автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.11, диссертация на тему:Остеопроводящие апатитосиликатные биокомпозиционные материалы для костнопластической хирургии

На правах рукописи

он

2 7 пит 03

Власова Елена Борисовна

ОСТЕОПРОВОДЯЩИЕ АПАТИТОСИЛИКАТНЫЕ БИ0К01УШ03ИЦИ0ННЫЕ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ КОСТНОПЛАСТИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ

05.17.11 - технология керамических, силикатных и тугоплавких неметаллических материалов

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

МОСКВА -1998

Работа выполнена в Российском химико-технологическом унивсрсите им. Д.И.Менделеева

Научный руководитель: кандидат технических наук, доцент кафедры хнмич ской технологии стекла и ситаллов Б. И.Белецкий

Научный консультант: руководитель клиники челюстно-лицевой хирургии, з ведующий кафедрой челюстно-лицевой хирургии и стоматологии ФУВ МОНИК] лауреат Государственной премии СССР, член Международной Ассоциации чел! стно-лицевых хирургов, профессор, доктор медицинских наук А.А.Ннкитнн

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Ершов Юрий Алексеевич

кандидат технических наук, доцент Андрианов Николай Трофимович

Ведущее предприятие - Экспериментальный керамический завод Мшшстерст. обороны РФ, (ЭКЗ МО РФ)

Защита диссертации состоится ИО&Ьр& 1998 г. в ■/'О час. в ауд. КОНС^ на заседании диссертационного совета Д 053.34.01 в РХТУ им. Д.И.Менделеева I адресу: 125047, Москва, А-47, Миусская пл., дом 9.

С диссертацией молено ознакомиться в Научно-информационном центре Ро сийского химико-технологического университета им. Д.И.Менделеева.

Ученый секретарь диссертационного совета

А. В. БЕЛЯКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Развитие медицинского материаловедения направлено создание новых биоактивных материалов, способных заменить широко применяемые клинической практике донорские костные ткани. Использование искусственных мате-1алов снимает ряд проблем, связанных с риском возникновения иммунных реакций оргазма на чужеродный белок и позволяет исключить вероятность инфицирования боль-IX опасными заболеваниями.

Появление неорганических биоактивных материалов на основе минералов группы атита с общей формулой Саю(Р04, СОз)б((\;, ОН, Б, С1)2, в том числе гидроксиапатита чп(Р04)б(0Н)2 и других фосфатов кальция, явилось качественно новой ступенью в раз-тии медицинского материаловедения. Биоактивность кальцийфосфатных стекол, стек-кристаллических и кристаллических материалов проявляется в стимулировании пресса остеогенеза (образования новой кости) благодаря близости их химического и мине-льного состава составу реальной кости. Эти материалы широко используются в кост-пластической хирургии в виде паст, гелей и порошков различной дисперсности при за-лнении небольших костных полостей. В тоже время в клинической практике отсутст-ют конструкционные калыцшфосфатные материалы, пригодные для замещения значи-пьных по протяженности костных дефектов с потерей целостности кости. В этой связи тастся актуальной проблема разработки принципиально новых материалов и создания их основе оригинальных конструкций имплалтатов, обладающих патентной чистотой.

Задача современной имплантологии заключается в получении из живой кости н кусственного материала единого функционального устройства, обладающего биологк-ской целостностью. В связи с этим имплангат с точки зрения размеров, массы, формы, руктуры и физико-химических свойств должен обеспечить благоприятные условия ре-герации кости. Повышенный интерес к разработкам таких материалов связан с появле-ем новых технологий, позволяющих получать имплантаты с контролируемым уровнем ойств, соответствующим биомеханическим функциям кости. С этой точки зрения бли-:ть минерального состава имплантата к реальной кости недостаточна при отсутствии добия их структур.

Попытки использования для решения этой проблемы различных по химическому ставу и поровой структуре материалов показали, что перспективными для устранения ширных костных дефектов являются легко обрабатываемые имплантаты с преимуще-венно открытой поровой структурой, обладающие механической прочностью и мине-пьньш составом близким к губчатой костной ткани. Однако, созданные для этой цели оакгивные композиционные материалы на органических матрицах не удовлетворяют мплексу предъявляемых к ним требований.

В связи с этим, актуальными являются исследования, направленные на определе-е кристаллохимических и технологических параметров подбора более прочных, гид-фильных неорганических, в частности, силикатных стекломатриц, обеспечивающих зорбируемосгь апатита при достаточно высоком уровне физико-механических свойств плантатов, разработку составов, технологии получения и изучение биохимических оцессов в модельных средах и в условиях живого организма биокомпозиционных ос-эпроводящих апатитосиликатных материалов, позволяющих восстановить целостность гти после имплантации.

Цель работы. Разработка состава и технологических условий изготовления остео-оводящих биокомпозиционных материалов на основе резорбируемого гидроксиапатита

и силикатной стекломатрицы и создание имплантатов для замещения обширных кости дефектов.

Научная новизна. На основании результатов исследования определены химич ские и температурно-временные условия протекания реакций образования и кристалл зации апатита в стёклах и стеклокристаллических материалах системы CaO-PiOs-SiO^ том числе модифицированных добавками Na20, К2О, MgO, ai2q3, В20з и CaF2. У станс лено, что реакция образования апатита необратима в кислых кальцийсиликофосфатш стёклах с атомным отношением Са/Р=1,67.

Выявлены закономерности изменения структуры и крясталлохимических параш ров кальцийсиликофосфатных стёкол в процессе кристаллизации. Расчётным метода определено, что остаточные после кристаллизации апатита стеклофазы имеют трёхме ную каркасную структуру, степень связности кремнекислородного каркаса от 0,47 до 0, и по химическому составу относятся к системе "полевой шпат - кремнезем". Кислота основная характеристика разработанных матричных стекол, химически инертных по с ношению к апатиту, выраженная модулем основности, должна быть в пределах от 0,3 , 0,4. Изменение модуля основности в сторону уменьшения или увеличения указанш пределов повышает вероятность протекания химических реакций матричных стекол апатитом с образованием других фосфатов кальция.

Показано, что для остеопроводящих апатигосиликатных материалов, наибол пригоден апатит низкой степени кристалличности с величиной атомного отношен Са/Р=1,66 в виде волокнистых кристаллов длиной до 4 мкм, подвергаемый термообр боткам не выше температур его частичной или полной дегидратации и рекристаллизац] в кристаллы призматической формы размером до 25 мкм. Рассчитаны допустимые откл нения модуля основности силикатных стекломатриц по отношению к апатиту, исюг чающие их химическое взаимодействие при спекании биокомнозиционного материал Определены температурно-временные условия жидкостного спекания апатитосиликатт го биокомпозиционного материала, обеспечивающие сохранение его резорбируемости образование открытой ячеисто-канальной поровой структуры, оптимальной для развит процесса остеогенеза в объёме имплантата.

Показаны особенности и стадии процесса срастания кости с разработанным яче стьш остсопроводящим материалом в организме подопытных животных. Установле! что образование химических связей между имилантатом и первым продуктом остеогеш - коллагеном происходит в результате их совместной полимеризации через реакции кс денсации ОН" групп коллагена и гидратированной поверхности силикатной матрицы физиологической среде. Кристаллизация костного апатита на поверхности волокон кс лагена и между ними с образованием зрелых костных балочек отмечается на 3-4 неде после имплантации. Регенерация костной ткани проходит в соответствии с биологи1 ским циклом организма и завершается к концу года полной колонизацией ячеек и Kai лов имплантата зрелой костной тканью с восстановлением целостности кости.

Практическая значимость. Разработаны составы порошковых смесей апатит; нейтральным алюмоборосипикатным стеклом и режимы жидкостного спекания, обест чивающих образование остеопроводящего биоактивного апатитосиликатного компо: иконного материала "БАК", близкого по минеральному составу, свойствам и поров структуре к минеральному матриксу губчатой кости. Полученные материалы гидрофи; ны и склонны к гидратации стекломатрицы с образованием геля кремнёвой кислоты и ] зорбции гидроксиапатита в буферной среде с рН=7,4. На основе модификации материг с объёмной массой 1000 кг/м3 (БАК-1000) и пористостью 62%, содержащего 45 масс

вдроксиапатита, при участии специалистов отделения челюстно-лицевой хирургии ЮНИКИ им. М. Ф. Владимирского разработан набор стеклоапатитовых имплантатов НСИ" дня замещения костных дефектов и деформации лицевого скелета.

Клинические испытания имплантатов набора "НСИ", проведённые в МОНИКИ м.М.Ф.Владимирского, ЦНИИС и BMA им.С.М.Кирова, закончились с положительны-и оперативными, функциональными и косметическими результатами. Применение раз-аботанных имплантатов на основе биокомпозита БАК оказалось эффективным при ле-ении огнестрельных ранений, оскольчатых костных травм, доброкачественных опухо-гй, врождённой и приобретённой патологии костных тканей.

По результатам медико-технических испытаний разработанный набор "НСИ" вне-iii в Реестр Госстандартов России за № 200/017852 и рекомендован МЗ РФ к серийному роизводству и применению во всех специализированных клиниках России.

Композит "БАК" и имплантаты на его основе защищены патентами России.

Основные положепия, выносимые на защиту.

1. Обратимость реакций образования и диссоциации апатита в зависимости от ;мпературы, химического состава и структуры стекол системы Ca0-P205-Si02 с добав-1ми Na20, К2О, MgO AJ2O3, B2Oj и СаР2. Определение составов и кристаллохимических араметров стекол, химически инертных по отношению к апатиту при температурах до 300°С и пригодных для применения в качестве стекломатрицы апатитосиликатных био-эмпозициоиных материалов.

2. Температурно-временные режимы жидкостного спекания порошковых смесей сорбируемого гпдрс.'ссяапатита с нейтральным алюмоборосиликагным стеклом, исклю-ающие химические реакции между ними и обеспечивающие образование открытой геисто-канальной поровой структуры, оптимальной для развития процесса остеогенеза в зьёме имплантата.

3. Спечённый легко обрабатываемый остеопроводящий биокомпозиционный мате-нал с регулируемым содержанием резорбируемого гидроксиапатита до 60 масс.%, кото-лй по минеральному составу, свойствам и поровой структуре подобен губчатой костной шш и пригоден для изготовления имплантатов, применяемых в костнопластической ирургии.

4. Химические и биохимические реакции компонентов разработанного апатитоси-якатного композита с физиологической средой и их взаимосвязь с процессом образовала коллагена с последующей его минерализацией при колонизации открытых ячеек им-пантата костными клетками.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены IV Европейской конфе-мщии по материалам и технологиям "Восток-Запад" (г.С-Петербург, 1993 г.), заседании омитета по новой медицинской технике МЗ РФ (г.Москва, 1994-1997 гг.), конференции 1аука и технология силикатных материалов в современных условиях рыночной экономки" (г.Москва, 1995 г.), Научной сессии, посвященной проблемам материалов биоме--щинского назначения (г.Москва, 1995 г), итоговой научно-практической конференции ЮНИКИ (г.Москва, 1996 г.), 1-й Всероссийской научной конференции "Применение токомпозициошшх материалов в челюстно-лицевой хирургии и стоматологии" .Москва, 1997 г.), IV Международной научно-технической конференции "Современные зоблемы имплантологии" (г.Саратов, 1998 г.).

Разработанные имплантаты демонстрировались на выставках: "Биоматериалы ме-пданского назначения" (г.Москва, 1994 г.), "Ученые РХТУ - России" (г.Москва, 1995 ), "Наука - Москве" (г.Москва, 1995 г.), "Научные достижения высшей школы" (Египет,

Аргентина, Индия, 1996 г., Германия, 1997 г.), "Новые материалы" (Австрия, 1997 г. "Наука и промышленность - медицине" (г.Москва, 1997г.), выставке предприятий МО Р< (г.Москва, 1997 г.).

Основные положения диссертации опубликованы в 10 печатных работах.

Структура и объем работы. Диссертация состоит го введения, обзора литерал ры, методики эксперимента, 3-х глав экспериментальной части, общих выводов и спии литературы, включающего 215 источников и 4-х приложений. Работа изложена на страницах машинописного текста, содержит 63 рисунка и 32 таблицы.

СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА И ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Перспективными материалами для замещения костных дефектов в костнопласт) ческой хирургии являются биоактивные кальцийфосфатные материалы. Биоактивно« изготовляемых из них имплантатов связана с локальным повышением в операционнс области концентрации ионов кальция и фосфат-ионов, используемых костными клеткам для синтеза минерального гидроксиапатитового матрикса кости.

Разработаные биоактивные материалы подразделяются на две группы: биорез] стивные и биорезорбируемые, отличающиеся по областям применения и срокам преб! вания в организме. Имплантаты, полученные на основе оксиалатита (Саю(Р04)60), фт* рапагита (Саш(Р04)йР2) или а-трсккалъ циевогс фосфата (а-ТКФ, а-Са^РО^,) относят« к биорезистивным материалам поверхностного закрепления, имеют контролируемую о верхностыую активность и предназначены для длительного пребывания в организме. Т кие материалы используются в стоматологии и при разработке конструкций суставнь головок ортопедических протезов. Имплантаты из биорезорбируемых материалов (| трёхкальциевого фосфата ф-ТКФ) и гидр о ксиапатита (ГА)) имеют, как правило, пори тую структуру, обуславливающую их остеопроводимость и объёмный характер закре] ления кости с шши. Они являются временным каркасом, растворяющимся по мере обр зования кости и позволяющим ей восстановить биологическую целостность.

Разработанные на коллагеновых, полиэтиленовых, метилметакрштатных и друп органических матрицах резорбируемые материалы с порами до 500 мкм имеют низю прочностные характеристики (<ттг = 2-4 МПа, <хСж.= Ю МПа), что затрудняет их ивдив дуальную обработку, обеспечивающую анатомически правильную припасовку имплант та к костному ложу и его закрепление. Спечённые пористые биорезистивные материал на основе оксиалатита или а-ТКФ с размером пор до 100 мкм имеют большую механич скую прочность (<гИт, = 20-25 МПа). Однако, поросая структура таких материалов ] обеспечивает восстановления биологической целостности кости вследствие недостато ного развития волокон коллагена в объёме имплантата, подвергающихся постепенш минерализации в процессе остеогенеза. В связи с этим, их применение нецелесообразт для устранения обширных костных дефектов.

Известные биоситаллы также обладают высокой резистивностью и их основнь недостатком является низкое, на уровне 30 масс.%, содержание окси- или фтор-апатю или а-ТКФ. В тоже время, полнота регенерации кости зависит от содержания в соста имплантата резорбируемого гидроксиапатита.

Очевидно, что сохранение этих двух определяющих показателей материала: выс кого содержания биоактивной фазы н сохранение её резорбируемости, возможно пут< спекания при условии, что температура синтеза не приводит к структурным изменения в частности, ГА, снижающим его резорбируемость.

Перспективным для применения в качестве стекломатрицы биокомпозиционных гатерпалов этого типа являются относительно легкоплавкие и склонные к гидратации иликатные стёкла, не вступающие в химические реакции с ГА, которые могут привести : его распаду или переходу в высокотемпературную резкстивную форму.

Систематические химические, крксталлохимические и технологические исследо-ания стёкол с целью определения их пригодности для применения в качестве легкоплав-:их стекломатриц калъцийфосфатных биокомпозиционных материалов до настоящего ремени не проводились. С учётом накопленного научного опыта можно предположить, wo химически инертные по отношению к ГА стёкла должны иметь состав и структуру, шизкие к остаточным стеклофазам апатитовых биоситаллов.

В соответствии с результатами анализа литературных данных и целью данной ра-¡оты были определены следующие направления исследования:

определение химических и термических условий обратимости реакции диссоциации патита в стеклах и стеклокристаллических материалах системы Ca0-P20j-Si02 трехком-гонентных и модифицированных добавками Na20, К20, MgO, А1203, В2Оз и СаР2 при их азделыюм и совместном введении при температурах синтеза до 1600°С; определение состава, свойств, кристаллохимических и технологических параметров [ейтральных, химически инертных по отношению к апатиту остаточных стеклофаз био-италлов, пригодаагх для применения в качестве стекломатриц разрабатываемого компо-иционного материала с регулируемым содержанием апатита более 30 масс.%; определение условий синтеза из водных растворов ГА в резорбируемой форме с вели-иной атомного отношения Са/Р менее 1,67, исследование структуры, спсйств и установщике зоны его термической стабильности;

определение температурно-временных режимов жидкостного спекания, обеспечивающих сохранение резорбируемости апатита и образование открытой ячеисто-канальной оровой структуры с размером ячеек до 500 мкм, достаточным для протекания процесса стеогенеза в объёме имплантата;

оптимизация состава и свойств разрабатываемого конструкционного биоактивного апа-итосиликатного композиционного материала в соответствия с принятой в качестве мо-:ели кости губчатой структуры и получение на его основе имплантатов, усреднённых юнфигураций и размеров для челюстно-лицевой хирургии;

определение морфологической картины остеогенеза в ячеистом апатитосиликатном ос-еопроводящем материале и рассмотрение биохимических реакций "in vivo" при его кон-акте со средой живого организма;

проведение токсикологических, санитарно-химических, технических и медицинских кпьгганий разработанных имплантатов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Методика эксперимента

Для приготовления стекольной шихты кальцийсиликофосфатных стекол использо-али реактивы марки "ч" и "хч". Варку стекол проводили в корундовых тиглях в лабора-орной газовой печи при температуре 1400- 1600°С с выдержкой при максимальной тем-ературе в течение 1 часа.

Синтез ГА в лабораторных условиях осуществляли осаждением из водных раство-ов по реакции нейтрализации при Т=100±5°С, используя реактивы марок "чда" и "оч". )кончанию реакции соответствовало достижение раствором рН=7,0.

Химический анализ ГА выполнен в химической лаборатории НПО "Композит" применением аналитических методов исследования. Содержание ионов Са2+ определял методом тригонометрии, основанном на комплексометрическом титровании, содержат ионов Р5+ определяли методом фотоколориметрии (колориметр фотоэлектрический koj центрационный КФК-2 МП при Х=400нм), содержание примесных элементов - методо атомно-абсорбциошюй спектроскопии (спектрометр AAS3).

Петрографический анализ ГА выполняли на микроскопе ПОЛАМ Р-211 иснольз^ иммерсионные жидкости с показателем преломления от 1,606 до 1,658.

Варка алюмоборосияикатного стекла НС-2А осуществлялась на стекольном зав о; "Центрмедстеюю" в ванной газовой печи прямого нагрева при температуре 1560°С. По; готовка стекла к спеканию композиционного материала "БАК" заключалась в его и мельчении, смешивании с газообразователем и ГА. Спекание проводили в муфельнс электрической печи.

Определение физико-химических свойств исследуемых стекол, ГА и композиц! онного материала "БАК" проводили по стандартным методикам и ГОСТам. Резорбцк ГА из композита "БАК" оценивали (по принятой в гистологии методике декальцинаци кости) по потерям массы после обработки в 0,6 н растворе HCl.

Определение технологических и термических свойств стекол (вязкости при низки и высоких температурах и коэффициента теплового линейного расширения) проводил по стандартным методикам.

Кристаллизационную способность стекол и фазовые превращения ГА определял методом массовой кристаллизации, дифференциально-термическим и термофавиометр! ческим анализом на дериватографах Q-Derivatograph (до 1000°С) и Derivatograpb Q-1500 (до 1400°С) системы Paulik-Paulik-Erdei.

Исследование структуры и фазового состава стекол, ГА и композиционного мат< риала "БАК" проводили методом ренггенофазового анализа (рентгеновский дифракк метр ДРОН-ЗМ), электронномикроскопического анализа (электронные микроскопы МА-2, TESLA BS-340), ИК-спектроскопии (спектрофотометр "Specord-75-IR").

Определение механических и керамических свойств композиционного материаг "БАК" проводили по соответствующим методикам и ГОСТам.

Биологические исследования композиционного материала "БАК" проводили г методикам ВНИИИМТ и МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, утвержденным МЗ РФ.

Исследование условий обратимости реакции образования и термической диссоциации апатита в стёклах системы СаО - PiOs - SiOj

В соответствии с основными направлениями работы в данном разделе приведен результаты исследований стёкол и стеклокристаллических материалов (СКМ) трёхкоа понентной системы Ca0-P205-Si02, синтезированных в области, ограниченной содерж; нием оксидов в пределах (масс.%): СаО 10-55; Р205 15-50 и Si02 10-60. Выбор даннс системы в качестве базовой для разработки составов объёмно кристаллизующихся стёкс объясняется необходимостью исследования условий обратимости реакции образования диссоциации апатита в биоактивной стеклокерамике, а также определения химическо! состава остаточных стеклофаз, являющихся химически инертными по отношению к ап; титу в температурном интервале его кристаллизации и пригодными для применения качестве стекловидной матрицы спечённых биоактивных апатитовых композиционнъ: материалов.

Для определения закономерности изменения структуры стёкол при кристаллизации были рассчитаны их кристаллохимические параметры: величина атомного Са/Р отношения, степень связности (fSi) кремнекислородного каркаса и модуль основности ^м.о.). Составы стекол проектировались таким образом, чтобы соотношение Са/Р соответствовало определённым фосфатам кальция, присутствующим в биоситаллах.

Стёкла, пригодные для получения СКМ, обнаружены в области диаграммы, ограниченной содержанием оксидов в количестве (масс.%): СаО 10-35; Р20, 30-50 и Si02 3050. Объёмная кристаллизация при температуре Ю00°С наблюдается в стёклах с атомным Са/Р отношением 1,26 и м.о. 0,42-0,53. Продуктом их кристаллизации является ß-ТКФ.

Исходя из диаграммы состояния бинарной системы CaO-P2Os можно предположить, что оксиалатит образуется в результате твёрдофазовых реакций в шихтах при температурах до 1200°С. Однако, при повышении температуры на заключительных стадиях процесса стекловарения оксиапатит подвергается термическому разложению на трёх-кальциевый фосфат в а и ß-формах и оксид кальция по следующей реакции:

t

Са10(РО4)бО о 3[аСа3(Р04)2 + ßCa3(P04)2] + СаО

Для определения особенностей протекания этой реакции в присутствии кислой си-никатной стекломатрицы и условий её смещения в сторону выделения оксиапатита рассчитали кристаллохимические параметры стёкол I серии, составы которых лежат в поле гго кристаллизации. Оказалось, что их атомное Са/Р отношение находится в пределах от 1,63 до 1,89, а величина м.о. изменяется от 0,42 до 0,8. Для установления возможности получения апатитсодержаших биоситаллоч в нейтральных и слабо кислых кальцийсили-кофосфатных стёклах, определения пределов изменения м.о. и степени связности fs для исходных биостекол и остаточных химически инертных по отношению к апатиту стеклофаз и связанных с этим условий образования данного минерала, синтезировали II серию стёкол.

В качестве базовых для модифицирования были выбраны стёкла то I серии, составы которых находятся на линии стехиометрии оксиапатита или вблизи неё в системе Ca0-P205-Si02. При модифицировании стёкол П серии содержание основных компонентов ограничивались пределами (масс.%): СаО 29,20-27,40, Р205 19,47-18,27 и Si02 48,6745,67. В качестве оксидов модификаторов использовали Na20, К20 и MgO в количестве от 2 до 8 масс.%.

При кристаллизации данных стёкол выделяется волластонит и оксиапатит. С увеличением в их составе модифицирующих оксидов содержание оксиапатита повышается. Расчёт м.о. и степени связности f$-, для исходных стёкол и остаточных стеклофаз указывает на то, что кристаллизация оксиапатита в кальцийсиликофосфатных стёклах приводит к уменьшению м.о. стёкол с 0,55-0,45 до 0,25-0,11 и увеличению степени связности fsi с 0,38-0,35 до 0,47-0,42. Эти исследования показали, что, во-первых, при кристаллизации стёкол происходит изменение их структуры от слоистой до каркасной. Во-вторых, выделение оксиапатита наблюдается в более кислых в сравнении с указанными в литературе составами биостёкол с и.о., близким к 1. В третьих, полученные данные позволили рассчитать пределы изменения концентрации СаО, Si02, Na20, К20 и MgO в остаточных стеклофазах. Оптимальный состав остаточных стеклофаз на данном этапе работы рассчитать не удалось из-за совместной кристаллизации оксиапатита и волластонита.

Для подавления кристаллизации волластонита рассчитали с учётом принципа мно-гокомпонентности состав стекла с комплексной добавкой (масс.%):

&02 СаО Р205 Ка20 К20 Ъ^О А1203 СаР2 42,68 24,60 17,07 8,00 2,00 3,00 2,00 0,65 Концентрация Р20з в стекле соответствует теоретическому содержанию оксиапатита закристаллизованном материале в количестве 40 масс.%.

При кристаллизации этого стекла наблюдалось преимущественное выделение о» сиапатита. Состав остаточной стеклофазы включает следующие оксиды (масс.%): СаО БЮ2 Ка20 К20 К^О А1203

3,6 71,3 10,3 3,3 5,0 3,3

Закономерность изменения кристаллохимических параметров при кристаллизаци данного стекла сохраняется: величина м.о. снижается с 0,6 до 0,29, а степень связност; /а повышается с 0,36 до 0,45.

Полученные результаты позволяют предположить, что оксиапатит в температур ном интервале кристаллизации не вступает в химические реакции с кислой силикатно: стекломатрицей. Высокие значения степени связности I« остаточной стеклофазы указы вают на её каркасную структуру и близость к эвтектическим составам алюмосиликат»ш стёкол, обладающих низкой кристаллизационной способностью.

Представителями каркасных алюмосиликатов являются натриевые и калиевые по левые шпаты с общей формулой Ме20-А120з'6БЮ2. Их температуры плавления ниж 1000°С и м.о. (0,27 и 0,35) близки к установленным остаточным стеклофаз&м, что псу тверждает возможность смещения их составов в область данных алюмосиликатов. Дл подтверждения выдвинутого предположения синтезировали III серию стекол (таблица 1).

Таблица

Химические составы стёкол Ш серии__

№ сос тава Содержание компонентов, масс.% Са/Р Расчётное содержание апатита, масс.%

СаО р2о5 8Ю2 №гО К20 А12Оз в2о, СаР2

1-А 19,88 15,12 43,28 7,46 - 12,26 - 2,00 1,67 35

2-А 19,88 15,12 40,79 - 10,62 11,56 - 2,00 1,67

3-А 19,88 15,12 42,03 3,73 5,33 11,91 - 2,00 1,67

4-А 17,04 12,96 46,72 8,04 - 13,24 - 2,00 1,67 30

5-А 17,04 12,96 44,03 - 11,50 12,47 - 2,00 1,67

6-А 17,04 12,96 45,37 4,02 5,75 12,86 - 2,00 1,67

7-А 17,04 12,96 45,37 4,02 5,75 9,86 3,00 2,00 1,67

8-А 17,04 12,96 45,37 4,02 5,75 10,86 2,00 2,00 1,67

9-А 16,04 12,96 45,37 4,02 5,75 12,86 - 2,00 1,67

10-А 17,04 10,96 47,37 4,02 5,75 12,86 - 2,00 1,96 25

11-А 17,04 10,96 47,37 4,02 5,75 10,86 2,00 2,00 1,96

12-А 17,04 8,96 49,37 4,02 5,75 10,86 2,00 2,00 2,40 20

Составы стёкол рассчитали таким образом, чтобы при их кристаллизации выделял ся оксиапатита в количестве от 20 до 35 масс.%, а химический состав остаточных стек лофаз соответствовал твёрдым растворам на основе полевых шпатов. Для повыше™ плавкости и кислотности в состав некоторых исследуемых кальцийсиликофосфатны стёкол вводили добавки В20з в количестве до 3 масс.%.

Исследование фазового состава закристаллизованных стёкол показало, что при их кталлизации выделяется оксиапатит и ß-трёхкальциевый фосфат. ß-ТКФ кристалли-:тся в стёклах с атомным Са/Р отношением 1,67 и теоретическим содержанием оксиа-гита от 30 масс.% и более при условии, что содержание СаО в остаточной стеклофазе содится на уровне 3,0-3,5 масс.%. С увеличением Са/Р отношения до 1,96-2,40 и ношением содержания СаО в остаточной стеклофазе от 6,0 масс.% и более в продуктах 1Сталлнзации ß-Т'КФ не обнаруживается.

Исследование стёкол III серии с величиной атомного Са/Р отношения от 1,67 до 0 показало, что реакция образования и кристаллизации в них оксиапатита необратима к условии, если температура обработки не превышает 1000°С, м.о. остаточной стекло-5ы находится в пределах от 0,3 до 0,4, а степень связности is, изменяется от 0,47 до 9. Допустимые отклонения м.о. остаточных стеклофаз по отношению к оксиапатиту о.апатита=1,3) должны укладываться в пределы от 0,9 до 1,0, что понижает вероят-;ть протекания химических реакций стекломатрицы с апатитом. Установили, что мо-чинералъность закристаллизованного материала обеспечивается в случае, если кон-тграция СаО в исходном стекле превышает на 5-10 масс.% его стехиометрическое сование в оксиапагите. Преимущественное выделение оксиапатита отмечается при кри-ллизации стекла 8-А (рис.1). Химический состав остаточной стеклофазы этого закри-ллизованного стекла был следующим (масс.%): СаО S:02 Na20 К20 А1203 В203

3,00 64,78 5,74 8,21 15,50 2,85

Установленные химические составы остаточных стеклофаз апатитосиликати СКМ отличаются высоким содержанием оксидов стеклообразователей и попадают в с дасть эвтектических составов тугоплавких, химически стойких стёкол, температуря] интервал спекания которых превышает область термической устойчивости ГА. Еш низкие температуры спекания имеет близкое по содержанию оксидов стеклообразова-лей и модификаторов и по кристаллохимическим параметрам к остаточной стсклоф; биоситалла состава №8-А, нейтральное медицинское алюмоборосиликатное стекло Н 2А следующего химического составе (масс. %):

Si02 А120з В203 MgO СаО Na20 К20

73,2 3,4 2,4 3,1 4,8 11,0 2,0

Значения м.о. и степени связности fs-, для этого стекла равны 0,32 и 0,45, соответствен!

Химическая стойкость стекла НС-2А обеспечиваются за счёт реализации в его < ставе алюмоборного эффекта и эффекта двух щелочей, что позволяет избежать изме] ния химического характера контактных с ними жидких сред

Применительно к поставленным в данной работе целям химическая инертно( стекпоматрицы имеет определяющее значение, поскольку костные имплантаты находя: в условиях длительного хонтакта с жидкостями живого организма и локальное повыв ние показателя pH в операционной области в результате выхода щелочных катионов s жет привести к развитию некроза прилегающих тканей.

С учётом сказанного в качестве стекломатрицы разрабатываемого биокомпозга онного материала было выбрано стекло НС-2А.

Исследование структуры и свойств синтезированного гидроксиапатита

Известно, что в зависимости от условий синтеза ГА может быть получен в pe3i бируемой или резистивной формах. Для резорбируемой формы ГА характерна пониж ная величина атомного отношения Са/Р и нестабильность при высокотемпературной работке. В этой связи возникла необходимость получения ГА нестехиометрического става с дефицитом ионов Са2+ и установления зоны его термической стабильности.

Для разработки спечённого биокомпозиционного материала на силикатных мат цах использовали ГА, полученный осаждением из водного раствора по известной ш . тературы реакции нейтрализации щцроксида кальция фосфорной кислотой:

ЮСа(ОП)2 + 6Н3РО4 -> Са,0(РО4)б(ОН)2 + 18Н20 В отличие от запатентованного продукта, ГА получили в резорбируемой форме, от. чающейся нестехиометричностью состава, низкой степенью кристалличности и мал размером кристаллов волокнистой формы.

Полученный ГА представлял собой легко комкующийся, мелкодисперсный по шок белого цвета. Размер отдельных кристаллов не превышал 4 мкм. Выход конечн продукта реакции по данным петрографического анализа составил 97,5-98%.

Химический состав синтезированного продукта (таблица 2), определенный ана тическими и расчетным методами, в сравнении со стехиометрическим ГА, представл ном в международном стандарте ASTM, и ГА, фирмы MERCK для биокерамики, сви тельствует о нестехиометричности и склонности к резорбции.

Суммарное содержание примесей тяжелых металлов в синтезированном ГА ставляет 5,2*10"3 масс.%, что по токсикологическим показателям не превышает предел допустимой концентрации, установленной для нмплантационных материалов.

Таблнца 2

Поэлементный химический состав гидроксиапатнта_

Гидроксиапатит Аналитическое атомное отношение, Содержание основных элементов, масс.%

СаУР Са Р О Н

2тех неметрический 1,67 39,89 18,50 41,40 0,20

Экспериментально синтезированный 1,66 39,65* 18,39* 41,15 0,19

Производимый фирмой "MERCK" 1,65 39,37* 18,26* 40,86 0,19

!начения, указанные (*} определены аналитическими методами, остальные значения яв-[яются расчетными.

Идентификация (¡-рефлексов дифрактограммы полученного продута но паспорту ^ТМ показала, что все пики отражения принадлежат ГА (рис.2). Форма н интенсив-юсть рефлексов отражения свидетельствует о значительной дефектности и аморфизо-1анности его структуры.

X

Рис.2. Дифрактограмма синтезированиого гидроксиапатнта в области углов отражения от 12 до 21°.

Термическая обработка ГА при температурах от 400 до 1250"С приводит к уменьшению дефектности структуры за счёт рекристаллизации, вызывающей рост кристаллов I изменение их формы. При повышении температуры обработки ГА выше 700°С происходит его частичная дегидратация, понижающая склонность к резорбции. При этом ГА 1стаётся стабильным и не разлагается при обработке в течение 1 часа при 1250°С. Наблюдаемое при этом уплотнение его структуры приводит к уменьшению объёма элемен-арной кристаллической ячейки. Нагревание ГА при температурах выше 1250"С приво-;ит к его полной дегидратации и превращению в оксиапатит по реакции:

г > 1250°С Са10{РО4)6(ОНЬ -> Са10(РО4)бО + П2() При повышении температуры обработки до 1300-1350°С отмечается частичное изложение оксиапатита на трёхкальциевый фосфат и оксид кальция по реакции:

*>Ш00С Са^РО^О ЗСаз(Р04)б + СаО

Повышение температуры до 1400°С усиливает процесс разложения оксиапатята на что указывает уменьшение интенсивности его основных дифракционных пиков и одновременное появление пиков отражения а- и Р-ТКФ. Следует предположить, что первым продуктом разложения оксиапатита является р-ТКФ, который при этих температурах переходит в а-ТКФ, отличающейся низкой резорбируемостью.

Таким образом, интервал термической стабильности синтезированного ГА ограничен температурой 1250°С и временем обработки до 1 часа. Сохранение ГА в резорбируе-мой форме возможно при термообработках до 1250°С.

Разработка состава, исследование структуры и свойств биоактивного апатитосиликатного композицита "БАК"

Керамическая технология является наиболее пригодной для получения пористы* материалов объёмного закрепления и создания изделий сложных геометрических форм, близких по анатомо-топографическим размерам и по структуре к кости. Получение биокомпозиционных СКМ методом спекания порошковых смесей позволяет разрабатывай наиболее перспективные на сегодняшний день апатигсодержащие имплантаты с преимущественно открытой поровой структурой и размером пор до 500 мкм, что обеспечивает оптимальные условия для протекания процесса остеогенеза по всему объёму им-плантата при устранении костных дефектов объёмом более 10 см3.

Для решения поставленной задачи в данном разделе работы были определены:

- температурно-временные режимы жидкостного спекания нейтральных алюмоборосюш-хашых стёкол, обеспечивающие сохранение резорбируемости ГА и образование открытой ячеисто-канальной поровой структуры;

- оптимальные составы и свойства биоактивного апатитосиликатного композита БАК £ соответствии с принятой в качестве модели кости губчатой структуры;

- усреднённые конфигурации и размеры конструкционных имплантатов из материалг БАК оптимального состава для челюстно-лицевой хирургии;

- морфологические изменения тканей в ячеистом остеопроводящем материале в процессс остеогенеза и биохимические реакции при его контакте со средой организма.

Для исследования процесса спекания стекла НС-2А использовали стеклогрануляг с размером зёрен от 1,25 до 1,5 мм. Термообработка гранул этого стекла при 700 С в течение 30 мин. и вязкости 108'5Па*с обеспечивает их спекание без растекания. Величина огневой усадки и водопоглощения этих образцов с открытой поровой структурой с размером пор до 400 мкм составляет 4 и 36%, соответственно.

В данной работе в качестве модели разрабатываемого материала использовал! кость губчатой структуры. Выбор для исследования этих костных тканей объясняет« тем, что трансплантаты губчатой структуры замещаются костью быстрее в сравнении ( трансплантатами компактной структуры. Они характеризуются следующими свойствами содержание ГА - 40 масс.%, объёмная масса - 1000 кг/м3, открытая пористость - 65% I предел прочности на сжатие - 15 МПа.

Для достижения величины этих показателей при разработке материала применёт метод принудительного порообразования за счёт введения в состав исходных смесей га зообразователя (СаСОэ), обеспечивающего преимущественное образование открыты; пор.

Результаты исследования процесса спекания и вспенивания стеклопорошков бе: ГА показали, что однородная поровая структура вспененного стекла образуется при со

ержании СаС03 в количестве 2 масс.%. Введение ГА в состав исходных смесей в коли-естве от 10 до 60 масс.% приводит к монотонному повышению температурного интер-аяа спекания и вспенивания от 660-760°С до 760-800°С. Экспериментальные результаты оказали, что применение в качестве стекломатрицы нейтрального алюмоборосиликатно-в стекла позволяет повысить в стеклокристаллическом композициошюм материале со-ержание ГА до 60 масс.%, что в 2 раза превышает уровень в известных биоситаллах. >изико-механические свойства полученных конструкционных апатитосиликатных мате-иалов представлены в таблице 3.

Таблица 3

Физико-механические свойства композиционного материала БАК_

Определяемое Ед. Содержание гидроксиапатита в образце, масс.%

свойство изм. - 10 20 30 40 60

Объёмная масса кг/м3 430 445 460 490 1000 1500

Плотность кг/м3 2225 2300 2475 2635 2688 2791

Водопоглощение % 66 60 55 48 38 30

Пористость %

-общая 82 78 71 66 63 45

- открытая 69 63 58 50 46 34

- закрытая 13 15 13 16 17 11

Тредел прочности МПа

-при изгибе 4,3 4,7 5,0 6,8 8,6 12,6

- при сжатии 12,4 12,8 14,2 17,8 20,2 18,0

Модуль упругости ГПа 1,7 1,8 2,0 2,7 3,4 5,0

Экспериментально установленные режимы спекания пористого биоактивного апа-итосиликашого композита БАК включают следующие стадии: нагрев и спекание при температурах 660-760°С; вспенивание материала в температурном; интервале 760-800°С; отжиг вспененного материала и медленное охлаждение в формах;

Разработанные композиционные материалы с различным содержанием ГА иссле-овали методом РФА до и после вспенивания с целью выяснения стабильности биоак-ивной фазы при контакте со стекломатрицей, а также определения возможного образо-юия других кристаллических фаз.

Результаты этого исследования показали, что ГА с величиной атомного отношения а/Р=1,66 не разлагается и не вступает в химические реакции с алюмоборосиликатной секломатрицей. Подобранный на основе установленных христаллохимических парамет-эв химический состав матричного стекла обеспечил получение мономинерального кон-грукцнонного биоактивного композиционного материала. Эти данные подтвердили, что имкческая инертность остаточных стекло фаз по отношению к ГА в апатитосиликатных КМ определяется их каркасной структурой с высокой степенью связности (/я = 0,45), .о., равным 0,32, и низкой смачивающей способностью стекломатрицей кристаллов ГА.

Характер изменения поровой структуры, сформировавшейся во время вспенивания эразцов, в зависимости от содержания ГА установили компьютерной обработкой элек-эонномикроскопических снимков. Результаты морфологического анализа исследуемых эразцов представлены в виде графических зависимостей на рис.3.

Условные обозначения:

= 1.0 - 0.5 (сфера-эллипс) РР2 = 0.4 - 0.1 (цилиндр-парал лелепипед' ОП - общая пористость По - открытая пористость Пз - закрытая пористость

L......( -----t—-—--

20 40 60

Содержание гидроксиапатита, масс.%

Рис.3. Изменение пористости и фактора формы (FF) ячеек и пор композита БАК в зависимости от содержания гидроксиапатита.

Общая тенденция изменения поровой структуры при введении ГА заключается постепенном снижении в материале общей пористости с 80 до 45%, за счёт агломераци открытых пор малого размера, чго приводит к увеличению количества средних и круг пых пор размером до 500 мкм. При этом изменяется их конфигурация, характеризуема фактором формы (FF), от сферической до канальной. Это отчётливо проявляется при сс держании ГА от 40 масс.% и выше. Присутствие ГА в таком количестве в комнозицио! ном материале приводит к его агрегации и образованию жесткого минерального каркас; который тонким слоем обволакивает вспененная стекловидная матрица.

Наиболее близким по составу, поровой структуре и свойствам к принятой костно модели оказался материал с содержанием 45 масс.% ГА. Он обладает однородной яче! сто-канальной поровой структурой с размером пор от 100 до 500 мкм, достаточным дп их колонизации костными клетками, объёмной массой 1000 кг/м3, открытой пористосты (43%) и прочностными показателями (сгии = 9,3 МГ1а, асж - 23,4 МПа), позволяющим оперативно проводить индивидуальную механическую обработку и фиксацию изгота ленных из них имплантатов к костному ложу.

Для определения полноты выхода ГА из пористого композиционного материал воспользовались методикой, принятой в гистологии для декальцинации кости. Получе! ные данные представлены на рис, 4 в виде зависимости потерь массы образца с увелич< кием времени обработки в 0,6 н. растворе HCl.

Результаты данного эксперимента доказали, что высокая проницаемость магериш обеспечивает принципиальную возможность полной резорбции в физиологической сре/ синтезированного ГА и гидратацию силикатной стекломатрицы по схеме:

20°С

[=SbO-Na]„ [=Si-0-ll]n + NaT + СГ р-р HCl

0,£

FF,

«

о о

е-g 0,6

о

п

0,4-

0.2

П,%

■80

■60

40

■20

ïg

Б

A

0

2

6

10

14 Время, сутки

Рис.4. Изменение потерь массы образцов стекломатрицы (А) и композита БАК с содержанием 45 масс.% гидроксиапатита (Б) в зависимости от времени обработки в 0.6 н. растворе HCI при 20°С.

Морфологические исследования разработанного композиционного материала с со-;ржанием 45 масс.% ГА проводили в отделении патанатомии МОНИКИ. Имплантаты, ¡елейные подопытным животным (кроликам) на различные сроки от 1-го дня до 1-го го-1 показали, что они не капсулируюгся и обладают биологической совместимостью с >ки-организмом. Результаты исследования гистологических срезов препаратов позволил определить динамику развития процесса остеогенеза в биокомпозиционном материале АК. Врастание кости в открытые поры в объёме имплантатов укладывается в общепри-lamiyio схему, а именно, осаждение волокон коллагена на гидратироваиную поверх-эсть материала с последующей их кальцинацией, приводящей к образованию вначале КФ, который впоследствии при избытке ионов Са21 превращается в костный ГА. При зеличении срока имплантации образцов до 1 года наблюдается полное заполнение от-)ытых ячеек и каналов материала сначала молодой, а затем зрелой костной тканью. При гом, за счёт аппозиционного роста кости, распространяющейся от поверхностных ячеек каналов вглубь имгшантата, она восстанавливает свою целостность. Имплаитат в этом 1учае служит пространственным каркасом, определяющим направление роста кости.

Выполненные морфологические исследования позволяют считать, что биохимиче-еэя связь образовавшейся кости с имплантатом осуществляется через углеводород шлаген), химически связанный с контактной поверхностью стекломатрицы в результа-; их совместной полимеризации через конденсацию с образованием химических связей -Нг - О - Sis. Можно предположить, что ГА, входящий в состав материала, непосредст-яшо не участвует в процессе сополимеризации коллагена с гидратировашшм кремне-:мистым слоем, а резорбирует из материала и в дальнейшем кристаллизуется из физио-иической среды на поверхности волокон коллагена и между ними.

На основании результатов технических, токсикологических и морфологических ; питаний композиционного материала БАК-1000 совместно со специалистами отделе-т челюстно-лицевой хирургии МОНИКИ был разработан и освоен в лабораторных ус->виях выпуск наборов стеклоапатитовых имплантатов "НСИ". Набор предназначен для ¡правления костных дефектов и устранения деформации лицевого скелета. С учетом (стоты клинической патологии лицевых костей черепа в комплект набора "НСИ" были

включены следующие элементы: подбородочные отдел, угол и тело нижней челюстт скуловая кость и спкнка носа.

Решением Комитета по новой медицинской технике МЗ РФ наборы "НСИ" был направлены на клинические испытания в МОНИКИ, ЦНИИС и BMA. Клинические ис пьпания разработанных имплангатов длительностью до 2-х лет были проведены на 4 больных разного возраста и пола. Результаты испытаний показали эффективность и применения при лечении огнестрельных ранений, оскольчагых костных травм, доброкг чественных опухолей, врожденной и приобретенной патологии костных тканей.

К положительным медицинским показателям полученного конструкционного ме териала относятся следующие: биосовместимость, рентгеноконтрастность, возможност стерилизации сухожаровым способом, пропитываемость транссудатом, возможность т траоперационной моделировки, прочность при малой объёмной массе, устойчивость инфекциям, заживление послеоперационных ран первичным натяжением.

На основании результатов клинических испытаний разработанные наборы "НСИ были рекомендованы Комитетом по новой медицинской технике МЗ РФ к серийном производству и применению в медицинской практике в специализированных клиниках лечебных учреждениях России.

В настоящее время ведётся разработка имплантатов для других областей костнс пластической хирургии. В хирургической стоматологии эти материалы могут быть прт менены для изготовления альвеолярных имплантатов. Изменение режимов спекали композита БАК позволяет получать имплантаты с градиентной пористостью и с повь шенной механической прочностью для реконструктивной пластики дефектов свода и oi новация черепа и стабилизации позвоночника в нейрохирургии. Использование таки имплангатов позволит в значительно ранние сроки восстановить целостность кости у те циентов при общем уменьшении сроков наружной иммобилизации и улучшении лече{ ных результатов.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании результатов исследования фазовых превращений при кристаллизаци трёхкомпонентных и модифицированных оксидами металлов стёкол системы СаО Р2О5 - S1O2 определены химические и температурно-временные условия обратимо« реакции образования и диссоциации апатита, обеспечивающие получение mohomhhi ральных апатитосшшкатных стеклокристаллических материалов.

2. По результатам анализа химических составов и структуры остаточных стеклофаз ра работанного апатитового стеклокристаллического материала определены кристалл« химические показатели стёкол, химически инертных по отношению к апатиту пр температурах до 1000°С. Эти стёкла характеризуются значениями степени связност fs; и модуля основности в пределах 0.47-0.49 и 0.3-0.4, соответственно, и по химич скому составу близки к эвтектическим составам химически стойких алюмобороснш катных промышленных стёкол, в частности, нейтральных медицинских стёкол тш НС. Химическая инертность, низкая склонность к кристаллизации и относительн; легкоплавкость данных стёкол позволяет применять их в качестве стекловидной ма рицы биокомпозиционных материалов.

3. Определены химические, временные и температурные условия проведения реакщ нейтрализации гидроксида кальция фосфорной кислотой, обеспечивающие получеш из водных растворов мелкодисперсного, с низкой степенью кристалличности ГА н

стехиометрического состава с величиной отношения Са/Р=1.66. Синтезированный в резорбируемой форме ГА с дефицитом ионов Са2+ пригоден для получения конструк-цио1шых апатитосиликатных биокомпозиционных материалов.

. Исследование термической стабильности ГА показало, что его частичная дегидратация проходит при температурах выше 700°С, при этом его кристаллическая структура не претерпевает существенных изменений. Увеличение температуры обработай выше 1250°С приводит к его полной дегидратации с переходом в оксиапатит. При нагревании ГА в температурном интервале 1300-1400°С происходит разложение оксиапатита с образованием трёхкальциевого фосфата в а и (5-формах.

. На основе синтезированного резорбируемого ГА и алюмоборосиликатного матричного стекла НС-2А разработан конструкционный остеопроводящий биоактивный апатито-силикатный композиционный материал "БАК", который по своему минеральному составу и поровой структуре подобен минеральному матриксу губчатой кости и обеспечивает оптимальные условия протекания процесса остеогенеза на поверхности и в объёме имплантата. Материал пригоден для применения в костнопластической хирургии в качестве искусственного заменителя кости при устранении обширных костных дефектов и деформаций. Защищен патентом РФ.

Определены составы и температурно-временные режимы спекания композита БАК с содержанием ГА до 60 масс.%, обеспечивающие стабильность биоактивной фазы при её контакте со стекломатрицей в температурном интервале спечённого состояния от 600 до 800°С в пределах значений её вязкости от ю" до 107 Па'с и образование однородной ячеисто-канальной поровой структуры с преимуществешмм размером соединённых каналами ячеек от 100 до 500 мкм. Высокая проницаемость материала, обусловленная преобладанием открытых пор, обеспечивает принципиальную возможность полной резорбции ГА и гидратацию силикатной матрицы в процессе остеогенеза.

'. Ячеистый композит "БАК" с объемной массой 1000 кг/м3 по медико-техническим показателям был выбран дня разработки унифицированного набора стеклоапатитовых имплантатов "НСИ" для замещения костных дефектов и деформаций лицевого скелета, включающего восемь основных элементов лицевого скелета. Разработка защищена патентом РФ.

I. Морфологические исследования композита "БАК-1000" подтвердили его остеопрово-димость, обеспечивающую восстановление органотипичной целостности кости. Развитие процесса остеогенеза осуществляется в открытых порах по всему объему имплантата в соответствии с биологическим циклом организма. Первым продуктом остеогенеза, обеспечивающим срастание кости с апатитосиликатным биокомпозициошшм материалом, является коллаген, сополимеризующийся с гидратированной поверхностью материала в результате конденсации ОН'-групл с образованием химических связей -СН2 - О - Si= углеводорода с силикатной матрицей. Процесс регенерации завершается к концу года формированием зрелой кости.

>. Разработанный конструкционный биокомпозиционный материал может применяться при лечении костных ран и дефектов следующих типов: огнестрельные ранения с ос-кольчатыми разрушениями челюсти, скуловых костей, скуло-орбиталыгых комплексов, травмы лицевого скелета с потерей костного вещества, доброкачественные образования в виде костных кист и врожденные костные патологии.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Власова Е.Б., Белецкий Б.И. Гидроксиапатит для биоактивной стеклокерамики // Неор ганические материалы. - 1992. 9, т. 28. - с. 1936-1939.

2. Белецкий Б.И., Власова Е.Б. Ячеистые апатито-силикатные биоактивные композици онные материалы. // Тезисы докладов IV Европ.конф. по материалам и технология! "Восток-Запад". - С-Петербург, 12-17 окт. 1993. - с. 112.

3. Власова Е.Б., Белецкий Б.И. Биоактивные композиционные материалы с регулируе мым содержанием гидроксиапатига // Тезисы докладов IV Европ.конф. по материала! и технологиям "Восток-Запад". - С-Петербург, 12-17 окт. 1993. - с. 112.

4. Пат. № 2053737 РФ, МКИ3 6 А 61 F 2/28. Биоактивный микропористый материал дл костной хирургии и способ его производства.

5. Пат. № 2074672 РФ, МКИ3 6 А 61 F 2/02. Набор биосовместимых апатито-силикатны заготовок имплантатов для восстановительной и заместительной челюстно-лицево: хирургии.

6. Белецкий Б.И., Никитин A.A., Власова Е.Б., Герасименко М.Ю., Косяков М.Н. Физике химический и биологический аспекты применения сгеклоапатитового ячеистого био композита "БАК". // Тезисы докладов Всерос.совещ. Наука и технология силикагаы материалов в современных условиях рыночной экономики. - М., 6-9 июня 1995. - « 194-195.

7. Белецкий Б.И., Власова Е.Б., Никитин A.A., Герасименко М.Ю., Косяков М.Н., Жда нов Е.В. Химико-биологические принципы получения остеопроводящего композит БАК-1000 для челюстно-лицевой хирургии. // Тезисы докладов 1-й Всероссийско; конференции "Применение биокомпозиционных материалов в челюстно-лицевой хи рургии и стоматологии", М., 1997 - с. 6.

8. Кедров A.B., Киселёв А.М., Качков И.А., Белецкий Б.И., Власова Е.Б., Рудин В.Н., 3> ев В.П., Зяблицкий A.A. Применение материалов и препаратов на основе гидроксиапа тита при стабилизирующих операциях на позвоночнике. // Тезисы докладов 1-й Все российской конференции "Применение биокомпозиционных материалов в челюсгас лицевой хирургии и стоматологии", М., 1997 - с. 30.

9. Косяков М.Н., Никитин A.A., Герасименко М.Ю., Белецкий Б.И., Власова Е.Б., Жда нов Е.В. Применение набора "НИС-Р" в челюстно-лицевой хирургии. // Тезисы докла дов 1-й Всероссийской конференции "Применение биокомпозиционных материалов челюстно-лицевой хирургии и стоматологии", М., 1997. - с. 33.

Ю.Белецкий Б.И., Никитин A.A., Хлёсткин Ю.Л., Власова Е.Б., Малышева А.Ю., Орда нова Т.Л. Конструкционные биосовместимые кальцийфосфатные материалы для а.и веолярных имплантатов. // Тезисы докладов IV Международной научно-техническо: конференции "Современные проблемы имплантологии", Саратов, 1998. - с. 19-20.

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Кость - природный биологический композит 6 1. 1. 1. Химический и минеральный состав, структура и свойства кости 6 1. 1.2. Регенерация кости и условия её протекания

1.2. Трансплантация костных тканей

1.3. Краткая характеристика основных типов костных имплантатов

1.3. 1. Биоинертные имплантаты 27 1. 3. 2. Биоактивные имплантаты

1. 4. Особенности взаимодействия физиологической среды с биоактивными материалами

1.4. 1. Биоактивные материалы поверхностного закрепления 50 1. 4. 2. Биоактивные материалы объёмного закрепления

1.5. Тенденции развития конструкций костных имплантатов 61 1. 6. Перспективы развития биоактивных имплантатов для костнопластической хирургии

1. 7. Выводы из обзора литературы

2. Обоснование основных направлений исследования и выбор состава композиционного материала

3. Методика эксперимента 74 3. 1. Расчет составов, приготовление шихт и синтез кальцийсиликофосфатных стекол 74 3. 2. Синтез гидроксиапатита, его химический и петрографический анализы 74 3.3. Подготовка компонентов рабочих смесей и спекание композиционного материала БАК 75 3. 4. Определение физико-механических свойств стекол, гидроксиапатита и композиционного материала БАК 76 3.5. Определение технологических и термических свойств стекол 77 3. 6. Определение кристаллизационной способности стекол, фазовых превращений гидроксиапатита и композиционного материала БАК

3. 7. Исследование структуры и фазового состава стекол, гидроксиапатита и композиционного материала БАК 3. 8. Определение механических и керамических свойств композиционного материала БАК

3. 9. Биологические исследования композиционного материала БАК 4. Экспериментальная часть

4. 1. Исследование условий обратимости реакции образования и термической диссоциации апатита в стеклах системы Ca0-P205-Si02 4. 1. 1. Исследование влияния добавок Na20, К20, MgO, AJ203 и CaF на процесс кристаллизации оксиапатита в стёклах 4. 1.2. Исследование влияния комплексных добавок на фазовый состав апатитсо держащих стеклокристаллических материалов 4. 2. Исследование структуры и свойств синтезированного гидроксиапатита 4. 2. 1.Химический состав и свойства гидроксиапатита 4. 2. 2. Определение структуры гидроксиапатита 4. 2. 3. Определение термической стабильности гидроксиапатита 4. 3. Разработка состава, исследование структуры и свойств биоактивного апатитосиликатного композита БАК

4. 3. 1. Синтез композиционного материала БАК

4. 3. 1. 1. Исследование процесса спекания нейтральных алюмоборосиликатных стекол

4. 3. 1. 2. Оптимизация процесса спекания и исследование минерального состава композиционного материала БАК

4. 3.2. Исследование поровой структуры и определение физико-механических, химических свойств композиционного материала БАК

4. 3.3. Исследование процесса остеогенеза в имплантатах на основе разработанного композиционного материала БАК

4. 3.4. Разработка набора имплантатов' "НСИ" ' для челюстно-лицевой хирургии на основе композиционного материала БАК

5. Внедрение и перспективы применения результатов исследования в костнопластической хирургии

Проблема устранения костных дефектов остается далеко не разрешенной до настоящего времени. Вероятность несращения кости после травмы вполне реальна и на сегодняшний день, несмотря на внедрение в широкую клиническую практику новых материалов и освоение оригинальных методик, позволяющих достичь улучшения функциональных результатов и сократить сроки лечения. Благодаря достигнутым в медицинском материаловедении успехам, стало возможным использовать при замещении удаленной кости или ее фрагмента имплантатов, изготовленных из различных синтетических материалов, ассортимент которых постоянно расширяется.

К традиционно применяемым в травматологии, ортопедии и стоматологии донорским костным тканям, биосовместимым металлам, сплавам, полимерам, корундовой и циркониевой керамике добавились новые биоактивные материалы - биостекла, биокерамика и биоситаллы. Появление последних связано с принципиально новым подходом к устранению костных дефектов, когда имплантат не только восполняет утраченную целостность кости, но и выступает в качестве каркаса вновь формируемой кости и источника ионов кальция и фосфат-ионов - элементов, необходимых для образования новых костных структур. В этой связи наиболее перспективными материалами считаются те, которые как по своему химическому, минеральному составу, так и по поровой структуре близки реальной кости.

В литературном обзоре рассматриваются различные костные ткани, приводится состав их минеральной части и общие закономерности изменения структуры, а также представлены данные, относящиеся к процессу регенерации кости. С учётом достигнутых клинических результатов в работе обобщены сведения о наиболее часто применяемых имплантатах. Сравнительный анализ позволил установить, что лучшими материалами на сегодняшний день являются биоактивные кальцийфосфатные материалы. В зависимости от структуры имплантата дается описание различных механизмов срастания с ними кости. Рассматриваются составы, свойства, способы получения и области их применения. Такой всесторонний подход позволил выбрать компоненты для изготовления имплантатов с заданным уровнем свойств.

Целью данной работы является разработка состава и технологических условий изготовления остеопроводящих биокомпозиционных материалов на основе резорбируемого гидроксиапатита и силикатной стекломагрицы и создание имплантатов для замещения обширных костных дефектов.

Научная новизна. На основании результатов исследования определены химические и температурно-временные условия протекания реакции образования и кристаллизации апатита в стёклах и стеклокристаллических материалах системы СаО-P205-Si02, в том числе модифицированных добавками Na20, К20, MgO, A1203,B20i и CaF2. Установлено, что реакция образования апатита необратима в нейтральных кальцийсиликофосфатных стёклах с атомным отношением Са/Р=1,67.

Выявлены закономерности изменения структуры и кристаллохимических параметров кальцийсиликофосфатных стёкол в процессе кристаллизации. Расчётным методом определено, что остаточные после кристаллизации апатита стеклофазы имеют трёхмерную каркасную структуру, степень связности кремнекислородного каркаса от 0,47 до 0,49 и по химическому составу относятся к системе "полевой шпат - кремнезем". Кислотно-основная характеристика разработанных матричных стекол, химически инертных по отношению к апатиту, выраженная модулем основности, должна быть в пределах от 0,3 до 0,4. Изменение модуля основности в сторону уменьшения или увеличения указанных пределов повышает вероятность протекания химических реакций матричных стекол с апатитом с образованием других фосфатов кальция.

Показано, что для остеопроводящих апатитосиликатных материалов, наиболее пригоден апатит низкой степени кристалличности с величиной атомного отношения Са/Р-1,66 в виде волокнистых кристаллов длиной до 4 мкм., подвергаемый термообработкам не выше температур его частичной или полной дегидратации и рекристаллизации в кристаллы призматической формы размером до 25 мкм. Рассчитаны допустимые отклонения модуля основности силикатных стекломатриц по отношению к апатиту, исключающие их химическое взаимодействие при спекании биокомпозиционного материала. Определены температурно-временные условия жидкостного апа-титосиликатного биокомпозиционного материала, обеспечивающие сохранение его резорбируемости и образование открытой ячеисто-канальной поровой структуры, оптимальной для развития процесса остеогенеза в объёме имплантата.

Показаны особенности и стадии процесса срастания кости с разработанным ячеистым остеопроводящим материалом в организме подопытных животных. Установлено, что образование химических связей между имплантатом и первым продуктом остеогенеза - коллагеном происходит в результате их совместной полимеризации через реакции конденсации ОН'-групп коллагена и гидратированной поверхности силикатной матрицы в физиологической среде. Кристаллизация костного апатита на поверхности волокон коллагена и между ними с образованием зрелых костных балочек отмечается на 3-4 неделе после имплантации. Регенерация костной ткани проходит в соответствии с биологическим циклом организма и завершается к концу года полной колонизацией ячеек и каналов имплантата зрелой костной тканью с восстановлением целостности кости.

Практическая значимость. Разработаны составы порошковых смесей апатита с нейтральным алюмоборосиликатным стеклом и режимы жидкостного спекания, обеспечивающие образование остеопроводящего биоактивного апатитосиликатного композиционного материала "БАК", близкого по минеральному составу, свойствам и поровой структуре к минеральному матриксу губчатой кости. Полученныые материалы гидрофильны и склонны к гидратации стекломатрицы с образованием геля кремнёвой кислоты и резорбции гидроксиапатита в буферной среде с рН=7,4. На основе

-* v* 3 модификации материала с объёмной массой 1000 кг/м (БАК-1000) и пористостью 62%, содержащего 45 масс.% гидроксиапатита, при участии специалистов отделения челюстно-лицевой хирургии МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского разработан набор стеклоапатитовых имплантатов "НСИ" для замещения костных дефектов и деформаций лицевого скелета.

Клинические испытания имплантатов набора "НСИ", проведенные в МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского, ЦНИИС и ВМА им.С.М.Кирова закончились с положительными оперативными, функциональными и косметическими результатами. Применение разработанных имплантатов на основе биокомпозита БАК оказалось эффективным при лечении огнестрельных ранений, оскольчатых костных травм, доброкачественных опухолей, врождённой и приобретённой патологии костных тканей.

По результатам медико-технических испытаний разработанный набор "НСИ" внесён в Реестр Госстандартов России за №200/017852 и рекомендован МЗ РФ к серийному производству и применению во всех специализированных клиниках России.

Композит "БАК" и имплантаты на его основе защищены патентами России.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании результатов исследования фазовых превращений при кристаллизации трёхкомпонентных и модифицированных оксидами металлов стёкол системы СаО - Р2О5 - Si02 определены химические и температурно-временные условия обратимости реакции термической диссоциации апатита, обеспечивающие получение мономинеральных апатитосиликатных стеклокристаллических биоактивных материалов с преимущественным содержанием оксиапатита.

2. По результатам анализа химических составов и структуры остаточных стеклофаз разработанного апатитового стеклокристаллического материала и известных видов биоактивной стеклокерамики определены кристаллохимическне показатели стёкол, химически инертных по отношению к апатиту при температурах до 1000°С. Эти стёкла характеризуются значениями степени связности кремнекислородного каркаса и модуля основности в пределах 0.47-0.49 и 0.3-0.4, соответственно, и по своему химическому составу близки к области эвтектических составов химически стойких алюмоборосиликатных промышленных стёкол, в частности, к составам нейтральных медицинских стёкол типа НС. Химическая инертность, низкая склонность к кристаллизации и относительная легкоплавкость данных стёкол позволяет применять их в качестве стекловидной матрицы биокомпозиционных материалов.

3. Определены химические, временные и температурные условия проведения реакции нейтрализации гидроксида кальция фосфорной кислотой, обеспечивающие получение из водных растворов резорбируемого ГА с величиной атомного отношения Са/Р=1.66 и плотностью 3150 кг/м , с преобладанием кристаллов волокнистой формы длиной 2-4 мкм и шириной 1 мкм. Увеличенный объём элементарной ячейки и пониженная плотность в сравнении с эталоном свидетельствует о дефектности структуры синтезированного ГА.

4. Синтезированный ГА с дефицитом ионов Са пригоден для получения ре-зорбируемых биокомпозиционных материалов на его основе. Исследование термической стабильности ГА показало, что его частичная дегидратация проходит при температурах выше 1000°С, при этом его кристаллическая структура не претерпевает существенных изменений. Полная дегидратация ГА с переходом в оксиапатит имеет место в температурном интервале от 1250 до 1340°С, при этом отмечается частичное разложение оксиапатита с образованием трёхкальциевого фосфата.

5. На основе синтезированного резорбируемого ГА и алюмоборосиликатиого матричного стекла НС-2А разработан ячеистый остеопроводящий биоактивный апа-титосиликатный композит "БАК", который по своему минеральному составу и поровой структуре подобен минеральному матриксу губчатой кости и обеспечивает оптимальные условия протекания процесса остеогенеза на поверхности и в объёме имплантата. Материал пригоден для применения в костнопластической хирургии в качестве искусственного заменителя кости при устранении обширных костных дефектов и деформаций. Защищен патентом РФ.

6. Определены составы и температурно-временные режимы жидкостного спекания композита БАК с содержанием ГА до 70 масс.%, обеспечивающие стабильность биоактивной фазы при её контакте со стекловидной матрицей в температурном интервале спекания от 600 до 900°С в пределах значений её вязкости от 10й до 106 Па-с и образование однородной ячеисто-канальной поровой структуры с преимущественным размером соединённых каналами ячеек размером от 100 до 500 мкм. Высокая проницаемость материала, обусловленная преобладанием открытых пор, обеспечивает принципиальную возможность полной резорбции ГА и гидратацию силикатной матрицы в процессе остеогенеза.

7. Ячеистый композит БАК с объёмной массой 1000 кг/м3 по медико-техническим показателям был выбран для разработки унифицированного набора стеклоапатитовых имплантатов "НСИ" для замещения костных дефектов и деформаций лицевого скелета, включающего восемь основных элементов лицевого скелета. Разработка защищена патентом РФ.

8. Морфологические исследования композита "БАК-1000" подтвердили его ос-теопроводимость, обеспечивающую восстановление органотипичной целостности кости. Развитие процесса остеогенеза осуществляется в открытых порах по всему объёму имплантата в соответствии с биологическим циклом организма. Первым продуктом остеогенеза, обеспечивающим срастание кости с апатитосиликатным биокомпозиционным материном, является коллаген, сополимеризующийся с гидратирован-ной поверхностью материала в результате конденсации ОН'-групп с образованием химических связей -СН2 - О - Si= углеводорода с силикатной матрицей. Процесс регенерации завершается к концу года формированием зрелой кости.

9. Разработанный конструкционный биокомпозиционный материал может применяться при лечении костных ран и дефектов следующих типов: огнестрельные ранения с оскольчатыми разрушениями челюсти, скуловых костей, скуло-орбитальных комплексов, травмы лицевого скелета с потерей костного вещества, доброкачественные образования в виде костных кист и врождённые костные патологии. * *

1. Петровский Б. В. Большая медицинская энциклопедия: В 30 т. 3-е изд. - М.-1979.-Т. 11.- 1979.-544 с.

2. Синельников Р. Д., Синельников Я. Р. Атлас анатомии человека: В 4-х т. М,- 1989. -Т. 1.- 1989.-344с.

3. Привес М.А, Лысенков Н.Б., Бушкевич B.C. Анатомия человека. М., 1989. - 95 с.

4. Липченко В.Я., Самусев Р.П. Атлас нормальной анатомии человека. 2-е изд., испр. - М., 1989. - 320 с.

5. Wilson J. Composites as biomaterials // Glass. Current Issue. Dordrecht /Boston/ Lancaster, 1985/-p. 574-579.

6. Литвинов С.Д. Физико-химическое изучение деминерализованной костной ткани / Куйбышевский мед.ин-т. Куйбышев, 1990. - 16 с. - Деп. в ВИНИТИ 01.03.90, № 4111 -В90.

7. Webster A.V., Cooper J.J., Hampson C.J. etc. The properties of milled bone // J. Br. Ce-ram. Trans. 1987.-№ 86.-p. 91-98.

8. Семашко H.A. Большая медицинская энциклопедия: В 24 т. 3-е изд. - М,- 1930.-Т. 14. - 1930. - с.

9. Ершов Ю.А. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов. -М„ 1993. 560 с.

10. Давыдовский И.В. Общая патология человека. 2-е изд., испр. - М., 1969. - 610 с.

11. Хэм А., Кормак Д. Гистология: В 5 т. М., 1983. - Т. 3. - 1983. - 291 с.

12. Виноградова Т.П., Лаврищева Г.И. Регенерация и пересадка костей. -М., 1974. -245 с.

13. Русаков А.В. Патологическая анатомия болезней костной системы. М., 1959. - 326 с.

14. Поляков А.Н. Возрастная характеристика минерального компоненту костной ткани человека по данным рентгенографического анализа и количественной микрорентгенографии: Дис. канд.мед.наук. М., 1971. - 185 с.

15. Bonel G., Legros R., Balmain N. On the structure of the mineral periosteal bone // Calcified Tessue Internation 1984. - Vol. 36, № 2. - p. 566

16. Фрей К Минералогическая энциклопедия. Л., 1985. - 512 с.

17. Смолеговский А.М. История кристаллохимии фосфатов. М., 1986. - 263 с.

18. Азимов Ш.Ю., Исматов А.А., Федоров Н.Ф. Апатиты и их редкоземельные аналоги. Ташкент, 1990. - 115 с.

19. Образцов И.Ф., Хание М.А./Принцип оптимальности структуры кости//в кн. Оптимальные биомеханические системы. М, 1989. - с. 234-260.

20. Янсон Х.А., Саулгозис Ю.Ж. Биомеханические подходы к создания композиционных эндопротезов опорных тканей организма // Ж-л ВХО им. Д.И.Менделеева: Полимерные вещества и материалы медицинского назначения. М.,1985. - Т. 30, Вып. 4. - С.428-438.

21. Федорченко И.М. Энциклопедия неорганических материалов. Киев, 1977. - 360с.

22. Винчелл А.И., Винчелл Г.В. Оптические свойства искусственных минералов. — М., 1967. 526 с.

23. Флейшер М., Уикокс Р., Матцко Дж. Микроскопическое определение прозрачных минералов. Л., 1987. - 646 с.

24. Астрелин И.М., Манчук Н.М. Строение и свойства фторгидроксикарбонатапати-тов // Неорганическая химия. 1989. - Т. 34, Вып. 10 - с. 2492 - 2494.

25. Литвинов С.Д., Нефедов И.Ю. Поведение гидроксофосфата кальция в кислом растворе / Куйбышевский мед.ин-т. Куйбышев, 1990. - 11 с. - Деп. в ВИНИТИ 01.03.90, №4112-В90.

26. Аккерман Ю.Дж. Биофизика. М., 1964. - 683 с.

27. Марион Дж.Б. Общая физика с биологическими примерами. М., 1986. - 342 с.

28. Луньков А.Е., Никлюдов А.Ю. Ртутная порометрия как метод изучения структуры костной ткани//Архив анатомии, гистологии, эмбриологии. 1986. -Вып.1. - С. 90-92.

29. Ходаковская РЛ., Михайленко Н.Ю. Биоситаллы новые материалы для медицины // Ж-л ВХО им. Д.И.Менделеева: Силикатные материалы для строительства и техники. - М.,1991. - Т. 36, Вып. 5. - С. 585-593.

30. Берзиня Л.Я. Стеклокерамические материалы на основе фосфорсодержащих систем: Дис. канд.тех.наук. Рига, 1989. - 128 с.

31. Юмашев Г.С. Травматология и ортопедия. М., 1977. - 490 с.

32. Ключевский В.В. Скелетное вытягивание. М., 1991 . - 160 с.

33. Свешников А.А., Офицерова Н.В. Изучение минералов костной ткани в ортопедо-травматической клинике методом прямой фотонной абсорбциометрии // Ортопедия, травматология и протезирование. 1984. - Т. 9. - С. 68-70.

34. Шевченко С.Д., Ролик А.В., Панков Е.Я. Электростимуляция регенерации при замещении дефектов костей углеродными имплантатами // Ортопедия, травматология и протезирование. 1988. -1.1. - С. 32-35.

35. Плотников Н.А. Врожденная патология лицевого скелета. Патология височно-нижнечелюстного сустава// Тр. МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского. 1989. - С. 176.

36. Ершов Ю.А. Сравнительный анализ накопления свинца, бария, кадмия и стронция в костной ткани населения, проживающего в различных районах СССР // Сб.науч.тр. Первого Моск. Мед. ин-та им. Н.М.Сеченова. М., 1980., - 263 с.

37. Болтрукевич С.И., Калугин А.В. Костная пластика в условиях инфицирования раны // Ортопедия, травматология и протезирование. 1989. - Т. 7. - С. 14-17.

38. Глинка H.JI. Общая химия. 23-е изд., - Л., - 1984. - 704 с.

39. Вильяме Д.Ф., Роуф P.M. Имплантаты в хирургии. М., 1978. - 552 с.

40. Павланский Р., Славик М. Концепция аллобиологического замещения крупных суставов // Ортопедия, травматология и протезирование. 1989. - Т. 5. — С. 47-52.

41. Hench L.L., Paschall Н.А. // J. Biomed. Mater. Res. Symp. 1973. - Vol. 13, № 1. - p. 25-42.

42. Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю., Хавала B.M. Биологическая активность материалов на основе стекла и ситаллов // Стекло и керамика. 1993. - № 9-10 - С. 5-11.

43. Петровский Б.В. Большая медицинская энциклопедия:В 30 т. 3-е изд. - М,-1979.- Т. 9. - 1979. - 602 с.

44. Липатова Т.Э., Липатов Ю.С. Синтез и применение полиуретанов в медицине // Ж-л ВХО им. Д.И.Менделеева. 1985. - Т. 30., № 4. - С. 438-446.

45. Материалы для изготовления стоматологических имплантатов // РЖ химия. Сер. 19М. 1986. - № 7М141.

46. Krajewski A., Ravaglioli A., Velmori R. A comparative study of a vitreous biological composition suitable for coating steel prostheses // J. Mater. Sci. 1986. - Vol. 21, № 5. - p. 1625-1630.

47. Titanium miniplate system for cranio-maxillofacial osteosynthesis: Catalog: Medikons L.t.d. Steinhauser, Germany. - 1990. - p. 17.

48. Власов A.C., Луданова O.B. Биосовместимые стеклокристаллические покрытия для титановых сплавов // Стекло и керамика. 1995. - № 4 - С. 22-24.

49. Groot К. Hydroxylapatite as coaling for implants // Interceram. 1987. - Vol. 36, № 4. -p. 38-41.

50. Ravaglioli A., Krajewski A. A femprotezisek bevonasara alkalmazhato biouvegek ku-tatasa // Epitoanyag. 1985. - Vol. 37, № 7. - p. 211-213.

51. Asgar K. Metallurgy of alloys for ceramicmetal applications // Ceram. Eng. and Sci. Proc. 1985. - Vol. 6, № 1-2. - p. 116-119

52. Зверев E.B. Внутрикостный остеосинтез плечевой кости // Ортопедия, травматология и протезирование. — 1988. — Т. 7. С. 23-26.

53. Titanium implant set: Catalog: Conmet Ltd. Austria. - 1992. - p. 10.

54. Поляков B.A. Опыт применения лапчатых пластин для остеосинтеза длинных костей // Ортопедия, травматология и протезирование. 1988. - Т. 7. - С. 56-58.

55. Skondia V., Heusghem С., Davydov А.В. Chemical and physicomechanical aspects of biocompatible orthopedic polymer (BOP) in bone surgery // J. Int.Med.Res. 1987. -Vol. 15, № 8. - p. 293-302.

56. Рубленик H.M., Драчук П.С., Дудко Г.Е. Наш опыт полимерного остеосинтеза при лечении переломов // Ортопедия, травматология и протезирование. 1988. - Т. 7. -С. 20-23.

57. Дедов А.Г., Никулина Е.П. Производство и применение синтетических полимеров в медицине за рубежом // Ж-л ВХО им. Д.И.Менделеева. 1985. - Т. 30., № 4. - С. 465-471.

58. Merendino J., Sertl G., Skodia V. Use of biocompatible orthopedic polymer for fracture treatment and reconstructive orthopedic procedures // J. lnt.Med.Res. 1984. - Vol. 12, №6. -p. 351-355.

59. Южелевский Ю.А., Соколов C.B. Силаксановые полимеры в медицине: проблемы и перспективы // Ж-л ВХО им. Д.И.Менделеева. 1985. - Т. 30., № 4. - С. 455-460.

60. Ткаченко С.С., Рекун О.В., Гушелик В.Ф. Отдаленные результаты пластики передней крестообразной связки коленного сустава лавсановыми эндопротезами // Ортопедия, травматология и протезирование. 1989. - Т. 2. - С. 7-10.

61. Jamison Russull D. Composite materials in orthopedic applications // Proc. Amer. Soc. compos.: 3-rd Tech. Conf., Seattle, Wash., Sept. 25-29, 1988. Lancaster, Basel, - 1988. -p. 204-213.

62. Юмашев Г.С., Проценко А.И., Капанадзе Ю.Е. и др. Стабилизация шейного отдела позвоночника биосовместимыми полимерными имплантатами // Ортопедия, травматология и протезирование. 1989. - Т. 7. - С. 30-33.

63. Калабухова Н.Ф., Яковлев В.П. Результаты клинических испытаний ципрофлок-сацина в СССР // Достижение антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин: Об. докл./ ВНИИХ им. А.В.Вишневского и др. М., 1989. - С. 155-164.

64. Власов А.С., Карабанова Т.А. Керамика и медицина // Стекло и керамика. 1993. -№9-10-С. 23-25.

65. Медведев Е.Ф. Керамические и стеклокерамические материалы для костных имплантатов // Стекло и керамика. 1993. - № 2 - С. 18-20.

66. Мальков М.А., Лилочкин С.В., Мосин Ю.М. и др. Керамика из гидроксилапатита для медицинских целей // Стекло и керамика. 1991. - № 7 - С. 28-29.

67. Boretos J.W. Ceramics in clinical care // Amer. Ceram. Soc. Bull. 1985. - Vol. 64, № 8.-p. 1098-1100.

68. Лукин E.C., Попова H.A., Здвижкова Н.И. Прочная керамика на основе оксида алюминия и диоксида циркония // Стекло и керамика. 1993. - № 9-10- С. 25-30.

69. Керамические биоматериалы // РЖ химия. Сер. 19М. 1989. - 2М86.

70. Boretos J.W. Alumina as a biomedical material // Alumina Chem.: Sci. and Technol. Handb. Westerville (Ohio) - 1990. - p. 337-340.

71. Flores D.A., Scott G.E., Caruso J.M. Fracture strength of orthodontic ceramic brackets // 1st. Int. Ceram. Sci. and Technol. Congr., Anaheim, Calif., Oct. 31 Nov. 3 - 1989.: Meet. Abstr. - Columbus (Ohio). - 1989. - p. 6.

72. Пат. 4879136 США, МКИ A61 С 13/00.

73. Cwen A., Czechowski J. Hip joint endoprostheses of biocorundum // Szklo I ceram. -1989. Vol. 40, № 1. - p. 2-3.

74. Christel P., Meunier A., Heller M. Mechanical properties and short-term in-vivo evaluation of yttrium-oxide-partially-stabilized zirconia // J. Biomed. Mater. Res. Vol. 23, №1.-p. 45-61.

75. Gualtieri G., Gualtieri I., Gagliardi S. Ceramic prosthesis in reintewenction for "aseptic" loosing // Implant Mater. Biofuct.: Proc. 7th Eur. Conf. Biomater., Amsterdam, Sept. 81., 1987. Amsterdam etc., 1988. - p. 155-158.

76. Graham J.W. Ceramics as biocompatible moving joints and as tissue bonding coatings // 1st. Int. Ceram. Sci. and Technol. Congr., Anaheim, Calif., Oct. 31 Nov. 3 - 1989.: Meet. Abstr. - Columbus (Ohio). - 1989. - p. 6.

77. Heimke G. Novita nel campo dei bioceramici necessita presentin e future per la ricerca // Ceramurgia. 1985. - Vol. 15, № 5. - p. 214-222.

78. Hi-Uipo A. Bioceramic markets and applications // Ind. Ceram. 1990. - № 10. - p. 668-672.

79. Walter A. Fracture phenomena in orthopedic alumina // Fractogr. Glasses and Ceram.: Proc. Conf., Alfred, Aug. 3-6, 1986. Westervill (Ohio). - 1988. - p. 403-414.

80. Heimke G. Advanced ceramics for medical applications // Ansew. Chem. 1989. - Vol. 10, № l.-p. 111-116.

81. Chamson A., Riew J., Frey J. Behavior of osteoblasts cultivated on alumina ceramic biomaterials // Images 21st Century: Proc. 11th Annu. Int. Conf. IEEE Eng. Med. and Biol. Soc., Seattle, Wash., Nov. 9-12, 1989. New York. - 1989. - p. 806-807.

82. Юмашев Г.С., Мусатов Х.А., Лавров И.Н. Эндопротезирование углеродным имплантатом мышелков болыпеберцовой кости // Ортопедия, травматология и протезирование. 1988. - Т. 7. - С. 26-29.

83. Зарацян А.К., Тумян С.Д. Оперативное лечение переломов с применением углеродных конструкций // Ортопедия, травматология и протезирование. 1989. - Т. 7. -С. 29-32.

84. Силич Л.М., Заяц Н.И., Чудаков О.П. и др. Ситаллы биоимплантаты // Стекло и керамика. - 1992. - № 2 - С. 26-29.

85. Тегао N. Panorama of bioceramic in Japan // Silicates Ind. 1987. - № 9-10 - p. 123-128.

86. Aoki Hideki. Hydroxyapatite of great promise for biomaterials // J. Amer. Ceram. Soc. -1988.-Vol. 17, № I.-p. 107-112.

87. Ducheyne P. Bioceramics: material characteristics versus in vivo behavior // J. Biomed. Mater. Res. -1987. Vol. 21, № 2. - p. 219-236.

88. Стекло в качестве биоматериала // РЖ химия. Сер. 19М. 1989. - №1М293.

89. Трофимов В.В., Клименов В.А., Казимировская В.Б. и др. Исследовдние биологической совместимости гидроксиапатита // Стоматология. 1996. - Т. 75, № 5. - С. 20-22.

90. Bernes P. Ceramics in man the myth becomes a reality // Ceram. Ind. -1987. - Vol. 96, № 10.-p. 23-26.

91. Материалы для изготовления стоматологических имплантатов // РЖ химия. Сер. 19М.-1986.-№7М141.

92. Пат. 8519487 Великобритания, МКИ С 03 С 3/16.

93. Lavernia M.D. The use of ceramics in orthopedic surgery // 1st. Int. Ceram. Sci. and Technol. Congr., Anaheim, Calif., Oct. 31 Nov. 3 - 1989.: Meet. Abstr. - Columbus (Ohio).- 1989.-p. 6.

94. Evans P. A. Bioceramic in Japan an appraisal of Japanese attitudes with in this framework//J. Brit. Ceram. 1987. - Vol. 86, № 4. - p. 99-104.

95. Дойников А.И., Синицин В.Д. Зуботехническое материаловедение. 2-е изд. -М., 1986.-280 с.

96. Зуев В.П., Сергеев П.В., Панкратов А.С. и др. Динамическое исследование интенсивности митогенеза культуры остеобластов в присутствии гидроксиапатита ульт- развуковой дисперсности // Стоматология. 1994. - № 2 - С. 5-7.

97. Driessens V. Relation between physico-chemical solubility and biodegradability of calcium phosphates // Implant. Mater. Biofunct.: Proc. 7th Eur. Conf. Biomater., Amsterdam, Sept. 8-11, 1987. Amsterdam etc., 1988.-p. 105-111.

98. Heughebaert J.C., Heughebaert M., Roux P., etc. Bioceramiques a base de calcium // Bull. Soc. Chim. Fr. 1985. - № 4. - p. 528-531.

99. Bagambisa B.B. The behavior of hydroxyapatite ceramics in an aqueous environment // J. Mater. Sci. 1990. - Vol. 25, № 12. - p. 5091-5095.

100. Heughebaert J.C. Bioceramiques constituees de phosphates de calcium // Silicat ind. -1990. Vol. 53, № 3-4. - p. 37-41.

101. Констант 3.A., Диндуне А.П. Фосфаты двухвалентных металлов Рига, 1987.-371 с.

102. Характеристика гидроксиапатита, полученного пиролизом в распылительном реакторе // РЖ химия. Сер. 19М. 1988. - № 16М65.

103. Дополнительная обработка спеченной апатитовой керамики, изготовленной из тонкодисперсных порошков, синтезированных в гидротермальных условиях // РЖ химия. Сер. 19М. 1989. - № 12М62.

104. Пат. 4548959 США, МКИ А 61 К 6/08.

105. Синтез и свойства порошка гидроксиапатита кальция из ацетата кальция // РЖ химия. Сер. 19М. 1988. - № ЗМ70.

106. Получение порошка гидроксиапатита кальция методом сушки вымораживанием // РЖ химия. Сер. 19М. 1988. - № ЗМ72.

107. Приготовление и свойства пористого апатита, полученного методом гидратации и твердения // РЖ химия. Сер. 19М. 1988. - № 14М34.

108. Toriyma Motohiro, Kawamoto Yukari, Suzuki Takahiro etc. Высокопрочная керамика на основе Р-трикальцийфосфата // Нагоя коге гидзюцу сик эндзе хококу = J. Repts Gov. Ind. Res. Inst., Nagoya. 1990. - Vol. 39, № 5. - p. 229-234.

109. Композиционный спеченный материал на основе фосфата кальция // РЖ химия. Сер. 19М. 1989. - № 24М421.

110. Tamari Nabuyuki, Kondo Isao, Mouri Motoya. Mechanical properties of tricalcium phosphate zirconia composite ceramics // J. Ceram. Soc. Jap. Int. Ed. 1988. - Vol. 96, № l.-p. 108-110.

111. Li J., Hermansson L. Mechanical evolution of hot isostatically pressed hydroxylapatite // Interceram. 1990. - Vol. 39, № 2. - p. 13-15.

112. Gee T.D. A biologically active ceramic / ceramic composite for bone and tooth prostheses // 1st. Int. Ceram. Sci. and Technol. Congr., Anaheim, Calif., Oct. 31 Nov. 3 -1989.: Meet. Abstr. - Columbus (Ohio). - 1989. - p. 5.

113. Lin Feng-Heui, Hon Min-Hsiung. Sintering of р-tricalciumphosphate bioceramics with Na4P20710H20 // J. Mater. Sci. 1987. - Vol. 6, № 5. - p. 501-503.

114. Fartash В., Hermansson L. High-strength ceramics with potential bioactivity // Interceram. 1990. - Vol. 39, № 6. - p. 22-23.

115. De With G., Carbijn AJ. Metal fibre reinforced hydroxy-apatite ceramics // J. Mater. Sci. 1989. - Vol. 24, № 9. - p. 3411-3415.

116. Hench L.L., Spilman D.B. Composition and bonding mechanisms in bioglass implants // Glass.Curr. Issues. Proc. NATO adv. Study Inst., Tenerife, Apr. 2-12, 1984. Dordrecht, 1985.-p. 652-661.

117. Broemer H., Deutsher K., Blencke B. etc. Properties of the bioactive implant material "Ceravital" // Sci. Ceram. 1977. - Vol. 9. - p. 219-225.

118. Kirsch M., Berger G., Banach U. Vitro ceramics a non-conventional kind of ceramics // Interceram. - 1988. - Vol. 37, № 3. - p. 34-38.

119. Kokubo Т., Hayashi Т., Sakka S. etc. Ceramics in clinical application // J. Mater. Sci. -1987. Vol. 21, № 10. - p. 109-115.

120. Kokubo Т., Ito S., Shigematsu M. Fatigue and life-time of bioactive glass-ceramics containing apatite and wollastonite // J. Mater. Sci. 1987. - Vol. 22, № 11. - p. 4067-4070.

121. Kitsugi Т., Yamamuro Т., Kokubo T. Bone bonding behavior of Mg0-Ca0-Si02-P205-CaF2 // J. Biomed. Mater. Res. -1989. Vol. 23, № 6. - p. 631-648.

122. Shyu Jun-Jyh, Wu Jenn-Ming. Crystallization of Mg0-Ca0-Si02-P205 glass // J. Amer. Ceram. Soc. 1990. - Vol. 73, № 4. - p. 1062-1068.

123. Lia Yunmao, Huang Zhangje. The structure and property of a new biologically active glass-ceramics used as artificial bones // J. Non-Cryst. Solids. 1987. - Vol. 95-96, № 2. -p. 1087-1093.

124. Carpenter P.R., Campbell M., Rawlings R.D. Spherulitic growth of appatite in a glass-ceramic system // J. Mater. Sci. 1986. - Vol. 5, № 12. - p. 1309-1312.

125. Пат. 242034 ГДР, МКИ С 03 С 10/02.

126. Vogel W., Holand W. Development, structure, properties and application of glass-ceramics for medicine // J. Non-Cryst. Solids: 25th Int. Congr. Glass, Leningrad, Jule 3-7, 1989. Select. Pap. - 1990. - Vol. 12, № 1-3. - p. 349-353.

127. Vogel W., Vogel J., Holand W. etc. Fur Entwicklung bioaktiver kieselsaurefrier Phos-phatglaskeramiken fur die Medizin // Silikattechnik. 1987. - Vol. 36, № 5-6. - p. 841-854.

128. Пат. 242216 ГДР, МКИ С 03 С 10/04.

129. Vogel W., Holand W., Naumann К. etc. Structure and properties of Jena BIOVERIT type bioglassceramics for medicine // Glass'89: XV Congr. Glass, Leningrad, 1989: Proc. Vol. 4. Leningrad, 1990. - p. 168-175.

130. Wange P., Vogel J., Horn L. etc. The morphology of phase formations in phosphate glass ceramics // Silicat ind. 1990. - Vol. 55, № 7-8. - p. 231-236.

131. Строганова E.E., Михайленко Н.Ю. // Строение, свойства и применение фосфатных, фторидных и халькогенидных стекол: Тез.докл.конф. Рига, 1990. - С. 63-64.

132. Строганова Е.Е., Михайленко Н.Ю., Галкина Т.Ю. Стеклокристаллические материалы для медицины на основе фосфатов кальция // Физ.хим.основы получ.новых материалов: Тез.докл. Всесоюзн.науч.студ.конф. Баку, 1989. - С. 7.

133. Строганова Е.Е., Михайленко Н.Ю., Берченко Г.Н. и др. Кальцийфосфатные биоситаллы для костного эндопротезирования // Наука и технология силикатных материалов в современных условиях рыночной экономики: Тез.докл. Все-рос.совещ. М., 1995. - С. 194.

134. Ермакова Т.П., Болдырев П.А., Лысенок Л.Н. и др. Биоактивные стекла и стекло-кристаллические материалы для эндопротезирования // Производство мед. стекла и пластмасс. 1990. - № 3. - С. 15-22.

135. Берзиня Л.Я., Седмалис У .Я. Стеклокерамические биоматериалы // Строение, свойства и применение фосфатных, фторидных и халькогенидных стекол: Тез.докл.конф. Рига, 1990. - С. 85.

136. Берзиня Л.Я., Цимдинып Р.А., Лагздиня С.Е. Структура кальциевофосфатных стеклокерамических биоматериалов // Строение, свойства и применение фосфатных, фторидных и халькогенидных стекол: Тез.докл.конф. Рига, 1990. - С. 62.

137. Yanagisawa О., Ito S. Properties of SiC whisker reinforced glassceramic composite for biomedical application // Асахи гарасу кэнкю хококу = Repts. Res. Lab. Asahi Glass. - 1988. - Vol. 38, № 2. - p. 217-231.

138. Imai K., Yuge Т., Ito S. etc. Thermodynamic study of phase transfer of precipitates on SiC whisker reinforced glassceramic // J. Biomed. Mater. Res. -1990. Vol. 24, № 1. - p. 1-10.

139. Nikajima Klichi, Kasuga Yoshihiro. Zirconia toughened bioactive glass-ceramic // J. Ceram. Soc. Jap. Int. Ed. - 1989. - Vol. 97, № 2. - p. 252-257.

140. Kasuga Т., Nikajima К., Nakagawa H. Phase transformation of TZP in bioactive glassceramic composite // J. Ceram. Soc. Jap. Int. Ed. 1989. - Vol. 97, № 1. - p. 315-320.

141. Yoshi Satoru, Kakutani Yoshiakis, Yamamuro Takao etc. Strenght of bonding between A-W glass-ceramic and the surface of bone cortex // J. Biomed. Mater. Res. 1988. -Vol. 22, №3.-p. 327-338.

142. Высоцкий Д.А., Черепанов B.C., Зескова O.B. и др. Разработка технологии получения гранулированной биокерамики на основе гидроксиапатита // Фосфатные материалы: Тез.докл. Всесоюзн.семин. М., 1990. - Ч. 1., Апатиты. - С. 90.

143. Волокнистый гидроксиапатит // РЖ химия. Сер. 19М. 1990. - № 6М100.

144. Пат. 63-95173 Япония, МКИ С 04 В 38/00.

145. Plesingerova В., Rybarikova L., Marek М. etc. Pouziti skla jako nosice biologicky ak-tivnich latek // J. Sklar a keram. 1987. - Vol. 37, № 6. - p. 165-168.

146. Hi-Urpo A. Bioceramic markets and applications // J. Ind.ceram. 1990. - № 10. - p. 668-672.

147. Janicke S., Wagner W., Wahlmann U. Histologic reactions to different hydoxyapatite granules// Implant. Mater. Biofunct.: Proc. 7thEur. Conf. Biomater., Amsterdam, Sept. 8-11, 1987. Amsterdam etc., 1989. - p. 67-72.

148. Pernot F., Rogier R., Zarzycki J. etc. Les biomateriaux vitreux et vitroceramiques en cherurgie orthopedique et osseuse // Bull. Soc. Chim. Fr. 1985. - № 4 - p. 519-522.

149. Kokubo Т., Koshitani H., Ohtsuki C. Bioactivity of glass-ceramics // J. Non-Cryst. Solids: 25th Int. Congr. Glass, Leningrad, Jule 3-7, 1989. Select. Pap. - 1990. - Vol. 12, № 1-3.-p. 114-119.

150. Kokubo T. Surface chemistry of bioactive glass-ceramics // J. Non-Cryst. Solids: 25th Int. Congr. Glass, Leningrad, Jule 3-7, 1989. Select. Pap. - 1990. - Vol. 12, № 1-3. - p. 138-157.

151. Kokubo Т., Koshitani H., Ohtsuki C. Chemical reaction of bioactive glass and glass-ceramics with a simulated body fluid // J. Mater. Sci. Med. 1992. - Vol. 3, № 4. - p. 79-83.

152. Ogrino M., Hench L.L. Formation of calcium phosphate films on silicate glasses // J. Non-Cryst Solids. 1980. - Vol. 38-39, Part. 2. - p. 673-678.

153. Berger G., Giehler M. Characterization of in vitro corroded surfaces of bioactive glasses (P205-Ca0-Si02) with infrared reflection spectroscopy // J. Phys. Stat. Sol. -1984. Vol. 86. - p. 531-542.t

154. Rouyer E., Lehuede P., Chopinet M.-N. Corrosion mechanisms of glass fibres by physiological fluid in vitro tests // Proceedings of XVII International Congress on Glass. Chinese ceramic society. 1995. - Vol. 3. - p. 33-38.

155. Mattson M.S. Factors affection fiber dissolution in vitro experiments // Proceedings of XVII International Congress on Glass. Chinese ceramic society. 1995. - Vol. 3. - p. 368-373.

156. Clark A.E., Hench L.L. The influence of surface chemistry and implant interface his-tilogy. A theoretical basis for implant materials selection // J. Biomed. Mater. Res. -1976. -Vol. 10.-p. 161-174.

157. Gross U.N., Stranz V. The interface of various glasses and glass-ceramics with a bone implantation bed // J. Biomed. Mater. Res. 1985. - Vol. 19. - p. 251-271.

158. Klein C., Abe Y., Hosono H. etc. Comparison of calcium phosphate glass ceramics with apatite ceramics implanted in bone. In interface study И // J. Biomaterials. - 1987. -Vol. 8, №3.-p. 234-266.

159. Пат. 0278583 A2 ЕП, МКИ3 A611 27/00.

160. Revaglioli A., Krajewski A., Geros R. Manufacture of calcium phosphate bioactive ceramics and glasses: modalities and problems // Interceram. 1989 - Vol. 38, № 2. - p. 22-25.

161. Heywood B.R., Sparks N.H., Shellis R.P. etc. Ultrastructure, morphology and crystal growth of biogenic and synthetic apatites // Connective Tissue Research. 1990. - № 2. -p. 103-119.

162. Driessens F.C. Physiology of hard tissues in comparison with the solubility of synthetic calcium phosphates // Annals.of the New York Academy of Sciences. 1988. - Vol. 523. -p. 131-136.

163. Slasarczyk A. Highly porous hydroxyapatite material // Powder Met. Int. 1989. -Vol. 21, №4.-p. 24-25.

164. Пат. 4794046 США, МКИ4 С 04 В 38/00.

165. Yamasaki N., Kai Т., Nishioka M. etc. Porous hydroxyapatite ceramics prepared by hydrothermal hot-pressing // J. Mater. Sci. 1990. - Vol. 9, № 10. - p. 1150-1151.

166. Eugene W., Edwin C. Biomaterial aspects of Interpore-200. Porous Hydroxyapatite // J. Dental Clinics of North America. 1986. - Vol. 30, № 1. - p. 49-67.

167. Rawlings C.E., Wilkins R.H., Hanker J.S. etc. Evaluation in cats of a new material for cranioplasty: a composite of plaster of Paris and hydroxylapatite // J. Neurosurg. 1988. -Vol. 69.-p. 269-275.

168. Vchida Atsumasa, Nade Sudney, Cartney Eric. Growth of bone marrow cells on porous ceramics in vitro // J. Biomed. Mater. Res. 1987. - Vol. 21, № 1. - p. 1-10.

169. Trevoux M. Implantologie de Demain. Revue trimestrielle // Implantodontic. 1996. -№ 22. - p. 23-26.

170. Bauer G., Hohenberger G. Ursachen des unterschiedlichen verhaltens von bioaktiven calciumphasphatkeramiken in organismus // J. Hemind. 1989. - Vol. 66, № 1-2. - p. 23-27.

171. Пат. 4722870 США, МКИ3 В 32 В 5/32.

172. Павлушкин Н.М. Химическая технология стекла и ситаллов. М., 1983. - 430 с.

173. Павлушкин Н.М., Сентюрин Г.Г., Ходаковская Р.Я. Практикум по технологии стекла и ситаллов. М., 1970. - 512 с.

174. Смирнов В.Г. Исследование улетучивания фосфорного ангидрида при варке глушеных стёкол //Сб. науч. тр. Моск. хим. технол. ин-та им.Д.И.Менделеева,-1990.-Вып.420. С. 102-106.

175. Ковба JI.M. Рентгенофазовый анализ. М., 1978. - 212 с.

176. Аппен А.А. Химия стекла. JL, 1974. - 350 с.

177. Арсеньев П.А., Евдокимов А.А., Смирнов С.А. и др. Исследование особенностей твёрдофазового синтеза гидроксилапатита //Неорганическая химия. 1992. - Т.37, Вып. 12. - С.2649-2652.

178. Орловский В.П., Курдюмов С.Г., Сливка О.И. Синтез, свойства и применение гидроксиапатита кальция // Стоматология. 1996. - Т. 75, № 5. - С. 68-73.

179. Intosh М., Jablonski W.L. X-ray diffraction powder patterns of the calcium phosphates // Anal.Chem. 1976. - Vol. 28, № 9. - p. 1424-1427.

180. Mathew M., Schroeder L.W., Dickens B. etc. The crystal structure of a-Ca3(P04)2 // Acta Crystallogr. 1977. - Vol. 33B, № 5. - p. 1325-1332.

181. Richard A., Nyquist&Ronald O.Kagel. Infrared spectra of inorganic compounds (3800 45 cm1). - N.Y.&London, 1971. - 493 p.

182. Мазурин O.B., Минько Н.И. Особенности стеклообразного состояния и строение оксидных стёкол. М., 1987. - 123 с.

183. Пащенко А.А. Физическая химия силикатов. М., 1986. - 368 с.

184. Carpenter P.R., Campbell М., Rawlings R.D. etc. Spherulitic growth of apatite in glass-ceramic system // J. Mater. Sci. 1986. - Vol. 5, № 12. - p. 1309-1312.

185. Павлушкин H.M. Стекло. M., 1973. - 487 c.

186. Reagents. Chemicals. Diagnostics. Catalog: Merck KGaA Darmstadt. Germany. -1996.-p. 722.

187. Безруков B.M., Григорьян А.С. Гидроксиапатит как субстрат для костной пластики: теоретические и практические аспекты проблемы // Стоматология. 1996. - Т. 75, № 5. - С. 7-12.

188. Арсеньев П.А., Саратовская Н.В. Синтез и исследование материалов на основе гидроксиапатита кальция // Стоматология. 1996. - Т. 75, № 5. - С. 74-79.

189. Леонтьев В.К. Биологически активные синтетические кальцийфосфатсодержа-щие материалы для стоматологии // Стоматология. 1996. - Т. 75, № 5. - С. 4-6.

190. Зуев В.П., Кузьменко В.В., Алексеева А.Н. и др. "Остим-ЮО" новое лекарственное средство для восстановления костной ткани //Медицинская консультация. -1996.-№8. - С.46-47.

191. Чумаевский Н.А., Орловский В.П., Ежова Ж.А. и др. Синтез и колебательные спектры гидроксиапатита кальция //Неорганическая химия. 1992. - Т.37, Вып.7 -С. 1455-1457.

192. Орловский В.П., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. и др. Структурные превращения гидроксиапатита в температурном интервале 100-1600°С // Ж-л неорганической химии. 1990. - Т.34, Вып. 10. - С. 1337-1339.

193. Берзиня Л.Я., Бук Ю.А., Ветра Я.Я. и др. // Неорг. Стёкла, покрытия и материалы.- 1989. -№ 9. С. 186-192.

194. Hydroxylapatite for bioceramics. Ord. № (PLM) 1.02196.1000. Certificate of Analysis.: Merck KGaA 64271. Darmstadt. -1 p.

195. Черепанов Б.С., Давидович Д.И., Гогосашвили Н.В. Образование зародышевых газовых пузырей при спекании стеклокристаллических порошков // Тр. НИИстрой-керамики. 1986. - Выл 59. - С 5-12.

196. Китайгородский И.И., Кешишян Т.Н. Пеностекло. М.: Стройиздат, 1953. 78 с.

197. Саркисов П.Д. Направленная кристаллизация стекла основа получения многофункциональных стеклокристаллических материалов / РХТУ им. Д. И. Менделеева. М.,1997. 218 с.

198. Реестр госстандартов России за № 200/17852.