автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтез и свойства порфторзамещенных 1,3-диазинов

РГ6 од

На правах рукописи

ТРИШИНА Анна Юрьевна '

/

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПЕРФТОРЗАМЕЩЕННЫХ 1,3-ДИАЭИНОВ

05.17.04 - технология продуктов тяжелого (или основного) органического синтеза; 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 1997 г.

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете)

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Анатолий Иосифович Гинак

Научный консультант: кандидат химических наук

Лариса Михайловна Попова

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

доктор химических наук, профессор

Анатолий Никитич Лаврентьев Валерий Иванович Слесарев

Ведущая организация - Российский научный центр "Прикладная химия", Санкт-Петербург. .

Диссертационного Совета Д 063.25.07 в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу: 198013, С.-Петербург, Московский пр., 26, СПбГТИ (ТУ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).

Отзывы и замечания, заверенные печатью, просим направлять в адрес института.

Автореферат разослан "30" и/а Л 1997 г. Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 063.25.07

Защита состоится

Ш" К¿¿I/Л 1997 г. в. //

часов на заседании

кандидат химических наук

В.В.Громова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Основным природным источником азотсодержащих гетероциклических соединений является коксохимическая смола, объем производства которой не может обеспечить возрастающие потребности в соединениях данного типа. В этой связи создаются новые методы синтеза азотсодержащих гетероциклов. Известно, что пиримвдины, относящиеся к этой группе соединений, обладают повышенной биологической активностью. Такие препараты, как 5-фторурацил, 5-фторцитозин и их нуклеозвды, нашли широкое применение в онкологии и вирусологии, а кроме того 5-фторцитозин используется в качестве антибиотика и как защитное средство от биологической коррозии. Значение пиримидинов подтверждается использованием Их и в других областях: в производстве пестицидов, красителей, ускорителей вулканизации и 1 стабилизации углеводородных масел.

Значительный масштаб промышленного производства и разнообразие практического использования фторорганических соединений связаны с уникальностью их свойств.

Среди фторсодержащих пиримидинов подробно изучены 5-фтор-, 5-трифторметилпроизводные и их нуклеозвды, 5-перфторалкнлурацилы запатентованы в качестве противоопухолевых и антибактериальных веществ. Высокая противоопухолевая и противовирусная активность обнаружена у аналогов природных производных пиримидпна с одним или двумя атомами фтора в четных положениях ядра. Перфторзамешенные производные изучены менее подробно в виду труднодоступное™ нерфторированиых заместителей. Сведения о получении б-перфторзамещенных пиримидинов с большим числом перфторированных звеньев крайне ограничены. Тем не менее производные пиримидина, содержащие в структуре кроме инертного перфорированного заместителя функциональную группу в положении 2 интересны как в академическом, так и в прикладном аспекте.

С другой стороны известно, что некоторые органические соединения, имеющие в своем составе фторсодержащий фрашент, обладают поверхностно-активными свойствами; способны влиять на гидрофобно-линофильный баланс, процесс мембраниотрониого транспорта вещества в клетку. Учитывая эти факторы, при соединении пирнмидинового кольца и липофилыюго перфорированного фрагмента в одной молекуле, то есть синтезировав перфгорзамещенные пиримщшиы, можно получить соединения, обладающие как поверхностно-активными свойствами, так и биологической активностью, которые могут быть полезны для защиты от биологической коррозии.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-технических работ СПбТИ и РНЦ "Прикладная химия" согласно с НТП МинНауки N 2520/2.

Цель работы. Целью данного исследования явилась разработка метода синтеза 6-перфторзамещенных 4-метилпиришщинов перспективного для технологического процесса. Получение соединений с новыми свойствами -перспективных средств защиты бетона гидротехнических сооружении от биологической коррозии.

В соответствии с поставленной целью, конкретными задачами работы

явились:

- разработка способа получения 6-перфторзамещенных 1,3-диазинов и синтез на его основе гомологического ряда фгорсодержащих пиримидииов;

- изучение физико-химических свойств, синтезированных соединений;

- использование новых гшримидинов как синтонов в получении широкого спектра веществ для расширения областей применения фторорганических соединений;

- проведение предварительного биотестирования синтезированных соединений для выявления возможностей использования производных 6-перфторзамещенных пиримндинов как средств защиты от биологической коррозии.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие несимметричных перфторированных Р-дикетонов с карбонатом гуанидина, мочевиной и тиомочевиной в интервале температур 20; 70-100 °С. Показано, что в спиртовой .среде в присутствии каталитических количеств соляной кислоты в результате циклоконденсации образуются соответствующие 6-перфторзамещенные 2-амино-, 2-гцдрокси- и 2-меркапто-4-метилпиримидины с выходами 39-97%.

Проведена кинетическая оценка реакции циклизации по механизму кислотного катализа на примере взаимодействия тномочевнны с 1Н, 1Н, 1Н, ЗН, ЗН - перфтордекан-2,4-дио11ом.

Изучено влияние полярности растворителя на тион-тиольную таутомерию 2-меркапто-4-метил-6-перфтороктилпиримидина.

Осуществлено хлорирование 2-гидроксипиримидинов фосфорилхлорндом, полученные 2-хлор-4-метил-б-перфторзамещенные пиримидины вступают в реакции аминолиза с первичными и вторичными аминами.

Показано, что 2-меркапто-4-метил-6-перфторзамещенные пиримидины образуют продукты Б-метилирования в реакции с метилиодидом

в мягких условиях с выходами 88-90%.

Установлено, что 2-амино-4-метил-6-перфторзамещенные пири-мидины образуют соли диазония и вступают в реакцию азосочетания. Синтезированы азопроизводные пиримвдина с фенолом, 1Ч,1Ч-диэтила-шшином, ß-нафтолом. Восстановлением диазоний хлорвда 6-перфтор-гексилпиримина сульфитом натрия был получен 2-гидразинопиримидин, кипячение которого в муравьиной кислоте привело к образованию s-триазоло[ 1,5-а]-3-метил-7-перфторгексилпиримидина.

Окислением 2-амино-4-метил-6-перфтор(1,4-диметил-2,5-диоксаоктил)пиримвдина перманганатом калия в щелочной среде синтезирован 2,2'-азо-бис-производный пиримидина.

Показано, что синтезированные пиримидины проявляют биологическую активность по отношению к культурам микромицетов—тест-объектами при оценке биостойкости материалов. Выявлена высокая бактериостатическая активность 2-меркапто- и 2-метилтиопроизводных пиримидина к слизистым бациллам Bacillus mucilaginosus.

Практическая значимость. Предложен метод синтеза б-перфтор-замещенных пиримидинов, базирующийся на выпускаемом отечественной промышленностью сырье и приемлемый для практического внедрения. Определены кинетические параметры циклизации 1Н ,1Н ,1Н ,ЗН ,ЗН-перфтордекан-2,4-диона с тиомочевиной для реакции псевдопервого порядка. Установленные закономерности могут быть положены в основу технологического процесса.

Синтезировано и охарактеризовано, в том числе методами ИК, УФ, ЯМР'Н n19F спектроскопии, 38 новых веществ: б-перфторзамещенкых 2-амино-, 2-пщрокси- и 2-меркапто-4-метилпиримидинов и их производных. Исследованы некоторые химические и физико-химические свойства целевых продуктов. '

Высокая бактериостатическая активность 6-перфторзамещенных 2-меркапто- и 2-метилтиопроизводных пиримидина по отношению к слизистым бациллам делает соединения этого класса перспективными для защиты бетона гидросооружений от биокоррозии.

Апробация работы. Полученные результаты докладывались на XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, октябрь 1995 г.), межинститутском коллоквиуме "Химия азотистых гетероциклов" (Черноголовка, октябрь 1995 г.), Международной научной конференции "Ноология, экология ноосферы, здоровье и образ жизни" (Санкт-Петербург, март 1996 г.), II Международном

симпозиуме "Хроматография и спектроскопия в объектах окружающей среды и токсикологии" (Санкт-Петербург, июнь 1996 г.).

Публикации. Материалы диссертации изложены в семи публикациях.

Объем н структура работы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, включает 4 рисунка, 48 схем, 13 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 135 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 6-перфторзамещенных 4-метилпиримидинов

Одним из основных методов синтеза производных пиримидина является циклокоцценсацш ß-дикетонов с карбамоиламинами в присутствии кислотного катализатора. Однако, данные о получении 6-перфторзамещенных пиримидинов немногочисленны. Имеются лишь примеры синтеза фторсодержащих пиримидинов с длиной цепи фторсодержащего заместителя С-4-8, но их получение проходило в жестких условиях (электрохимическим методом) и со средними выходами. Используемая нами схема синтеза является наиболее удобной, поскольку в основе ее лежат исходные фторангидриды перфтсркарбоновых кислот (1а-е), производимые отечественной промышленностью, и которые при обработке их трех-пятикратным избытком ацетона в присутствии акцептора фтористого водорода легко образуют несимметричные перфторированные ß-дикетоны (конденсация по методу Ме-ервейна) (Ila-e).

1.1. Взаимодействие несимметричных перфторзамещенных ß-дикетонов с карбамоиламинами

Установлено, что в реакциях несимметричных перфторзамещенных ß-днкетонов (Ila-e) с карбонатом гуанидина и производными мочевины в спиртовой среде или бензоле (в случае карбоната гуанидина) в присутствии кислотного катализатора при нагревании и "на холоду" образуются соответствующие 6-перфторзамещенные 2-амино- (III), 2-пщрокси- (IV) и 2-меркапто- (V) -4-метилпиримидины:

Rp —С

I а - e

О II

CH3-C-CHj

NaF, t°

О О

ü II

Rp—С-СН2-С-СН3

II а - e

h2n ^с —nh ii2n t° h2n с=о h2n о, +я hjn h2n'

CH3

N-^S

ch3

N^S

HO^N^R,

III a -

IV a - с

H, t°

Г

A

V a - с

С

RF = C6F13 (a), C8F17 (6), CF(CF3)OCF2CF2CF3 (b), CF(CF3)OCF2CF(CF3)OCF2CF2CF3 (r), CF(CF3)OCF2CF(CF3)OCF2CF(CF3)OCF2CF2CF3 (Д), CF(CF3)[CF2CF(CF3)0]n0CF2CF2CF3 (e), n = 9.

В качестве исходных веществ использованы несимметричные перфторзамещенные Р-дикетоны, синтезированные из соответствующих фторангадридов перфторкарбоновых кислот: тридекафторгептановой (1а), гептадеканонановой (16), перфтор(2-метил-3-оксагептановой) (1в), перфтор(2,5-диметил-3,6-диоксадекановой) (1г),перфтор(2,5,8-триметнл-3,6,9-триоксатридекановой) и перфтор(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-декаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-декаоксатриаконтановой) (фракция, п=9).

Реакция протекает в спиртовой среде как при нагревании (70 -100 °С), выходы соединений (Illa, IVa-e, Va-e), представленны в табл 1., так и при комнатной температуре в течение 30 дней. Выходы продуктов "на холоду" (20 °С) (IIIa,IVa,Va) составили 68, 72 и 12% соответственно. Проведение реакции конденсации карбоната гуаниднна с Р-дикетонами (Нв-е) в бензоле с удалением выделяющейся воды в виде азеотропа позволило повысить выходы 2-амино-4-метил-6-перфторзамещенных пиримидинов (Шв-е) до 77-90 %.

Таблица 1.

Выход, температуры плавления и данные ТСХ 4-метил-6-перфторзамещенных пиримидинов.

№ соединения Выход, % Т пл., °С RFa

Ш а 50 126 - 128 0.87

III б 75 масло 0.86

III в 90 104 - 106 0.91

III г 77 аморфное вещество 0.88

Шд 80 аморфное вещество 0.80

III е 80 масло 0.95

IV а 58 98 - 100 0.946

IV б 60 106 - 108 0.93"

IV в 59 178 - 180 0.93°

IV г 72 аморфное вещество 0.926

IV д 97 масло 0.9Г

IV е 95 масло 0.816

V а 60 114 - 116 0.59

V б 51 аморфное вещество 0.67

V в 39 94-96 0.65

V г 45 аморфное вещество 0.92

Vfl 57 масло 0.79

V е 70 масло 0.91

Примечание к табл. 1: ТСХ: Silufol UV-254, аэлюент - хлороформ-этанол, 1:1, бэлюеит - хлороформ-этанол, 3:2, "элюент - хлороформ-этанол, 4:1.

Контроль за ходом реакции выполняли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системе хлороформ-изопропанол при различных соотношениях по исчезновению исходного ß-дикетона (Иа-е).

Строение и состав 6-перфторзамещенных производных пиримидина (III-V) подтверждено данными спектральных методов, хромато-масс-спектрометрией, элементным анализом и химическими превращениями функциональных групп.

В ИК спектрах соединений (III-V) проявляются следующие полосы поглощения:

для 2-амино-4-метпп-6-перфторзамещенных пиримидинов (Ша-е) наблюдали характерные полосы поглощения валентных колебаний аминогруппы в интервале 3480-3280 см " в области 3180-2900 см " 1 -валентные колебания метилыюй группы, при 1680-1440 см"1 проявляются скелетные колебания пиримидинового кольца, интенсивные полосы поглощения в интервале 1350-950 см'1 принадлежат валентным колебаниям связи C-F;

для 2-гидрокси-4-метил-6-перфторзамещенных пиримидинов (IVa-e) напряду с характерными полосами поглощения колебаний пиримидинового кольца, метальной группы и перфорированного заместителя, наблюдается интенсивная полоса поглощения в области 3400-3300 см"1, отнесенная нами к валентным колебаниям гтарокси-фуппы. Однако, в области 1770 см"' также располагается интенсивная полоса поглощения, которая может относиться к таутомерной форме - пиримидинону;

для 2-меркапто-4-метил-б-перфторзамещенных пиримидинов (Va-e): полоса поглощения метилыюй группы находилась в области - 3380-2760 см"1, полоса поглощения валентных и деформационных колебаний пиримидинового кольца в интервале 1680-1430 см"1, область валентных колебаний связи C-F - 1350 -950 см'1. Полосы поглощения при 2528-2310 'см характерны для колебаний S-H, идентификация колебаний группы C=S в гетероциклических системах вызывает определенные затруднения, так как в большинстве случаев, перекрывается деформационными колебаниями кольца.

В спектрах ПМР 2-амино-4-метил-6-перфторзамещенных пиримидинов (Ша,в,г) в области 8,18-10,75 м.д. наблюдается уширенный сигнал протонов ИН группы. Химические сдвига (1,90-2,02 м.д.), мультиплетность имеющихся сигналов протонов и соотношение их ин-тенсивностей соответствуют метилыюй группе. Кроме того, для этих соединений характерным является сигнал протона у С5 пиримидинового кольца в виде синглета (Па,в) с химическим сдвигом 7,25-7,47 м.д. и дублета с б 7,60 м.д. 1РН 6 Гц (Шг).

В спектрах ПМР производных 2-гидрокси-ииримидинов (1Ув,г) наблюдался уширенный сигнал протона группы ИИ в области 8,95-9,2 м.д., связанного с азотом пиримидинового кольца, что подтверждает наличие таутомерной формы - пиримвдинона. Кроме того, характерным является дублетный сигнал протона С3 с химическим сдвигом 7,25 м.д. (1т 11 Гц) и 2,47 мл. (1И| 10 Гц) соединения (1Уг) и (1Ув), соответственно. Интегральные интенсивности сигналов, их мультиплетность и химические сдвиги в области сильных полей (1,25-1,55 м.д.) указывает на присутствие в молекулах пиримидина метильной группы.

В спектрах ПМР 6-перфторзамещенных 2-меркаптопиримидинов (Уа,в,д) зарегистрирован уширенный сигнал протона, связанного с циклическим азотом кольца в интервале 8,45-8,88 м.д., сигнал протона, принадлежащий С3 наблюдали при 7,05-7,15 м.д., триплет метильной группы находился в области сильных полей 2,25-2,80 м.д.

В спектрах ЯМР 19Б 2-амино-4-метил-6-перфтор(1-метил-2-оксапентил)пиримидина (Шв) и 4-метил-6-перфтор(1-метил-2-окса-пентил)пиримидин-2(1Н)-она (1Ув) имеются сигналы атомов фтора трифторметнл-2-увдекафтороксапентильного фрагмента в интервале 33,8682,95 м.д. (внутренний стандарт С6Р6).

В УФ спектрах 2-амино- (Ша-е) и 2-пщрокси- (1Уа-е) 4-метил-6-перфторзамещенных пиримидинов, измеренных в кислой и щелочной среде, наблюдались гипсохромный сдвиг на 8-22 нм и присутствие изосбестической точки при 230 нм, которые позволяют рассматривать данные системы, как двухкомпонентные (смесь таутомеров).

1.2. Кинетическая оценка циклизации тиомочевины с 1Н,1Н,1Н,ЗН,ЗН-перфтордекан-2,4-дионом (На)

Для определения кинетических параметров кислотно-катализируемой циклизации тиомочевины с 1Н,1Н,1Н,ЗН,ЗН-перфтордекан-2,4-дионом (IIa) была использована модифицированная методика определения концентрации спектрофотометрическим способом путем регистрации текущих значений показателя оптической плотности растворов (D). В качестве рабочих растворов, при проведении измерения оптической плотности ß-дикетона (Па), использовали водно-спиртовые (изопропанол) растворы соляной кислоты в виду низкой растворимости дикетона (IIa) в воде. Реакцию конденсации проводили при фиксированных значениях температур 20 и 30 °С в 50 об% растворе тиомочевины (соотношение реагентов: дикетон - тиомочевина, 1:50), в соляно-кислом буфере 0,1 н. HCl (pH 3). Результаты измерений представлены на рис.1.

Степень

Рис.1. Кинетические кривые кислотной циклизации 1H,1H,1H,3H,3H-перфтордекан-2,4-диона (с * КГ* моль/л) и тиомочевины 1 - при 20 ± 0,?. °С; 2 - при 30 ± 0,2 °С в 50 об% i-PrOH - 0,1 н. Hcl.

При этих условиях во всех рассмотренных случаях зависимость концентрации 2-меркапто-4-метил-6-перфторпиримидина (Va) от времени циклизации удовлетворительно аппроксимировалась кинетическим уравнением первого порядка.

Расчет константы скорости циклизации проводили по уравнению 1-го

порядка.

k = 1 / т * In С. / (С. - Q)

Здесь с_. - концентрация пиримидина при полном завершении реакции, q -концентрация пиримидина в момент времени т.

Методом наименьших квадратов вычислены значения псевдомономолекулярных (кажущихся) констант скорости реакции циклизации, их натуральные логарифмы и периоды полупревращения (т,д = 1п2Лс), которые составили: при 298 К - к = (0,745 ± 0,03) * 103 с"1 (In к 6.613), т1Д= 930 с; при 303 К - к = (2,39 ± 0,95) * 103 с"1 (In к 7.779), хт= 290с.

Зависимость In к от 1/т для доя реакции циклизации ß-дикстона (Па) с тиомочевиной прямолинейна и подчиняется уравнению Аррениуса.

Определены активационные параметры процесса из известных уравнений. Они составили Еа= 79,78 кДж/моль; дН = 77,34 кДж/моль; дБ = -74,24 кДж/моль * град.

1.3. Тион-тиольная таутомерия 2-меркаито-4-метил-6-перфтороктилпиримидин

Известно, что 2,4,6-замещенные пиримидины могут существовать в таутомерных формах:

= С6Р,3 (а), С8РГ; (б), СР(СР3)ОСР2СР2СР3 (в), СР(СР3)ОСР2СР(СР3)ОСР2СР2СР3 (г), СР(СР3)ОСР2СР(СР3)ОСР2СР(СР3)ОСР2СР2СР3 (д), СР(СР3)[СР2СР(СР3)0]„0СР2СР2СР3 (е), п = 9;

X = О, Б, ИН.

На примере 2-меркапто-4-метил-6-перфтороктилпиримидина (Уб) проведена оценка влияния полярности растворителя на таугомерное равновесие. Были измерены ИК спектры спиртового раствора соединения (Уб) в четыреххлористом углероде и в смесях СС14 с ацетонитрилом (рис.2). Конценграция соединения (Уб) С 10"4 моль/л, толщина слоя - 1,08 мм.

Обнаружено, что полоса средней интенсивности 1200 см"1, отнесенная к валентным колебаниям ОБ присутствует в спектрах тиопиримидина (Уб) и ее интенсивность увеличивается с повышением содержания ацетонитрила. Одновременно наблюдался незначительный сдвиг в область высоких частот и увеличение интенсивности полосы при 1230 см'1, которая является составной v с.$ + 6С.П + б кн . Согласно литературным данным можно предположить увеличение доли тионной формы пиримидина (Уб) с введением в раствор ацетонитрила и повышением его содержания 20, 60, 90%. Сдвиг полосы при 1230 см"1 при переходе к более полярному растворителю

- iJ -

1.0 -

D, опт. ед.

CCI, + CH4CN(90%)

CC14 4- CH3CN(60fc)

CCI, CH3CN(20%)

1300

1200

1100

1000

v, см

Рис. 2.

ИК спектры спиртового раствора пиримидина Y6 в области 1300 ... 1100 см' (в CCI, и его смесях с CH3CN) Концентрация - 1СГ4 моль/л, толщина слоя 1.08 мм.

объясняется смещением 6Ы„ в результате образования водородной связи с протоноакцепторными молекулами.

2.1. Реакции функциональных групп 6-перфторзамещенных

Рассмотренные в работе превращения 2-амино-, 2-гидрокси- и 2-меркапто-групп синтезированных пиримидинов (III-V) являются общими в ряду ароматических и гстероароматических соединений и представляют препаративный интерес.

Диазотирование 6-перфторзамещенных 2-амино-4-метилпиримцдинов (Ша,в) проводили в 50%-ном водно-спиртовом кислом растворе нитритом натрия при 0-2 °С в течение 2 ч. Синтезированные продукты устойчивы в апротонных растворителях, таких как фторхлоруглероды. Азосочетание соответствующих солей диазония пиримидинов осуществляли в слабокислой среде с N.N-диэтиланилином (рН 5) и щелочной среде с фенолом и р-нафтолом (рН 9). Были синтезированы следующие соединения: 2-n-N,N-диэтиланилино-азо-4-метил-6-перфторгексш[пиримиции (Vila, 55%); 2-n-N,N-диэтиланилино-азо-4-метил-6-перфтор(1-метип-2-оксапеитил)пиримидин (VIIb, 60%); 2-п-щдроксифенил-азо-4-метил-6-перфторгексилпиримидин (Villa, 57%); 2-и-гидроксифеш1П-азо-4-метил-6-перфтор(1-метил-2-оксапен-тил)пиримидин (VIIIb, 63%); 2- р-нафтил-азо-4-метил-6-перфтор(1-метил-2-оксапентил)пиримидин (1Хв, 50%).

RF = a C6F13, Ar=C6H4N(Et)2 (Vila), С6Н4ОН (Villa); в CF(CF3)OC3F7, Ar = C6H4N(Et)2 (VIIb), C6H4OH (VIIIb), Р-нафтол (1Хв);

В ИК спектрах солей диазония VI(a,B) наблюдается полоса поглощения v.N=NC1. - 2210-2350 см'1, которая исчезает после проведения азосочетания.

Восстановлением 4-метил-6-лерфторгексилгшримидил-2-диазоний хлорида (VI а) сульфитом натрия в водно-спиртовом растворе был получен 2-гидразино-4-метил-6-перфторгексилпиримщшн (Ха) с выходом 67%. Кипячение (Ха) в муравьиной кислоте в течение 12 ч привело к образованию 5-триазоло[1,5-а]-3-метил-7-перфторгексилпиримидина (Х1а, 54%).

пиримидинов

III (а, в)

YI (а, в)

YII (а, в), YIII (а, в), IX

- и -

а

X а

XI

Окисление 2-амино-4-метил-6-перфтор (1,4-диметил-2,5-диоксаоктил) пиримидина (Шг) перманганатом калия в 10%-ном водном растворе гидроксида калия при комнатной температуре (6 ч) привело к образованию 2,2'-азо-бис-[4-метил-6-перфтор(1,4-диметил-2,5-диоксаоктил)пиримидина] (ХПг, 65%).

СН,

Ир

СН3 , N

А

N

сн3

-Ц

III г

XII г

Яр= г СР(СР3)ОСР:СР(СР3)ОС3Р7.

Галогенирование является классическим примером реакции нуклеофильного замещения доя гццроксипиримидинов. 6-Перфторзамещенные 2-1 идрокси-4-метилпиримидины (1Уачг) легко подвергаются хлорированию хлорокисью фосфора в присутствии каталитических количеств концентрированной соляной кислоты при кипячении в течение 5 ч с образованием соответствующих 2-хлор-4-метил-6-перфторзамещенных ниримидинов (ХШа-1г) с высокими выходами 90-92%. В ИК спектрах соединений (ХШа-г) наблюдали валентные колебания связи С-С1 - 700-800 см'1.

Установлено, что 6-перфторзамещенные 2-хлор-4-метилпиримидины (ХШа,б) вступают в реакции аминолиза с первичными и вторичными аминами в водно-спиртовом растворе при надевании в течение 4-6 ч, образуя соответствующие 2-аминозамещенные пиримидины (Х1Уа,б) в виде вязких масел с выходом 80%. В ИК спектрах наблюдаются колебания связи Ы-Н в области 3380-3200 см'1 (Х1Уа), валентные колебания метильной группы при 2965-2760 см"1, скелетные колебания гетерокольца в интервале 1700-1515 см'1

СН,

N

Л.

см,

СН,

РОС13

д

НО ^м^ Яр IV (а - г)

N

Л.

амин

Л

СГ

XIII (а-г)

N

XIV а, б

Ир= а С^.з, б С8Р17, в СР(СР3)ОС3Р7, г СР(СР3)ОСР2СР(СР3)ОС3Р7. И = а ЫНВи; б М(Е1)2.

и валентные колебания С-Б в области 1380-1050 см'1. Исчезла характерная полоса поглощения валентных колебаний связи С-С1 при 700 см'1.

Метилированием 6-перфторзамещенных 2-меркапто-4-метилпиримидинов (Уа,г-е) иодистым метилом в присутствии иодида калия при эквимолярном соотношении реагентов при 40 °С в течение 2-3 ч получили соответствующие метилтиопроизводные (ХУа,г-е, с выходами 8090%).

НЭ

СН3

ыА,

л.2

СН31 / и

Ир

НзСБ

1*р

V (а, г - е)

XV (а, г - е)

Яр=а С6Р13, г СР(СР3)ОСР2СР(СР3)ОС3Р7,

д СР(СР3)[ОСР2СР(СР3)]2ОС3Р7, еСР(СР3)[ОСР2СР(СР3)]„ОС3Р7 (п=9).

ИК спектры 6-перфторзамещенных 2-метилтиопиримидинов (ХУа,в-е) подобны соответствующим спектрам 6-перфторзамещенных 2-меркапто-4-метилпиримидинов (V), валентные колебания связи Б-Ме наблюдали в области 810-740 см'1 и 530-525 см"1.

В спектре ЯМР 19Р 4-метилтио-6-перфторгексилпиримидина (ХУа) имеются сигналы атомов фтора трифторметилыюй фуппы в виде триплета с химическим сдвигом 82,72 м.д., резонансный сигнал атомов фтора дифторметиленовой группы, связанной с СР3, 6 47,11 м.д., атомов фтора а-СР2-метиленовой фуппы (триплет) 5 42,30 м.д., Р-СР2 - б 41,56 м.д., у-СР2 -б 41,26 м.д. (синглет) и е-СР2-фратента с химическим сдвигом 37,81 м.д. (внутренний стандарт С6Р6).

Метод хромато-масс-спектрометрии (ЭУ, 70 эВ) был использован для подтверждения состава и строения 6-перфторзамещенных 2-амино- (Шв), 2-щцрокси- (1Ув), 2-меркапто- (Ув) и 2-метилтио(ХУа) 4-метилпиримидинов.

В масс-спектрах исследованных веществ наряду с пиками молекулярных ионов [М]* присутствуют пики осколочных ионов [M-F]\ Характерными для фрагментации соединений (IIlB,IVB,VB,XVa), содержащих перфторированные заместители, являются ионы: [М - С F 3]*, [M-C2F3] + h [M - С 3 F 7 - О] а также присутствие в спектрах пиков ионов с ш/е 31 [CF]+, 69 [CF3]+, 76 [CjNFj] 77 [НС г NF 2] 78 [H 2C2NF2] 100 [C 2FJ+, 119 [C 2F j] + и 169 [С 3F 7] Пики осколочных ионов с ш/е 51, 44, 29, 28 и некоторые другие характерны для фрагментации производных пиримидина. Для S-содержащих (Vß,XVa) производных типично появление в масс-спектрах пиков ионов с ш/е 45 (CHS).

3.1. Биологическая активность

Для оценки возможности использования новых синтезированных азотсодержащих гетероциклов (Ша, в, г, е; IV6, в, г, д, е; Va-e; XlVa; XVa, г-е) было проведено биотестирование по отношению к культурам мнкромицетов стандартным гостированным методом диффузии с диска в агар. В качестве тест-культур были выбраны: Aspergillus niger, Pénicillium crysogenum, Trichodenna viride, Serratia marcescens, Sacchoromyces cervisiae, Chaetomium globosum и Bacillus mucilaginosus.

Наибольшую активность продемонстрировали 2-меркапто- и 2-метилтиопроизводные пиримидина - 2-меркапто-4-метил-6-перфтор-гексилпиримидин (Va), 2-метилтио-4-метил-6-перфтор(1,4-диметил-2,5-диоксаоктил)пиримвдин (XVr), 2-метилтио-4-метил-6-перфтор(1,4,7-триметил-2,5,8-триуцдеканил)пиримвдин (XVa). Причем, для S-метнлироваиных продуктов (XVr, д) характерна более высокая бактериостатическая активность по отношению к слизистым бациллам Bacillus mucilaginosus в сравнении с 2-меркаптопроизводными. Биоактивность 2-меркапто- и 2-метилтио-перфторированных пиримидинов соизмерима с действием ранее тестированных 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов. На основе предварительной оценки бактериостатического действия 6-перфторзамещенных производных пиримидина предполагается разработка составов для защиты бетона гидросооружений от биокоррозии.

ВЫВОДЫ

1. Разработан технологически приемлемый - 2-стадийный метод синтеза 6-перфторзамещенных пиримидинов. В качестве исходных реагентов предложены фторангидриды перфторкарбоновых кислот - продукты многотоннажного производства.

2. Определены основные условия циклизации перфторзамещенных Р-дикетонов.

Проведены кинетические измерения кислотно-катализируемой циклизации !Н, 1Н, 1Н, ЗН, ЗН-перфтордекан-2,4-диона с тиомочевиной.

Сделана предварительная оценка тион-тиолыюй таутомерии 2-мерхапто-4-метил-6-перфтороктилпиримидина.

3. Осуществлен синтез ряда 6-перфторзамещенных 1,3-диазинов с амино-, гвдрокси- и меркаптогруппами во 2-ом положении пиримидинового кольца.

4. Исследована реакционная способность синтезированных соединений.

Показано, что 6-перфторзамещенные 2-амино-4-метилпиримндины диазотируются и вступают в реакцию азосочетания с, фенолом, диэти-ланилином, ß-нафтолом.

Соль диазония 4-метил-б-перфторгексилпиримидина восстанавливается до соответствующего гцдразинопнримидина, который затем циклизуются в триазолопиримвдины.

2-Амино-4-метил-б-перфтор (1,4-диметил-2,5-диоксаоктил) пири-М1щин окисляется иерманганатом калия до бис-азопиримидинилпроизводного.

Установлено, что для 2-меркапто-4-метил-6-перфторзамещенных пирим1шинов возможно проведение S-метилировапия с образованием соответствующих перфторзамещенных метилтиопиримвдинов.

2-Гцдроксн-4-метил-6-нерфторзамещенные пиримвдины вступают в реакции галогенирования. Синтезированные 2-хлор-производные подвергаются реакции аминолиза с первичными и вторичными аминами.

5. Проведена предварительная оценка биологической активности .синтезированных .соединений по отношению к культурам микромицетов.

Наибольшую бактериостатичсскую активность проявили 2-меркапто-и 2-метилтиопроизвсщные пиримидина с гетероцепными перфторированными заместителями к слизистым бациллам Bacillus mucilaginosus и рекомендованы для расширенных испытаний.

Основное содержание диссертации отражено в работах:

1. Синтез и антикоррозионная активность некоторых солей перфтор-полноксаполн-пропанкарбоновых кислот / Попова JI.M., Зачиняев Я.В., Вершилов C.B., Тришина А.Ю., Ганкин Е.А., Рябинин Н.А.,Гинак А.И. // Журн. прикл. химии.-1994. - т. 67.- вып. 5.- С.875-876.

2. Исследование мутагенной активности некоторых солей карбоновой кислоты тримера оксида гексафторпропена / Попова J1.M., Зачиняев Я.В., Тришина А.Ю., Рябинин H.A., Гинак А.И. // Науч.-исслед. инст.тех.-эконом. исслед,- Черкассы, 1994. - 8 с. - Деп. в ВИНИТИ.

3. Тиомочевина в реакциях конденсации с фторсодсржащими карбонильными соединениями / Тришина А.Ю., Ирисова Е.В., Попова J1.M., Вершилов C.B., Зачиняев Я.В., Максимов Б.Н., Гинак А.И. // Химия и технология органических соединений серы: Тез. докл. всерос. науч. конф. сентябрь 1995 г.- г. Казань., 1995. - С. 14.

4. Синтез и свойства 6-перфторсодержащих 1,3-дназинов / Тришина А.Ю., Попова Л.М., Ирисова Е.В., Вершилов C.B., Конюхова C.B., Гинак А.И. //

Химия азотсодержащих гетероциклов: Тез.докл.межинс;Р.колл., 18 октября 1995 г. - г. Черноголовка, 1995. - С. 96.

5. Разработка экологически безопасных эпиламирующих составов / Назаренко А.В., Тришина А.Ю., Попова J1.M., Вершилов C.B., Рябинин Н.А., Гинак А.И. // Ноология, экология ноосферы, здоровье и образ жизни: Тез. докл. междунар. науч. конф., 22 - 24 марта, 1996 г.С.-Петербург, 1996. - С. 15.

6. Изучение бактерицидной активности фторсодержащих гетероциклов / Синявская М.В., Кузнецова И.М., Попова JI.M., Тришина А.Ю., Няникова Г.Г., Вершилов C.B. // Охр. окр. среды, вопр. экол. и контр, кач. прод. -1996.- вып. 3. - С. 4-7.

7. Application of X-Ray - fluorescent analyses for appraising of microbiological corrosion of hydro technical construction / Kuznetsova I.M., Trishina A.Y., Nianikova G.G., Popova L.M., Ginak A.I., Vershilov S.V., Maksimov B.N. // Chromatography and Spectroscopy in Environmental Analyses and Toxicology: Abst. Int. Symp., June 18-21, 1996. - St.Petersburg Russia, 1996. - P. 153.