автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.03, диссертация на тему:Синтез донора активного кислорода анодным окислением разбавленных растворов сульфата натрия

На правах рукописи

Евсеев Анатолий Константинович

Синтез донора активного кислорода анодным окислением разбавленных растворов сульфата натрия

05 17 03 Технология электрохимических процессов и защита от коррозии

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических на

□и-э Москва-2008

003166997

Работа выполнена на кафедре технологии электрохимических производств Российского химико-технологического университета им Д И Менделеева

Научный руководитель доктор химических наук

Российский химико-технологический университет им ДИ Менделеева Гольдин Марк Михайлович

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

лаборатория органического электросинтеза, Институт органической химии им НД Зелинского РАН Петросян Владимир Анушаванович

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Федеральное государственное унитарное предприятие.. "Государственный научный центр "НИОПИК", Москва Конарев Александр Андреевич

Ведущая организация Институт физической химии и электрохимии

им. А Н Фрумкина РАН

Защита состоится ОЗ 2008 г в /О" в ауд ¡семр.^л на заседании

диссертационного совета Д 212.204 06 в РХТУ им Д И Менделеева (125047 Москва, Миусская пл, д 9)

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-библиотечном центре РХТУ им ДИ Менделеева

Автореферат диссертации разослан «3 » ьМ-а^зЯа 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета — В Т. Новиков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы В последние годы возрос интерес к растворам медицинского назначения, обладающим окисляющими свойствами Этот интерес связан с развитием и внедрением методов окислительной терапии («oxidative therapy») В основном для этого используют растворы, содержащие растворенные в воде неорганические окислители (например, озон или перекись водорода) Но применение таких растворов ограничено в виду их высокой окисляющей активности и связанных с этим осложнений

Особый интерес вызывают электрохимические методы синтеза окисляющих растворов, например, электросинтез раствора гипохлорита натрия Однако указанный метод электросинтеза гипохлорита натрия обладает рядом существенных недостатков, связанных с возможностью образования некоторых потенциально опасных токсических побочных продуктов в процессе электросинтеза Кроме того, систематические исследования, проведенные в последние годы, выявили недостатки растворов гипохлорита натрия, связанные с его высокой реакционной способностью по отношению к некоторым важнейшим ферментам, липопротеидам, а также с индуцированием реакций перекисного окисления липидов, подавлением активности важнейших антиоксидантов и тд Поэтому поиск путей электросинтеза растворов более мягких и физиологичных окислителей, является весьма актуальным

Поиск метода электросинтеза менее реакционноспособных окисляющих растворов, особенно в электролитах, не содержащих хлорид ионов, представляется весьма перспективным, в частности, следует обратить внимание на электросинтез персульфата натрия в разбавленных сульфатных электролитах, поскольку известно, что растворы сульфатов не являются токсичными до весьма высоких концентраций

Цель работы разработка метода электрохимического синтеза персульфата натрия как донора «активного кислорода» в разбавленных растворах сульфата натрия, а также исследование травмирующей способности этих растворов по отношению к крови и их биологической активности по отношению к некоторым токсическим метаболитам и экзотоксикантам

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи

1 Выяснить принципиальную возможность электросинтеза персульфата натрия в разбавленных (1-4%-ных) растворах сульфата натрия

2 Исследовать продукты анодного окисления разбавленных растворов сульфата

3 Исследовать травмирующее действие синтезированного раствора по отношению к биологическим жидкостям (кровь, сыворотка)

натрия

4 Исследовать окисляющую способность синтезированного раствора по отношению к некоторым токсическим метаболитам и ксенобиотикам

5 Сопоставить окисляющее действие синтезированного раствора с действием раствора гипохлорита натрия

Научная новизна работы Разработан и исследован процесс электрохимического синтеза персульфата натрия путем окисления разбавленных растворов сульфатов (0,07-0,28 моль/л) на титановом аноде, покрытом диоксидом иридия, в диапазоне плотностей тока от 8 до 70 А/дм2

Установлено, что продуктами окисления на аноде разбавленных растворов сульфата натрия являются кислород и персульфат натрия, который в основном обуславливает окислительную активность раствора

С помощью поляризационных измерений установлено, что процесс электроокисления разбавленных растворов сульфата натрия протекает при потенциалах не менее 1,9 В (нвэ), что позволило высказать предположение о механизме анодного процесса, заключающемся в непрямом окислении ионов сульфата до персульфата промежуточными нестабильными кислородсодержащими продуктами анодного разложения воды

С помощью хромато-масс-спектрометрии и тонкослойной хроматографии показано, что под действием синтезированного раствора биотрансформация экзотоксикантов протекает по механизмам, близким к физиологическим (т е, имеющим место в организме)

Предложена методика предобработки платинового электрода с целью стандартизации его исходного потенциала, что позволило снизить величину максимальной ошибки измерений до 2%

Практическая значимость работы Установлено, что электрохимически синтезированные растворы персульфата натрия обладают окисляющей активностью по отношению к некоторым ксенобиотикам (амитриптилин, хлорпротиксен, тизерцин, финлепсин) и токсичным метаболитам (билирубин)

Установлено, что синтезированные растворы анолитов, содержащие персульфат натрия, являются стерильными

Отмечено, что кислые растворы анолитов обладают бактерицидным действием по отношению к некоторым видам аэробных и анаэробных бактерий

Разработано электронное устройство для предотвращения накопления на катоде гидроксидов и гидрокарбонатов кальция и магния в процессе электролиза, что дает возможность использовать водопроводную воду в качестве растворителя при электроокислении сульфатов до персульфатов Принцип работы устройства основан

на периодическом смещении потенциала катода к положительным потенциалам, что позволяет увеличить работоспособность электролизера без профилактических работ

Таким образом, разработанный метод электросинтеза персульфатов из разбавленных растворов сульфатов может быть использован в клинической практике как для лечения острых отравлений и эндотоксикозов различной этиологии, так и для синтеза дезинфицирующих растворов, не содержащих хлор

Предложенный метод предварительной обработки платинового электрода может быть использован для прецизионных измерений редокс-потенциалов в водных растворах и биологических средах

На защиту выносятся результаты исследований

- метод электрохимического синтеза персульфата натрия в разбавленных растворах сульфата натрия,

- технологические приемы, интенсифицирующие и оптимизирующие процесс анодного окисления разбавленных растворов сульфатов,

- информация о биотрансформация токсикантов под действием синтезированных анолитов, содержащих персульфат натрия,

- методика предварительной обработки платинового электрода для измерения редокс-потенциалов

Апробация работы Материалы диссертации были представлены на 7th European Symposium on Electrochemical Engineering (Toulouse, 2005), 8-ом Международном Фрумкинском симпозиуме «Кинетика электродных процессов» (Москва, 2005), 14-ой Конференции московского городского общества гемафереза «Трансфузионная и дезинтоксикационная терапия при неотложных состояниях» (Москва, 2006), 21-ой Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2007» (Москва, 2006), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы экстракорпоральной терапии» (Москва, 2007), 212th ESC Meeting (Washington, 2007)

Публикации По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и 8 тезисов докладов общим объемом 31 стр

Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 61 рисунков, 8 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, методики эксперимента, раздела экспериментальных данных и их обсуждения, выводов, списка из 185 библиографических наименований, приложения

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ВВЕДЕНИЕ. Кратко рассмотрена актуальность проблемы, определены основные цели и задачи работы

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Проведен критический анализ литературы по основным методам синтеза, в том числе электрохимического, окисляющих растворов для медицинского использования, содержащих в качестве окислителей гипохлорит натрия, перекись водорода, озон Проиллюстрированы основные области использования указанных растворов в медицинской практике, дан анализ недостатков, присущих каждому типу растворов

Рассмотрены методы электрохимического синтеза персульфатов, проанализированы основные тенденции развития технологии Отмечено, что в работах по электросинтезу персульфата натрия процесс осуществляется в концентрированных электролитах, в то время как работы по электросинтезу персульфата в разбавленных растворах сульфатов отсутствуют

Проведен анализ методов измерения редокс-потенциала в водных растворах и биологических жидкостях, дающих возможность сопоставлять окислительно-восстановительные свойства тестируемых сред Выявлены основные недостатки используемых методов, их возможные причины и природа этих причин Отмечено, что в большинстве работ приводятся лишь дискретные значения редокс-потенциала, хотя его величина меняется во время измерения

Критический анализ литературы позволил сформулировать цели и задачи настоящей работы

2. МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА Электросинтез персульфата натрия проводился в двухкамерном электролизере фильтр-прессного типа с разделением катодной и анодной камер катионообменной мембраной МФ-4СК Рабочая площадь титанового катода и оксидно-иридиево-титанового анода составляла 6,25 см2 каждого Объемы как катодной, так и анодной камеры составляли 2,5 см3 Электролиты (водные растворы 0,07-0,28 моль/л Na2S04, приготовленные на бидистиллированной воде) прокачивали через камеры со скоростью 5-15 мл/мин с помощью перистальтического насоса BL 759 В (Bélico) Напряжение подавалось от стабилизированного источника питания HY3005D-2 (MASTECH) Концентрацию персульфата определяли йодометрическим методом на спектрофотометре UV-2401PC (SHIMADZU)

В качестве объектов исследования окисляющего действия растворов персульфата натрия были выбраны амитриптилин, хлорпротиксен, тизерцин,

финлепсин Острые отравления этими препаратами наиболее часто встречается в токсикологической практике Анализ окисляющего действия синтезированных растворов по отношению к ксенобиотикам осуществлялся методами спекгрофотометрии на спектрофотометре UV-2401PC (SHIMADZU), хроматографии в тонких слоях сорбента (в качестве сорбента использовался Kiseigel 60 F 254 с толщиной слоя 0,2 мм на алюминиевой подложке) и хромато-масс-спекгрометрии на капиллярной колонке HP-5MS (Agilent Technologies)

В ходе исследования на биосовместимость растворов с кровью использовали спектрофотометрический анализ на гемолиз, а также биохимический анализ крови при добавлении к ней синтезированного раствора

3. ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ПЕРСУЛЬФАТА НАТРИЯ В РАЗБАВЛЕННЫХ РАСТВОРАХ СУЛЬФАТА

Известно, что процесс образования персульфат-иона протекает при высоких анодных плотностях тока (~ 50 А/дм2) и высоких концентрациях сульфата натрия (до 5 моль/л) на платиновых анодах Однако основной целью данной работы не являлось улучшение параметров этого хорошо известного процесса (например, получение концентрированных растворов персульфата, высокие выходы по току и веществу и т п) Напротив, была поставлена задача синтеза разбавленных растворов персульфата, причем выходы продукта не имели особого значения, т к предусматривалось использование синтезированного окислителя только для медицинского применения Поскольку такая задача ставилась впервые, первоначально было необходимо выяснить принципиальную возможность реализации указанного процесса Выбор анодного материала был обусловлен тем, что исходно за основу был взят промышленно выпускаемый в настоящее время электролизер с оксидно-иридиевыми анодами

Электросинтез проводили в диапазоне плотностей тока от 8 до 70 А/дм2 Максимальное значение плотности тока было ограничено низкой концентрацией электролита из-за возможного его разогрева Максимальная плотность тока при электролизе 0,07М раствора Na2S04 составляла 53 А/дм2, в то время как для 0,28М раствора Na2S04 максимальная плотность тока составляла 70 А/дм2

Важнейшей задачей была расшифровка продуктов анодного окисления Было предположено, что вероятными продуктами могут быть озон, пероксид водорода, персульфат натрия и кислород Было доказано отсутствие пероксида водорода с помощью хемилюминесцентного анализа Качественные реакции на озон также дали отрицательный результат Наконец, с помощью реакции с нитратом серебра

обнаружено наличие персульфата в анолите Доказано также, что наличие растворенного в анолите кислорода не оказывает влияния на количественное определение персульфата в анолите йодометрическим методом

Поляризационные измерения с компенсацией омических падений потенциала в реальных условиях электролиза показали (рис 1), что анодный потенциал в исследуемом диапазоне плотностей тока от 10 до 70 А/дм2 составляет около 1,9 В (н в э), хотя известно, что электроокисление сульфата до персульфата протекает при потенциалах более 2 В (н в э), в то время как реакция выделения кислорода протекает на диоксиде иридия при потенциале 1,4 В (н в э)

2 г 1,8 -

?1,в -

i

Ю 1,4 -

ш"

1,2 -1 -

-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5

Ig i, А/дм2

Рис 1 Анодная поляризационная кривая Скорость развертки потенциала 50 мВ/с Раствор 0,14 моль/л Na2S04, скорость протока электролита 10 мл/мин

Исходя из полученных данных, можно предположить, что процесс образования персульфат-иона в разбавленных растворах протекает по механизму непрямого окисления сульфат-иона образующимися на аноде нестабильными частицами кислорода (например, НО")

Н20 НО' + Н+ + ё 2S04- + 2НО' S2082- + 2НО"

При исследовании влияния параметров электросинтеза на содержание персульфата в анолите было отмечено, что количество образующегося персульфата

возрастает при увеличении концентрации исходного электролита, но уменьшается при повышении скорости его протока через электрохимическую ячейку (рис 2а) Также отмечено, что при плотностях тока выше 30-40 А/дм2 концентрация персульфата начинает снижаться Вероятно, это явление связано с разложением персульфата вследствие разогрева электролита при указанных параметрах электролиза до температур выше 30°С (рис 26)

2,5

5

§1,5

г

г

3

0,5

¿К 5

10

20

30

40

50

60

70

I, А/дм

80

50

45

40

35

о

30

л н с; 25

X 20

■8

15

10

5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

I, А/дм

Рис 2 Зависимость концентрации персульфата в анолите (а) и температуры анолита (б) от плотности тока 1 - 0,07М №28С>4, скорость протока 10 мл/мин, 2 -0Д4М Ма2804, скорость протока 5 мл/мин, 3 - 0,14М На2804, скорость протока 10 мл/мин, 4 - 0Д4М Ыа2804, скорость протока 15 мл/мин, 5 - 0,28М Ма2804, скорость протока 10 мл/мин

Таблица

Влияние различных параметров на процесс анодного получения персульфата натрия

№ Концентрация исходного электролита, моль/л рН исходного электролита Скорость протока электролита чдзез анодную камеру, мл/мин 1, А/ дм2 Напряжение на ячейке, В Концентрация персульфата в анолите, ммоль/л рН анолита ^анолита» °с ВВ, % ВТ, %

1 8,0 11,9 0,4375 2,50 20,8 1,25 2,81

2 0,07 6,93 10 24,0 22,6 1,1458 1,77 26,5 3,27 2,46

3 40,0 27,2 1,2292 1,44 38,3 3,51 1,58

4 52,8 34,8 1,1719 1,32 44,2 3,35 1,14

5 8,0 8,6 1,2760 2,30 20,5 1,82 4,10

6 5 24,0 14,0 2,0208 1,72 25,8 2,89 2,17

7 40,0 17,7 1,8438 1,28 33,6 2,63 1,19

8 46,4 24,3 1,8385 1,03 35,9 2,63 1,02

9 8,0 8,7 0,6250 2,46 20,1 0,89 4,02

10 24,0 16,0 1,3229 1,92 23,5 1,89 2,84

11 0,14 6,93 10 40,0 20,7 1,4063 1,54 31,9 2,01 1,81

12 56,0 24,6 1,2552 1,23 37,9 1,79 1,15

13 64,0 30,1 1,2292 1,06 42,8 1,76 0,99

14 8,0 7,8 0,5208 2,81 20,2 0,74 5,03

15 24,0 15,9 0,9115 2,14 22,6 1,30 2,93

16 15 40,0 20,6 1,1563 1,73 31,7 1,65 2,23

17 56,0 24,6 1,0573 1,42 37,5 1,51 1,46

18 68,8 28,1 1,0677 1,11 43,6 1,53 1,20

19 8,0 5,7 0,6927 2,52 19,7 0,49 4,46

20 24,0 11,4 1,3177 2,03 23,1 0,94 2,83

21 0,28 6,93 10 40,0 14,9 1,4792 1,69 28,2 1,06 1,90

22 56,0 18,0 1,4531 1,49 35,3 1,04 1,34

23 68,8 20,9 1,4531 0,98 41,6 1,04 1,07

Найдено также, что выход по веществу снижается при увеличении концентрации исходного электролита и скорости его протока через электролизер Увеличить выход по веществу можно, снижая скорость протока электролита, но это не целесообразно в связи с разогревом анолита и, как следствие, увеличением скорости разложения образующегося персульфата Использование более низких концентраций исходного электролита тоже нежелательно из-за усиления разогрева электролита

В свою очередь, выход по току возрастает при увеличении концентрации исходного электролита и скорости его протока через ячейку В диапазоне концентраций исходного электролита от 0,14 до 0,28 моль/л и скорости протока электролита от 10 до 15 мл/мин выходы по току изменяются незначительно по сравнению с диапазоном концентраций исходного электролита от 0,07 до 0,14 моль/л и скорости протока от 5 до 10 мл/мин Основные данные, полученные при описанных выше исследованиях, приведены в таблице на стр 8

На основании приведенных данных были выбраны оптимальные условия электросинтеза концентрация исходного электролита 0,14-0,28 моль/л, скорость протока электролита через ячейку 10 мл/мин, плотность тока 30-50 А/дм2 При указанных условиях удавалось получить анолиты, содержащие 1,25-1,48 ммоль/л персульфата при выходе по веществу 1-2% и выходу по току 1,2-2,8%

4. ИЗМЕРЕНИЕ РЕДОКС-ПОТЕНЦИАЛОВ

4.1. Методика предварительной обработки электрода для измерения редокс-потенциалов (РШ

Одной из важных характеристик растворов, обладающих окисляющим действием, является величина редокс-потенциала Обычно РП в водных растворах измеряют с помощью платинового электрода Измерение РП проводилось на электроде площадью 3,3 10"2 см2, хлоридсеребрянный электрод служил электродом сравнения Величина РП регистрировалась с помощью потенциостата 1РС-Сошрас1 (НПО "Вольта") Объем образцов для исследования РП составлял 10 мл

Однако при измерении редокс-потенциалов синтезированных нами окислительных растворов по стандартной методике наблюдается большой разброс результатов По-видимому, это связано с постепенным окислением поверхности платинового электрода в процессе проведения измерений, что, в свою очередь, приводит к смещению потенциала к более положительным значениям Для того чтобы избежать указанных искажений, было решено стандартизовать исходное значение потенциала платинового электрода с помощью предварительной обработки электрода Экспериментально было найдено, что циклическое наложение потенциала

со скоростью 500 мВ/с в течение 50 циклов в диапазоне потенциалов от -600 до +600 мВ (х с э), а затем в течение 10 циклов в диапазоне от +100 до +200 мВ приводит к стабилизации потенциала рабочего электрода в деоксигенированном водном растворе 0,14 М Ма2804 и его значение составляет 140±5 мВ Эта величина потенциала («контрольный потенциал») проверялась после каждой обработки до начала измерений Стандартное отклонение «контрольного потенциала» не более 2%

4.2. Влияние параметров электросинтеза на величину редокс-потенциала анолита

Было отмечено, что значение РП анолитов возрастает во время измерения (рис 3) Для упрощения анализа влияния параметров электросинтеза на величину РП анолитов, было решено принять за "контрольное значение" величину РП, установившуюся через 15 минут измерения

I, с

Рис 3 Зависимость РП анолита (0,14М Ыа2804, 5 мл/мин) от времени Плотность тока, А/дм2 1 - 8, 2 - 24, 3 - 40, 4 - 52,8

Установлено, что величина РП растет при увеличении плотности тока для всех исследуемых растворов (рис 4а), что в достаточной степени коррелирует с данными по зависимости концентрации персульфата в анолите от плотности тока В тоже время, величина рН анолитов уменьшается при увеличении плотности тока (рис 46), что связано с выделением на аноде кислорода и, как следствие, подкислением анолита

Можно предположить, что РП анолита определяется не только концентрацией персульфата в анолите, а совокупностью параметров К таким параметрам можно отнести концентрацию персульфата в анолите, как указано выше, концентрацию электролита, рН среды Поэтому оценка влияния параметров электролиза на величину РП анолита возможна только при комплексном рассмотрении указанных выше параметров В связи с этим необходимо дальнейшее более детальное изучение данного вопроса

О 10 20 30 40 50 60 70 80

1, А/дм2

3 Г

0,5 -

0 -1-1-1-1-1-1-1-1

0 10 20 30 40 50 60 70 80

1, А/дм

Рис 4 Зависимость РП анолита через 15 минут (а) и рН анолита (б) от плотности тока 1 - 0,07М На2804! скорость протока 10 мл/мин, 2 - 0Д4М №2804, скорость протока 5 мл/мин, 3 - 0,14М Ма2804, скорость протока 10 мл/мин, 4 - 0,14М №2804, скорость протока 15 мл/мин, 5 - 0,28М Ма2Б04, скорость протока 10 мл/мин

На основании предложенных нами выше оптимальных условий можно получить анолиты с величиной РП 273-305 мВ и рН 1,38-1,86

В ходе бактериологических исследований было обнаружено, что в процессе электролиза растворы становятся стерильными Кроме того, показано, что кислый анолит (РП 286, рН 1,54), полученный электролизом 0,14М Na2S04 при скорости протока 10 мл/мин и плотности тока 40 А/дм2, обладает дезинфицирующими свойствами по отношению к Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) и Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) Эти результаты указывают на то, что анолиты могут быть использованы в качестве дезинфицирующих растворов

4.3 Исследование влияния добавок синтезированных растворов на реяокс-потенциал биологических жидкостей

В качестве объекта исследования РП биологических жидкостей была выбрана сыворотка крови Этот выбор был обусловлен тем, что другие возможные объекты (кровь, плазма крови) оказались мало пригодны в качестве сред для исследования

Так, при измерении в цельной крови происходит оседание форменных элементов, что может влиять на значение РП Помимо этого кровь и плазма, используемые в клинических исследованиях, содержат в своем составе антикоагулянты (например, гепарин, цитрат, ЭДТА), препятствующие свертыванию и других нежелательных процессов разложения указанных сред Было обнаружено, что добавление стабилизатора искажает результаты измерения РП (рис 5)

Рис 5 Влияние добавки антикоагулянта на РП 1 - сыворотка крови, 2 - плазма крови, 3 - сыворотка + антикоагулянт (гепарин)

Добавление синтезированного раствора, нейтрализованного до рН 7,3, к сыворотке крови приводит к незначительному смещению ее потенциала в положительную сторону на 3,5 мВ (Рис 6)

Рис 6 Зависимость величины РП сыворотки крови при взаимодействии с синтезированным раствором 1 - сыворотка + физиологический раствор (10 1), 2 -сыворотка + синтезированный раствор (10 1), 3 - сыворотка + 0,06% раствор гипохлорита натрия (10 1)

Это может свидетельствовать о том, что имеет место некоторое повышение окислительной активности сыворотки В то же самое время, добавление к сыворотке крови 0,06% раствора гипохлорита натрия приводит к смещению ее редокс-потенциала в положительную сторону более чем на 100 мВ Такое резкое смешение не является физиологичным и может неблагоприятно сказаться на свойствах сыворотки

5. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОСОВМЕСТИМОСТИ СИНТЕЗИРОВАНЫХ РАСТВОРОВ И ИХ ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ

С помощью реакции на гемолиз было установлено, что синтезированные растворы не обладают травмирующим действием по отношению к форменным элементам крови Показано также, что добавление синтезированного раствора к крови не приводит к изменению биохимических показателей крови, что свидетельствует о том, что синтезированные анолиты, содержащие персульфат натрия, являются вполне перспективными для внутривенного использования

Затем была исследована окислительная активность анолитов по отношению к ксенобиотикам и токсическим метаболитам Выявлено, что добавление раствора персульфата натрия к раствору лекарственного препарата в соотношении 1 10 приводит к окислению последнего Было обнаружено также, что синтезированный анолит окисляет амитриптилин до амитриптилин Ы-оксида, в то время как при действии гипохлорита натрия образуется целый ряд метаболитов, одним из которых является нортриптилин, обладающий высокой токсичной активностью, в частности, кардиотоксичностью Кроме того, было установлено, что персульфат натрия окисляет тизерцин до тизерцин моносульфоксида, в то время как при взаимодействии тизерцина с гипохлоритом натрия образуется большое количество метаболитов, среди которых есть весьма токсичные хлорпроизводные аминов

Взаимодействие раствора персульфата натрия с мочой, содержащей финлепсин и его метаболиты, приводит к уменьшению концентрации финлепсина и увеличению концентрации неактивного метаболита карбамазепин-10,11-дигидродиола, который является конечным продуктом окисления финлепсина в организме

Таким образом, биотрансформация психотропных препаратов под действием анолита протекает по пути, близкому к физиологическому, те имеющему место в живом организме

Важно также, что при взаимодействии синтезированного раствора с кровью, содержащей повышенную концентрацию билирубина (пример эндотоксикоза), приводит к уменьшению концентрации последнего

6- выводы

1 Разработан процесс электросинтеза персульфата натрия в разбавленных растворах сульфата натрия в электролизере с разделенным катодным и анодным пространствами на анодах из титана, покрытых катализатором на основе диоксида иридия

2 Установлено, что анодными продуктами электролиза разбавленных растворов сульфата натрия являются молекулярный кислород и персульфат натрия

3 Совокупность данных, полученных при исследовании процесса электроокисления разбавленных растворов сульфата натрия, позволяет предположить, что персульфат образуется в результате протекания вторичной реакции окисления ионов сульфата нестабильными частицами кислорода, образующимися на аноде

4 Электросинтез персульфата наиболее эффективно протекает в растворах сульфата натрия (0,14-0,28 моль/л) при скорости протока 10 мл/мин и плотности тока 30-50 А/дм2 В этих оптимальных условиях выход по току персульфата натрия составляет 1,2%—2,8%, а концентрация персульфата в анолите 1,25-1,48 ммоль/л

5 Установлена биосовместимость синтезированных растворов с кровью и сывороткой крови, заключающаяся в отсутствии явления гемолиза и изменения биохимических параметров крови

6 На примерах токсикантов амитриптилина, хлорпротиксена, тизерцина и финлепсина исследована и доказана окисляющая способность синтезированных анолитов по отношению к ксенобиотикам

7 С помощью хромато-масс-спектрометрии установлена физиологичность детоксицирующего действия анолита, содержащего персульфат натрия при действии на финлепсин, который окисляется по механизму, сходному с его биотрасформацией в организме, до неактивного карбамазепин-10,11-дигидродиола

8 С целью получения надежного критерия оценки окисляющих свойств анолитов предложен процесс предварительной обработки платинового электрода для измерения РП путем наложения циклических импульсов напряжения Ошибка измерения не более 2%

9 Показано, что кислый анолит (РП 286, pH 1,54) обладает дезинфицирующими свойствами по отношению к Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus

10 Создано и испытано электронное устройство для очистки катодов в процессе электролиза водных растворов, содержащих соли жесткости до 450 мг/л Работоспособность электролизера без профилактических работ увеличена с 16 часов до 350 часов

Основное содержание диссертации отражено в следующих работах

Статьи

1 Евсеев А К, Лужников Е А , Гольдин М М, Гольдфарб Ю С , Колдаев А А, Волков А Г, Курилкин Ю А, Царькова Т Г Электросинтез и биологические свойства детоксицирующих окисляющих растворов в виде персульфатов // Токсикологический вестник -2007 -№2 - с 34-42

2 Евсеев А К, Колесников В А, Хубутия М Ш, Гольдин М М, Колдаев А А, Шибаев А Н Электросинтез водных растворов оксидантов для детоксикации организма//Химическая промышленность сегодня -2008 -№2 - с 29-37

Тезисы докладов

1 Goldin М , Fateev V , Goldfarb Yu, Shestoperov V , Evseev A , Gngoriev S , Luzhmkov E Electrosynthesis of oxidizing solution without chlorine disinfecting and detoxifying properties // Proceeding of the 7th European Symposium on Electrochemical Engineering, Toulouse - 2005 - p 477

2 Evseev А К, Fateev V N, Goldm M M, Goldfarb Yu S, Koldaev A A , Kurilkin Yu A Volcov A G Anodic generation of active oxygen at some oxide catalysts from water sulfate solutions and biological properties of its // Proceedings of VIII International Frumkin Symposium, Moscow - 2005 - p 111

3 Евсеев А К, Колдаев A A, Царенко С В , Курилкин Ю А , Гольдин М М, Гольдфарб Ю С , Ишутии В А Непрямое электроокисление некоторых токсичных метаболитов и ксенобиотиков электрохимически синтезированным персульфатом натрия // 14-ая Конференция московского городского общества гемафереза «Трансфузионная и дезинтоксикационная терапия при неотложных состояниях», Москва -2006 - с 16

4 Евсеев АК, Гольдин ММ, Колдаев А А Непрямое электрохимическое генерирование активного кислорода из разбавленных растворов сульфатов для детоксикации биологических сред // Успехи в химии и химической технологии сб науч тр - М РХТУ им Д И Менделеева, 2006 - № 9 (67) - с 56-60

5 Лужников Е А, Леонов Б И , Евсеев А К , Степанов А А, Гольдин М М, Петров С И, Гольдфарб Ю С , Давыдов Б В, Теселкин Ю О, Абакумов М М Измерение окислительно-восстановительного потенциала плазмы крови при лечении гипохлоритом натрия острых отравлений психотропными препаратами // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы экстракорпоральной терапии», Москва -2007 - с 129-130

6 Goldin Mark М, Blanchard G J , Evseev А К, Kolesmkov V A, Goldfarb Yu S , Volkov A G , Goldm Mikhail M Redox potential measurement in aqueous solutions and biological media // 212th ESC Meeting, Washington - 2007 - p 815

7 Khubutiya M S , Leonov В I, Evseev А К , Volkov A G, Goldfarb Yu S , Kurilkin Y A, Goldin M M Electrochemical generation of oxidizing particles in aqueous solutions // 212th ESC Meeting, Washington -2007 -p 819

Подп к печати 28 02 2008 г Формат издания 60x84 1/16 Бумага офс № 1 Уел печ л 1 Уч -изд л 0,8 Тираж 100 экз Зак 25

Типография НПО «Экран-

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Понятие «активного кислорода»

1.2. Растворы, содержащие в своем составе «активный кислород»

1.2.1. Растворы, содержащие в своем составе гипохлорит натрия

1.2.1.1. Синтез растворов гипохлорита натрия

1.2.1.2. Применение растворов гипохлорита натрия в медицине

1.2.2. Растворы, содержащие в своем составе озон

1.2.2.1. Синтез растворов, содержащих озон

1.2.2.2. Применение растворов, содержащих озон, в медицине

1.2.3. Растворы, содержащие в своем составе перекись водорода

1.2.3.1. Синтез растворов, содержащих перекись водорода

1.2.3.2. Применение растворов, содержащих перекись водорода, в медицине

1.2.4. Растворы, содержащие в своем составе персульфаты

1.2.4.1. Синтез растворов, содержащих персульфаты

1.2.4.2. Применение растворов, содержащих персульфаты, в медицине

1.3. Понятие редокс-потенциала 3 3 1.3. Выводы по литературному обзору

Глава 2. Методика эксперимента

2.1. Приборы и материалы, используемые в работе

2.2. Методика электросинтеза персульфата натрия

2.3. Определение концентрации окислителей в растворе анолита

2.4. Расчет выхода по веществу и выхода по току

2.5. Методика исследования окисляющего действия синтезированных растворов по отношению к ксенобиотикам 46 2.5.1. Методика спектрофотометрического исследования

2.5.2. Методика хроматографического исследования в тонких слоях сорбента (ТСХ)

2.5.3. Методика хромато-масс-спектрометрического исследования '

2.5.4. Методика исследования окисляющего действия синтезированных растворов по отношению к токсическим метаболитам 54 2.6. Методика подготовки пробы для анализа совместимости с кровью

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Электросинтез персульфата натрия

3.1.1. Исследование продуктов электролиза разбавленных растворов сульфатов

3.1.2. Влияние параметров процесса электроокисления на концентрацию персульфата натрия в анолите

3.1.2.1. Влияние исходной концентрации электролита на концентрацию персульфата натрия в анолите

3.1.2.2. Влияние скорости протока электролита на концентрацию персульфата натрия в анолите

3.1.2.3. Исследование влияния параметров электролиза на выход по веществу (ВВ) и выход по току (ВТ)

3.1.3. Измерение редокс-потенциал синтезированных растворов

3.1.3.1. Методика измерения редокс-потенциала синтезированных растворов

3.1.3.2. Расчет стандартного отклонения

3.1.3.3. Влияние концентрации исходного электролита на величину РП анолита

3.1.3.4. Сравнение величин РП синтезированных растворов и растворов персульфата с известной концентрацией

3.1.3.5. Влияние скорости протока электролита на величину РП анолита

3.2. Исследование биологических свойств синтезированных растворов

3.2.1. Методика измерения величины РП биологических жидкостей

3.2.2. Исследование биосовместимости синтезированных растворов с кровью

3.2.3. Измерение величины РП сыворотки при ее взаимодействии с синтезированным раствором

3.3. Исследование окислительной способности синтезированных растворов по отношению к токсичным лекарственным препаратам и токсическим метаболитам

3.3.1. Результаты исследования окислительной способности синтезированных растворов по отношению к токсическим лекарственным препаратам

3.3.2. Исследование окисляющего действия синтезированных растворов по отношению к лекарственным препаратам и их биотрансформантам, находящимся в моче

3.3.3. Исследование окисляющего действия синтезированных растворов по отношению к токсичным метаболитам

3.4. Исследование бактериологической активности синтезированных растворов

Выводы

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы лечения острых гипоксических состояний не вызывает сомнений. Более того, эта проблема не является частной, поскольку гипоксия характерна для множества острых патологических состояний различной этиологии [1], в том числе она проявляется при острых отравлениях [2], сердечно-сосудистых заболеваниях [3] и т.д. В токсикологической реаниматологии к указанной проблеме добавляются задачи экстренного выведения из организма ксенобиотиков и ускорения процессов их биотрансформации [2].

Использование молекулярного кислорода для лечения гипоксических состояний с помощью гипербарической оксигенации известно давно [4]. Однако инфузионные методы оксигенирования организма являются более гибкими и эффективными. При этом в кровь вводят различные окислители в виде растворенных в воде веществ - доноров кислорода. Как правило, это растворы, содержащие озон или перекись водорода [5]. Эти растворы активно используются в настоящее время, несмотря на ряд осложнений при их применении [6-8].

Вполне объяснима перспективность медицинских приложений электрохимических методов, поскольку многие жизненно важные процессы в организме являются электрохимическими (например, преобразование сигналов и передача нервных импульсов, передача заряда в электронных транспортных цепочках фотосинтеза и дыхания, ионный обмен через клеточную мембрану [9,10]). Этот тезис также хорошо иллюстрируется успешными разработками методов электрохимически управляемой гемосорбции [11].

В настоящее время до практического использования в медицине доведен процесс непрямого электрохимического окисления крови [12], наиболее активно применяемый при лечении острых отравлений [13]. Этот метод состоит в использовании раствора гипохлорита натрия, синтезированного электрохимически в бездиафрагменном электролизере. Наиболее существенный его недостаток обусловлен самим способом получения окисляющего раствора, т.к. в процессе электролиза возможно протекания побочных реакций непосредственно в электролизере. Например, ионы гипохлорита СЮ могут окисляться до хлората СЮз как химически [14], так и электрохимически [15]. Поэтому необходимо считаться с риском применения электрохимически синтезированного гипохлорита в качестве детоксицирующего препарата, поскольку известно, что хлорат-ионы токсичны. Отравления хлоратом приводят к образованию метгемоглобина, разрушению эритроцитов и почечной недостаточности [16]. Наибольшая опасность использования электрохимического метода для получения гипохлорита в качестве лечебного препарата состоит, однако, в том, что основным анодным процессом является выделение активного хлора. Следствием этого является высокая вероятность образования в растворе токсичных хлорорганических соединений при наличии в воде микропримесей органических веществ, способных окисляться [17].

Таким образом, для обеспечения безопасного медицинского использования электрохимически синтезированных растворов-детоксикантов требуется предотвратить образование токсичных продуктов в процессе синтеза окислителя. Поэтому электросинтез окисляющих растворов без участия хлора представляется наиболее рациональным. Помимо этого, в последнее время ведется поиск веществ, которые будут более мягко действовать на организм, чем растворы озона или гипохлорита, но помимо этого иметь достаточно высокий терапевтический эффект. Также вызывает интерес получение данных веществ в процессе электролиза. В связи с этим было обращено внимание на ион персульфата, который является окислителем и может быть получен электрохимически.

Важной особенностью персульфата является то, что он не разлагается при обычных условиях и проявляет свою окислительную активность только при наличии в растворе акцепторов кислорода. Поэтому главной задачей данной работы было выяснение возможности электросинтеза персульфата натрия в разбавленных водных растворах сульфата натрия и оптимизация указанного процесса.

Еще одной важной задачей представленного исследования являлась разработка метода подготовки платинового электрода для измерений зависимости его потенциала при разомкнутой цепи от времени. Важность этой задачи определяется необходимостью контроля окислительно-восстановительных свойств синтезируемых растворов персульфата. В то же время что в литературе представлены разрозненные данные по измерению редокс-потенциалов (РП), часто не поддающиеся сравнению [18-20]. Таким образом, было необходимо стандартизовать методику измерения редокс-потенциала, что, само по себе, является достаточно значимой задачей.

Цель работы: разработка метода электрохимического синтеза персульфата натрия как донора «активного кислорода» в разбавленных растворах сульфата натрия, а также исследование травмирующей способности этих растворов по отношению к крови и их биологической активности по отношению к некоторым токсическим метаболитам и экзотоксикантам.

Задачи:

1. Выяснить принципиальную возможность электросинтеза персульфата натрия в разбавленных (1-4%-ных) растворах сульфата натрия.

2. Исследовать продукты анодного окисления разбавленных растворов сульфата натрия.

3. Исследовать травмирующее действие синтезированного раствора по отношению к биологическим жидкостям (кровь, сыворотка).

4. Исследовать окисляющую способность синтезированного раствора по отношению к некоторым токсическим метаболитам и ксенобиотикам.

5. Сопоставить окисляющее действие синтезированного раствора с действием раствора гипохлорита натрия.

Научная новизна работы

Разработан и исследован процесс электрохимического синтеза персульфата натрия путем окисления разбавленных растворов сульфатов (0,07— 0,28 моль/л) на титановом аноде, покрытом диоксидом иридия, в диапазоне плотностей тока от 8 до 70 А/дм".

Установлено, что продуктами окисления на аноде разбавленных растворов сульфата натрия являются кислород и персульфат натрия, который в основном обуславливает окислительную активность раствора.

С помощью поляризационных измерений установлено, что процесс электроокисления разбавленных растворов сульфата натрия протекает при потенциалах не менее 1,9 В (н.в.э.), что позволило высказать предположение о механизме анодного процесса, заключающемся в непрямом окислении ионов сульфата до персульфата промежуточными нестабильными кислородсодержащими продуктами анодного разложения воды.

С помощью хромато-масс-спектрометрии и тонкослойной хроматографии показано, что под действием синтезированного раствора биотрансформация экзотоксикантов протекает по механизмам, близким к физиологическим (т.е., имеющим место в организме).

Предложена методика предобработки платинового электрода с целью стандартизации его исходного потенциала, что позволило снизить величину максимальной ошибки измерений до 2%.

Практическая значимость работы

Установлено, что электрохимически синтезированные растворы персульфата натрия обладают окисляющей активностью по отношению к некоторым ксенобиотикам (амитриптилин, хлорпротиксен, тизерцин, финлепсин) и токсичным метаболитам (билирубин).

Установлено, что синтезированные растворы анолитов, содержащие персульфат натрия, являются стерильными.

Отмечено, что кислые растворы анолитов обладают бактерицидным действием по отношению к некоторым видам аэробных и анаэробных бактерий.

Разработано электронное устройство для предотвращения накопления на катоде гидроксидов и гидрокарбонатов кальция и магния в процессе электролиза, что дает возможность использовать водопроводную воду в качестве растворителя при электроокислении сульфатов до персульфатов. Принцип работы устройства основан на периодическом смещении потенциала катода к положительным потенциалам, что позволяет увеличить работоспособность электролизера без профилактических работ.

Таким образом, разработанный метод электросинтеза персульфатов из разбавленных растворов сульфатов может быть использован в клинической практике как для лечения острых отравлений и эндотоксикозов различной этиологии, так и для синтеза дезинфицирующих растворов, не содержащих хлор.

Предложенный метод предварительной обработки платинового электрода может быть использован для прецизионных измерений редокс-потенциалов в водных растворах и биологических средах.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на: 7th European Symposium on Electrochemical Engineering (Toulouse, 2005), 8-ом Международном Фрумкинском симпозиуме «Кинетика электродных процессов» (Москва, 2005), 14-ой Конференции московского городского общества гемафереза «Трансфузионная и дезинтоксикационная терапия при неотложных состояниях» (Москва, 2006), 21-ой Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2007» (Москва, 2006), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы экстракорпоральной терапии» (Москва, 2007), 212th ESC Meeting (Washington, 2007).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и 8 тезисов докладов общим объемом 31 стр.

Литературный обзор.

Ill Выводы.

1.Разработан процесс электросинтеза персульфата натрия в разбавленных растворах сульфата натрия в электролизере с разделенным катодным и анодным пространствами на анодах из титана, покрытых катализатором на основе диоксида иридия.

2.Установлено, что анодными продуктами электролиза разбавленных растворов сульфата натрия являются молекулярный кислород и персульфат натрия.

3. Совокупность данных, полученных при исследовании процесса э л ектро окисления разбавленных растворов сульфата натрия, позволяет предположить, что персульфат образуется в результате протекания вторичной реакции окисления ионов сульфата нестабильными частицами кислорода, образующимися на аноде.

4. Электросинтез персульфата наиболее эффективно протекает в растворах сульфата натрия (0,14-0,28 моль/л) при скорости протока 10 мл/мин и плотности тока 30-50 А/дм . В этих оптимальных условиях выход по току персульфата натрия составляет 1,2%-2,8%, а концентрация персульфата в анолите 1,25—1,48 ммоль/л.

5. Создано и испытано электронное устройство для самоочистки катодов в процессе электролиза водных растворов, содержащих соли жесткости до 450 мг/л. Работоспособность электролизера без профилактических работ увеличена с 16 часов до 350 часов.

6. Установлена биосовместимость синтезированных растворов с кровью и сывороткой крови, заключающаяся в отсутствии явления гемолиза и изменения биохимических параметров крови.

7. На примерах токсикантов амитриптилина, хлорпротиксена, тизерцина и финлепсина исследована и доказана окисляющая способность синтезированных анолитов по отношению к ксенобиотикам.

8. С помощью хромато-масс-спектрометрии установлена физиологичность детоксицирующего действия анолита, содержащего персульфат натрия при действии на финлепсин, который окисляется по механизму, сходному с его биотрасформацией в организме, до неактивного карбамазепин-10,11-дигидродиола.

9. С целью получения надежного критерия оценки окисляющих свойств анолитов предложен процесс предварительной обработки платинового электрода для измерения РП путем наложения циклических импульсов напряжения. Ошибка измерения не более 2%.

10. Показано, что кислый анолит (РП 286, рН 1,54) обладает дезинфицирующими свойствами по отношению к Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.

113

1. Hypoxia, Metabolic Acidosis and the Circulation. Edited by A.I.Arieff. Burlington VT: Queen City Printers Inc. 1992. - P. 229-240.

2. Лужников E.A., Гольдфарб Ю.С., Мусселиус С.Г. Детоксикационная терапия (руководство). СПб.: Лань. 2000. - 192 с.

3. Сердечно-сосудистая хирургия. Под ред. Бураковского В.И., Бокерия Л.А. М.: Медицина. 1996. - 768 с.

4. Hyperbaric Medicine Practice. Eds. Kindwall E.P., Whelan H.T. Flagstaff AZ: Best Publishing Co. 2002. - 952 p.

5. Altman N. Oxygen Healing Therapies. Rochester, VT: Healing Arts Press. — 1998.-272 p.

6. Cina S.J., Downs J.C., Conradi S.E. Hydrogen peroxide: a source of lethal oxygen embolism. Case report and review of the literature // Amer. J. Forensic Med. Pathol. 1994. - Vol. 15. - P. 44-50.

7. Shah J., Pedemonte M.S., Wilcock M.M. Hydrogen peroxide may cause venous oxygen embolism // Anesthesiology. 1984. — Vol. 61. - P. 631-632.

8. Rackoff W.R., Merton D.F. Gas embolism after ingestion of hydrogen peroxide // Pediatrics. 1990. - Vol. 85. - P. 593-594.

9. Volkov A.G. Liquid Interfaces in Chemical, Biological, and Pharmaceutical Applications. In: Surfactant Science Series. Vol. 95. New York: M. Dekker. -2001.-853 p.

10. Volkov A.G. Interfacial Catalysis. New York: M.Dekker. 2003. - 674 p. П.Казаринов B.E., Лужников E.A., Гольдин M.M., Соловьева А.Л., Квачева

11. Федоровски Н.М. Непрямая электрохимическая детоксикация: Пособие для последипломной подготовки врачей. М.: Медицина. — 2004. — С. 23-24.

12. Фурман А.А. Хлорсодержащие, окислительно-отбеливающие и дезинфицирующие вещества. М.: Химия. 1976. - 463 с.

13. Федотьев Н.П., Алабышев А.Ф., Ротинян А.П., Вячеславов П.М., Животинский П.Б., Гальнбек А.А. Прикладная электрохимия. Под ред. Федотьева Н.П. Д.: Химия. 1967. - 600 с.

14. Steffen С., Wetzel Е. Chlorate poisoning: mechanism of toxicity // Toxicology. — 1993.-Vol. 84.-P. 217-231.

15. Dioxins and Dioxin-like PCBs in the UK Environmental. London: DEFRA Publications. 2002. - 91 p.

16. Guyton A. Textbook of Medical Physiology. W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania. 1991. - 1014 P.

17. Azad A. K., Ishikawa K., Islam N. Effects of various water on early growth in Komatsuna seedling // Acta Horticulture (ISHS). 2003. - Vol. 609: - P. 487492.

18. Kim H., Kwon S., Han S., Yu M., Kim J., Gong S., Colosimo M.F. New RP/pH based control strategy for chlorination and dechlorination of wastewater: pilot scale application // Water Science & Technology. 2006. - Vol. 53, N 6. — P. 145-151.

19. Buechter D.D. Free radicals and oxygen toxicity // Pharm. Res. 1988.-N5.-P. 253-260.

20. Ricardo S.D., Bertram J.F., Ryan GB. Reactive oxygen species in puromycin aminonucleoside nephrosis: in vitro studies // Kidney Int. 1994. — Vol. 4, N 45. -P. 1057-1069.

21. Schlieve C.R., Lieven C.J., Levin L.A. Biochemical activity of reactive oxygen species. Oxygen distribution in the mouse retina // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. -2006. Vol. 9, N 47. - P. 3878-3886.

22. Осипов А.И., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биол. химии. 1990. - Т. 31. - С. 180 — 208.

23. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. -1998.-Т. 7.-С. 43-51.

24. Lo Y.Y., Cruz T.F. Involvement of reactive oxygen species in cytokine and growth factor induction of c-fos expression in chondrocytes // J. Biol. Chem. — 1995. Vol. 270. - P. 11727-11730.

25. Steinbeck, M. J., Appel, W. H., Verhoeven, A. J., and Karnovsky, M. J. NADPH-oxidase expression and in situ production of superoxide by osteoclasts actively resorbing bone // J. Cell Biol. 1994. - Vol. 126. - P. 765-772.

26. Moulton, PJ, Goldring MB, and Hancock JT. NADPH oxidase of chondrocytes contains an isoform of the gp91phox subunit // Biochem. 1998. - Vol. 329, N 3. P. 449-451.

27. Klebanoff, S. J., Froeder, C. A., Eddy, E. M., Shapiro, В. M. Metabolic similarities between fertilization and phagocytosis. Conservation of peroxidatic mechanism // J. Exp. Med. 1979. - Vol. 149. - P. 938-953.

28. May J:M., de Haen C. The insulin-like effect of hydrogen peroxide on pathways of lipid synthesis in rat adipocytes // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254. - P. 90179021.

29. Little S.A., de Haen C. Effects of hydrogen peroxide on basal and hormone-stimulated lipolysis in perifused rat fat cells in relation to the mechanism of action of insulin // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 255. - P. 10888-10895.

30. Krieger-Brauer H.I., Kather H. The stimulus-sensitive H202-generating system present in human fat-cell plasma membranes is multireceptor-linked. and under antagonistic control by hormones and cytokines // Biochem. 1995. - Vol. 307, N 2. - P. 543-548.

31. Тимочко М.Ф., Слюеева О.П., Кобшинська JI.I., Тимочко 1.Ф. Meтaбoлiчнi аспекта формування кисневого гомеостазу в екстремальних станах. — Льв1в. 1998.- 182 с.

32. Cross A.R., Jones O.T.G. Enzymic mechanisms of superoxide production // Biochim. et Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1057. - P. 281-298.

33. Mustafa M.G. Biochemical basis of ozone toxicity // Free Radicals Biol, and Med: 1990. - Vol. 9, Issue 3. - P. 245-265.

34. Sinha B.K., Mimnough E.G. Free radicals and anticancer drug resistance: Oxygen-free radicals in the mechanisms of drug cytotoxicity and resistance by certain tumors // Free Radicals Biol, and Med. 1990. - Vol. 8, Issue 6. - P. 567-581.

35. Бнленко B.M. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина. - 1989. - 388 с.

36. Allen R.C., Balin А.К. Oxidative influence on development and differentiation: An overview of a free radical theory of development // Free Radikals Biol, and Med. 1989. - Vol. 6, Issue 6. - P. 623-629.

37. Bafnes P.J. Reactive oxygen species and airway inflammation // Free Radikals Biol, and Med. 1990. - Vol. 9, Issue 3. - P. 235-243.

38. Torrielli M. V., Dianzani M.U. Free radicals in molecular biologi, aging and disease // Eds Armstrong D., Sohal R.S., Cutler R.G., Slater T.F. lsted. New York: Raven press. - 1984. - P. 355.

39. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — Новосибирск: Наука. 1989. - 344 с.

40. Fliss Е., Menard М. Oxidant-induced mobilization of zinc from metallothionein // Arch. Biochem. and Biophys. 1992. - Vol. 293, Issue 1. - P. 195-199.

41. Bandy В., Davison A.J. Mitochondrial mutations may increase oxidative stress: Implications for carcinogenesis and aging? // Free Radikals Biol, and Med. — 1990. Vol. 8, Issue 6. - P. 523-539.

42. Sun Y. Free radicals, antioxidant enzymes, and carcinogenesis // Free Radicals Biol, and Med. 1990. - Vol. 8, Issue 6. - P. 583-599.

43. Steinbrecher U.P., Zang H.F., Lougheed M. Role of oxidatively modified LDL in atherosclerosis // Free Radicals Biol, and Med. — 1990. Vol. 9, Issue 2. — P. 155168.

44. Скулачев В.П. Феноптоз: Запрограммированная смерть организма // Биохимия. 1999. - Т. 64, Вып. 12. - С. 1679-1688.

45. Колесова Г.М., Капитанова Н.Г., Ягужинский JI.C. Стимуляция хинонами цианидрезистентного дыхания в митохондриях печени и сердца крыс // Биохимия. 1987. - Т. 52, Вып. 5. - С. 715-719.

46. Beyer R.E. An analysis of the role of coenzyme Q in free radical generation, and as an antioxidant // Biochem. Cell. Biol. 1992. - Vol. 70, Issue 6. - P. 390^103.

47. Levrat C., Larrick J.W., Wright S.C. Tumor necrosis factor induces activation of mitochondrial succinate dehydrogenase // Life Sci. 1991. - Vol. 49. — P. 1731— 1737.

48. Winterbourn, C.C. Factors that influence the deoxyribose oxidation assay for Fenton reaction products // Free Radic. Biol. Med. 1991. - Vol. 11. - P. 353360.

49. Свободные радикалы в биологии. Под ред. У.Прайора. Пер. с англ. М.: Мир. - 1979.-Т. I. -319 с.

50. Sies Н. Oxidative stress: From basic research to clinical application // Amer. J. Med. 1991. - Vol. 91, Issue 3, Supplement 3. - P. S31-S38.

51. Clark R.A. The human neutrophil respiratory burst oxidase // J. Infect. Dis. — 1990.-Vol. 161.-P. 1140-1147.

52. Cohen M.S., Britigan B.E., Hassett D.J. and Rosen G.M. Do humans neutrophils form hydroxyl radical? Evaluation of an unresolved controversy // Free Radicals Biol, and Med. 1988. - Vol. 5, Issue 2. - P. 81-88.

53. Altman N. Oxygen Healig Therapies. Rochester, VT: Healing Arts Press. — 1995. -201 p.

54. Cassileth B. The Alternative Medicine Handbook. New York, NY: W. W. Norton & Co.-1998.-340 p.

55. Charles H. Farr, M.D., Ph.D., Physiological and Biochemical Responses to Intravenous Hydrogen Peroxide in Man // J. АСАМ. 1988. - Vol. 1. - P. 113— 129.

56. Bocci, V. Ozonization of blood for the therapy of viral diseases and immunodeficiencies. A hypothesis // Medical Hypotheses. 1992. - Vol. 39, Issue l.-P. 30-34.

57. Bocci V. Biological and clinical effects of ozone. Has ozone therapy a future in medicine? // Br. J. Biomed Sci. 1999. - Vol. 56, N 4. - P. 270-279.

58. Sergienko V.I., Vasiliev Yu.B. Electrochemical Methods of Detoxication for Medical Use // Soviet Medical Reviews. Harwood Acad. Publ. GMBH. - 1989. -Vol. 2.-P. 54-57.

59. Торопко B.B., Прилуцкий В.И., Бахир B.M., Альтшуль Э.Б. Медико-биологические аспекты активированной воды. Спб.: «ВИФ «Балт-Норд» — 2003.-112 с.

60. Якименко JI. М. Производство хлора, каустической соды и неорганических хлорпродуктов. М.: Химия. - 1974. - С. 33-41.

61. Прикладная электрохимия. Под. ред. доц. тех. наук проф. А. П. Томилова. — М.: Химия. 1984. - С. 10-15, 142-180.

62. Traini С., Leone Т., Electrolyzer for the production of sodium hypochlorite and chlorate. US Patent N 5,779,876. 1998.

63. Kraft A., Stadelmann M., Blaschne M., Kreysig D., Sandt V., Schroder F., Rennau J. Electrochemical water disinfection Part I: Hypochlorite production from very dilute chloride solutions // J.Appl.Electrochem. 1999. - Vol. 29, N 7. -P. 861-868.

64. Yang S.H., Lee S.S., Wen T.S. Hypochlorite Generation on Ru-Pt Binary Oxide for Treatment of Dye Wastewater // J.Appl.Electrochem. 2000. - Vol. 30. - P. 1043-1051.

65. Якименко JI.M. Электродные материалы в прикладной электрохимии. М.: Химия. 1977.-264 с.

66. Fernandez M.R., De Chialvo G., Chialvo A.S. Electrochemical water disinfection Part I: Hypochlorite production from very dilute chloride solutions // J.Appl.Electrochem. 2002. - Vol'. 32, N 5. - P. 513-520.

67. Beer H.B., Various DSA Anodes. US Patent N 3,632,498. 1973.

68. Franks C.R., Schenker B.A., O'Leary K.J., Kolb J.M. Electrodes with multicomponent coatings. US Patent N 3,875,043. 1973.

69. Yurkov L.I., Busse-Machukas V.B., Lvovich F.I., Kubasov V.L., Uzbekov A.A., Mazanko A.F., Fedotova N.S. Electrode for electrolysis of solutions of electrolytes and process for producing same. US Patent N 4,589,969. — 1986.

70. JI.M. Якименко, Г.А. Серышев. Электрохимический синтез неорганических соединений. -М.: Химия. 1984. - С. 14-30, 120, 121-124.

71. Васильев Ю.Б., Сергиенко В.И., Гринберг В.А. Электрохимические методы детоксикации в медицине // Сб. Итоги науки и техники. Электрохимия. — М. 1990.-Т. 31.-С. 10-54.

72. Подготовка и проведение эфферентных методов лечения. Методическое письмо для врачей под ред. Ю.М.Лопухина // Эфферентная терапия. — 1996. -№ 4. С. 2.

73. Петросян Э. А. Биологическая активность ГХН как смоделированной субстанции стимулированных нейтрофильных лейкоцитов. // Ред. Журн. "Антиб. и мед. биотехнол." Деп. В Винити, № 2921-В 89-М. - 1989-9. — С. 79-84.

74. Толкач А. Б., Уткин Н. Н., Рейс Б. А. Плазмаферез в сочетании с гипохлоритом натрия при гнойно-септических заболеваниях. // Вестн. Интенсивной тер. — 1996. — Т. 2. С. 107.

75. Bianchi P. Compative in vitro study of three disinfectants (hypochlorite, iodium tincture, dichlorhexidinue). Treir possible use in the treatment of peritonitis. Proceedings Italian Congress on CAPD. // Oral Chir. — 1985. Vol. 60, No 3. — P. 322-326.

76. Панасенко O.M. Гипохлорит и окислительная модификация липопротеидов крови человека 03.00.02, 03.00.04 28.12.98: Дисс. на соиск. уч. степ. докт. биол. наук. М. - 1998. - 266 стр.

77. Wiberg N. Lehrbuch der Anorganische Chemie. Berlin-New York: Walter de Gruyter. - 1985. - P. 422^125.

78. Schiller J., Arnhold J., Grunder W., Arnold K. The action of hypochlorous acid on polymeric components of cartilage // Biol.Chem.Hoppe Seyler. 1994. - Vol. 375, N2.-P. 167-172.

79. Winterbourn C.C. Comparative reactivities of various biological compounds with myeloperoxidase-hydrogen peroxide-chloride, and similarity of the oxidant to hypochlorite //Biochim.Biophys.Acta. 1985. - Vol. 840. - P. 204-210.

80. Albrich J.M., McCarthy С.A., Hurst J. Biological reactivity of hypochlorous acid: implications for microbicidal mechanisms of leukocyte myeloperoxidase // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.- 1981. -Vol. 78, N 1.-P. 210-214.

81. Говорова Н.Ю., Шаронов Б.П., Лызлова C.H. Влияние низкомолекулярных соединений на хемилюминесценцию люминола, обусловленную действием продуктов миелопероксидазного катализа и экзогенного гипохлорита // Биохимия. 1988. -N 53. - С. 2025-2032.

82. Arnhold J., Mueller S., Arnold К., Sonntag К. Mechanisms of inhibition of chemiluminescence in the oxidation of luminol by sodium hypochlorite // J.Biolumin.Chemilumin. 1993. - Vol. 6. - P. 307-313.

83. Soriani M., Mazzuca S., Quaresima V., Minetti M. Oxidation of desferoxamine to nitroxide free radical by activated human neutrophils // Free Radic.Biol.Med. — 1993. Vol. 14, Issue 6. - P. 589-599.

84. Vissers M.C., Fantone J.C. Inhibition of hypochlorous acid-mediated reactions by desferoxamine. Implications for the mechanism of cellular injury by neutrophils // Free Radic.Biol.Med. 1990. - Vol. 8, Issue 4. - P. 331-337.

85. Евгина C.A., Панасенко O.M., Сергиенко В.И., Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липопротеинов крови человека, индуцированное гипохлорит-анионом // Биол.мембраны. 1992. - N 9. - С. 946-953.

86. Winterbourn С.С., Carr А.С. Myeloperoxidase-dependent loss of malondialdehyde: a limitation for detecting neutrophil-mediated lipid peroxidation // Arch.Biochem.Biophys. 1993. - Vol. 302. - P. 461-467.

87. Aruoma O.I., Laughton M.J., Halliwell B. Carnosine, homocarnosine and anserine: could they act as antioxidants in vivo? // BiochemJ. 1989. — Vol. 264. -P. 863-869.

88. Sharonov B.P., Govorova N.I., Lyzlova S.N. Carnosine as a potential scavenger of oxidants generated by stimulated neutrophils // Biochem.Int. 1990. - Vol. 21. -P. 61-68.

89. Panasenko O.M., Evgina S.A., Driomina E.S., Sharov V.S., Sergienko V.I., Vladimirov Yu.A. Hypochlorite induces lipid peroxidation in blood lipoproteinsand phospholipid liposomes // Free Radic.Biol.Med. 1995. - Vol. 19. — P. 133— 140.

90. Weiss S.J., LoBuglio A.F. Biology of disease. Phagocyte-generated oxygen metabolites and cellular injury // Lab.Invest. 1982. - Vol. 47. - P. 5-18.

91. Schraufstatter I.U., Browne K., Harris A., Hyslop P.A., Jackson J.H., Quehenberger O., Cochrane C.G. Mechanisms of hypochlorite injury of target cells // J.Clin.Invest. 1990. - Vol. 85. - P. 554-562.

92. Якутова Э.Ш., Осипов A.H., Костенко O.B., Арнхольд Ю., Арнольд К., Владимиров Ю.А. Взаимодействие гипохлорита с оксигемоглобином приводит к освобождению железа в каталитически активной форме // Биофизика. 1992. - N 37. - С. 1021-1028.

93. Fliss Н., Menard М. Hypochlorous acid-induced mobilization of zinc from metalloproteins // Arch.Biochem.Biophys. 1991. - Vol. 287. - P. 175-179.

94. Winterbourn C.C., Molloy A.L. Susceptibilities of lactoferrin and transferrin to myeloperoxidase-dependent loss of iron-binding capacity // Biochem.J. 1988. -Vol. 250.-P. 613-616.

95. Bernofsky C., O'Dea S.W. Nucleotide modification, a radical mechanism of oxidative toxicity // Free Radic.Res.Commun. 1986. - Vol. 2. — P. 129-136.

96. Heinecke J.W., Li W., Daehnke H.L., Goldstein J.A. Dityrosine, a specific marker of oxidation, is synthesized by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide system of human neutrophils and macrophages // J.Biol.Chem. 1993. - Vol. 268. -P. 4069-4077.

97. Kalyanaraman В., Sohnle P.G. Generation of free radical intermediates from foreign compounds by neutrophil-derived oxidants // J.Clin.Invest. 1985. — Vol. 75.-P. 1618-1622.

98. Kettle A.J., Winterbourn C.C. Oxidation of hydroquinone by myeloperoxidase. Mechanism of stimulation by benzoquinone // J.Biol.Chem. 1992. - Vol. 267. -P. 8319-8324.

99. Soriani M., Mazzuca S., Quaresima V., Minetti M. Oxidation of desferoxamine to nitroxide free radical by activated human neutrophils // Free Radic.Biol.Med. 1993. - Vol. 14, Issue 6. - P. 589-599.

100. Van Zyl J.M., Basson K., Kriegler A., Van der Walt B.J. Activation of chlorpromazine by the myeloperoxidase system of the human neutrophil // Biochem.Pharmacol. 1990. - Vol. 40. - P. 947-954.

101. Candeias L.P., Patel K.B., Stratford M.R., Wardman P. Free hydroxyl radicals are formed on reaction between the meutrophil-derived species superoxide anion and hypochlorous acid // FEBS Lett. 1993. - Vol. 333. - P. 151-153.

102. Candeias L.P., Stratford M.R., Wardman P. Formation of hydroxyl radicals on reaction of hypochlorous acid with ferrocyanide, a model iron(II) complex // Free Radic.Res. 1994. - Vol. 20. - P. 241-249.

103. Hu M.L., Louie S., Cross C.E., Motchnik P., Halliwell B. Antioxidant protection against hypochlorous acid in human plasma // J.Lab.Clin.Med. 1993. -Vol. 121.-P. 257-262.

104. Петягин С. П., Бояринов Г. А. и др. Техника озонотерапии. Н.Новгород.: Вагант.- 1991.-С. 4-7.

105. ИЗ. Amadelli Rossano, Velichenko А.В. Lead dioxide electrodes for high potential anodic processes//J. Serb. Chem. Soc. 2001. - Vol. 66, N 11-12.-P. 835-845.

106. Haenni W., Borel M., Perret A., Michaund P.A., Comninellis Ch. Production of oxidants on diamond electrodes // CSEM Scientific Report. 1999. http.VAvww. csem. ch/detailed/pdf/b 42 J-SR1999production%20oxidants.pelf

107. Leonardo M. da Silva, Wilson F. Jardim. Trends and Strategies of Ozone Application in Environmental Problem // Quim. Nova. 2006. - Vol. 29, N 2. - P. 310-317.

108. Bruce T. Stanley. Electrolytic Ozone Generation and Its Application in Pure Water Systems, http://www.ozonia.com/library/pure water-e.pdf

109. Миненков А. А., Филимонов Р. М. и др. Основные принципы и тактика озонотерапии. М. - 2001. - С. 6, 11-31.

110. Bocci V.A. Ozone as a bioregulator. Pharmacology and toxicology of ozonetherapy today // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1996. - Vol. 10, N 2—3. -P. 31-53.

111. Bocci V.A. Scientific and medical aspects of Ozone therapy. State of the art // Arch. Med. Res. 2006. - Vol. 37, N 4. - P. 425-435.

112. Di Paolo N., Bocci V., Gaggiotti E. Ozone therapy // Int J Artif Organs. — 2004.-Vol. 27, N3.-P. 168-175.

113. Carpendale M.T.F., Freeberg J.K. Ozone inactivates HIV noncytoxic concentrations // Antiviral Res. 1991. - Vol. 16, N 199. - P. 281-292.

114. Carpendale M.T.F. Does ozone alleviate AIDS diarrhea // J. Clin. Gastro. -1993. Vol. 17, N 2. - P. 142-145.

115. Wells K.H., Latino J., Gavalchin, J, Poiesz, B.J. Inactivation of human immunodeficiency virus type I by ozone in vitro // Blood. — 1991. — Vol. 78. P. 1882-1890.

116. М.И.Гульман, Ю.С.Винник, О.В.Перьянова, С.В.Якимов, Д.В.Черданцев, О.В.Анишина Механизмы действия и перспективы применения медицинского озона в клинической практике. / I Всероссийский конгресс по патофизиологии, Москва. 1996. - С. 265.

117. Carpendale M.T.F., Griffis J. Ozone in Medicine. //Proc. 11th Ozone World Congress. —1993.

118. Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technologies, Hydrogen-Ion Activity to Laminated Materials. 1981. - Vol. 13, 3rd Edition. - P. 993.

119. Sljukic В., Banks C.E., Compton R.G. An Overview of the Electrochemical Reduction of Oxygen at Carbon-Based Modified Electrodes // Journal of the Iranian Chemical Siciety. 2005. - Vol. 2, N 1. - P. 1-25.

120. D. Pletcher and F. C. Walsh, Industrial Electrochemistry. London: Chapman and Hall. - 1990.

121. Oloman С. Electrochemical Processing for the Pulp and Paper Industry // The Electrochemical Consultancy, Romsey (U. K.). 1996. - P. 143-152.

122. Oloman C., Watkinson A.P. Hydrogen peroxide production in trickle-bed electrochemical reactors // J. Applied Electrochem. 1979. - Vol. 9, Issue 1. - P. 117-123.

123. Oloman C. Trickle Bed Electrochemical Reactors // J. Electrochem. Soc. — 1979.-Vol. 126, Issue 11.-P. 1885-1892.

124. Mclntyre J.A. Synthesis of hydrogen peroxide via the partial electroreduction of oxygen in alkaline solution // Interface (The Electrochem. Soc.). 1995. — Vol. 4, N 1. - P. 29-35.

125. Foller P. C., Bombard R.T. Processes for the production of mixtures of caustic soda and hydrogen peroxide via the reduction of oxygen // J. Applied Electrochem. 1995. - Vol. 25, Issue 7. - P. 613-627.

126. Foller P.C., Allen R.J., Bombard R.T., Vora R. The Use of Gas Diffusion Electrodes in the On-Site Generation of Oxidants and Reductant // The Fifth International Forum on Electrolysis in the Chemical Industry, Fort Lauderdale. -1991.

127. Gopal R. Electrochemical synthesis of hydrogen peroxide. US Patent N 6,712,949.-2004.

128. Webb S.P., Mclntyre J.A. Proceedings of The Power of Electrochemistry // The Tenth International Forum of Electrolysis in the Chemical Industry, Clearwater Beach. 1996.

129. Yamanaka I., Onizawa Т., Takenaka S., Otsuka K. Direct and Continuous Production of Hydrogen Peroxide with 93 % Selectivity Using a Fuel-Cell System // Angewandte Chemie. 2003. - Vol. 115, Issue 31. - P. 3781-3783.

130. Неумывайкин И.П. Перекись водорода: мифы и реальность. 2-е перераб. издание. — СПб.: Издательство «ДИЛЯ». 2005. - 144 с.

131. Newletter // The Oasis Purewater Company, San Diego, CA. 1988.

132. Peroxide for improved Health by T.Valentine, an interview with Fr.Richard Willem, SPOTLIGHT. 1986.

133. Farr, C.H. Phyological and Biochemical Responses to Intravenous Hydrogen Peroxide // Man. J. Adv. Med. 1988. - Vol. 1. - P. 113-129.

134. Farr, C.H. A protocol and guidelines for safe IV administration of hydrogen peroxide. International Bioxidative Medicine Foundation. — Dallas, Texas. — 1987.

135. Алабышев А.Ф., Вячеславов П.М., Гальнбек А.А., Животинский П.Б., Ротинян А.Д., Федотьев Н.П. Прикладная электрохимия. Л.: Химия. -1974.-С. 317-324.

136. Фрумкин А.Н. Избранные труды: Электродные процессы. М.: Наука. -1987.-С. 296-299.

137. Michaud P.A., Mahe Е., Haenni W., Perret A. and Comninellis Ch. Preparation of Peroxodisulfiiric Acid Using Boron-Doped Diamond Thin Film Electrodes // Electrochemical and Solid-State Letters. 2000. - Vol. 3, Issue 2. - P. 77-79.

138. Практикум по прикладной электрохимии: Учеб. пособие для вузов / Н.Г. Бахчисарайцьян, Ю.В. Борисоглебский, Г.К. Буркат и др.; Под ред. В.Н. Варыпаева, В.Н. Кудрявцева. 3-е изд., перераб. - Л.: Химия. — 1990. - 304 с.

139. Jean М., Rignon М., Process for preparing peroxydisulfates of alkali metals and ammonium. US Patent N 4,309,394. 1982.

140. Kimizuka K., Kajiwara S., Tsuruga Т., Process for producing persulfate. US Patent N 6,214,197.-2001.

141. Kimizuka K., Kajiwara S., Tsuruga Т., Process for producing sodium persulfate. US Patent N 6,200,454. 2001.

142. Radimer K.J., McCarthy M.J. Electrolytic production of sodium persulfate. US Patent N 4,144,144. 1979.

143. Lehmann Т., Stenner P., Process for the production of alkali metal- and ammonium peroxodisulfate. US Patent N 6,503,386. 2003.

144. Goldin M.M., Volkov A.G., Goldfarb Yu.S, Luzhnikov E.A. Electrochemical generation of active oxygen into aqueous solutions for organism detoxification // Toxicology in Vitro. 2004. - Vol. 18, Issue 6. - P. 791-795.

145. Тканевая гипоксия и её коррекция. Под ред. Л.Л.Ванникова. Новосибирск: Наука. - 1981. - 80 с.

146. Кобилшська Л.1., Лопушанська Г.Р., Орел Г.Л. Мехашзм ди гшохлориту натр1ю в пероксидазних процесах // Експ. та юнн. ф1з1олопя. 36. наук, праць /Льв1в, 10- 14жовтня, 1995 р. Льв1в. - 1995. - С. 176-177.

147. Кобилшська Л.1., Тимочко М.Ф., Алексевич ЯЛ. Роль окисно-вщновних реакцш персульфату натрпо в шдтриманш кисневого гомеостазу оргашзму // Експ. та клш. ф1зюлопя. 36. наук, праць / Льв1в, 10-14 жовтня 1995 р. -Льв1в. 1995. - С. 174-175.

148. Roujon L. Theory and Practice of the Bio-Electronic "Vincent". — SIBEV. — 1975.-P. 37.

149. Anderson Т., Anderson J., Eyring H. Nature of fresh metal surfaces in aqueous solutions // J.Phys. Chem. 1969. - Vol. 73. - P. 3562-3570.

150. Томашов Н.Д., Струков H.M., Вершинина К.П. Применение метода непрерывного обновления поверхности металла под раствором для изучения электродных процессов // Электрохимия. — 1969. — Т. 5, № 1. — С. 26-31.

151. Jellinek М., Chandel В., Abdulla R., Shapiro M.J., Baue А. Е. The effect of shock on blood oxidation-reduction potential // Cellular and Molecular Life Sciences. 1992.-Vol.48, N 10.-P. 980-985.

152. Kuznetsov V.A., Leonov A.N. Regional blood flow, oxidation-reduction potential and oxygen tension and consumption in skeletal muscles in hemorrhagic shock and hyperbaric oxygenation // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. — 1988. — Vol. 2. — P. 18-20.

153. Yoshimura N., Kodama K., Yoshitake J. Carbohydrate metabolism and insulin release during ether and halothane anaesthesia // British Journal of Anaesthesia. — 1971.-Vol. 43, N 11. P. 1022-1026.

154. Ziegler E. The Redox Potential of the Blood in Vivo and in Vitro. Charles C. Thomas, Springfield, Illinois. - 1965. - 200 P.

155. Kuznetsova I.N., Pendin A.A. Dynamics of the measured oxidative potential of preserved blood // Biofizika. 1976. - Vol. 31, N 5. - 867-869.

156. Marmasse С., GroszHJ. Direct Experimental Evidence of a Functionally Active Electron Transport System in Human Blood //Nature. — 1964. — Vol. 202. -P. 94.

157. Grosz H.J., Farmer B.B. Reduction-Oxidation Potential of Blood as a Function of Partial Pressure of Oxygen//Nature. 1967. - Vol. 213 P. 717-718.

158. Люминесцентный анализ. Под. ред. М. А. Константиновой-Шлезингер. — М.: Государственное издательство физико-математической литературы. — 1961.-С. 138-143.

159. Брокгауз Ф.А., Ефрон И.А. Энциклопедический Словарь. — С.-Петербург. 1890-1907 http://www.vehi.net/brokgauz/index.html

160. Лидин Р.А., Молочко В.А., Андреева Л.Л. Химические свойства неорганических веществ.- М.: Химия. — 2000. С. 231.

161. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1. 12-е изд. перераб. и доп. - М.: Медицина. - 1998. - 736 с.

162. Назаренко Г.И. Лабораторные методы диагностики неотложных состояний. М.: Медицина. — 2002. — 568 с.

163. Tietz textbook of clinical chemistry. Edited by Burtis C.A., Ashwood E.R. Philadelphia: W.B. Saunders. 1999. - 1917 p.

164. Хазова О.А., Васильев Ю.Б., Багоцкий B.C. Механизм электроокисления метанола на гладком платиновом электроде // Электрохимия. — 1966. — Т. 2, № 3. С. 267-276.

165. Timofeeva E.V., Tsirlina G.A., Petrii О.А. Formation of Rechargeable Films on Platinum in Sulfuric Acid Solutions of Isopolytungstates // Russian Journal of Electrochemistry. 2003. -Vol.39, N 7. - P. 716-726.

166. Тарасевич M.P., Богдановская В.А., Вилинская А. Упрочнение хемосорбированного кислорода во времени на платиновом и палладиевом электродах // Электрохимия. — 1972. Т. 8, № 1. — С. 89-93.

167. Frumkin A.N. Influence of adsoption of neutral molecules and organic cations on the kinetics of electrode processes // Electrochimica Acta. — 1964. — Vol. 9. — P. 465-476.

168. Дамаскин Б.Б., Петрий, О.А. Цирлина Г.А. Элетрохимия. М.: КолосС. — 2006.-672 С.

169. Дёффель К. Статистика в аналитической химии. Пер. с нем. — М.: Мир. — 1994.-С. 36.

170. Машковский М.Д. Фармакология антидепрессантов / М.Д. Машковский, Н.И. Андреева, А.И. Полежаева. — М.: Медицина. 1983. - 240 с.

171. Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. М.: Медицина. - 1981. - 344 с.

172. Baker К.М. 10,11-Dihydro-l 0,1 l-dihydroxy-5H-dibenz(b,f)azepine-5-carbomide, a metabolite of Carbamazepine Isolated from Human and Rat Urine. / K.M. Baker // J. Med. Chem. 1973. - Vol. 16, № 6. - P. 703.

173. Pfeifer S. Pharmakokinetik und Biotransformation / S. Pfeifer, H.H. Borchert. Berlin: Verlag Volk und Gesundheit. - 1984. - 352 p.

174. Smith D.A., van de Waterbeemd H., Walker D.K., Mannhold R., Kubinyi H., Timmerman H. Pharmacokinetics and Metabolismin Drug Design. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH. - 2001. - 104 p.

175. Марупов A. M., Лужников E. А., Гольдфарб Ю. С. Эндотоксикоз при острых экзогенных отравлениях // Токсикол. вестник. 2004. № 5. - с. 2-8.