автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.02, диссертация на тему:Разработка защитных биосовместимых керамических и полимерных покрытий на поверхности титана

павах рукописи

Зеличенко Елена Алексеевна

РАЗРАБОТКА ЗАЩИТНЫХ БИОСОВМЕСТИМЫХ КЕРАМИЧЕСКИХ И ПОЛИМЕРНЫХ ПОКРЫТИЙ НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА

Специальность: 05.17.02 - Технология редких, рассеянных и радиоактивных элементов

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

- 3 КОЯ 2011

Северск- 2011

4858318

Работа выполнена на кафедре «Химия и технология материалов современной энергетики» Северского технологического института НИЯУ «МИФИ»

Научный руководитель:

доктор технических наук, профессор Гузеев Виталий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор Островский Юрий Владимирович

доктор технических наук, профессор Козик Владимир Васильевич

Ведущая организация:

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

Защита состоится «25» ноября 2011 года в 1500 на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 212.130.11 при Северском технологическом институте ФГБОУ ВПО «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» по адресу: 636036, г. Северск, Томская обл., пр. Коммунистический, 65, ауд. 213.

Т/ф: 8 (3823) 780-218; e-mail: Sofronov@ssti.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Северского технологического института НИЯУ «МИФИ». Автореферат разослан «11» октября 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета ДМ 212.130.11, д-р техн. наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Развитие медицинского материаловедения направлено на создание новых биоактивных материалов, способных заменить широко применяемые в клинической практике донорские костные ткани. Проблема состоит в поиске материала для имплантата. В идеальном случае материал должен быть совместим с тканью организма, и вступать в непосредственную связь с биологической системой организма и индуцировать процессы образования костной ткани.

Наибольший интерес в этой области представляют титан и сплавы на его основе. Высокая коррозионная стойкость и совместимость с биологическими тканями позволяют использовать их для изготовления искусственных протезов, суставов и дентальных имплантатов в травматологии и стоматологии.

На современном этапе наибольший интерес представляют имплантаты с химически модифицированной поверхностью, в частности защитным биоактивным покрытием. Данные покрытия должны отвечать жестким требованиям к фазовому и элементному составу, а также механическим и диэлектрическим свойствам. При этом в последнее время наряду с разработкой состава покрытий, их макро- и микроструктурой, все большее внимание уделяется морфологии поверхности. Доказано, что шероховатость поверхности оказывает существенное влияние на процессы формирования костных клеток на поверхности.

Костная ткань представляет собой композиционный материал с многоуровневой структурной организацией на основе ультрадисперсного карбонатсодержащего гидроксиапатита и коллагена.

В настоящее время перед медицинским материаловедением стоит задача получения материала такого химического и фазового состава, который обеспечил бы осуществление передовых методик лечения при проведении операций по восстановлению целостности поврежденной кости.

В качестве биоактивного материала для покрытий имплантатов служит, главным образом, гидроксиапатит Саю(Р04)6(0Н)2 биологического или искусственного происхождения. Синтез гидроксиапатита (ГА) искусственного происхождения осуществляют преимущественно осаждением из водных растворов солей кальция гидрофосфатом аммония. Полученные аморфизированные труднофильтруемые осадки гидроксиапатита переменного

состава, в процессе сушки агломерируются, спекаются и требуют дополнительного измельчения, при этом полностью отсутствует микроэлементный состав биологической кости. Гидроксиапатит

биологического происхождения получают, главным образом, обжигом костей крупного рогатого скота при температуре 1000-1200 "С (что приводит к структурно-фазовым изменениям) с последующим измельчением. Биологический гидроксиапатит сохраняет весь минеральный состав костной ткани. Указанные недостатки вызвали необходимость в разработке новой технологии биологического ГА.

Формирование покрытий на титане и его сплавах осуществляется различными методами, но наиболее технологичным и применяемым является микродуговой метод. Однако не удается получить биоактивные керамические покрытия на основе чистого гидроксиапатита с необходимой прочностью. Поэтому получение ультрадисперсного гидроксиапатита биологического происхождения, а также биоактивных керамических покрытий, с улучшенными механическими свойствами на титане и его сплавах, является задачей актуальной и востребованной.

Цель работы. Разработка защитных биосовместимых керамических и полимерных покрытий на поверхности титана.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

• определить режимы и параметры низкотемпературной технологии ультрадисперсного биологического гидроксиапатита;

• установить зависимости морфологического, фазового и элементного состава кальцийфосфатных соединений от способа их выделения из костной ткани сельскохозяйственных животных, полученных низкотемпературным способом;

подобрать составы электролитов и режимы микродугового формирования биоактивных покрытий на поверхности титана на основе биологического ультрадисперсного гидроксиапатита с улучшенными физико-механическими характеристиками;

• исследовать морфологический, фазовый и элементный состав полученных покрытий на титане;

• провести биологическую аттестацию биоматериалов: титан-кальцийфосфатного и титан-кальцийфосфат полимерного.

Научная новизна работы заключается в следующем:

• впервые разработана технология получения на титане биоактивного кальцийфосфатного полимерного покрытия, обладающего способностью деформироваться без отслаивания от металлической подложки;

• определено влияние электрофизических параметров и состава электролита на физико-химические и механические свойства кальцийфосфатных покрытий на титане, сформированных методом микродугового оксидирования;

• установлено, что кальцийфосфатное покрытие, полученное на основе ультрадисперсного низкотемпературного ГА, сформировано из СаР глобул, размером до 150 мкм, фазовый состав на 70 % представлен кристаллической фазой (аморфная фаза соответствует химическому составу гидроксиапатита);

• установлено, что гидроксиапатит, полученный низкотемпературным способом, содержит микроэлементы, характерные для костной ткани со средним размером зерен 15 нм;

• определено, что наиболее близким по стехиометрическому соотношению Са/Р = 1,64 и наибольшую площадь удельной поверхности Sya = 76,925 м2/г имеет порошок, полученный деминерализацией 1 моль/л HCl.

Научная новизна подтверждается положительным решением по 2 заявкам на изобретения.

Практическая значимость работы:

• разработана и используется низкотемпературная технология ГА биологического происхождения, в котором сохранен фазовый и микроэлементный состав натуральной кости;

• предложенные составы электролитов на основе ортофосфорной кислоты, природного полимера и ультрадисперсного биологического гидроксиапатита, применяются для получения биоактивных покрытий на титановых имплантатах, которые обладают высокой адгезией и способны к деформации без отслаивания от подложки;

• покрытия на титане, на основе ультрадисперсного биологического гидроксиапатита, обладающие высокой биологической активностью, рекомендованы к использованию в медицинской практике, на что имеются акты внедрения;

• разработана и принята к внедрению технологическая схема производства изготовления медицинских изделий из титана с покрытиями для травматологии.

Достоверность научных результатов обусловлена применением современного программного обеспечения для выполнения расчетов, использованием современных приборов и методов, сопоставлением полученных результатов с данными других исследований в области МДО и биокерамики.

Положения, выносимые на защиту:

• физико-химические закономерности и технологические основы получения гидроксиапатита низкотемпературным способом, позволяющие получать ультрадисперсные порошки с регулируемой дисперсностью и составом, максимально приближенным к составу костной ткани;

• влияние электрофизических параметров и состава электролита на физико-химические и механические свойства оксидных кальцийфосфатных покрытий на поверхности титана, сформированных микродуговым методом;

• технологические основы получения биоактивного кальцийфосфатного полимерного покрытия на титане, на основе биологического ультрадисперсного гидроксиапатита, полученного низкотемпературным способом.

Личный вклад автора состоит в формулировке научно-технической проблемы, выявлении важнейших направлений исследований, постановке и организации экспериментов, проведении исследований, создании лабораторной установки, обработке и изложении результатов исследований в виде отчетов, докладов, тезисов, статей, заявок на изобретения.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на региональных, всероссийских и международных конференциях и семинарах: V Ставеровские чтения (Красноярск, 2009); Th. 1 Ith Essen Symposium on Biomaterials and Biomechanics (Дюссельдорф, 2010); Th. 12th Essen Symposium on Biomaterials and Biomechanics (Дюссельдорф, 2011); Международная научно-практическая конференция (Томск, 2010); Th. lOthe summit of European Orthopaedic Research (Davos, 2010); Международная научно-техническая конференция (Пенза, 2010); Международный симпозиум и XI Международная конференция

(Усть - Каменногорск, 2010); XI Всероссийская научно-практическая конференция студентов и аспирантов (Томск, 2010).

По материалам диссертации опубликовано более 20 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 145 страницах, содержит 53 рисунка, 34 таблицы, список цитируемой литературы состоит из 181 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, определены цели и задачи исследований, приведена научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе описаны основные характеристики формирования покрытий на металлах методами анодно-искрового и микродугового оксидирования металлов, описаны биоматериалы, применяемые в восстановительной медицине, а так же рассмотрены различные методы получения гидроксиапатита, являющегося основной неорганической составляющей костной ткани организма.

Во второй главе определены режимы и параметры низкотемпературной технологии биологического гидроксиапатита, а так же установлены зависимости морфологического, фазового и элементного состава кальцийфосфатных соединений от способа их выделения из костной ткани сельскохозяйственных животных, полученных низкотемпературным способом.

Краткий обзор методов получения гидроксиапатита показал, что основными задачами, которые следует решить, являются получение ГА с заданной мелкокристаллической структурой, соотношением Ca/P = 1,67 и наличием микроэлементов, содержащихся в биологической кости. Предложенный метод низкотемпературного получения ГА из биологического сырья, включает несколько стадий: декальцинирование костной ткани раствором HCl, осаждение гидроксиапатита раствором NH»OH, отделение осадка от маточного раствора, промывание на фильтре, сушку и измельчение.

Са3(Р04)2 + 6HCI = ЗСаС12 + 2Н3Р04, (1)

10СаС12 + 6Н3Р04 + 2ONH4OH = Са|0(РО4)б(ОН)2 + 20NH4C1 + 18Н20. (2)

Расчетные концентрации реакций осаждения и растворения показывают, что процесс сдвинут в сторону растворения и образования осадка.

В таблице 1 представлен элементный состав костной ткани и низкотемпературного биологического ГА, подтверждающий присутствие микроэлементов в полученном материале.

Таблица 1 - Результаты сравнения элементного анализа костного материала и низкотемпературного биологического ГА

Са Р5+ СО,2" Ыа+ СТ- к+ Г Минерал/ в ткани с 2+ т- 4+ Ре РЪ'+

Костная ткань, % мае. 36.6 17,1 7,4 1,0 0.6 ОЛ 0,07 0,1 65-72 0,05 0,1 0,08 0,0' ■

ГАбиол., % мае. 34,90 16,70 5,1 0,8 0,67 0,13 0,06 - 100 - 0,12 -

По результатам растровой электронной микроскопии (рисунок 1) образцы низкотемпературного гидроксиапатита представляют собой порошкообразную смесь агломератов размером до 400 мкм, состоящих из зерен размером около 15 нм. Гидроксиапатит, полученный термическим обжигом представлен частицами до 5 мкм с размером зерен до 50 нм.

а) б)

Рисунок 1 - Микрофотографии: а) частиц фосфатного соединения, полученного растворением 1 моль/л НС1, увеличение 71,5; б) частиц ГА, полученного термическим обжигом, увеличение 9600

Исходя из понятия относительного пересыщения раствора, регулировали дисперсность получаемых порошков ГА, изменяя относительное пересыщение раствора: чем выше концентрация реагирующих веществ и скорость осаждения, тем меньше размеры получаемых частиц. Таким образом, мы можем регулировать дисперсность получаемых порошков ГА.

Гистограммы распределения частиц ГА по размерам (рисунок 2), полученные методом секущей по РЭМ изображениям, подтверждают, что

частицы ГА, полученные низкотемпературным способом, имеют значительно меньшие размеры, чем частицы ГА, полученного термическим обжигом.

i: ;t

Размер частиц, нм

".< i: о, ои н»»

Размер частиц, нм

а)

б)

в)

Рисунок 2 - Гистограммы распределения частиц гидроксиапатита по размерам: а) биологический ГА, деминерализованный 0,5 моль/л HCl; б) биологический ГА, деминерализованный 1 моль/л HCl; в) ГА, полученный термическим обжигом

По результатам элементного анализа (таблица 2) можно судить, что наиболее близкое к стехиометрическому соотношению Са/Р, равному 1,64, имеет порошок гидроксиапатита, полученный деминерализацией 1 моль/л HCl.

Таблица 2 - Результаты элементного анализа порошков гидроксиапатита

Элемент Содержание элементов, ат. %

ГА, полученный деминерализацией 0.5 моль/л HCl ГА, полученный деминерализацией 1 моль/л HCl ГА, полученный деминерализацией 3,5 моль/л HCl ГА, полученный термическим обжигом

О 67,05 65,08 61,71 64,27

Р 14,26 13.22 10.78 13,96

Ca 18,69 21.7 20,28 21,77

Са/Р 1,31 1,64 1,88 1,56

На рисунке 3 представлено распределение площади удельной поверхности в образцах низкотемпературного ГА (1-6) и ГА (7), полученного термическим обжигом.

£

Я й

Ei fr

В S

К с

згу

3 4 6 6 7

Номер оОр.ицд

Рисунок 3 - Площадь удельной поверхности частиц ГА: 1,2, 3, 4, 5, 6 -образцы ГА, полученные низкотемпературным способом; 7 - ГА, полученный термическим обжигом

По результатам рентгенофазового анализа (таблица 3) ГА, полученный низкотемпературным способом, представляет собой гетерофазную смесь гидроксиапатитов гексагональной и моноклинной модификаций и содержат 1 % аморфной фазы, а ГА, полученный термическим обжигом, на 100 % представлен кристаллической фазой.

Таблица 3 - Результаты рентгенофазового анализа порошков гидроксиапатита

Образец Обнаруженные фазы Содержание фаз, % об Параметры решетки, А

ГА, полученный деминерализацией 1 ина Са5(Р04)3(0Н) 89,4 а = 9.522 с = 6,875

Саю(Р04)б(0НЬ 10,5 а= 9,519 Ь= 18,748 с = 6,850 3= 120.66°

Са(НР04)(Н,0) -брушит 0,1 а = 6,389 Ь= 15,227 Р= 118.95°

Аморфная 1 -

ГА, полученный термическим обжигом Са5(Р04)3(0Н) 99,7 3 = 9,4016 с = 6,8797

Са05(Т12РзО12) 0,3 а = 8.375 с = 22,01

Низкотемпературная технология биологического ГА позволяет получать ультрадисперсные порошки с фазовым и элементным составом, близким составу костной ткани.

В третьей главе представлены результаты разработки технологии получения биоактивного кальцийфосфатного (СаР) покрытия на титане. Для получения биоактивных СаР покрытий на титане из низкотемпературного ГА методом МДО проведены исследования зависимости состава и свойств покрытия от состава электролита, напряжения и времени процесса. С этой целью исследованы пять электролитов, основные приведены в таблице 4. Элементный состав покрытий представлен в таблице 5.

Продолжительность формирования покрытий составляла - 100 с, 200 с, 300 с, 400 с, 500 с и 600 с.

Номер Состав электролита Концентрация Примечание

состава

1 H,POj 10 мл/л неравномерное покрытие,

ГА 100 г/л слабая адгезия

2 Н3Р04 15 мл/л равномерное покрытие и

ГА 100 г/л оптимальная адгезия

3 Н3РО4 20 мл/л очень слабая адгезия

ГА 150 г/л

Таблица 5 - Элементный состав экспериментальных покрытий

Номер образца Элементный состав экспериментальных покрытий, % мае.

Ti Р Са К А1 Na Fe CI

1 64,209 25,9 8,41 0,26 0,55 0,37 0,12 0,181

2 61,818 28,26 8,45 0,451 0,538 0,261 0,105 0,117

3 54,613 27,7 16,15 0,4 0,581 0,283 0,119 0,154

4 50,721 29,208 18,15 0,66 0,676 0,329 0,134 0,122

5 48,846 32,04 17,46 0,61 0,495 0,311 0,128 0,11

Как показывает анализ данных, представленных в таблицах 4 и 5, равномерное покрытие формируется в электролите следующего состава: Н3Р04 - 15 г/л, ГА - 100 г/л.

Согласно графику, представленному на рисунке 3, существует предельное содержание кальция в микродуговых СаР покрытиях.

Содержите кальция в электролите.0 о шс

Рисунок 4 - Зависимость содержания кальция в покрытиях от содержания кальция в электролитах

Из рисунков 5 и 6 следует, что через 400 с формирования покрытия плотность тока падает, а сам процесс начинается с и = 130 В при плотности

тока 4 мА/см2. Вероятно, это связано с изменением строения слоя электрод-раствор и возможностью образования на поверхности электрода слоя с низкой электропроводностью.

25 20

I

5 5 ■Í

я о -

5 0

ю -

а

130

150 180 ТТ.В

200 230

Рисунок 5 - Зависимость плотности тока от напряжения микродугового процесса

100 200 300 400 500 600 Г . С

Рисунок 6 - Зависимость плотности тока от времени оксидирования при и = 230 В

С увеличением толщины покрытия адгезия к подложке падает до 10-15 МПа (рисунок 7), что недостаточно для их практического применения. Для того, чтобы покрытие не отслаивалось при его эксплуатации, величина адгезии должна быть не менее 20 МПа. Такая адгезия покрытия к подложке соответствует параметру шероховатости в диапазоне 1,8-5,2 мкм.

15

'' 30 ' *——

а =з

>4

< 15

10 5 О

Ч

и. В

230

и. В

а)

б)

Рисунок 7 - Зависимость: а) шероховатости; б) адгезионной прочности к титановой подложке от напряжения микродугового оксидирования

Результаты исследований показали, что с увеличением напряжения процесса оксидирования до 200 В происходит практически линейный рост толщины покрытия, что говорит о возрастании интенсивности воздействия тока на поверхность подложки. Свыше 200 В - масса и размеры сферолитов

уменьшаются, что, вероятно, говорит о разрушении покрытия. Общая же пористость покрытия на титане с ростом напряжения не меняется.

Таким образом, выбраны оптимальные условия для формирования СаР покрытия на титане, а именно, состав электролита - 15 мл/л Н3Р04 и 100 г/л ГА, время формирования покрытия 6-7 минут и напряжение до 200 В.

Согласно микрофотографиям (рисунок 8), покрытие формируется из СаР глобул размером до 150 мкм и состоит из сферолитоподобных кристаллов, образующих микрорельеф поверхности покрытия с размером пор от 5 до 100 мкм. Изолированные поры локализуются в сферолитах, сквозные поры располагаются на границах сферолитов.

а) б)

Рисунок 8 - Микрофотографии СаР покрытия при разных увеличениях а) рельеф поверхности покрытия при увеличении 600; б) рельеф поверхности покрытия при увеличении 2620

По полученным ИК-спектрам СаР покрытия (рисунок 9) можно сделать следующие выводы: пик - ОН групп располагается при 3570 см"1, а поглощающие пики группы Н-О-Н при 1629 см"1. Пики поглощений тетраэдральной ортофосфатной

группы наблюдается при 962, 1047, 632 и 570 см . Карбонатные пики поглощения видны при 1457 и 1413

Рисунок 9 - ИК-спектр СаР покрытия

Исследование фазового состава, представленного в таблице 6, показало, что покрытие имеет типичные апатитовые пики с кристалличностью около 66,3 % и примесью аморфной фазы (30 %). В составе аморфной фазы присутствуют: двойной фосфат титана-кальция СаТ14(Р04)6, пирофосфат титана Т1Р207, титанат кальция СаТЮз, гидрофосфат Са2Н(Р04) и дигидрофосфат кальция СаН2(Р04)2.

Таблица 6 - Фазовый состав кальцийфосфатного покрытия

Образец Обнаруженные фазы Содержание фаз, % об Параметры решетки, А Размер области когерентного рассеяния частиц, нм

Са5(Р04)з(0Н) 66,3 о = 9,4083 с = 6,8777 300

СаР Т* 1,5 а = 2,9354 с = 4,6571 16

ТЮ2 - брукит 2,2 о = 9,1139 Ь = 5,4729 с = 5,1679 9

Аморфная 30 - -

В таблице 7 представлены прочностные характеристики титана с СаР покрытием, которые указывают на то, что формируемая поверхность не снижает механической прочности подложки.

Таблица 7 - Прочностные характеристики подложки из сплава титана ВТ1-0 с микродуговым кальцийфосфатным покрытием

Температура Материал Предел прочности при сжатии, а, МПа Деформация разрушения, еР], %

20 °С титан 460 28

титан с кальций фосфатным покрытием 480 30

200 °С титан 450 20

титан с кальций фосфатным покрытием 490 18

Подложки из титана с микродуговым СаР покрытием во время испытаний отстояли 106 циклов при нагрузках более чем в 10 раз превышающих нагрузки, при которых работают имплантаты в организме, что говорит об их высоких прочностных свойствах. Так, костная ткань выдерживает 106 циклов при

амплитуде нагружения 35 МПа, в то время как образцы испытывались при амплитуде напряжения 500 МПа.

В четвертой главе приведены результаты разработки технологии композиционного покрытия на титане, обладающего деформативными свойствами на основе низкотемпературного ГА и полимера.

Стремление улучшить механические характеристики СаР - керамики привело к созданию композиционных материалов на основе фосфатов кальция и различных полимеров. В состав СаР электролита был введен природный биополимер - хитозан. Этот поликатионный биополимер получается посредством щелочного деацетилирования хитина, который является основным компонентом экзоскелета различных ракообразных, например креветок.

Молекула хитозана содержит большое количество свободных аминогрупп, что позволяет ей, связывая ионы водорода, приобретать избыточный положительный заряд. Благодаря этому хитозан проявляет свойства хорошего катионита. Но в своем составе хитозан имеет и функциональные группы ОН", поэтому в ряде случаев он может выступать в роли анионита. Поэтому в присутствие полимера СаР покрытие может быть сформировано на металлической подложке как на катоде, так и на аноде. Скорость осаждения, состав покрытий и объем осажденных частиц кальцийфосфата и хитозана зависят от величины заряда и соотношения их концентраций в водной среде.

Для получения деформативного СаР покрытия за основу был взят состав электролита, описанный выше. В качестве полимера использовали хитозан со степенью деацетилирования 85 %. Его добавляли в электролит для получения раствора, содержащего 0,5; 1,0; 1,25; 2 и 5 г/л полимера.

Микродуговое оксидирование проводили при напряжениях 200 В, 250 В, 300 В, 350 В и 375 В. Напряжение поднималось со скоростью нарастания 3 В/с. Продолжительность формирования покрытий составляла 100 с, 200 с, 300 с, 400 с, 500 с. Остальные электрофизические параметры оставили прежними.

Упрощенная модель происходящих электрохимических электродных процессов можно представить следующим образом.

На аноде:

НР032" + 2Н20 - 2е = Н2Р02" + ЗОН', Р043" + 2Н20 - 2е = НР032- + ЗОН", 2Н3Р04 + 2Н+ - 2е = Н4Р,06 + 2Н,0,

(5)

(6) (7)

Н3РО4 + 2Н+ - 2е = Н3РО3 + Н20,

(8)

сн,он

г—О

но

.он

/о + Н+- е

ш.

сн,он —-о

\!1/

ж;

На катоде:

2Н+ + 2е = Н-1.

(9)

Согласно данным, приведенным в таблице 8, лучшими деформативными и адгезивными свойствами обладает электролит с концентрацией полимера 2 г/л. Этот состав взят в качестве основного.

Таблица 8 - Экспериментальные составы электролитов при разных режимах

Номер состава Электролит Режим Результат

Состав Концентрация, г/л Напряжение, В Время, с

1 Н3Р04 ГА полимер 15 мл/л 100 1,5 200 300 375 400 100 200 300 400 500 Покрытия при деформации отслаиваются

2 И3РО4 ГА полимер 15 мл/л 100 2,5 200 300 375 400 100 200 300 400 500 Покрытия равномерное, способное деформироваться

3 Н?,Р04 ГА полимер 15 мл/л 100 5.0 200 300 375 400 100 200 300 400 500 Покрытие рыхлое, мягкое с удовлетворительной адгезией

В результате проведенных исследований установлено, что появление микродуговых разрядов, приводящих к формированию покрытия, происходит при начальном значении напряжения микродугового процесса 200 В и при плотности тока 18 мА/см".

Толщина покрытия с увеличением напряжения до 375 В плавно возрастает, а затем она начинает уменьшаться, что можно объяснить изменением структуры покрытия (таблица 9). Установлено, что при увеличении напряжения до 375 В пористость полимерного покрытия плавно увеличивается, а после 375 В - резко уменьшается. Происходит сглаживание поверхности за счет окутывания хитозаном глобул фосфатов кальция.

Таблица 9 - Зависимости толщины и пористости Са-Р/полимерного покрытия от напряжения процесса

Напряжение. В 200 300 375 400

Толщина покрытия, мкм 5 14 40 36

Пористость, % 20 23 30 15

Согласно рисунку 10, при повышении напряжения выше 375 В температура электролита начинает резко возрастать, что приводит к появлению трещин в самом покрытии.

О 40 ^ 30 30 10

о

400

и, В

и, Б

а) б)

Рисунок 10 - Зависимость: а) плотности тока; б) температуры электролита от напряжения микродугового процесса

Так, в течение первых 400-500 с микродугового процесса толщина покрытия на титане достигает 40-45 мкм при температуре электролита 35-50 °С, но при дальнейшем росте напряжения электролит нагревается выше 60 °С структура покрытия разрушается.

Из таблицы 10 видно, что с увеличением концентрации хитозана в растворе электролита уменьшаются толщина и шероховатость покрытия.

Таблица 10 - Зависимость толщины покрытия и шероховатости поверхности от концентрации полимера в электролите (п = 5)

Концентрация хитозана в растворе электролита, г/л 1 1,25 2 5

Толщина покрытия, мкм 65 ±3 50 ±2 40 ±2 30 ±2

Шероховатость поверхности, мкм 5.5 ± 0,2 3,7 ±0,1 3,3 ±0,1 3,0 ±0,1

Таким образом, качественное Са-Р/полимерное покрытие формируется при соблюдении следующих параметров процесса (таблица 11). I

Таблица 11 - Условия получения композитного Са-Р/полимерного покрытия

Условия нанесения

Температура, °С 40-55

Время, с 300-400

рН раствора электролита 1,8-2,0

Напряжение. В 300-375

Состав электролита Н3Р04- 15 мл/л, ГА - 100 г/л, полимер - 2 г/л

Результаты РЭМ (рисунок 11) показали, что полимерное покрытие формируется из изолированных пор сферической формы с размерами до 20 мкм. Поры имеют замкнутый характер и развитую пространственную структуру. Микропоры характеризуются развитой внутренней поверхностью со сквозными порами доходящими до металлической подложки. Происходит равномерное распределение хитозана и гидроксиапатита в образующемся композитном материале.

а) б) в)

Рисунок 11 - Микрофотографии полимерного покрытия: а) рельеф поверхности покрытия, увеличение 600; б) рельеф поверхности покрытия, увеличение 3000; в) рельеф поверхности в поре, увеличение 8050

По данным рентгенофазового анализа (таблица 12) покрытие представлено смесью аморфизированной фазы и наноразмерной моноклинной структуры.

Добавление полимера приводит к уменьшению содержания кристаллической апатитовой фазы до 10 % и увеличению содержания аморфной до 90 %. В данном случае полимер - хитозан проявляет себя одновременно как поверхностно - активное вещество, выступая в качестве лиганда, так и принимает активное участие в формировании покрытия. Полученное покрытие на 90 % находится в рентгеноаморфном состоянии и при взаимодействии с биологической средой характеризуется высокой скоростью растворения.

Таблица 12 - Рентгенофазовый состав композитного покрытия

Образец Обнаруженные фазы Содержание фаз, об % Параметры решетки, А Размер области когерентного рассеяния частиц, нм

Композитное полимерное покрытие Са|0(РО4)б(ОН)2 10 а = 9,550 6= 18,748 с = 6,890 /3 = 120,98 37

аморфная 90 - -

Содержание кальция и фосфора в полимерном покрытие меньше, чем в СаР покрытии. Это объясняется присутствием полимера (таблица 13).

Таблица 13 - Элементный анализ композитного Са-Р/полимерного покрытия

Элемент Л Р Са А1 Ыа Ре С! К

Содержание, % мае. 53,72 28,49 16,50 0,68 0,33 0,13 0,12 0,05

ы .'•,//? ууч/ Л л

Ш/

/

л

I;

ИК-спектр Са-Р/полимерного композитного покрытия на титане (рисунок 12) демонстрирует все характеристические полосы поглощения для гидроксиапатита и хитозана. Поскольку в спектре композита не наблюдается сдвига полос поглощения, то можно говорить о том, что химических связей между хитозаном и гидроксиапатитом не образуется, т. е. они соединены механическим образом.

Рисунок 12 - ИК - спектры: а) хитозана; б) ГА; в) Са-Р/полимерного композита

Согласно диаграмме распределения структурных элементов (сферолитов и пор) по размерам (рисунок 13) можно сделать вывод, что средний диаметр; пор 5-6 нм, а средний диаметр сферолитов находится в пределах 35-40 нм.

"О i

60 \ 50 j

40 f

;

20'

i it

JO 20 30 40 50 Г>сфч> НМ

-10

р= 30

ег

-If)

¡5

«

Е- 10

е»

о

EL

Я

4 8 12 16 Dnop. нм

а)

б)

Рисунок 13 - Диаграмма распределения структурных элементов: а) сферолитов; б) пор по размерам для Са-Р/полимерного покрытия

Определение деформативных свойств и прочности покрытия, нанесенного на металлическую пластину, проводили на приборе «Изгиб» по методу ГОСТ 6806-73. Исследования показали, что композитное покрытие не отслаивается при изгибании подложки на угол более 90°. 1

В пятой главе приведены результаты биологической аттестации1 полученных материалов.

Основополагающим фактором успешного применения любого материала является предварительное тестирование в условиях in vitro и in vivo. Биологическое тестирование покрытий было проведено на базе ЦНИЛ СибГМУ г. Томска.

Для испытаний использованы образцы титановых материалов с СаР и Са-| Р/полимерным покрытием (таблица 14), прошедшие предстерилизационнуЮ| обработку, дезинфекцию и стерилизация в соответствии с ГОСТ 42-21-2-85.

Таблица 14 - Результаты испытаний образцов покрытий на цитотоксичность in vitro

Образец Количество погибших клеток, % Уровень статистически; различий с контролем

Контроль среды (без экстракта) 10,8

ВТ 1-0 11,3 Р<0,05

СаР 9,1 Р<0,05

Са-Р/полимер 10,9 Р<0,05

Полученные результаты испытаний, представленные в таблице 15, позволяют сделать вывод, что все материалы являются нетоксичными и показали отсутствие местнораздражающего, сенсибилизирующего, общетоксического и мутагенного действия.

Таблица 15 - Результаты испытаний образцов покрытий на цитотоксичность in vivo (n = 5)

Образец Воспаление Нагноение Сцепление имплантатов с подкожной клетчаткой. МПа Инкапсуляция имплантата

ВТ 1-0 0 0 20 + -

аР 0 0 20 -

а-Р/полимер 0 0 18 -

Согласно проведенным биологическим тестам, СаР и Са-Р/полимерные покрытия обладают благоприятными биологическими параметрами для использования в восстановительной медицине. Они способствуют прикреплению костномозговых клеток, их перерождению в костную ткань и не вызывают нежелательных местных реакций.

Доклинические испытания показали, что сроки восстановления целостности поврежденной кости сокращаются на 2-4 месяца.

СаР, Са-Р/полимерные покрытия на титане, а так же низкотемпературный ГА благодаря своей биологической активности, рекомендованы для применения в медицине.

ВЫВОДЫ

1 Определены режимы и параметры низкотемпературной технологии биологического гидроксиапатита. Установлено, что низкотемпературная технология биологического гидроксиапатита позволяет синтезировать ультрадисперсные порошки (средний размер зерен составляет 15 нм), которые по фазовому, элементному и морфологическому составу практически идентичны составу естественного костного минерала. Способ обеспечивает возможность регулирования гранулометрического и фазового состава полученных материалов.

2 Наиболее близким по стехиометрическому соотношению Са/Р = 1,64 и наибольшую площадь удельной поверхности Sya = 76,925 м2/г имеет порошок, полученный деминерализацией 1 моль/л раствором HCl.

3 Установлено, что формирование на титане методом микродугового оксидирования биоактивных кальцийфосфатных покрытий с заданными характеристиками, наиболее эффективно способствующими формированию костной ткани, происходит за 6-7 минут при напряжении 200 В. Кальцийфосфатные покрытия, полученные на основе ультрадисперсного низкотемпературного гидроксиапатита, сформированы из кальцийфосфатны глобул размером до 150 мкм, фазовый состав на 70 % представле кристаллической фазой (аморфная фаза соответствует химическому составу гидроксиапатита).

4 В процессе исследования влияния электрофизических параметров микродугового формирования покрытий на их физико-механически характеристики выявлены линейные зависимости роста толщины, массы шероховатости, а так же размеров структурных элементов - сферолитов и по от напряжения. Определено, что общая пористость покрытий не меняется ростом напряжения.

5 Разработана и принята к внедрению технология деформативног кальцийфосфат полимерного покрытия на титане. Установлено, что добавлени природного полимера — хитозана в кальцийфосфатный электролит позволя* сформировать методом микродугового оксидирования композитное покрытие способное деформироваться более чем на 90° без отслаивания от подложки.

6 Определено, что введение в состав электролита полимера, приводит увеличению содержания аморфной фазы до 90 %, что улучшает деформативны свойства покрытия. Толщина покрытия не превышает 40-45 мкм.

7 Методом ПК - спектрометрического анализа установлено, что в спектр кальцийфосфат полимерного покрытия на титане не наблюдается сдвига поло поглощения, т. е. химических связей между хитозаном и гидроксиапатитом н образуется, они соединены механически.

8 Микродуговые кальцийфосфатное и кальцийфосфат полимерно покрытия на поверхности титана, сформированные в электролите на основ ортофосфорной кислоты, биологического низкотемпературног гидроксиапатита и биополимера, обладают высокой биологическо" активностью и способствуют формированию костной ткани.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1 Popkov А.V., Druzhinina T.V., Kamenchuk. Y.A., Guzeev V.V., Zelichenko E.A., Maslyuck A.I. Changes in topography of Ca-P coating on implants in the time of treatment of orthopaedic and traumatologic patients // Th. 18the summit of European Orthopaedic Research. - Davos. Switzerland. 2010. P. 0029.

2 Zelichenko E.A., Kamenchuk Y.A, Druzhinina T.V., Popkov A.V., Guzeev V.V., Shashkin А. В., Rogozhkina Yu.I. The influence of bioactive Ca-P coatings on reparative bone tissue regeneration // Th. 12th Essen Symposium on Biomaterials and Biomechanics: Fundamentals and Clinical Applications. - Düsseldorf. 2011. P. 0043.

3 Зеличенко E.A., Каменчук Я.А., Гузеев B.B. и др. Получение и исследование биологического наногидроксиапатита для биомедицины. Тезисы докладов V Ставеровские чтения: Труды Всероссийской научно-технической конференции с международным участием. «Ультрадисперсные порошки, наноструктуры, материалы: получение, свойства, применение». Под ред. В.Е. Редькина. -Красноярск: ИПК СФУ, 2009. С. 426-428.

4 Зеличенко Е.А., Каменчук Я.А, Гузеев В.В., Семичев Е.В. Композитное кальций-фосфат-хитозановое покрытие на основе нанодисперсного порошка гидроксиапатита для биомедицины // Материалы международной научно-практической конференции: «Новые технологии создания и применения биокерамики в восстановительной медицине». - Томск. 2010. С. 37-42.

5 Зеличенко Е.А., Каменчук Я. А., Гузеев В.В. Защитное композитное керамическое покрытие на поверхности металла // Материалы международной научно-технической конференции «Композиционные строительные материалы. Теория и практика». - Пенза. 2010. С. 61-63.

6 Каменчук Я.А., Зеличенко Е.А., Дружинина Т.В., Гузеев В.В. и др. Многоуровневое Са-Р покрытие для остеосинтеза и исследование его свойств при лечении переломов длинных трубчатых костей // Биотехнология. 2010. № 5, С. 89-96.

7 Zelichenko Е.А., Kamenchuk Y.A., Karlov A.V, Shashkin A.B. Influence of chitosan additions on osteogenic properties of calcium phosphate coating obtained by means of micro arc oxidation // Th. 11th Essen Symposium on Biomaterials and Biomechanics: Fundamentals and Clinical Applications. Düsseldorf. 2010. P.131

£

8 Зеличенко Е.А., Каменчук Я.А., Гузеев В.В. и др. Биоактивная керамика для ортопедии и травматологии // Материалы конференции Молодых атомщиков Сибири. - Томск. 2010 г., С. 57-59.

9 Зеличенко Е.А., Гузеев В.В., Каменчук Я.А., Аброськин А.И. Пластичная керамика как защитное покрытие металлических поверхностей И Материалы международного симпозиума «Наноматериалы для защиты промышленных и подземных конструкций» и XI Международной конференции «Физика твердого тела». - Усть - Каменногорск. 2010 г., С. 25-28.

10 Зеличенко Е.А., Каменчук Я.А., Гузеев В.В., Композиционное покрытие для защиты металлических поверхностей // Материалы XI Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов: «Химия и химическая технология в XXI веке». - Томск. 2010 г., С. 57-58.

11 Зеличенко Е.А., Каменчук Я.А., Гузеев В.В. и др. Сравнительный анализ свойств кальцийфосфатных и композитных кальцийфосфатных хитозановых покрытий, получаемых методом электрохимического осаждения // Перспективные материалы. 2009. № 6, С. 66-70.

12 Зеличенко Е.А., Каменчук Я.А., Гузеев В.В. Определение физико-химических характеристик и биоактивности in vitro композитного Са-Р/хитозанового покрытия, полученного методом электрохимического осаждения // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - № 5. С. 577-582.

13 Положительное решение по заявке на изобретение № 2010133559. Способ получения гидроксиапатита из костной ткани сельскохозяйственных животных. Гузеев. В.В., Каменчук Я.А., Зеличенко Е.А., Маслюк А.И. от 10.08.2010 г.

14 Положительное решение по заявке на изобретение № 2011109989. Устройство для спондилодеза, Макаров А.Б., Сергеев С.С., Гузеев В.В., Зеличенко Е.А., Каменчук Я.А.

Подписано к печати 11.10.2011 г. Формат бумаги 60x84/16. Бумага ксероксная. Тираж 100 экз. Заказ № 119. Цена свободная. Изд. СТИ НИЯУ МИФИ. Лицензия ИД № 00407 от 09.02.2004 г. 636036, г. Северск, пр. Коммунистический, 65 Отпечатано в СТИ НИЯУ МИФИ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 ФОРМИРОВАНИЕ ПОКРЫТИЙ МЕТОДАМИ АНОДНО-ИСКРОВОГО И МИКРОДУГОВОГО ОКСИДИРОВАНИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ БИОМАТЕРИАЛОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

1.1 Анодирование в расплавах солей.

1.2 Анодирование в газовой плазме.

1.3 Плазменно-электролитическое анодирование.

1.4 Микродуговое оксидирование.

1.4.1 Основные представления о механизме МДО.

1.5 Костная ткань: структура и функции.

1.6 Материалы, используемые в восстановительной медицине.

1.6.1 Металлы и сплавы.

1.6.2 Биоинертные керамические материалы.

1.6.3 Биоактивные керамические материалы.

1.7 Синтез гидроксиапатита.

1.7.1 Синтез гидроксиапатита из растворов.

1.7.2 Твердофазный синтез гидроксиапатита.

1.7.3 Гидротермальный синтез гидроксиапатита.

1.8 Методы исследований свойств биоматериалов.

1.9 Биологическая активность материалов.

Выводы по главе.

2 СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКОГО ГИДРОКСИАПАТИТА.

2.1 Объекты исследований и приборы.

2.2 Методика эксперимента.

2.3 Результаты и обсуждение.

Выводы по главе.

3 РАЗРАБОТКА ЗАЩИТНЫХ БИОСОВМЕСТИМЫХ КЕРАМИЧЕСКИХ ПОКРЫТИЙ НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА.

3.1 Методика эксперимента.

3.1.1 Установка микродугового оксидирования.

3.1.2 Подготовка поверхности образцов для нанесения покрытий.

3.1.3 Описание экспериментальной ячейки.

3.1.4 Параметры исследований процесса микродугового оксидирования.

3.2 Результаты эксперимента и обсуждение.

3.2.1 Разработка состава электролита.

3.2.2 Влияние напряжения и времени на свойства и качество покрытия.

3.3 Физико-химические и механические свойства кальцийфосфатного покрытия.

Выводы по главе.

4 КОМПОЗИТНОЕ КАЛЬЦИЙФОСФАТНОЕ ПОЛИМЕРНОЕ ПОКРЫТИЕ.

4.1 Характеристика хитозана.

4.2 Методика эксперимента.

4.3 Результаты экспериментов и обсуждение.

4.4 Физико-химические и механические свойства кальцийфосфатного полимерного покрытия.

Выводы по главе.

5 ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОКРЫТИЙ.

5.1 Методика экспериментов и обсуждение результатов.

5.1.1 Санитарно-химические испытания.

5.1.2 Испытания цитотоксичности.

5.1.2.1 Испытания цитотоксичности in vitro.

5.1.2.2 Исследование местного действия после имплантации.

5.1.3 Остеогенность.

Выводы по главе.

Актуальность работы. Часто причинами различных заболеваний опорно-двигательного аппарата могут быть неблагоприятная экологическая обстановка, заболевания внутренних органов, постоянные стрессы. Развитие медицинского материаловедения направлено на создание новых биоактивных материалов, способных заменить широко применяемые в клинической практике донорские костные ткани. Использование искусственных материалов снимает ряд вопросов, связанных с риском возникновения, иммунных реакций организма на чужеродный белок и позволяет исключить вероятность инфицирования' больных опасными^ заболеваниями- [1]. Проблема состоит в поиске материала для имплантата. В идеальном случае- материал должен быть биологически совместим с тканью, то есть-не быть токсичным, не вызывать отрицательных иммунных и других реакций со1 стороны организма, не отторгаться организмом как инородное тело, быть биологически активным, то есть вступать, в непосредственную связь с биологической системой организма и индуцировать процессы образования костной ткани. Имплантат должен сохранять свои функциональные качества в течение определенного периода времени [2], не изменяя существенно свою структуру и механические свойства.

Наибольший ¡интерес в. этой, области представляют титан, и, сплавы на его основе [3]. Высокая коррозионная стойкость и совместимость с биологическими тканями позволяют использовать их для изготовления искусственных протезов, суставов и дентальных имплантатов в травматологии и стоматологии.

На современном этапе наибольший интерес представляют имплантаты.с модифицированной поверхностью, в частности защитным покрытием. Задача таких покрытий состоит, во-первых, в уменьшении коррозии титана в организме, во-вторых, в образовании быстрой связи между костной тканью и имплантатом. Если для решения первой задачи достаточно сформировать на поверхности титана диэлектрический слой диоксида титана, то для скорейшей адаптации имплантата необходимо иметь в составе покрытия элементы, входящие в состав костной ткани, такие как кальций и фосфор [4]. Данные покрытия должны отвечать жестким требованиям к фазовому и элементному составу, а также механическим и диэлектрическим свойствам. При этом в последнее время наряду с разработкой состава покрытий, их макро- и микроструктурой^ все большее внимание уделяется? морфологии! поверхности: Доказано, что шероховатость поверхности- оказывает существенное влияние на процессы формирования костных клеток на поверхности.

Костная ткань . [2]; представляет собой композиционный' материал с многоуровневой структурной: организацией на основе ультрадисперсного карбонатсодержащего гидроксиапатита и коллагена:

Впервые применение биоактивных покрытий на основе гидроксиапатита было предложено-нидерландским ученым с!е Огоо!в 70; годах-20-го векаи< с техл пор активно развивалось в современных материаловедческих центрах. В России и СНГ следует отметить институт Патона (Киев), белорусское НПО «Порошковая металлургия», . НПО «Композит» . (Москва); и Саратовский государственный технический университет.

В Томске работы по изучению и формированию биоактивных покрытий на основе гидроксиапатита (ГА) были1 инициированы; в институте физики прочности;и*материаловедения' Сибирского>отделения РАН д.т.н., профессором 5 Мамаевым А\ Ш, по синтезу порошка гидроксиапатита для. биоактивных покрытий и технологии, их нанесения Томским политехническим университетом под руководством' д.т.н.,. профессора Верещагина В: Ш В направлении практического использования; имплантатов с покрытиями активно работало КНПО «Биотехника». Тем не менее, до сих пор остаются нерешенными вопросы, связанные с технологическими аспектами получения имплантатов с заданными механическими и биоактивными свойствами.

В настоящее время перед медицинским материаловедением стоит задача получения материала такого химического и фазового состава, который обеспечил бы осуществление передовых методик лечения при проведении операций по восстановлению целостности поврежденной кости. По химическому составу наиболее сходны с естественной костной тканью фосфаты кальция, в частности гидроксиапатит Саю(Р04)б(0Н)2. В связи с этим в качестве костных имплантатов наиболее часто используют плотный или пористый керамический материал. Биоактивность полученного материала оценивается, в-первую очередь с позиции его способности к процессам интеграции с окружающей тканью, с включением механизмов остеоиндукции и остеокондукции. Мезенхимальные стволовые клетки [5-21] способствуют образованию костной ткани на поверхности кальцийфосфатных покрытий.

Предполагается, что быстрое срастание с костью происходит за счет частичного растворения кальцийфосфатной керамики, приводящего к повышению концентрации кальция и фосфора в окружающей среде, что способствует запуску образования вокруг имплантата новых микрокристаллов^ гидроксиапатита. Они, в свою очередь, интегрируются с коллагеном и по типу «ползучего» остеогенеза осуществляют быстрое образование полноценной кости. Следует отметить, что ГА ускоряет начальный биологический отклик на металлический имплантат, в частности, из Тл. Через некоторое время' слой керамики будет полностью или частично растворен [22], а сам титан в данный период сможет образовывать прочную связь с костью, почти такую же как ГА.

В качестве биоактивного материала для покрытий имплантатов служит гидроксиапатит биологического или, искусственного происхождения. Синтез ГА искусственного происхождения осуществляют преимущественно осаждением из водных растворов солей кальция гидрофосфатом аммония. Полученные аморфизированные труднофильтруемые осадки ГА переменного состава, в процессе сушки агломерируются, спекаются и требуют дополнительного измельчения, при этом полностью отсутствует микроэлементный состав биологической кости. ГА биологического происхождения [2, 23-28] получают, главным образом, обжигом костей крупного рогатого скота при температуре 1000-1200 °С (что приводит к структурно-фазовым изменениям) с последующим измельчением.

В настоящее время существуют разнообразные методы формирования керамических и композитных покрытий на поверхности металлов. Наиболее технологичным и применяемым является микродуговой метод (МДО) формирования покрытий в водных растворах электролитов.

К сожалению, не удается получить биоактивные керамические покрытия с необходимой прочностью на основе чистого гидроксиапатита, так как они характеризуются довольно низкой стойкостью к распространению трещин. По этим причинам ведется интенсивный поиск новых композиционных материалов с улучшенными механическими характеристиками.

Получения нанодисперсного гидроксиапатита биологического происхождения, а также биоактивных керамических покрытий, с улучшенными механическими свойствами на> титане и его сплавах, является задачей актуальной и востребованной.

Цель работы. Разработка защитных биосовместимых керамических и полимерных покрытий на поверхности титана.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

• определить режимы и параметры низкотемпературной технологии ультрадисперсного биологического гидроксиапатита;

• установить зависимости морфологического, фазового и* элементного состава кальцийфосфатных соединений от способа их выделения из костной ткани сельскохозяйственных животных, полученных низкотемпературным способом;

• подобрать составы электролитов и режимы для микродугового формирования биоактивных покрытий на поверхности титана на основе низкотемпературного гидроксиапатита с улучшенными физико-механическими характеристиками; исследовать морфологический, фазовый и элементный состав полученных покрытий на титане; провести биологическую аттестацию биоматериалов: титан - кальцийфосфатного и титан - кальцийфосфатного полимерного.

Научная новизна работы заключается в следующем:

• впервые разработана технология получения на титане биоактивного кальцийфосфатного полимерного покрытия, обладающего способностью деформироваться без отслаивания от металлической подложки;

• определено влияние электрофизических параметров и состава электролита на физико-химические и механические свойства кальцийфосфатных покрытий на титане, сформированных методом микродугового оксидирования;

• установлено, что кальцийфосфатное покрытие, полученное на основе ультрадисперсного, низкотемпературного гидроксиапатита, сформировано из СаР глобул, размером до 150 мкм, фазовый состав на 70 % представлен кристаллической фазой (аморфная фаза соответствует химическому составу гидроксиапатита);

• установлено, что гидроксиапатит, полученный низкотемпературным способом, содержит микроэлементы, характерные для костной ткани со средним размером зерен 15 нм;

• определено, что наиболее близким по стехиометрическому соотношению Са/Р = 1,64 и наибольшую площадь удельной поверхности 8уд = 76,925 м /г имеет порошок, полученный деминерализацией 1 моль/л HCl.

Научная новизна подтверждается положительным решением по 2 заявкам на изобретения.

Практическая значимость работы:

• разработана и используется низкотемпературная технология ГА: биологического происхождения, в котором сохранен фазовый и микроэлементный состав натуральной; кости;

• предложенные составы электролитов на основе ортофосфорной кислоты, природного полимера и ультрадисперсного5 биологического; гидроксиапатита, применяются» для получения;биоактивных покрытий на титановыхимплантатах, которые обладают высокой адгезией и способны к деформации без отслаивания от подложки;

• покрытия на титане, на основе ультрадисперсного- биологического гидроксиапатита, обладающие высокой биологической' активностью,: рекомендованы к использованию в медицинской практике; на что имеются акты внедрения;

• разработана и принята к внедрению технологическая; схема! производства изготовления; медицинских изделий из титана с покрытиями для? травматологии; .

Достоверность научных результатов обусловлена применением! современного программного обеспечения для выполнения расчетов, использованием современных- приборов и методов^, сопоставлением полученных результатов с данными других исследований в области МДО и биокерамики.

Положения, выносимые на защиту:

• физико-химические закономерности и технологические основы получения* гидроксиапатита низкотемпературным способом, позволяющие получать, ультрадисперсные порошки с; регулируемой дисперсностью и составом, максимально приближенным к составу костной, ткан и;

• влияние электрофизических параметров и состава электролита на физико-химические и- механические свойства, оксидных кальцийфосфатных покрытий на поверхности титана; сформированных микродуговым методом;

• технологические основы получения биоактивного кальцийфосфатного полимерного покрытия; на титане, на основе биологического ультрадисперсного гидроксиапатита, полученного низкотемпературным способом.

Личный вклад автора состоит в формулировке научно-технической проблемы, выявлении важнейших направлений исследований, постановке и организации экспериментов, проведении исследований, создании лабораторной установки, обработке и изложении результатов исследований в- виде отчетов, докладов, тезисов, статей, заявок на изобретения:

Апробация работы. Основные- положения, диссертационной работы докладывались и обсуждались на региональных, всероссийских и международных конференциях и семинарах: V Ставеровские чтения (Красноярск, 2009); Th. l lth Essen Symposium on Biomaterials and Biomechanics (Дюссельдорф, 2010); Th. 12th Essen Symposium on, Biomaterials and* Biomechanics (Дюссельдорф, 2011); Международная научно-практическая конференция (Томск, 2010); Th. lOthe summit of European Orthopaedic Research -(Davos, 2010); Международная научно-техническая-конференция* (Пенза, 2010); Международный симпозиум и ХГ Международная, конференция, (Усть - Каменногорск, 2010); XI Всероссийская научно-практическая конференция студентов и аспирантов (Томск, 2010).

По материалам диссертации опубликовано более 20 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура иобъем работы. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, списка использованной литературы и. приложений. Работа изложена на 145 страницах, содержит 53 рисунка, 34 таблицы, список цитируемой литературы состоит из 181 наименования.

Выводы по главе

Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы.

1 Все испытанные предложенные покрытия являются нетоксичными.

2 Имплантаты из титанового сплава без кальцийфосфатного покрытия являются биоинертным. Материалом СаР и Са-Р/полимер композиты модулируют in vitro и in vivo функциональную активность и дифференцировку стромальных стволовых клеток в остеогенном направлении.

3 Кальцийфосфатные покрытия придают поверхности имплантата остеоиндуктивные свойства, которые определяют остеоиндуктивные свойства имплантата.

4 Добавка хитозана приводит к повышению остеоиндуктивности СаР покрытий с 80 % до 100 %.

5 Поскольку композитное кальцийфосфатное - хитозановое покрытие обладает более высокой пластичностью и более высокой остеоиндуктивностью, ему можно отдавать предпочтение при выборе технологии для нанесения на ортопедические имплантаты.

6 Доклинические испытания показали, что СаР и Са-Р/полимерное покрытия обладают высокой биологической активностью.

7 СаР и Са-Р/полимерное покрытия рекомендованы для проведения клинических испытаний с целью дальнейшего применения в ортопедии, травматологии и стоматологии.

Проведен системный анализ отечественных и зарубежных разработок в области медицинского материаловедения. На основе результатов известных и проведенных автором исследований рассмотрены возможности повышения т

I качества материалов и усовершенствования технологии их получения. I

1 На основании проведенного аналитического обзора литературных данных установлено, что надежность и долговечность имплантата, эндопротеза к определяется главным образом правильным выбором материала, обладающего комплексом свойств, максимально приближенным к живым тканям.

2 Определено, что с целью улучшения биологических свойств имплантатов целесообразно модифицировать поверхность металлов, путем нанесения^ на них биоактивных кальцийфосфатных покрытий, позволяющих не только обеспечивать длительную прочную фиксацию, но и активно влиять на» процессы минерализации костной ткани, поврежденной в результате травмы или заболевания. Лидером среди материалов, используемых в качестве основы для изготовления различных имплантатов для костей, является титан и его сплавы.

3 Определены режимы и параметры низкотемпературной технологии^ биологическогогидроксиапатита. Установлено, что низкотемпературная технология биологического гидроксиапатита позволяет синтезировать ультрадисперсные порошки (средний размер зерен составляет 15 нм), которые по фазовому, элементному и морфологическому составу практически идентичны составу естественного костного минерала. Способ обеспечивает возможность регулирования гранулометрического и фазового состава полученных материалов.

4 Наиболее близким по стехиометрическому соотношению Са/Р = 1,64 и Л наибольшую площадь удельной поверхности 8уд = 76,925 м /г имеет порошок, полученный деминерализацией 1 моль/л раствором HCl.

5 Выбран метод формирования кальцийфосфатных покрытий. Самым простым, отработанным и привлекательным по своей технологичности является метод микродугового оксидирования, позволяющий наносить покрытия, на поверхности различной формы.

6 Установлено, что формирование на титане методом микродугового оксидирования биоактивных кальцийфосфатных покрытий, с заданными характеристиками, наиболее эффективно способствующими' формированию? костной ткани, происходит за 6-7 минут при напряжении 200 В. Кальцийфосфатные покрытия, полученные на основе ультрадисперсного* низкотемпературного гидроксиапатита, сформированы из кальцийфосфатных глобул размером до 150 мкм, фазовый состав на- 70 % представлен кристаллической* фазой (аморфная« фаза соответствует химическому составу гидроксиапатита). 1

7 В процессе исследования влияния электрофизических параметров микродугового формирования покрытий на их физико — химические характеристики выявлены линейные зависимости роста толщины, массы и шероховатости, а так же размеров структурных элементов — сферолитов и пор от напряжения. Определено, что общая пористость покрытий не меняется с ростом напряжения.

8 Разработана и принята к внедрению технология* деформативного Са-Р/полимерного покрытия на титане. Установлено, что добавление природного полимера - хитдзана в кальцийфосфатный электролит позволяет сформировать методом микродугового оксидирования композитное покрытие, способное деформироваться более чем на 90° без отслаивания от подложки.

9 Определено, что введение в состав электролита полимера, приводит к увеличению содержания аморфной фазы до 90 %, что улучшает деформативные свойства покрытия. Толщина покрытия не превышает 40-45 мкм.

10 Методом ИК- спектрометрического анализа установлено, что в спектре кальцийфосфатного полимерного покрытия на титане не наблюдается сдвига полос поглощения, т. е. химических связей между хитозаном и гидроксиапатитом не образуется, они соединены механически.

11 Микродуговые кальцийфосфатное и кальцийфосфатное полимерное покрытия на поверхности титана, сформированные в электролите на основе ортофосфорной кислоты, биологического низкотемпературного гидроксиапатита и биополимера, обладают высокой биологической активностью и способствуют формированию костной ткани.

12 Все предложенные материалы успешно прошли санитарно — гигиенические испытания в испытательном центре НИИ гигиены г. Новосибирска.

13 Доклинические исследования, полученных материалов, проведенные на базе ЦНИЛ СибГМУ (г. Томск), показали, что они обладают остеогенными и биоактивными свойствами.

14 Получены 2 справки о внедрении в медицинскую практику полученных материалов.

15 Разработана и принята к внедрению технологическая схема изготовления медицинских изделий из титана с покрытиями для травматологии.

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю д.т.н., профессору СТИ НИЯУ МИФИ Гузееву В.В. за постоянное внимание к работе, за идеи, полезные советы и помощь в обсуждении результатов. Признательна и благодарна д.т.н., профессору ТПУ Гузеевой Т.И. за проведенные исследования и испытания образцов. Выражает благодарность д.т.н., профессору Буйновскому A.C. за ценные советы при написании работы. Выражает признательность сотрудникам центра коллективного пользования Томского Государственного университета в лице директора Кузнецова В.М. за помощь в исследовании и испытания полученных образцов, за консультации и помощь в обсуждении результатов. Выражает признательность и благодарность сотруднику ООО КНПО «Биотехника» Ильину А.Б., инженеру Сафончику С.И. за помощь при создании лабораторных экспериментальных установок. Признательна и благодарна сотрудникам производственной лаборатории КБ № 81 г. Северск: Рогулиной A.C., Гуровой O.A. за помощь и моральную поддержку при написании работы.

1. Миронов С.П. Пути развития травматологии и ортопедии // Вестник РАМН. — 1999.-№9.-С. 48-51.

2. Баринов С.М., Комлев B.C. Биокерамика на основе фосфатов кальция. М.: Наука, 2005. - 204 с: - ISBN 5-02-033724-2.

3. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения в области кальцийфосфатных биоматериалов // Российский химический журнал. 2000. Т. XLIV, №6 (ч.2). С. 32-46.

4. Орловский В.П., Суханова Т.Е., Ежова Ж. А., Родичева Г.В. Гидроксиапатитная биокерамика // Ж. Всес. хим. об-ва им. Д:И.Менделеева. 1991. Т. 36, № 10. С. 683-690.

5. Третьяков Ю.Д. Развитие неорганической, химии как фундаментальной основы создания новых поколений функциональных материалов // Успехи химии. 2004. Т. 73, С. 899-916.

6. Orlovskii V.P., Barinov S.M. Hydroxyapatite and hydroxyapatite-matrix ceramics: A survey // Russian J. Inorg. Chem. 2001. V.46, Suppl. 2. P. S129-S149.

7. Третьяков Ю.Д., Брылев O.A. Новые поколения неорганических функциональных материалов // Ж. Росс. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева. 2000. Т.44, №4(ч.1). С. 10-20.

8. Власов A.C., Карабанова Т.А. Керамика и медицина // Стекло и керамика. 1993. №9-10. С. 23-25.

9. Швед С.И. Кальцийфосфатные материалы в биологических средах // Успехи современной биологии. 1995. Т.115, №1. С. 58-73.

10. Безруков В.М., Григорян A.C. Гидроксиапатит как субстрат для костной? пластики. Теоретический и практический аспект проблемы // Стоматология. 1996. Т. 75, №5. С. 7-12.

11. Дорожкин С.В., Агатопоулус С. Биоматериалы: обзор рынка // Химия; и жизнь XXI век. 2002. № 2. С. 8-9.

12. Kay John F., Cook Stephen, D. Biological profile of calciirni-phosfate coatings (Биологические профили" кальций-фосфатных покрытий). Hydraxylapatite Coatings in Orthopaedics Surgery, New York, 1993, 89-106

13. Kay H:D. The chemistry and metabolism; of the compounds of phosphorus // Annu. Rev. Biochem. 1934. Vol. 3. P. 133-150.

14. Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю. Биоактивные неорганические материалы для костного эндопротезирования // Техника и технология силикатов. 1994. Т.1, №2, С.5-11.

15. Tamari N., Mouri M. Kondo J. Electrochemical'plating of HA coating on titanium //J. Ceram. Soc: Jap. 1987. V. 95, № 8. P.806-809.

16. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчков JI.C. Микроэлементозы человека. М.: Медицина, 1991. - 496 с.

17. Мелихов И.В., Комаров В.Ф., Северин A.B., Божевольнов В.Е., Рудин В.Н. Двумерно-кристаллический гидроксиапатит // ДАН. 2000. Т. 373, №3. С. 355.

18. Турова Н.Я., Яновская М.И. Синтез кристаллов гидроксиапатита // Изв. АН СССР. Неорганические материалы.- 1983 Т. 19. № 5. С.693.

19. Вендерма М.А., Кнубовец Р.Г. Замещенные галогениды в структуре гидроксиапатита // Изв. АН СССР. Неорганические материалы. 1984 Т. 20! -№6. -С.693.

20. Walsh D., Mann S. // Chem. Mater.- 1996.-V. 8. P. 1944

21. Monma HJ. Processing of synthetic hydroxyapatite // I. Ceram. Soc. Jap. 1980. Vol. 28, N 10. P. 97-102.

22. Эппле Me Биоматериалы и биоминерализация. Перевод с немецкого под. Ред. В.Ф. Пичугина, Ю.П. Шаркеева, И.А'. Хлусова. Томск: издательство «Ветер», 2007.-137 с.

23. Лясников В.Н., Серянов Ю.В., Протасова Н.В., Мазанов К.В. Формирование равномерной пористой структуры титановых и гидроксиапатитовых покрытийна дентальных имплантатах при ультразвуковом плазменном напылении //i

24. Клиническая имплантология и стоматология. 2000. № 3-4 (13-14). С. 114-118.

25. Калита В.И. Физика и химия формирования биоинертных и биоактивных поверхностей на имплантатах. Обзор. // Физика и химия обработки материалов. 2000, № 5, с. 28-45.

26. Валиев Р.З., Семенова>И.П.4, Латыш В.В. и др. Наноструктурный титан для биомедицинских применений: новые разработки и перспективы коммерциализации // Российские нанотехнологии. 2008. Т.З. №9-10. С.80-89.

27. Paul Kovacs and Games A. Davidson "Medical Application of Titanium and its Alloys": The Material and Biological Issues, 1996, p. 163-178.

28. Сафронова T.B., Шихерев M.A., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Керамические материалы^ на основе гидроксиапатита, полученные из растворов различной концентрации //Неорг. материалы. 2007, Т.43, № 8, с. 1005-1014.

29. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения кальцийфосфатных материалов. Рос. хим. журн. 2004, т.44, с.32-46.

30. Hench L.L. Bioceramics. J. Amer.Ceram.Soc., 1998, v.81, № 7, p. 1705-1728.t

31. Ducheyne P, Cuckler JM. Bioactive ceramic prosthetic coating. Clin. Orthop.Relate.Res. 1992; 276: 102-114.

32. Суминов, И.В., Эпельфельд A.B., Людин В.Б. и др. Микродуговое оксидирование (теория, технология, оборудование) Mi: Наука, 2005. - 368с

33. Марков Г.А., Белеванцев В.И., Слонова А.И., Терлеева О.П. Стадийность в анодно-катодных микроплазменных процессах // Электрохимия. 1989. Т. 25. Вып. 11. 1473-1479.

34. Миронова М.К. О формировании пленки при анодном микродуговом оксидировании // Защита металлов. 1990. Т. 26. № 2. 320-323.

35. Жуков М.Ф., Дандарон Г.Н., Замбалаев Б.И., Федотов В.А. Исследование поверхностных разрядов в электролите // Изв. СО АН СССР. Сер. техн. наук. 1984. № 4. Вып. 1. .100-104. „ V.

36. Баковец В.В., Поляков О.В., Долговесова И.П. Плазменно-электролитическая анодная обработка металлов. Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, 1991. 168 с.

37. А.С. 526961 СССР (НОЮ 9/24). Способ формовки- анодов электрических конденсаторов / Марков Г.А., Маркова Г.В. // Опубл. в БИ № 32. 1976.

38. Марков Г.А., Терлеева О.П., Шулепко Е.К. Электрохимическое окисление алюминия при катодной поляризации // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. наук. 1983. №7. Вып. 3.31-34.

39. Юнг JI. Анодные оксидные пленки. JI.: Энергия, 1967. 232 с.

40. Тареев Б.М., Лернер М.М. Оксидная изоляция: М.: Энергия. 1975. 187 с.

41. Мс Neil W, Wick R. Effect of various polyvalent metal anion addition to an alkaline magnesium anodizing bath // J. Electrochem. Soc. 1957. V. 104. № 6. P. 356359.

42. Mc Neil W. The preparation of cadmium niobate by an anodic spark reaction // J. Electrochem. Soc. 1958. V. 105. № 9. P. 544-547.

43. Gruss L.L., Mc Neil W. Anodic Spark Reaction Products in Alumínate, Tungstate and Silicate Solutions // Electrochem. Technol. 1963. V. 1. № 9-10. P. 283-287.

44. Mc Neil W., Gruss L.L. Anodic film growth by anion deposition in aluminate, tungstate and phosphate solutions // J. Electrochem. Soc. 1963. V. 110. № 8. P. 853855.

45. Снежко JI.A., Черненко В.И., Павлюс Г. Анодный процесс при формовке силикатных покрытий // Защита металлов. 1984. Т. 20. № 2. 292-295.

46. АС 827614 СССР. Электролит для анодирования вентильных металлов и их сплавов / Черненко В.И., Крапивный Н.Г., Снежко JI.A. // Опубл.вБИ№17. 1981.

47. АС 937583 СССР. Способ электролитического нанесения покрытий на алюминий и его сплавы / Снежко JI.A., Черненко В.И. // Опубл. в БИ № 23. 1982.

48. A.C. 964026 СССР (С 25 D 9/06). Электролит для нанесения керамических покрытий на сплавы алюминия / Снежко JI.A., Черненко В.И. // Опубл. в БИ№ 37. 1982.

49. Гордиенко П.С., Яровая Т.П. Определение параметров процесса микродугового оксидирования по вольт-амперным характеристикам // Электронная обработка материалов. 1990. № 6. 44-48.

50. Гордиенко П.С., Гнеденков СВ., Синебрюхов Л., Завидная А.Г. О механизме роста МДО покрытий на титане // Электронная обработка материалов. 1991. № 2. 42-46.

51. Гордиенко П.С, Скоробогатова Г.М., Хрисанфова O.A., Завидная А.Г., Кандинский М.П. Защита от биметаллической коррозии в паре сталь -титан микродуговым оксидированием // Защита металлов. 1992. Т. 28. № 1. 117-121.

52. Гордиенко П.С, Буланова СБ., Хрисанфова O.A., Вострикова Н.Г. Исследование газопроницаемости титана ВТ 1-0 с МДО покрытиями // Электронная обработка материалов. 1991. № 3. 35-39.

53. Гордиенко П.С, Недозоров П.М., Завидная А.Г., Яровая Т.П. Элементный состав анодных пленок на сплаве НбЦУ, полученных при потенциалах искрения в водных электролитах // Электронная обработка материалов. 1991. № 1. 38-41.

54. Гордиенко П.С, Руднев B.C. О кинетике образования МДО покрытий на сплавах алюминия // Защита металлов. 1990. Т. 6. № 3. С 467-470.

55. Гордиенко П.С, Недозоров П.М., Яровая Т.П. Температурная зависимость электросопротивления анодных оксидных пленок на сплаве ниобия НбЦУ // Электронная обработка материалов. 1990. № 3. 37-41.

56. Гордиенко П.С, Василевский В.А., Желунов В.А. Исследование внедрения фосфора в оксидные покрытия титана при электрохимическом оксидировании // Физика и химия обработки материалов. 1990. № 6. 110-114.

57. Гордиенко П.С, Яровая Т.П., Хринсанфова O.A., Завидная А.Г., Кайдалова Т.А. Образование рутила и анатаза при микродуговом оксидировании титана в водных электролитах// Электронная обработка материалов. 1990. № 4. 19-22.

58. Жуков СВ., Эпельфельд A.B., Желтухин Р.В. Многофункциональные защитные МДО-покрытия. Тезисы докладов XXXI международной конференции по физике взаимодействия заряженных частиц с кристаллами. МГУ, М.: 2001. С 107.

59. Жуков СВ., Кантаева O.A., Желтухин Р.В., Эпельфельд A.B., Бер Л.Б. Исследование физико-механических свойств, структуры и фазового -169-состава покрытий, полученных методом микродугового оксидирования. Приборы. №4. 2008. 28-32.

60. Эпельфельд A.B. Технология микродугового оксидирования. Часть 2 // Научные труды МАТИ им. К.Э.Циолковского. Выпуск 4 (76). М : «ЛАТМЭС», 2001. 185-192.

61. Людин В.Б., Эпельфельд A.B., Семенов СВ., Дунькин О.Н. Разработка методики определения сквозной пористости МДО-покрытия // Научные труды МАТИ им. К.Э.Циолковского. Выпуск 4 (76). М.: «ЛАТМЭС», 2001. 137-140.

62. Эпельфельд A.B., Гребенюк H.A., Дунькин О.Н., Семенов С В . Оптический метод определения работоспособности электролитов // Научные труды МАТИ им. К.Э.Циолковского. Выпуск 4 (76). М.: «ЛАТМЭС», 2001. 442-447.

63. Эпельфельд A.B. Тепловые и диэлектрические свойства электроизоляционных МДО-покрытий // «Инженерный факультет агропромышленному комплексу». Сборник научных трудов. М.: РГАЗУ, 2001. 191-192.'

64. Саакиян Л.С., Ефремов А.П., Эпельфельд A.B. Развитие представлений Г.В. Акимова о поверхностной оксидной пленке и ее влиянии на коррозионно-механическое поведение алюминиевых сплавов // Защита металлов. 2002. Т. 38. №2. 186-191'.

65. Черненко В. И., Литовченко К.П., Папанова И.И. Прогрессивные импульсные и переменно-токовые режимы электролиза. Киев: Наукова думка, 1986. 176 с.

66. Снежко Л.А., Папанова И.И., Тихая Л.С., Черненко В.И. Рост оксида алюминия в растворах силиката натрия в области предпробойных напряжений // Защита металлов. 1990. Т. 26. № 6. 998-1002.

67. Снежко Л.А., Тихая Л.С., Удовенко Ю.З., Черненко В.И. Анодно- искровое осаждение силикатов на переменном токе // Защита металлов. 1991. Т.27.№3. 425-430.

68. Черненко В.И., Снежко Л.А., Чернова СЕ. Электролиты для формовки' керамических покрытий на алюминии в режиме искрового разряда //Защитаметаллов. Т. 18. № 3. 1982. 454-458.

69. Черненко В.И., Снежко Л.А., Бескровный Ю.М. Исследование процесса образования алюмосшгикатных покрытий из водных электролитов в -165130

70. Suchanek W., Yashimura M., Kakicana M. // Ibid. 1997. - V. 80 - № 11. - P. 2805-2813.

71. Hattori T. The characterization of HA precipitation // J. Amer. Ceram. Soc. -1990.- V. 73. № 2. - P. 180-185.

72. Yang X., Wang Z.// J. Mater. Chem.- 1998. V. 8 - № 10. - P. 233-237. Ozgur Engin N., Cuneyt A. // J. European Ceram. Soc. - 1990. - V. 19. - P. 25692572

73. Вольф Е.Г., Сизиков A.M., Бугаенко JI.T. Определение среднего времени жизни пароплазменных пузырьков при микроразряде на алюминиевом вентильном аноде в водном растворе электролита // Химия высоких энергий -1998, Т.32, №6, -с. 450-453.

74. Мамаев А.И., Назаров Б.Ф. Распределение кластеров на поверхности твердого электрода и влияние его на граничные условия и параметры анодного пиеа в инверсионной вольтамперометрии. Томск, 1981. (деп. В ОНИИТЭХИМ. № 100ХП-Д81.)

75. Мамаев А.И., Мамаева В.А. Сильнотоковые микроплазменные процессы в растворах электролитов. Новосибирск: Издательство СО РАН, 2005. - 255 с.

76. Пасынский А.Г. Коллоидная химия. Москва.- 1959. - 265 с.

77. Путляев В.И. современные биокерамические материалы // Соровский образовательный журнал. 2004. - № 1. - С.44-50.

78. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения в области керамических материалов // Российский химический журнал. 2000. T. XLIV, №6 (ч.2). С. 32-46.

79. Панасюк А.Ф. Биоматериалы для тканевой инженерии и хирургической стоматологии // Клиническая стоматология. — 2004. № 1.

80. Guild F.J., Bonfield W. // J. Mater. Sei.: Materials in Medicine. 1998. v. 9. P. 497-502.

81. Кирилова И. А. Деминерализованный костный транстплантат как стимулятор остеогенеза: современные концепции // хирургия позвоночника. -2004.-С. 105-110.

82. Голубец В.П., Прощик В.Г., Шуйко J1.B. Защитные свойства стали 40Х с покрытием из нитрида титана // Физико-химическая механика материалов. 1983. Т. 19, №3, С. 105-106.

83. Сидельников А.И. Сравнительная характеристика группы титана, используемых в производстве современных дентальных имплантатов // Инфо-Дент. 2000. - № 5 С. 10-12.

84. Модестов А. Титан материал для современной стоматологии // Зубной техник. - 2003. - № 3.

85. Мороз Л.С., Чечулин Б.Б., Полин И.В.,Буталов Л.В., Шулькин С.М., Горячев А.П. Титан и его сплавы. Технически чистый титан. — Т. 1. -Л.: Наука, 1987.-128 с.

86. Гнеденков СВ., Синебрюхов СЛ. Строение и морфологические особенности слоев, сформированных на поверхности титана. // Коррозия: материалы, защита. 2004, №2, С. 161.

87. Гнеденков СВ., Хрисанфова O.A., Синебрюхов Л., Пузь A.B., Гнеденков A.C. Композиционные защитные покрытия на поверхности никелида титана. //Коррозия: материалы, защита. 2007, № 2.

88. Гордиенко П.С., Гнеденков СВ. Микродуговое оксидирование титана и его сплавов. Владивосток: Дальнаука, 1997, 186 с.

89. Fritzsch CR. Anodic growth mechanism of oxides with low ionic conductivity // Solid Commun. 1968. V. 6, № 6. P. 341-342.

90. Hench L. Biokeramics // J. Amer. Ceram. Soc. 1998. - V. 81. - № 7. - P. 1705 -1728.

91. Ходаковская Р.Я., Михайленко Н.Ю. Биоситаллы новые материалы для медицины // Журн. Всесоюзн. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1991. Т. 36, № 5. С. 585-593.

92. Кудинов В.В., Бобров Г.В. Нанесение покрытий напылением. Теория, технология и оборудование. -М.: Металлургия. 1992. -187 с.123« Бобров Г.В. Нанесение неорганических покрытий (теория, технология, оборудование). М.: Интермет Инжиниринг, 20041 624 с .

93. Brogan J.A., Gross К.А., Chen Z., Berndt С.С., Herman H. Investigationof Combustion Sprayed Hydroxyapatite. Polymer Composite Coatings. Proc. 7th Ther. Sp. Conf., 20-24 June 1994; Boston, Masachus., p.159-164.

94. Lugscheider E. Production-of biocompatible coatings of plasma spraying on a air. Mater.Sci.Eng.A, 1991, v.139, No. 1-2, p.45-48.

95. Jic Weng. Integrity andUhermal1 decomposition, of apatits in coatings influenced by underlying titanium' during plasma spraying and- post-heat-treatment. J.Biomed.Mater. Res., 1996, v.30, No.5; p.5.

96. Gross K.A., Berndt C.C. Thermal processing of hydroxyapatite for coating production. J.Biomed.Mater. Res., 1998, v.39, No.4, p.580-587.

97. Гузеева Т.И., Гузеев B.B., Леонова Л.А., Лелюк О.А., Крикуненко А.С., Шатохина Ю.В. Получение порошка гидроксиапатита в ходе жидкофазного синтеза. // Известия^Томского политехнического университета. 2009: - Т. 315. - № 3. Химия. - С. 47-50.

98. Kousopoulos S., Dalas Е. // Ibid. 2000. - V. 216. - P. 450-458.

99. Фомин А.С., Комлев B.C., Баринов С.М., Фадеева И.В., Ренгини К. Синтез порошков гидроксиапатита для медицинских применений' // Перспективные материалы. 2006. - № 2. - С. 51-54.

100. Дубок В.А., Ульянин Н.В. Синтез, свойства и применение остеотропных заменителей костной ткани на основе керамического гидроксиапатита // Ортопедия, травматология и протезирование. 1998. - Т. 6. - № 3. - С. 26-30.

101. Губер Ф., Шмайсер М., Шенк В.П. Руководство по неорганическому синтезу. М.: Мир. - 1983. - 572 с.

102. Шварц Г. Я. Фармакотерапия остеопороза / Г. Я. Шварц. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 368 с.

103. Ермакова И.П. Биохимические маркерььобмена костной ткашъи их клиническое использование / И.П.Ермакова // Лаборатория. М., 2001.1.-С. 3-5.

104. Мазурова В.И. Актуальные вопросы диагностики и лечения остеопороза /t

105. В.И. Мазурова Е.Г., Зоткина. СПб: Фолиант, 1998. - 95 с.

106. Франке Ю. Остеопороз / Ю.4 Франке, Г. Рунге. М.: Медицина, 1995. -299 с.

107. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз / Л. Я. Рожинская. М.: Мокеев, 2000.- 195 с.

108. Gosain, А. К., Song, L., Riordan, Р., Amarante, M: T., Nagy, P. G., Wilson, С. R., Toth, J. M. & Ricci, J. L. (2002) A 1-year study of osteoinduction* in hydroxyapatitederived biomaterials in an adult sheep model: part I. Plast Reconstr Surg, 619-30.

109. Green, J. P., Wojno, T. H., Wilson, M. W. & Grossniklaus, H. A. (1995) Bone formation in hydroxyapatite orbital implants. Am J Ophthalmol, 681-681.

110. Habibovic, P., van der Valk, С. M., van Blitterswijk, C. A., de Groot, K. & Meijer, G. (2004) Influence of octacalcium phosphate coating on osteoinductive properties of biomaterials. J Mater Sci Mater Med, 373-80.

111. Habibovic, P., Yuan, H., van der Valk, С. M., Meijer, G., van Blitterswijk, C. A. & de Groot, K. (2005) 3D microenvironment as essential element for osteoinduction by biomaterials. Biomaterials, 3565-75.

112. Habibovic, P., Sees, T. M., van den Doel, M. A., van Blitterswijk, C. A. & de Groot, K. (2006) Osteoinduction by biomaterials physicochemical and structural influences. J Biomed Mater Res A, 747-62.

113. Habibovic, P., Yuan, H., van den Doel, M., Sees, T. M., van Blitterswijk, C. A. & de Groot, K. (2006) Relevance of osteoinductive biomaterials in critical-sized orthotopic defect. J Orthop Res, 867-76.

114. Klein, C., de Groot, K., Chen, W., Li, Y. & Zhang; X. (1994) Osseous substance formation induced in porous calcium phosphate ceramics in soft tissues. Biomaterials, -P. 31-4.

115. Зеличенко Е.А., Каменчук Я. А., Гузеев В.В. Защитное композитное керамическое покрытие на поверхности металла // Материалы международной научно-технической конференции "Композиционные строительные материалы. Теория и практика". Пенза. 2010: С. 61-63.

116. Зеличенко Е.А.,. Каменчук Я.А, Дружинина Т.В., Гузеев В.В. , Рогожкина Ю.И. Многоуровневое Са-Р покрытие для остеосинтеза и исследование его свойств при лечении переломов длинных трубчатых костей. Биотехнология. 2010. №5, с. 89-96.

117. Зеличенко E.A., Каменчук Я.А., Гузеев В.В., Рогулина A.C., Гурова О: А. Биоактивная керамика для ортопедии и травматологии // Материалы, конференции Молодых атомщиков Сибири. Томск, с. 57-59.

118. Зеличенко Е.А., Гузеев В.В., Каменчук Я.А. Композиционное покрытие для защиты металлических поверхностей // Материалы XI Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов

119. Химия и химическая технология в XXI веке» Томск, 2010 г., с. 57-58.

120. Felt О., Furrer P., Mayer J.M., Plazonnet В., Buri P., Gurny R. Topical use of chitosan in1 ophtalmology: tolerance assessment and evaluation of precorneal retention, Int. J. Pharm. 180 (1999) 185-193.

121. Patashnik S., Rabinovich L, Golomb G. Preparation and evaluation of chitosan^ microspheres containing biphosphonates, J. Drug Targ. 4 (1997) 371-380.

122. He P., Davis S.S., Ilium L., In vitro evaluation of the mucoadhesive properties of chitosan microspheres, Int. J; Pharm. 166 (1998) 75-88.

123. Biagini G., Muzzarelli-R.A.A., Giardino R., Castaldini C. Biological materials, for wound healing,, in: C.J. Brine, P.A. Sandford, J.P. Zikakis (Eds.);, Advances in Chitin and Chitosan, vol. 1, Elsevier Science, Barking, 1992, pp. 16-24.

124. Hlady V, Furedi-Mihofer H (1979). Adsorption' of human serum albumin on precipitated hydroxyapatite. J Colloid Interface Sci 69:460^-68.

125. Hauschka PV, Carr SA (1982). Calcium-dependent alpha-helical structure in osteocalcin. Biochemistry 21:2538-2547.

126. Yamaguchi I; Tokuchi K, Fukuzaki H, Koyama Y, Takakuda K, Monma H, et al. (2001). Preparation1 and> microstructure analysis of chitosan/hydroxyapatite nanocomposites. J Biomed Mater Res 55:20-27.

127. Xu HH, Quinn JB, Takagi S, Chow LC (2002). Processing and properties, of strong and non-rigid calcium phosphate cement. J Dent Res 81:219-224.

128. Зеличенко Е.А., Каменчук Я. А., Гузеев В.В. Защитное керамическое покрытие для атомной1 промышленности // Тезисы Северск 2010 г.

129. Хлусов И. А., Карлов А. В., Чайкина М. В., Панкратов Е. В., Никифоров С. Б., Дружинина Т. В. // Влияние альфа-фетапротеина и наноразмерных частицгидроксилапатита на колониеобразующую активность костного мозга Бюл.

130. ВСЩ СО РАМН.-2007.-№4.- С. 135-139.

131. Дружинина Т. В. и др.. Дистантные маркеры остеосинтеза при переломах длинных трубчатых костей // Иолитравма : диагностика, лечение: и профилактика осложнений : материалы II Всерос. науч.-практ. конф. -Новосибирск, 2007. С. 112-113.

132. Дружинина^ Т. В. и др. // Маркеры остеогенеза в периферической? крови-как предикторы системных эффектов имплан гатов для остеосинтеза. Клеточные и нанотехнологии н биологии и медицине : материалы: Всерос науч.-практ. конф. Курган, 2007. - С. 33-34.

133. Дружинина Т. В.; Чайкина М. В., Хлусов И. А. // Эффект наноразмерных частиц гидроксилапатита на1 кроветворные прекурсоры костного мозга in vitro Рений ортопедии. 2007. - № 2. - С. 61-64;

134. Дружинина Т. В. и др. Дистантные маркеры остеосинтеза при переломах длинных трубчатых костей.Актуальные вопросы лучевой, функциональной и лабораторной диагностики : материалы науч.-практ. конф. Северск, 2007. - С. 17-18.

135. Дружинина Т. В и др. Биохимические маркеры репаративной регенерации. • кос гной ткани у здоровых жителей Томской области, актуаьные вопросы лучевой; функциональной и лабораторной диагностики : материалы науч.-практ. конф. Северск, 2007. - С. 21-23;

136. Дружинина Т. В. и др.. Маркеры остеогенеза в периферической крови как патогенетические факторы и предикторы системных эффектов имплантатов для остеосинтеза.Гений ортопедии. 2007. - № 4. - С. 83-88.

137. Проведенные токсикологические испытания гидроксиапатита показали, что он не токсичен. Результаты исследований на биологическую совместимость положительные.

138. Проделанная работа представляет практический интерес и может быть рекомендована к внедрению.

139. Зеличенко Елены Алексеевны1. СПРАВКАоб использовании результатов исследований диссертационной работы Зеличенко Елены Алексеевны

140. Заместитель директора по перспективному развитию и науке

141. Техническое задание для создания участка биоинертных, биоактивных и пластичных биоактивных имплантатов на основетитана методом МДО

142. Для реализации получения указанных покрытий требуется 3/ ванны; МДО с разным составом электролитов. .

143. Схема; технологического; процесса получения биоинертных, биоактивных и пластичных биоактивных покрытий на имплантатах методом МДО для одной автооператорной линии приведена на рисунке 1.

144. Биоинертные покрытия предусмотрены для шурупов из титана. Биоактивные и пластичные биоактивные покрытия предназначаются для: спиц, пластин и стержней из титана.

145. Процесс завески титановых спиц в количестве 120 штук на одну подвеску производится вручную.

146. Размеры .спиц длина 200 - 400 мм; диаметр - 1; 1,5 и 2,0 мм; Масса одной спицы - 5 г.

147. В целях обеспечения надёжности крепления спиц в подвеске целесообразно иметь подвески под каждый типоразмер спиц.

148. Для надёжности и удобства завески спиц в подвеску последняя должна быть разъёмной.

149. Время операции завески спиц в подвеску порядка 15 минут. Одновременно в техпроцессе задействованы две подвески по 120 спиц.