автореферат диссертации по технологии материалов и изделия текстильной и легкой промышленности, 05.19.02, диссертация на тему:Разработка технологии получения аппликационных текстильных материалов для лечения заболеваний кожи

На правах рукописи

Ефименкова Мария Геннадьевна

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ АППЛИКАЦИОННЫХ ТЕКСТИЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ

КОЖИ.

004608166

05.19.02 - Технология и первичная обработка текстильных

материалов и сырья

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

,1 6 СЕН 2010

МОСКВА-2010

004608166

Работа выполнена на кафедре «Физики и нанотехнологии» ГОУ ВПО РосЗИТЛП, и ООО «Колетекс», г. Москва

Научный руководитель - доктор технических наук, профессор Н.Д. Олтаржевская

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор Киселев Александр Михайлович

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Рыльцев Владимир Валентинович

Ведущее предприятие: ФГУП «Центральный научно - исследовательский институт хлопчатобумажной промышленности» (ФГУП ЦНИХБИ)

Защита состоится «ЭХ » 2010 г.

в Л ./00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.201.01. в Российском заочном институте текстильной и легкой промышленности по адресу: 123298, г. Москва, ул. Народного ополчения, д.38, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского заочного института текстильной и легкой промышленности. Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного советяГ""^^ ^

кандидат технических наук, профессор /^/^У*'1'' Тихонова

АННОТАЦИЯ

В диссертационной работе изложены результаты исследований, направленных на разработку технологии получения текстильных аппликационных материалов для лечения различных новообразований кожи, как злокачественных, так и доброкачественных.

В данной работе автор исследует свойства текстильных полотен (трикотажных, нетканых, тканных) с целью выбора оптимальных для использования в качестве основы при создании лечебных аппликаций по технологии печати через сетчатый шаблон, научно обосновывает выбор биополимеров-загустителей и лекарственных препаратов (ЛП) для создания композиции, наносимой на текстильную основу при создании материалов, используемых при лучевой и химиотерапии кожных и онкодерматологических заболеваний.

Проведено изучение физико-механических и санитарно - гигиенических свойств текстильных материалов (ТМ) из различных (в том числе целлюлозных) волокон, разрешенных для применения в медицинской практике. Доказана целесообразность применения нетканых и трикотажных полотен с использованием в составе текстильной матрицы льняных волокон.

Предложено в качестве загустителей использовать биополимеры альгинат натрия и натриевую соль сукцината хитозана, а также выбрано их оптимальное соотношение в композиции.

Разработан состав печатной полимерной композиции, наносимой на выбранный текстильный материал по технологии текстильной печати.

На основе проведенных исследований разработана технология создания аппликационных материалов с лекарственными препаратами для лечения различных новообразований кожи.

Проведены успешные медико-биологические, токсикологические и клинические испытания полученных материалов, позволившие получить разрешение Минздравсоцразвития РФ на промышленный выпуск и широкое клиническое применение создаваемых материалов.

АВТОР ЗАЩИЩАЕТ обоснование выбора компонентов для создания аппликационных текстильных материалов, используемых для лечения новообразований кожи.

- результаты исследования для обоснованного выбора текстильных материалов, в том числе и из целлюлозных волокон, используемых как основа для лечебных аппликаций

результаты исследования по разработке полимерной композиции, содержащей в качестве загустителей биополимеры альгинат натрия и натриевую соль сукцината хитозана;

- разработанный состав и технологический режим приготовления печатных композиций, содержащих лекарственные препараты

- результаты исследований по влиянию различных факторов на массоперенос лекарственных препаратов-сенсибилизаторов из текстильной аппликации во внешнюю среду, а также способы управления скоростью десорбции ЛП.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Заболевания кожи и, в частности, «пограничные» и злокачественные новообразования - одно из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний человека. По статистическим данным в России рак кожи составляет 11,1% всех злокачественных опухолей, что обусловило его второе место в структуре онкозаболеваний. Среди мужчин он составил 8,9%, среди женщин - 13,1% .

Не отрицая приоритетной роли хирургического метода лечения онкологических больных, можно утверждать, что химио- и лучевая терапия при определенных локализациях и .стадиях заболевания может являться не только необходимым дополнением, но и {альтернативой операционному вмешательству.

В настоящее время с целыо улучшения эффективности лучевого воздействия широко используется полирадиомодификация и в том числе препараты -сенси бипизаторы.

Одним из вариантов лучевой терапии, заключающимся в прдведении препаратов - фотосенсибилизаторов к опухоли с последующим ее облучением в видимой области является фотодинамическая терапия. Энергия лучей видимой области спектра не способна разрушать раковые клетки (недостаточен уровень энергии), а сам фоточувствительный препарат не способен выступать в роли цитостатика (разрушает клетку). Однако эти препараты, поглощая интенсивно в видимой части спектра, способны переходить в'фотовозбужденное состояние (этим свойством обладают все окрашенные соединения) и генерировать образование активных частиц - радикалов или синглетного кислорода, которые в свою очередь разрушают раковые клетки.

Лекарственные препараты, применяемые в онкологической практике, даже учитывая их преимущественное (селективное) поглощение больными клетками, при инъекционном или перроральном введении поражают как раковые, так-и здоровые клетки, что снижает иммунитет и качество жизни больного. Препарат до попадания в цель (опухоль) проходит практически через все системы организма, отрицательно действуя на них, вызывая такие нежелательные явления как изменение формулы крови, повреждения желудочно-кишечного тракта, рвоту, нарушения волосяного покрова (алопеция), т.е. снижение качества жизни.

Альтернативный способ подведения препаратов местно, адресно (например, с помощью мазей, гелей или аппликационных материалов) может помочь избежать описанных выше негативных явлений, так как лечебная композиция и находящийся в ней сам лекарственный препарат целенаправленно, то есть местно и адресно, подводится непосредственно к области опухоли и накапливается преимущественно в пей.

В настоящее время в ООО «Колетекс» совместно с кафедрой физики и нанотехнологии РосЗИТЛП разработаны и выпускаются лечебные материалы «Колетекс®» («композиционный лечебный текстиль»), обеспечивающий направленный транспорт распределенных в них ЛП во внешнюю среду (кожа, рана). Наша работа, как развитие этого направления -^дала направлена на создание салфеток - аппликаций «Колетекс» для лечения заболеваний кожи. Создаваемый нами лечебный материал (рис.1) после печати ТМ композицией из полимера -загустителя и ЛП можно представить как композиционный: он состоит из

расположенного на поверхности ТМ слоя полимера-загустителя с диспергированным в нем ЛП, слоя ТМ с распределенным в его межволоконном пространстве полимером с ЛП и самого ТМ. В соответствии с этим из салфетки ЛП пролонгировано (замедленно) выходит во внешнюю среду (кожа, рана), и скорость его массопереноса, определяется как свойствами ЛП, так и полимеров-загустителей (например, скоростью их набухания) и ТМ (химическая, физическая природа, физико-химические свойства), что необходимо учитывать при разработке нами нового лечебного материала.

Ранее говорилось, что лучевая терапия занимает одно из ведущих мест в современной онкологии, в ней нуждается около 70 % больных злокачественными новообразованиями, причем роль лучевой терапии в обозримой перспективе будет расти. Перспективным направлением развития лучевой терапии является использование физических и химических радиомодификаторов (например, донорно-акцепторных соединений), повышающих воздействие на опухоль, позволяющих снизить дозу облучения и время воздействия. Сегодня все более успешно используются онкологами химические радиомодификаторы на базе существующих противоопухолевых препаратов. В частности, это относится к цитостатику 5-фторурацилу (производному пиримидинов) (рис.2а), применяемому с целью синхронизации клеточного цикла, что приводит к нахождению опухолевых клеток, при их делении, в наиболее подверженной лучевому воздействию фазе. Этот химиопрепарат как радиосенсибилизатор использовали ранее при системном введении в химио- и предоперационной лучевой терапии с высокой эффективностью. Однако сам препарат выпускается в форме, не активной по отношению к опухоли. Его активная форма образуется под действием ферментов либо непосредственно в опухоли, когда он туда доставлен (в нашем случае массоперенос происходит из текстильной салфетки), либо пройдя через организм под действием ферментов печени (рис. За).

Внешняя среда

Лекарственный препарат

Рис. 1

о

о

Н^-СН 2-е -С Н 1-е Н 2-е

II

.0

о н

-нс

I

н

б)

Рис. 2 Структурные формулы лекарственных препаратов 5-фторурацила (а) и аласенса (5-аминолевулиновая кислота) (б)

Лекарственный препарат - 5-фторурацил (5-ФУ)

I

ТТечень

Оггухоль

Фермевт-цитохром р-450

Фермент-тимидинфосфорилаза

Активный метаболит 5-фторурадила

Рис. За Схема превращения 5-ФУ в организме

Кроме того, в качестве адъюванта к лучевой терапии (неоадъювантная -вспомогательная терапия проводится перед хирургической операцией с целью уменьшения размера опухоли и, соответственно, объема операции) широко рекомендуется в настоящее время фотодинамическая лазерная терапия, поскольку она позволяет существенно усилить воздействие на опухоль, минимально воздействуя на окружающие нормальные ткани. Среди таких препаратов следует отметить препарат фотосенсибилизатор на основе порфиринов аласенс (рис.2б), особенно для лечения заболеваний кожи. ЛП, распределенный в текстильном материале и пленке полимера -загустителя, при наложении аппликации на область поражения переходит в опухоль, накапливается в ней (рис.3б(1)). Далее под действием ферментов аласенс претерпевает ряд превращений, приводящих к образованию его активного метаболита красителя протопорфирина 1Х(рис.Зб(2)), который при облучении выделяет синглетный кислород и свободные радикалы, разрушающие опухоль. Объединяющим началом для использования в нашей работе двух указанных препаратов (5-фторурацила и аласенса) является тот факт, что активная форма этих препаратов (метаболит 5-ФУ и производное аласенса протопорфирин IX (ПП1Х)) образуются непосредственно в опухоли (рисунок За,36).

ЛП - АЛАСЕНС

Лазер Х=600-800 нм

Гибель опкоклеток

/ 1 " Протопорфирин IX

Полимерная Опуиль композиция с ' ~

ЛП алясевсом

Рис. 36 Схема аппликационной фотодинамической терапии Цели и задачи исследований

Цель работы - разработка научно обоснованной технологии получения аппликационных материалов на текстильной основадля лечения заболеваний кожи, в том числе с помощью лучевой терапии. •

Для достижения этой цели необходимо было:

- провести анализ способов получения и свойств лечебных текстильных материалов для местного использования в дераматологии, в частности, в онкодерматологии;

- провести выбор текстильного материала, обеспечивающего санитарно-гигиенические свойства создаваемому на его основе лечебному текстильному аппликационному материалу, применяемому в онкодерматологии, и способного быть «депо» для введенного в него лекарства;

- разработать композицию, наносимую на текстильный материал по технологии печати; для этого определить концентрацию ЛП- аласенса и 5-фторурацяла, выбрать полимеры-загустители, разработать и найти оптимальное соотношение полимеров и других компонентов 'в композиции;

- создать на основе выбранного текстильного носителя и разработанной композиции, содержащей лекарственные препараты 5-фторурацил и аласенс, технологический регламент получения и ассортимент лечебных материалов на текстильной основе, обладающих пролонгированным лечебным действием, для применения, в дерматологической и онкодерматологической практике при лечении заболеваний кожи, оценить медико-биологические и токсикологические характеристики созданных материалов;

- разработать медико-техническую документацию, необходимую для выпуска и широкого клинического применения создаваемых материалов.

Диссертационная работа выполнена в рамках программ прикладных научных исследований и проектов в интересах г. Москвы 2006-2008 и 2009-2011 гг..

Научная новизна полученных автором результатов Научная новизна работы заключается в следующем:

1. Впервые, исходя из изучения физико-химических свойств текстильных материалов, разрешенных для их использования в медицине, показана возможность применения для изготовления лечебных аппликаций нетканых полотен, содержащих льняное волокно, что позволяет расширить ассортимент применяемых текстильных материалов и улучшить свойства создаваемых изделий.

2. Впервые изучена целесообразность применения при создании лечебных аппликаций смеси биополимеров альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана для создания лечебной композиции, наносимой на текстильный материал по технологии печати, и определены параметры этой композиции.

3. Впервые неинвазивным (неповреждающим) спектроскопическим методом, основанным на количественной оценке флюоресценции введенных в организм фотосенсибилизаторов, изучена кинетика проникновения из текстильной салфетки и накопления в неповрежденной коже добровольца препарата аласенс, что позволило научно обосновать выбор текстильного материала и время наложения текстильной салфетки.

4. Впервые изучена и оценена кинетика массопереноса препарата цитостатика 5 -фторурацила из текстильного материала в модельные внешние среды, позволившая научно обосновать выбор текстильного материала и состав наносимой полимерной композиции для получения аппликационных материалов, используемых для лечения кожных заболеваний.

Практическая ценность диссертационной работы

Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии . производства текстильных материалов с ЛП 5-фторурацилом и аласеисом для использования в качестве лечебных аппликаций в терапии различных новообразований кожи.

1. Исходя из требований, предъявляемых к создаваемому медицинскому материалу и области его применения (онкология, дерматология), разработаны составы полимерной композиции, содержащие смесь различных биополимеров (альгинат натрия, натриевая соль сукцината хитозана), являющихся совместно с текстильным материалом «депо» ЛП' 5-фторур'ацила и аласенса при массопереносе его во внешнюю среду, а также технология получения указанной композиции.

2. Проведены токсикологические, медико-биологические и клинические испытания у онкодерматологических больных аппликационных материалов на текстильной основе с ЛП 5-ФУ и ЛП аласенсом.

3. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска салфеток «Колетекс» с 5-ФУ, используемых при лечении поверхностных новообразований.

4. Проведены успешные клинические испытания салфеток «Колетекс» с аласенсом в фотодинамической терапии кожных заболеваний.

5. Получено разрешение федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на выпуск салфетки «Колетекс» с 5 - фторурацилом для широкого применения в лучевой и химиотерапии (регистрационное удостоверение №. ФСР 2009/06167 от 25 ноября 2009 г., сертификат соответствия № РОСС 1Ш.ИМ08.В09594)

6. Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) выдан патент на «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» от 27.06.2008. Регистрационный номер 2352359

Апробация работы

Материалы работы были доложены на:

1. Межвузовской научно-технической конференции «Молодые ученые - развитию текстильной и легкой промышленности)), Санкт-Петербург, 2006г.

2. Всероссийской научно-технической конференции «Проблемы экономики и прогрессивной технологии в текстильной, легкой и полиграфических отраслях промышленности», Иваново, 2006 г.

3. Межвузовской научно-технической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности», Москва, 2006 г.

4. Межвузовской научно-технической конференции «Молодые ученые - развитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, 2007г.

Публикации

По теме исследования опубликовано 5 научных статей, 4 тезисных доклада. Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (раздел 1), экспериментальной части (разделы 2,3), выводов,'%Ггаска литературы. Диссертация изложена на 193 страницах, включает 32 рисунка, 30 таблиц, 5 приложений. Список литературы содержит 90 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность решаемой в диссертационной работе задачи, ее социальная значимость. Определены цель работы и основные пути ее достижения. Сформулирована научная новизна, показаны практическая значимость работы и способы ее реализации.

Первая глава содержит обзор имеющихся сведений о способах придания текстильным материалам лечебных свойств, возможности применение технологии отделки текстильных материалов для придания данных свойств текстильным полотнам.

Рассмотрен и проанализирован ассортимент текстильных материалов из целлюлозных волокон, применяемых для создания лечебных изделий. Исходя из предпосылок об использовании для получения аппликаций технологии текстильной печати проанализированы различные природные полимеры-загустители, применяемые в медицинской практике; представлены химическая структура и механизм действия лекарственных препаратов цитостатиков и. сенсибилизаторов, применяемых для лечения различных новообразований кожи.

Аналитическим обзором литературы доказана своевременность и актуальность решаемой в диссертации научно-практической задачи.

Вторая глава посвящена описанию методик, которые использовались в исследованиях, ЛП, применяемых для изготовления аппликационных текстильных материалов, а также обоснованию выбора полимеров-загустителей для нанесения ЛП по технологии печати.

Третья глава - экспериментальная. Важный вопрос, решаемый в разделе 3.1 -выбор текстильного материала для создания аппликационных материалов, который основывается на анализе литературных данных, на специфике использования технологии печати для нанесения на ТМ полимерной композиции, на проведенном анализе таких санитарно-гигиенических показателей ТМ как водопоглощение, гигроскопичность, а также скорости высыхания материала с нанесенной композицией, драпируемости материала и т.д.. Выбор именно этих параметров связан со следующими соображениями: высокая гигроскопичность и водопоглощение текстильного материала необходимы, т.к. только во влажном состоянии может происходить массоперенос лекарственных препаратов из лечебного материала в рану и через кожу и, следовательно, только в этом состоянии создаваемый материал может оказывать лечебный эффект. Из полученных в работе данных видно, что водопоглощение у рассматриваемых нетканых материалов выше, чем у трикотажных, и тканых полотен, что связано со структурой нетканых полотен, имеющих больший объем.

В своей работе для получения салфеток «Колетекс» мы впервые использовали нетканые полотна, содержащие льняное волокно. Выбор льняных полотен был обусловлен их санитарно-гигиеническими и медико-биологическими свойствами, известными антибактериальными и антигрибковыми свойствами льна. Традиционно при производстве салфеток «Колетекс» используются трикотажное полифункциональное полотно ПФ-2, состоящее из полиэфирных (35%) и хлопковых (65%) нитей, а также нетканые полотна из хлопковискозных нитей и полотна медицинского назначения типа «Спанбонд». Также нами использовались тканные

полотна из белкового шелкового волокна исключительно в научных целях в качестве сравнительного материала.

При обосновании выбора текстильных материалов также учитывались особенности массопереноса во внешнюю среду распределенных в них ЛП (рис. 4) и влияние полимеров-загустителей на этот процесс. ЛП фурагин (концентрация 0,2% от массы композиции) использовался нами в качестве окрашенной метки при проведении эксперимента спектрофотометрическим методом.

-Трикотажное , попифунщюнальное полотно ГИ>-2, поверхностная плотность гюг.'м' ;

• Нетканное льняное полотно, , поверхностная плотность 80г/м'

1Нэтганноз1ЪНяновполотно, поверхностная плотность 40 г/м

• Ткз нчэе полотно из натурального шелка

Рис. 4 Десорбция ЛП фурагина в дистиллированную воду из различных текстильных материалов. Загуститель- альгината натрия. М=200

Как видно из рис.4, при использовании загустителя альгината натрия наибольшее количество препарата десорбирует из нетканых полотен, содержащих лен (95% для льна с поверхностной плотностью 80 г/м2 и 86% Для льна с поверхностной плотностью 40 г/м2). Далее следует трикотажное полотно ПФ-2 (75%). При использовании тканного материала из натурального шелка скорость выхода ЛП выше, но пролонгации не происходит из-за плотной структуры ткани, поэтому рассматривать его как "депо" для ЛП не следует.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что при использовании текстильного материала, содержащего льняную составляющую, массоперенос ЛП происходит с большей скоростью и более полно.

В процессе проведенной работы выявлено, что при производстве аппликационных материалов для лечении различных заболеваний кожи целесообразно использовать следующие текстильные материалы: трикотажное полотно полифункциональное ПФ-2, нетканое льняное полотно поверхностной плотности 80г/м2 или поверхностной плотности 40г/м2 и холстопрошивное хлопковискозное.

Раздел 3.2. посвящен выбору полимера-загустителя. Выбор был сделан из анализа применения для указанных целей полисахаридов альгината натрия, хитозана и натриевой соли сукцината хитозана, изучения возможности совмещения этих полимеров при создании полимерной композиции. Известно применение в онкологии хитозана как, вещества обладающего цитотоксическими свойствами; он способен селективно собираться вокруг раковых клеток и ингибировать их рост, а так же применяется для транспортировки лекарственных веществ, в основном

цитостатиков. Для выбора полимеров-загустителей необходимо было исследовать реологические и печатно-технические свойства композиций, изучить кинетику набухания и растворения пленок полимеров ( в результате этик процессов будут созданы условия для массопереноса ЛП во внешнюю среду), рассмотреть массоперепос различных ЛП из ТМ, содержащих смеси изучаемых полимеров-загустителей во внешнюю среду (дистиллированную воду и коллагеновую мембрану- модель неповрежденной кожи). Целью этих исследований являлась разработка оптимального соотношения полимеров в смеси.

На первом этапе работы для выбора состава загущающей композиции было проведено исследование реологического поведения водных растворов хитозанов, отличающихся по молекулярной- массе и степени диацетилирования, а также полученных па их основе хитозан - альгинатных гидрогелей.

Было доказало, что чем выше структурированность исходных растворов хитозана, тем выше структурная вязкость и степень неоднородности смесей этих растворов с раствором альгината той же концентрации. Неоднородность хитозан -альгинатных гелей обусловлена наличием двух фаз- водно - хитозановой и водно -альгинатной. Образующиеся на межфазных границах интерполимерные комплексы препятствуют взаимному проникновению полимеров на молекулярном и надмолекулярном уровнях.

В имеющихся условиях и при выбранных концентрациях полимеров не удалось получить однородные смеси, пригодные для использования в качестве загустителя при печати через сетчатый шаблон. Хитозан на поверхности текстильного материала образовывал не растворимую в воде пленку, поэтому мы исследовали возможность использования водорастворимых производных, хитозана, а именно натриевой соли сукцината хитозана, что позволило нам получить однородную систему при смешении гидрогеля альгината натрия и гидрогеля натриевой соли сукцината хитозана. В качестве требуемой (желаемой) концентрации загустителя, как оптимальной, была выбрана ранее технологически определенная концентрация, используемая для изготовления салфеток «Колетекс», обеспечивающая необходимую вязкость, и под нее подбиралась вязкость создаваемой композиции.

Известно, что полимерная композиция должна обладать необходимой вязкостью и тиксотропностью, учитывая то, что при нанесении через шаблон с помощью ракли вязкая композиция испытывает нагрузки, соответствующие градиенту скорости сдвига 1 • 103 с"'

Исходя из этого, для нахождения оптимального состава, мы изучали реологические свойства различных по процентному составу композиций из гидрогеля альгината натрия и гидрогеля натриевой соли сукцината хитозана и отдельных компонентов композиционной смеси.

Исходя из полученных данных оптимальным соотношением компонентов в смеси, позволяющим получить композицию с необходимыми реологическими и печатно-техническими свойствами, является соотношение 50/50 (вязкость 10,37 Па-с, тиксотропность 70%) и 70/30(вязкость 5,78 Па-с, тиШУгропность 80%).

Выбирая оптимальное соотношение полимеров "альгината натрия и сукцината хитозана в загустке, необходимо оценить их влияние на массоперенос ЛП из ТМ, содержащего эти полимеры.

Проведение экспериментов по изучению десорбции ЛП во внешнюю среду из ТМ с нанесенной на них полимерной композицией на основе альгината натрия, натриевой соли сукцината хитозагга и их смесей позволяет определить степень влияния каждого из этих полимеров на количество десорбирующих ЛП и на скорость массопереноса ЛП, т.е. на пролонгацию действия самой' салфетки. Необходимо выбрать то оптимальное соотношение полимеров в смеси, которое будет способствовать максимальному массопереносу вводимых ЛП во внешнюю среду и достижению максимальной эффективности и экономичности создаваемого материала. >

Bpewa, иин

C ccxuouiimii- альптш натрии и нахрпезсй соли суштша япгяна в ксмпсяншш, % о 1 3:LO О?0'-30 х50'73 -о'юо ♦ т^

Рис. 5 Влияние ирироды полимера - загустителя на массоперенос лекарственного препарата во внешнюю среду. ЛП-фурагин. М=200

Из рис.5 следует, что полимеры-загустители оказывают затормаживающее влияние на массоперенос ЛП. При нанесении ЛП одинаковой концентрации (0,2 % от массы композиции) на ТМ методом плюсования скорость массопереноса ЛП выше, чем при нанесении по технологии печати, т.е. загуститель способствует пролонгации массопереноса ЛП и, соответственно, пролонгации действия лечебного препарата. Наибольшее количество препарата десорбировало из ТМ с нанесенной композицией на основе 100% альгината натрия. Такая тенденция сохранялась на всем протяжении эксперимента (от 5 до 120 мин). Десорбция фурагина из ТМ, содержащего смесь 70/30%, составляла 75,3%, 50/50 -82,4%, а из ТМ, содержащего композицию на основе натриевой соли сукцината хитозана (0/100%) -72,7%. За небольшие промежутки времени (от 0 до 30 мин) из смеси 70/30% фурагина во внешнюю среду десорбировало больше, чем из смесей 50/50 и 30/70%.

Для того, чтобы аппликационный материал начал оказывать воздействие за счет высвобождения содержащихся в нем препаратов, необходимо «размягчить» полимерную пленку растворителем (водой) или биологически активными жидкостями (кровь, лимфа, слюна и т.д.). При этом происходит ряд процессов, сменяющих друг друга - водопоглощение, набухание и растворение полимерной пленки.

Поэтому нами проводились эксперименты по изучению набухания и ' растворения полимерных пленок из апьгината натрия, натриевой соли сукцината хитозана и их смеси.

Процесс набухания полимерной пленки можно связать с процессом массопереноса ЛП во внешнюю среду. В ходе эксперимента была рассчитаиа скорость набухания и растворения пленок полимеров альгината натрия, натриевой соли сукцината хитозана и смеси данных полимеров в соотношении 70/30. Скорость набухания мы оценивали на двух участках кинетической кривой. Первый участок при малых временах с большим приближением можно связать со скоростью массопереноса ЛП с поверхности и из полимерной пленки. Второй участок (по аналогии) с выходом ЛП из пфимерной пленки и, в основном, из объема ТМ. Полученные константы позволяют сделать вывод, что наибольшей скоростью набухания на первом участке за промежутки времени от 0 до 20 минут обладает пленка из 100% альгината натрия (1,2022 с"'). Далее следует смесовая пленка (1,0892 с"1 ) и пленка из натриевой соли сукцината хитозана(0,9025 с"'). На втором участке ситуация меняется. Большей скоростью набухания обладает пленка на основе 100 % натриевой соли сукцината хитозана (0,0049 с"'), далее следует смесовая пленка (0,0040 с"1) и пленка на основе 100% альгината натрия. (0,0022 с"'). Это говорит о более длительном набухании смесовых пленок и пленок на основе натриевой соли сукцината хитозана, а, значит, можно ожидать более длительной пролонгации ЛП.

Эти данные полностью коррелируют с результатами но влиянию полимеров -загустителей на массоперенос ЛП: на начальном этапе десорбция при применении альгината натрия выше, чем при использовании смеси полимеров-

В целом можно сделать вывод, что чем больше процентное содержание натриевой соли сукцината хитозана в смесовой полимерной пленке, тем меньше она набухает и растворяется в воде. Вероятнее всего это связано со строением альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана, которое и влияет на процесс растворения исследуемых нами полимеров. Из этого эксперимента можно предположить, что увеличивая количество натриевой соли сукцината хитозана в пленке мы увеличиваем время массопереноса ЛП, время «работы» салфетки, но снижаем начальную ударную дозу лекарства, перешедшего во внешнюю среду. Варьируя соотношениями компонентов в смеси можно управлять процессом массопереноса ЛП из полимерной пленки, образующейся на поверхности ТМ после печати.

Исходя из этого и учитывая стоимость композиции, мы остановились как на оптимальном составе полимерной композиции 70 % альгината натрия и 30% натриевой соли сукцината' хитозана. Принципиально вклада в скорость и полноту десорбции изменение концентрации натриевой соли сукцината хитозана с 50 до 70 % не вносит, однако стоимость композиции меняется существенно за счет высокой стоимости хитозана.

Раздел 3.3 посвящен исследованию массопереноса лекарственного препарата 5 - фторурацила во внешнюю среду (дистиллированную воду, модель кожи человека -коллагенновуго мембрану), а также изучению взавьтедействия ЛП с полимерами-загустителями.

Необходимо было изучить взаимодействие 5-фторурацила с полимерами-загустителями, используемыми в нашей работе. В случае взаимодействия можно

было бы ожидать изменения «подлинности» препарата, снижения его эффективности, роста токсичности и т.д., поэтому установление характера взаимодействия или его отсутствия было обязательным. При проведении данных исследований методом спектрофотометрии было установлено, что полимеры-загустители (альгинат натрия и натриевая соль сукцината хитозана), а так же смеси этих полимеров не оказывают влияния на ЛП- 5-ФУ и действуют только как носители ЛП.

Для экспериментальной оценки скорости диффузии ЛП из текстильного материала в неповрежденную, кожу была использована методика коллагеновых мембран. Коллагеновая пленка (коллаген - основа соединительной ткани) в данном случае использовалась как модельный белковый субстрат, который позволяет имитировать сопротивляемость неповрежденной кожи к проникновению в нее Л.П и получить сравнительные данные по скорости проникновения ЛП в мембрану в зависимости от свойств биополимеров - загустителей, свойств ЛП, условий проведения эксперимента и т.д. Результаты представлены на рис.7. Из них можно сделать вывод, что из полимерной композиции, содержащей смесь альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана, десорбирует большее количество препарата, и поэтому при создании аппликационных материалов с ЛП 5 - фторурацилом целесообразно использовать смесь данных полимеров-загустителей.

Рис.7 Массоперенос 5-фторурацила из биополимеров через коллагеиовую

мембрану

Раздел 3.4 Посвящен изучению массопереноса препарата-фотосенсибилизатора аласенс во внешнюю среду и разработке способа создания и методики применения аппликаций с ЛП аласенс в фотодинамической терапии кожных заболеваний. Для изучения накопления препарата аласенс (5-аминолевулиновая кислота) в неповрежденной коже человека использован метод лазерной флуоресцентной спектроскопии. Традиционными спектральными методами мы не можем пользоваться в этом случае из-за того, что 5-аминолевулиновая кислота не является сама фотоактивной, она претерпевает ряд превращений, приводящих к образованию в биоткани фотоактивного красителя протопорфирина IX (РР IX). Эти превращения происходят только при взаимодействии с живой клеткой организма человека. Краситель - протопорфирин IX в свою очередь при взаимодействии со светом видимой части спектра способен образовывать синглетный кислород и свободные радикалы, которые способны разрушительно воздействовать на опухолевые клетки.

Перед нами стояла задача определить степень накопления препарата аласенса в неповрежденной коже человека при наложении текстильной салфетки в зависимости от полимерного состава композиции, нанесенной на текстильный материал вместе с препаратом. В качестве текстильного материала использовалось трикотажное полотно ПФ-2.

В качестве модели среды in vivo использовалась здоровая кожа предплечья добровольца. Время экспозиции разделялось на промежутки и определялось исходя из того, что по литературным данным накопление протопорфирина IX в опухолевой ткани при использовании раствора препарата аласенс происходит в течение 1,5-2,0 ч после введения препарата. . '

Далее после снятия образцов-аппликаций с кожи по истечении определенного времени снимали спектры флюоресценции аласенса в коже и по ним определяли интенсивность флюоресцёнции препарата в коже.

Представляет интерес связать измеряемые значения интенсивности флуоресценции протопорфирина IX с его содержанием в биоткани. В качестве модели биоткани в этом эксперименте использовался 10% раствор липовеноза-жировой эмульсии, приготовленной из очищенного соевого масла. Из литературных данных известно, что липовеноз достаточно хорошо моделирует биологическую ткань, в частности, кожу.

Нами был приготовлен раствор липовепоза в физрастворе, моделирующий оптические свойства кожи и содержащий PPIX в известной нам концентрации. Далее снимали спектр флуоресценции полученного раствора и путем сравнения его с ранее полученными данными по накоплению ПШХ в неповрежденной коже определяли соответствие искомой концентрации интенсивности спектра (рис.8).

1- Полимер - адьгпнат натрпя 100 %

2- Полимер - альгннат натрия 70Í'«, натриевая соль сукцината xirroiaKa ? 0 "-п

Время, лшн

Рис.8.Кинетика накопление РРХХ при наложении на кожу салфсткн. Концентрация ЛП-аласенса в композиции 20%.ТМ- ПФ-2, загустители: альгинат натрия и смесь альгината натрия и натриевой соли сукцнпята хитозана.

На представленных графиках видно, что в первые 4-6 часов после наложения аппликации с ЛП - аласенсом на кожу происходит значительное увеличение концентрации препарата, следовательно, идет его, накопление в коже, затем кинетические кривые выходят на равновесие, т.е. можно хсонстатировать, что через 8 часов происходит максимальное накопление препарата в коже и концентрация его

достигает равновесия. Исходя из литературных данных и требуемой по медицинским показаниям концентрации препарата можно сделать предположение, что уже после 5 часов наложения салфетки можно проводить сеанс фотодинамической терапии.

В ходе эксперимента по изучению накопления препарата при наложении салфеток, содержащих композицию на основе различных полимеров - загустителей в качестве носителей аласенса, нами было выявлено, что за одинаковый промежуток времени из композиции, содержащий смесь полимеров-загустителей альгинат натрия 70% и натриевую соль сукцината хитозана 30% выходит больше препарата, чем из композиции, содержащей только альгинат натрия, при одинаковой начальной концентрации ЛП. Эти данные подтверждают ранее полученные нами в лабораторном эксперименте по массопереносу в модельную среду-дистиллированную воду ЛП из текстильной аппликации, содержащей различные полимеры-загустители.

Раздел 3.5 посвящен разработке оптимального состава композиции, технологическим особенностям (печатание через шаблон), возможным влиянием лекарственного . препарата на. технологические параметры композиции (вязкость, тиксотропность) и измению вязкости при у-стерилизацни в связи с необходимостью проведения этой технологической операции. Все эти параметры необходимо было уточнить для создания технологического регламента получения салфеток с 5ФУ и с аласенсом. При изучении влияния процесса стерилизации на вязкость выяснено, что при использовании всех изучаемых полимеров и их смеси вязкость уменьшается, что, вероятно, связано с воздействием у - излучения и частичным разрушением системы и, соответственно, уменьшением вязкости. Это необходимо учитывать при определении начальной рабочей концентрации полимеров с целью получения после у-стерилизации нужных показателей вязкости.

По результатам данных исследований были определены оптимальные концентрации полимеров-загустителей, разработаны составы наносимых композиций с различными ЛП (5-ФУ, аласенс) и разработан технологический регламент для выпуска лечебных текстильных материалов.

В разделе 3.6 приведены данные по клиническим испытаниям применения аппликационных текстильных материалов с лекарственными препаратами 5-фторурацил и аласенс.

Клинические испытания салфеток с 5-фторурацилом приводились в Государственном учреждении МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Государственном учреждении Центральный научно-исследовательский институт рентгенологии и хирургии г. Санкт-Петербург и Московской городской больнице №33 им. Остроумова. Как показали клинические испытания, лечение местнораспространненых форм злокачественных новообразований поверхностных локализаций с помощью салфеток с 5-ФУ хорошо переноситься больными, побочных явлений и осложнений при их применении не отмечалось. Результаты испытаний позволяют уверенно говорить о проявлении противоопухолевой активности 5-фторурацила при его доставке к очагу поражения с помощью аппликационных систем - салфеток и возможности использования этих материалов для самостоятельного лечения.

Клинические испытания салфеток с аласенсом проводились на кафедре дерматовенерологии Российского Государственного медицинского Университета им.

H.И. Пирогова (г.Москва) и на кафедре дерматологии и клинической микологии ФУВ ГОУ В ПО.

Был получен положительный результат при лечении заболеваний кожи розацеа, базалиом, кератозов методом фотодинамической терапии.

Ни у одного из пациентов, подвергнувшихся ФДТ с подведенным с помощью салфеток с аласенсом, не выявлялись ни системные, ни тяжелые локальные побочные эффекты.

Таким образом, проведенные клинические испытания подтвердили целесообразность и эффективность применения лечебных текстильных салфеток с лекарственным препаратом - . сенсибилизатором аласенс в фотодинамической терапии кожных заболеваний. 4

ВЫВОДЫ

I. С целью выбора текстильного материала, используемого в качестве основы для создания лечебных аппликаций по технологии печати, изучены физико-химические и гигиенические свойства трикотажных и нетканых полотен из различных целлюлозных волокон, разрешенных для применения в медицинской практике, на основании чего предложено использовать при лечении кожных заболеваний методом лучевой терапии трикотажное полотно полифункциональное ПФ-2, холстопрошивное нетканое из хлопковискозных волокон и впервые -холстопрошивное нетканое из льиовискозных волокон.

2. С целью создания по технологии текстильной печати лечебных материалов, содержащие лекарственные препараты цитостатик и модификатор 5- фторурацил и фотосенсибилизатор аласенс, разработан состав печатной композиции и предложено в качестве загустителей использовать биополимеры альгинат натрия и натриевую соль сукцината хитозана; изучено влияние этих полимеров на массоперенос лекарств из аппликации во внешнюю среду и научно обоснована целесообразность использования выбранных полимеров в соотношении (%) 70:30. Изучены вязкостные свойства печатных композиций в зависимости от вводимых ингредиентов и их концентрации, изменение вязкости в процессе у - стерилизации полученных изделий, что позволило разработать технологический регламент получения лечебных аппликаций с 5 - фторурацилом и аласенсом.

3. Методом лазерной спектроскопии изучена кинетика массолереноса ЛП аласенса из лечебной текстильной аппликации в кожу добровольца в зависимости от свойств текстильного материала и биполимеров, входящих в состав печатной композиции, продолжительности экспозиции. Рассчитана скорость и полнота накопления аласенса в коже, оцененная по значениям интенсивности флюоресценции препарата, что позволило обосновать условия применения лечебных текстильных аппликаций.

4. Проведена клиническая апробация разработанных текстильных аппликаций с аласенсом при лечении различных новообразований кожи методом фотодинамической терапии. Получен положительный результат от лечения, отмечены отсутствие фототоксичности, хороший косметический эффект.

5. Проведены клинические испытания салфетед^с 5-фторурацилом на широком контингенте пациентов с онкологическими заболеваниями кожи, доказавшие эффективность применения созданных материалов. Отмечены регрессия опухоли,

отсутствие побочных эффектов, улучшение качества жизни больных за счет снижения токсичности лечения.

6. Проведены успешные медико-биологические и токсикологические испытания салфеток на текстильной основе с 5-фторурацилом «Колетекс-5ФТУР»; получено регистрационное удостоверение Минздравсоцразвития № ФСР 2009/06167 от 25 ноября 2009 г. на широкое клиническое применение салфеток «Колетекс-5ФТУР» в медицинской практике. Получен сертификат соответствия на салфетки «Колетекс-5ФТУР»

7. Разработаны и утверждены Министерством здравоохранения МО методические рекомендации по ! применению салфеток «Колетекс-5ФТУР» в клинической практике. 4■ -

Основные положения диссертационной работы изложены в следующих публикациях:

1. Данилова М.А., Ефименкова М.Г., Олтаржевская Н.Д., Кричевский Г.Е., Савченкова О.В. Использование текстильных лечебных материалов в фотодинамической терапии онкологических заболеваний.// Текстильная химия №1(29), 2006. с.76-88

2. Данилова М.А., Ефименкова М.Г., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А. Текстильная печать в производстве материалов для фотодинамической терапии онкологических заболеваний.// Научный альманах. Специальный выпуск журнала «Текстильная промышленность», 2007. с. 25-29

3. Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А., Поляков П.Ю., Данилова М.А., Ефименкова М.Г. Текстильные технологии в лучевой терапии онкологических заболеваний. // Текстильная химия №1 (30), 2008. с.39-44 '

4. Данилова М.А., Ефименкова М.Г., Коровина М.А., Олтаржевская Н.Д. Разработка аппликационных текстильных материалов для использования в онкологической практике.// Сб. тезисных докладов Межвузовской научно-технической конференции аспирантов и студентов «Молодые ученые - развитию текстильной и легкой промышленности» (поиск 2006), Иваново 2006. с.127-128

5. Данилова М.А., Ефименкова М.Г., Коровина М.А., Олтаржевская Н.Д. Лечебные аппликационные материалы «Колетекс» пролонгированного действия.// Сборник тезисных докладов Всероссийской научно-технической конференции студентов и аспирантов «Проблемы экономики и прогрессивные технологии в текстильной, легкой и полиграфической отраслях промышленности», Санкт-Петербург, 2006. с.217-218

6. Данилова М.А., Ефименкова М.Г., Олтаржевская Н.Д. Новые аппликационные текстильные материалы с лекарственными препаратами - фотосенсибилизаторами для фотодинамической терапии. // Сб. тезисиых докладов Межвузовской научно-технической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности» Москва, РосЗИТЛП, 2006. с.105

7. Данилова М.А., Ефименкова М.Г., Коровина М.А., Олтаржевская Н.Д. Новые лечебные полимерные материалы для онкологии. // Сб. тезисных докладов Межвузовской научно-технической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности» Москва, РвсЗИТЛП, 2008. с. 96

8. Коровина. М.А., Олтаржевская Н.Д. Данилова М.А. Ефименкова М.Г.Использование текстильных технологий для направленного транспорта

лекарственных препаратов онкологическим больным/У Научный альманах. Специальный выпуск журнала «Текстильная промышленность», 2008. с. 45-49

9. Кричевский Г.Е., Иванов В.Б., Олтаржевская Н.Д, Данилова М.А., Ефимеикова М.Г. Инновационное свойство окрашенных веществ: красители и пигменты в фотодинамическом методе лечения онкологических заболеваний// Новое в производстве текстильной и легкой промышленности: Сборник научных трудов. Вып. 4.М., 2009

10. Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А., Барсуков Ю.А., Малихов А.Г., Алиев В.А., Кузьмичев Д.В., Данилова М.А., Ефименкова М.Г. Патент «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» от 27.06.2008. Регистрационный номер 2352359

РосЗИТЛП ■ Заказ ЩО Тираж $0 экз.

Наиболее часто используемые сокращения

АННОТАЦИЯ

Введение

1 .ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Применение технологии отделки текстильных материалов для создания материалов медицинского назначения

1.2 Способы введения лекарственных препаратов в текстильные материалы

1.2.1 Природные текстильные материалы, применяемые в медицине

1.2.2 Природные полимеры, применяемые в медицине

1.3 Лечебные текстильные материалы для онкологии

1.3.1 Лечебные салфетки цитостатического действия, для использования в химиотерапии

1.3.2 Лечебные повязки для фотодинамической терапии онкологических заболеваний 42 2. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 52 2.1. Объекты исследования

2.2 Методики, используемые при выборе текстильного материала

2.2.1 Методика определения гигроскопичности текстильного материала

2.2.2 Методика определения водопоглощения

2.2.3 Методика определения привеса полимерной композиции на текстильных материалах

2.2.4 Методика изучения кинетики высыхания текстильного материала

2.3 Методики, используемые при выборе полимера-загустителя 57 2.3.1 Методика приготовления полимерной композиции на основе альгината натрия

2.3.2 Методика приготовления полимерной композиции на основе натриевой соли сукцината хитозана

2.3.3 Методика приготовления полимерных композиций из смесей альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана

2.3.4 Методика приготовления полимерной композиции, содержащей ЛП

2.3.5 Методика формования полимерных пленок

2.3.6 Методика формования полимерных пленок, содержащих лекарственный препарат

2.3.7 Изучение кинетики набухания и растворения пленок полимеров для изучения кинетики набухания и растворения 61 2.3.7.1 Методика изготовления образцов полимерных пленок 61 2.3.7.2Методика изучения кинетики набухания полимерных пленок весовым способом

2.3.7.3 Методика изучения кинетики растворения полимерных пленок вискозиметрическим способом

2.3.7.4 Методика нанесения полимерной композиции на текстильный материал

2.3.8 Методика построения калибровочной кривой для определения концентрации лекарственного препарата в растворах

2.3.9 Методика изучения влияния состава полимерпой композиции, наносимой на текстильный материал, на кинетику десорбции лекарственного препарата во внешнюю среду (дистиллированную воду)

2.3.10 Методика изучения влияния состава полимерной пленки на кинетику десорбции ЛП во внешнюю среду (дистиллированную воду)

2.3.11 Методика изучения влияния волоконного состава ТМ на кинетику десорбции ЛП фурагина во внешнюю среду дистиллированную воду)

2.3.12 Методика расчета коэффициента массопереноса во внешнюю жидкую среду (дистиллированную воду)

2.3.13 Методика изучения массопереноса ЛП во внешнюю среду (коллагеновую мембрану)

2.3.13.1 Методика получения коллагеновых пленок и изготовления из них образцов

2.3.13.2 Методика изготовления образцов из коллагеновой пленки и текстильного материала с лечебной композицией

2.3.13.3 Методика определения толщины коллагеновых пленок

2.3.13.4 Методика изучения массопереноса ЛП через коллагеновую мембрану

2.3.13.5 Методика определения концентрации лекарственного препарата в коллагеновой пленке на спектрофотометре SHIMADZU UV

2.3.13.6 Методика расчета коэффициента массопереноса ЛП в мембрану, имитирующую кожу человека 71 2.4 Методики, используемые при изучении массопереноса ЛП

2.4.1 Методика изучения массопереноса ЛП из различных текстильных материалов

2.4.2 Методика определения накопления ЛП - аласепса в неповрежденной коже человека, с помощью спектроскопического метода

2.4.3 Методика спектроскопического определения взаимодействия 5-фторурацила с полимерами загустителями

2.4.3.1 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с альгинатом натрия

2.4.3.2 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с натриевой солью сукцината хитозана

2.4.3.3 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5фторурацила с гидрогелем альгината натрия и натриевой солью сукцината хитозана в соотношении 70:

2.5 Методика определения характеристической и динамической вязкости, степени диацетилирования растворов различных марок хитозанов

2.6 Методика расчета ошибки эксперимента 79 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЫIАЯ ЧАСТЬ

3.1. Выбор текстильного носителя для создания лечебных материалов для онкологии и дерматологии с лекарственным препаратом

3.1.1 Изучение физико-механических и санитарно-гигиенических характеристик текстильного материала

3.1.2 Изучение влияния волоконного состава и структуры текстильного носителя на массоперенос ЛП во внешнюю среду (дистиллированную воду)

3.2. Выбор полимеров-загустителей, используемых в качестве полимерной основы для создания текстильных аппликационных материалов и изучение реологических свойств загущающих композиций

3.2.2 Изучение кинетики набухания и растворения полимерных пленок, полученных из альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана

3.2.2.1 Изучение кинетики набухания пленок полимеров весовым способом

3.2.2.2 Изучение кинетики растворения пленок полимеров вискозиметрическим способом

3.2.3 Изучение влияния состава полимерной композиции, наносимой на ТМ, на массоперенос ЛП во внешнюю среду (дистиллированную воду)

3.2.4 Изучение влияния состава полимерной композиции на массоперенос ЛГТ из ТМ в модель кожи человека

3.2.5 Изучение влияния полимерной композиции на скорость высыхания текстильного материала

3.3. Изучение массопереноса лекарственного препарата 5-фторурацила во внешнюю среду

3.3.1 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с альгипатом натрия

3.3.2 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с сукцинатом хитозана

3.3.3 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с гидрогелем альгината натрия и сукцината хитозана в соотношении 70:

3.3.4 Изучение массопереноса 5-ФУ из текстильной аппликации в жидкую среду - дистиллированную воду

3.3.5 Изучение массопереноса лекарственного препарата из полимерной матрицы в коллагеновую мембрану

3.4. Разработка текстильной аппликации с лекарственным препаратом - аласеисом

3.5 Разработка состава композиции для создания текстильного материала с лекарственными препаратами 5-фторурацилом и аласепсом

3.6 Клинические испытания применения аппликационных текстильных материалов с лекарственными препаратами 5-фторурацил и аласенс

3.6.1 Клинические испытания применения салфеток «Колетекс» с

5 - фторурацилом при лечении новообразований кожи

3.6.1.1 Применение салфеток с 5-ФУ в лучевой терапии

3.6.1.2 Применение салфеток с 5-ФУ в химиотерапии

3.6.2 Клинические испытания салфеток «Колетекс» с аласенсом при лечении новообразований кожи

4. ВЫВОДЫ

Во введении обоснованы актуальность решаемой проблемы, ее значение: сформулированы цель и задачи работы, ее научная новизна и практическая значимость.

В литературном обзоре проанализированы основные литературные источники, освещающие рассматриваемую проблему, современные представления в области создания аппликационных материалов на текстильной основе для использования в терапии различных новообразований.

В методической части описаны основные характеристики объектов исследования, выбраны изучаемые показатели, обоснованы и изложены методики проведения эксперимента.

В экспериментальной части проведен на основании детального анализа выбор текстильного материала для изготовления аппликаций, используемых в дерматологии и онкодерматологии, разработаны состав и технологический режим приготовления композиций, содержащих лекарственные препараты. Изучены основные свойства созданных аппликационных материалов на текстильной основе, оценены скорость и влияние различных факторов на массоперепос лекарственных препаратов из текстильной аппликации во внешнюю среду, а также методы их регулирования. Определены параметры технологического процесса получения аппликаций; изучены специфические для использования в медицинской практике свойства полученных салфеток в т.ч. проведены токсикологические и клинические исследования.

В заключении изложены основные выводы, касающиеся разработки технологии получения новых лечебных аппликационных материалов на текстильной основе для использования в терапии различных новообразований кожи и позволившие получить разрешение МЗЦР на их широкое применение в медицинской практике.

Диссертационная работа состоит из 193 страниц, включает 32 рисунка, 30 таблиц, 5 приложений. Список литературы содержит 90 наименований.

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В последние годы проблемы лечения больных онкологическими заболеваниями приобретает все большее значение в связи с тем, что в современной статистике заболеваемости и смертности людей во всех странах мира злокачественные опухоли занимают значительное место.

Проблемы лечения онкологических больных являются очень сложными и относятся как к медицинским, лечебным и реабилитационным (реабилитация непосредственно после операции, химиотерапии и т.д.), так и социальным и экономическим. Даже при излечивании от основного онкологического заболевания у пациента существенно снижается или ограничивается работоспособность, осложняется (или делается невозможным) нахождение реабилитируемых больных в коллективе, меняется их социальный статус, психика, восприятие действительности, требующие постоянного ухода за пациентом, исключая, тем самым, из созидательной жизни как больного, так и обслуживающих его людей. К сожалению, сам факт проведения операционного вмешательства, лучевой или химиотерапии и реабилитационный период в редких случаях приводят к полному излечению. В дальнейшем требуется длительное целенаправленное лечение.

В последние годы в Российской Федерации ежегодно впервые выявляют более 460 тыс. онкологических больных. В 2007 году удельный вес. смертности от онкологических заболеваний составил 13,7% (2 место после сердечно - сосудистых заболеваний). К концу 2008 г. на учете в онкологических учреждениях России состояло более 2.6 млн. больных, т.е. 1,7% населения страны. [1]

Заболевания кожи и, в частности, пограничные и злокачественные новообразования - одно из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний человека. По статистическим данным в России рак кожи составляет 11,1% всех злокачественных опухолей, что обусловило его второе место в структуре онкозаболеваний. Среди мужчин он составил 8,9%, уступив по частоте лишь опухолям желудка и легких, среди женщин - 13,1% (второе место после опухолей молочной железы).[2J

Наиболее частой локализацией этих опухолей (базалиома, базально-клеточный рак, инвазивный плоскоклеточный рак, кератозы и т.д.) является кожа головы и шеи (89%), причем чаще поражается кожа носа (30%), век (20%), лба (10%), ушная раковина (14%) [3]. Следует учитывать сложную поверхность этих локализаций, что существенно осложняет медикаментозное и лучевое лечение.

Актуальность создания новых технологий для лечения онкологических заболеваний обусловлена как все возрастающим количеством больных, так и тем, что при традиционном лечении в организм вводят в больших количествах препараты, подавляющие рост как раковых, так и нормальных клеток. В ряде случаев последствия необходимой для достижения лечебного эффекта терапии приводят к существенному снижению качества жизни этих людей, их инвалидизации, которая требует длительного медикаментозного лечения.

Не отрицая приоритетной роли хирургического метода, можно утверждать, что химио и лучевая терапия при определенных локализациях и стадиях заболевания может являться не только необходимым дополнением, но и альтернативной операционному вмешательству. Не менее значителен вклад лучевой терапии в качестве этапа комбинированного лечения как гарантия стойкости лечебного эффекта (особенно при органощадящих операциях). Сегодня не менее 70%) всех онкологических больных получают лучевое лечение.[1 ]

Выше говорилось, что злокачественные новообразования кожи преимущественно (в 90% случаев) локализуются в области лица, волосистой части головы и шеи; наиболее часто поражаются кожа век, переносицы, крылья носа, носогубной складки. Поскольку лучевая терапия обеспечивает хороший косметический результат, то при опухолях головы, шеи и особенно лица она является методом выбора, учитывая ее высокую эффективность, простоту и удобство. Очевидно, что эффективность может быть повышена за счет сочетанного применения химиотерапии, особенно если химиопрепарат, например как в случае цитостатика 5 - фторурацила, одновременно обладает радиосенсибилизирующими свойствами, влияющими на эффективность лучевого лечения. В последние годы появились многочисленные публикации, в которых приводятся результаты успешного использования фотодинамической терапии (ФДТ) как одного из вариантов лучевой терапии в лечении рака кожи и в частности по использованию для этого лекарственного препарата - фотосенсибилизатора аласенса.[4]

Ранее говорилось, что лучевая терапия занимает одно из ведущих мест в современной онкологии, в ней нуждается около 70 % больных злокачественными новообразованиями, причем согласно [5] роль лучевой терапии в обозримой перспективе будет расти. Перспективным направлением развития лучевой терапии является использование физических и химических радиомодификаторов. Химические радиомодификаторы на базе существующих противоопухолевых препаратов все более успешно используются онкологами. В частности это относится к использованию цитостатика 5-фторурацила с целью синхронизации клеточного цикла. Этот химиопрепарат как радиосепсибилизатор использовали в предолперационной лучевой терапии с высокой эффективностью.

Кроме того, в качестве адъюванта к лучевой терапии (неадъювантная терапия - проводится перед лучевой терапией) широко рекомендуется в настоящее время фотодинамическая лазерная терапия, поскольку она позволяет существенно усилить воздействие на первичную опухоль, минимально воздействуя на окружающие нормальные ткани. Среди таких препаратов следует отметить препарат фотосенсибилизатор на основе порфиринов аласенс, особенно для лечения рака кожи. Еще одним фактором, определившим использование в нашей работе при разработке текстильных аппликаций для лучевой терапии именно 5-фторурацила и аласенса, следует считать, что активная форма этих препаратов образуется непосредственно в опухоли.

Лекарственные препараты, применяемые в онкологической практике, даже учитывая их преимущественное (селективное) поглощение больными клетками, при инъекционном или перроральиом введении поражают как раковые, так и здоровые клетки, что снижает иммунитет и качество жизни больного. Препарат до попадания в цель (опухоль) проходит практически через все системы организма, отрицательно действуя на них, вызывая такие нежелательные явления как изменение формулы крови, повреждения желудочно-кишечного тракта, рвоту, нарушения волосяного покрова (алопеция), т.е. снижение качества жизни.

Фотодинамическая терапия имеет определенные преимущества перед другими традиционными методами, т.к. ей присуще возможность избирательного широкого поверхностного воздействия и ограниченная глубина цитотоксический эффектов, что предотвращает тяжелое поражение близлежащих тканей и органов. ФДТ может применяться повторно без риска развития системных и местных осложнений, присущих традиционной лучевой терапии.

Наиболее распространенный способ введения фотосенсибилизатора (ФС) в организм при ФДТ - внутривенный. При этом ФС накапливается преимущественно в опухоли, в коже, слизистых оболочках. Накопления ФС в коже, даже в минимальных концентрациях, достаточна для запуска фотохимических реакций после воздействия дневного света. При несоблюдении профилактических мер после сеанса ФДТ возможны гиперимия, отек, ожоги кожи. При использовании ФС первого поколения (например, гемагопорфирины) этот срок может достигать 1 месяц, второго поколения (фотосснс) - 6 месяцев. Эти негативные факторы требуют дополнительного внимания к пациентам и даже их госпитализации в стационар.

Альтернативный способ подведения препаратов местно, адресно (например, с помощью мазей, гелей или аппликационных материалов) может снизить или даже помочь избежать описанных выше негативных явлений, так как лечебная композиция и находящийся в ней сам лекарственный препарат целенаправленно, то есть местно и адресно, подводится непосредственно к области опухоли и накапливается преимущественно в ней.

Даже учитывая тот факт, что этот способ доставки препарата возможен только при некоторых локализациях заболевания (опухоли кожи, ротоглотки, гинекологической сферы и т.п.), актуальным является создание материалов для местного, в т.ч. трансдермального подведения ЛП к опухоли и развитие методов и приборов для такого подведения. При проведении ФДТ вышеперечисленных недостатков можно также избежать и увеличить эффективность лечения, изменяя способ введения ФС на местный, локальный — внутритканевый или аппликационный. Однако если в литературе имеются указания на возможность подобного введения препаратов ФС первого поколения гематопорфирина и фталцианинов (фотосенса), препаратов хлоринового ряда (гель с фотодитазином), то данные о возможности местного применения аласспса и наличии выпускных лечебных форм для подобного введения отсутствуют. Следует учитывать, что кроме кожи и слизистых оболочек, ФС может накапливаться в органах, в органах с высокой метаболической активностью, а именно почках и печени, нарушая их функционирование. Локальное, местное подведение ФС позволяет избежать этих негативных последствий. В настоящее время для создания материалов обеспечивающих направленный транспорт распределенных в них лекарств, используются в качестве матрицы различные полимерные материалы, в том числе из текстиля (салфетки, нити и т.д.), биодеградируемых и синтетических полимеров и т.д. Для создания таких лечебных материалов важно правильно, в соответствии с требованиями медиков и областью применения выбрать текстильный материал, изучить влияние различных факторов на скорость массопереноса лекарственного препарата из текстильного или полимерного (гидрогель) материала к очагу поражения, исследовать кинетику накопления лекарственных препаратов в очаге поражения в процессе наложения на поврежденное место лечебного материала, и провести сравнительные испытания создаваемых нами аппликационных композиций и материалов и уже существующих форм введения (доставки) лекарственных препаратов, чтобы оценить, достигается ли необходимая для эффективного лечения концентрация препарата в опухоли, не превышена ли разрешенная суточная (или ударная) доза препарата, как долго препарат удерживается в поврежденных или близлежащих тканях и т.д. Важно оценить влияние компонентов получаемого лечебного материала (свойств текстильных и полимерных матриц, и т.д.) на этот процесс.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Цель работы - разработка научно обоснованной технологии получения аппликационных материалов на текстильной основе для лечения заболеваний кожи. Основное внимание будет уделено лечению новообразований кожи в ~ связи с их широким распространением.

Для достижения этой цели необходимо было: провести анализ способов получения и свойств лечебных текстильных материалов для местного использования в онкологии, в частности, в онкодерматологии; провести выбор текстильного материала, обеспечивающего санитарно-гигиенические свойства создаваемому на его основе лечебному текстильному аппликационному материалу и способного быть «депо» для введенного в него лекарства;

- разработать композицию, наносимую на текстильный материал по технологии печати; для этого выбрать полимеры-загустители, разработать и найти оптимальное соотношение полимеров и других компонентов в композиции;

- создать па основе выбранного текстильного носителя и разработанной композиции, содержащей лекарственные применяющиеся в онкологической практике препараты 5-фторурацил и аласенс, технологию получения и ассортимент лечебных материалов на текстильной основе, обладающих пролонгированным лечебным действием, для применения в онкологической практике при лечении заболеваний кожи, оценить медико-биологические и токсикологические характеристики созданных материалов;

- разработать техническую документацию, необходимую для выпуска создаваемых материалов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Наша работа направлена на создание технологии получения аппликационных материалов на текстильной основе для лечения заболеваний кожи и, в частности, новообразований как злокачественных, так и доброкачественных.

Научная новизна работы заключается в следующем:

1) Впервые, исходя из изучения физико-химических свойств текстильных материалов необходимых для их использования в медицине, показана возможность применения для изготовления лечебных аппликаций нетканых полотен, содержащих льняное волокно, что позволяет расширить ассортимент применяемых текстильных материалов и улучшить свойства создаваемых изделий.

2) Впервые изучена целесообразность применения при создании лечебных аппликаций смеси биополимеров (альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана) для создания лечебной композиции, наносимой на текстильный материал по технологии печати, и определены параметры этой композиции.

3) Впервые неиивазивиым (неповреждающим) спектроскопическим методом, основанным на количественной оценке флюоресценции введенных в организм фотосенсибилизаторов, изучена кинетика проникновения из текстильной салфетки и накопления препарата аласенс в неповрежденной коже добровольца, что позволило научно обосновать выбор текстильного материала и время наложения текстильной салфетки.

4) Впервые изучена и оценена кинетика массопереноса препарата цитостатика 5 - фторурацила из текстильного материала в модельные внешние среды, позволившая научно обосновать выбор текстильного материала и состав наносимой полимерной композиции для получения аппликационных материалов, используемых для лечения кожных заболеваний

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии производства текстильных материалов с ЛП 5-фторурацилом и аласенсом для использования в качестве лечебных аппликаций в терапии различных новообразований кожи.

1) Исходя из требований, предъявляемых к создаваемому медицинскому материалу и области его применения (онкология, дерматология), разработаны составы полимерной композиции, содержащие смесь различных биополимеров (альгинат натрия, натриевая соль сукцината хитозана), являющихся совместно с текстильным материалом «депо» ЛП 5-фторурацила и аласенса при массопереносе его во внешнюю среду, а также технология получения указанной композиции.

2) Проведены токсикологические, медико-биологические и клинические испытания у онкодерматологических больных аппликационных материалов на текстильной основе с ЛП 5-ФУ и ЛП аласенсом.

3) Разработана и утверждена техническая документация для выпуска салфеток «Колетекс» с 5-ФУ, используемых при лечении поверхностных новообразований.

4) Проведены успешные клинические испытания салфеток «Колетекс» с аласенсом в фотодипамической терапии кожных заболеваний.

5) Получено разрешение федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на выпуск салфетки «Колетекс» с 5 - фторурацилом для широкого применения в лучевой и химиотерапии.

6) Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) на разработанный состав полимерной композиции, содержащий смесь различных биополимеров с лекарственным препаратом выдан патент «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» от 27.06.2008. Регистрационный номер 2352359

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы работы были доложены на:

1. Межвузовской научно технической конференции «Молодые ученые -развитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, апрель 2006г.

2. Всероссийской научно-технической конференции «Проблемы экономики и прогрессивной технологии в текстильной, легкой и полиграфических отраслях промышленности», Иваново, апрель 2006

3. Межвузовской научно- технической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности», Москва, май 2006

4. Межвузовской научно технической конференции «Молодые ученые -развитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, апрель 2007г.

По теме исследования опубликовано 5 научных статей, 4 тезисных доклада.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Последняя четверть XX века характеризуется существенным расширением областей применения текстильных материалов за счет придания им новых или усиления присущих им свойств.

Традиционной областью применения текстильных материалов (ТМ) являлась и является медицина. С незапамятных времен текстильные материалы используются для изготовления перевязочных материалов [6]. Бинт, марля, салфетки и различные индивидуальные пакеты всегда были и остаются на службе у людей, без них не обходится ни одна медицинская операция [7-10].

Сегодня все больший интерес представляет их применение как носителей лекарственных препаратов (ЛП), причем, желательно, с пролонгированным лечебным действием [11]. Это является причиной для предпринимаемых сегодня совместных усилий химиков - текстильщиков, биологов и медиков работы которых сосредоточены на решении проблем придания перевязочным материалам дополнительных лечебных свойств путем введения в текстильный материал лекарственных препаратов. С решением этой задачи расширяется область применения перевязочных материалов, к их основному назначению - закрывать рану от инфекций и впитывать кровь (благодаря природным свойствам), добавляется лечебное действие за счет введенного ЛП. При этом весьма важно, чтобы введенный препарат оказывал длительное воздействие, что обеспечит пролонгированный лечебный эффект ТМ, а время действия и доза ЛП, перешедшая из текстильного материала во внешнюю среду (рану), должны соответствовать медицинским нормам. В случае пролонгированного лечебного действия перевязочных материалов исключается необходимость в частых перевязках, не нарушается процесс заживления раны, облегчается работа медперсонала [12]. Среди широкого ассортимента лечебных текстильных материалов, используемых для остановки кровотечения, лечения ожогов, трофических язв, порезов, ран различной этиологии, незначительно число материалов, используемых в онкологической практике, а именно для адресной доставки химиопрепаратов, использовании в лучевой терапии и т.д. Именно созданию таких материалов посвящена данная работа.

выводы

1. С целью выбора текстильного материала, используемого в качестве основы для создания лечебных аппликаций по технологии печати, изучены физико-химические и гигиенические свойства трикотажных и нетканых полотен из целлюлозных волокон, разрешенных для применения в медицинской практике, на основании чего предложено при лечении кожных заболеваний методом лучевой терапии, использовать трикотажное полотно полифункциональное ПФ-2, холстопрошивное нетканое из хлопковискозных волокон и впервые - холстопрошивное нетканое из льновискозных волокон.

2. С целью создания по технологии текстильной печати лечебных материалов, содержащие лекарственные препараты цитостатик и модификатор 5- фторурацил и фотосенсибилизатор аласенс, разработан состав печатной композиции и предложено в качестве загустителей использовать биополимеры альгинат натрия и натриевую соль сукцината хитозана; изучено влияние этих полимеров на массоперенос лекарств из аппликации во внешнюю среду и научно обоснована целесообразность использования выбранных полимеров в соотношении (%) 70:30. Изучены вязкостные свойства печатных композиций в зависимости от вводимых ингредиентов и их концентрации, изменение вязкости в процессе у -стерилизации полученных изделий, что позволило разработать технологический регламент получения лечебных аппликаций с 5 -фторурацилом и аласенсом.

3. Методом лазерной спектроскопии изучена кинетика массопереноса ЛП аласенса из лечебной текстильной аппликации в кожу добровольца в зависимости от свойств текстильного материала и биполимеров, входящих в состав печатной композиции, продолжительности экспозиции. Рассчитана скорость и полнота накопления аласенса в коже, оцененная по значениям интенсивности флюоресценции препарата, что позволило обосновать условия применения лечебных текстильных аппликаций.

4. Проведена клиническая апробация разработанных текстильных аппликаций с аласенсом при лечении различных новообразований кожи методом фотодинамической терапии. Получен положительный результат от лечения, отмечены отсутствие фототоксичности, хороший косметический эффект.

5. Проведены клинические испытания салфеток с 5-фторурацилом на широком контингенте пациентов с онкологическими заболеваниями кожи, доказавшие эффективность применения созданных материалов. Отмечены регрессия опухоли, отсутствие побочных эффектов, улучшение качества жизни больных за счет снижения токсичности лечения.

6. Проведены успешные медико-биологические и токсикологические испытания салфеток на текстильной основе с 5-фторурацилом «Колетекс-5ФТУР»; получено регистрационное удостоверение Минздравсоцразвития № ФСР 2009/06167 от 25 ноября 2009 г. на широкое клиническое применение салфеток «Колетекс-5ФТУР» в медицинской практике. Получен сертификат соответствия на салфетки «Колетекс-5ФТУР»

7. Разработаны и утверждены Министерством здравоохранения МО методические рекомендации по применению салфеток «Колетекс-5ФТУР» в клинической практике.

1. Злокачественные новообразования в России (Заболеваемость и смертность) под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена 2007г. 252с.

2. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи М.; Медицина, 2000. 480с.

3. А.Ф. Цыб, М.А. Каплан, Ю.С. Романко, В.В. Попучиев «Фотодинамическая терапия» М. «Медицинское информационное агентство» 2009, 192с.

4. Цыба А.Ф., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология. Руководство для врачей. М., «Медицинская книга», 2010 г.,552с

5. Биологически активные текстильные материалы. Ч. I. Принципы воздействия микроорганизмов на текстильные материалы:Лекции /Н.Д. Олтаржевская; Российск. заочн. ин-т текстил. и легк. пр-ти; М., 2001. 31с.

6. Раны и раневая инфекция: руководство для врачей. 2-е изд. Под. ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок. М.: Медицина, 1990, 529 с.

7. Военно полевая хирургия. Под ред. К.М. Лисицина, Ю.Г. Шапошникова. М.: Медицина, 1982, 336 с.

8. Сборник докл. 1 межд. конф. « Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств полимерных имплантантов». Москва, 1992, 233 с.

9. Луцевич Э.В. ; Иванян А.А. ; Толстых Г.П. ; Олтаржевская Н.Д. и др. Современные раневые покрытия. Под ред. Э.В. Луцевича. Москва — Смоленск, 1996, 87 с.х \

10. Биологически активные текстильные материалы. Ч. II. Технология получения текстильных материалов медицинского назначения Лекции / Н.Д. Олтаржевская; Российск. заочн. ин-т текстил. и легк. пр -ти; М., 2001, 27 с.

11. Олтаржевская Н.Д. , Коровина М.А., Савилова Л.Б. Текстиль и медицина. Перевязочные материалы с пролонгированным лечебным действием. Российский химический журнал. 2002, т. XLVI, С 133 141

12. Кричевский Г.Е. Химическая технология текстильных материалов, Т2, -М.: Типография МГУ,2001г.

13. Биологически активные текстильные материалы. Ч. III. Технология получения текстильных материалов медицинского назначения Лекции / Н.Д. Олтаржевская; Российск. заочн. ин-т текстил. и легк. пр ти; М., 2001, 40 с.

14. Г.Е. Кричевский. Химическая технология текстильных материалов: Учеб. для вузов в 3-х т. Т. 1.М.,2000.436с.

15. Живетин В. В., Гинзбург Л.Н., Артемов А. В. и др. Гипотезаопределяющая медико-гигиенические свойства льна. Материалы открытия. №А-215. Инф. бюлл. РАЕН от 14.08.2001.

16. Чешкова А.В., Мельников Б.Н., Кундий С.А. Исследование и разработка биопроцессов для облагораживания льна, Тез. докл. II Конгр. РСХТК, Иваново, 1996, с. 28

17. Марыгаев С.Н. Калинин Б.А. Полимеры в медицине: Учебное пособие, ВГУ,2001, 67с.

18. Рабинович И.М. Применение полимеров в медицине, JI., 1972, 1978 с.

19. Р.Г.Мак-Доувелл. Применение альгинатов. Перевод от 2.06.88г. ВИТИЦ

20. Иванова JI.A., Сычеников И.А. и Кондратьева Т.С. Коллаген в технологии лекарственных форм, М., 1984; Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых белков, М., 1974.

21. JLA. Иванова, Т.В. Орлова Получение глазных лекарственных пленок противовоспалительного действия на основе коллагена. Синтетические и биологические полимеры в фармацеи М, 1990, с. 132-136

22. JI.A. Иванова И.А. Сыченикова Т.С. Кондратьева Коллаген в технологии лекарственных форм. М. «Медицина» 1984, 112с.,ил.

23. Хитозан per os. Перевод с английского. Под редакцией Риккардо А.А. Муццарелли. Нижний Новгород: Изд-во «Вектор-ТиС», 2001, -372 с

24. Хитин, хитозан: получение, свойства и применение\ Под ред. К.Г.Скрябина, Г.А.Вихоревой, В.П.Варламова.- М.: Наука, 2002.-368с.:ил

25. Патент № 2144040 Комарова Б.А., Абдулов А.И.Белов и др. Способ получения натриевой соли сукцината хитозана.

26. Олтаржевская Н.Д. Новые текстильные материалы для онкологии // Текстильная химия №2(18) 2000. с 124

27. Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А., Кричевский Г.Е., Поляков П.Ю., ШумскийВ.И., Сдвижников A.M., Бяков В.М., Степанов С.В. Применение лечебных текстильных материалов «Колетекс» в онкологии и лучевой терапии.// Медицинская физика, №4 2003, с.22

28. Шайн А.А. Онкология. Учебник для студентов медицинских вузов. — медицинское информационное агентство МИА, 2004 г. — 544 сt

29. Кричевский Г.Е., Гомбкете Я. Светостойкость окрашенныхтекстильных изделий. М., «Легкая индустрия», 1975, 168с.

30. Г.Е. Кричевский. Химическая технология текстильных материалов: Учеб. для вузов в 3-х т. Т.2.М.,2001.538с.

31. Олтаржевская Н.Д. Теоретические основы и технология получения текстильных медицинских материалов с заданными свойствами. Десертация на соискание ученой степени д.т.н. СПб, 1994.

32. К. Н. Зеленин Возникновение и развитие химиотерапии. Соровский образовательный журнал, том 7,№5,2001. с.23-28

33. Блохин Н.Н. Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М. Медицина, 1984; 82с.

34. Duschinsky R., Pleven, Heidelbergen С. The synthesis of 5-f luoropyrimidines//J. Amer.Chem.Soc.-1957.-Vol.79-P.4559-4564

35. Au J.L., Sadee W. The pharmacology of ftorafiir (R,S-l-(tetrahydro-2-furanyl)-5-f luorouracil)/ Recent. Res.Cancer Res. 1981:76;100-114

36. Au J.L., Wu A.T., Friedman M.A. Sadee W. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafiir in man. Cancer Treat. Rep. 1979;63:343-350

37. C.JI. Гуторов Фторафур. Перспективы применения в современной клинической онкологии.// Современная онкология №1 2007г. Репринт.

38. Коровина М.А., Олтаржевская Н.Д. Кричевский Г.Е. Технология получения лечебных текстильных материалов для онкологии. Конгресс IFATCC октябрь 2002г

39. Shizhong Wang, Ruomei Gao, Feimeng Zhou and Matthias Selke, Nanomaterials and singlet oxygen photosensitizers: potentialapplications in photodynamic therapy, Journal of Materials Chemistry, 2004, 14, p. 487-493

40. Красновский А.А. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения, Итоги науки и техники, Совр. пробл. лаз. физ., М., ВИНИТИ, 1990

41. Lapotko D., Zharov V., Romanovskaya Т., Vorojtsov G. Photothermal microscopy study of photo-dynamic inactivation of bacteria in the presence of living blood cells. Proceed. SPIE, vol. 3592, pp. 101-109 (1999)

42. Wyss P. Histoiy of Photomedicine // Wyss P., Tadir Y., Tromberg B.J., Haller U. (eds): Photomedicine in Gynecology and Reproduction. Basel: Karger, 2000.-P. 4-11

43. El-Mofy A.M.Vitiligo and Psoralen. -- Oxford:Pergamon Press, 1968.-147p

44. Wyss P. History of Photomedicine // Wyss P.,Tadir Y.,TrombergB.J.,H aller U. (eds) Photomedicine in Gynecology and Reproduction. Basel: Karger, 2000. -P./ 4-11

45. AbelsC., Goetz A.E. A clinical protocol for photodynamic therapy//H.Honigsmann, G/Jori, A.R. Young (eds): The Fundamental Bases of Phototherapy/ OEMF spa-Milano, 1996. P. 265-503

46. Fahmy I.R. Abu-Shady H. Ammi majus Linn: The isolation and properties of ammoidin and majudin. And heir effect in the treatment of leukoderma //J.Pharm. Pharmacol/-1948.- Vol.21 P.499-503

47. Алексеев Ю., Гладких С., Иванова И. и др. Материалы 2-го Всероссийского симпозиума «Фотодинамическая терапия злокачественныхновообразований», М., 1997, с. 142-144i

48. Данилова М.А. Разработка технологии получения лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для лучевой терапии онкологических заболеваний. Диссертация на соискание степени кандидата технических наук Москва 2008г.

49. Порфирины: структура, свойства, синтез / Под ред. Н.С. Ениколопяна. М.: Наука, 1985. 333 с

50. Koenig F, McGovern et all, Urol., 1996, Nov, 156(5),p. 1597-1601

51. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей, Соросовский образовательный журнал, №8, 1996, с. 32-40

52. В.Б. Лощенов. Докторская диссертация "Разработка методов и аппаратуры для спектрально-флуоресцентной диагностики и фото динамической терапии", Москва, 2006г.

53. Кукин Г.Н. Соловьев A.H. Текстильное материаловедение, M. Легпромиздат, 1985,216с

54. Лабораторный практикум по текстильному материаловедению под общей редакцией Коблякова А.И., М., 1986, с.277

55. Ю.С.Хотимченко, В.В.Ковалев, О.В.Савченко, О.А.Зиганшина. Физико-химические свойства, физиологическая активность и применение альгинатов . полисахаридов бурых водорослей // Биология моря. 2001. Т. 22. № З.С. 151-162I