автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.11, диссертация на тему:Биокомпозиционные материалы с дифференцированной поровой структурой

На правах рукописи

МАСТРЮКОВА ДИАНА ЛЬВОВНА

БИОКОМПОЗИЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ С ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ НОРОВОЙ СТРУКТУРОЙ

Специальность 05 17 11 - Технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

МОСКВА - 2007

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им Д И Менделеева

Научный руководитель

кандидат технических наук, доцент Белецкий Борис Иванович

Официальные оппоненты

доктор технических наук, профессор Мелконян Рубен Гарегинович

доктор технических наук, профессор Баринов Сергей Миронович

Ведущая организация

научно-производственное объединение ОАО «НПО Стеклопластик»

Защита диссертации состоится « 28 » мая 2007 г. в « 12 » часов на заседании диссертационного совета Д 212 204.12 вРХТУим Д И Менделеева (125047, г.Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУим Д И Менделеева

Автореферат диссертации разослан « 20 » апреля 2007 г

контактный е-тш1: БюпаЫМ (а). Ьк ги

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212 204 12

доктор химических наук, профессор

Беляков А В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В мире ежегодно проводится более 400 тысяч операций по замене различных костей и суставов В настоящее время на мировом рынке имплантационных материалов не существует такого материала, который удовлетворял бы всем необходимым биологическим, физико-химическим и механическим требованиям костной хирургии В связи с этим разработка новых костно-замещающих материалов, технологий их изготовления и методов применения является чрезвычайно важной задачей

Неметаллические биоактивные материалы являются наиболее перспективными для костного эндопротезирования, поскольку сочетают в себе необходимые для применения в медищше свойства биологическую совместимость с живой тканью организма и долговечность К таким материалам относятся биосгекла, биокерамика, биополимеры, биоситаллы и биокомпозиты Особенный интерес вызывают пористые биокомпозиционные материалы (БКМ) на основе гидроксиапатита (ГА) и трехкальциевого фосфата ((3-ТКФ) Они являются структурными аналогами матрикса костного вещества, имеют одинаковый с ним минеральный и химический состав и, следовательно, сопоставимые физико-механические и биоэнергетические свойства Эти материалы обладают также уникальными биохимическими свойствами, которые обеспечивают их резорбируемость в среде организма и возможность протекания в нем процесса объемного остеогенеза, приводящего к образованию живой костной ткани на месте установки имплантата Такие материалы должны удовлетворять определенным требованиям по пористости, т е иметь открытую пористость на уровне 50-70% и быть высоко проницаемыми, с одной стороны, для прорастания в материал костных клеток и сосудов, для чего должны иметь открытые макропоры размером 100 - 500 мкм, с другой стороны, для межтканевых жидкостей организма - иметь открытые микропоры менее 100 мкм для обеспечения образования в имплантате кровяного сгустка, который является предпосылкой к процессу остеогенеза. Таким образом, наиболее перспективные материалы должны иметь бимодальную по размерам пор структуру Однако высокая пористость материалов значительно снижает их прочность до 20 МПа по сравнению с плотными материалами, которые имеют прочность более 100 МПа Одной из проблем дальнейшего развития биоактивных пористых неорганических материалов, таких, как БАК-1000, ГЫТЕПРСЖЕ является их недостаточная

прочность Механические характеристики таких материалов обычно повышают за счет увеличения размеров самого имплантата или введения в него титановой арматуры В связи с этим проблема регулирования пористости и повышения прочности данного класса имплантационных материалов является открытой и крайне актуальной

Цель работы. Выявление общих закономерностей и характерных особенностей процессов спекания и порообразования остеокондуктивных биокомпозиционных материалов (БКМ) на основе аморфной матрицы и кристаллического наполнителя

Разработка составов и технологических параметров синтеза БКМ с дифференцированной по размеру и ориентированной по характеру распределения, регулируемой поровой структурой д ля создания костных имплашатов с заданным уровнем физико-механических свойств

Научная новизна. Выявлены особенности формирования поровой структуры биокомпозиционного материала (БКМ) на основе стекла марки "НС" и гидроксиапатита (ГА) и показано, что поры размером менее 100 мкм образуются в процессе вспенивания стекломатрицы обусловленного тепловой деструкцией газообразователя, а более крупные поры - от 100 до 500 мкм - за счет межзерновых пустот кристаллического наполнителя (ГА).

Установлены функциональные зависимости параметров бимодальных и дифференцированных поровых структур и свойств БКМ в системе «стекло - гидроксиапатит - цеолит» от гранулометрического состава, соотношения компонентов в исходных смесях и условий синтеза

Определены границы содержания стеклофазы и кристаллической фазы, обеспечивающие спекаемость смесей с различным фракционным составом наполнителя

Впервые показана возможность применения цеолита в качестве компонента биокомпозиционного материала и установлена его роль в формировании микропоровой структуры и повышении прочности

Установлено, что разработанные материалы являются активными носителями клеток диплоидных человека. Показано, что основным фактором, влияющим на процесс роста и деления клеток, является наличие в нем бимодальной поровой структуры с размерами пор от 100 до 500 мкм и менее 100 мкм Увеличение размеров пор более 600 мкм приводит к снижению эффективности закрепления клеток на субстрате

Практическая значимость. Разработаны составы и технологии синтеза

однослойных и многослойных биокомпозиционных материалов для костного эндопротезирования с заданным характером и уровнем пористости и размером пор в диапазоне 20 - 500 мкм, а также физико-механическими и биологическими свойствами

Разработаны биокомпозиционные материалы с регулируемой дифференцированной горовой структурой с содержанием ГА до 50 % масс и костно-замещающие имплантаты на их основе, способные выдерживать статические и динамические компрессионные нагрузки величиной до 5 кН Показано, что дифференцированная поровая структура разработанных материалов позволяет вдвое повысить их механическую прочность в сравнении с существующими на мировом рынке материалами с однородной поровой структурой

Разработана схема изготовления остеокондукгивных имплантатов с использованием точных компьютерных моделей костных дефектов и образцы имплантатов трех типов для применения в нейрохирургии, челюстно-лицевой хирургии и ортопедаи Разработанные биокомпозиционные материалы пригодны для предоперационного культивирования (in vitro) клеточных культур штаммов аллофибробластов человека на поверхность имплантата.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на XVII Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХГ-2003», Москва.РХТУ им ДИ Менделеева, 2003 г, на П Международном студенческом форуме «Образование, наука, производство», Белгород, 26-28 мая 2004г, на Всероссийском совещании «Биокерамика в медицине», Москва, РАН, 21-22 ноября, 2006г Разработанные материалы демонстрировались на выставках «Дентал-экспо» (весна - осень 2003), «Chemtec Praha» (Чехия, 2004г ), «Мир стекла» (Москва, 2003,2004,2005гг ) Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ Объем и структура диссертации. Диссертация содержит 180 страниц, в том числе 35 таблиц, 68 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, методики эксперимента, экспериментальной части, общих выводов, списка литературы, включающего 236 наименований и приложений

Состояние вопроса и основные направления исследования В обзоре литературы дана оценка современного уровня развития медицинского материаловедения и выявлены основные тенденции его дальнейшего развития Рассмотрены особенности строения костей, основные виды повреждений, а также условия проте-

кания регенерации костной ткани Проанализированы факторы, влияющие на формирование поровых структур в процессе спекания материалов Рассмотрены вопросы, связанные с особенностями синтеза пористой биоактивной стеклокерамики с заданным уровнем биологических и механических свойств Рассмотрены типы костных имппашатов, способы их моделирования, изготовления, крепления в ходе проведения операции и механизмы срастания кость - имплантат

На основании вышеизложенного и целей работы были выбраны следующие направления исследования

1 Разработка структурных моделей БКМ, имитирующих кортикальные и губчатые структуры натуральных костей, для изготовления нейрохирургических имплан-татов

2. Исследование процессов порообразования и определение зависимостей формирования в материале поровых структур различных типов от условий его синтеза соотношения матрицы к наполнителю в БКМ, гранулометрического состава матрицы и наполнителя, вида наполнителя (ГА, Це),

содержания вводимого в исходные смеси газообразователя, температурно-временных режимов спекания БКМ, обеспечивающих сохранение резорбируемости апагата и образование открытой ячеисто-канальной поровой структуры с размером ячеек на уровне 100-500 мкм

3 Проектирование дифференцированных по пористости структур и разработка методов синтеза многослойных БКМ с сохранением общей пористости на уровне 50% при открытой пористости не менее 25% и прочностью на сжатие не менее 20 МПа с целью изготовления на их основе имплантатов для хирургии в соответствии с принятой в качестве модели живой кости с кортикальными и губчатыми слоями

МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА Разрабатываемый катьцийфосфатный биоактивный пористый композиционный материал состоит из силикатной матрицы - стекло марки "НС (табл 1), наполнителей -гранулированного синтетического гидроксиапатита (ГА) фирмы «Мегск», приготовленного методом осаждения из водных растворов по реакции нейтрализации, природного цеолита (Це) (табл 1) и карбонатного газообразователя

Таблица 1

Химический состав исходных компонентов БКМ_

Содержание, масс.% М.О.*

Компонент ЗА А12Оз В2Оз MgO СаО №20 к2о Ре203+Ре0 н2о примеси

Стекло "НС" 73,0 3,5 2,5 1,0 7,0 11,0 2,0 - - - 0,32

Цеолит 69,7 13,9 - - 1,67 1,32 3,16 1,46 5,56 <0,14 0,31

* м о - модуль основности

В отдельных сериях экспериментальных образцов ГА вводили совместно с Р -ТКФ в количестве до 15% масс, который вследствие более высокой резорбции в физиологической среде улучшает биологические свойства материала Подготовка полиминерального наполнителя на основе ГА, р - ТКФ, Це заключалась в гранулировании их смеси методом нанесения на капроновые сетки и последующем просеивании гранулята через сита № 09, № 063, № 02, № 0056 для получения ступенчатых фракций наполнителя в диапазоне от <50 до 900 мкм

В качестве матрицы для композиционного материала использовали измельченное медицинское стекло марки "НС" производства АО "Солстек" (г Солнечногорск, Моек обл) Стекло смешивали в различных пропорциях с газообразователем, ГА и Це, полученные смеси спекали в титановых формах и корундовых тиглях в электрической муфельной печи СНОЛ1100

Определение физико-химических, механических и технологических свойств исследуемых исходных компонентов стекла, гидроксиапатита, цеолита и произведенных на их основе БКМ проводили по стандартным методикам и ГОСТам

В работе применяли следующие методы изучения структуры материалов ИК-спектроскопия (Бресогс1-75111), дифференциально-термический анализ (РаиИк-РаиЬк-ЕгёеО, рентгенофазовый анализ (ДРОН-ЗМ), электронно-микроскопический анализ (Теэ1аВ8-340)

Биологические испытания по культивированию клеток диплоидных человека проводили на базе Екатеринбургского Института Клеточной Медицины Доклинические технические испытания проводились в МОНИКИ им М Ф Владимирского

Синтез материалов с бимодальной поровой структурой и исследование их физико-химических и механических свойств

Интервал спеченного состояния стекла "НС" составляет в среднем 250 °С, процесс

спекания порошков "НС' без пластических деформаций образцов проходит при температу-

pax от 700 до 780 °С Вспенивание стекла с добавкой газообразователя в количестве 3-4% проходит в температурном интервале 760-850 °С с образованием однородных поровых ячеистых структур с преимущественно открытой пористостью Температурный интервал спекания и вспенивания стекла не выходит за пределы области температурной стабильности биоактивной фазы разрабатываемого композиционного материала - гидроксиапатита

Основным свойством разрабатываемых материалов является их пористость и зависящие от нее проницаемость и механическая прочность Эти свойства материала зависят от соотношения его компонентов (матрица наполнитель), их фракционного состава и изменяется в широких пределах (схема)

Схема технологических условий получения компо- наГрева не превышала 8-10 °/мин зиционного материала с заданным уровнем свойств.

Натрийалюмосиликатная матрица является нейтральной по отношению к ГА, что исключает химическое взаимодействие между ними в пределах исследуемых температур Это предполагает, что спекание разработанного БКМ идет по жидкостному типу под действием межфазного поверхностного натяжения между его компонентами, поэтому температурно-временные режимы спекания учитывали характеристические температуры матричного стекла на основе температурной зависимости вязкости стекломатрицы, п=1Г(Т) Экспериментально установлено, что при увеличении содержания наполнителя и росте размера его гранул в исходных порошковых

смесях целесообразно повышать температуру спекания БКМ от 780-800°С до 830-850°С Это соответствует уменьшению вязкости стекла "НС" 107 - 10 5 8 Па с

Для определения условий спекания БКМ были подготовлены и испытаны 4 серии образцов, в которых соотношение матрицы к наполнителю изменяли от 80 20 до 50 50 % масс при использовании фракций ГА с размером зерен < 50, 50-200,200600,600-900 мкм и содержании газообразователя в количестве 2-4%масс

Установлено, что качество структуры и уровень свойств полученных образцов сильно зависит, в первую очередь, от гранулометрического состава ГА и соотношения матрица наполнитель в материале Образование прочной связи между аморфной матрицей и кристаллическим наполнителем во время спекания происходит при достаточном для жидкостного спекания количестве расплава стекла При этом с увеличением размера гранул ГА от 50-200 до 600-900 мкм происходит укрупнение пор за счет увеличения межзерновых пустот Более плотные образцы с мелкопористой структурой образуются при введении в материал наполнителя в виде фракций 50-200 и 200-600 мкм При применении более мелких фракций (<50 мкм) образование мелкопористой структуры обеспечивается вспениванием стекломатрицы при содержании газообразователя до 4 масс %

Спекание материалов разного состава с объемной массой 300-2000 кг/м3 определяется не только температурой и временем обработки Установлено, что спекае-мость исходных порошковых смесей зависит от соотношения удельных поверхностей матрицы и наполнителя В пределах спеченного состояния, а именно, достижения материалом прочности не менее 5 МПа, величина этого соотношения различна для отдельных фракций и их содержания в материале

Так, соотношения удельных поверхностей для различных фракций наполнителя в материале являются следующие для мелких фракций ГА, <50 мкм 5±2, для средних фракций ГА, 50 - 200 мкм 15±5, для крупных фракций ГА, 200-600 мкм 45±15, для крупных фракций ГА, 600-900 мкм 135±45

Влияние соотношения поверхностей контакта стеклофазы и кристаллического наполнителя различного фракционного состава в исходных смесях на спекаемость композиционного материала показано на рис 1

3 90

га

8

П 60

и К К

я 50

дефекты и трещины

образцы не спекаются

150 400

фракция наполнителя мкм

Показано, что интервал изменения соотношения поверхностей контакта стекло-фазы и кристаллической фазы для каждого индивидуального фракционного состава наполнителя имеет

свои пределы рабочих соста-

Рис 1. Влияние соотношения поверхностей контакта стек- , ч

, вов (оптимум), которые рас-

лофазы и кристаллического наполнителя в исходных смесях 4 J >■> г у

на спекаемость композиционного материала Зона рабочих ширяются с увеличением составов обеспечивающих спекаемость композиционного

материала заштрихована размера гранул ГА по

геометрической прогрессии Этот факт далее учитывается при разработке новых составов БКМ в пределах исследуемых диапазонов фракций наполнителя

Структуру и свойства композиционного материала можно также регулировать изменением процентного соотношения по массе фракций различного размера, сохраняя общее содержание наполнителя на постоянном уровне -«полифракционные составы» (табл 2) В данной серии образцов содержание наполнителя и газообразователя сохраняли на уровне 40 и 4% масс соответственно Пять фракций ГА комбинировали в различных соотношениях в составе образцов Эти составы попадают в область спеченного состояния (Рис. 1)

Таблица 2

Составы исходных смесей с различными фракциями ГА при соотношении матрицы к наполнителю 60 40% массовых

№ Содержание фракций ГА, % масс.

<50 мкм 50-200 мкм 200-400 мкм 400-700 мкм 700-900 мкм

5 67 33 - - -

6 - 10 40 50 -

7 1 - - 33 33 33

Все образцы полифракционных составов в диапазоне фракций наполнителя 200-900 мкм имели общую пористость на уровне 50-60%, причем прослеживалась следующая зависимость увеличение содержания мелкой фракции в полифракционной смеси приводит к росту доли закрытой пористости образцов И наоборот, повышение содержания в материале крупной фракции наполнителя увеличивает долю

открытых пор Это показывает, что при разработке составов на основе широкого диапазона фракций 200-900мкм следует сохранять оптимальное соотношение всех фракций для обеспечения преимущественно открытой пористости

Отмечается зависимость открытой и закрытой пористости экспериментальных образцов от соотношения стекломатрицы и ГА в пределах его исследованных фракций (табл 3) При использовании мелких фракций ГА (< 50 мкм) закрытая пористость является преобладающей, что значительно снижает проницаемость материала Доля закрытых пор снижается в пределах крупных фракций ГА и достигает в среднем 20-40% при общей пористости до 60-65% Проницаемость и, соответственно, резорбируемость материала зависят от размера гранул наполнителя и пористости Установлено, что лучшими с этой точки зрения являются материалы с размером зерен наполнителя 50-200 и 200-600 мкм при достаточно большой доле (до 30%) закрытых пор Установлено, что открытая пористость начинает преобладать в этих материалах при содержании наполнителя более 40% масс

Таблица 3

Физико-механические свойства пористых БКМ на основе "НС" и ГА* _

№ Фракция ГА, мкм МТА, %** Роб, г/см3** Пористость, % Упр, мм/мин** 1Чсж, МПа**

Побщ По П3

11 <50 8020 2,06 4 24 7 17 0,13 49

12 70 30 1,61 21 41 34 7 3,33 42

13 6040 0,33 54 76 35 41 0,34 18

22 50-200 7030 1,21 25 54 30 24 11,3 34

23 65 35 1,21 33 55 40 15 9,8 34

24 60 40 1,3 29 52 38 14 25 36

3 1 200-600 8020 0,47 40 73 28 44 0,3 22

32 70 30 0,64 36 71 27 44 0,54 25

33 6040 0,98 35 65 33 32 2,5 31

34 5050 0,88 54 67 50 17 25 29

41 600-900 6040 0,61 35 40 33 16 3,0 24

5 Смесь*** 6040 1,28 36 52 48 4 25 36

6 Смесь *** 6040 0,98 35 65 33 32 2,6 31

71 Смесь *** 6040 1,14 29 58 40 18 20 34

* В таблицу сведены усредненные значения с доверительным интервалом ±Д0,5

** М ГА - соотношение матрицы к наполнителю, масс %, Роб - объемная масса, г/см3, \У - водопоглощение,

%, у„р - скорость пропиггш, мм/мин, Лсж - прочность на сжатие, МПа

*** Составы на основе комбинированных фракций наполнителя, ГА (См табл 2)

С увеличением размера фракции наполнителя от 10 до 600 мкм общая пористость материалов растет, и их прочность соответственно снижается (рис.2) Образцы с мелкой фракци-

40 50

Пористость, <

ей (<50) наиболее чувствительны к изменению соотношения МН Их пористость растет с 24 до 76%, а прочность на сжатие снижается с 49 до 18 МПа

В то же время отмечается существенное повышение скорости пропитки материала физиологическим раствором с 3 до 25 мм/мин Для образцов на основе средних и

крупных фракций (50-200, Рис 2 Зависимость прочности образцов от пористости при изменении размера фракций наполнителя (ГА) в исходных по- 200-600, 600-900) увеличе-рошках с различным соотношением матрицы к наполнителю,

где 1 (♦) - фракция ГА (<50) мкм, 2 (■) - фракция ГА (50-200) ние содержания наполнителя мкм, 3 (А) - фракция ГА (200-600)мкм

мало влияет на прочность, в то же время более чем в 2 раза увеличивается объемная масса и снижается общая пористость до 65%

С увеличением размера гранул наполнителя от 50 до 900 мкм объемная масса снижается за счет увеличения объема межзерновых пустот Фракция (<50) выпадает вследствие сильного вспенивания Ее негативное влияние снижается при содержании ГА > 30% в полифракциях - такие смеси показывают стабильность свойств Это показывает, что образование каркаса из гранул кристаллического ГА происходит при его содержании в количестве не менее 40%масс, при этом отмечается увеличение доли открытых пор и соответственно повышение скорости пропитки материала физиологическим раствором

Анализ микрофотоснимков образцов материала показал, что размер пор в материале меняется немонотонно и поровая структура зависит от содержания ГА в пределах от 20 до 40 масс % и размера его гранул Так для фракции ГА 200-600мкм с увеличением содержания ГА средний размер пор уменьшается, но не ниже 100 мкм Для фракции < 50мкм с увеличением содержания ГА средний размер пор монотонно увеличивается

Представленная на рисЗ экспериментальная зависимость среднего размера пор от величины зерен наполнителя показывает обратно пропорциональную зависимость в материалах на основе крупных и мелких фраквдн Экспериментальная кривая коррелирует с расчетной от 180-200 мкм и выше (зона П) В области более мелких фракций ГА (зона I) порообразование

I 700

1 600

600-900

происходит за счет вспенивания стекла, при котором в исследуемых образцах обнаруживаются

поры размером от 0,1 до 1 мм и более, в том числе агломерированные поры в виде каверн

Установлено, что разработанный пористый БКМ обладает бимодальной ячеисто-поровой структу-

Фракция наполнителя, мкм

РисЗ Зависимость размера пор от размера исходных фрак- Р°и' ПРИ этом отмечаются поры

ций наполнителя при соотношении матрицы и наполните- ,

¿п иг, о/ тг двух типов, образованные разными

ля 60 40 % масс Кривые построены по теоретическим (1) J r г

и экспериментальным (2) данным I - неконтролируемая механизмами

зона, II - контролируемая зона

* - "полифракционные составы " (см табл 2)

> Ячейки - макропоры размером 100-500 мкм, образовавшиеся в материале за счет межзерновых пустот гранул наполнителя Процесс управления образованием этих пор обеспечивается выбором заданной фракции наполнителя в пределах исследуемых составов с размером гранул от 150 до 900 мкм Размер ячеек является достаточным для их колонизации костными клетками

> Поры размером менее 100 мкм образуются в материале за счет вспенивания стекпоматрищ.1 при термическом разложении карбонатного газообразователя Однако в данном случае можно лишь предполагать степень вспенивания материала, что затрудняет прогнозирование количества данного типа пор из-за высокой чувствительности материала к температурно-временному режиму синтеза. Между тем, поры размером менее 100 мкм необходимы для обеспечения высокой проницаемости материала за счет капиллярного эффекта

С точки зрения управления процессом образования пор размером менее 100 мкм большой интерес представляют цеолиты, обладающие природной микропоровой структурой и высокой проницаемостью Цеолиты - молекулярные сита склонны к изоморфизму, следовательно, могут служить депо Са и Р и участвовать в обменных процессах организма за счет высокой способности к ионному обмену Цеолиты разрешены к применению в медицине и применяются в качестве пломбировочных материалов, биологически активных пищевых добавок, хирургических нитей, и др

Выбранный для исследования цеолит по химическому составу и модулю основно-

ста близок к матрице "НС", что предполагает его химическую нейтральность по отношению к ГА Кроме того, цеолиты - гидроалюмосиликаты обладают способностью вспениваться при нагревании, следовательно, они могут бьпъ применены доя получения БКМ со вспенивающейся «матрицей»

По результатам ДГА установлено, что за исключением дегидратации в температурном интервале до 900 °С никаких структурных изменений в исследуемом цеолите не происходит При температуре выше 900°С отмечается начало эндоэффекга, который указывает на начало частичного разложения и плавления цеолита. Это коррелирует с литературными данными, в которых отмечается, что цеолит плавится при температурах около 1000°С Идентификация рефлексов дифрактограмм цеолита до и после термообработки показали, что цеолит имеет сложный минеральный состав, включающий клиноптилолит, морденит, кварц, гидрослюду, монтмориллонит После термообработки цеолита при 850 °С в течение 1 ч в нем сохраняются все кристаллические фазы

Для исследования спекаемости цеолита без участия связующего было подготовлено две серии образцов В первой серии спекали порошки четырех фракций цеолита (1-4 мм, 0,14-1 мм, 200—400 мкм, <200 мкм) после их свободной засыпки с подпрессовкой, а во второй серии спекали те же фракции, но с увлажнением порошков до 30 % на стадии формования и последующей сушкой Результаты термообработки цеолита показали, что его спекание с частичным разложением отмечается при температурах выше 900 °С, а вспенивание при температурах выше 1200 °С, что исключает возможность его применения в качестве матрицы гидроксиапатитсодержащих материалов В данном случае он может быть применен только в качестве микропористого кристаллического наполнителя БКМ

Для дальнейших исследований цеолитов в качестве одного из компонентов композиционного материала готовились три серии образцов, в которые его вводили в виде фракций менее 200 мкм, 200-400,400-600 мкм Образцы серии I спекали после свободной засыпки и подпрессовки порошковых смесей Образцы серии П спекали с предварительным увлажнением порошковых смесей до 30 % на стадии формования и последующей сушкой Образцы серии Ш спекали также по порошковой технологии, но цеолит в данных образцах в отличие от двух предыдущих серий гранулировали вместе с ГА и ß-ТКФ (ГАЦ) на стадии подготовки сырьевых компонентов Введение цеолита в

состав гранул должно увеличить их микропористость

Установлено, что цеолит хорошо спекается при его введении в БКМ при совместном гранулировании (ГАЦ) Если же не проводить гранулирование и просто смешать компоненты, то образцы плохо спекаются в условиях установленного режима. Также установили, что спекание цеолита в температурном интервале стабильности ГА возможно только в присутствии стекломатрицы, причем ее количество не должно быть менее 30% Данные рентгенофазового анализа показали, что спекание цеолита со стеклом проходит с частичным растворением его отдельных кристаллических фаз в стекле Цеолит также инициирует кристаллизацию стекла, в результате чего появляются пики, отвечающие р - кристобалиту, который в данном стекле обычно кристаллизуется при температурах выше 1000 °С. Кроме того, исследования показали, что при спекании цеолита со стеклом происходит залечивание его микропоровой структуры расплавом стекла, что приводит к увеличению закрытой пористости в материале

Цеолит по модулю основности так же, как и стекло "НС", нейтрален по отношению к ГА Результаты РФА показали, что все пики, отвечающие кристаллической фазе -гидроксиапатиту, полностью сохраняются и при этом отсутствует кристаллизация стекла. Предполагается, что в присутствии ГА в БКМ блокируется процесс кристаллизации стекла и сохраняется микропоровая структура цеолита за счет уменьшения поверхности контакта цеолита со стеююфазой Таким образом, необходимым условием совместного спекания компонентов системы «НС - ГА - Це» является совместное гранулирование цеолита с гадроксиапатитом (ГАЦ)

Установлено, что введение цеолита в БКМ в количестве всего 10% масс приводит к значительному повышению его открытой пористости до 95% от общей по сравнению с материалами, содержащими только ГА Общая и открытая пористость таких БКМ растет с увеличением размера гранул совместно гранулированного наполнителя на основе ГА и Це (табл 4) Проницаемость материала определялась по скорости пропитки его физиологическим раствором Так, скорость пропитки цеолитсодержащих БКМ достигает 80 мм/мин в отличие от привычных 10-20 мм/мин для БКМ на основе ГА Такое повышение скорости пропитки указывает на то, что в материале преобладают поры, в которых работает капиллярный эффект, т е поры менее 100 мкм

Таблица 4

Физико-механические свойства пористых БКМ на основе "НС", ГА и Це*

№ Це, мкм** ГАЦ, мкм** Це,% ГА, % НС, % %** Пористость, % Роб, г/см3 Ущ, мм/мин ** Кок, МПа **

Побщ П„ П3

К31 <200 800-200 20 20 60 75 58 43 15 1,87 10,0 43

КЗ 1 <200 ^00 20 20 60 55 42 37 5 2,15 85,0 46

КЗ 2 ^00 800-200 10 30 60 63 58 46 12 1,38 6,0 37

К321 <200 <200 10 30 60 53 42 40 2 1,85 30,1 43

КЗЗ 400-600 800-200 10 30 60 70 54 42 12 1,83 40,3 42

К14 200400 - 40 - 60 60 50 32 18 2,61 17,3 51

33 200-600 - - 40 60 35 65 33 32 0,98 2,5 31

** Це, ГАЦ — соответственно фракции цеолита и (ЦеЯ"А+ (3 - ТКФ), мкм, - водопоглощение, %, Роб -объемная масса, г/см3, ^ - скорость пропитки, мм/мин, Ясж - прочность на сжатие, МПа

Прочность БКМ с регулируемой двухуровневой (бимодальной) поровой

структурой на основе цеолита вдвое превышает прочность БКМ на основе ГА Так,

на рис 4 показано, как она увеличивается с 20-30 МПа до 40-45 МПа и даже до 50 МПа в

случае с безгидроксиапатитовыми образцами Детальное изучение причины повышения

прочности не проводилось, но предполагается, что играют роль 2 момента. 1) более высокая

прочность природных гранул Це по сравнению с искусственно гранулированным ГА,

2) улучшается степень спекания БКМ в результате более прочного сцепления гранул Це со

стекломатрицей за счет его частичного разложения с плавлением

На основании проведенных

3 "о

га

Я 35 Л

у 30 О

Я «

исследовании в данной главе установлено, что при достаточной общей пористости материалов на ' уровне 50% повышение физико-

54 65 химических и прочностных показа-

общая пористость %

Рис. 4. Зависимость прочности образцов при введении в состав телей ™Рис™х БКМ возможно БКМ цеолита с сохранением соотношения матрицы к наполни- введении микропористых гра-телю 60 40, масе% и среднем размере фракции наполнителя

200-600 мкм, где 1 - без Це, 2 - с введением ГАЦ 3 - без ГА нул цеолита

Синтез и исследование структуры и свойств многослойных материалов

Реализация повышения прочности при удовлетворительной пористости может быть также достигнута в структурах, подобных живой кости с переходной пористостью от плот-

ных кортикальных к губчатым слоям Однонаправленный градиент пористости принятой модели при переходе от плотного кортикального слоя к губчатому предполагает изменение пористости от 20 до 60% и размера пор от 50 до 500 мкм В зависимости от требуемой величины нагрузки на имплантат его механическая прочность может варьировать за счет изменения соотношения толщины плотных и губчатых слоев

Многослойные биокомпозиционные материалы получали путем комбинации слоев разной гранулометрии различными способами засыпки, в итоге получили материалы с дифференцированной поровой структурой (условно ОРИОН-МБ) трех типов (табл 5, 6)

Таблица5

Описание вариантов многослойных биокомпозитов различного назначения

Тип образца Характер засыпки исходных смесей Назначение материала

Плоские (Л) послойная горизонтальная засыпка тонких слоев больших площадей двухслойные для замещения плоских костей свода черепа и лицевого скелета

Эллиптические (Э) послойная горизонтальная засыпка толстых слоев малых площадей двухслойные и трехслойные для замещения губчатых костей позвоночника (горизонтальная вставка)

Цилиндрические (Ц) вертикальная засыпка, с менее пористым внешним слоем и более пористым внутренним Двухслойные для замещения губчатых костей позвоночника (вертикальная вставка)

Таблица 6

Примеры составов ОРИОН-МБ для различных видов имплантатов

Тип имплан-тата Кортикальный (К) слой Губчатый слой (Г1) Губчатый слой (П2) Исж, МПа

№* Фр.ГА мн №* Фр.ГА МН №* Фр ГА МН

Э11 22 50-200 7030 31 200-600 80 20 - - - 29

Э2.2 33 200-600 60 40 32 200-600 70 30 - - - 29

Э32 12 <50 70 30 33 200-600 60 40 32 200-600 7030 36

ЭЗЗ 5 Смесь* 6040 33 200-600 60 40 13 <50 80 20 32

Эце1** К14 200400 6040 33 200-600 60 40 - - - 40

Эцг2** К31 200-800 60 40 33 200-600 6040 - - - 35

Ц1 33 200-600 60 40 322 200-600 70 30 - - - 28

Эш** 22 50-200 7030 31 200-600 8020 - - - 35

Лш1** 12 <50 70 30 32 200-600 70 30 - - - 30

Соотношение слоев К Г в многослойном материале 50 50%, но толщину слоев можно варьировать * количество тазообразователя на ЮОг смеси составляет 4 масс %, для образца 3 2 2 - 2% масс, образец 5 - полифракционный состав (См табл 2)

** Эце1,2 - образцы с содержанием цеолита, Эш, Лш1 - образцы, изготовленные по методике с увлажненными массами

Для получения хорошо спекшихся многослойных образцов следует использовать фракции с близкими характеристиками по составу и величине термической

усадки и вспенивания, чтобы предотвратить появление трещин В то же время при спекании слоев с разной пористостью целесообразно снижать содержание газообра-зователя в составах внутренних слоев и тем самым ослаблять интенсивность газообразования во внутреннем вспенивающемся слое, что в свою очередь приведет к уменьшению риска образования трещин В результате исследований столкнулись со сложностью в получении плоских многослойных материалов Л - типа При использовании сухих порошков отмечалась неравномерная усадка по слоям и расслоение Это показывало на недостаточную плотность укладки спекаемых слоев

Исследования показали, что качественная сплошная структура образцов образуется при использовании исходных рабочих смесей в виде увлажненных масс с содержанием воды до 20-30% Уплотнение массы с наполнителями разной гранулометрии обеспечивается за счет стягивающих сил межфазного поверхностного натяжения компонентов в системе «матрица-наполнитель-вода» Это предполагает, что сжимание смеси, или уплотнение исследуемой гидромассы, осуществляется во всех направлениях равномерно с образованием плотного каркаса из гранул наполнителя В полученной многослойной системе работают все закономерности и механизмы образования поровых структур различных типов, выявленные на предыдущих этапах работы Кроме того, при применении данной методики усадка минимальна (менее 1%) при сушке и спекании, и появляется возможность формирования изделий сложной формы, причем изделия не изменяют свою форму после спекания В связи с этим целесообразно применять данную технологию при изготовлении импланта-тов сложной формы, используя компьютерное моделирование

Результаты биологических испытаний показали, что фаза активного роста культуры клеток диплоидных человека наилучшим образом протекает при высоких значениях открытой пористости и проницаемости, как произошло на образце (5) При этом в образцах, в которых имелось достаточно большое количество пор размером менее 100 мкм, происходил наиболее активный рост клеток, что указывает на важную роль микропористости в процессе остеогенеза Резорбируемость БКМ сильно зависит от соотношения открытой и закрытой пористости С увеличением содержания ГА до 40% в БКМ на основе монофракционных составов выход фосфатов кальция растет до

80% от их количества в материале Исключение составила фракция < 50мкм, для которой при содержании ГА более 30% масс идет снижение потери массы за счет высокого значения закрытой пористости Для БКМ на основе полифракционных составов и цеолитсодержащих БКМ, характеризующихся высоким значением открытой пористости, высокий выход фосфатов кальция в первые двое суток обусловлен доступностью внутренних слоев за счет открытых пор, что интенсифицирует взаимодействие фосфатов кальция и растворителя Таким образом, биологические испытания разработанных однослойных и многослойных пористых БКМ показали пригодность их применения в качестве носителя клеточных культур и изготовления на их основе «живых имплантатов», положительно влияющих на степень их остеоинтеграции в организме

Техническая характеристика остеокондуктивного ОРИОН-МБ приведена в табл 7, где показано, что его механические и физико-химические свойства вдвое превышают аналогичные показатели для существующих БКМ с однородной поро-вой структурой, таких, как БАК-1000 или 1п(егроге-200(500)

Таблица 7

Техническая характеристика пористого остеокондуктивного ОРИОН-МБ

Свойство Показатель

ОРИОН-МБ БАК-1000 (Россия) 1п1егроге-200 (США)

Состав, масс % Алюмосиликатная стекломатрица 30-80 55 -

Кристаллический наполнитель 20-50 45 94

Объемная масса, г/см3 Слой К 1-2,5 1-1,2 1,8-2

Слой Г 0,5-1

Размер пор (переменный), мкм Слой К 10-200 100 - 500 200

Слой Г 100-500

Пористость (дифференцированная), % Общая Слой К 40-60 60 10-90

Слой Г 60-80

Открытая Слой К 30-40 40 -

Слой Г 30-70

Закрытая Слой К 10-20 20 -

Слой Г 30-10

Скорость пропитки, мм/мин Слой К 10-80 20 -

Слой Г 10-40

Прочность на сжатие, МПа Слой К 30-50 20 25-5

Слой Г 25-40

Предельная нагрузка на имплантат, кН 2,5-5 2 2,5

Водопоглощение, % 30-70 40 -

Общий выход фосфатов кальция, % 70-90 70 -

На основании вышеизложенного была разработана схема процесса изготовле-

ния индивидуальных имплантатов, включающая диагностику дефекта, моделирование и изготовление имплантата с учетом антропометрических данных больного Разработан набор имплантатов, который состоит из имплантатов для замещения губчатых костей позвоночника и плоских костей свода черепа

Некоторые варианты стабилизации костных дефектов схематично представлены на рис 5 (а, а1 и б, 61)

Стабилизация

а б al 61

Рис. 5. Варианты реализации ОРИОН-МБ, где а. Доступ обеспечивает достаточно широкую декомпрессию позвоночного канала, большая площадь соприкосновения с губчатым веществом усиливает надежность соединения, а.1. Имплантат Э — типа, где К — кортикальный или умеренно пористый слой (пористость на уровне 30-50%), Г1, Г2 — губчатый или высокопористый слой (пористость в пределах 50-70%), б. Глубокие пазы в телах смежных позвонков препятствуют смещению, а сохранение опоры на замыкательные пластинки позвонков обеспечивают устойчивую опороспособность оперированного сегмента, 6.1 Имплантат Ц — типа, где К - наружный кортикальный или умеренно пористый слой (пористость на уровне 30-50%), Г - внутренний губчатый или высокопористый слой (пористость в пределах 50-70%)

Описанная методика фиксации смежных позвонков имплантатами, разработанная нейрохирургом МОНИКИ им М Ф Владимирского Кедровым А В , позволяет избежать дополнительной фиксации имплантатов титановыми пластинами (Рис 5 а и б) В зоне наибольшей концентрации напряжений предполагаются кортикальные слои, обеспечивающие рассев нагрузки на имплантат (Рис 5 al и 61)

Разработанные материалы прошли необходимые доклинические испытания и показали соответствие всем нормам и правилам, предъявляемым к данному классу материалов Акты биологических и технических испытаний ОРИОН-МБ прилагаются

Выводы.

1 Определены условия формирования ячеисто-поровых структур различных типов в однородных и слоистых по текстуре БКМ на основе аморфной матрицы (НС) и moho-, полидисперсных кристаллических наполнителей (ГА, Це) в пределах соот-

ношений матрица наполнитель (М Н) от (80 20)% до (50 50)%

- открытые ячейки размером 100-500 мкм образуются за счет межзерновых пустот между гранулами наполнителя (ГА, Це) при величине гранул более 150 мкм

- микропоры размером менее 100 мкм формируются за счет

а) вспенивания стекла при разложении карбонатного газообразователя,

б) собственной микропористости гранул наполнителя (Це)

- соотношение между открытой и закрытой пористостью определяется соотношением М Н, гранулометрическим составом и микропористой структурой наполнителя

2 Определены технологические параметры, вязкость-температура-время и режимы спекания смесей наполнителей (ГА, Це) с матричным стеклом для изготовления на их основе однослойных и многослойных композиционных материалов с прогнозируемой поровой структурой Показано, что при установленном температурно-временном режиме в многослойных композитах сохраняются все закономерности образования поровых структур различных типов в отдельных слоях

3 Экспериментально установлено, что помимо температуры и времени на спеченное состояние исходных смесей порошков стекла с кристаллическими наполнителями влияет соотношение удельных поверхностей их контакта в смеси, которое изменяется от 3 до 180 и имеет свои пределы для каждого фракционного состава наполнителя в пределах размера гранул от < 50 до 900 мкм и содержания от 20 до 50 % масс Определены границы содержания аморфной фазы и кристаллической фазы, обеспечивающие спекаемость смесей с различным фракционным составом наполнителя

4 Показано, что увлажнение исходных рабочих смесей до 30 % масс обеспечивает равномерное уплотнение смеси за счет стягивающих сил межфазного поверхностного натяжения в системе «Матрица - Наполнитель — Вода» с образованием плотаоупакованного каркаса из гранул наполнителя и значительно снижает усадку материала при сушке и спекании

5 Разработаны составы и условия получения новых БКМ с бимодальной поровой структурой, в которой количество открытых пор размером менее 100 мкм достигает 90% за счет введения в его состав микропористых гранул цеолита Установлено, что цеолит, с одной стороны, повышает проницаемость материала за счет появления капиллярного эффекта, с другой, механическую прочность

6 Установлено, что закрепление клеток происходит на макроячейках размером 100-500 мкм, а присутствующие в материале микропоры размером менее 100 мкм ускоряют процесс деления клеток

7 Показано, что при спекании системы «НС - ГА - Це» цеолит инициирует кристаллизацию стекла с образованием р - кристобалита, а расплав стекла, в свою очередь, залечивает микропоры гранул цеолита Установлено, что для предотвращения этих процессов цеолит целесообразно вводить в состав материала его совместным гранулированием с инертным по отношению к стеклу гидроксиапатитом

8 Разработаны биокомпозиционные материалы с содержанием гидроксиапатита до 50 % масс с дифференцированной по размеру и ориентированной по характеру распределения регулируемой поровой структурой с размером ячеек от 100 до 500 мкм при общей пористости в пределах от 20 до 60% Изготовленные на их основе костно-замещающие импланташ способны выдерживать компрессионные статические и динамические нагрузки до 5 кН

9 Разработаны два типа биокомпозиционных материалов

- однослойные на основе моно- и поли - дисперсных составов наполнителей (ГА, Це) с контролируемой макро - и микропористостью с объемной массой от 3002500 кг/м3 и прочностью на сжатие до 50 МПа

- многослойные или ОРИОН-МБ, в которых подбор слоев и их чередование обеспечивает реализацию заданной прочности и проницаемости за счет управления текстурой материала

10 Разработанные материалы с дифференцированной поровой структурой предназначены для замещения сложных по форме и структуре костных фрагментов Разработана схема, позволяющая моделировать и изготовлять индивидуальные им-плантаты на основании компьютерных томограмм с учетом антропометрических данных пациента

11 Биологические и технические испытания разработанных остеокондуктивных Б КМ, проведенные в Екатеринбургском Институте Клеточной Медицины и МОНИКИ им М Ф Владимирского, показали пригодность их применения в нейрохирургии и в качестве субстратов - носителей клеточных культур Акты о биологических и технических испытаниях прилагаются

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Белецкий Б И., Мастрюкова Д Л., Власова Е Б Разработка имплантационного материала с градаетной поровой структурой для нейрохирургии // Стекло и керамика,-2003 -№9 -С 18-20

2 Мастрюкова Д Л., Белецкий Б И., Шаповалов А. Б Особенности получения пористых материалов на основе фосфатов кальция с заданным уровнем свойств //Стекломира.-2006 -№3 -С 64 - 66.

3 Мастрюкова Д Л, Белецкий Б И, Полухина О В Стеклокерамика с регулируемой поровой структурой для медицины // Стекло и керамика. - 2007 -№4 (в печати)

4. Кедров А В, Рамирез Л. А, Белецкий Б И., Мастрюкова Д Л и др Внутрикостные остеокондуктавные имплантаты для передней стабилизации шейного отдела позвоночника при его повреждениях.//Хирургия позвоночника.-2007 -№ 2 (в печати)

5 Белецкий Б И, Мастрюкова Д. Л.,Иониди В.Ю Разработка технологии получения имплантатов на основе стекла для медицины // Российский стекольный вестник. - 2007 -№2 (впечати)

6. Мастрюкова Д. Л., Белецкий Б И Осгеокондуктивный имплантационный материал с градиентной пористостью для нейрохирургии // Успехи в химии и химической технологии - 2003 - Т ХУЛ. - № 15 - С. 36 - 40.

7 Мастрюкова Д. Л., Белецкий Б И, Михайленко Н Ю. Имплантационный материал с градиентной пористостью // Тез. докл 2-го Международного студенческого форума «Образование, наука, производство» - Белгород. - 2004 - С 104

Заказ № 123/04/07 Подписано в печать 10 04 2007 Тираж 100 экз Уел п л 1,25

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \v\vw с/г ги, е-таг1 т/о@с/г ги

ВВЕДЕНИЕ

1. Обзор литературы

1.1. Состав, структура и свойства костных тканей

1.2. Модели повреждения костей в разных условиях

1.3. Основные типы имплантационных материалов для костного эндопротезирования

1.4. Система «организм-имплантат» и механизм срастания «имплантат-кость»

1.5. Особенности получения пористых стеклокерамических материалов на основе фосфатов 36 кальция с заданным уровнем свойств

1.6. Факторы, влияющие на процесс спекания стеклокерамики

1.7. Выводы из обзора литературы

2. Обоснование выбора основных направлений исследования

3. Экспериментальная часть

3.1. Методика эксперимента

3.1.1. Подготовка сырьевых компонентов

3.1.2. Изготовление опытных образцов

3.1.3. Определение удельной поверхности порошков

3.1.4. Определение усадки и вспенивания материалов

3.1.5. Определение физико-химических свойств материалов

3.1.6. Исследование структуры и фазового состава материалов

3.1.7. Определение механических и керамических свойств композиционного материала

3.1.8. Биологические исследования композиционного материала

3.2. Синтез материалов с бимодальной поровой структурой и исследование их физико- 64 химических и механических свойств

32.1. Исследование режима термической стабильности гидроксиапатита

3.2.2. Исследование условий формирования поровых структур в системе 71 «Стекло - Газообразователь»

3.2.3. Исследование влияния гранулометрического состава стекловидной матрицы и 79 кристаллического наполнителя и их количественного содержания в материале на процесс его синтеза

3.2.4. Исследование влияния гранулометрического состава и количественного соотношения 92 матрицы и наполнителя на структуру и свойства материала

3.2.5. Выводы по главе 3.

3.3. Исследование влияния микропористых полиминеральных гранул цеолита на структуру и 105 свойства материала

33.1. Выводы по главе 3.

3.4. Рекомендации к моделированию процесса получения композиционного материала с 123 заданным уровнем свойств

3.4.1. Выводы по главе 3.

3.5. Синтез и исследование струюуры и свойств многослойных материалов

3.5.1. Исследование влияния технологических параметров на процесс синтеза многослойных 131 материалов

3.5.2. Разработка многослойных материалов в соответствии с моделями структур 139 замещаемых костных тканей

3.5.3. Выводы по главе 3.

В последние годы во всем мире все большее значение для медицинских целей приобретают неорганические кальцийфосфатные биоматериалы. Они создали альтернативу традиционно используемым в костной хирургии и стоматологии материалам: металлическим, органическим (метакрилатам), а также костным (ауто - и аллогенным) трансплантатам. Количество нейрохирургических операций, проводимых с использованием костных трансплантатов и имплантатов, постоянно увеличивается, что связано, прежде всего, с ростом дорожно-транспортного и бытового травматизма, а также с рядом распространенных заболеваний, таких, как остеохондроз, артрит, рак. Для закрытия дефектов и реконструкции костей сюда черепа и позвоночника в различное время использовались полимеры, соединения на основе углерода, металлы и их сплавы.

Применение металлических и органических имплантатов имеет ряд существенных недостатков. Металлы по своей структуре и свойствам неадекватны натуральной кости, поэтому в живом организме они всегда будут оставаться чужеродными телами и могут вызывать у пациентов аллергические реакции. Присутствие металлических протезов вызывает насыщение тканей организма ионами металлов, а также протекание электрохимических реакций, приводящих к окислению имплантата и накоплению продуктов взаимодействия в живой ткани.

Проблемы использования костных трансплантатов связаны с возможностью инфицирования, иммунного конфликта (отторжения) трансплантата, а также с трудностями сбора, консервации, стерилизации и хранением трансплантационных материалов.

Неметаллические биоактивные материалы - это материалы, которые сочетают в себе необходимые для медицины свойства: биологическую совместимость с живой тканью организма и достаточную долговечность. К таким материалам относятся биостекла, биокерамика, биоситаллы, биополимеры и биокомпозиты. На сегодняшний день наиболее перспективными являются пористые биокомпозиционные материалы на основе гидроксиапатита (ГА) и трехкальциевого фосфата (ТКФ). Первое упоминание использования заменителя костной ткани гидроксиапатита кальция относится к началу 70-х годов, а с конца 80-х годов в специализированных журналах, а также в ортопедических и стоматологических журналах множество статей были посвящены исследованию и применению этого материала. Это объясняется тем, что, являясь структурными аналогами минерального компонента костного вещества, имеют с ним тот же химический состав, а, следовательно, и сопоставимые физико-химические и механические свойства и обладают уникальными биологическими свойствами, которые обеспечивают резорбируемость материала и возможность протекания процесса объемного остеогенеза.

Внедрение биоактивных неорганических материалов в клиническую практику позволило расширить возможности медицины. В настоящий момент Мировой рынок биоматериалов составляет около 50 млрд. долларов, из них 28 млрд. долларов приходится на долю США и имеет тенденцию роста на 20% в год (Рис. 1) [ 1 ].

Количество биотехнологических компаний

225/ \ 7 335 \

1200 Франция 400

О Великобритания Германия 540 У

О Остальная Европа США

Количество персонала биотехнологических компаний 4500 18400

I /410700 \l7400

Франция □ Великобритания □ Германия □ Остальная Европа 162000 / США

Рис. 1 Ситуация на Мировом рынке биотехнологических компаний.

Современные достижения материаловедов и медиков в области развития и усовершенствования имплантационных материалов привели к переходу медицины в частности, и науки в целом, на новую ступень развития. Но, к сожалению, нельзя сказать, что все задачи, которые стояли перед учеными, решены успешно. Одной из проблем дальнейшего развития биоактивных неорганических материалов, в частности, пористых материалов, является недостаточная прочность. Прочность является, в свою очередь, одной из важнейших приоритетных задач, которую необходимо решить.

Таким образом, проблема регулирования пористости и прочности материалов является актуальной и открытой.

Целью настоящей работы является выявление общих закономерностей и характерных особенностей процессов спекания и порообразования остеокондуктивных БКМ на основе аморфной матрицы и кристаллического наполнителя.

Разработка составов и технологических параметров синтеза БКМ с дифференцированной по размеру и ориентированной по характеру распределения, регулируемой поровой структурой для создания костных имплантатов с заданным уровнем физико-механических свойств.

Научная новизна. Выявлены особенности формирования поровой структуры биокомпозиционного материала (БКМ) на основе стекла марки "НС" и гидроксиапатита (ГА) и показано, что поры размером менее 100 мкм образуются в процессе вспенивания стекломатрицы обусловленного тепловой деструкцией газообразователя, а более крупные поры - от 100 до 500 мкм - за счет межзерновых пустот кристаллического наполнителя (ГА).

Установлены функциональные зависимости параметров бимодальных и дифференцированных поровых структур и свойств БКМ в системе «стекло-гидроксиапатит-цеолит» от гранулометрического состава, соотношения компонентов в исходных смесях и условий синтеза.

Определены границы содержания стеклофазы и кристаллической фазы, обеспечивающие спекаемость смесей с различным фракционным составом наполнителя.

Впервые показана возможность применения цеолита в качестве компонента биокомпозиционного материала и установлена его роль в формировании микропоровой структуры и повышении прочности.

Установлено, что разработанные материалы являются активными носителями клеток диплоидных человека. Показано, что основным фактором, влияющим на процесс роста и деления клеток, является наличие в нем бимодальной поровой структуры с размерами пор от 100 до 500 мкм и менее 100 мкм. Увеличение размеров пор более 600 мкм приводит к снижению эффективности закрепления клеток на субстрате.

Практическая значимость. Разработаны составы и технологии синтеза однослойных и многослойных биокомпозиционных материалов для костного эндопротезирования с заданным характером и уровнем пористости и размером пор в диапазоне 20 - 500 мкм, а также физико-механическими и биологическими свойствами.

Разработаны биокомпозиционные материалы с регулируемой дифференцированной поровой структурой с содержанием ГА до 50 % масс, и костно-замещающие имплантаты на их основе, способные выдерживать статические и динамические компрессионные нагрузки величиной до 5 кН. Показано, что дифференцированная поровая структура разработанных материалов позволяет вдвое повысить их механическую прочность в сравнении с существующими на мировом рынке материалами с однородной поровой структурой.

Разработана схема изготовления остеокондукгивных имплантатов с использованием точных компьютерных моделей костных дефектов и образцы имплантатов трех типов для применения в нейрохирургии, челюстно-лицевой хирургии и ортопедии. Разработанные биокомпозиционные материалы пригодны для предоперационного культивирования (in vitro) клеточных культур штаммов аллофибробластов человека на поверхность имплантата.

4. Общие выводы

1. Определены условия формирования ячеисто-поровых структур различных типов в однородных и слоистых по текстуре БКМ на основе аморфной матрицы (НС) и moho-, полидисперсных кристаллических наполнителей (ГА, Це) в пределах соотношений матрица: наполнитель (М:Н) от (80:20)% до (50:50)%:

- открытые ячейки размером 100-500 мкм образуются за счет межзерновых пустот между гранулами наполнителя (ГА, Це) при величине гранул более 150 мкм;

- микропоры размером менее 100 мкм формируются за счет: а) вспенивания стекла при разложении карбонатного газообразователя; б) собственной микропористости гранул наполнителя (Це);

- соотношение между открытой и закрытой пористостью определяется соотношением М:Н, гранулометрическим составом и микропористой структурой наполнителя.

2. Определены технологические параметры, вязкость-температура-время и режимы спекания смесей наполнителей (ГА, Це) с матричным стеклом для изготовления на их основе однослойных и многослойных композиционных материалов с прогнозируемой поровой структурой. Показано, что при установленном температурно-временном режиме в многослойных композитах сохраняются все закономерности образования поровых структур различных типов в отдельных слоях.

3. Экспериментально установлено, что помимо температуры и времени на спеченное состояние исходных смесей порошков стекла с кристаллическими наполнителями влияет соотношение удельных поверхностей их контакта в смеси, которое изменяется от 3 до 180 и имеет свои пределы для каждого фракционного состава наполнителя в пределах размера гранул от < 50 до 900 мкм и содержания от 20 до 50 % масс. Определены границы содержания аморфной фазы и кристаллической фазы, обеспечивающие спекаемость смесей с различным фракционным составом наполнителя.

4. Показано, что увлажнение исходных рабочих смесей до 30 % масс, обеспечивает равномерное уплотнение смеси за счет стягивающих сил межфазнош поверхностного натяжения в системе «Матрица - Наполнитель - Вода» с образованием плотноупакованного каркаса из гранул наполнителя и значительно снижает усадку материала при сушке и спекании.

5. Разработаны составы и условия получения новых БКМ с бимодальной поровой структурой, в которой количество открытых пор размером менее 100 мкм достигает 90% за счет введения в его состав микропористых гранул цеолита. Установлено, что цеолит, с одной стороны, повышает проницаемость материала за счет появления капиллярного эффекта, с другой, механическую прочность.

6. Установлено, что закрепление клеток происходит на макроячейках размером 100-500 мкм, а присутствующие в материале микропоры размером менее 100 мкм ускоряют процесс деления клеток.

7. Показано, что при спекании системы «НС - ГА - Це» цеолит инициирует кристаллизацию стекла с образованием Р - кристобалита, а расплав стекла, в свою очередь, залечивает микропоры гранул цеолита. Установлено, что для предотвращения этих процессов цеолит целесообразно вводить в состав материала его совместным гранулированием с инертным по отношению к стеклу НС гидроксиапатитом.

8. Разработаны биокомпозиционные материалы с содержанием гидроксиапатита до 50 % масс, с дифференцированной по размеру и ориентированной по характеру распределения регулируемой поровой структурой с размером ячеек от 100 до 500 мкм при общей пористости в пределах от 20 до 60%. Изготовленные на их основе костно-замещающие имплантаты способны выдерживать компрессионные статические и динамические нагрузки до 5 кН.

9. Разработаны два типа биокомпозиционных материалов:

- однослойные на основе моно- и поли - дисперсных составов наполнителей (ГА, Це) с контролируемой макро - и микропористостью с объемной массой от 300-2500 кг/м3 и прочностью на сжатие до 50 МПа.

- многослойные или ОРИОН-МБ, в которых подбор слоев и их чередование обеспечивает реализацию заданной прочности и проницаемости за счет управления текстурой материала.

10. Разработанные материалы с дифференцированной поровой структурой предназначены для замещения сложных по форме и структуре костных фрагментов. Разработана схема, позволяющая моделировать и изготовлять индивидуальные имплантаты на основании компьютерных томограмм с учетом антропометрических данных пациента.

11. Биологические и технические испытания разработанных остеокондуктивных БКМ проведенные в Екатеринбургском Институте Клеточной Медицины и МОНИКИ им М. Ф. Владимирского показали пригодность их применении в нейрохирургии и в качестве субстратов -носителей клеточных культур. Акты о биологических и технических испытаниях прилагаются.

1. Писарев В.В. Есть ли шанс у России внедрить современные достижения биотехнологии в медицинскую промышленность? // Ремедиум. -2004.-№4.-С. 29-33.

2. Кузнецов C.JL, Мушкамбаров Н.Н., Горячкина B.J1. Атлас по гистологии, цитологии и эмбриологии. М.: МИА, 2006. - С. 84.

3. Быков B.JT. Цитология и общая гистология. СПб.: СОТИС, 2002. - С. 350-395.

4. Привес М.Г., Лысенков Н.К., Бушкович В.И. Анатомия человека. СПб.: Гиппократ, 2002. - 684 е., ил.

5. Титова К.Т., Гладышева А.А. Анатомия человека: учеб. пособие для пед. училищ. М.: Просвещение, 1985. - 240 е., ил.

6. Хэм А., Кормак Д. Гистология: В 5 томах. М.: Мир, 1983. - Т. 3. - 291 с.

7. Kabel J., Rietbergen В., Dalstra М., Odgaard A., Huiskes R. The role of an effective isotropic tissue modulus in the elastic properties of cancellous bone // J. of Biomechanics. 1999. - Vol.32. - P. 673-680.

8. Утенькин A.A. Кость многоэтажный композит // Химия и жизнь. - 1981. -№4.-С. 3840.

9. Yang G., Kabel J. et al. The anisotropic Hooke's low for cancellous bone and wood. // J. of Elasticity. 1999. - No 53. - P. 125-146.

10. Mullender M., Rietbergen В., Ruegsegger P., Huiskes R. Effect of Mechanical Set Point of Bone Cells on Mechanical Control of Trabecular Bone Architecture // Bone. -1998.-Vol. 22.-№2.-P. 125-131.

11. Kabel J., Rietbergen В., Odgaard A., Huiskes R. Constitutive Relationships of Fabric, Density, and Elastic Properties Bone Architecture // Bone. -1999.-Vol. 25.-№4.-P. 481486.

12. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения в области керамических биоматериалов // Росс. хим. журн. -2000. -Т.94. №6. - 4.2. -С. 32-46.

13. Корж A.A., Попсуйшапка А.К., Маковоз E.K. Функциональное лечение диафизарных переломов // Ортопедия, травматология и протезирование. -1987.-№8.-С. 35-38.

14. Петров Н. С., Шелухин В. А., Малахов С.Ф. Кинетика эритроидного ростка костного мозга при торакальных операциях и механических травмах // Проблемы гематологии и переливания крови. 1980. - Т. 25. - №5. - С. 2836.

15. Иваницкий М.Ф. Анатомия человека (с основами динамической и спортивной морфологии). М.: Физкультура и спорт, 1985. - 544 с.

16. Аникин Ю. М. Колесников JI. JL Построение и свойства костных структур. М.: ММСИ, 1993. - С. 18.

17. Кудрин И.Д., Сулимо-Самуйлло З.К., Филатов А.И. Механические ударные нагрузки и перегрузки как фактор экологии. JL: Наука, 1980. - 94 с.

18. Ступаков Г.П., Козловский А.П., Казейкин B.C. Биомеханика позвоночника при ударных перегрузках в практике авиационных космических полетов // Проблемы космической биологии. Л.: Наука, 1987. -Т.5.-245 с.

19. А.Б. Шадымов, Экспертное значение оценки строения поврежденного черепа для установления закономерностей его разрушения // Альманах судебной медицины. 2003. - Т.4. - №2. - Ст.31. - С. 38-39.

20. Олигова М. К. Снижение кровопотери в хирургии позвоночника: Методические рекомендации. Новосибирск.: НИИТО, 1976. - С. 25-27.

21. Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека в 4-х томах. М.: Медицина, 1989.-Т.1. - С. 23.

22. Сапин М.Р. Анатомия человека. М.: Медицина, 1986. - С. 119.

23. О.Ю. Чирков, В.А. Клевно, В.Б. Маркин, Подходы к математическому моделированию разрушения биокомпозита, являющегося условным аналогом костей свода черепа // Альманах судебной медицины. 2003. - Т.4. - Ст.70. - С. 95-96.

24. Ryan Т.М., Rietbergen В. Mechanical significance of femoral head trabecular bone structure in loris and galago evaluated using micromechanical finite element models // Amer. J. of Phys. Anthropology. -2005.-Vol.126.-P. 8296.

25. Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А. Гистология. M.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. -672 с.

26. Ulrich D., Rietbergen В., Laib A., Ruegsegger P. Mechanical analysis of bone its microarchitecture based on in vivo voxel images // Technology and health care. -1998. -№6. -P. 421-427.

27. Kabel J., Odgaard A., Rietbergen В., Huiskes R. Connectivity and the elastic properties of cancellous // Bone. -1999.-Vol. 24.-№2.-P. 115-120.

28. Рожинская JI.Я. Концепция качества кости: влияние антирезорбтивных препаратов (Миакальцика) на прочность кости // Рус. мед. журн. Эндокринология. 2004. -Т.12. -№9. - С. 557-563.

29. Дорлинг Киндерсли. Наглядный словарь: Человек. Лондон.: «Дорлинг Киндерсли Лимитед», 1991.-С. 21.

30. Луньков А.Е., Ниюподов А.Ю. Ртутная порометрия как метод изучения структуры костной ткани // Архив анатомии, гистологии, эмбриологии. 1986. -Вып. 1.-С. 90-92.

31. Михайлов В.В. Основы паталогической физиологии. М.: Медицина, 2001.-С. 631-635.

32. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: «Медицина», 2004. -704 с.

33. Семашко Н.А. Большая медицинская энциклопедия: В 24 т. М.: Советская Энциклопедия, 1930.-Т. 14.-С. 50.

34. Гемонов В. В., Копаева Ю.Н. Учебно методическое пособие по общей гистологии. М.: МГМСУ, 1999. - С. 33.

35. Батдэмбэрэл Г., Сангаа Д. Исследование структуры ископаемого костного минерала с помощью рассеяния нейтронов // МУИС, ЭШБ. -1999. № 14. - С. 131.

36. Webster A.V., Cooper J.J. The properties of milled bone // Br.ceram.trans.J. -1987. -№86. -P.91.

37. Николаев АЯ. Биологическая химия.-M.: МИА, 2004.-566 с.

38. Михайлов В.В. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей. М.: «Медицина», 2001. - С. 631-632.

39. Freeman С.О., Brook I.M., Johnson A., Hatten P.V., Hill R.G., and Stanton KT. Crystallization modifies ost eoconductivity in an apatite-^nullite glass-ceramic // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 2003. - Vol. 14. - №11. - P. 985-990.

40. Пальчик H. А., Столповская В. H., Григорьева T. H., Мороз T. H. Биоминеральные образования патогенной природы в организме человека // Журнал прикладной химии. 1997. - Т.70. -№10. - С. 1591-1594.

41. Лонгинова Н.М., Козырева RA., Липочкин C.B. Физико-химические свойства гидроксилапатита, полученного методом осаждения // Стекло и керамика. 2000. -№5-С. 24-25.

42. Янковский В.Э., Саркисян Б.А. Перелом и его морфологические признаки // Альманах судебной медицины. -2003. Т.4. - Ст.73. - С. 99-100.

43. Петровский Б.В. Большая медицинская энциклопедия: В 30 т. М.: Советская энциклопедия, 1979. - ТЛ1. - 544 с.

44. Леонтьев В. К. Биологически активные синтетические кальций-фосфат содержащие материалы для стоматологии // Стоматология. 1996. - Т. 75. -№5.-С. 4-6.

45. Орловский В. П., Ионов С. П. Изоморфное замещение иона гидроксила на галогениды в гидроксиапатите и энергия связи этих ионов в Са-каналах // Неорганическая химия.-1995.-Т.40.-№ 12.-С. 1961-1965.

46. Столярова Т. А. Роль химического потенциала кислорода в термодинамике минералов группы апатита // Вестник ОГГТГН РАН. 2000. -Т.1.-№5.-С. 116-117.

47. Орловский В. П., Ионов С. П., Беляевская Т. В., Баринов С. М. Структуроно-термодинамическая модель синергетического обмена ионов гидроксида и фтора в апатитах с участием карбонат-иона // Неорганические материалы. 2002. - Т.38. - №2. - С. 236-238.

48. Вейдерма М. А., Кнубовец Р. Г. Природные фосфаты и фосфатное сырье // Неорганические материалы. 1984. - Т.20. - №6. - С. 991-997.

49. Орловский В.П., Курдюмов С.Г., Сливка О.И. Синтез, свойства и применение гидроксиапатита кальция // Стоматология. 1996. - Т. 75. - №5. -С. 68-73.

50. Sz-Chian Liou, San-Yuan Chen et al. Structural characterization of nano-sized calcium deficient apatite powders // Biomaterials J. 2004. - №25. - P. 189196.

51. Nakahira A., Sakamoto K. et al. Novel synthesis method of hydroxyapatite whiskers by hydrolysis of a-tricalcium phosphate in mixtures of water and organic solvent // J. of the American ceramic society. 1999. - Vol.82. - №8. - P. 20292032.

52. Орловский В. П., Ежова Ж. А. и др. Изучение условий образования гидроксиапатита в системе СаС12 (NH4)2HP04 - NH40H - Н20 (25 °С) // Журнал неорганической химии. - 1992. - Т.37. - №4. - С. 881-883.

53. Орловский В. П., Захаров Н. А., Сперанский С. М. и др. Использование алкоксометода для получения гидроксиапатита кальция высокой чистоты // Журнал неорганической химии. 1997. - Т.42. - №9. - С. 1422-1425.

54. Ежова Ж. А., Орловский В. П., Коваль Е. М. Условия совместного осаждения гидроксиапатита кальция, гидроксида алюминия и коллагена аммиаком из водных растворов // Журнал неорганической химии. 2001. -Т.46. -№1. - С. 40-44.

55. Синяев В. А., Левченко JI. В., Шустикова Е. С. Фосфаты кальция, соосажденные из водных растворов монофосфата и дифосфата натрия // Журнал прикладной химии. 2003. -1.16. - №4. - С. 529-532.

56. Арсеньев П. А., Евдокимов А. А., Смирнов С. А. и др. Исследование особенностей твердофазового синтеза гидроксиапатита // Журнал неорганической химии. 1992. - Т.37. -№12. - С. 2649-2652.

57. Палкин В. А., Кузина Т. А., Орловский В. П. и др. Термодинамические свойства СаЮ(Р04)6(0Н)2 // Журнал неорганической химии. 1991. - Т.36. -№12.-С. 3060-3062.

58. Соков СЛ. Информационные модели травматических стресс-ситуаций в АИСС ВТ // Научные достижения в практическую работу. 1996. - Вып.8. - С. 161164.

59. Григорьев А.И., Воложин А.И., Ступаков ГЛ. Минеральный обмен у человека в условиях измененной гравитации. М.: Наука. -1994. - С. 233.

60. Цивьян ЯЛ. Повреждения позвоночника. М.: Медицина, 1971. - С. 16.

61. Соков Л.П, Соков СЛ. Информационное моделирование посправматических экстремальных состояний//Медицинская техника.-1997.-№ 1.-С. 30-33.

62. Коваленко Е.А., Гуровский Н.Н. Гипокинезия. М.: Медицина, 1980. - 318 с.

63. Козлов В.И. Анатомия человека. М.: Российский Университет Дружбы народов, 2004.-187 с.

64. Мусалатов Х.А., Юмашев Г.С. Травматология и ортопедия. М.: Медицина, 1995.-560 е., ил.

65. Юмашев Г.С., Епифанов В.А. Оперативная травматология и реабилитация больных с повреждениями опорно-двигательного аппарата. -М.: Медицина, 1983. -383 с.

66. Крупко ИЛ. Руководство по травматологии и ортопедии: В 2 томах. -Л.: Медицина, 1976. -Т.1.- 423 с.

67. Донской Д.Д., Зациорский В.М. Биомеханика. М.: Физкультура и спорт, 1979.-287 с.

68. Корж H.A., Горидова Л.Д., Романенко К.К., Тарасенко В.И. Нарушение процессов репаративного остеогенеза при диафизарных переломах длинных костей (факторы риска, диагностика, лечебная тактика) // Травма.-2005.-Т.6.-№2.-С. 134-139.

69. Сергиенко В.И., Петросян Э.А., Фраучи И.В. Топографическая анатомия и оперативная хирургия: В 2 томах. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - Т. 1. - С. 420-441.

70. Шагинян Г.Г., Потапов A.A., Лихтерман Л.Б., Имшеницкая В.Ф. и др. Некоторые вопросы хирургического лечения проникающих огнестрельных черепно-мозговых ранений // Вести, практ. неврологии. -1998. №4. - С. 86-89.

71. Нашрнов МН. Основные механизмы переломов сюда черепа // Альманах судебной медицины. 2001. - Т.4. - №2. - Ст.57. - С. 77.

72. Парфенов ДВ. Лекции по нейрохирургии. СПб.: Фолиант, 2004. - 336 с.

73. Белых АН. О переломах черепа при занятиях физическими // Альманах судебной медицины.-2003.-Т.4. -№2.-Ст.39.-С. 4748.

74. Романов М. Ф. Практикум по травматологии: Учеб. пособие. М.: УДН, 1988. -С. 55.

75. Лавршцева Г.И., Горохова Г.П. Вопросы репаративной регенерации костной ткани // Стоматология. 2003. - №3. - С. 65-69.

76. Кравчук А. Д., Потапов A.A., Лихтерман Л.Б., Еропкин С.В. Посттравматические дефекты черепа. М.: Антидор, 2002. -Т.З. - С. 147-162.

77. Вильяме Д.Ф., Роуф P.M. Имплантаты в хирургии. М.: Медицина, 1978.-552 с.

78. Медведев Е.Ф. Керамические и стеклокерамические материалы для костных имплантатов // Стекло и керамика. 1993. -№2. - С. 18-20.

79. Лясников В.Н., Петров В.В., Атоян В.Р. Применение плазменного напыления в производстве имплантатов для стоматологии. Саратов.: Сарат. гос. техн. ун-т, 1993. -40 с.

80. Benzel Е. С., Thammavaram К., Kesterson L. The diagnosis of infections assotiated with acrylic cranioplastics // J. Neuroradiology. 1990. - Vol.32. -№3. -P. 151-153.

81. Hammon W. M., Kempe L. B. Methyl methocrylate Cranioplasty. 18 years experience with 417 patients // Acta Neurochir. -1971. Vol.25. -№1. -P. 69-77.

82. Касумов P. Д., Жанайдаров Ж. С., Красношлык И В. Современное состояние проблемы хирургического лечения посттравматических дефектов черепа // Альманах судебной медицины.-2003.-Т.4.-Ст. 136. -С. 491-495.

83. Дунаевский А. Е., Кеворков Ж. А., Смалюх И. В., Оришака Н. И. и др. Пластическая реконструкция дефектов черепа // Клин. хир. 1992. -№12. -С. 23-26.

84. Зотов В. Ю. Аллопластика деминерализованными костными трансплантатами: Дисс. канд. мед. наук. СПб., 1991. - 153 с.

85. Barker F.G. Repairing holes in the head: a history of cranioplasty // Neurosurgery. -1997. Vol.41. -№4. -P. 999.

86. Benzel E.C., Le Blanc K.A., Hadden T.A., Willis B.K. The management of a large skull defect utiliring a vascularized free omental transter // Surg. Neurol. J.- 1987. Vol.27. -№3. -P. 223-227.

87. Gladstone H.B., McDermott M.W., Cooke D.D. Implants for cranioplasty // Otolaryngol Clin North Am. -1995. Vol.28. -№2. -P. 381-400.

88. Kiyokawa K., Hayakawa K., Tanabe H.Y., Inoue Y., Tai Y., Shigemori M., Tokutomi T. Cranioplasty with split lateral skull plate segments for reconstructions of skull defects //J. Craniomaxillofac Surg. 1998. - Vol.26. -№6. -P. 379-385.

89. Moss S.D., Joganic E., Manwaring K.H., Beals S.P. Transplanted deminiralized bone graft in cranial reconstructive surgery // Pediatr. Neurosurg. J.- 1995. Vol.23. -№4. -P. 199-205.

90. Slasarczyk A. Highly porous hydroxyapatite material // Powder Met. Int. -1989. Vol.21. -№4. -P. 24-25.

91. Сморыго О.JI., Ромашко А.Н., Цедик JI.B., Окатова Т.П. Увеличение удельной поверхности высокопористых материалов ячеистой структуры // Стекло и керамика. 2000. -№4. - С. 23-26.

92. Строганова Е.Е. Биоактивные кальцийфосфатные стеклокристаллические материалы для костного эндопротезирования.

93. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. техн. наук // РХТУ им Д.И. Менделеева. -М., 1998. -16 с.

94. Бобкова Н.М., Заяц Н.И., Захаревич Г.Б. Пористые ситалловые биоимплантаты // Стекло и керамика. -2000. -№12. -С. 11-13.

95. Ходаковская Р.Я., Михайленко Н.Ю. Биоситаллы новые материалы для медицины // Стекло и керамика. - 1991. -Т.36. -№5. - С. 585.

96. Силич Л.М., Заяц Н.И. Ситаллы биоимплантаты // Стекло и керамика. -1992. - Т. 19. -№4. - С. 26.

97. Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю., Хавала В.М. Биологическая активность материалов на основе стекла и ситаллов (обзор) // Стекло и керамика. 2000. - №10. -С. 5-11.

98. Вересов А. Г., Путляев В. И., Третьяков Ю. Химия неорганических биоматериалов на основе фосфатов кальция // Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева. 2004. - Т.ХЬУШ. - № 4. - С. 52-64.

99. Маев Р.Г., Воложин А.И., Денисов А.Ф. и др. Исследование микроструктуры медицинских полимерных композитов на основе полиамида и гидроксиапатита методами акустической микроскопии // Новое в стоматологии. 2002. - №1. - С. 8490.

100. Саркисов П.Д. Направленная кристаллизация стекла основа получения многофункциональных стекло кристаллических материалов: Монография. - М.: РХТУ им Д.И. Менделеева, 1997.-С. 52-89.

101. Хамчуков Ю. Д., Клубович В. В., Потапенко И. П. и др. Нанесение покрытий на титан методом распыления таблетированного карбонат-гидроксиапатита в плазме ВЧ разряда // Физика и химия обработки материалов. 1998. - №1. - С. 55-59.

102. Кульметьева В. Б., Порозова С. Е. Обработка поверхности титана передж нанесением стоматологических эмалевых покрытий // Стекло и керамика. 2002. - №7. - С. 29-30.

103. Khor К. A., Li H. Cheang P. Characterization of bone-like apatite precipitated on high velocity oxy-fiiel (HVOF) sprayed calcium phosphate deposits // Biomaterials. 2003. - №24. - P. 769-775.

104. Томский М.И. Замещение тел шейных позвонков углеродными имплантатами. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. мед. наук // Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. М., 1994. - 23 с.

105. Тяжелов А.А., Горидова Л.Д., Тарасенко В.И., Романенко К.К и др. Упруго-стабильный остеосинтез в лечении диафизарных переломов длинных костей у больных пожилого возраста // Травма. 2004. - Т.5. - №3. - С. 330-334.

106. Литвинов С. Д. Синтез апатит-коллагеновых имплантатов и исследование их медико-фармацевтических свойств. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. докт. фарм. наук // ММА им. И. М Сеченова. М., 1996. -39 с.

107. Григорьян А. С., Воложин А. И. Краснов А. П. Эволюция тканевых структур нижней челюсти при имплантации пластин из полиметилметакрилата и его композиций с гидроксиапатитом // Стоматология. 2003. - №2. - С. 10-14.

108. Kikuchi М, Tanaka J. Chemical interaction in P Tricalcium phosphate copolymerized Poly-L-Lactide compostes // J. of the Ceramic Society of Japan. -2000. - Vol. 108. - №7. - P. 642-645.

109. Chapman M.W., Bucholz R., Cornell C.N. Treatment of acute fractures with a collagen-calcium phosphate graft material // J. Bone Joint Surg. 1997. - 79A. -P. 495-502.

110. Власова E. Б. Остеопроводящие апатитосиликатные биокомпозиционные материалы для костнопластической хирургии. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. техн. наук // РХТУ им. Д. И. Менделеева. -М., 1998.- 18 с.

111. Ahmed I., Lewis М., Olsen I et al. Phosphate glasses for tissue engineering: Part 2. Processing and characterization of a ternary-based P205-Ca0-Na20 glass fiber system. // Biomaterials. 2004. - №25. - P. 501-507.

112. ЛингартЮ.К., Лингарт Р.Ю. Способ термообработки стеклокремнезитовых плит: Патент России. 1997. -№ 2094399. ИЗ. Путляев В.И. Современные биокерамические материалы // Соровский образовательный журнал. - 2004. - Т.8. - №1. - С. 44-50.

113. Stanczyk М., Rietbergen В. Thermal analysis of bone cement polymerization at the cement-bone interface // J. of Biomchanics. 2004. - №37. -P. 1803-1810.

114. Гарбасова Л. Обыкновенное чудо // Советская Белоруссия. 2004. -№238. - С. 3.

115. Герцен Г.И., Насираи А.Ф., Спиридон В., Остапчук MIL Способ металлоцементного остеосинтеза околовнутрисуставных переломов костей в пожилом и старческом возрасте // Травма. 2005. - Т.6. №2. - С. 186-189.

116. Белецкий Б.И., Шумский В.И., Никитин А.А., Власова Е.Б. Биокомпозиционные калыдайфосфатные материалы в костно-пластической хирургии // Стекло и керамика. 2000. - №9. - С. 35-37.

117. Меликян МЛ., Итин В.И. Динамика минерализации костной ткани в пористом титане и прочностные свойства композита "титан костная ткань" // Письма в ЖТФ. - 2002. - Т.28. - Вып. 16. - С. 20-24.

118. Матрос-Таранец И.Н., Мартыненко Е.А., Калиновский Д.К., Хахелева Т.Н. и др. Лечение переломов нижней челюсти у пострадавших старших возрастных групп // Травма. 2005. - Т.6. - №1. - С. 58-61.

119. Thomas М. В., Doremus R. Н. J. Mater Sci. 1980. - No 15. - P. 891.

120. Матрос-Таранец И.Н., Мартыненко Е.А., Калиновский Д.К., Хахелева Т.Н. и др. Результаты лечения переломов нижней челюсти при помощи функционально-стабильного остеосинтеза титановыми минипластинами с винтами //Травма. 2004. - Т.5. - №3. - С. 261-263.

121. Cai Zh., Shafer Т. et. al Electrochemial characterization of cast titanium alloys // Biomaterials. -2003. -№24. P. 213-218.

122. Зотов Ю. В., Касумов P. Д., Савельев В. И., Бухабиб Э. Б. и др. Хирургия дефектов черепа.-СПб.:Айю, 1998.- 184 с.

123. Конрад Дж. Основные элементы навигационной технологии в имплантологии // Новое в стоматологии. 2002. - Т.101. -№1. - С. 22-25.

124. Диетер Др., Эдингер X. Компьютерные технологии в имплантологии // Новое в стоматологии. 2002. - Т. 101. - № 1. - С. 15-20.

125. Слободской А.Б., Барабаш А.П., Попов А.Ю., Кирсанов В.А. Трехмерное планирование остеосинтеза при лечении переломов бедренной кости и костей голени и его практическое значение // Травма. 2005. - Т.6. - №2. - С. 163-170.

126. Дорожкин С.В., Симеон Агатопоулус. Современные биоматериалы // Путь в науку. 2005. - №1. с. 8-9.

127. Белецкий Б.И., Власова Е.Б. Ячеистые апатито силикатные биоактивные композиционные материалы. // Тезисы докладов IV Европ.конф. по материалам и технологиям «Восток-Запад». - СПб., 1993. - С. 112.

128. Хавала В. Биоактивные стекла и материалы с регулируемой растворимостью для костного эндопротезирования. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. хим. наук // РХТУ им Д.И. Менделеева. М., 1994. - 16 с.

129. Matukas VJ., Clanton J.T., Langford K.H., Aronin P.A. Hydroxylapatite: anadjunct to cranial bine grafting//J. Neurosurg. 1988. - Vol.69. - №7. - P. 514-517.

130. Waite P.D., Morawets R.B., Zeiger H.E., Pincock J.L. Reconstruction of cranial defects with porous hydroxylapatite blocks // J. Neurosurg. 1989. - Vol.25. - №2. - P. 214-217.

131. Yamashima T. Modem cranioplasty with hydroxylapatite ceramic granules, buttons and plates // J. Neuorosurgeiy. -1993. Vol.33. - №5. - P. 939-940.

132. Pompili A., Caroli F., Carpanese L., Caterino M., Raus L., Sestili G., Occhipinti E. Cranioplasty performed with a new osteoinductive osteoinducing hydroxiapatite-derived material // J. Neurosurg. 1998. - Vol.89. - №2. - P. 236-242.

133. Gosain А. К. Hydroxyapatite cement paste Cranioplasty for the treatment of temporal hollowing after cranial vault remodeling in a growing child // J. Craniofac. Surg. 1997. -Vol.8.-№6.-P. 506-511.

134. Hench L.L., Clark A.E. Adhesion to Bone // J. Biocompatibility of Orthopedic Implants. 1982. - Vol.2. - №6. - P. 115-118.

135. Marek S., Gunzburg R. Application of calcium phosphate-based cancellous bone void fillers in trauma surgery // Orthopedics. 2002. - Vol.25. - №5. - P. 601-609.

136. Венз Б., Марксер M. Процедуры регенерации в имплантологии и пародонтологии // Новое в стоматологии. 2002. - Т.101. - №1. - С. 30-33.

137. Глинских П. Н. Перспективы и принципы использования клеточных культур в заместительной терапии. Клеточная биотехнология и заместительная клеточная терапия в комбустиологии и стоматологии. // Тезисы докладов. Екатеринбург. 2002. - С. 2-9.

138. Tabata Y., Nagano A., Muniruzzaman Md., Ikada Y. In vitro sorption and desorption of basic fibroblast growth factor from biodegradable hydrogels // Biomaterials J. 1998. - Vol. 19. - P. 1781 -1789.

139. Stal S., Tjelmeland K., Hicks J. Compartmentalized bone regeneration of cranial defects with biodegradable barriers: an animal model // J. Craniofac. Surg. 2001. - №1. -P. 41-47.

140. Bunyaratavej P., Wang H.L. Collagen membranes: a review // J. Periodontal. 2001. -№2.-P. 215-229.

141. Caiazza S., Colangelo P., Bedini R. Evaluation of guided bone regeneration in rabbit femur using collagen membranes // Implant Dent. 2000. - №3. - P. 219-225.

142. Schwartzmann M. Use of collagen membranes for guided bone regeneration: a review // Implant Dent 2000. - №1. - P. 63-66.

143. Сухих Г. Т., Малайцев В. В., Богданова И. М., Дубровина И. В. Мезенхимальные стволовые клетки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2002.-Т. 133.- №2.-С. 124-131.

144. Лищук В.А., Мосткова Е.В. Механизмы самовосстановления // Валеология. 2002. - №1. - С. 4-13.

145. Смирнова К.А. Пористая керамика для фильтрации и аэрации. М.: Стройиздат, 1966.- 188 с.

146. Китайцев В. А. Технология теплоизоляционных материалов. М.: Стройиздат, 1969.-248 с.

147. Зиберс Ф.Б., Гройлинх Н., Кифер В. Производство, свойства и применение спеченных стекол с открытыми порами и спеченной стеклокерамики с открытыми порами: Пер. англ. ВЦП №Т -17602. -1989.

148. Власова Е.В., Белецкий Б.И. Гидроксиапатит дня биоактивной стеклокерамики // Неорганические материалы. -1992. Т.28. - №9. - С. 1936-1939.

149. Henghehaert J.C. Bioceramigues'a base dephospate de calcium. // Bull.Soc.Chem. J. -1985. №4. - P. 528.

150. Малышева А.Ю., Белецкий Б.И., Власова Е.Б. Структура и свойства композиционных материалов медицинского назначения // Стекло и керамика. -2001. №2. - С. 28-31.

151. Бад Секинген. Стоматологическая керамика до, в процессе и после обжига // «НС» для зубных техников. 2001. - №1. - С. 56-59.

152. Беркман A.C., Мельникова И.Т. Пористая проницаемая керамика. Л.: Госстройиздат, 1969. - С. 56.

153. Мальков МЛ., Липченко C.B. Керамика из гидроксиаппатита для медицинских целей // Стекло и керамика. 1995. - №7. - С. 28.

154. Гузман ИЛ. Некоторые принципы образования пористых керамических структур. Свойства и применение // Стекло и керамика. 2003. - №9. - С. 28-31.

155. Комлев B.C. Пористая гидроксилаватитовая керамика и композиционные материалы на ее основе. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. техн. наук // Институт физико-химических проблем керамических материалов РАН. М., 2001.-21 с.

156. Гузман Н.Я., Сысоев Э.П. Технология пористых керамических материалов и изделий. Тула.: Приокское книжное издательство, 1975. -196 с.

157. Подрушняк Е.П., Иванченко ЛА, Бруско А.Т. Перспективы использования стеклокерамики, содержащей биологический гидроксиапатит для восстановления костной ткани // Ортопедия, травматология и протезирование. 2000. - №2. - С. 129-130.

158. Орловский В.П., Комлев B.C. Гидроксиаппатит и керамика на его основе // Неорганические материалы. -2002.-Т.38.-№10.-С. 1159-1172.

159. Буякова С.П. Получение, фазовый состав и механические свойства пористой керамики на основе плазмохимического диоксида циркония. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. техн. наук // Томский политехнический университет. -Томск, 2000.- 17 с.

160. Януль НА, Кукушкина ЮЛ., Соколов В.В., Гордеев С.К. и др. Нанопористые углеродные материалы с различной пористостью и их особенности взаимодействия с водой // Журнал прикладной химии. -1999. Т.72. - Вып. 12. - С. 2037-2041.

161. Арсеньев ПЛ., Саратовская Н.В. Синтез и исследование материалов на основе гидроксиапатита кальция // Стоматология. -1996. Т.75. - №5. - С. 74-79.

162. Tadic D., Beckmann F., Schwarz К. A novel method to produce hydroxyapatite objects with interconnecting porosity that avoids sintering // Biomaterials J. 2004. -№25.-P. 3335-3340.

163. Tadic D., Beckmann F. et al. A novel method to produce hydroxyapatite objects with interconnecting porosity that avoid sintering // Biomaterials. 2004. - №25. - P. 3335-3340.

164. Мелконян Р. Г., Белецкий Б. И., Мелконян Г. Р. Пеностекло. Теория и практика производства силикатных пеноматериалов // Стекло мира. 2006. -№2. -С. 84-96.

165. Kima S.R., Leeb J.H., Kimb Y.T. Bioactive behaviors of porous Si-substituted hydroxyapatite derived from coral // Bioceramics J. 2004. - №16. - P. 969-972.

166. Поляк Б.И., Маринина T.C., Першиков СЛ. Пористая керамика из цирконата стронция // Стекло и керамика. 2000. - №7. - С. 20-22.

167. Калганова С.Г. Исследование процесса плазменного напыления многослойных биокомпозиционных покрытий на дентальные имплантаты. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. техн. наук // СГТУ. Саратов, 1999. -16 с.

168. Корчагин А.В. Повышение качества и оптимизация технологии плазменного напыления биопокрытий из титана и гидроксиаппатита на имплантаты. Автореф. дисс. на соискание уч. степ. канд. техн. наук // СГТУ. Саратов, 1999. -16 с.

169. Власов А.С., Луданова О.В. Биосовместимые стеклокерамические покрытия для титановых сплавов // Стекло и керамика. -1995. №4. - С. 22.

170. Кульметьева В.Б., Порозова С.Е. Обработка поверхности титана перед нанесением стоматологических эмалевых покрытий // Стекло и керамика. 2002. -№7.-С. 29.

171. Лысенок Л.Н., Самохвалова Т.И. Хирургический костный имплантат: Патент России.-1999.-№2175249.

172. Панкина Г. В., Чернавский П. А., Муравьева Г. П., Лунин В. В. Исследование катализатора Co/Si02 с бимодальным распределением пор магнитными методами // Вестн. моек, ун-та. Химия. 2003. - Сер.2. - Т.44. -№6.-С. 372-375.

173. Washburn E.W. Note on a method of determining the distribution of pore sizes in a porous material // Proc. Natl. Acad. Sci. J. -1921. №7. - P. 115-116.

174. Ягафаров Ш.Ш., Тюменцев B.A., Беленков E.A., Подкопаев С.А. Формирование пространственно неоднородных областей в кремнеуглеродномкомпозиционном материале // Журнал прикладной химии. 1999. - Т.72. - Вып.5. -С. 731-733.

175. Рабухин А.И., Савельев В.Г. Физическая химия тугоплавких неметаллических и силикатных соединений. М.: ИНФРА-М, 2004. - С. 233248.

176. Эспе В. Технология электровакуумных материалов. JL: Госэнергоиздат, 1968. -Т.2.-448 с.

177. Будников П.П., Гистлинг A.M. Реакции в смесях твердых веществ. -М.: Стройиздат, 1971.-488 с.

178. ВласюкР.З., Радомысельский И.Д. Исследование процессов кристаллизации в силикатной фазе при спекании металлостеклянных материалов // Порошковая металлургия. 1971. - №8. - С. 19-20.

179. КенгериУ.Д. Введение в керамику. М.: изд-во лит-ры по строительству, 1967.-494 с.

180. Гегузин Я.Е. Физика спекания. М.: Наука, 1984. - 311 с.

181. Френкель Я.И. Вязкое течение в кристаллических телах // ЖЭТФ. -1946.- Т.16. Вып.1.- С. 173-180.

182. Френкель Я.И. Введение в теорию металлов. М.: Физматгиз, 1958. -368 с.

183. Бетехтин В.И., Кадомцев А.Г., Толочко О.В. Врожденная субмикропористость и кристаллизация аморфных сплавов // Физика твердого тела. 2001. - Т.43. - Вып. 10. - С. 1815-1820.

184. Павлушкин Н.М. Химическая технология стекла и ситаллов. М.: Стройиздат, 1983.-432 с.

185. Кузнецов В. Д. Кристаллы и кристаллизация. М.: Гостехиздат, 1954.-С. 345-365.

186. Павлушкин Н.М. Основы технологии ситаллов. -М.: Стройиздат, 1979. -С. 234-275.

187. Дудеров Г.Н. Обжиг спекающихся керамических масс. М.: Промстройиздат, 1957.-124 с.

188. Лоуретти К. Влияние дисперсности на спекание стеклянных порошков: Пер.англ., ПР № 56576з. -1995. -11с.

189. Барановский И.В. Спеченные материалы строительного назначения из отходов стекольной промышленности: Дисс. канд. техн. наук. М.- 1985. — 168 с.

190. Воробьева В.В., Леонов В.Г. Влияние тонкодисперсной составляющей на формирование пористой проницаемой структуры керамики // Стекло и керамика. -2002. -№6.-С. 21-23.

191. Тахер Е.А., Ратина Г.А., Федосеева Г.И. Комплексная оценка зависимости фазовой дифференциации при кристаллизации плавленых базальтов от дисперсности исходных порошков и температуры термообработки // Труды ГИС, Стекло. -1973. -№1. С. 6-11.

192. Мориеси Ю., Икэгали Т. Теория спекания и ее применение для получения высокоплотных спеченных материалов: Пер. яп. К- 35434. -1986.

193. Патерсон Б., Бенсон Л. Влияние дисперсности порошка на его спекание: Пер. англ. № Г 435267. -1993. -С.7-12.

194. Reagents. Chemicals. Diagnostics. Catalog: Merck KGaA Darmstadt. -Germany.-1996.-P. 722.

195. Солинов Ф.Г. Производство листового стекла. М.: Стройиздат, 1976. -С. 71.

196. Белецкий Б.И., Быков A.C. Способ дробления силикатных стекол низкотемпературным термоударом: Патент РФ. 1995. -№ 2044570.

197. Вейнберг К.А., Коссой Б.С. Оборудование стекольных заводов. М.: Стройиздат, 1961.-С. 19.

198. Кешишян Т.Н., Бутт Л.М. Технология стекла. М.: Стройиздат, 1949. -С. 127.

199. Демидович Б. К. Пеностекло. Минск: Наука и техника, 1975. - 248 с.

200. Зубехин А.П., Страхов В.И., Чеховский В.Г. Физико-химические методы исследования тугоплавких неметаллических и силикатных материалов. СПб., 1995. - С. 56.

201. Павлушкин Н. М., Сентюрин Г.Г., Ходаковская Р.Я. Практикум по технологии стекла и ситаллов. М.: Стройиздат, 1970. - 512 с.

202. Глинских Н. П. и др. Авторское свидетельство. 1983. - № 1147748.

203. Блюмкин В.Н., Жданов В.М. Влияние вирусов на хромосомный аппарат и деление клеток. М.: Медицина, 1973. - 128 с.

204. Ярош Е. Б., Дмитриевский Б. А., Нарыжный В. П., Цветков С. К. Некоторые характеристики синтезируемых образцов гидроксиапатита // Журнал прикладной химии. -2001. -Т.74. -№6. С. 1029-1031.

205. Чумаевский H.A., Орловский В.П. Синтез и колебательные спектры гидроксиаппатита кальция // Неорганическая химия. 1992. - Т.37. - №7. -С. 1455-1454.

206. Северин А. В., Божевольнов В. Е., Рудин В. Н. Двумерно-кристаллический гидроксиапатит // Доклады академии наук. 2000. - Т.373. -№3.-С. 355-358.

207. Дорожин С. В. Твердофазное превращение нестехиометрического гидроксиапатита в двухфазный фосфат кальция // Журнал прикладной химии. 2002. - Т.75. - №12. - С. 1937-1942.

208. Кривцов Н. В., Орловский В. П. и др. Термохимия гидроксиапатита СаЮ(Р04)6(0Н)2 // Неорганическая химия. 1997. - Т.42. - №6. - С. 885887.

209. Шарпатая Г. А., Федосеев А. Д. и др. Теплоемкость СаЮ(Р04)6(0Н)2 в интервале 300-1070 К // Неорганическая химия. 1995. - Т.40. - №4. - С. 612-615.

210. Безруков В. М., Григорьян А. С. Гидроксиапатит, как субстрат для костной пластики: теоретические и практические аспекты проблемы // Стоматология. 1996. - Т.75. - №5. - С. 7-12.

211. Орловский В.П. Структурные превращения гидроксиапатита в температурном интервале 100-1600 °С // Неорганическая химия. 1989. -Т.35.-Вып.5.-С. 1337-1339.

212. Берзиня Jl.Я., Бука Ю.А. и др. Физико-химические превращения гидроксиапатита при термической обработке // Неорганические материалы. -1990. -Т.44. -№11. С. 186-192.

213. Павлушкин Н.М. Стекло. Справочник. М.: Стройиздат, 1973. - 418с.

214. Китайгородский И.И., Кешишян Т.Н. Пеностекло. М.: Промстройиздат, - 1953. - С. 79.

215. Ридер Р. Дж. Карбонаты: Минералогия и химия. М.: Мир, 1987. - 496 с.

216. Брек Д. Цеолитовые молекулярные сита. М.: Мир, 1976. - 781 с.

217. Рабо Дж. Химия цеолитов и катализ на цеолитах. М.: Мир, 1980. -Т.1.-506 е.; Т.2.-422 с.221. Патент РФ №2001113648.222. Патент РФ № 2001120037.223. Патент РФ №2001126250.

218. Oral composition for stabilization, (re) calcification and (re) mineralization of tooth enamel and dentine: PCT US Patent. 2006. -№ 088480.

219. Nakanaga H., Atsumi K. Antibacterial calcium phosphate ceramics: Japan Patent.-1994.-№6001708.

220. Santerre J., Friedman Sh. Antimicrobial cement compositions: WO Patent. -1999.-№9907326.

221. Овчаренко Г.И., Свиридов В.Л., Казанцева Л.К. Цеолиты в строительстве. Новосибиск: АлтГТУ "АБИ", 2000. - 320 с.

222. Мелконян Р. Г. Аморфные горные породы и стекловарение. М.: «НИА Природа», 2002. - 266 с.

223. Казанцева Л.К., Белицкий И.А., Кутолин В.А., Прокудин С.Д., Василенко А.В. Патент России. 1989. - № 2023702.

224. Казанцева Л.К., Белицкий И.А., Васильева Н.Г., Фурсенко Б.А. Патент России.-1991.- №2051869.

225. Казанцева Л.К., Фурсенко Б.А. Патент России. 1992. - № 2033982.

226. Кустов A. Л., Московская И. Ф., Романовский Б. В. О связи кислотно-основной и окислительно-восстановительной функции цеолитных катализаторов // Вестн. Моск. ун-та. 2001. - Сер.2. - Т.42. - №4. - С. 263265.

227. Миначев Х.М., Кондратьев Д.А. Свойства и применение в катализе цеолитов типа пентасил // Успехи химии. 1983. - Т.52. - №12. - С. 19211973.

228. Овчаренко Г.И., Свиридов B.JL, Казанцева JI.K. Цеолиты в строительных материалах. Барнаул: Изд-во АлтГТУ, 2000. - 324 с.

229. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Теоретическая физика: В 10 томах. М.: Физматлит, 2004. - Т.9. - 4.2. - 496 с.

230. Kokubo Т. Surface chemistry of bioactive glass-ceramics // J. Non-Cryst. Solids. 1990.-Vol.12.-№13.-P. 138-157.1. Форма 24шёШк1.Ipope PXIYi1. ТЕХНИЧЕСКИЙ АКТсон

231. Комиссия проводила приемку в период с 04.02.03г. по 06.02.03r образцов биокомпозита БАК 1000 с различной пористостью и объемной массой в пределах 1000 - 1300 кг/м \ изготовленных в соо тветствии с ТУ 9437-001-02066492-98.

232. Б.И.Белецкий -Е.Б.Власова А.Е.Локшипа Л.Ш.Масгркжова Н.Гайдак , В.Свет екая |ь ИСПОЛНИТЕЛЯ Л'урскпн1. ГРОМ : Еыпи)1. РН01-е N0. : 24 26 021. Маг. 13 2003 12:20РМ Р011. УТВЕРЖДАЮ ктор РЛ1ИИВИпрофессор ШТ. ГлинскихоЬ, 0$

233. Выписки из протокола опита от 07.03.03 Определение ростовой активности клеток ЛЗЧ-4(81) на представленных шифрованных образцах

234. Получены шифронанные образцы №№ 1,3а, 5, 9,11,29, в ниде пористых брусков.

235. Продиошишя обработки цроведниа пи «пшщиршон мт»дки«-. №2-иолной.

236. Образцы №№ 1, П, как еубстрагы обеспечивают рост культуры клегок ЛЭЧ 4(81).

237. Образец 3® пригоден как субстрат, но активность роста клегок но нем несколько угнетена.

238. Образец 9 не пригоден как субстрат-носгттель клеточной культуры, но не является для нес токсичным.

239. Образны №№ 5и 29 непригодны для роста клеток, кроме того, образец №>29 имеет тенденцию к разрушению в среде роста клеточных культур.

240. Рукоподитель лаборатории /культур клеток к.б.н. А.А, Бахарев1. Утверждаю»ректора по научной работе Ф.Владамирского мский В.И. 2007 г.1. Протокол №1

241. Технических испытаний опытных образцов силикокальцийфосфатного биокомпозита с дифференцированной пористостью ОРИОН-МБ на соответствие условиям применения в нейрохирургии.от «Л» 2007 г.

242. Проверку рентгеноконтрастности материала проводили на однофазной установке РУН-20М с использованием аккмозивной рентгеновской пленки чувствительностью класса Д.

243. Испытания биокомпозита ОРИОН-МБ показали его пригодность для изготовления нейрохирургических имплантатов, в том числе тонких, плоских и сферических толщиной до 1-2 мм.1. РукоЕ пия нейрохирургии,профессор, д.м.н. Качков И. А.тветственнмй исполнитель,