автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.11, диссертация на тему:Силикофосфатные биокомпозиционные материалы с регулируемой поровой структурой для костно-пластической хирургии

Свентская Наталья Валерьевна

Силикофосфатные биокомпозиционные материалы с регулируемой поровой структурой для костно-пластической хирургии

05.17.11 - Технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

МОСКВА-2011

4844534

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева

кандидат технических наук, доцент Белецкий Борис Иванович

Профессор Московского государственного горного университета, акдемик РАЕН, доктор технических наук Мелконян Рубен Гарегинович

старший научный сотрудник химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, кандидат технических наук Сафронова Татьяна Викторовна

Ведущая организация: «НПО Стеклопластик»

Защита диссертации состоится « 28 » марта 2011 г. в « 10 » часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.12 в РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047, г.Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале.

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ им. Д. И. Менделеева

Автореферат диссертации разослан « 22 » февраля 2011 г.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета Д 214.204.12, к.т.н., доцент

НЛ.Макаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По статистическим данным Министерства здравоохранения РФ количество больных опорно-двигательного аппарата и черепа ежегодно увеличивается, что связано как с локальными межрегиональными конфликтами, так и высокой долей травматизма в ДТП. В настоящее время в костно-пластической хирургии применяют широкий ассортимент имплангационных и трансплантационных материалов, в т. ч. биоактивных, основа которых представлена неорганическими композициями с фосфатами кальция - гидроксиапатитом (ГА) и трёхкальциевым фосфатом (ТКФ). Разработка таких материалов направлена на создание имгиантатов химически, биологически и структурно подобных замещаемым костным тканям. Зрелая кость представлена ГА (Са/Р=1,67) с незначительной долей карбонатапатита (КГА), ТКФ, фибриллярным белком коллагеном; жизнеспособность кости поддерживается клетками остеоцитами, регенеративный потенциал которых составляет только 5-10% в год. Поэтому имплантаты - аналоги зрелой кости, например, на основе высококри-сталличного стехиометричного ГА, не вызывают отклика нервной системы и не инициируют процессы резорбции - регенерации костной ткани, длительно остаются в зоне подсадки чужеродными телами, выполняя роль пассивного матрикса.

Регенерацию костной ткани вызывают материалы, которые воздействуют на собственные мезенхимальные стволовые клетки (МСК), обеспечивают генетический контроль их жизнедеятельности, дифференциации и секреторной способности. Крем-нийсодержащие материалы - стёкла системы КгО-Я'О-ЗЮг (11=№, К; 11'=Са, содержащие А120з, Р2О5) и силикофосфаты - БьТКФ, вьГА оказывают активное воздействие на МСК, способствуют выстраиванию в зоне дефекта нативной кости, восстанавливают её биологическую и функциональную целостность. Определяющую роль в этом процессе играют образующиеся в пограничном слое "имплангат - живая ткань" кремнёвые гидрогели.

Несмотря на высокий уровень исследований и значительное количество изученных силикатных и силикофосфатных биокомпозиционных материалов (БКМ), до сих пор не выявлены базовые закономерности "состав-струкгура-биологическяй отклик"; не установлены параметры, позволяющие синтезировать материалы заданной биологической активности и направленно её регулировать. Недостатком применяемых в России силикофосфатных имплантатов является их низкая резорбируемость в

физиологических жидкостях организма. Поэтому комплексное исследование, направленное на совершенствование составов и свойств биоактивных имплантатов, является своевременной и актуальной задачей.

Целью настоящей работы является разработка составов и технологии синтеза пористых силикофосфатных биокомпозиционных материалов с высокой скоростью резорбции для костно-пластической хирургии; установление путей регулирования в них поровой структуры, механических, химических и биологических свойств.

Научная новизна. Установлена возможность применения стёкол систем На20-СаО-БЮг (N08) и Х'а^О-СаО-йЮз-РгОч (МСБР) в качестве резорбируемых матриц силикофосфатных БКМ. Показано, что в процессе синтеза композитов в интервале температур ДТ=700-1100°С происходит растворение наполнителя кальций-дефицитного шдроксиапатита (Сад-ГА) с Са/Р=1,5-1,65 в стекломатрицах систем МСЭ и МСвР с показателем степени связности Рсв=0,32-0,41 и образование новых кристаллических фаз - Р-ТКФ при содержании стекломатрицы 20-50% масс и ренанита при содержании стекломатрицы 50-80% масс, при этом фазы Р-ТКФ и ренанита обладают более высокой резорбируемостью, чем Сад-ГА.

Для стёкол системы МСБ выявлена корреляционная связь биоактивности, определяемой по тестам в БВР (раствор имитирующий плазму крови), растворимости в водных средах и их структуры. Предложена классификация стёкол на группы биологической активности по параметру степени связности их структуры: Высокой реакционной способности - Рсв меньше 0,32:

- Биоактивные - Рсв= 0,32-0,36;

- Поверхностно-активные-Рсв= 0,36-0,41;

- Биоинертные - Рсв больше 0,41

Изучено влияние технологических параметров синтеза пористых силикофосфатных БКМ (содержание стекла в стеклоапатитовых гранулах, их дисперсности и степени уплотнения гранул в заготовке) на пористость БКМ, размер пор и скорость резорбции композиции. Предложено уравнение регрессии, описывающее связь пористости силикофосфатных БКМ с параметрами исходных стеклоапатитовых гранул и степенью их уплотнения в заготовке.

Практическая значимость работы. Разработаны составы и синтезированы пористые силикофосфатные БКМ для костного эндопрогезирования с регулируемой

2

пористостью 20-60%, размером пор 2-10 и 80-300 мет и высокой скоростью резорбции. Оптимизированы условия изготовления материалов с заданной пористостью. Метод основан на спекании пористых гранул состава стекломатрица 50S25N20C5P -наполнитель Сал-ГА при размере гранул 200-1000 мкм.

Биологические испытания на животных разработанных пористых силикофос-фатных БКМ засвидетельствовали отсутствие выраженной воспалительной реакции в окружающих тканях и наличие у материалов остеоиндуктивных свойств, создающих благоприятные условия для формирования полноценной кости.

На защиту выносятся:

- Составы и методы синтеза силикофосфатных композиций, близких по структуре и свойствам к кортикальной и губчатой кости.

- Результаты исследования влияния состава стёкол систем NCS и NCSP их степени связности, силикатного модуля и модуля основности на склонность стёкол к гидратации, растворимость в водных средах и биоактивносгь в SBF.

- Результаты изучения термохимических процессов, происходящих в силикофосфатных БКМ с Сад-ГА (Са/Р=1,5-1,65 и 1,67) при спекании в интервале температур ДТ=600-1100°С, сопровождающихся образованием новых минеральных фаз;

- Технология БКМ и параметры, позволяющие получать материалы с заданной долей открытых пор 20-60% и склонностью к резорбции в водных и физиологических средах с величиной рН=7,2-7,4;

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2003», «МКХТ-2008», «МКХТ-2009», Москва; на Всероссийском совещании «Биоматериалы в медицине», Москва, 2009 г.; на 1-м Российско-Греческом Симпозиуме "Biomaterials and Bionanomaierials: Recent Advances and Safety - Toxicology issues", Греция, 2010 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных списком ВАК.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обоснования выбора направления исследований, методики эксперимента, экспериментальной части, выводов, списка литературы (160 наименований) и приложения. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 55 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Аналитический обзор. Рассмотрены состав, структура и свойства костной ткани, приведены сведения о количественном содержании кальция, фосфора, кремния в организме, а также о содержании кремния в органах и тканях человека (табл. 1).

Таблица 1. Содержание кремния в органах и тканях человека, % масс.

Органы и ткани В живом веществе В сухом веществе Органы и ткани В живом веществе В сухом веществе

Кожа 1,0-1,8*103 0,7-2,1 Хрящевая ткань 0,5-2,0*10"" 3*10-"

Волосы 0,7-0,9*10"2 0,02 - 0,24 Костная ткань 0,2-0,7*10"4 1,0*10-2

Ногти - 0,2 - 0,6 Головной мозг 0,2-42* 10"4 0,9* 10""

Показано, что на ранних этапах формирования костной ткани при выстраивании её предшественника - коллагенового матрикса (остеоида) в микропробах появляется и увеличивается содержание кремния, при минерализации матрикса (кость) содержание кремния в нём снижается при одновременном росте элементов кальция и фосфора (рис. 1. Carlisle Е. Si: a possible factor in bone calcification // Science. - 1970. -Vol. 167.-P. 279-280).

Si,% a Ca.% 6 Ca.%

30 1,8 i

\Aû L

Осгеовд Кость Остеоид Кость

Рис. 1. Типичное распределение кремния (А) и кальция (•) в молодой костной ткани а) поперечный, б) продольный разрез

Приведена классификация имплантационных материалов (ИМ), рассмотрены фосфатные, силикатные КМ и конструкции тканевой инженерии (КТИ) на их основе

в комбинации со стволовыми клетками и морфогенетическими белками. Рассмотрены различные матрицы - носители клеточных культур и показано, что применение крем-нийсодержащих матриц способствует повышению жизнеспособности клеток остео-генной, хондрогенной линии, увеличивает их синтетическую активность в сравнении с кальций-фосфатными матрицами. Показано, что связывание костной ткани с крем-нийсодержащими материалами происходит через промежуточный слой силикагелей, определяющих кинетику связывания.

Исходные материалы и методы исследования. Для получения силикофос-фатных БКМ были синтезированы стёкла систем NCS и NCSP с содержанием оксидов, масс %: 40-76 Si02; 9-45 Na20; 15-25 СаО; 0-5 Р205, синтезированы ТКФ и ГА с СаУР= 1,50-1,67. Определение физико-химических, механических и технологических свойств исследуемых компонентов - стекол, ГА, ТКФ и полученных на их основе БКМ проводили по стандартным методикам и ГОСТам. Исследование фазового состава стёкол и БКМ проводили на порошках 0=40-80 мкм, термообработанных в интервале ДТ=600-1100°С с изотермической выдержкой 1 ч. Для расчёта свойств стёкол: степени связности кремне-кислородного радикала (FCE), модуля основности (ASi), силикатного модуля (/SiT) и индекса биоактивности (Ind) приведены уравнения аддитивности.

Для изучения структуры материалов применяли: ИК-спектроскопию (Specord М80). Дифференциально-термический анализ (Paulik-Paulik-Erdei). Рентгенофазовый анализ (ДРОН-ЗМ). Электронно-микроскопический анализ (Tesla BS-340). Биологические испытания проводили в ММА им. И.М. Сеченова.

Установление зависимости биологической активности стёкол системы NazO-CaO-SiC^ в SBF от их химического состава и структурных параметров

Для оптимизации составов биоактивных стекломатриц сшшкофосфатных БКМ, обладающих необходимым уровнем химических свойств - растворимостью в водных средах, формированием слоев карбонатапатита в SBF, и технологических свойств -низкой склонностью к кристаллизации, были выбраны стёкла систем NCS и NCSP типа Biogiass, способные к интеграции костной тканью.

В стёклах систем NCS и NC.SP изменяли содержание оксидов в пределах, % масс: 40-76 Si02;9-45 Na20; 15-25 СаО; 0-5 Р205 и оценивали следующие свойства:

5

- растворимость в дистиллированной воде с рН=6,6 в течение 28 суток, ДП (по потерям массы порошков стёкол дисперсностью 0=200-260 мкм);

- водостойкость, Дт (Кта20), мг - выщелоченного;

- биоактивность по тестам в БВБ по данным ИК-спектроскопии (оценивали время, г, формирования слоёв =Б1-ОН, концентрацию, с, адгезивных -ОН-групп,'время, т, осаждения карбонатапатита на поверхности стёкол (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная оценка биологической активности и способности к резорбции стёкол систем ^О-СаО-БЮг и №20-Са0-8Ю2-Р205

Группа активности Состав, масс % Структурный мотив Расчётные значения Экспериментальные данные

Fes Ind ASi+ /Si/ ДП, % Am(Na20) мг (класс водостойкости) Формирование в вВР слоев

=SiOH, час. КГА, сут.

Биорс-зорби-руемые 40845Ш5С Тетраэдры, цепи 0,28 8,8 1,58 12,3 84,3 (V) 2 ч. 1

Биоактивные 47838Ш5С Цепи, 3-х, 6-ти-членные кольца 0,32 8,6 2,16 9,8 13,1 (V) 2 ч. 1

53Б32К15С 0,34 7,5 2,83 9,9 5,2 (V) 2 ч. 1

55830№5С 0,35 6,5 ЗД1 8,6 4,4 (V) 2 ч. 1

55825№0С 0,35 6,2 3,48 8,2 4,1 (V) 2 ч. 1

50в25К20С5Р 0,35 6,3 3,16 6,6 2,1 (V) 2 ч. 1

50822№5СЗР 0,34 6,06 3,38 7,1 3,1 (V) 2 ч. 1

Bioglass* 0,33 6,07 2,8 8,8 2,3 (V) 2 ч. 1

Л й к' а äs« « h S я и Й с а 59826>Л5С Кольца, 2-х мерная сетка 0,37 5,6 3,8 5 2,0 (V) 8 ч. 3

б5S20N15C 0,39 2,8 5,19 5,8 1,1 (IV) 8-24 7

Биоинертные 72БШ15С 2-, 3-х мерная сетка 0,41 -1,5 8,23 2,5 0.7 (III) 3 сут Нет

7689К15С 0,43 -4,4 11,8 4 0,4(111) 3 сут Нет

НС-2А" 0,44 -6,1 10,1 2,1 0,3 (III) 3 сут 14

* - Состав45S24,5N24,5C6P; "-Состав 73SllN2K5C3Mg3,5A12,5B

На основании расчетных значений Рсв, 1пс1, Д81+/81/ и экспериментальных данных по химической стойкости стёкол была установлена корреляционная связь биоактивности, определяемой по тестам в 5ВР и растворимости в водных средах с

6

расчётными значениями структурно-зависимых параметров. Эти данные позволили классифицировать стёкла систем ЫСБ и МС8Р на группы различной биологической активности по параметру степени связности структуры (табл. 2).

Оптимальными свойствами обладают стёкла, отнесённые к группе биоактивных. Эти стёкла подвергаются гидратации с формированием слоев силикагелей - в течение 2 ч, КГА - 1 сут. Концентрация поверхностных =81011 - групп находится в пределах 1-3* 10'5 г/см2. Для стёкол систем N08 и N08? оценивали кристаллизационную способность методом ДТА (табл. 3).

Таблица 3. Значенния характеристических температур стёкол (по данным ДТА)

Состав т8,°с ДТКрист> Состав т8,°с ДТкрНСТЭ С

50825№0С5Р 540 780-905 47838Ш5С 435 550 - 670

50822№5СЗР 550 770-900 53832№5С 485 625-700

55830К15С 540 710-850 59826М15С 490 620-800

55Б25К20С 53 0 615-800 65820№5С 555 650-1000

В^азв 530 685-870 72813Ш5С 590 705 ~1000

40845Ы15С 430 550-652 76Б9Ш5С 640 760 -1000

Высокощелочные стёкла в интервале ДТ=550-800°С характеризуются высокой склонностью к кристаллизации, что препятствует их спеканию. Введение в состав стёкол системы N05 оксида фосфора в количестве 3-5% масс снижает их кристаллизационную способность, позволяет повысить содержание N320 до 25% масс и более и обеспечивает их хорошую спекаемость в интервале температур ДТ=600-800°С, в котором они технологически совместимы с ГА. Поэтому при синтезе резорбируемых БКМ в качестве матрицы были выбраны составы, масс %: 50 5Ю2, 25 №20, 20 СаО, 5Р205 и 50 8Ю2,22 №20,25 СаО, ЗР205, но в работе применяли первый состав.

Исследование фазового состава материала на основе стекла 50825№0С5Р (рис. 2) методом РФА показало, что в интервале температур ДТ=700-900°С кристаллизуются фазы: Ка^^Саз^бОп] и Са5(Р04)28Ю4; выше 900°С происходит их постепенное растворение и стеклофаза обогащается ионами РО43", Са2+, 8Ю44~; в интервале ДТ=700-1100°С кристаллизуются Са8Ю3. Предельная температура спекания при синтезе БКМ соответствует Т=700°С.

-♦-Стекдофаза -A-lDtNai^gCa/SijOiz) -O-IntCasiPO^SK^ "■"IntCaSiOj

300 «00 700 S00 900 !00C 1100 1200 T,°C Рис. 2. Влияние температуры на фазовый состав материала на основе стекла 50S25N20C5P

Проведённые исследования позволили определить оптимальные составы стек-ломатриц для силикофосфатных БКМ - 50S25N20C5P и 50S22N25C3P. В последующих исследованиях использовали первый состав, относящийся к области биоактивных стёкол и обладающий необходимым уровнем химических и технологических свойств - способностью к растворению в водных средах, формированию КГА в растворе SBF и низкой склонностью к кристаллизации.

Синтез и исследование структуры кальций-фосфатных наполнителей, вводимых в силикофосфатные БКМ

Для определения типа кальций-фосфатного наполнителя, вводимого в состав силикофосфатного БКМ, и оптимизации его содержания проводили синтез ß-ТКФ, Сад-ГА (Са/Р=1,5-1,65) и ГА стехиометрического соотношения (Са/Р=1,67); исследовали их термическую стабильность и спекаемость со стекломатрицей 50S25N20C5P.

Термическая стабильность осаждённых из растворов фосфатов кальция со структурой апатита определяется их Са/Р отношением. Было установлено, что: - ГА стехиометрического соотношения Са/Р=1,б7 стабилен до температуры 1150°С, выше которой происходит его дегидратация с образованием оксиапатита, а выше 1250°С - разложение на ß- и а-Саз(Р04)2 и СаО по схеме:

Са10(РО4)б(ОН)г

1150-С

* Са10(РО4)бО + Н20

1?50°С

* СаО + ЗСаз(РО„)2

Кальций-дефицитные ГА с Са/Р=1,5-1,65 после ступенчатой дегидратации частично разлагаются до (3-Саз(Р04)2 в интервале 700-900°С по схеме:

2Са10.х(РО4)б.х(ОН)2.х 700"9йсу Зр-Са3(Р04)2 + Са10(РО4)б(ОН)2 + Н20

Начало разложения Сад-ГА (Са/Р=1,5) наблюдается при 680°С. При этом имеет место формирование полиминеральных фаз ГА/'Р-ТКФ, доля Р-ТКФ не превышает 5-7% масс (Т=1000°С, х=1 ч). Выше 1210°С р-ТКФ переходит в а-модификацию.

ТКФ с Са/Р=1,5 после дегидратации полностью переходит в Р-Са3(Р04)2 при 900°С и не обеспечивает полиминерального состава..

Исследование фазового состава БКМ "стекло 50825ГО0С5Р - Сад-ГА" в результате протекания термохимических реакций при спекании показало, что в композициях, при содержании стекла 50-80% масс (рис. 3) сохраняется ранее выявленная температурная зависимость формирования кристаллических фаз в стекломатрице (рис. 2). Наполнитель - Сад-ГА в интервале ДТ=700-900°С постепенно растворяется в стекло-матрице, изменяя её состав, и при Т=900°С РФА не обнаруживает присутствия Сад-ГА. В интервале ДТ=800-1100°С из стеклофазы, обогащенной ионами Ка+, Са2+, БЮ44", Р043" кристаллизуется Ши^Саз^бОп], СаБЮз и ренанит - КаСаР04. В композиции "50525Ы20С5Р - Сад-ГА" при содержании стекла 20-50% масс фазовый состав вплоть до Т=900°С представлен единственной фазой - гидроксиапатитом. При Т=900°С кристаллизуется стекломатрица с выделением Ка^Саз^бОп}. Выше данной температуры происходит растворение Сад-ГА в остаточной стеклофазе с последующей кристаллизацией при Т=1100°С в композиции р-Са3(Р04)г и Са8Ю3. Образующиеся в результате термохимической реакции между стеклом 50Б25К20С5Р и Сал-ГА кристаллические фазы ренанита и р-Са3(Р04)2 обладают большей способностью к резорбции, чем Сая-ГА.

В системе "стекло 50825Ш0С5Р - Р-ТКФ" были получены аналогичные зависимости изменения фазового состава композиции от температуры (рис. 3), однако отличительная особенность данной системы - необходимость проведения предварительной термообработки наполнителя при Т=900°С и т=1ч до получения фазы р-ТКФ.

Отличительная особенность системы "стекло 50825№0С5Р - ГА (Са/Р=1,67)" заключается в высокой стабильности фазы ГА - вплоть до Т=900°С; растворение ГА в стекломатрице и протекание термохимических реакций, сопровождающихся формированием высокорезорбируемых фаз ренанита и р-Саз(Р04)2 происходит в интервале температур ДТ=900-1100°С.

—Стеклофаза

300 О -*-Int Naji^Ca^Si^Ou)

250 ~ - -Int Ca5(P04):Si04

200 | -»-IntCaSi03

150 | -C-Ict Са]0(РО4)6(ОН),

100 x

g Iilt NaCaPOj

50 g

-4- 0

500 «00 700 800 900 1000 1100 1200 T. °C Рис. 3. Температурная динамика изменения состава кристаллических фаз в композиции 50S25N20C5P- Са^-ГА

Изучение взаимодействий синтезированных стёкол систем NCS с Сад-ГА (Са/Р =1,5-1,65) при содержании стекла в композиции в количестве 80% масс показало, что стекломатрицы с FCB=0,32-0,41 в интервале температур ДТ=700-900°С вступают в термохимическое взаимодействие с кальций-дефицитными гидроксиапатитами с Са/Р= 1,5-1,65, способствуя их растворению и последующей кристаллизации в БКМ в интервале ДТ=700-1100°С фаз ß-Ca3P04, NaCaP04 и CaSi03. При взаимодействии Сад-ГА со стекломатрицами с FCB=0,41 и выше происходит частичное растворение наполнителя в стекломатрице и последующая кристаллизация Р-СазР04 и CaSi03 в интервале ДТ=700-1100°С.

Полученные экспериментальные результаты показали, что для синтеза силико-фосфатных БКМ на основе стекла 50S25N20C5P целесообразно применять наполнитель Сал-ГА с Са/Р=1,5-1,65, при этом содержание стекломатрицы в композиции должно находиться в пределах 50-80% масс, а температура спекания не должна превышать Т=700°С.

Синтез пористых силнкофосфатиых БКМ и исследование их физико-химических и механических свойств

Для получения пористых силикофосфатных БКМ с высокой скоростью резорбции и установления путей регулирования в них перовой структуры, механических, химических и биологических свойств проводили синтез КМ путём спекания порис-

тых стеклоапатитовых гранул системы "стекло 50Б25К20С5Р - Сад-ГА" (Гр) с применением порообразователя крахмала в соответствии с технологической схемой (рис. 4).

Рис. 4. Технологическая схема синтеза пористых силикофосфатных БКМ

Пористые гранулы получали путём гранулирования порошковой смеси стекла (0=40-80 мкм) и Сад-ГА (0=4-12 мкм) на сетках с размером ячейки 200-1000 мкм. Состав гранул: 50-100% стекла, 0-50% Сая-ГА с введением раствора крахмала в качестве связки и порообразователя в количестве до 10% от массы порошковой смеси. Рабочие смеси для синтеза силикофосфатных БКМ включали пористые стеклоапатитовые гранулы дисперсностью 200-400, 400-620 или 620-1000 мкм при содержании 70-100% масс и порошки стекломатрицы (П, 0=40-80 мкм) при содержании 0-30% масс. Рабочие смеси увлажняли и формовали в прямоугольные балочки, сушили, далее обжигали; температура спекания, Тсп=700'С. Были синтезированы образцы в сериях БиоС/ГА-0,5 (табл. 4), БиоС/ГА-0,75 и БиоС, где доля стекла в стеклоапатиовых гранулах соответственно составила 50,75 и 100% масс.

Для синтезированных силикофосфатных БКМ определение зависимости ПажгЯх) проводили в соответствии с уравнением множественной регрессии у=а*Г1(х1)*Г2(х2)*...*Цхп) - методом Брандона:

11

Таблица 4. Физико-механические характеристики пористых БКМ, серия БиоС/ГА-0,5

Материал Свойства

Размер Соотно- Ка- Степень Пористость, % Прочность, Водо- Скорость

фракции шение жущ- уплот- МПа погло- пропитки

гранулята, Гр:П аяся нения, Побщ Поткр Пзакр асж щение, мм/мин

мкм плотность, г/см3 Ркая/Ркас %

200-400 100:0 1,18 1,53 56 51 5 1,8 15,5 43 10

80:20 1,24 1,36 53 47 6 2,1 17,8 38 8

70:30 1,28 1,30 51 45 6 2,1 18,0 35 12

400-620 100:0 1,17 1,62 55 52 3 1,4 12 44 6

>'Ш0 ..1,53 . . 54 - ■49 Э --41 '

80:20 1,23 1,43 53 45 8 1,6 14 36 8

.' 1 ;44 '- .11/ 2.3:1 ,'.26 "V1 'ч 11'"Ч

60:40 1,39 1,37 46 35 И - - 25 -

\ 60:40' - 1,63"; .. 1=58, - 37 '.26' 11 • <16 ; -

620-1000 100:0 1,15 1,68 57 54 3 1,3 10 46 10

90:10 1,25 1,66 52 49 7 - - 39 -

80:20 1,29 1,55 52 47 8 1,3 13,6 36 12

70:30 1,29 ч 1,41 52 42 10 2 15,3 32 16

60:40 1,28 1,30 50 40 10 - - 31 -

Повщ=0,996б*(15,6273+1,5268щст-0)0149(Вст2)*(0,00218уГ1,7852)* (1,0108-0,0083ркаж/рвас) где шст - доля стекла, включает суммарное содержание стекла в стеклоапатитовых гранулах и в смеси, % масс; 8уд - удельная поверхность смесей см2/г ; ркаж/рнас- степень уплотнения смеси в заготовке.

Модель была проверена с использованием критерия Фишера и признана адекватной. Параметрами регулирования пористости, размера пор силикофосфатных БКМ и связанных с ними механической прочности, скорости резорбции являются: доля стекла в композиции, размер применяемых стеклоапатитовых гранул и степень уплотнения смеси в заготовке. Размер связанных между собой пор в изделии определяется выражением: ёпо„=0,35¿,ерн/(р„ас/ретж). Так, для фракций с13ерн:=200-400, 400-620 и 620-1000 мкм <1пор соответствует ~ 40-80, 80-120 и 120-180 мкм. На основании полученных результатов можно рекомендовать для получения имплантатов - аналогов кортикальной кости композиции "стекло 50Б25№0С5Р - Сад-ГА" с содержанием

стекла 75-82,5% масс, имплантатов - аналогов губчатой кости композиции с содержанием стекла 50-75% масс. Прочность синтезированных образцов изменяется в широких пределах и имеет тенденцию увеличиваться с повышением доли стекла в композиции: так, для материалов с содержанием стекла 50-60% масс - <тсж~10-20 МПа, с содержанием стекла 75-82,5% масс - асж~32-39 МПа.

Данный метод позволяет контролировать геометрический размер, усадку, задавать необходимый уровень пористости изделия, размер пор, регулировать проницаемость и позволяет получать изделия сложной формы по восковым моделям дефекта.

Кривые резорбции БКМ (рис. 5, цифрами обозначены ркм; П,)6,п; Потер) аналогичны кривым растворения порошков стекла: в первые два дня происходит растворение поверхностных слоев и сглаживание микро-неоднородностей, со второго дня -равномерное растворение объёма БКМ, однако, угол наклона данных кривых больше. Это объясняется высокой пористостью и большей удельной поверхностью образцов БиоС/ГА в сравнении с БиоС, а также более высокой скоростью резорбции силико-фосфатной композиции.

БпоС/ГА-0,5: ■ ~ 400-620; 99:10

.. БпоОГА-0,5: 400-420; 70:30

БиаС.ТА-0,5: 400-620; 60:40

БиоС

400-620; 70:30 БиоС

400-620; 60:40

0 2 4 6 8 10

В ыдержка, сут.

Рис. 5. Резорбция силикофосфатных композиций в растворе 0,6 н. НС1

Технические испытания пористых силикофосфатных БКМ, проведенные в ММА им. И.М. Сеченова,показали, что полученные силикофосфатные БКМ обладают рентгеноконтрастностыо, хорошей пропитываемостью в физиологическом растворе, подвергаются механической обработке стандартными хирургическими инструментами. Биологические испытания на животных засвидетельствовали отсутствие выра-

женной воспалительной реакции в окружающих тканях и наличие у материалов ос-теоиндуктивных свойств.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлена корреляционная связь биоактивности стёкол системы №20-Са0-8Ю2, определяемой по тестам в БВР, и растворимости в водных средах с их структурными параметрами. Предложена классификация стёкол на группы биологической активности по параметру степени связности их структуры:

- Высокой реакционной способности - Рса меньше 0,32;

- Биоактивные - Рсв= 0,32-0,36;

- Поверхностно-активные0,36-0,41;

- Биоинертные-рсв больше 0,41.

2. Введение в состав стёкол системы ИагО-СаО-ЗЮг оксида фосфора в количестве 3-5% масс снижает их кристаллизационную способность и позволяет увеличить содержание №20 до 25% масс и более. Использование биоактивных стёкол составов масс %: 50 БЮз, 25 Ма20, 20 СаО, 5Р203 и 50 8Ю2, 22 №20,25 СаО, ЗР205 в качестве матриц силикофосфатных БКМ даёт возможность проводить спекание с Сал-ГА с соотношением Са/Р=1,5-1,65 в интервале температур ДТ=700-850°С.

3. Формирование состава композиционного материала "стекло 50Б25№0С5Р -Сад-ГА" происходит следующим образом:

- стекломатрица в интервале температур ДТ=700-900°С кристаллизуется с формированием: Каи^Сазф^Оц), СаБЮз и Са5(Р04)28Ю4;

- под действием расплава остаточной стеклофазы в интервале температур ДТ=700-1100°С происходит растворение Сад-ГА, изменение состава стеклофазы и кристаллизация фаз: Р-ПСФ при содержании стекла 20-50% масс и ренашгга при содержании стекла 50-80% масс, обладающих большей растворимостью чем Сад-ГА.

4. Для повышения пористости и проницаемости сишикофосфатных БКМ, содержащих кальций-фосфатный наполнитель в количествах до 50% масс, показана целесообразность применения пористых стеклоапатиовых гранул состава: Сад-ГА, порошок матричного стекла и органическое связующее. Изготовление пористой стеклокерамики основано на уплотнении пористых гранул в смеси с порошком стекла до заго-

товок с заданной объёмной массой и их последующем спеканием при температуре Т=650-750°С и времени выдержки 20-60 мин, при этом мелкие поры размером 2-10 мкм образованы за счёт выгорания связующего в гранулах, а крупные, взаимопроникающие поры - за счёт межгранульных пустот.

5. Отработаны технологические параметры получения пористых силикофосфат-ных БКМ с регулируемой поровой структурой 20-60%, размером пор 2-10 и 80-300 мкм, прочностью при сжатии ссж=10-40 МПа и высокой скоростью резорбции. Установлено, что параметрами регулирования пористости, прочности и скорости резорбции разработанных силикофосфатных БКМ являются: доля стекла в композиции, размер применяемых стеклоапатитовых гранул и степень уплотнения гранул в заготовке.

6. Определены оптимальные составы и свойства композиционных материалов "стекло 50825Ш0С5Р - Сад-ГА" - для восстановления дефектов

-кортикальной костной ткани: содержание стекла в композиции 75-82,5% масс,

свойства: П0бщ =40-47%, осж=20-40 МПа, скорость пропитки - 7-15 мм/мин; -губчатой костной ткани: содержание стекла в композиции 50-75% масс, свойства: ПОбщ=47-60%, осж=10-20 МПа, скорость пропитки - 10-30 мм/мин.

7. Биологические испытания на животных разработанных силикофосфатных БКМ, проведённые в ММА им. И.М. Сеченова, засвидетельствовали отсутствие выраженной воспалительной реакции в окружающих тканях и наличие у материалов ос-теоиндуктивных свойств, создающих благоприятные условия для формирования полноценной кости и позволяющих более качественно решать задачу восполнения дефектов и устранения деформаций костной ткани в стоматологии и челюстно-лицевой области.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Белецкий, Б.И. Кремнезёмсодержащие стёкла и имплантационные материалы на основе фосфатов кальция / Б.И. Белецкий, Н.В. Свентская // Техника и технология силикатов. - 2008. - №3. - С. 27-32.

2. Белецкий, Б.И. Кремний в живых организмах и в биокомпозиционных материалах нового поколения / Б.И. Белецкий, Н.В. Свентская // Стекло и керамика. -2009.-Х23.-С. 26-31.

3. Лукина, Ю.С. Биокомпозиционный матерная на основе дикальцийфосфата ди-гидрата /' Ю.С. Лукина, Н.В. Свентская И Стекло и керамика. - 2010. - № 11. -С. 24-27.

4. Свентская, Н.В. Синтез и исследование полиминеральных биокомпозиционных материалов для костной пластики / Н.В. Свентская, Б.И. Белецкий // Успехи в химии и химической технологии: СБИТ. Москва: РХТУ. - 2003. - Т.17. - №15. -С. 86-91.

5. Свентская, Н.В. Силикатные материалы в имплантологии/ Н.В. Свентская, Б.И. Белецкий // Успехи в химии и химической технологии: СБНТ. Москва: РХТУ. - 2008. - Т.22. - №7. - С. 72-77.

6. Белецкий, Б.И. Биоактивные композиционные материалы на основе силикатных матриц для медицины / Б.И. Белецкий, Н.В. Свентская [Электронный ресурс] // Международная научно-практическая конференция "Высокотемпературные материалы и технологии в XXI веке". Москва: РХТУ. - 2008.

7. Свентская, Н.В. Оптимизация состава биодеградируемых пористых стекловидных матриц для биокомпозиционных материалов / Н.В. Свентская, Б.И. Белецкий // Успехи в химии и химической технологии: СБНТ. Москва: РХТУ. - 2009. - Т.23. - №7. - С. 39-45.

8. Белецкий, Б.И. Биоактивные силикатные стекломатрицы для конструкций тканевой инженерии / Б.И. Белецкий, Н.В. Свентская / "Биоматериалы в медицине": Сб. тезисов докл. - Москва: ИМЕТ РАН. - 2009. - С. 13-15.

9. Новичков, И.Г. Разработка композиционных материалов с регулируемой поро-вой структурой на основе биоактивного стекла / И.Г. Новичков, Б.И. Белецкий, Н.В. Свентская /7 "Биоматериалы в медицине": Сб. тезисов докл. - Москва: ИМЕТ РАН. - 2009. - С. 51-53.

10. Beleîski, B.I. Bioresorbability porous hydroxyapatite-silicates glass materials for osteoplasty / B.I. Beletski, N.V. Sventsksya, P.D. Sarkisov // 1-st Russian - Hellenic Symposium with International Participation and Young Scientist's school "Biomaterials and Bionanomaterials: Recent Advances and Safety - Toxicology Issues". -2010.-P. 35.

Заказ № 4_Объём 1,0 п,л._Тираж 100 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Состав, структура и свойства костных тканей

1.2. Кремний в живых организмах и его влияние на остеогенные процессы

1.3. Классификация имплантационных материалов для костной'пластики

1.4. Имплантационные материалы заместительного действия

1.4.1. Биоинертные материалы

1.4.2. Биоактивные материалы

1.4.3. Имплантационные материалы на основе фосфатов кальция

1.4.4. Медицинские кальций-фосфатные цементы

1.4.5. Композиционные"материалы с фосфатами кальция, покрытия по металлам

1.4.6. Биоактивные силикатные стёкла •

1.4.7. Система "организм-имплантат" и механизм связывания "имплантат-кость"

1.5. Имплантационные материалы регенеративного действия

1.5.1. Конструкции тканевой инженерии: типы клеточных линий и биологических молекул, вызываемые эффекты

1.5.2. Стволовые клетки

1.5.3. Морфогенетические белки "

1.5.4. Факторы роста

1.5.5. Влияние химическогосостава, рельефа поверхности матрицы и других стимулов на прикрепление клеток

1.6. Поровая структура материала: влияние на физико-механические и биологические свойства. Методы порообразования стекла

1.7. Требования, предъявляемые к материалам регенеративного действия

1.8. Выводы из обзора литературы

1.9.- Обоснование выбора направления исследования'

2. Методика эксперимента

2.1. Расчет областей составов биоактивных стёкол по правилу аддитивности

2.2. Варка стекла, подготовка компонентов рабочих смесей

2.3. Синтез гидроксиапатита, (3-трёхкальциевого фосфата и полиминраль-ных композиций на их основе

2.4. Изготовление опытных образцов

2.5. Исследование структуры и фазового состава стёкол, ГА, [3-ТКФ, композиционных материалов

2.6. Определение физико-химических свойств стекла и композиционных материалов

2.7 Определение керамических свойств композиционных материалов

2.8. Определение механических свойств композиционных материалов

3. Экспериментальная часть

3.1. Установление зависимости биологической активности стёкол системы Na20-Ca0-Si02 в SBF от их химического состава и структурных параметров

3.1.1. Изучение растворимости стёкол в дистиллированной воде и водоустойчивости

3.1.2. Изучение биоактивности стёкол in vitro в SBF

3.1.3. Связь биологической активности стекла с его химическим составом и степенью связности кремне-кислородного мотива

3.1.4. Оптимизация состава шихты и условий варки стекла

3.1.5. Изучение кристаллизационной способности стёкол

3.1.6. Оценка влияния теплового прошлого стекла 50S25N20C5P на его структуру и кристаллизационную способность

3.1.7. Выводы

3.2. Синтез и исследование структуры кальций-фосфатных наполнителей вводимых в силикофосфатные БКМ

3.2.1. Фосфаты кальция структуры ГА с отношением Са/Р 1,5-1,67, полчен-ные осаждением из растворов

3.2.2. Анионные замещения в структуре Са-дефицитных ГА

3.2.3. Температурная динамика изменений фосфатной подсистемы в ГА

3.2.4. Динамика дегидратации, термической диссоциации и полиморфных превращений ГА с отношением Са/Р 1,5 - 1,

3.2.5. Синтез полиминеральных композиций на основе ß-ТКФ и ГА

3.2.6. Взаимодействие в системе "Стекло-фосфаты кальция"

3.2.7. Выводы

3.3. Синтез пористых силикофосфатных БКМ и исследование их физико-химических и механических свойств

3.3.1. Исследование технологических свойств стекломатрицы

3.3.2. Изучение спекания порошков стекла различной дисперсности

3.3.3. Изучение взаимодействий в системе "Стекло - Газообразователь"

3.3.4. Изучение спекания заготовок из гранулированного стекла

3.3.5. Модель спекания пористых силикофосфатных БКМ

3.3.6. Технология получения имплантатов сложной конфигурации

3.3.7. Изучение резорбции пористых образцов в растворе HCl

3.3.8. Выводы

Костная ткань является живой динамичной системой, изменяющейся на протяжении всей жизни человека, способна к росту, развитию, разрушению — деградации, а также самовосстановлению при переломах и различных заболеваниях.

Скелетная система человека состоит из 206 костей, непосредственно связанных в организме с соединительными и хрящевыми тканями, участвует в метаболических процессах и процессах поддержания кальций-фосфатного гомеостаза. Регенеративный потенциал в костной ткани, осуществляется за счёт стволовых клеток, которые содержатся в красном костном мозге и надкостнице. Переломы, ранения костных структур приводят к длительному ограничению подвижности человека и значительным сбоям в работе всего организма. Поэтому, одной из основных проблем остеопластики является не просто восстановление несущей способности кости после её повреждения, но её структурной целостности и функциональной способности за счёт активации регенеративных процессов в костной ткани, сохранение в процессе оперативного вмешательства костного мозга и надкостницы.

Применяемые в костной пластике имплантационные, транспантационные материалы условно можно разделить на две группы - материалы заместительного и регенеративного действия.

Материалы заместительного действия способны длительно выдерживать значительные знакопеременные нагрузки, обладают эластичностью, упругостью, высокой механической прочностью, однако пожизненно остаются в* костной ткани чужеродными телами, кроме того, при установке подобных эндопротезов в большинстве случаев удаляют костный мозг и надкостницу. К данным материалам относят металлы и сплавы, пластмассы, керамику и различные композиты на их основе, а также алло- и ксено-трансплантаты. Данные материалы обладают рядом недостатков, в первую очередь связанных с их воздействием на живую ткань организма. Установлено, что применение протезов из полиметилметакрила-та (ПММА) вызывает аллергические реакции организма; металлических имплан-татов - протекание окислительных процессов с накоплением продуктов взаимодействия в живой ткани, в некоторых случаях имплантат способен вызывать нежелательные канцерогенные, иммунологические и бактериологические эффекты [1].

Материалы регенеративного действия направлены на восстановление структурной и функциональной целостности костных тканей за счёт стимуляции собственных остеогенных клеток и активизации их синтетической и секреторной способности. К таким материалам относят аутогенную кость и так называемые конструкции тканевой инженерии (КТИ) - имплантаты оптимизированные культурами клеток, морфогенетическими белками или факторами роста [2].

В комбинированных имплантатах биологические молекулы оказывают индуцирующее действие на остеогенные клетки-предшественники, вызывая их миграцию и закрепление на поверхности материала в короткие сроки, а имплантаци-онный материал, характеризующийся гидрофильностью и биодеградирующей способностью, выделяет в зону выстраивания костной ткани необходимые ионы. В настоящее время исследования по-созданию конструкций тканевой инженерии для костной ткани находятся на стадии лабораторных разработок, хотя уже несколько десятков лет стволовые клетки применяют в медицинской практике при лечении многих гематологических заболеваний.

Переход от заместительной хирургии к регенеративной требует разработки и создания принципиально новых материалов - биодеградирующих матриц, активно взаимодействующих с физиологической средой, резорбирующих в определённые сроки, способствующих прикреплению компонентов внеклеточного мат-рикса и стимулирующих развитие повреждённых тканей. Ряд костных биодеградирующих матриц ограничен - это прежде всего - фосфаты кальция - низкоструктурированный карбонат апатит (КГА), трёхкальциевый фосфат (ТКФ), биодегра-дирующие фосфатные и силикатные стёкла, брушитовые цементы. Следует отметить, что только биоактивные силикатные стёкла при контакте с физиологической средой способны формировать на поверхности силикагели различного заряда, с различными углами связи, обеспечивая связывание с функциональными группами биологических молекул и закрепление практически всех видов клеток.

Работы по созданию биостекол и биоситаллов для ортопедии и стоматологии были начаты около сорока лет назад, в начале 70-х гг. Научные исследования в этой области включены в приоритетные национальные программы США, Германии, Японии Англии и других стран. Разработанные ранее стеклокристалличе-ские эндопротезы относят к группе материалов заместительного действия, обзор научно-технической и медицинской литературы показал, что в настоящее время в клинической практике не применяют имплантаты регенеративного действия, а также КТИ на основе биодеградирующих силикатных стёкол. Следует отметить, что такие материалы способны стимулировать восстановление собственной кости в короткие сроки и могут стать основой к решению ряда проблем современного костного эндопротезирования, включая протезирование детей и подростков. Поэтому комплексное исследование, направленное на совершенствование составов и свойств биоактивных имплантатов является своевременной и актуальной задачей.

Целью настоящей работы является разработка составов и технологии синтеза пористых силикофосфатных биокомпозиционных материалов с высокой скоростью резорбции для костно-пластической хирургии; установление путей регулирования в них поровой структуры, механических, химических и биологических свойств.

Научная новизна. Установлена возможность применения стёкол систем №20-Са0-8Ю2 (N08) и КагО-СаО-БЮз-РгОз (N08?) в качестве резорбируемых матриц силикофосфатных БКМ. Показано, что в процессе синтеза композитов в интервале температур ДТ=700-1100°С происходит растворение наполнителя кальций-дефицитного гидроксиапатита (Сад-ГА) с Са/Р=1,5-1,65 в стекломатри-цах систем N08 и ЫСБР с показателем степени связности Рсв=0,32-0,41 и образование новых кристаллических фаз - |3-ТКФ при содержании стекломатрицы 2050% масс и ренанита при содержании стекломатрицы 50-80% масс, при этом фазы (3-ТКФ и ренанита обладают более высокой резорбируемостью, чем Сал-ГА.

Для стёкол системы N08 выявлена корреляционная связь. биоактивности, определяемой по тестам в 8ВБ (раствор имитирующий плазму крови), растворимости в водных средах и их структуры. Предложена классификация стёкол на группы биологической активности по параметру степени связности их структуры:

- Высокой реакционной способности - Рсв меньше 0,32;

- Биоактивные - Рсв= 0,32-0,36;

- Поверхностно-активные - Рсв= 0,3 6-0,41;

- Биоинертные - Рсв больше 0,41

Изучено влияние технологических параметров синтеза пористых силикофосфатных БКМ (содержание стекла в стеклоапатитовых гранулах, их дисперсности и степени уплотнения гранул в заготовке) на пористость БКМ, размер пор и скорость резорбции композиции. Предложено уравнение регрессии, описывающее связь пористости силикофосфатных БКМ с параметрами исходных стеклоапатитовых гранул и степенью их уплотнения в заготовке.

Практическая значимость работы. Разработаны составы и синтезированы пористые силикофосфатные БКМ для костного эндопротезирования с регулируемой пористостью 20-60%, размером пор 2-10 и 80-300 мкм и высокой скоростью резорбции. Оптимизированы условия изготовления материалов с заданной пористостью. Метод основан на спекании пористых гранул состава стекломатри-ца 50825№0С5Р - наполнитель Сад-ГА при размере гранул 200-1000 мкм.

Биологические испытания на животных разработанных пористых силикофосфатных БКМ, засвидетельствовали отсутствие выраженной воспалительной реакции в окружающих тканях и наличие у материалов остеоиндуктивных свойств, создающих благоприятные условия для формирования полноценной кости.

3.4: ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлена корреляционная связь биоактивности стёкол системы Na20-Ca0-Si02, определяемой по тестам SBF и растворимости в водных средах с их структурными параметрами. Предложена классификация стёкол на группы биологической активности по параметру степени связности их структуры:

- Высокой реакционной1 способности - FCB меньше 0,32;

- Биоактивные - FCB= 0,32-0,36;

- Поверхностно-активные - FCB= 0,36-0,41;

- Биоинертные-FCB больше 0,41.

2. Введение в состав стёкол системы Na20-Ca0-Si02 оксида фосфора в количест-ве 3-5 масс % снижает их кристаллизационную способность и позволяет увеличить содержание Na20 до 25 масс. % и более. Использование биоактивных стёкол составов масс %: 50 Si02, 25 Na20, 20 СаО, 5Р205 и 50 Si02, 22 Na20, 25 СаО, ЗР^05 в качестве матриц силикофосфатных БКМ даёт возможность проводить спекание с Сад-ГА с соотношением Са/Р= 1,5-1,65 в интервале температур АТ=700-850°С.

3. Формирование состава композиционного материала "стекло 50S25N20C5P - Сад-ГА" происходит следующим образом:

- стекломатрица в интервале температур АТ=700-900°С кристаллизуется с формированием: Nai5!78Ca3(Si6Oi2), СаБЮз и Ca5(P04)2Si04;

- под действием расплава остаточной стеклофазы в интервале температур ДТМ500-1100°С происходит растворение Сад-ГА, изменение состава стекло-фазы и кристаллизация фаз: ß-ТКФ при содержании стекла 20-50% масс и ре-нанита при содержании стекла 50-80% масс, обладающих большей растворимостью чем Сад-ГА.

4. Для повышения пористости и проницаемости силикофосфатных БКМ; содержащих кальций-фосфатный наполнитель в количествах до 50 масс %, показана целесообразность применения пористых стеклоапатиовых гранул состава: Сад-ГА, порошок матричного стекла и органическое связующее. Изготовление пористой стеклокерамики, основано на уплотнении пористых гранул в смеси с порошком стекла до заготовок, с заданной объёмной массой и их последующем спеканием при температуре Т=650-750°С и времени выдержки 20-60 мин, при этом мелкие поры размером 2-10 мкм образованы за счёт выгорания связующего в гранулах, а крупные, взаимопроникающие поры - за счёт межгранульных пустот.

5. Отработаны технологические параметры получения пористых силикофосфатных БКМ с регулируемой поровой структурой 20-60%, размером пор 2-10 и 80-300 мкм, прочностью при сжатии асж= 10-40 МПа и высокой скоростью резорбции. Установлено, что параметрами регулирования пористости, прочности и скорости резорбции разработанных силикофосфатных БКМ являются: содержание стекла в композиции, размер применяемых стеклоапатитовых гранул и степень уплотнения гранул в заготовке.

6. Определены оптимальные составы и свойства композиционных материалов "стекло 50825№0С5Р - Сад-ГА'' - для восстановления дефектов

-кортикальной костной ткани: содержание стекла в композиции 75-82,5% (масс), свойства: ПСбщ =40-47%, осж=20-40 МПа, скорость пропитки - 7-15 мм/мин; -губчатой костной ткани: содержание стекла в композиции 50-75% (масс), свойства: ПОбщ=47-60%, осж= 10-20 МПа, скорость пропитки - 10-30 мм/мин.

7. Биологические испытания на животных разработанных силикофосфатных БКМ, проведённые в ММА им. Сеченова, засвидетельствовали отсутствие выраженной воспалительной реакции в окружающих тканях и наличие у материалов остеоиндуктивных свойств, создающих благоприятные условия для формирования полноценной кости и позволяющих более качественно решать задачу восполнения дефектов и устранения деформаций костной ткани в стоматологии и челюстно-лицевой области.

1. Дорожкин С.В., Агатопоулус С. Биоматериалы: обзор рынка // Химия и жизнь. 2002. -№2. - С. 8-10.

2. Владимирская Е.Б., Майорова O.A., Румянцев С.А., Румянцев А.Г. Биологические основы и перспективы терапии стволовыми клетками. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2005. -390 С.

3. Сапин М.Р., Брыксина З.Г. Анатомия человека. М.: Просвещение, 1995. - С. 36-90.

4. Титова К.Т., Гладышева A.A. Анатомия человека: учеб. пособие для пед. училищ. М.: Просвещение, 1985. - 240 С.

5. Борзяк Е.А., Добровольская B.C. Анатомия человека. М.: Медицина, 1986. С. 50-112.

6. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. СПб.: СОТИС, 2002. - С. 350-395.

7. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения в области керамических биоматериалов // Росс. хим. журн. 2000. - Т.94. - №6. - 4.2. - С. 32-46.

8. Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А. Гистология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 672 С.

9. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 2004. - 704 С.

10. Утенькин А. А. Кость многоэтажный композит // Химия и жизнь. - 1981. - №4. - С. 38-40.

11. Davies J. Е. Bone bonding at natural and biomaterial surfaces // Biomaterials. 2007. - Vol. 28.-P. 5058-5067.

12. Комлев B.C. Пористая гидроксиапатитовая керамика и композиционные материалы на её основе. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. техн. наук // ИФХП КМ РАН. -М., 2001.-19 С.

13. Орловский В.П., Комлев B.C., Баринов С.М. Гидроксиапатит и керамика на его основе // Неорганические материалы. -2002. -Т.38. -№10.-С. 1159-1172.

14. Орловский В.П., Курдюмов С.Г., Сливка О.И. Синтез, свойства и применение гидро-ксиапатита кальция // Стоматология. 1996. - Т.75. - №5. - С. 68-73.

15. Муравьёв Э.Н., Дьячков П.Н., Kenn О.М., Орловский В.П. Квантово-химическое исследование электронной структуры и изоморфного замещения в гидроксиапатите кальция // Журнал неорганической химии. 1996. - Т.41. - №9. - С. 1416-1419.

16. Орловский В.П., Ионов С.П. Изоморфное замещение иона гидроксила на галогениды в гидроксиапатите и энергия связи этих ионов в Са-каналах // Журнал неорганической химии.- 1995. Т.40. - №12. - С. 1961-1965.

17. Евдокимов П.В., Путляев В.И.,, Вересов AT. Биорезорбируемые материалы на основе смешанных фосфатов кальция и щелочных металлов // "Биоматериалы в медицине" -сб. тезисов докл.-М., 2009. С.29-32;

18. Леонтьев- В. К: Биологически активные синтетические кальций-фосфат содержащие материалы для стоматологии // Стоматология. 1996; - Т. 75. -№5. - С. 4-6.

19. Лонгинова Н.М., Козырева Н.А., Липочкин С.В. Физико-химические свойства гидро-ксилапатита, полученного методом осаждения // Стекло и керамика. 2000: - №5 - (2.. 24-25;'- ' .'.■"'■■'.' : : ' ; . " ' Л"

20. Евдокимов TLB. Синтез и исследование анионмодифицированных гидроксилапатитов // "Зимняя студенческая научно-практическая конференция ФНМ"- сб. тезисов докл. М., 2007.- 63 С.

21. Баринов С.М., Комлев B.C. Биокерамика на основе фосфатов кальция. М.: НАУКА, 2005. - 204 С. '

22. Луньков А.Е., Никлюдов А.Ю. Ртутная порометрия как метод изучения структуры костной ткани // Архив анатомии, гистологии, эмбриологии. 1986: - Вып. 1. - С. 90-92.

23. Корж А.А., Попсуйшапка-А.К., Маковоз Е.К. Функциональное лечение диафизарных переломов // Ортопедия, травматология и,протезирование. 1987. - №8. - С. 35-38.

24. Carlisle Е. Si: a possible factor in bone calcification // Science. 1970. - Vol. 167. - P. 279280.

25. Carlisle E. Si: an essential element for the chick// Science. -1972. Vol. 178. -P: 619-621.

26. Schwarz K., Milne D; Growth promoting effects of Si in rats // Nature. 1972. - Vol.239. -P.333-334.

27. Воронков М.Г., Кузнецов И.Г. Земная кремнёвая жизнь // Химия и жизнь. 1983. -№12.-С. 95-99. ;

28. Воронков М.Г., Зелчан Г.И., Лукевиц Э.Я. Кремний и жизнь. Рига. Знание, 1978. -552 С.

29. Pietak A.M., Reid J.W., Stott M.J., Sayer M. Silicon substitution in the calcium phosphate bioceramics //Biomaterials.-2007.-Vol. 28.-P. 4023-4032.

30. Воронков М.Г., Кузнецов И.Г. Кремний в живой природе. Новосибирск: Наука, 1984. -155 С.

31. Тутопласт процесс. Инактивация вирусов // Tutogen medical GmbH. материалы выставки DENTAL-EXPO. - Москва, 2009.

32. Путляев В.И., Сафронова Т.В. Новое поколение кальцийфосфатных биоматериалов: роль фазового и химического составов // Стекло и керамика. 2006. - № 3. - С. 30-33.

33. Дорожкин С.В. Биокерамика на основе ортофосфатов кальция // Стекло и керамика. -2007. № 12. - С. 20-24.

34. Гизатулин P.M. Лечение деструктивных форм периодонта комбинацией пористого ни-келида титана с препаратом "КоллапАН-гель" // СБ. Биосовместимые материалы. Под редакцией В.Э.Гюнтера. Томск: НПП МИЦ, 2006. - С. 76-79.

35. Штанский Д.В., Левашов Е.А., Башкова И.А. и др. Новое поколение многофункциональных биоактивных наноструктурных покрытий (МБНТ) для металлических и полимерных имплантатов // "Биоматериалы в медицине" сб. тезисов докл. - М., 2009. С. 97-98.

36. Томский М.И. Замещение тел шейных позвонков углеродными имплантатами. Авто-реф. дисс. на соискание уч. степ. канд. мед. наук // ММА им. И.М. Сеченова. М., 1994.-23 С.

37. Chen S., Zhu Z., Zhu J., Zhang J. et el. Hydroxiapatite coating on porous silicon substrate obtained by precipitation process // Applied surface science. 2005. - Vol. 230. - P. 418-424.

38. Лукин E.C., Тарасов C.B., Попова H.A., Макаров Н.А. Корундовая керамика медицинского назначения // Стекло и керамика. 2003. - №1. - С. 29-32.

39. Лашнёва В.В., Крючков Ю.Н., Сохань С.В. Биокерамика на основе оксида алюминия // Стекло и керамика. 1998. - №11. - С. 26-28.

40. Dorozhkin S. V. Calcium orthophosphate-based biocomposites and hybrid Biomaterials // J. Mater. Sci. -2009. Vol. 44. - P. 2343-2387.

41. Лашнёва В.В., Шевченко А.В., Дудник Е.В. Биокерамика на основе диоксида циркония // Стекло и керамика. 2007. - №4. - С. 25-29.

42. Мастрюкова Д.Л. Биокомпозиционные материалы с дифференцированной поровой структурой. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. тех. наук // РХТУ им. Д.И. Менделеева. М., 2007. - 23 С.

43. Yang H.Y., Yang S.F., Chi Х.Р., Evans J.R.G., Thompson I., Cook R.J., Robinson P. Sintering behaviour of calcium phosphate filaments for use as hard tissue scaffolds // Journal of the European Ceramic Society. 2008. - Vol. 28. - P. 159-167.

44. Hutchens S.A., Benson R.S., Evans B.R., O'Neill H.M., Rawn C.J. Biomimetic synthesis of calcium-deficient hydroxyapatite in a natural hydrogel // Biomaterials. 2006. - Vol. 27. - P. 4661-4670.

45. Dong J., Uemura Т., Shirasaki Y., Tateishi T. Promotion of bone formation using highly pure porous P-TCP combined with bone marrow-derived osteoprogenitor cells // Biomaterials. -2002. Vol. 23. - P. 4493-^4502.

46. Данильченко C.H. Структура и свойства апатитов кальция с точки зрения биоминералогии и биоматериаловедения // Вюник СумДУ. Сер ¡я сШзика, математика, мехашка. -2007.-№2.-0.33-56.

47. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Химия неорганических биоматериалов на основе фосфатов кальция // Рос, хим. журнал. 2004. -Т. XLVIII. - № 4. - С. 32-46.

48. Julien М., Khairoun I., LeGeros R.Z., Delplace S., et el. Physico-chemical-mechanical and in vitro biological properties of calcium phosphate cements with doped amorphous calcium phosphates // Biomaterials. 2007. - Vol. 28. - P. 956-965.

49. Hofmann M.P., Mohammed A.R., Peme Y., Gbureck U., Barralet J.E. High-strength resorbable brushite bone cement with controlled drug-releasing capabilities // Acta Biomaterialia. -2009.-Vol. 5.-Is. l.-P. 43-49.

50. Boesel L.F., Cachinho S.C., Fernandes M.H., Reis R.L. The in vitro bioactivity of two novel hydrophilic, partially degradable bone cements // Acta Biomaterialia. 2007. - Vol. 3. - P. 175-182.

51. Bohner M., Gbureck U., Barralet J.E. Technological issues for the development of more efficient calcium phosphate cement: A critical assessment // Biomaterials. 2005. - Vol. 26. - P. 6423-6429. •

52. Fujibayashi S., Neo M., Kim H., Kokubo Т., Nakamura T. A comparative study between in ,vivo bone ingrowth and in vitro apatite formation on Na20-Ca0-Si02 glasses // Biomaterials. 2003. - Vol. 24. - P. 1349-1356.

53. Kasuga T. Bioactive calcium pyrophosphate glasses and glass-ceramics // Acta Biomaterialia. -2005.-Vol. l.-P. 55-64.

54. Kamitakahara M., Ohtsuki C., Inada H., Tanihara M., Miyazaki T. Effect of ZnO addition on bioactive СаО-ЗЮг-РгСЬ-СаРг glass-ceramics containing apatite and wollastonite // Acta Biomaterialia. 2006. - Vol. 2. - P: 467-471.

55. Chen Y., Mak A. F., Wang M.PLLA scaffolds with biomimetic apatite coating and biomimetic apatite/collagen composite coating to enhance osteoblast-like cells attachment and activity // Surface & Coatings Technology. 2006. - Vol. 201. - P. 575-580.

56. Yao С., Markowicz M., Pallua N. The effect of cross-linking of collagen matrices on-their angiogenic capability // Biomaterials. 2008. - Vol. 29. - P. 66-74.

57. Путляев В. И. Современные биокерамичские материалы // Соросовский образователь-ныйжурнал. 2004. - Т. 8. - №1. - С. 44-50.

58. Вересов' А.Г. Направленный синтез высокодисперсных материалов на основе гидро-ксилапатита. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. хим. наук // МГУ.- М'., 2003. -22 С.

59. Engin N.O., Tas А.С. Preparation of porous Саю(Р04)б(0Н)2 and p-Ca3(P04)2 Bioceramics // J. Am. Ceram. Soc. 2000. - Vol. 83. -P. 1581-1584.

60. Tang F., Fudouzi H., Uchikoshi Т., Sakka Y. Preparation of porous materials with controlled pore size and porosity // Journal of the European Ceramic Society. 2004. - Vol. 24. -P. 341— 344.

61. Мастрюкова Д.Л., Белецкий Б.И., Полухина O.B. Стеклокерамика с регулируемой по-ровой структурой для медицины // Стекло и керамика. 2007. - № 4. - С. 23-26.

62. КоллапАн. Гранулы, пластины, гель // "Интермедапатит", материалы выставки DENTAL-EXPO, Москва, 2009:

63. Регенерация вместо репарации. Cerasorb от Curasan // Geman Dental Group Deport, материалы выставки DENTAL-EXPO, Москва, 2009.

64. Лукина Ю.С. Свойства биоцемента на основе дикальцийфосфатата дигидрата, модифицированного добавками, повышающими пластичность // Сб. докл. "Успехи в химии и химической технологии", М. 2009. - Т.23. - №7(100). - С. 26-30.

65. Kenny S.M., Buggy М. Bone cements and fillers: A review // Journal of materials science: materials in medicine. 2003. - Vol. №14. - P. 923-938.

66. Dorozhkin S.V. Bioceramics of calcium orthophosphates // Biomaterials. 2010. - Vol. 31. -P.1465-1485.

67. Литвинов С.Д., Ершов Ю.А. Биоадекватный имплантационный материал на основе коллаген-гидроксиапатитового компонента // Материаловедение. 2000. - №7. - С. 3437.

68. Топольницкий 0.3. Костная пластика нижней челюсти у детей и подростков композитными материалами на основе акрилатов Автореф. дисс. на соискание уч. степ. докт. мед. наук // ММА им. И.М. Сеченова. М., 2002. - 46 с.

69. Уотсон Дж. Молекулярная биология гена.- М.: МИР, 1967. С. 104-140.

70. Физиология человека. Под ред. Шмидта Р., Тевса Г. - М.: МИР, 1996. - С. 813 - 843

71. Ершов Ю.А., Попков В.А., Берлянд А.С. и др. Общая химия. Биофизическая химия. Химия Биогенных элементов: учеб. Пособие для мед. спец. вузов. М.: Высш. шк., 1993.-549 С.

72. Hench L.L. Bioceramics //J. Am. Ceram. Soc. 1998. Vol. 81. - P. 1705-1728.

73. Rainer A., Giannitelli S.M., Abbruzzese F., Traversa E., Licoccia S., Trombetta M. Fabrication of bioactive glass-ceramic foams mimicking human bone portions for regenerative medicine // Acta Biomaterialia. 2008. - Vol. 4. - P. 362-369.

74. Balamurugan A., Balossier G., Kannan S., Michel J., Rebelo A., Ferreira J. Development and in vitro characterization of sol-gel derived Si02-Ca0-P20s-Zn0 bioglass // Acta Biomaterialia. 2007. - Vol. 3. - P. 255-262.

75. Asselin A., Hattar S., Oboeuf M., Greenspan D., Berdal A., Sautier J.M. The modulation of tissue-specific gene expression in rat nasal chondrocyte cultures by bioactive glasses // Biomaterials. 2004. - Vol. 25. - P. 5621-5630.

76. Ahmed I., Lewis M., Olsen I., Knowles J.C. Phosphate glasses for tissue engineering: Part 1. Processing and characterisation of a ternaiy-based P20s-Ca0-Na20 glass system // Biomaterials.- 2004. Vol. 25. - P. 491-499.

77. Li G., Zhou D:, Xue Mí, Yang W., Long Qí, Cao Bv, Feng D; Study on the surface bioactivity of novel magnetic A-W glass ceramic in vitro // Applied Surface. Science. 2008. - Vol. 255. -Pi 559-561.

78. Verne:E., Nunzio S. D., Bosetti M., Appendino P., Brovarone C. V., Maina G., Cannas M. Surface characterization of silver-doped :bioactive glass // Biomaterials. 2005. - Vol; 26¿ — P; 5111-5119:

79. Zhao L., Yan X., Zhou X., Zhou L., Wang Hi, Tang J., Yu C. Mesoporous bioactive glasses, for: controlled drug release // Microporous and ,Mésoporous Materials. 2008. - Vol: ,109: - P: 210-215.t

80. Padilla S., Roman J.,, Sanchez-Salcedo S., Regi Mi V. at el liydroxyapatite/Si02-CaO-P2Ü5 glass materials: In; vitro bioactivity and biocompatibility //Acta Biomaterialia. 2006: -Vol. 2.-P. 331-342. '

81. Day R. M., Boccaccini A. R., Shurey S., Roether J. A., Forbes A., Hench L. L., Gabe S. M. Assessment of polyglycolic acid mesh: and bioactive glass for soft-tissue engineering scaffolds // Biomaterials. 2004. - Vol. 25. - P. 5857-5866.

82. Xie E., Hu Y., Chen X., Bai X., Li D. et al. In vivo bone regeneration using a novel porous bioactive composite // Applied Surface Science. 2008; - Vol. 253. - Iss 8; - P: 545-547.

83. Charles-Harris M., Valle S., Hentges E., Bleuet P., Lacroix D., Planell J. A. Mechanical and structural characterisation of completely degradable polylactic acid/calcium phosphate glass scaffolds // Biomaterials. 2007. - Vol. 28. - P. 4429-4438.

84. Кедров A.B., Рамирез Л.А., Белецкий Б.И., Мастрюкова Д.JI. и др. внутрикостные ос-теокоидуктивные имплантатыдля передней стабилизации шейного отдела позвоночника при его повреждениях. // Хирургия позвоночника. 2007. - № 2 - С. 16-22.

85. Бучилин Н.В:, Строганова Е.Е. Спеченные стеклокристаллические материалы на основе кальций-фосфатных стекол // Стекло и керамика. 2008. № 8 - С. 8 - 11.

86. Karlsson К.Н., Froberg К., Ringbom Т. A structural approach to bone adhering of bioactive glasses // J. Non-Cristalline Solids. 1989. - Vol. 112. - P. 69-72.

87. Andersson O.H., Karlsson K.H. On the bioactivity of silicate glass // J. Non-Cristalline Solids. 1991.-Vol. 129.-P. 145-151.

88. Banchet V., Michel J., Jallot E., Wortham L., Bouthors S. Interfacial reactions of glasses for biomedical application by scanning transmission electron microscopy and.microanalysis // Acta Biomaterialia. 2006. - Vol. 2. - P. 349-359.

89. Andersson O.H., Karlsson K.H., Guizhi L., et. el. In vivo behaviour of glass in the Si02-Na20-Са0-Р205-А120з-В20з system // J. Mat. Science: Materials-in Medicine. 1990. - Vol. 1. - P. 219-227.

90. Карлсон К. Биологическая активность стекла и её связь со структурой // Физика и химия стекла. 1998. - Т.24. - №3. - С. 405-412.

91. Lossdorfer S., Schwartz Z., Lohmann C.H., Greenspan B.C., et. el. Osteoblast response to bioactive glasses in vitro correlates with inorganic phosphate content // Biomaterials. -2004. Vol. 25. - P. 2547-2555.

92. Саркисов П.Д. Направленная кристаллизация стекла основа получения многофункциональных стекло-кристаллических материалов: Монография. - М.: РХТУ им Д.И. Менделеева, 1997. - С. 52-89.

93. Kokubo Т., Kim Н.М., Kawashta М. Novel bioactive materials with different mechanical properties // Biomaterials. 2003. - Vol. 24. - P. 2161-2175.

94. Белецкий Б.И. Российские кости // Химия и жизнь. 2002. - №2. - С. 11-12.

95. Evans N.D., Gentleman Е., Polak J.M. Scaffolds for stem cells // Materials today. 2006. -Vol. 9.-№12.-P. 26-33.

96. Ронь Г. И., Глинских Н.П., Новикова И.А., Вольхина В.Н. Применение клеточной культуры фибробластов в комплексном лечении воспалительных заболеваний парадонта // Тезисы докладов. Екатеринбург, 2002. С. 2-8.

97. Панасюк А.Ф., Ларионов Е.В., Саващук Д.А. Биоматериалы для тканевой инженерии и хирургической стоматологии 41.//Клиническая стоматология. 2004.- №1.-С. 12-21.

98. И. А. Ямсков, В. П. Ямскова Фармакологические препараты нового поколения на основе гликопротеинов клеточного микроокружения // Российский химический журнал. -1998. Т.42. - №3. - С. 85-90.

99. Shen J., Wu Т., Wang Q., Pan H. Molecular simulation of protein adsorption and desorptio-non hydroxyapatite surfaces // Biomaterials. 2008. - Vol. 29. - P. 513-532.

100. Hattar S., Asselin A., Greenspan D., Oboeuf M., Berdal A., Sautier J.-M. Potential of biomi-metic surfaces to promote in vitro osteoblast-likecell differentiation // Biomaterials. 2005. -Vol. 26.-P. 839-848.

101. Новикова И.А. Лечение воспалительных заболеваний парадонта с применением комбинированных трансплантатов на основе клеточных культур // Тезисы докладов. Екатеринбург. 2002. - С. 21-29.

102. Leach J.K., Kaigler D., Wang Z., Krebsbach P.H., Mooney D.J. Coating of VEGF- releasing scaffolds with bioactive glass for angiogenesis and bone regeneration // Biomaterials. -2006. Vol. 27. - P. 3249-3255.

103. Anitua E., Sanchez M., Orive G., Andia I. The potential impact of the preparation rich in growth factors (PRGF) in different medical fields // Biomaterials. 2007. - Vol. 28. - P. 4551-4560.

104. Knabe C., Berger G., Gildenhaar R. et al. The Functional Expression of Human Bone-Derived Cells Grown on Rapidly Resorbable Calcium Phosphate Ceramics // Biomaterials. 2004. -Vol. 25.-P. 335-344

105. Valerio P., Pereira M. M., Goes A. M., Leite M. F. The effect of ionic products from bioactive glass dissolution on osteoblast proliferation and collagen production // Biomaterials. 2004. -Vol. 25.-P. 2941-2948.

106. A.E. Portera, N. Patela, J.N. Skepperb, S.M. Besta, W. Bonfielda Comparison of in vivo dissolution processes in hydroxyapatite and silicon-substituted hydroxyapatite bioceramics // Biomaterials. 2003. - Vol. 24. -P. 4609-4620.

107. Karin A. Hinga, Peter A. Revellb, Nigel Smithc, Thomas Buckland Effect of silicon level on rate, quality and progression of bone healing within silicate-substituted porous hydroxyapatite scaffolds // Biomaterials. 2006. - Vol. 27. - P. 5014-5026.

108. Lai W., Garino J., Ducheyne P. Silicon excretion from bioactive glass implanted in rabbit bone//Biomaterials. 2002. - Vol. 23. - P. 213-217.155

109. Ровенский Ю.А. Как клетки ориентируются на местности // Соросовский образовательный журнал. Биология. 2001. - Т.7. - №3. - С 4-11.

110. М. С. Doernberg, В. Rechenberg, M. Bohner, at el. In vivo behavior of calcium phosphate scaffolds with four different pore sizes // Biomaterials. 2006. - Vol. 27. -P: 5186-5198.

111. Рабухин А.И., Савельев В.Г. Физическая химия тугоплавких неметаллических и силикатных соединений. М.: ИНФРА-М, 2004. - С. 233- 248.

112. Гузман И.Я., Сысоев Э.П. Технология пористых керамических материалов и изделий: учеб. пособие для= студентов специальности "Химическая технология керамики и огнеупоров".- Тула: Приокское книжное издательство, 1975. С. 4-67.

113. Павлушкин Н.М. Химическая технология стекла и ситаллов. М.:Стройиздат, 1983. -432 С.

114. Kang Y. M., Kim К. H., Seol Y. J., Rhee S. H. Evaluations of osteogenic and osteoconductive properties of a non-woven silica gel fabric made by the electrospinning method // Acta Bio-materialia. 2008. - Vol. 07. - P. 4-11.

115. Белецкий Б.И., Мастрюкова Д. JI., Власова Е. Б. Разработка имплантационного материала с градиентной поровой структурой для нейрохирургии // Стекло и керамика. 2003. -№ 9.-С. 18-20.

116. Liao S., Chan К., Ramakrishna S. Stem cells and8 biomimetic materials strategies for tissue engineering // Materials Science and Engineering C. 2008.- Vol. 28. - Iss. 8. - P. 1189-1202.

117. Бабушкина М.И. Жидкое стекло в строительстве. Кишинёв: Картя Молдовеняскэ, 1971, 220 С.

118. Павлушкин H. М., Сентюрин Г.Г., Ходаковская Р.Я. Практикум по технологии стекла и ситаллов. -М.: Стройиздат, 1970. 512 С.

119. Трофимов Н.Н., Канович М.З. Основы создания полимерных композитов М.: Наука, 1999.-С. 34-41.

120. Лазарев А.Н. Колебательные спектры и строение силикатов. Л.:Наука, 1968. 347 С.

121. Архипенко Д.К., Столповская В:Н. Орехов Б.А. / Определение симметричных нормальных колебаний и фактор-групповой анализ кристалла апатита // Оптика и спектроскопия. 1974. - Т.36. - №4. - С. 707-711.

122. Архипенко Д.К., Столповская В.Н., Кнубовец Р.Г. Спектр комбинационного рассеяния монокристалла апатита // Оптика и спектроскопия. 1973. - Т.34. - №4. - С. 737-740.

123. Цундель Г. Гидратация и межмолекулярное взаимодействие М.: Мир, 1972. 404 С.

124. Wilson R. M., Dowker S. E.,. Elliott J'. С Rietveld refinements and spectroscopic structural studies of a Na-free carbonate apatite made by hydrolysis of monetite // Biomaterials. 2006. -Vol. 27.-P. 4682-4692.

125. Wilson R.M, Elliott J.C, Dowker S.E.P, Rodriguez-Lorenzo L.M. Rietveld refinements and spectroscopic studies of the structure of Ca-deficient apatite // Biomaterials. 2005. - Vol. 26. -P. 1317-27.

126. Дорожин C.B. Твердофазное превращение нестехиометрического гидроксиапатита в двухфазный фосфат кальция // Журнал прикладной химии. 2002. - Т.75. - №12. - С. 1937-1942.

127. Кривцов Н.В., Орловский В. П. и др. Термохимия гидроксиапатита Саю(Р04)б(0Н)2 // Неорганическая химия. 1997. - Т.42. - №6. - С. 885-887.

128. Орловский В.П. Структурные превращения гидроксиапатита в температурном интервале 100-1600 °С // Неорганическая химия. 1989.

129. Т.35.-Вып.5.-С. 1337-1339.

130. Берзиня Л.Я., Бука Ю.А. и др. Физико-химические превращения гидроксиапатита при термической обработке // Неорганические материалы. 1990. - Т.44. - №11. - С. 186192.

131. Малышева А.Ю., Белецкий Б.И., Власова Е.Б. Структура и свойства композиционных материалов медицинского назначения // Стекло и керамика. 2001. - №2. - С.28-31.

132. Reid J.W., Pietak A., Sayer M., Dunfîeld D., Smith T.J.N. Phase formation and evolution in the silicon substituted tricalciumphosphate/apatite system // Biomaterials. 2005. - Vol. 26. -P. 2887-2897.

133. Чумаевский H.A., Орловский В.П., Ежова Ж.А. Синтез и колебательные спектры гидроксиапатита кальция // Журнал неорганической химии. 1992. - Т.37. - №7. - С. 14551457.

134. Мазурин О.В., Николина Г.П., Петровская М.Л. Расчёт вязкости стёкол: учебное пособие. Ленинград, 1988. - 47 С.

135. Ахназарова С.Л., Кафаров B.Bi Оптимизация эксперимента в химии и химической технологии: учебное пособие. -М.: Высшая школа, 1978. 318 С.

136. Власова Е. Б. Остеопроводящие апатитосиликатные биокомпозиционные материалы для костнопластической хирургии.4 Автореф. дисс. на соискание уч. степ: канд. техн. наук // РХТУ им. Д. И. Менделеева. M., 1998. - 18 с.1. Утверждаю: , v

137. Директор ФЗЭРБ -ВНИТИБП РАС&1. У/<1. Косовский Г.Ю