаемой компоненты системы. Проверка адекватности построенной приближенной оценки вероятности наступления момента разладки (12) и вероятности в случае полного наблюдения основана на среднеквадратической ошибке отклонения {а1 =0.01).

В четвертой главе, состоящей из трех параграфов, разработана методика расчета нового интегрального показателя ранних функциональных нарушений в пульмо-кардиальной системе.

В параграфе 4.1 приводится обоснование необходимости разработки нового показателя для оценки функциональных отклонений при хронической обструктивной болезни легких. Разрабатываемый интегральный показатель (респираторно-газовый индекс) предназначен для экспресс-оценки обоснованности назначения лечения хронической обструктивной болезни легких и позволит оценивать эффективность проводимого лечения. Хронические обструктивные болезни легких относятся к числу наиболее распространенных заболеваний человека. Главный фактор риска в 80-90 % случаев ХОБЛ - курение. Курильщики имеют максимальные показатели смертности, у них быстрее развиваются необратимые изменения функции дыхания и все известные признаки ХОБЛ. Необходимость разработки респираторно-газового индекса обусловлена тем, что постановка «функционального» диагноза хронической обструктивной болезни легких и других заболеваний, связанных с респираторной и сердечно-сосудистыми системами, -сложный процесс, который требует проведения дорогостоящего обследования и может проводиться только в специализированных медицинских учреждениях.

В параграфе 4.2 предложена математическая модель, на основе которой строится респираторно-газовый индекс для оценки функционального состояния пульмо-кардиальной системы при хронической обструктивной болезни легких. Респираторно-газовый индекс

f(V,C,S,D) - (f,{V,C,S,D))0íli¡ разрабатывается на основе четырех показателей, определенных в первой главе (1) - (4) в виде стохастического дифференциального уравнения:

df,=fro¡yt,Ct,S„DÚdWt, /0 >0 (13)

где fV = (Wl )0<,<г - стандартный винеровский процесс, <j{Ví ,CnSnD:) определяет функциональную зависимость между показателями.

В данной работе респираторно-газовый индекс рассматривается в виде следующего линейного приближения:

f(Vk,Ck,Sk,Dk) = exp [a -Vk-р-Ск-у \\-Sk)+ц-0к), (14) где а, р, у, ц - константы, для нахождения которых разработана соответствующая программа на Borland С++ Builder 6.0.

Предполагается, что индивид принадлежит группе здоровых индивидов, если

p{f',f{vk,Ck,Sk,Dk))<r,r>0, ^ где константа г выбирается экспериментально, а р{/', f(Vk, Ск, St, Dk )) -расстояние от значения респираторно-газового индекса проверяемого индивида до среднего значения индекса по группе здоровых, которое определяется следующим образом:

p{f\fKc^k,Dk))=\f' -f{vk,Ck,Sk,Dk\

В параграфе 4.2 подтверждается предположение о возможности применения разработанного респираторно-газового индекса (14) для выявления ранних функциональных нарушений пульмо-кардиальной системы при малом стаже табакокурения, когда классические методы функциональной диагностики малоинформативны, а значительные отклонения в состоянии исследуемых систем практически отсутствуют.

Предполагается, что индивидуум принадлежит группе риска, если р{/т, Ж ,Ck,Sk,Dk))<r'm,rm> 0, где константа гт выбирается экспериментально, а p{fsm, fiyк »Ск ,Sk,Dk)) - расстояние от значения респираторно-газового индекса проверяемого индивида до среднего значения индекса по группе курящих (/""), которое определяется следующим образом:

p{fsmj{vkAAAb\fím-f{vtAAAl

В выводах и заключении перечислены основные результаты диссертационной работы, подчеркнута их новизна и значимость.

В Приложениях представлены результаты моделирования и некоторые экспериментальные данные по пульмо-кардиальной системе.

Выводы. Основные результаты, полученные в диссертационной

работе:

1) Разработаны и адаптированы стохастические имитационные модели для процессов пульмо-кардиальной системы.

2) Сформулированы и доказаны теоремы о состоятельности оценок частичного правдоподобия для имитационной модели процесса насыщения гемоглобина кислородом в пульмо-кардиальной системе.

3) Сформулирована и доказана теорема о прогнозировании момента разладки в частично наблюдаемой системе с разладками в наблюдаемой компоненте для имитационной модели процесса изменения числа дыхательных движений.

4) Построена адекватная приближенная оценка вероятности наступления разладки в частично наблюдаемой системе с разладками в ненаблюдаемой компоненте для имитационной модели процессов кислородной десатурации гемоглобина и времени задержки дыхания.

5) Разработан и адаптирован интегральный показатель для оценки функционального состояния пульмо-кардиальной системы и подтверждена возможность применения данного показателя для выявления ранних функциональных нарушений при малом стаже табакокурения.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих

работах:

1. Гноевых В.В., Рудкевич М.В. Разработка респираторно-газового индекса для экспресс-оценки обоснованности назначения лечения больных хронической обструктивной болезнью легких. // Обозрение прикладной и промышленной математики. - 2003. - т. 10, вып. 1.-е. 135-136.

2. V. Gnoevykh, A. Butov, М. Rudkevich, L. Gondareva, М. Sychev, V. Shakmeeva New markers of early functional disorders in healthy smokers. // European Respiratory Journal. - Sept. 2004. - vol. 24, suppl. 48. - p.249-250.

3. Рудкевич M.B. Об оценках частичного правдоподобия в линейной схеме. // Обозрение прикладной и промышленной математики. - 2004. -т. 11, вып. 2.-е. 395 - 396.

4. Рудксвич М.В. Модель расчета функционального показателя вспомогательной диагностики хронической обструктивной болезни легких. // Обозрение прикладной и промышленной математики. - 2004. -т. 11, вып. 3. -с. 915.

5. Рудкевич MB. Модель расчета маркера ранних функциональных нарушений бронхо-легочной системы. // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики: сб. статей. Ул.: УлГУ. - 2004. - вып. 1(14). - с. 143-147.

6. Зорин М.В., Рудкевич М.В. Оценка момента разладки частично-наблюдаемого процесса. II Обозрение прикладной и промышленной математики. - 2005. - т. 12, вып. 2. - с. 371-372.

7. Рудкевич М.В. Об оценке момента пересечения границы в частично-наблюдаемой схеме. // Обозрение прикладной и промышленной математики. - 2005. - т. 12, вып. 2. - с.499-500.

8. Рудкевич М.В. Задача оценивания момента разладки в недоопределенной линейной схеме. // Труды VI международной конференции «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов», Ульяновск: УлГУ.-2005.- с. 106-107.

9. Рудкевич М.В. Математическая модель кислородной десатурации гемоглобина и времени задержки дыхания. // Труды VI международной конференции «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов», Ульяновск: УлГУ. - 2005. - с. 105-106.

Подписано в печать 8.11.05. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ ШМ16Щ

Отпечатано с оригинал-макета в лаборатории оперативной полшрафии Ульяновского государственного университета 432970, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

Р23824

РНБ Русский фонд

2006-4 27920

Введение.

Глава 1. Модель одного механизма пульмо-кардиальной системы с

4 известной динамикой исследуемых процессов.

§ 1.1 Некоторые математические модели пульмо-кардиальных систем.

§ 1.2 Описание эксперимента.

§ 1.3 Математическая и имитационная модели.

§ 1.4 Оценка параметров в модели пульмо-кардиальной системы

Глава 2. Оценка параметров в частично-наблюдаемой схеме для модели пульмо-кардиальной системы. i

§ 2.1 Стохастическое описание параметров системы в частично

1 наблюдаемой схеме.

§ 2.2 Насыщение гемоглобина кислородом.

§ 2.3 Анализ имитационной модели.

Глава 3. Частично-наблюдаемая схема с разладками для модели пульмо-кардиальной системы. t

§ 3.1 Оценка момента разладки в наблюдаемом процессе.

§ 3.2 Анализ математической и имитационной моделей.

§ 3.3 Оценка момента разладки в ненаблюдаемом процессе.

§ 3.4 Анализ математической и имитационной моделей.

J Глава 4. Модель расчета интегрального показателя для оценки функционального состояния пульмо-кардиальной системы.

§ 4.1 Хроническая обструктивная болезнь легких.

§ 4.2 Математическая модель интегрального показателя.

§ 4.3 Анализ интегрального показателя при малом стаже табакокурения.

1 Выводы и заключение.

Исследования медико-биологических процессов составляютважное направление математического моделирования ([11], [16], [37]). Впоследние годы появилось большое число работ, посвященныхпостроению математических моделей этих процессов (см., например,М.В. Абакумов, А.А. Бутов, Г.И. Марчук, А.А. Романюха и др.). Вбольшинстве работ математическое описание моделируемых объектовили явлений осуществляется в терминах обыкновенныхдифференциальных уравнений (А.А. Романюха, Г. Руднев и др.) илина основе методов многомерной статистики (И.И Сиротко, С. Солдатченко и др.). Как правило, такие модели не предполагают анализвременных характеристик (в том числе и оценку параметров), анаправлены лишь на исследование поведения объекта в целом и вразличных моделируемых ситуациях. Однако при математическоммоделировании медико-биологических явлений не всегда удаетсяадекватно применять детерминистский подход. Следует отметить, чтолюбой биологический объект состоит из множества подсистем(связанных друг с другом), на которые влияют случайные внешние ивнутренние факторы. Воздействия этих факторов на параметрымеханизмов играют существенную роль, и описать их с помощьюдетерминистического подхода невозможно. Следовательно, одним изинструментов в исследование медико-биологических процессовявляется использование стохастических имитационных моделей. В связис этим, разработанные в данной работе модели медико-биологическихобъектов и методы анализа их временных характеристик являютсяактуальными и имеют прикладное значение.В качестве медико-биологического объекта в работе рассмотренапульмо-кардиальная система человека. Разработанные математическиемодели позволяют диагностировать отклонения в работе даннойсистемы, приводящие к возникновению хронической обструктивнойболезни легких.Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимаетодно из ведущих мест среди всех причин летальности в промыщленноразвитых странах. В то время как за последние десятилетия смертностьот всех заболеваний снизилась на 22%, а от сердечно-сосудистыхзаболеваний на 23%, смертность от ХОБЛ выросла на 28% (Ferguson,Chemiack). Летальность от ХОБЛ занимает четвертое место среди всехпричин смерти в общей популяции (GOLD, 2001). Сегодня эта болезньдиагностируется на поздних стадиях и приводит к преждевременнойсмерти, что также обосновывает прикладную актуальность разработкиматематических методов раннего обнаружения и прогнозированияХОБЛ. Целью диссертационной работы является разработкастохастических имитационных моделей и их анализ для исследованияодного механизма пульмо-кардиальной системы, а также разработкаалгоритмов, реализующих данные модели, и их воплощение в видекомплекса программ на языке высокого уровня (Borland C++ Builder).Целью данной работы является построение и исследование трех моделейдля пульмо-кардиальной системы. Первая - это модель пульмокардиальной системы с известной динамикой исследуемых процессов;вторая - модель частично наблюдаемой системы для процессанасыщения гемоглобина кислородом. В качестве третьего типапредполагается исследовать модели частично наблюдаемой системы сразладками в наблюдаемой компоненте для процесса изменения числадыхательных движений и с разладками в ненаблюдаемой компонентедля процессов кислородной десатурации гемоглобина и временизадержки дыхания. Также в работе предполагается разработать иадаптировать интегральный показатель для оценки функциональногосостояния пульмо-кардиальной системы и подтвердить возможностьприменения данного показателя для выявления ранних функциональныхнарушений при малом стаже табакокурения.Математические модели и методы разрабатываются всемимартингальных терминах. Выбор параметров моделейосуществляется исходя из известной информации о моделируемомобъекте. Определение неизвестных коэффициентов проводится сиспользованием методов оптимального оценивания. При разработкекомпьютерных моделей используются элементы теории разностныхсхем.Все основные результаты настоящей диссертационной работыявляются новыми. В диссертационной работе предложены новыеимитационные модели пульмо-кардиальной системы всемимартингальных терминах. Методы анализа частично-наблюдаемыхсистем с разладками также являются новыми. Доказаны новые теоремыо состоятельности оценок частичного правдоподобия. Доказана новаятеорема о прогнозировании момента разладки в частично-наблюдаемойсхеме. Разработанный интегральный показатель для оценкифункционального состояния пульмо-кардиальной системы имеетпрактическое применение. Этот показатель, а также стохастическиеимитационные модели и комплекс программ их реализующийприменяются при анализе медико-биологических данных на кафедрепропедевтики внутренних болезней УлГУ, а также внедрены вЦентральную клиническую медико-санитарную часть г. Ульяновска.На защиту выносятся следующие основные положения:I. Разработаны и адаптированы стохастические имитационные моделидля процессов пульмо-кардиальной системы.ч.2. Теоремы о состоятельности оценок частичного правдоподобия дляимитационной модели процесса насыщения гемоглобина кислородомв пульмо-кардиальной системе.3. Теорема о прогнозировании момента разладки в частичнонаблюдаемой системе с разладками в наблюдаемой компоненте дляимитационной модели процесса изменения числа дыхательныхдвижений.4. Построена адекватная приближенная оценка вероятностинаступления разладки в частично наблюдаемой системе с разладкамив ненаблюдаемой компоненте для имитационной модели процессовкислородной десатурации гемоглобина и времени задержки дыхания.5. Разработан и адаптирован интефальный показатель для оценкифункционального состояния пульмо-кардиальной системы, иподтверждена возможность применения данного показателя длявыявления ранних функциональных нарушений при малом стажетабакокурения.По теме диссертации опубликовано 9 работ [14], [20], [43]-[48],[65].Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения,списка литературы из 77 наименований источников отечественных изарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертациисоставляет 104 страницы.В Главе 1, состоящей из четырех параграфов, рассматриваетсястохастическая имитационная модель одного механизма пульмокардиальной системы с известной динамикой исследуемых процессов.Данная система представлена четырьмя следз^ощими показателями:время произвольной задержки дыхания на вдохе (Г,), числодыхательных движений в одну минуту (С,), транскутанное насыщениегемоглобина кислородом (5,) и степень кислородной десатурациигемоглобина (D,) во время задержки дыхания.Параграф 1.1 содержит краткий обзор работ по математическомумоделированию в пульмонологии и кардиологии.В параграфе 1.2 содержится описание экснеримента по изучениюсостояния пульмо-кардиальной системы человека. Имеющиеся реальныеданные состоят из трех групп: здоровые некурящие, курящиепрактически здоровые и индивидуумы с хронической обструктивнойболезнью легких. Соответствующие экспериментальные исследованиябыли проведены доцентом кафедры пропедевтики внутренних болезнейУлГУ В.В. Гноевых.Часть, входящих в модель, параметров определяется исходя изимеющейся экспериментальной информации. Для неизвестныхпараметров в параграфе 1.4 построены оценки. Также в параграфе 1.3вводится дискретное описание построенной модели, которое затемалгоритмически реализуется в виде комплекса программ (языкпрограммирования Borland C++ Builder). Пастройка параметровимитационной модели осуществляется на основе сопоставлениярезультатов модели и эксперимента. В качестве критерия достоверностивыбранных параметров используется вероятностная метрика ЛевиПрохорова.В параграфе 1.4 построены и исследованы оценки неизвестныхпараметров для модели (0.1) — (0.4) для выявления нарушений в пульмокардиальной системе на основе квадратичной вариации и отношениямаксимального правдоподобия. Также в данном параграфе рассмотренаобщая схема построения и исследования моделей механизма пульмокардиальной системы, состоящая из десяти этапов.Вторая глава, состоящая из трех параграфов, посвящена анализучастично-наблюдаемой линейной схемы на примере процессанасыщения гемоглобина кислородом пульмо-кардиальной системы.В приведенных выше обозначениях справедливы следующиетеоремы 2.1-2.2.Теорема 2.1. Оценка частичного правдоподобияявляется состоятельной (т.е. построенная оценка ^вероятности к параметру ^,) .В параграфе 2.2 содержится биологическое описание процессанасыщения гемоглобина кислородом и обоснование возможностиприменения рассмотренной в параграфе 2.1 модели.В параграфе 2.3 изложены основные методы построениякомпьютерной имитационной модели и оценок параметров пульмокардиальной системы, математическое описание которых рассмотрено в§2.1. Вычислительный алгоритм реализован в виде комплекса программна языке программирования Borland С-н- Builder.Третья глава, состоящая из четырех параграфов, посвященаанализу стохастических частично-наблюдаемых систем с разладками.В качестве оценки для момента разладки т рассматривается вкаждый момент времени / > О 3f - измеримая случайная величина a{t)такая, что условное математическое ожидание процесса, остановленногокак раз в момент cr{t), совпадает с уровнем d:Справедлива следующаяТеорема 3.1. При условии T>t случайная величина (7{t)> t:b]j=d является решением следующего уравнения:2Аи Ydu = d,Y.+ATT, J в lAt\ + е(0.9)где условное математическое ожиданиесреднеквадратическая ошибка фильтрацииудовлетворяют системе уравнений:Ив параграфе 3.2 рассматривается дискретный аналогматематической модели, представленной в параграфе 3.1, который затемалгоритмически реализуется в виде комплекса программ (языкпрограммирования Borland С-Н- Builder). Имитационная модельпостроена для процесса изменения числа дыхательных движений в однуминуту пульмо-кардиальной системы. Экспериментальные данныесостоят из группы курящих (практически здоровых) и группы схронической обструктивной болезнью легких. В качестве моментаразладки рассматривается накопление повреждений от длительноговоздействие на дыхательные пути табачного дыма, котороевпоследствии приводит к ХОБЛ. Адекватность построенной модели реальным данным,наблюдаемым в экспериментах, проверяется на основе сопоставленияэмпирических и модельных функций распределения. В качествекритерия достоверности выбранных параметров используется метрикаЛеви-Прохорова.12a, b^O, Aua^O - нараметры, ^независимые стандартные винеровские процессы, 0 - экспоненциальнораспределенная случайная величина:P{e<t} = l-e^ нри/>0; Я>0.Проверка адекватности построенной приближенной оценки вероятностинаступления момента разладки (0.12) и вероятности в случае полногонаблюдения основана на среднеквадратической ошибке отклонения.В четвертой главе, состоящей из трех параграфов, разработанаметодика расчета нового интегрального показателя для выявленияранних функциональных нарушений в пульмо-кардиальной системе.В параграфе 4.1 приводится обоснование необходимостиразработки нового показателя (респираторно-газового индекса) дляоценки функциональных отклонений при хронической обструктивнойболезни легких.В параграфе 4.2 предложена математическая модель, на основекоторой строится респираторно-газовый индекс для оценкифункционального состояния пульмо-кардиальной системы прихронической обструктивной болезни легких.Респираторно-газовый индекс / ( F , С, S, D) = {f, (F, С, S, D)\^^^j.разрабатывается на основе четырех показателей, определенных в первойглаве (0.1) - (0.4) в виде стохастического дифференциальногоуравнения:cif,=frcriV,,C,,S,,D,)dW,, (0.13)где W = (W, )о<1^т " стандартный винеровский процесс, a{V(,C,,S,,Df)определяет функциональную зависимость между показателями.В данной работе респираторно-газовый индекс рассматривается ввиде следующего линейного приближения:i ) l (0.14)14где or, р, у, /л — константы, для нахождения которых разработанасоответствующая программа на Borland C++ Builder 6.0.Предполагается, что индивид принадлежит группе здоровыхиндивидов, еслигде константа г выбирается экспериментально, а'->/у кi^k->'^k^^k))расстояние от значения респираторно-газовогоиндекса проверяемого индивида до среднего значения индекса по группездоровых, которое определяется следующим образом:В параграфе 4.2 подтверждается предположение о возможностиприменения разработанного респираторно-газового индекса (0.14) длявыявления ранних функциональных нарущений пульмо-кардиальнойсистемы при малом стаже табакокурения, когда классические методыфункциональной диагностики малоинформативны, а значительныеотклонения в состоянии исследуемых систем практически отсутствуют.Предполагается, что индивидуум принадлежит группе риска, еслигде константа г^'" выбирается экспериментально, а— расстояние от значения респираторногазового индекса проверяемого индивида до среднего значения индексапо группе курящих (/*"*), которое определяется следующим образом:в выводах и заключении перечислены основные результатыдиссертационной работы, подчеркнута их новизна и значимость.15в Приложении 1 приводятся графики эмпирических и модельныхфункций распределения для построенных процессов пульмокардиальнои системы, а также отдельные моменты компьютернойпрограммы, реализующей модель и построение оценок параметров длямеханизма пульмо-кардиальнои системы.В Приложении 2 приведены фрагменты программ, реализующихнахождение оценок неизвестных параметров модели, представленных впараграфе 2.1 для процесса насыщения гемоглобина кислородом.В Приложении 3 представлены фрагменты программ,реализующих вычисление оценки момента разладки в наблюдаемомпроцессе и вероятности наступления разладки в ненаблюдаемомпроцессе для процессов пульмо-кардиальнои системы.В Приложении 4 приведены таблицы и графики анализаэкспериментальных данных пульмо-кардиальнои системы.Автор нриносит глубокую благодарность своему научномуруководителю профессору А.А. Бутову за внимание, проявленное кработе.

Выводы и заключение

В диссертационной работе исследовались математические и имитационные модели пульмо-кардиальной системы в семимартингальных терминах и методы их анализа на основе частичной информации о состоянии данной системы. Также исследовалась адекватность представленных моделей реальным медицинским данным. Доказана состоятельность оценок частичного правдоподобия. Построен прогноз для наступления момента разладки в частично-наблюдаемой схеме.

1. Александров О.В., Воробьева З.В. Хроническая легочная недостаточность // Российский медицинский журнал — 1996 — №3- с . 5-11.

2. Биллингсли П. Сходимость вероятностных мер - М.: Наука - 1977.

3. Бримкулов Н.Н., Винников Д. В. Особенности табачной зависимости у нациентов с хронической обструктивнойболезнью легких // Пульмонология - 2003 - № 3 - с. 20-24.

4. Бутов А.А. О моменте пересечения границы процессом в простой задаче о разладке // Обозрение прикладной и промышленнойматематики - том 8 - вып.2 - М.:ТВП - 2001 - с. 751.

5. Бутов А.А. Теорема для оценок вероятностей пересечения границы простым монотонным дифференцируемым процессом //Учёные записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математикии механики: Сб. статей 10 (1) — Ульяновск: УлГУ — 2001 — с. 21-25.

6. Бутов А.А., Арбеев К.Г., Яшин А.И. К вопросу о применении оценок вероятностей пересечения границ случайнымипроцессами в моделях страхования // Препринт института им. М.Планка — Росток — 2001 - 19с.

7. Валимухаметова Д.А., Новоженов В.Г., Хамитов Р.Ф., Копылов 81A.H. Сергеев В.A. Математическая модель прогноза теченияострых пневмоний // Пульмонология - 1997.

8. Вальд А. Последовательный анализ, пер. с английского.- М.: Мир - 1960.

9. Вероятность и математическая статистика: Энциклопедия / Главный редактор Прохоров Ю.В. - М.: Большая Российскаяэнциклопедия— 1999.

10. Винер Н. Кибернетика или управление и связь в животном и машине. - М.: Советское радио - 1958.

11. Гихман И.И., Скороход А.В. Введение в теорию случайных процессов. - М.: Наука - 1977.

12. Гноевых В.В. Легочная недостаточность и длительная кислородотерапия. // Методические рекомендации. - Ульяновск-1999.-15 с.

13. Деллашери К. Емкости и случайные процессы. - М.: Мир - 1975.

14. Дильман В.Н. Четыре модели медицины. Л.: «Медицина» - 1987.

15. Дынкин Е.Б., Юшкевич А.А. Управляемые марковские процессы и их приложения. - М.: Паука - 1975.

16. Жакод Ж., Ширяев А.П. Предельные теоремы для случайных процессов - т. 1 - 2. - М.: Физматлит - 1994.

17. Журавская П.С., Шакирова О.В. Математические методы обработки информации в пульмонологии // Терапевтическийархив - 2004 - № 3 - с. 80-83.82

18. Зорин М.В., Рудкевич М.В. Оценка момента разладки частично- наблюдаемого процесса. // Обозрение прикладной ипромышленной математики - т. 12 - вып. 2 - М.: ОПиПМ - 2005- с . 371-372.

19. Зуев СМ. Статистическое оценивание параметров динамики процесса функционального восстановления. В кн.«Математическое моделирование в иммунологии и медицине»гл. ред. Марчук Г.И. - Н.: Наука - 1982 - с. 93-99.

20. Ивчик Т. В., Кокосов А. Н., Разоренов Г. И., Разоренова Т. С, Яковлева Н. Г. Прогнозирование развития обструктивногосиндрома у больных хроническим бронхитом. // www.medlit.ru

21. Калманова Е.Н., Айсанов З.Р. Исследование респираторной функции и функциональный диагноз в пульмонологии. //Российский медицинский журнал — 2000 — том 8 — К^И.

22. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека - основные показатели. - М.: «Триада-Х» - 2000 - 336 с.

23. Крылов Н.В. Введение в стохастическое исчисление. - Итоги науки и техники - серия Современные проблемы математики -т.45 - ВИНИТИ- 1989 - с. 9-42.

24. Крылов Н.В. Управляемые процессы диффузионного типа. — М.: Наука-1977.

25. Кулинич Г.Л. Об оценке параметра сноса стохастического диффузионного уравнения. // Теория вероятности и ееприменение - 1975 -т. 20 - в. 2 - с. 393-397.

26. Кутоянц Ю.А. Оценивание параметров случайных процессов. — Ереван-1980.

27. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Статистика случайных процессов. - М.: Наука-1974.83

28. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Теория мартингалов.- М.: Наука - 1986.

30. Марчук Г.И,, Белых Л.Н. Математические модели в иммунологии и медицине // Сб. статей 1982 - 1985 гг. - 1986. -310 с.

31. Николаев М.Л. Задача о «сбое» стохастической последовательности. // Обозрение прикладной и промышленнойматематики - том 9 - вьш.-1 - М.: ТВП - 2002 - с. 128.

32. Николаев М.Л. Об оптимальной многократной остановке марковских последовательностей // Теория вероятностей и ееприменение - том 43 - вып. 2 - М.: ТВП - 1998 - с. 374

33. Николаев М.Л. Оптимальные нравила многократной остановки // Обозрение прикладной и промышленной математики - том 5 -вып. 2 - М.: ТВП - 1998 - с. 309-348.

34. Новиков А.А. Мартингальный подход в задаче о времени первого пересечения нелинейных границ. // Тр. Матем. ин-та АНСССР- Т.158-1981-с. 130-152.

35. Петунии Ю.И. Приложение теории случайных процессов в биологии и медицине — М. 1981.

36. Пресман Э.Л., Сонин И.М. Последовательное управление по неполным данным - М.: Наука - 1982.

37. Прохоров Ю.В. Теория вероятностей и ее применение - 1956 - Т.1.-В.2-С. 177-238.84

38. Роббинс Г., Сигмунд Д., Чао И. Теория оптимальных правил остановки - М.: Наука - 1977.

39. Романюха А.А. Сопоставление математической модели инфекционного заболевания и клинических данных. В кн.«Математическое моделирование в иммунологии и медицине»гл. ред. Марчук Г.И. - Н.: Наука - 1982 - с. 27-32.

40. Романюха А.А., Руднев Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примерепневмонии // Математическое моделирование — том 13 - j^ 2 8 -2001.-с. 65-84.

41. Рудкевич М.В. Модель расчета маркера ранних функциональных нарушений бронхо-легочной системы. // Ученые записки УлГУ.Серия «Фундаментальные проблемы математики и механики» -вып. 1(14)-2004-с. 143-147.

42. Рудкевич М.В. Модель расчета функционального показателя вспомогательной диагностики хронической обструктивнойболезни легких. // Обозрение прикладной и промышленнойматематики - т. 11 - вып. 3 - М.: ОПиПМ - 2004 - с. 915.

43. Рудкевич М.В. Об оценках частичного правдоподобия в линейной схеме. // Обозрение прикладной и промышленнойматематики - т. 11 - вып. 2 - М.: ОНиПМ - 2004 - с. 395 - 396.

44. Рудкевич М.В. Об оценке момента пересечения границы в частично-наблюдаемой схеме. // Обозрение прикладной ипромышленной математики - т. 12 - вып. 2 - М.: ОПиПМ - 2005- с.499-500.

45. Руднев Г., Романюха А.А. Математическое моделирование пневмонии. Анализ данных и идентификация параметров //Пульмонология- 1997.

46. Савченко В.М., Солдатченко С., Ярош A.M., Герасимович О.И., Коротков О.Э., Семикина Е.А. Математическоемоделирование патологических изменений у больныххроническими неспецифическими заболеваниями легкихпараметров // Пульмонология — 1997.

47. Самарский А.А., Михайлов А.П. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. - М.: Паука.Физматлит - 1997 - 320 с.

48. Сиротко И.И., Мурашов Б.Ф. Дифференциальная диагностика острой пневмонии на основе математического моделированияпараметров // Пульмонология — 1997.

49. Солдатченко С., Ярош A.M., Савченко В.М. Математические модели в пульонологии // Пульмонология - 1997.

50. Тараскин А.Ф. Пекоторые предельные теоремы для стохастических интегралов. - Сб. "Теория случайных процессов"- Киев: Паукова думка - 1973 - вып. 1 - стр. 119-133.

51. Тараскин А.Ф. Об асимптотической нормальности 86стохастических интегралов и оценках коэффициентов цереносадиффузионного процесса. - Сб. "Математическая физика" -Киев: Наукова думка - 1970 - вып. 8 - стр. 149-163.

52. Уэст Дж. Физиология дыхания. Основы. - М.: Мир. - 1988. - 200 с.

53. Фурсова П.В., Левич А.П., Алексеев В.Л. Экстремальные принципы в математической биологии // Успехи современнойбиологии -2003 - том 123 - № 2 - с. 115-137.

54. Ширяев А.Н. Вероятность - М.: Наука - 1989.

55. Ширяев А.Н. Некоторые точные формулы в задаче о разладке. // Теория вероятностей и ее применение — М.: ТВН — т. 10 — в. 2 -1965-с. 380-385.

56. Ширяев А.Н. Об оптимальных методах в задачах скорейшего обнаружения. // Теория вероятностей и ее применение. - М.: ТВП- т. 8 - в . 1-1963-с. 26-51.

57. Ширяев А.Н. Статистический последовательный анализ. - М.: Наука-1976-272 с.

58. Щиров А.Н. Модель сердечно-сосудистой системы человека // Биосистемы в экстремальных условиях: под ред. Шакина В.В. —1996-ВЦРАН-с. 57-71.

59. Яшин А.И. Теоретические и прикладные задачи оценивания скачкообразных процессов // Нрепринт. М.: Институт проблемуправления- 1978.

60. Afanasiev V.N., Kolmanovskii V.B., Nosov V.R. Mathematical Theory of Control Systems Design - Dordrecht: Kluwer - 1996.

61. Gnoevykh V., Butov A., Rudkevich M., Gondareva L., Sychev M., Shakmeeva V. New markers of early functional disorders in healthysmokers. // European Respiratory Journal - V 24 - Suppl. 48 - Sept.872004-s. 249-250.

62. Gnoevykh V. The "Gas-Respiratory" Index and chronic obstructive pulmonary disease // European Respiratory Journal - 2003.

63. Kahle W., Wendt H. Statistical analysis of damage processes // Recent Advances in reliability theory - statistics for industry andtechnology - 2000 - pp. 199-212.

64. Krylov N.V. Introduction to the theory of diffusion processes - USA: American Mathematical Society- 1995.

65. Moller CM. The distribution of first entry time with applications to ruin probabilities // Working Paper - 1994 - N2 122.

66. Naujokat E., Kiencke U. Neuronal and hormonal cardiac control processes in a model of the human circulatory system // Journal of theInternational Society for Bioelectromagnetism - 2000 - 2 (2) - pp.57-62.

67. Peskir G, Shiryaev A.N. On the Brownian first-passage time over a one-sided stochastic boundary // Theory Probability And Application- 1997 - № 42(3) - pp. 591-602.

68. Swan G.W. Application of Control Theory in Medicine. - N.Y.: Dekker-1984.

69. Whitmore G.A. Estimating degradation by a Wiener diffusion process subject to measurement error // Lifetime Data Analysis - 1995 - JV» 1- p p . 307-319.

71. Whitmore G.A., Shenkelberg F. Modeling accelerated Estimating degradation data using Wiener diffusion with a time scaletransformation // Lifetime Data Analysis -1997 -№ 3 -pp. 1-19.

72. Wiener N. Differential Spaces // J. Math. Phus. Math. Inst. Tech. - 1923-vol. 2 - p p . 131-174.89