автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.11, диссертация на тему:Пористые кальцийфосфатные стеклокристаллические материалы для костного эндопротезирования

На правах рукописи

Бучилин Николай Викторович

Пористые кальцийфосфатные стеклокристаллические материалы для костного эндопротезирования

05.17.11 - Технология силикатиых и тугоплавких неметаллических материалов

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Москва - 2010

004616347

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева

Научный руководитель: кандидат технических наук, доцент

Строганова Елена Евгеньевна

Официальные оппоненты: Заместитель директора по научной работе

Института металлургии и материаловедения имени А.А. Байкова РАН, доктор технических наук член-корреспондент РАН Баринов Сергей Миронович

Старший научный сотрудник Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, кандидат технических наук Сафронова Татьяна Викторовна

Ведущая организация: Институт общей и неорганической

химии им. Н.С. Курнакова

Защита состоится «08» ноября 2010 г. в «10» часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.12 в РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале.

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан «07» октября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.12 к.т.н., доцент

Макаров Н.А.

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Развитие медицинского материаловедения направлено на разработку новых высокоэффективных функциональных материалов и изделий с широким диапазоном свойств, отвечающих требованиям конкретной области медицины. Требования к современным материалам для костного эндопротезирования не ограничиваются стандартным набором - отсутствие токсичности, совместимость с окружающими тканями, высокая механическая прочность. На первое место выходят такие свойства, как структурное подобие замещаемому участку кости и способность стимулировать процесс регенерации новой кости. Естественная кость представляет собой систему, состоящую из нескольких слоев, существенно отличающихся по количеству и размерам пор. Внешний плотный слой (кортикальный) содержит около 10 % канальных пор с диаметром 5-100 мкм, необходимых для прорастания и закрепления остеобластов, а также губчатый центральный слой (трабекулярный), в котором находится около 80-90 % пор с размерами 100-1000 мкм, вмещающих кровеносные сосуды и костный мозг. Создание поровых структур, параметры которых максимально близки к структуре естественной кости - актуальная задача, решение которой позволит создавать биоактивные костные эндопротезы и имплантаты нового поколения. Биосовместимостимый и биоактивный кальцийфосфатный стеклокристаллический материал, полученный на основе стекла системы СаО - Р2О5 - АЬОз, является перспективной основой для их разработки.

Цель работы

Выявление механизма формирования поровой структуры в процессе спекания кристаллизующихся кальцийфосфатных стекол, установление путей управления пористостью стекловидных и стеклокристаллических материалов; разработка стеклокристаллических биоматериалов для костного эндопротезирования с разным типом поровой структуры и отработка технологии их изготовления.

Научная новизна

Развиты представления об особенностях спекания кристаллизующихся кальцийфосфатных стекол, и на их основе определены условия получения пористых стеклокристаллических материалов, главными из которых являются:

- совпадение температурных интервалов спекания и кристаллизация стекол, что определяет формирование пористого армирующего каркаса спекаемой заготовки;

- низкая вязкость остаточной стеклофазы ультрафосфатного состава (Ю'-Ю2 Пах) в интервале спекания и кристаллизации, обеспечивающая набор прочности заготовки и сохранение поровой структуры материала.

Показано, что для адекватного описания процесса жидкофазного спекания кристаллизующихся стекол недостаточно параметров, на которые опираются при расчетах по классической модели Френкеля. Необходимо вводить коэффициенты, учитывающие изменение поверхности спекающихся частиц за счет объемной кристаллизации стекла, исходя из скоростей роста выделяющихся кристаллов и степени кристалличности материала.

Выявлено, что в результате имплантации разработанных пористых материалов в бедренную кость кроликов на сроки от 2 до 12 месяцев происходит рост новых костных клеток как на поверхности, так и в поровом пространстве материалов, что свидетельствует о структурном подобии разработанных материалов разным участкам естественной кости и их способности стимулировать процессы восстановления костной ткани.

Практическая значимость

Разработаны биоактивные кальцийфосфатные стеклокрисгаллические материалы, характеризующиеся различной поровой структурой:

• открытой пористостью 25-50 % с размером пор 20-200 мкм, предназначенные для лечения дефектов кортикальной кости в области диафиза;

• канальной пористостью 4-10 % с диаметром каналов 480-530 мкм, пористостью в межканалькых перегородках 20-40 % с размером пор 50-150 мкм, которые рекомендуются для лечения дефектов костей в области метафиза;

• ячеистой пористостью 50-80 % с размером ячеек 100-2000 мкм и размером пор в межъячеистых перегородках 10-40 мкм, предназначенные для лечения дефектов трабекулярной кости.

Предложены методы и оптимизированы технологические параметры синтеза материалов заданной поровой структуры:

- для материалов с открытой и канальной пористостью - полусухое формование;

применение крахмала и графитовых стержней в качестве порообразователей;

- для материалов с ячеистой пористостью - шликерное литье; использование тиксотропных шликерных суспензий с соотношением порошок стекла : раствор ПВС = 45:55 ^ 55:45 (об. %) и парафиновых гранул-порообразователей.

Испытания разработанных пористых материалов in vitro и in vivo показали возможность и перспективность их использования в качестве носителей мезенхимальных стволовых клеток, а также имплантатов для лечения костных травм и заболеваний.

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на: XX и XXI Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии Москва, РХТУ имени Д.И. Менделеева, 2006 и 2007 г.г.; Всероссийском совещании «Биокерамика в медицине», Москва, ИПК РАН, 2006 г.; Всероссийской конференции «Молодые ученые и инновационые технологии», Москва, РХТУ им. Менделеева, 2007 г.; Всероссийском совещании «Биоматериалы в медицине», Москва, ИМЕТ РАН, 2009 г., материалы демонстрировались на выставках «Мир стекла», «Стекло и современные технологии» (Москва, 2007 г.).

Публикации По материалам выполненных исследований опубликовано 11 печатных работ, получено положительное решение о выдаче патента РФ № 2008151496/02(067615) приоритет от 25.12.2008 г.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из разделов: введение, аналитический обзор литературы, выбор направления исследования, методическая часть, экспериментальная часть, обсуждение результатов, выводы, список литературы, приложения. Диссертация изложена на 16$ страницах, в том числе содержит 3% таблиц, 46 рисунков. Список цитируемой литературы включает 111 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Состояние вопроса и основные направления исследования

В обзоре литературы дана оценка современного уровня развития медицинского материаловедения и рассмотрены основные классы материалов, используемых для изготовления костных эндопротезов и имплантатов. Обсуждены достоинства и недостатки кристаллических, керамических и стекловидных биоактивных

материалов и перспективы их применения в медицинской практике. Показано, что для удовлетворения потребностей медицины сегодняшнего дня необходимы новые виды биоактивных структурно-подобных естественной кости пористых материалов, в частности материалов на основе кальцийфосфатных стекол.

Дана сравнительная характеристика методов получения различных типов пористых стекловидных и керамических материалов с точки зрения их эффективности, простоты и возможностей достижения уровня пористости не менее 50 %.

Исходя из анализа литературных данных и в соответствии с поставленной целью сформулированы основные направления работы:

изучение закономерностей процессов кристаллизации и спекания тонкодисперсных порошков кальцийфосфатных стекол с порошковыми, цилиндрическими и гранулированными порообразователями;

- получение пористых кальцийфосфатных стеклокристаллических материалов с различными типами поровой структуры и исследование их физико-химических и технологических характеристик;

- оптимизация технологических приемов получения стеклокристаллических материалов с заданным уровнем и характером пористости;

- исследование поведения пористых стеклокристаллических материалов в искусственных (in vitro) и естественных (in vivo) физиологических средах.

Методика эксперимента

Пористые материалы получали на основе порошков стекла состава (мол.%): Р205 - 45 , СаО - 50 , А1203 - 5, с добавками оксидов В203, ТЮ2 , Zr02. Для составления шихты использовали реактивы марок «хч» и «чда». Стекла варили в электропечи с силитовыми нагревателями в корундовых тиглях объемом 200 мл при температурах 1350-1400 °С с выдержкой при максимальной температуре 30 мин.

Для формования заготовок использовали порошки стекла с размерами частиц от 40 до 400 мкм, 5 % раствор поливинилового спирта и порообразователи: порошковые - крахмал, СаС03; цилиндрические - графитовые стержни, хлопковые, капроновые и лавсановые нити; гранулированные - желатиновые,

карбамидовые и парафиновые ганулы. Формование заготовок осуществляли методами полусухого формования и шликерного литья.

Структуру материалов исследовали методами: ИК-спектроскопии поглощения в диапазоне частот 1300-400 см"1 (Specord-75IR), дифференциально-термического анализа в интервале температур 20-1100 °С (Paulik-Paulik-Erdej), рептгенофазового анализа (ДРОН-3, излучение СиКа, никелевый фильтр), петрографического анализа в проходящем свете на полированных шлифах («JIOMO» МИН-8, х80 и х320), сканирующей электронной микроскопии (Jeol JSM-6480LV. х.500-2500), локального рентгеноспектрадьного анализа (INCA-Energy 350, х500). Физико-химические, механические, технологические свойства стекол и стеклокристаллических материалов определяли по стандартным методикам и ГОСТам.

Для испытаний in vitro (термостат SERIC UN-8, температура 37,0 °С) термостатирование образцов размерами 20x5x5 мм производили в дистиллированной воде и растворе искусственной плазмы (7,87 г буфера «трис» на 1 л дистиллированной воды и реактивы марки «хч») в сроки до 15 суток.

Для испытаний in vivo (кролики, сроки имплантации - от 2 до 12 месяцев) в научном центре хирургии РАМН были изготовлены цилиндры диаметром 4 и высотой 10 мм из материалов с пористостью 30, 40 и 50 %, гистологические исследования проводили на шлифах, окрашенных гематоксилином и эозином, при увеличении х40 и хЮО.

Кристаллизация и спекание порошков кальцийфосфатных стекол

На первом этапе работы были исследованы закономерности изменения фазового состава, степени кристалличности и свойств остаточной стеклофазы в зависимости от фракционного состава порошков кристаллизующихся кальцийфосфатных стекол (таблица 1) и температуры спекания, а также определены условия получения на их основе пористых материалов.

Применение методов РФА, JIPCA, ДТА, ИК-спектроскопии поглощения позволило установить, что размягчение стекол происходит в области температур 610640 "С, а- и p-пирофосфаты кальция кристаллизуются при 700-790 °С, а пирофосфаты титана и циркония и их твердые растворы - при 910-940 °С.

Материалы, полученные термообработкой исходных стекол при 950 °С, характеризуются объемной равномерно закристаллизованной структурой, их степень кристалличности составляет 70-90 %, размер кристаллов - до 30 мкм, а остаточная стеклофаза имеет переменный состав, который определяется составом кристаллических фаз (рис. 1). Влияние дисперсности порошков выражается в незначительном росте всех характеристических температур при увеличении размера частиц от 40 до 400 мкм. Термообработка в интервале температур 7001000 °С показала, что наибольшая интенсивность кристаллизации всех фаз наблюдается при температурах 900-950 °С. В этом же температурном интервале получены материалы с пористостью 18-25 %, размерами пор 10-150 мкм, прочностью 14-20 МПа. При более низких температурах материалы не имеют достаточной прочности, а при более высоких - обладают малой пористостью (рис. 2).

Таблица 1

№ состава Исходные стекла

основные компоненты, мол.% II жи, мол.% рх 100 %)

Р?.05 СаО А1203 В203 Zr02 ТЮ2

1 45 50 5 - - -

2 45 50 5 5 - -

3 45 50 5 5 5 -

4 45 50 5 5 - 5

5 45 50 5 5 5 5

Остаточная стекло< )аза

1 60 35 5 5 - -

2 55 40 5 5 - -

яшшшштяшишйяяшт

нМшЯимкмИ^ЯИм1

Рис. 1. Структура и фазовый состав термообработанного материала (состав 5, 900 °С) (СЭМ, хбОО).

Сравнительное исследование вязкости исходных стекол и остаточной стеклофазы в интервале температур от 600 до 1100 °С показало, что температурный ход кривой вязкости остаточной стеклофазы является нормальным - наблюдается монотонное снижение значений вязкости при увеличении температуры, а зависимость вязкости исходного кристаллизующегося стекла проходит через экстремумы при температурах, соответствующих интервалам кристаллизации пирофосфатов кальция, титана и циркония (рис. 3).

Для оптимизации условий спекания порошков кальцийфосфатных стекол была использована модель Френкеля, описывающая процесс жидкофазного спекания, с поправками, учитывающими упаковку частиц и их поверхностную

a-Ca2P207

/?-Са2Р207

ZrPA

TiPA

Zr02

с-

CT

Тт/о. °c

600

остаточная ' стеклофаза ¡

700

900

1000 T,°C

Рис. 3. Температурная зависимость вязкости стекол.

Рис. 2. Влияние температуры спекания на пористости материалов.

кристаллизацию (Glass Sintering With Concurrent Crystallization, M. O. Prado, E. D.

Zanotto. C.R. Chemie V. 5 (2002) 773-786). Результаты расчета пористости и огневой

усадки по модели Френкеля показали, что при использовании значений вязкости

исходного стекла в узком интервале температур 900-950 °С, эмпирически

выбранном для спекания, расчеты достаточно близки к результатам эксперимента

(рис. 4). Однако нельзя говорить об адекватном описании процесса спекания при

помощи использованных моделей во всем диапазоне температур от 700 до 1000 °С

из-за невозможности учесть влияние объемной кристаллизации

кальцийфосфатного стекла.

25

- —й'- — *

. —&----- "

^ с поправкой на кристаллизацию

Без поправки нэ кристаллизацию

-900 °С

100 150 200 250 300 350 400 Средний размер спекаемой фракции, мкм

Рис. 4. Влияние дисперсности порошков стекла на свойства термообработанных материалов: сплошные линии - результаты эксперимента, пунктирные - расчет по модели Френкеля.

Совпадение максимальной интенсивности кристаллизации и минимальной вязкости остаточной стеклофазы в одном температурном интервале (рис. 5)

обусловливает формирование жесткого трехмерного каркаса, сохраняющего поровую

Т, °С

Рис. 5. Факторы, определяющие формирование поровой структуры при спекании порошков кальцийфосфатных стекол.

Проведенные исследования показали, что для формирования проницаемой поровой структуры на основе порошков кристаллизующихся стекол должны выполняться следующие условия: • температура кристаллизации стекла должна совпадать с температурой его спекания; • степень кристалличности частиц стекла при спекании должна составлять не менее 70-80 %; • кажущаяся вязкость кристаллизующегося стекла в интервале спекания должна лежать в диапазоне 107-109 Па-с, а вязкость остаточной стеклофазы - в диапазоне 101-102Пах.

Синтез материалов с открытой и канальной поровой структурой

Наиболее доступным способом получения пористых материалов является метод введения в заготовку добавок, обеспечивающих интенсивное выделение газовой фазы в процессе спекания. Были опробованы три газообразователя: карбид кремния, карбонат кальция и крахмал, в продуктах разложения которых отсутствуют токсичные вещества. Показано, что использование карбида кремния и карбоната кальция в температурном интервале 900-1000 °С неэффективно, поскольку не приводит к значительному увеличению пористости материалов. Благодаря большому количеству газовой фазы, образующейся при разложении крахмала (в пять раз большей, чем при использовании карбоната кальция), при его введении в заготовки в количестве 3 масс. % получены материалы с пористостью до 40-50 % (рис. 5). Размер пор в материалах линейно растет от 20 до 150 мкм с увеличением размера частиц

спекаемых порошков от 40 до 400 мкм. Прочность таких материалов составляет 3-10 МПа.

Для получения сквозных канальных пор использовали: хлопковую нить, полимерные лавсановые и капроновые волокна диаметром от 60 до 500 мкм (лески), а таюке графитовые стержни диаметром 500 и 700 мкм.

Исследования показали, что при использовании нитей и органических волокон количество газовой фазы слишком велико, выгорание идет настолько интенсивно, что невозможно сохранить целостность заготовки и получить материал с регулярной пористостью. В присутствии графитовых стержней формируется поровая структура со сквозными каналами диаметром, близким диаметру вводимых стержней, и пористыми межканальными перегородками (рис. 6). Наибольшей пористостью (45-55 %) обладают материалы, получаемые из фракций порошков 40-80 и 80-125 мкм при использовании стержней диаметром 500 мкм. При использовании порошков стекла с размерами частиц более 125 мкм максимально достигнутая пористость составляет 30 % при такой же степени заполнения заготовок графитовыми стержнями. По-видимому, это связано с подпрессовкой межканальных перемычек в процессе формования заготовок, приводящей к уменьшению общей пористости материалов.

Рис. 5. Материал с открытыми порами, Поткр = 50 % (фракция порошка стекла 40-80 мкм, порообразователь - крахмала) х50.

Рис. 6. Материал с канальными порами, П0ткр = 55 %.(фракция порошка стекла 80125 мкм, порообразователь - графитовые стержни) х50.

Таким образом, методом полусухого формования заготовок, использования крахмала и графитовых стержней в качестве порообразоватедей и спекания материалов в изотермических условиях получены два типа поровых структур,

пригодных для изготовления имплантатов для лечения травм и заболеваний кортикальной части кости: • с открытой пористостью в 20-50 %, размерами пор -10200 мкм; • с канальной поровой структурой: канальная пористость - 4-10 % диаметр каналов - 480-530 мкм, пористость в межканальных перергородках - 20-40 %, размер пор - 10-200 мкм.

Синтез пористых материалов методом шликерного литья

Для создания высокопористых структур, отвечающих требованиям, предъявляемым к материалам для лечения дефектов трабекулярной кости, применяли метод введения в шликерные суспензии гранулированных порообразователей. В качестве порообразователей были опробованы сферические гранулы из карбамида, желатина, аммиачной селитры и парафина дисперсностью от 200 до 2000 мкм. Для приготовления шликеров применяли порошок стекла фракционного состава 10-40 мкм и 5 % раствор поливинилового спирта.

Исследование реологических свойств шликеров с различным соотношением твердой и жидкой фаз показало, что при объемном соотношении порошок стекла : раствор ПВС (Т : Ж), равном 45:55 -н 55:45 суспензии являются тиксотропными. Увеличение в тиксотропных суспензиях объемной доли порошка стекла более 55 % приводит к росту эффективной вязкости до значений выше 2 Па-с и снижению текучести, что делает невозможным равномерное заполнение пустот между гранулами порообразователей при формовании заготовки. При содержании в суспензиях доли кальцийфосфатного стекла менее 45 об. % вязкость снижается до значений менее 0,2 Па-с, и суспензии вытекают из отформованных заготовкок.

Лучшими среди опробованных порообразователей показали себя парафиновые гранулы: образцы, полученные при их использовании, обладают равномерно распределенными макропорами, геометрия и размеры которых соответствуют параметрам вводимых гранул (рис. 7). Межъячеистые перегородки обладают поровой структурой с размерами пор до 20 мкм. Для получения материалов с применением шликерной технологии оптимизировали режим спекания. В изотермических условиях не удается сохранить целостность заготовки из-за того, что степень заполнения поорообразователем составляет до 70 об.% в отличие от 6 об.% в заготовках, полученных методом полусухого формования. Неизотермический режим, при

котором скорость нагрева составляет 3 °/мин, а температура спекания - 900 °С, оказался оптимальным для получения высокопористых материалов.

Рис. 7. Оптико-микроскопические снимки поперечных срезов материалов с ячеистыми порами, полученных при использовании парафиновых зерен размерами: (а) -200-2000 мкм, Потер = 75 %; (б) - 800-1000 мкм, Поткр = 70 % (х50).

Установлена оптимамальная степень заполнения заготовок парафиновыми гранулами (75-80 об.%), при которой возможно получение высокопористого материала (рис. 8). При увеличении степени заполнения заготовки более 80 об.% толщина перегородок недостаточна, и заготовки разрушаются до начала процесса спекания в области температур 700-800 °С из-за малой текучести остаточной стеклофазы и отсутствия перемычек между частицами стекла.

Рис. 8. Влияние степени заполнения заготовок на открытую пористость (а) и огневую усадку (б) материалов.

Таким образом, в результате введения в шликерные суспензии парафиновых зерен получены материалы с пористостью от 50 до 80 %, пригодные для изготовления имплантатов для лечения травм и заболеваний трабекулярной части кости, обладающие ячеистой поровой структурой и двумя типами пор: ячеистыми - от 200

до 1800 мкм и порами в межъячеистых перегородках - до 20 мкм. Фазовый состав полученных материалов идентичен фазовому составу материалов, получаемых по литьевой технологии и материалов с открытой и канальной пористостью. Материалы с ячеистой поровой структурой обладают прочностью при сжатии, достаточной для закрепления имплантата в костном дефекте (рис. 9).

Взаимодействие пористых материалов с физиологическими средами

Исследование взаимодействия материалов с искусственными и естественными физиолошческими средами проводили в два этапа. На этапе «in vitro» испытательными стендами являлись вода и раствор искусственной, плазмы. Параметрами оценки поведения материалов служили рН среды, концентрация в ней ионов кальция и фосфора, а также изменение массы и структуры материалов.

Было установлено, что степень деградации материалов зависит от величины их пористости и размеров пор - наибольшие потери массы (около 2 масс.%) характерны для материала с ячеистой поровой структурой и открытой пористостью 70 % после 5 суток пребывания в воде при температуре 37 °С. Формирование слабокислой среды в испытательных растворах является результатом растворения обогащенной фосфат-анионами остаточной стеклофазы стеклокристаллических материалов, химическая устойчивость к воде у которой существенно ниже, чем у исходного стекла и кристаллических фаз, присутсвующих в составе материалов.

На материалах с открытой и канальной поровой структурой, пористостью от 20 до 45 % и размерами пор от 20 до 500 мкм, были проведены два вида испытаний "ш v;vo": имплантация в кость кроликов (сроки от 2 до 12 месяцев) и подсадка на поверхность образцов мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Установлено, что по истечении трех суток МСК закрепляются и распластываются на поверхности и внутри норового пространства, и, как следствие, могут быть подсажены на подложки из материалов для инициации процесса регенерации костной ткани (рис. 10).

Морфологическое исследование шлифов имплантатов, извлеченных из организма кроликов вместе с фрагментами кости, свидетельствует о том, что уже к 2 месяцам после имплантации материалов наблюдается заселение остеобластами порового пространства имплантатов (рис. 11).

05 8

г: 2

Je

4 2 О

Рис. 9. Влияние пористости Рис. 10. Прикрепление мезенхимальной материалов на прочность при стволовой клетки к материалу внутри сжатии. порового пространства (СЭМ, хбОО).

К четырем месяцам в новообразованной костной ткани, разместившейся в поровом пространстве и на границе имплантат-кость, наблюдается сплавление коллагеновых волокон и формирование костной структуры, а на сроках 8 и 12 месяцев - костная ткань с элементами костного мозга. При всех сроках имплантации соединительнотканная капсула вокруг имплантата отсутствует.

Рис. 11. Фотографии срезов материалов после их имплантации в костную ткань, (а) - Поткр = 35 %, 2 месяца, (б) - Поткр = 45 %, 8 месяцев.

Проведенные испытания in vitro и in vivo показали возможность использования разработанных пористых материалов в качестве подложек для мезенхимальных стволовых клеток и имплантатов для лечения травм и заболеваний кости.

ВЫВОДЫ

1. На основе кристаллизующегося биоактивного стекла состава (мол.%): Р205 -45, СаО - 50 , А1203 - 5 , + (сверх 100 %) В203 - 5 , ТЮ2 - 5 , Zr02 - 5 получены

пористые стеклокристаллические биоматериалы трех структурных типов - с канальной (до 55 %), открытой (до 50 %) и ячеистой (до 80 %) пористостью для лечения травм и заболеваний кости.

2. Формирование структур с открытой пористостью при спекании порошков кристаллизующегося стекла происходит благодаря реализации следующих условий:

- в интервале температур спекания происходит интенсивная объемная кристаллизация частиц стекла с образованием пирофосфатов кальция, титана и циркония, а также остаточной стеклофазы ультрафосфатного состава;

- образовавшиеся кристаллические фазы формируют жесткий каркас, который сохраняет пористость исходной заготовки и препятствует усадке;

- остаточная стеклофаза, содержание которой в температурной области спекания составляет 10-30 %, обладает достаточной текучестью для образования прочных контактов между частицами и набора прочности материала.

3. Установлено, что оптимальным для получения пористых стеклокристаллических материалов на основе кристаллизующихся кальцийфосфатных стекол является температурный интервал 900-950 °С. Материалы, получаемые при этих температурах из порошков стекол различного фракционного состава, обладают открытой пористостью на уровне 25-30 % и порами до 150 мкм. При температурах термообработки, близких к 1000 °С, происходит уменьшение уровня открытой пористости, связанное с процессом плавления кристаллических фаз.

4. Для получения поровых структур разных типов опробован ряд порообразователей. Показано, что при выбранных условиях синтеза при введении крахмала в количестве 3 масс.% формируется поровая структура с открытыми порами до 200 мкм, при использовании 8 масс.% графитовых стержней - структура с канальными порами диаметром 480-530 мкм и пористостью до 55 %, при введении 77 об.% парафиновых зерен - структура с ячеистыми порами 200-1800 мкм и пористостью до 75 %.

5. Установлено, что при получении высокопористых материалов по шликерной технологии необходимо использовать тиксотропные суспензии следующего состава: порошок стекла : раствор ПВС = 45:55 -5- 55:45. Сочетание парафиновых гранул с карбамидом в качестве электролита позволяют довести долю порошка стекла в

шликере до 60 об.% при сохранении его текучести и целостности заготовки. При этих условиях получены материалы с сообщающимися ячеистыми порами размерами 2001800 мкм и прочностью при сжатии 1-10 МПа.

6. Установлено, что при контакте с водой и искусственными физиологическими средами (in vitro) степень деградации материалов растет с увеличением пористости и размеров пор в следующем ряду: с пористостью менее 20 % и размерами пор до 80 мкм < с пористостью 30-50 % и размерами пор до 200 мкм < с канальной пористостью 30-50 %, размерами канальных пор до 530 мкм < с ячеистой пористостью 50-80 % и размерами пор 200-1800 мкм. При этом испытательная среда насыщается ионами кальция и фосфора, необходимыми для инициации биохимических процессов, направленных на восстановление поврежденной костной ткани.

7. В результате испытаний in vivo установлено, что:

- мезенхимальные стволовые клетки при контакте с разработанными материалами сохраняют жизнеспособность через трое суток после подсадки, что свидетельствует о возможности внесения имплантатов с готовой клеточной средой в очаг заболевания.

- при контакте с костной тканью кроликов через 2 месяца в поровом пространстве и на поверхности материалов формируется новая костная ткань, а через 9 месяцев -единый костный фрагмент, что демонстрирует перспективность изготовления на их основе эндопротезов с заданными типами поровой структуры.

Публикации по теме диссертации

1. Бучилин Н.В., Строганова Е.Е. Спеченные стеклокристаллические материалы на основе кальцийфосфатных сгекол // Стекло и керамика. - 2008. - № 8. - С. 8 - 11.

2. Саркисов П.Д., Строганова Е.Е., Михайленко Н.Ю., Бучилин Н.В. Пористые материалы на основе стекла // Стекло и керамика. - 2008. - № 10. - С. 13 - 16.

3. Строганова Е.Е., Бучилин Н.В. Синтез и исследование спеченных материалов на основе кристаллизующихся кальцийфосфатных стекол // Сб. «Новые технологии создания и применения биокерамики в восстановительной медицине». Томск: ТПУ. -2007.-С. 111-114.

4. Строганова Е.Е., Михайленко Н.Ю., Николаев М.Н., Батрак И.К., Бучилин Н.В. Материалы медицинского назначения на основе кальцийфосфатных стекол // Всероссийское совещание «Биокерамика в медицине». ИПК РАН. - 2006. - С. 82 - 84.

5. Бучилин Н.В., Строганова Е.Е. Исследование процесса спекания кристаллизующихся кальцийфосфатных стекол // Всероссийское совещание «Биокерамика в медицине». ИПК РАН. - 2006. - С. 45 - 47.

6. Затвардницкий Д.А., Бучилин Н.В., Строганова Е.Е. Особенности процесса спекания кальцийфосфатных стекол // Сб. Успехи в химии и химической технологии. М. - 2006. - T. XX. - №6. - С. 75 - 79.

7. Бучилин Н.В., Строганова Е.Е.. Борисенко М.А. Синтез и исследование биоактивных материалов на основе кристаллизующихся фосфатных стекол // Сб. Молодые ученые и инновационные технологии. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева. -2007.-С. 70-73.

8. Строганова Е.Е., Бучилин Н.В. Влияние вида газообразователя на пористость кальцийфосфатных спеченных материалов // Сб. Успехи в химии и химической технологии. - М. - 2007. - T. XXI. - № 7. - С. 32 - 37.

9. Бучилин Н.В., Беляков А.В., Строганова Е.Е. Способ получения биоактивных высокопористых кальцийфосфатных стеклокристаллических материалов // Всероссийское совещание «Биоматериалы в медицине». ИМЕТ РАН. - 2009. - С. 20 -2110. Строганова Е.Е., Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю., Бучилин Н.В и др. Способ

получения биоактивных высокопористых кальцийфосфатных стеклокристаллических материалов // Всероссийское совещание «Биоматериалы в медицине». ИМЕТ РАН. -2009.-С. 69-70.

11. Buchilin N.V., Stroganova Е.Е., Mikhailenko N.Yu. Bioaclive Porous Glass-Ceramic Materials for Bone Prosthesis // 1-st Russian - Hellenic Sympuium with International Participation and Young Scientist's School "Biomaterials and Bionanomaterials: Recent Advances and Safety - Toxicology Issues". - 2010. - C. 66.

Заказ № 54_Объем 1.0 п.л._Тираж 100 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева

Список сокращений.

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Строение кости и требования к материалам для костного эндопротезирования.

1.2. Классификация материалов для костного эндопротезирования.

1.2.1. Первое поколение биоматериалов - биоинертные или «глухие» материалы.

1.2.2. Второе поколение биоматериалов - биоактивные или «продвинутые» материалы.

1.2.3. Третье поколение биоматериалов - «интеллектуальные» композиции и покрытия.

1.2.4. Четвертое поколение биоматериалов - истинно интеллектуальные биоматериалы.

1.3. Разноуровневая пористость и способы ее получения.

1.3.1. Теоретические основы процесса спекания.

1.3.2. Методы получения пористых биоматериалов.

2. Обоснование основных направлений исследования.

3. Методическая часть.

3.1. Приготовление шихты, варка и термообработка стекол.

3.2. Подготовка и характеристика порошков стекол.

3.3. Синтез пористых материалов.

3.4. Методы исследования структуры стекол и стеклокристаллических материалов.

3.5. Методы определения технологических свойств стекол.

3.6. Методы определение физико-механических свойств пористых материалов.

3.7. Методы определения медико-биологических характеристиких материалов.

4. Кристаллизация и спекание порошков кальцийфосфатных стекол.

4.1. Кристаллизационные свойства и структура фосфатных стекол.

4.2. Вязкостные характеристики кальцийфосфатных стекол.

4.3. Влияние фракционного состава на кристаллизационные свойства стекла и физико-химические свойства материалов.

4.4. Выводы по главе 4.

5. Синтез материалов с открытой и канальной поровой структурой.

5.1. Выбор вида и концентрации газообразователя для материалов с открытыми порами.

5.2. Разработка материалов с канальными порами.

5.3. Структура и свойства материалов с открытой и канальной пористостью.

5.4. Выводы по главе 5.

6. Синтез пористых материалов методом шликерного литья.

6.1. Выбор и оптимизация технологических параметров для синтеза материалов с канальными порами.

6.2. Выбор и оптимизация технологических параметров для синтеза материалов с ячеистыми порами.

6.3. Структура и свойства материалов с канальной и ячеистой пористостью.

6.4. Выводы по главе 6.

7. Взаимодействие пористых материалов с физиологическими средами.

7.1. Поведение материалов в искусственной плазме.

7.2. Поведение материалов в контакте с костной тканью животных.

7.3. Выводы по главе 7.

8. Обсуждение результатов.

Приоритетной задачей современного здравоохранения и медицины является улучшение качества жизни и здоровья населения. Социальные программы, направленные на улучшение медицинского обслуживания населения ориентированы на широкое использование современных методов лечения, сокращение сроков лечения, снижение количества рецидивов заболеваний. Уровень решения этих задач определяется, в частности, развитием медицинского материаловедения, обеспечивающего создание новых высокоэффективных функциональных материалов и изделий с широким диапазоном свойств, отвечающих требованиям конкретной области медицины.

Традиционно для изготовления различных эндопротезов и имплантатов применяются металлы и их сплавы, пластмассы, керамические материалы, широкое использование которых обусловлено высокими механическими свойствами (металлы, сплавы, кеармика), эластичностью и возможностью подвергаться механической обработке (пластмассы).

Однако указанные материалы обладают рядом недостатков, в первую очередь связанных с их воздействием на живую ткань организма. Так, применение протезов из этих материалов часто вызывает аллергические реакции организма, при длительной эксплуатации возможно окисление протеза и накопление продуктов взаимодействия в живой ткани, иногда проявляются нежелательные канцерогенные, иммунологические и бактериологические эффекты. Эти причины вызвали необходимость разработки материалов, которые сочетали бы в себе высокие физико-химические и механические свойства с биологической совместимостью или биологической активностью по отношению к живой ткани.

Среди материалов, применяющихся в имплантологии, особое место занимают неорганические материалы на основе фосфатов кальция, которые образуют класс биоактивных материалов. Такие материалы отличаются от других тем, что после имплантации выделяют в среду организма ионы кальция и фосфора, и таким образом создают благоприятные условия для восстановления и роста костных клеток, а также образования прочной биохимической связи между эндопротезом и живой костной тканью. К биоактивным материалам относятся: биокерамика, биостекла и биоситаллы. В результате клинических испытаний имплантатов из таких материалов, а также эндопротезов с биоактивными покрытиями была выявлена их высокая эффективность в лечении костных дефектов и заболеваний.

Биоматериалы на основе стекла и ситаллов находят все более широкое применение в медицинском материаловедении. Обращение к этим материалам было неслучайным: при синтезе стекол возможна реализация искусственным путем составов, содержащих элементы, являющиеся основой костной ткани (кальций, фосфор и др.); превращение стекла в ситалл позволяет выделить в нем кристаллические фазы (фосфаты и силикаты кальция), характерные для минеральной части естественной кости.

Наиболее актуальными на сегодняшний день являются исследования, направленные на создание биоактивных материалов, имеющих не только химический состав, позволяющий формировать плотное соединение с живой костью, но и имитирующих ее строение. В первую очередь это относится к задаче создания структурных типов и разновидностей, в наибольшей степени приближающихся к структуре костных тканей различных отделов скелета человека.

Наличие открытой пористости в имплантационных материалах способствует интеграции костных тканей в имплантаты. Для успешного восстановления костной ткани необходимо одновременное протекание процессов формирования костного матрикса, пропитки его жидкими средами организма и насыщение его кровеносными сосудами. Кинетическое или пространственное отставание какого-либо из этих процессов приводит к торможению, а иногда и прекращению участия материала имплантата в регенерационных процессах. Остеобласты (клетки костной ткани) характеризуются размерами порядка 100 мкм и могут прорастать в материал, имеющий открытые поры соответствующего размера, поэтому для восстановительной и заместительной хирургии желательно применять материал, имеющий сообщающиеся поры с диаметром не менее 150 мкм. Пропитке имплантата жидкими средами и его колонизации белковыми молекулами способствует мелкопористая структура с размерами пор 20-80 мкм. Для включения имплантата в общую систему кровоснабжения организма пронизывающие его кровеносные сосуды должны располагаться в направленных сообщающихся порах или каналах. При этом желательный уровень открытой пористости составляет не менее 50 %, средний диаметр сообщающихся пор или каналов должен варьироваться в диапазоне 100-И ООО мкм.

Ранее был разработан биоситалл «КФ» медицинского назначения, полученный по стекольной технологии на основе системы СаО - Р2О5 - А12Оз с добавками ТЮ2, Zr02, В20з. Этот стеклокристаллический биоматериал обладает удовлетворительными физико-химическими, механическими и технологическими свойствами. Он успешно прошел испытания на биосовместимость и биоактивность на животных, был рекомендован для костного зндопротезирования. Однако разработанный биоситалл имеет нулевую пористость вследствие технологических особенностей своего получения.

Цель работы:

Выявление механизма формирования поровой структуры в процессе спекания кристаллизующихся кальцийфосфатных стекол, установление путей управления пористостью стекловидных и стеклокристаллических материалов; разработка стеклокристаллических биоматериалов для костного эндопротезирования с разным типом поровой структуры и отработка технологии их изготовления.

Научная новизна:

Развиты представления об особенностях спекания кристаллизующихся кальцийфосфатных стекол, и на их основе определены условия получения пористых стеклокристаллических материалов, главными из которых являются:

- совпадение температурных интервалов спекания и кристаллизации стекол, что определяет формирование пористого армирующего каркаса спекаемой заготовки;

1 О

- низкая вязкость остаточной стеклофазы ультрафосфатного состава (10М(Г Па-с) в интервале спекания и кристаллизации, обеспечивающая набор прочности заготовки и сохранение поровой структуры материала.

Показано, что для адекватного описания процесса жидкофазного спекания кристаллизующихся стекол недостаточно параметров, на которые опираются при расчетах по классической модели Френкеля. Необходимо вводить коэффициенты, учитывающие изменение поверхности спекающихся частиц за счет объемной кристаллизации стекла, исходя из скоростей роста выделяющихся кристаллов и степени кристалличности материала.

Выявлено, что в результате имплантации разработанных пористых материалов в бедренную кость кроликов на сроки от 2 до 12 месяцев происходит рост новых костных клеток как на поверхности, так и в поровом пространстве материалов, что свидетельствует о структурном подобии разработанных материалов разным участкам естественной кости и их способности стимулировать процессы восстановления костной ткани.

Практическая значимость:

Разработаны биоактивные кальцийфосфатные стеклокристаллические материалы, характеризующиеся различной поровой структурой:

• открытой пористостью 25-50 % с размером пор 20-200 мкм, предназначенные для лечения дефектов кортикальной кости в области диафиза;

• канальной пористостью 4-10 % с диаметром каналов 480-530 мкм, пористостью в межканальных перегородках 20-40 % с размером пор 50-150 мкм, которые рекомендуются для лечения дефектов костей в области метафиза;

• ячеистой пористостью 50-80 % с размером ячеек 100-2000 мкм и размером пор в межъячеистых перегородках 10-40 мкм, предназначенные для лечения дефектов трабекулярной кости.

Предложены методы и оптимизированы технологические параметры синтеза материалов заданной поровой структуры:

- для материалов с открытой и канальной пористостью - полусухое формование; применение крахмала и графитовых стержней в качестве порообразователей;

- для материалов с ячеистой пористостью - шликерное литье; использование тиксотропных шликерных суспензий с соотношением порошок стекла : раствор ПВС = 45:55 55:45 (об. %) и парафиновых гранул-порообразователей.

Испытания разработанных пористых материалов in vitro и in vivo показали возможность и перспективность их использования в качестве носителей мезенхимальных стволовых клеток, а также имплантатов для лечения костных травм и заболеваний.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: XX и XXI Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии Москва, РХТУ имени Д.И. Менделеева, 2006 и 2007 г.г.; Всероссийском совещании «Биокерамика в медицине», Москва, ИПК РАН, 2006 г.; Всероссийской конференции «Молодые ученые и инновационые технологии», Москва, РХТУ им. Менделеева, 2007 г.; Всероссийском совещании «Биоматериалы в медицине», Москва, ИМЕТ РАН, 2009 г., материалы демонстрировались на выставках «Мир стекла», «Стекло и современные технологии» (Москва, 2007 г.). По материалам выполненных исследований опубликовано 11 печатных работ, получено положительное решение о выдаче патента РФ № 2008151496/02(067615) приоритет от 25.12.2008 г.

1. Обзор литературы

9. Общие выводы

1. На основе кристаллизующегося биоактивного стекла состава (мол.%): Р2О5 -45, СаО - 50 , А1203 - 5 , + (сверх 100 %) В203 - 5 , ТЮ2 - 5 , гг02 - 5 получены пористые стеклокристаллические биоматериалы трех структурных типов — с канальной (до 55 %), открытой (до 50 %) и ячеистой (до 80 %) пористостью для лечения травм и заболеваний кости.

2. Формирование структур с открытой пористостью при спекании порошков кристаллизующегося стекла происходит благодаря реализации следующих условий:

- в интервале температур спекания происходит интенсивная объемная кристаллизация частиц стекла с образованием пирофосфатов кальция, титана и циркония, а также остаточной стеклофазы ультрафосфатного состава;

- образовавшиеся кристаллические фазы формируют жесткий каркас, который сохраняет пористость исходной заготовки и препятствует усадке;

- остаточная стеклофаза, содержание которой в температурной области спекания составляет 10-30 %, обладает достаточной текучестью для образования прочных контактов между частицами и набора прочности материала.

3. Установлено, что оптимальным для получения пористых стеклокристаллических материалов на основе кристаллизующихся кальцийфосфатных стекол является температурный интервал 900-950 °С. Материалы, получаемые при этих температурах из порошков стекол различного фракционного состава, обладают открытой пористостью на уровне 25-30 % и порами до 150 мкм. При температурах термообработки, близких к 1000 °С, происходит уменьшение уровня открытой пористости, связанное с процессом плавления кристаллических фаз.

4. Для получения поровых структур разных типов опробован ряд порообразователей. Показано, что при выбранных условиях синтеза при введении крахмала в количестве 3 масс.% формируется поровая структура с открытыми порами до 200 мкм, при использовании 8 масс.% графитовых стержней - структура с канальными порами диаметром 480-530 мкм и пористостью до 55 %, при введении 77 об.% парафиновых зерен - структура с ячеистыми порами 200-1800 мкм и пористостью до 75 %.

5. Установлено, что при получении высокопористых материалов по шликерной технологии необходимо использовать тиксотропные суспензии следующего состава: порошок стекла : раствор ПВС = 45:55 ч- 55:45. Сочетание парафиновых гранул с карбамидом в качестве электролита позволяют довести долю порошка стекла в шликере до 60 об.% при сохранении его текучести и целостности заготовки. При этих условиях получены материалы с сообщающимися ячеистыми порами размерами 2001800 мкм и прочностью при сжатии 1-10 МПа.

6. Установлено, что при контакте с водой и искусственными физиологическими средами (in vitro) степень деградации материалов растет с увеличением пористости и размеров пор в следующем ряду: с пористостью менее 20 % и размерами пор до 80 мкм < с пористостью 30-50 % и размерами пор до 200 мкм < с канальной пористостью 30-50 %, размерами канальных пор до 530 мкм < с ячеистой пористостью 50-80 % и размерами пор 200-1800 мкм. При этом испытательная среда насыщается ионами кальция и фосфора, необходимыми для инициации биохимических процессов, направленных на восстановление поврежденной костной ткани.

7. В результате испытаний in vivo установлено, что:

- мезенхимальные стволовые клетки при контакте с разработанными материалами сохраняют жизнеспособность через трое суток после подсадки, что свидетельствует о возможности внесения имплантатов с готовой клеточной средой в очаг заболевания.

- при контакте с костной тканью кроликов через 2 месяца в поровом пространстве и на поверхности материалов формируется новая костная ткань, а через 9 месяцев -единый костный фрагмент, что демонстрирует перспективность изготовления на их основе эндопротезов с заданными типами поровой структуры.

1. Саркисов П.Д. Направленная кристаллизация стекла основа получения многофункциональных стеклокристашшческих материалов. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, - 1997. - 218 с.

2. Уорден К. Новые интеллектуальные материалы и конструкции. М.: Техносфера. - 2006. - 226 с.

3. Баринов С.М., Комлев B.C. Биокерамика на основе фосфатов кальция. М.: Наука,-2005.-208 с.

4. Vallet-Regi М. Evolution of Bioceramics within the Field of Biomaterials. // C.R. Chimie. 2010. - V. 13.-P. 174-185.

5. Строение тела. Иллюстративный справочник: Под ред. Смита Т. М.: Астрель, -2003.-240 с.

6. Дорожкин С.В., Агатопоулус С. Биоматериалы: обзор рынка. // Химия и жизнь, -2002.-№2.-С. 8-10.

7. Борисенко А.В., Неспрядько В.П. Композиционные пломбировочные и облицовочные материалы в стоматологии. М.: Книга плюс. - 2002. - 224 с.

8. Fujiu Т., Ogino М. Difference of bond bonding behavior among surface active glasses and sintered apatite. // Journal of Biomedical Materials Research. 1984. -V. 18.- P. 845-859.

9. Gou Z., Chang J., Gao J., Wang Z. In vitro bioactivity and dissolution of Ca2(Si03)(0H)2 and p-Ca2Si04 fibers. // Journal of the European Ceramic Society. -2004. V. 24. -1. 13. - P. 3491-3497.

10. Kima S.R., Leeb J.H., Kimb Y.T. Bioactive behaviors of porous Si-substituted hydroxyapatite derived from coral. // Bioceramics. 2004. - V. 16. - P. 969-972.

11. Shena J.W., Qi Wang T.W., Рапа H.H. Molecular simulation of protein adsorption and desorption on hydroxyapatite surfaces. // Biomaterials. 2008. - V. 29. - P. 513— 532.

12. Viswanatha В., Ravishanka N. Controlled synthesis of plate-shaped hydroxyapatite and implications for the morphology of the apatite phase in bone. // Biomaterials. -2008. V. 29. - P. 4855-4863.

13. Gough J.E., Jonesb J.R., Hench L.L. Nodule formation and mineralisation of human primary osteoblasts cultured on a porous bioactive glass scaffold. // Biomaterials. -2004. V. 25. - P. 2039-2046.

14. Davies J.E. Bone bonding at natural and biomaterial surfaces. // Biomaterials. 2007. -V. 28.-P. 5058-5067.

15. Georgiou G., Knowles J.C. Glass reinforced hydroxyapatite for hard tissue surgery -Part 1: mechanical properties. // Biomaterials. 2001. - V. 22. - P. 2811-2815.

16. Строганова E.E., Мнхайленко Н.Ю. Материалы для медицины на основе кальцийфосфатных стекол. // Техника и технология силикатов. 2002. - № 3. -С. 42-46.

17. Verriera S., Blakera J. J., Maquetb V., Hench L.L., Boccaccini A.R. PDLLA/Bioglass® composites for soft-tissue and hard-tissue engineering: an in vitro cell biology assessment. // Biomaterials. 2004. - V. 25. - P. 3013-3021. ,

18. Kokubo Т., Ito S., Shigematsu M., Sanka S., Yamamuro T. Fatigue and life-time of bioactive glass-ceramic A-W containing apatite and wollastonite. // Journal of Materials Science. 1987. -V. 22. -N. 11. - P. 4067-4070.

19. Vogel W., Holand W., Naumann K. Development of machineable bioactive glass ceramics for medical uses. // Journal of Non-Crystalline Solids. 1986. - V. 80. - P. 34-51.

20. Georgiou G., Knowles J.C. Glass reinforced hydroxyapatite for hard tissue surgery -Part 1: Mechanical Properties. //Biomaterials. -2001. -V. 22. P. 2811-2815.

21. Ylanen H., Karlsson K.H., Itala A., Aro H.T. Effect of immersion in SBF on porous bioactive bodies made by sintering bioactive glass microspheres. // Journal of Non-Crystalline Solids. 2000. - V. 275. - P. 107-115.

22. Fidancevska E., Ruseska G., Bossert J., Lin Y.M. Boccaccini A.R. Fabrication and characterization of porous bioceramic composites based on hydroxyapatite and titania. // Materials Chemistry and Physics. 2007. - V. 103. - P. 95-100.

23. Queiroz A.C., Santos J.D., Yilare R., Eugenio S., Monteiro F.J. Laser surface modification of hydroxyapatite and glass-reinforced hydroxyapatite // Biomaterials. -2004. V. 25. - P. 4607-4614.

24. Niiranen H., Tormala P. Bioabsorbable polymer plates coated with bioactive glass spheres. // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 1999. - V. 10. - P. 707-710.

25. Гузман И.Я., Сысоев Э.П. Технология пористых керамических материалов и изделий. Тула:. Приокское книжное изд., 1975. - 196 с.

26. Гегузин Я. Е. Физика спекания. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Наука, - 1984. -312 с.

27. B.C. Горшков и др. Физическая химия силикатов и других тугоплавких соединений. М.: Высш. шк. - 1988, - 400 с.

28. Кингери У.Д. Введение в керамику. 2-е изд. М.: Издательство литературы по строительству. - 1967. - 576 с.35.