автореферат диссертации по технологии материалов и изделия текстильной и легкой промышленности, 05.19.03, диссертация на тему:Разработка технологии получения лечебных текстильных материалов для хирургии и онкологии

На правах рукописи

Коровина Мария Анатольевна

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНЫХ ТЕКСТИЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ ХИРУРГИИ И ОНКОЛОГИИ

05.19.03 - Технология текстильных материалов

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

МОСКВА-2000

Работа выполнена на кафедре текстильного кояорирования и дизайна РОСЗИТЛП и НПО «Текстильпрогресс» Инженерной Академии РФ

Научный руководитель - доктор технических наук, профессор Н.Д.Олтаржевская

Научный консультант - Заслуженный деятель науки РФ, доктор технических наук, профессор Г.Е.Кричевский

Официальные оппоненты:

доктор технических наук С.А. Кокшаров

кандидат технических наук Н.С. Волхонская

Ведущее предприятие: Государственное Унитарное предприятие «НИИ Медполимер», г. Москва

Защита состоится ¿//¿^ 2000 г.

в ■/-/ часов на заседании диссертационного совета К 064.16.03 в Российском заочном институте текстильной и легкой промышленности по адресу: 123298, г. Москва, ул. Народного ополчения, д.38, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского заочного института текстильной и легкой промышленности. Автореферат разослан « /т2 » 2000 г.

I

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук, доцент

Т.П. Тихонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Разработка технологии получения новых материалов медицинского назначения - лечебных покрытий с введенными в них лекарственными препаратами (ЛП) - является перспективным и важным направлением. Эта изделия используются при лечении больных как в повседневной практике, так и в случаях массовых поражений населения (медицина катастроф). Создание и применение лечебных текстильных материалов всегда • актуально, так как они помогают сохранить здоровье людей, оказывают помощь в лечении и профилактике различных заболеваний.

Спектр этих материалов широк, он включает перевязочные материалы ( салфетки с различными лекарственными средствами), их пластырные формы, а также системы трансдермальной терапии, предусматривающие подведение лекарств к очагу поражения через неповрежденную кожу.

Сегодня большое внимание исследователей привлекает проблема трансдермальной (чрескожной) подачи лекарств к очагу поражения, минуя желудочно-кишечный тракт и избегая нежелательного воздействия препарата на организм. Особенно важно это при лечении онкологических заболеваний, смертность от которых стоит в мире на втором месте после сердечно-сосудистых поражений: При лечении онкологических заболеваний очень часто используются лекарственные препараты - дитостатики, которые при внутривенном или пероральном подведении одновременно с положительным действием (воздействие на поврежденные раком клетки с целью регрессии опухоли), отрицательно влияют на здоровые органы и ткани, нарушают кроветворную н имунную системы, ухудшают самочувствие больного. Поэтому актуально создание материалов с пролонгированным лечебным действием, обеспечивающих

эффективное лечение за счет длительного и дозированного подвода лекарств непосредственно к объекту поражения («очагу поражения»), например, злокачественной опухоли, при ее «близком залегании» (голова, шея, ротоглотка, молочная железа, гинекология, кожа и т.д.), исключая повреждение здоровых тканей.

Во всем мире в настоящее время наблюдается большой интерес к лекарственным препаратам - антиоксидантам (АО), широко применяемым в лечебных и профилактических целях для ингибирования образования свободных радикалов в организме человека или их реакций, приводящих к патологическим отклонениям. Доказало, что именно свободные радикалы являются промежуточными веществами, способствующими возникновению различных заболеваний. Однако отсутствуют материалы с лечебными лрепаратами-антиоксидантами для их местного применения при лечении ран, ожогов и трофических язв, в том числе у больных сахарным диабетом с нарушенным АО балансом.

Исходя из литературных данных и клинического опыта, сделан вывод об актуальности создания лечебного материала, содержащего одновременно цигостатик и антиоксидант, для совместного местного подведения этих лекарств непосредственно к опухоли при ее близком расположении к поверхности. Можно, основываясь на литературных данных, ожидать снижения токсичности цитостатиха и повышения эффективности лечения.

' Диссертационная работа выполнена в рамках Программы «Развитие науки и технологии» (п.4.1.07) на 1998-1999гг. и Целевой комплексной программы научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ по созданию новой медицинской техники и технологий для здравоохранения г. Москвы (п.п. 1.2.18 и 1.3.14) на. 1999- 2000 г.г., осуществляемых Московским комитетом по науке и технологии при

Правительстве г. Москвы, а также Целевой научно-технической комплексной программы конверсии Минатома России «Создание и организация производства современной медицинской техники».

Цель и задачи исследования. Целью работы являлось создание научно обоснованной технологии получения лечебных текстильных материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами для использования их в хирургии и онкологии.

Реализация поставленной задачи включала несколько этапов:

1) анализ способов получения и свойств лечебных текстильных перевязочных материалов для использования их в хирургии и онкологии; рассмотрение возможных путей введения лекарственных препаратов в текстильные материалы;

2) выбор текстильного носителя, обеспечивающего санитарно-гигиенические свойства создаваемому на его основе лечебному материалу;

3) выбор состава полимерной композиции и нахождение оптимального соотношения ее компонентов для придания текстильному материалу способности пролонгирования лечебного воздействия введенных лекарств;

4) создание на основе выбранного текстильного носителя разработанных композиции и температтрно-временного режима ассортимента лечебных материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами;

5) разработка технической документации для выпуска материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами, испытание полученных материалов с целью получения разрешения Минздрава РФ на серийный" выпуск и широкое клиническое применение созданных лечебных материалов.

Общая характеристика объектов исследования. В работе, основываясь на свойствах различных текстильных материалов и специфики их применения, использованы разрешенные Минздравом РФ для применения в медицинской практике различные трикотажные и нетканые текстильные материалы (ТМ).

Дня придания ТМ антиоксидантных и цитостатических свойств были выбраны по согласованию с медицинскими соисполнителями соответственно отечественные лекарственные препараты (ЛП) антиоксид ант го группы 3-оксшшридивов мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат) и цигостатик 5-фторурацил (2,4-диоксо-5-фторпиримидин).

В качестве гидрофильного гелеобразующего полимера, используемого для нанесения композиции на ТМ и пролонгации действия ЛП, вводили биосовместимый полимер-полисахарид -натриевую соль алыиновой кислоты (А^-Ыа), применяемый в текстильной промышленности для печати ТМ и одновременно с этим разрешенный для применения в медицине в качестве вспомогательного материала при получении мазей, лечебных текстильных салфеток «Колетекс»и других целей.

В качестве вспомогательного средства при создании лечебных материалов с трансдермалышм подведением ЛП использовался лечебный препарат диметилсульфоксид, широко применяемый как в медицине, так и в текстильном производстве в колорировании ТМ из синтетических волокон.

При проведении научных исследований использовались методы хемилюминисценции, спектрофотометр ии, специально созданные методики оценки скорости массопереноса ЛП во внешнюю среду (рану, кожу) в модельных условиях. Показатели, характеризующие лечебные

свойства создаваемых материалов (антиоксидантная активность, пролонгация выхода ЛП, медико-биологические свойства и т.д.), определялись по стандартным или специально разработанным методикам.

Научная новизна работы заключается в следующем:

1) созданы новые текстильные материалы с цитостатическими и антиоксидантными свойствами для местного применения, способные обеспечить дозированное по медицинским показаниям и пролонгированное подведение лекарственного препарата . к очагу поражения (рана, опухоль и т.д.);

2) впервые проведено моделирование раны с учетом ее антиоксидантной активности (АОА) и изучена АОА лекарственного препарата мексидола в раневой модельной среде. Рассмотрено влияние других компонентов композиции и технологических условий производства аппликаций на АОА выбранного лекарственного препарата, что необходимо для создания научно обоснованной композиции и технологии производства лечебных материалов. Показано, что АОА мексидола не снижается под действием других компонентов композиции и условий проведения технологического процесса;

3) впервые установлен (с помощью метода хемилюминисценции) факт повышения антиоксидантной активности препарата мексидола при введении 5-фторурацила (5-ФУ);

4) определена возможность и целесообразность создания лечебных текстильных материалов, содержащих одновременно 5-ФУ и мексидол, т.е. с комплексом цитостатических и антиоксидаятных свойств.

5) рассмотрены . особенности массопереноса .этих лекарственных препаратов из текстильного материала к очагу поражения при их

совместном введении. Оценено влияние диметилсульфоксида на массоперенос ЛП и научно обосновано время использования создаваемого материала.

Практическая ценность и реализация результатов работы.

1. Разработана технология производства текстильных материалов с антиоксидаятными и цигостатическими свойствами для применения в онкологии и хирургии.

2. Исходя из требований, предъявляемых к каждому из создаваемых медицинских материалов и области их применения, разработаны состав полимерной композиции, служащей совместно с текстильным материалом «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду, а также технология получения указанных композиций (порядок введения компонентов в композицию, режим приготовления).

3.Разработана композиция, позволяющая вводить в ТМ одновременно антиоксидант мексидол и цитостатик 5-ФУ, а также снизить токсичность 5-фторурацила и усилить регенерацию опухоли.

4. Разработаны, прошли токсикологические и медико-биологические испытания лечебные ТМ с использованием антиоксиданта мексидола и цитостатика 5-ФУ.

На основе практической реализации научных положений, выдвинутых и детально изученных в работе

1) создан и внедрен в лечебную практику текстильный материал «Колетекс» с мексидолом «Колетекс-МЕКС», предназначенный для использования в качестве местного (аппликационного) средства при лечении трофических язв и других ран. Приказ Минздрава РФ 29/1569-2000, выписка из протокола комиссии Комитета по новой медицинской технике Минздрава РФ №1 от 20.01.2000.

2) разработан, на основе медико-биологического и токсикологического изучения разрешен для широких клинических испытаний и положительно апробирован в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга текстильный материал «Колетекс» с 5-фторурацилом, предназначенный для использования в качестве местного (аппликационного) цитостатического средства при лечении онкологических больных (выписка из протокола Комиссии по новой медицинской технике Минздрава РФ № 6 от 17 июня 1999г.);

3) разработана техническая документация на выпуск салфеток «Колетекс-МЕКС» с мексядолом (ТУ 9393-006-26943035-99) и салфеток «Колетекс» с 5-фторурацилом (ТУ 9393-007-26943035-99).

Апробация работы. Материалы работы доложены:

- на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», М., апрель 1998.;

- на конференции «Раны и раневая инфекция», М-, ноябрь 1998.;

- на Всероссийской научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности», М., ноябрь 1998.;

- на IV конференции «Паллиативная помощь в онкологии», М., апрель 1999.;

- на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей», Ростов-на-Дону, июнь 1999.;

- на международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века», М., октябрь 1999.;

- на конференции профессорско-преподавательского состава Московского текстильного университета, М., ноябрь 1999.

- на Ш конгрессе химиков-текстильщиков и колористов России , М., май 2000.

Публикации. По теме исследований опубликовано 7 научных работ (2 статьи и 5 тезисов).

Структура и объем диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 1), методической части (глава 2) и экспериментальной части (глава 3), выводов, списка используемой литературы из 169 наименований, а также 16 приложений. Основная часть диссертации изложена на 186 страницах машинописного текста, в число которых входит 20 рисунков и 24 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность решаемой в диссертации работе, ее социальная значимость. Определены цель работы и основные пути ее достижения. Сформулирована научная новизна, показаны практическая значимость работы и пути ее реализации.

В первой главе рассмотрены принципы создания и современный ассортимент лечебных текстильных, в том числе перевязочных материалов под углом зрения проблем, решаемых в диссертации.

Проанализированы существующие создания лечебных покрытий на основе современных полимерных материалов, преимущественно текстильных, используемых для лечения ран и ожогов. Показано, что создаваемые перевязочные средства имеют специализированную функциональную направленность, зависящую от специфики заболевания и стадии лечения, на которой они применяются.

Рассмотрен ассортимент лекарственных средств-антиоксидантов, применяемых в медицинской практике для лечения широкого спектра заболеваний (кардиологических, эндокринологических и т.д.). Большое внимание уделено лекарственным препаратам-цитостатикам, используемым при лечении онкологических заболеваний. Показано, что в настоящее время данные лекарственные препараты применяются внутривенно, что вызывает тяжелые последствия для организма, отсутствуют материалы, позволяющие подводить их местно, в том числе трансдермально.

Аналитическим обзором литературы доказана своевременность и актуальность решаемой в диссертации научно-практической задачи.

Вторая глава посвящена описанию методик, которые использовались в исследованиях (метод определения антиоксидантной

активности, методы определения физико- механических свойств текстильного носителя, массопереноса ЛП и т.д.). Также в данной главе обосновывается выбор биополимера дня нанесения ЛП, а именно альгината натрия, широко известного как загуститель печатных красок в текстильной промышленности. При использовании для обработки ран альгинатов, получаемых из морских водорослей, показано, что под альгинатным слоем не происходит некроза тканей, сокращаются сроки заживления ран. Альгинатаые гели гидрофильны, они абсорбируют раневое отделяемое. Альгинат натрия разрешен для применения в медицине.

Третья глава - экспериментальная. Важный вопрос, решаемый в разделе 3.1, - выбор текстильного материала, что основано на анализе литературных данных, на технологических возможностях нанесения на ТМ полимерной композиции, на проведенном анализе капиллярности, разрывных нагрузок и других физико-механических свойств ТМ, их прилегания к коже, а также на рекомендациях медиков, основанных на практическом использовании изделий из различных ТМ, представленных нами. Исходя из этого, дм лечения «диабетической стопы» наиболее приемлемым оказался нетканый материал типа Спанбонд из полипропиленового волокна (ТУ 00204056-095-96), для лечения органов женской половой сферы - ткань трикотажная гигроскопичная (ГОСТ 9412-77) из хлопка и для лечения опухолей кожи - трикотажное полифункциональное полотно П/Ф-2 из хлопковых и полиэфирных нитей в соотношении 65/35, комбинированное с эффектом поверхностного застила (ТУ 17-09-14-375-91).

Раздел 3.2. посвящен выбору лекарственных препаратов, который обусловлен поставленной нами задачей - приданием текстильным материалам антиоксидантных или цитостаггаческих свойств. Исходя из

анализа литературы и рекомендаций медиков, мы остановились на новом отечественном антиоксиданте - мексидоле, который используют только внутримышечно и внутривенно и не применяют местно-Цитостатик 5-ФУ широко используется при лечении онкологических заболеваний, вводится внутривенно, что, к сожалению, часто приводит к тяжелым побочным явлениям. Он также местно не применяется.

В разделах 3.3-3.4 говорится о разработке композиций на основе лекарственных препаратов - антиоксиданта мексидола и цитостатика 5-фторурацкла. Одной из основных задач являлась разработка композиций, с помощью которых ЛП наносился на ТМ. Композиция должна обеспечить технологичность процесса получения материала, необходимую по технологическим и медицинским показаниям концентрацию ЛП, пролонгацию его действия. Концентрация ЛП выбиралась нами в зависимости от разрешенной Фармкомитетом РФ суточной дозы, выявленной нами специфики массопереноса ЛП при трансдермальном подведении и данных медико-биологического и токсикологического изучения ТМ с различными концентрациями ЛП, проводимого на лабораторных животных.

Технологическая схема, предложенная нами для изготовления лечебных текстильных материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами, представлена на рис. 1.

Полученные материалы подвергались техническим, медико-биологическим и токсикологическим испытаниям. В результате этих испытаний были сделаны выводы, что ТМ с мексидолом и 5-ФУ отвечают требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующим с раневой поверхностью.

и

Нанесение

композиции Резка, у-стерили-

Подготовка методом печати _ Сушка _ зация

ТМ или аппретирования упаковка

Рис. 1. Технологическая схема изготовления ТМ с антиоксид антными и цигостатическими свойствами.

Таким образом, для изготовления салфеток с антиоксидантными свойствами нами разработана следующая композиция (масс%%): мексидол -0,9; альгинат натрия - 4-6; вода дистиллированная до 100, а для создания материала с цитостатическими свойствами (масс%%) -5-ФУ-4,5; альгинат натрия 4-6; вода дистиллированная до 100.

Одной из важнейших характеристик ЛП - антиоксиданта, подтверждающей степень его лечебного действия, является ангшоксидантная активность (АОА). При разработке нового ТМ нам необходимо было оценить, не снижается ли основное свойство ЛП - его АОА при использовании разработанной композиции и при осуществлении технологического процесса получения материала.

Время активного действия ЛП на раневой поверхности определяется временем его диффузии с поверхности лечебной салфетки в раневой экссудат или новообразование и последующим расходованием в процессе лечения патологии. В работе, проводимой с лекарственными препаратами - антиоксидантами, для нас было важно оценить концентрацию радикалов в раневой среде, чтобы понять, с чём придется бороться ангаоксиданту, и подобрать' на ТМ его оптимальную концентрацию.

Известно, что все заболевания и стрессовые ситуации в организме сопровождаются резким выбросом радикалов в ткани и плазму крови из-за усиления перекисного окисления липидов. Однако в литературе практически отсутствуют количественные данные о концентрации радикалов при патологических процессах в организме и, в частности, в раневой среде, из-за технических и экспериментальных трудностей методов исследования (ЭПР и др.). Анализ литературных данных, а также результатов экспериментов, проводимых в лаборатории окисления органических соединений ИХФ АН РФ по хемилюминесцентным измерениям количественного изменения эндогенных (вырабатываемых организмом) антиоксидантов в плазме крови пациентов, рассматриваемых как отклик на различную дозу медикаментозного воздействия, позволил впервые оценить сумму свободных радикалов (S(RO°2)) в «ране».

Если принять, что при патологии эндогенные антиоксиданты полностью расходуются на подавление спонтанного вброса радикалов в раневой экссудат, то при этом возникает квазистационарная концентрация патогенных радикалов в ране (10"6 -н 10"9 моль/л).

В ходе эксперимента, проводимого методом хемилюминисценции (ХЛ), по мере непрерывного выдерживания образцов ТМ в модельной среде с экспериментально подобранной концентрацией свободных радикалов (CP) 1,76x10"7 рад/л, соответствующей концентрации CP в ране при 37°С = const, нами измерялось' остаточное (непрореагировавшее) количество мексидола на образцах ТМ. Измерения проводились через каждые 0,5 ч в течение 11ч на фоне другой реакции - инициированного окисления кумола при 50°С (кумол 50%, инициатор азо-бис-изобутироншрил, растворитель - хлорбензол, активатор свечения - хелат Ей ( трис-теноил, трифторацетонат Ей с 1,10-

фенантролином)), в результате которой образуется строго определенное количество СР.

По формуле 1 рассчитывалась эффективная константа скорости взаимодействия мексидола с кумолперекисными радикалами (К7МД), характеризующая антирадикальную активность препарата . Значения константа самого (чистого) препарата были измерены

предварительно для определения устойчивости лечебного действия мексидола в процессе всего эксперимента.

К7(ф) = ^9/(0^37)^, (1), где К< - константа реакции квадратичного обрыва цепей (известна из литературных данных);

W¡ - скорость инициирования СР (определяется по периоду индукции);

Ф - угол максимального наклона кинетической ХЛ-кривой при выходе из периода индукции.

Результаты измерения кинетики массопереноса мексидола из ТМ во внешнюю среду модельной ХЛ-реакции при 37°С приведены на рисунке 2. Разброс экспериментальных значений отнесен на счет неравномерности распределения ЛП мексидола на ТМ во время печатания.

Массив экспериментальных данных был подвергнут среднестатистическому компьютерному обсчету по программе ИХФ АН РФ с помощью полиномиальной и экспоненциальной обработок (рис.2). Аппроксимация зависимости полиномом второй степени позволила получить коэффициент аппроксимации Я2 =0,4779.

У-2Е - 0,5х2 - 0,0219х + 8,0669 , (2)

Оптимальное аппроксимирование получено с помощью экспоненциальной зависимости (рис. 2,3),

У = 0,9928х е "°'оог" , где Х- время по оси X, (3). при которой коэффициент аппроксимации Л2 = 0,9873.

Рис.2 Кинетика массопереноса мексидола из текстильного лечебного материала во внешнюю среду ХЛ-модели(37°С).

- обсчет с помощью экспоненциальной зависимости;

---обсчет с помощью полиномиально й зависимости.

Установление экспоненциальной зависимости выхода антиоксиданта. в модельную раневую среду от времени выдержки салфетки с лекарственным препаратом на ране (рис.3) позволяет проводить количественное прогнозирование срока лечебного действия создаваемого ТМ при изменении концентрации вводимого в него мексидола путем подстановки в формулу 3 необходимых

коэффициентов (концентрация ЛП на ТМ, время), что необходимо для создания лечебных ТМ с пролонгированными свойствами.

Из рисунка 2 можно сделать вывод, что содержание антиоксиданта на ТМ уменьшается с течением времени с 8,2х 103 М/см2 в начальный момент эксперимента до 0,19х 103 М/см2 примерно через 11 ч.

Возможность измерения константы К-/"® для «чистого» мексидола одновременно с измерением в одном и том же опыте содержания антиоксиданта-мексидола в образце ТМ показало, что во всем диапазоне измерений в течение 700 мин (»11 ч) выдержки образцов ТМ в ХЛ-модели «раны» антирадикальная активность мексидола, характеризуемая К7ВД, практически на менялась и оставалась в пределах (13 - 2,3 ) 104 (Мс )"' , что говорит о сохранении высокой антиоксидантной устойчивости мексидола. Далее идет снижение значений К7ВД, и поэтому удерживать салфетку на патологическом участке нецелесообразно, что необходимо учитывать при разработке методов применения создаваемых материалов.

При разработке нового ТМ с АО мексидолом было необходимо установить влияние других ингредиентов композиции и условий осуществления предложенной технологии на антиоксидантную активность (АОА) выбранного лекарства.

Экспериментально установлено, что полимер - альгинат натрия и лекарственные препараты, которые предполагалось вводить в композицию дополнительно (антисептик фурапш, диметилсульфоксид), не влияют на АОА мексидола (табл. 1).

Таблица 1.

Зависимость величины эффективной константы скорости реакция инициирования К7ИД от состава композиция, наносимой на ТМ

Состав, наносимый на текстильный материал К/^Ю"4

Мексидол 2,50

Мексидол + алытшат натрия 2,48

Мексидол + ДМСО 2,54 .

Мексидол + фурагин 2,50

Концентрация ЛП мексидола на ТМ (%)

Рис.З Изменение концентрации мексидола ( %) при нахождении ТМ на раневой поверхности. Концентрация ЛП на ТМ = 100%.

Стерилизация у-облучением в дозе 25 кГр, что является

. I

стандартной дозой для стерилизации перевязочных материалов, практически не снижает АОА препарата (табл. 2).

Таблица 2.

Влияние условий стерилизации ва антиоксидантную активность мексидола и значения К7МД'

Степень облучения 2АО 10*7М/см2 К7МД 10-

Без облучения 3,57 1,60

25 Гр 6,15 1,80

50 Гр 4,33 1,75

Таким образом, при приготовлении композиции для нанесения на ТМ и при осуществлении всего технологического цикла получения ТМ с мексидолом ( в дальнейшем - техническое название салфетки «Колетекс» с мексидолом «Колетекс-МЕКС») основное свойство препарата - его антиоксидантная активность остается стабильной.

Были проведены медико-биологические и клинические испытания разработанных нами салфеток «Колетекс-МЕКС», в результате которых сделаны следующие выводы.

1. Перевязочные материалы «Колетекс» с мексидолом сокращают сроки очищения ран от гнойных и некротических масс, ускоряют появление грануляций и краевой эпителизации более чем в 1,5 раза, а заживление ран происходит на 4-6 сут раньше, чем при традиционном методе лечения.

2. Использование салфеток «Колетекс» с мексидолом для лечения гнойных ран способствует более быстрой ликвидации острых воспалительных явлений по сравнению с другими покрытиями.

3. Салфетки с мексидолом, по данным цитологических исследований, проведенных в Смоленской государственной Медицинской академии, ограничивают и ослабляют распространение воспалительных

проявлений и вторичных некрозов, усиливают фагоцитоз бактерий, макрофагальную реакцию и в конечном итоге рубцевание и эгапелизацию.

4. Салфетки «Колетекс» с мексидолом, полученные методом текстильной печати, при лечении гнойных ран способствуют уменьшению процессов воспаления, скорейшему очищению ран, значительной стимуляции репаративных процессов, что позволяет сократить сроки подготовки к наложению вторичных швов и тем самым сократить сроки лечения больных в стационаре.

По результатам испытаний Комитетом по новой медицинской технике Минздрава РФ дано разрешение на серийное производство и применение в медицинской практике салфеток «Колетекс» с мексидолом (Приказ Минздрава РФ 29/1-569-2000, выписка из протокола комиссии Комитета по новой медицинской техники Минздрава РФ №1 от 20.01.00).

На основе проведенных экспериментов, медико-биологических испытаний, в соответствии с ГОСТ были разработаны технические условия. (ТУ 9393-006-26943035-99) на выпуск салфеток «Колетекс-МЕКС».

В разделе 3.4. говорится о разработке текстильного материала на основе цитостатика 5-фторурацила по описанной технологической схеме (с.13). В результате проведенных медико-биологических и широких клинических испытаний был сделан вывод, что данные салфетки по токсикологическим и санитарно-химическйм показателям отвечают требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, длительно контактирующим со слизистыми оболочками.

При использовании ТМ с 5-ФУ (в дальнейшем - салфеток «Колетекс» с 5-фторурацилом) удается избежать осложнений, которые неизбежны

при внутривенном введении препарата. Местное применение цитостагика позволяет добиться эффекта регрессии опухоли, при этом существенно снижается, а в раде случаев полностью исключается процент осложнений, сокращаются сроки лечения, появляется возможность лучевого лечения опухолей, считающихся радиорезистентными. Больные гораздо легче переносят зшмиотерапевтическое лечение и в раде случаев даже получают его амбулаторно, а не в стационаре.

На основе проведенных экспериментов, медико-биологических испытаний в соответствии с требованиями ГОСТ нами были разработаны ТУ 9393-007-26943035-99 на выпуск салфеток «Колетекс» с 5-фторурацшюм.

Раздел 3.5. посвящен разработке ТМ на основе мексидола и 5-фгорурацила. При создании этого ТМ мы основывались на упоминающимся в медицинской литературе факте снижения токсичности цитостатика (например, циклофосфана) при совместном системном введении АО, что способно повышать иммунитет человека. Этот чрезвычайно важный для медиков факт - возможность снижения отрицательных последствий от использования цитостатиков - заставил нас рассмотреть возможность уменьшения токсичности 5-ФУ при лечении онкологических заболеваний, применяя АО мексидол в качестве иммуностимулятора. До настоящего времени совместное трансдермальное применение данных препаратов не изучалось. Концентрацию ЛП мы выбирали, исходя из их предельно допустимой суточной дозы, а также из результатов токсикологических и медико-биологических заключений. По результатам этих исследований были созданы две композиции с различными концентрациями ЛП мексидола.

композиция № 1. масс%% композиция № 2. масс%%

мексидол 5-фторурацил альпгаат натрия

0,45 4,5 4-6

мексидол 5-фгорурацил альпгаат натрия

0,9 4,5 4-6

вода дистиллированная до 100 вода дистиллированная до 100

Как и при изучении влияния компонентов композиции на АОА мексидола, нам необходимо было оценить влияние 5-ФУ на этот показатель. Предварительные эксперименты по изучению АОА 5-ФУ в модельной раневой среде ХЛ-методом показали, что этот препарат не обладает АОА.

При изучении АОА данной композиции, т.е. при совместном введении мексидола и 5-ФУ, нами впервые обнаружено резкое (десятикратное) увеличение периода индукции торможения ) процесса окисления кумола (рис.4), т.е. повышения АОА от совместного присутствия двух ЛП :

Этот фавт свидетельствует о резком усилении АОА при совместном взаимодействии изучаемой пары ЛП . Можно на основе литературных данных предполагать многократное восстановление (регенерацию) радикала мексидола до исходного мексидола за счет переноса протона гидроксигруппы 5-фторурацила к радикалу мексидола, что приводит к увеличению стехиометрического коэффициента £ мексидола, показывающего количество СР, прореагировавших с одной молекулой ингибитора. Возможно, что 5-ФУ выступил в роли своеобразного «катализатора» ингибироваяия радикальных реакций, в которых участвует мексидол. Однако этот механизм требует специального исследования.

тО)35ги=0с; тувд«190с; то/ФУ+мд=1907с.

Интенсивность ХЛ-свечевая, Г, отн.сд.

Рис. 4. Влияние совместного действия мексидола и 5-фторураципа на интенсивность ХЛ свечения.

1- 5-фторурацил; 2- ыексидол; 3 - 5-фторурацил + мексидол.

Впервые установленный факт усиления АОА мексидола под действием цитостатика 5-ФУ позволил предположить снижение токсичности 5-ФУ, что и было доказано дальнейшими медико-биологическими испытаниями создаваемого намиТМ.

В разделе 3.5. проведено изучение массопсреноса ЛП 5-фторурацила и мексидола во внешнюю среду при их совместном нанесении на ТМ.

При создании нового материала и разработке условий его эксплуатации необходимо знать, в течение какого времени и с какой скоростью ЛП поступают в очаг поражений. Оценка скорости массопереноса ЛП из ТМ во внешнюю среду проводилась на основании констант, рассчитываемых, исходя из фиковского механизма диффузии:

сС/а = 0(Э2С/Эх2), . (4).

При малых временах течения процесса ( Слп / С„ й 0,5) при

наступлении равновесия решение этого уравнения имеет довольно

простой вид и позволяет определить диффузионную константу Рр.

Слп . [~ОГ ' • ■

* - Л/- • (5),

с„ V

где Слп - текущая концентрация ЛП во внешней среде в момент времени 1;

С» - конечная концентрация ЛП во внешней среде;

1 - толщина полимерного покрытия, в котором распределен ЛП.

Поскольку величина фронта проникновения ЛП в ТМ при печатании во

всех экспериментах практически постоянная, то для упрощения

расчетов можно использовать эффективную константу массопереноса:

ОЛ2 = Ро , (6),

которая характеризует десорбцию ЛП из ТМ во внешнюю среду. При

Слп 5 С0 5 0,5, что, исходя из литературных данных, соответствует

нашим условиям, кинетическая кривая в координатах Сдп / С„ - ~ГТ~

представляет собой прямую и тогда

Ра = — , (7),

16

где а - тангенс угла наклона прямой.

По формуле 7 нами были рассчитаны константы массопереноса ЛП при разных объемах (характеристики модулей ванны) внешней среды. Данные расчета приведены в таблице 3.

Из приведенной таблицы следует, что при уменьшении модуля ванны равновесная концентрация ЛП во внешней среде достигается быстрее, о чем свидетельствуют значения Км.

Эти данные позволяют говорить о том, что в реальных условиях в ране (М < 0,5) состояние равновесия между ЛП, находящимся в салфетке, и ЛП, нанесенным на салфетку «Колетекс», наступит раньше. Важно, что значения Км двух изучаемых ЛП близки, находятся в пределах одного порядка.

Таблица 3.

Влияние модуля на скорость массопереноса лекарственных препаратов во внешнюю среду (дистиллированная вода)

№п/п Виды салфеток «Колетекс» Модуль ванны Кмх10"2 ,с'

1. Салфетка с мексидолом 500 1,1

200 1,9

50 з,з

■ 2. Салфетка с 5-фторурацилом 500 0,6

200 1Д

50 2,8

Самый большой прирост концентрации препаратов во внешней среде («ране») наблюдается в первые 15 мин, а в последующее время прирост не так значителен. Именно первая часть препарата составляет «ударную дозу», которая всегда требуется в начальный момент лечения. В дальнейшем скорость массопереноса ЛП снижается. За счет ЛП, находящегося на ТМ, поддерживается его нужная концентрация в ране в течение определенного времени. Скорость массопереноса оставшегося на ТМ ЛП связана как с растворимостью препарата, так и с нарушением равновесия ЛП в ране - ЛП на ТМ, которое зависит от уноса ЛП в кровоток. Оставшиеся 40-50'/о ЛП на салфетке позволяют пролонгировать его действие и создать салфетки с длительным лечебным воздействием.

Оценивая экспериментальные данные по кинетике массопереноса каждого из изучаемых ЛП в процентном соотношении от содержания их на салфетке, мы получили представленные в табл.4 данные, из которых следует, что мехсидол и 5-ФУ выходят на равновесную концентрацию практически одновременно (через 15-30 мин), что также иллюстрирует возможность совместного применения этих препаратов.

Таблица 4.

Константы массопереноса лекарственных препаратов из текстильного материала во внешнюю среду (дистиллированная вода, постоянный модуль М = 500)

№№ п/п Виды салфеток «Колетекс» Км х 10*, с"1

1. Салфетка «Колетекс» с мексидолом 0,7

2. Салфетка «Колетекс» с 5-фторурацилом 0,4

Изучение скорости массопереноса ЛП во внешнюю среду -дистиллированную воду позволяет сравнивать между собой десорбцию препаратов при наложении лечебного ТМ на мокнущую рану. При изучении массопереноса ЛП в случае трансдермального подведения, т.е. при наложении лечебного ТМ на кожу, что часто имеет место при лечении онкологических заболеваний, мы моделировали кожу с помощью многослойной мембраны, изготовленной из коллагеновой пленки (модель соединительной ткани). Из литературы и медицинской практики известно, что для облегчения транспорта ЛП в этом случае используется диметилсульфоксид (ДМСО). Поэтому целесообразно

было оценить скорость массопереноса ЛП мексидола и 5-ФУ при дополнительном введении в композицию ДМСО.

Расчет коэффициентов массопереноса Км проводился по методу Матано:

1 ах г -

Бс =--( хёС , (8),

21 ¿Со ¡/

где х - расстояние , на которое проник ЛП (число слоев коллагеновой пленки);

С- концентрация ЛП на глубине проникновения; I - время проникновения ЛП. Из таблицы 5 следует, что ДМСО не влияет на скорость переноса 5-фторурацила. При этом ДМСО не только не повышает скорость и глубину проникновения мексидола в слои коллагеновой мембраны, но даже снижает их вдвое.

Таблица 5.

Коэффициенты массопереноса лекарственных препаратов (мексидол и 5-фторурацнл) в присутствии ДМСО и без него

Лекарственный препарат Коэффициент массопереноса Км, см2 /см

без ДМСО в присутствии ДМСО

Мексидол 5-фторурацил 7,94 10"7 9,09 10"6 3,76 10"7 8,95 10"6

Таким образом, для салфеток «Колетекс» с ЛП мексидолом и 5-ФУ, в случае применения их чрескожно (трансдермально) использование ДМСО в качестве вспомогательного вещества нецелесообразно. Однако медико-биологаческие испытания свидетельствуют о том, что к очагу

поражения подводится достаточно большое количество препаратов, чтобы усилить регрессию опухоли, при этом токсичность цитостатика достоверно снижается, что и являлось основной целью при разработке текстильного материала, содержащего цитостатик 5-ФУ и антиоксидант мексидол.

Выводы

1. Разработана технология получения новых лечебных текстильных материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами для использования в онкологии и хирургии. Разработаны новые композиции с ЛП, и для их нанесения на ТМ применен способ печатания.

2. Методом хемилюминисценции изучена антиоксид антная активность рассматриваемых лекарственных препаратов и созданных на их основе композиций, используемых для получения лечебных текстильных материалов в условиях моделирования антиоксидантной активности раны; показано, что исходная антиоксидантная активность препарата в условиях модельной среды не снижается под воздействием ингредиентов композиции и технологических особенностей производства

3. Методом хемилюминисценции впервые установлено существенное возрастание антиоксидантной активности мексидола при совместном использовании мексидола и 5-фторурапила. На основе выявленной закономерности создан новый лечебный материал для применения в онкологии, который существенно снижает отрицательные последствия от применения токсичного цитостатика 5-фторурацила.

4. На основании изучения массопереноса лекарственных препаратов мехсидола и 5-фторурацила из текстильного материала в моделируемую внешнюю среду (раневая жидкость, неповрежденная кожа) и определения кинетики изменения антиоксидантной активности лекарственных препаратов установлена продолжительность нахождения лечебного текстильного материала на ране, что учитывается при разработке методики лечения больных.

5. На основании проведения широкого комплекса физико-химических, медико-биологических и медицинских исследований текстильных материалов с антиоксидантом мексидолом и цитостатиком 5-фторурацилом разработаны и разрешены Минздравом РФ лечебные текстильные материалы: для широкой клинической апробации и применения в медицинской практике - «Колетекс» с 5-фторурацилом (выписка из протокола Комиссии по новой медицинской технике Минздрава РФ № 6 от 17 июня 1999г.) и с мексидолом - для серийного производства и широкого клинического применения «Колетекс-МЕКС» (Приказ Минздрава РФ№ 29/1-569-2000, выписка из протокола комиссии Комитета по новой медицинской технике Минздрава РФ №1 от 20.01.00).

6. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска созданных лечебных текстильных материалов (ТУ 9393-006-2694303599 и ТУ 9393-007-269443035-99).

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. А.А.Моисеева, Н.В. Левшова, МАЛСоровина, Е.ККротова. Новые материалы Колетекс для лечения ран и ожогов. // Тез.докл. У Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М: 1998. С.509-510.

2. Моисеева А.А., Коровина М.А., Кротова Е.К., Левшова Н.В. Текстильные материалы с лекарственными препаратами для лечения ран у больных диабетом. // Сб. докл. Межд. конф. «Раны и раневая инфекция». М.: 1998. С.122-123.

3. Коровина М.А., Левшова Н.В., Кротова Е.К., Олтаржевская Н.Д., Кричевский Г.Е. Новые лечебные текстильные материалы для онкорадиологии. // Сб. тез. Всероссийской научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Текстиль-98). М.: 1998. С.183-184.

4. Сдвижков А.М., Иванов А.Е., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А. Опыт применения 5-фторурацила при аппликационном подведении к коже и слизистым при лечении постлучевых осложнений у больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы.// Паллиативная медицина и реабилитация. 1999. №2. С.49.

5. Коровина МА., Левшова Н.В., Кротова Е.К., Олтаржевская Н.Д. Бундова С.М. Новые лечебные текстильные материалы для онкологии.// Паллиативная медицина и реабилитация. 1999. №2. С.51-52.

6. Сдвижков А.М., Иванов А.Е., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А. Опыт применения трансдермальных терапевтических систем с 5-фторурацилом для предупреждения и лечения постлучевых осложнений у больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы. // Тез. докл. пленума правления Всероссийского научного

медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей», Ростов-на Дону: 1999. £240-241.

7. Сдвижков А.М., Борисов В.И., Иванов А.Е., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А. Применение аппликаций с 5-фторурацилом при лечении постлучевых осложнений женской половой сферы. //Сб. тез. Международного научного форума «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы», М.: 1999. С.328-329.

РосЗИГЛП Заказ 129 Тираж 75

НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АННОТАЦИЯ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Требования, предъявляемые к лечебным текстильным повязкам.

1.1.1. Абсорбирующие покрытия.

1.1.2. Защитные, изолирующие покрытия.

1.1.3. Биоэродируемые, биодеградируемые покрытия.

1.2. Способы получения лечебных повязок с лекарственными препаратами.

1.2.1. Введение лекарственного препарата на стадии формования волокна.

1.2.2. Введение лекарственного препарата путем химического присоединения к молекуле волокнообразующего полимера

1.2.3. Нанесение лекарственного препарата на текстильный материал путем пропитки из раствора (дисперсии, эмульсии).

1.2.4. Нанесение лекарственного препарата на поверхность текстильного материала вместе с полимерной композицией.

1.3. Специфические свойства лечебных повязок, полученных методом текстильной печати.

1.3.1. Регулирование концентрации ЛП на текстильном материале с помощью технологии печати и шпредингования.

1.3.2. Использование технологии печати для нанесения на текстильный материал различных биологически активных веществ

1.3.1. Исследование атравматичности лечебных материалов, полученных методом печати.

1.3.4. Воздухопроницаемость и сорбционные свойства лечебных текстильных материалов, полученных методом печати.!.

1.4. Выбор лекарственных препаратов для введения в повязки при использовании технологии текстильной печати . Обоснование применения модификаторов, антиоксидантов, антисептиков с учетом стадии заживления и специфики заболевания.

1.4.1. Природные антиоксиданты.

1.4.2. Синтетические антиоксиданты.

2. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1. Объекты исследования.

2.1.1. Текстильные материалы

2.1.2. Лечебные препараты и полимеры для получения текстильных лечебных материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами для хирургии и онкологии

2.2. Методы исследований.

2.2.1. Методика изготовления полимерной композиции и нанесения ее на текстильный материал.

2.2.2.Методика определения концентрации лекарственного препарата во внешней среде.

2.2.3. Методика определения антиоксидантной активности лекарственного препарата методом хемилюминисценции.

2.2.4. Методика определения капиллярности текстильных покрытий

2.2.5. Методика исследования противоопухолевой активности салфеток.

2.2.6. Методика планиметрических исследований салфеток.

2.2.7. Методика отливки пленок, используемых в экспериментах в качестве модели кожи.

2.2.8. Методика определения массопереноса с использованием коллагеновой мембраны.

2.2.9. Методика расчета стандартного отклонения.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА САЛФЕТОК С АНТИОКСИДАНТНЫМИ И ЦИТОСТАТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ХИРУРГИИ И ОНКОЛОГИИ

3.1. Выбор текстильного носителя для создания лечебных материалов с цитостатическими и антиоксидантными свойствами для хирургии и онкологии.

3.2. Выбор лекарственных препаратов для создания текстильных материалов с цитостатическими и антиоксидантными свойствами для хирургии и онкологии.

3.3. Разработка композиции на основе лекарственного препарата -антиоксиданта мексидола для хирургии

3.3.1. Выбор концентрации препарата и обоснование разработки состава композиции.

3.3.2. Изучение антиоксидантной активности мексидола при использовании салфеток «Колетекс». Разработка эксперименталь- ной модели раны.

3.3.3. Медико-биологические испытания салфеток «Колетекс» с мексидолом.

3.3.4. Определение технических требований, предъявляемых к салфеткам «Колетекс» с мексидолом и разработка технических условий.

3.4. Разработка композиции на основе лекарственного препарата 5-фторурацила, наносимой на текстильный материал.

3.4.1. Выбор концентрации препарата и обоснование состава разрабатываемой композиции.

3.4.2. Изучение антиоксидантной активности салфеток «Колетекс» с 5-фторурацилом.

3.4.3. Медико-биологические исследования салфеток с 5-фторурацилом.

3.4.4. Определение технических требований, предъявляемых к салфеткам «Колетекс» с 5-фторурацилом и разработка технических условий.

3.5. Разработка композиции на основе антиоксиданта мексидола и цитостатика 5-фторурацила для онкологии.

3.5.1. Изучение антиоксидантных свойств салфетки «Колетекс» с 5-фторурацилом и мексидолом.

3.5.2. Изучение массопереноса лекарственных препаратов 5-фторурацила и мексидола во внешнюю среду.

3.5.3. Изучение возможности повышения скорости массопереноса лекарственных препаратов через неповрежденную кожу.

3.5.4. Медико-биологические испытания салфеток с 5- фторурацилом и мексидолом.

4. ВЫВОДЫ 170 6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Во введении обоснованы актуальность решаемой проблемы, ее значение: сформулированы цель и задачи работы, ее научная новизна и практическая значимость.

В литературном обзоре проанализированы основные литературные источники, освещающие рассматриваемую проблему, современные представления в области создания перевязочных материалов с цитостатическими и антиоксидантными свойствами для использования в хирургии и онкологии, на основе чего выявлены нерешенные вопросы и намечены пути их реализации.

В методической части описаны основные характеристики объектов исследования, выбраны изучаемые показатели, обоснованы и изложены методики проведения эксперимента.

В экспериментальной части разработаны состав и технологический режим приготовления композиций, содержащих лекарственные препараты (ЛП) антиоксидант и цитостатик. Изучены основные свойства созданных лечебных материалов, оценены скорость массопереноса ЛП во внешнюю среду, антиоксидантная и цитостатическая активность лекарств и композиций на их основе, а также методы регулирования этих свойств. Рассмотрен ассортимент перевязочных материалов, созданных на основе разработанных композиций, выбранного текстильного материала (ТМ) и предложенных технологий.

В заключении изложены основные выводы, касающиеся разработки технологии получения новых лечебных ТМ с антиоксидантными и цитостатическими свойствами для использования в хирургии и онкологии.

Диссертационная работа состоит из 186 страниц, включает 24 таблицы, 20 рисунков, 16 приложений. Список литературы содержит 169 наименований.

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

С давних пор здоровье человека являлось главным его богатством, и все, что связано с сохранением и восстановлением его, заслуживает серьезного внимания.

Все современные научные открытия и практические разработки нужно рассматривать прежде всего с точки зрения того, что они дают для улучшения жизни человека, сохранения его здоровья, соблюдения норм экологической безопасности.

В связи с этим разработку и получение новых лечебных материалов пролонгированного действия следует считать актуальной социальной и ресурсосберегающей задачей, поскольку главный ресурс каждого общества -люди и их здоровье. Актуальность создания лечебных материалов на текстильной основе возрастает из-за широкого применения их в различных условиях: от бытовых порезов до широкой клинической практики. Особенно важно наличие таких материалов при военных конфликтах, авариях и т.д., при массовом поражении людей ( медицина катастроф), так как в этих случаях лечебная повязка является практически единственным средством лечения ран. Спектр перевязочных материалов широк, он включает перевязочные материалы (бинты, вата, салфетки с различными лекарственными средствами), их пластырные формы, а также системы трансдермальной терапии, предусматривающие подведение лекарств к очагу поражения через неповрежденную кожу.

Во всем мире наблюдается большой интерес к лекарственным препаратам - антиоксидантам, широко примёняемым в лечебных и профилактических целях.

Однако, несмотря на активное использование этих препаратов, отсутствуют материалы для их местного применения при лечении ран, ожогов и трофических язв, в том числе у больных сахарным диабетом.

Сегодня внимание исследователей привлекает проблема трансдермальной подачи лекарств в организм минуя желудочно-кишечный тракт и избегая нежелательного воздействия препарата. Особенно важно это при лечении онкологических заболеваний, смертность от которых стоит в мире на втором месте после сердечно-сосудистых поражений. При лечении онкологических заболеваний очень часто используются лекарственные препараты - цитостатики, которые при внутривенном или пероральном подведении одновременно с положительным действием (воздействие на поврежденные раком клетки, что способствует регрессии опухоли), отрицательно воздействуют на здоровые ткани, нарушают кроветворную и имунную системы, ухудшают самочувствие больного. Поэтому актуально создание материалов с пролонгированным лечебным действием, обеспечивающих эффективное лечение за счет длительного и дозированного подвода лекарств непосредственно к объекту поражения («очагу поражения»), например, злокачественной опухоли.

Из литературы известно, что целесообразно в ряде случаев совместно использовать антиоксиданты и цитостатики для повышения эффективности лечения. Актуально также создание лечебного материала, содержащего одновременно антиоксидант и цитостатик, для местного подведения лекарств непосредственно к опухоли, с целью снижения токсичности цитостатика и повышения эффективности лечения.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Цель работы - разработка научно обоснованной технологии получения перевязочных текстильных материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами.

В связи с этим реализация поставленной задачи включала несколько этапов:

1) анализ способов получения и свойств лечебных текстильных перевязочных материалов для использования в хирургии и онкологии; рассмотрение возможных путей введения лекарственных препаратов в текстильные материалы;

2) выбор текстильного носителя, обеспечивающего санитарно-гигиенические свойства создаваемому на его основе лечебному перевязочному материалу;

3) создание полимерной композиции и нахождение оптимального соотношения ее компонентов для придания текстильному материалу способности пролонгирования лечебного воздействия введенных лекарств;

4) создание на основе выбранного текстильного носителя и разработанной композиции ассортимента лечебных материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами, обладающих пролонгированным лечебным действием, для применения в различных областях медицины.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА работы заключается в следующем:

1) созданы новые текстильные материалы с цитостатическими и антиоксидантными свойствами для местного применения, способные обеспечить дозированное по медицинским показателям и пролонгированное подведение лекарственного препарата к очагу поражения (рана, опухоль и т.д.);

2) впервые проведено моделирование раны и изучена антиоксидантная активности лекарственного препарата мексидола в раневой модельной среде.

Рассмотрено влияние других компонентов композиции и технологических факторов на антиоксидантную активность выбранного лекарственного препарата, что необходимо для создания научно обоснованной композиции и технологии производства лечебных материалов;

3) впервые установлен (с помощью методики хемолюминисценции) факт повышения антиоксидантной активности препарата мексидола (3-оксипиридин) при введении 5-фторурацила;

4) определена возможность и целесообразность создания лечебных текстильных материалов с комплексом цитостатических и антиоксидантных свойств, рассмотрены особенности массопереноса лекарственных препаратов из текстильного материала к очагу поражения.

5) впервые изучена кинетика массопереноса лекарственных препаратов цитастатика 5-фторурацила и антиоксиданта мексидола во внешнюю среду, установлено влияние компонентов композиции (диметилсульфоксид) на массоперенос лекарств, что позволяет научно обосновать время использования создаваемого материала.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии производства текстильных материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами для применения в онкологии и хирургии.

1. Исходя из требований, предъявляемых к создаваемому медицинскому материалу и области его применения, разработаны состав полимерной композиции, служащей совместно с текстильным материалом «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду, а также технология получения указанной композиции.

2. Для создания текстильного материала с лечебными свойствами предложены и разработаны технологии печати и аппретирования (шпредингования) текстильных материалов, применяемые на текстильных и фармацевтических предприятиях. Следует считать важным для практики использование при реализации предлагаемой технологии установленного промышленного оборудования, что существенно облегчает получение лечебного материала и снижает его себестоимость.

3. Доказана эффективность совместного введения антиоксиданта мексидола и цитостатика 5-фторурацила, заключающаяся в снижении токсичности 5-фторурацила и усилении регенерации опухоли.

4. Разработаны, прошли клиническую апробацию и разрешены Минздравом РФ для широкого клинического применения лечебные текстильные материалы с использованием антиоксиданта мексидола и цитостатика 5-фторурацила для применения в различных областях медицины, в том числе онкологии, хирургии, эндокринологии.

На основе практической реализации научных положений, выдвинутых и детально изученных в работе,

1) создан и внедрен в лечебную практику текстильный материал «Колетекс» с мексидолом, предназначенный для использования в качестве местного (аппликационного) средства при лечении трофических язв и других ран. Выписка из протокола комиссии ГКНМТ №1 от 20.01.2000.

2) разработан и разрешен для широких клинических испытаний текстильный материал «Колетекс» с 5-фторурацилом, предназначенный для использования в качестве местного (аппликационного) цитостатическогоо средства при лечении онкологических больных;

3) разработана техническая документация на выпуск салфеток «Колетекс» с мексидолом (ТУ 9393-006-26943035-99) и салфеток «Колетекс» с 5фторурацилом (ТУ 9393-007-26943035-99).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы исследований доложены:

- на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», М., апрель 1998.;

- на конференции «Раны и раневая инфекция», М„, ноябрь 1998.;

- на Всероссийской научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности», М., ноябрь 1998.;

- на IV конференции «Паллеативная помощь в онкологии», М., апрель 1999.;

- на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей», Ростов-на-Дону, июнь 1999.;

- на международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века», М., октябрь 1999.;

- на конференции профессорско-преподавательского состава Московского текстильного университета, М., ноябрь 1999. на III конгрессе химиков-текстильщиков и колористов России , М., май

2000.

По теме исследований опубликовано 7 научных работ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана технология получения новых лечебных текстильных материалов с антиоксидантными и цитостатическими свойствами для использования в онкологии и хирургии. Использована технология печатания, для осуществления которой разработаны композиции, наносимые на текстильный материал.

2. Проведен широкий комплекс физико-химических, медико-биологических и медицинских исследований текстильных материалов с антиоксидантом мексидолом и цитостатиком 5-фторурацилом, в результате чего разработаны и разрешены Минздравом РФ лечебные текстильные материалы для широкой клинической апробации и применения в медицинской практике (Выписка из протокола №1 от 20.01.00).

3. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска созданных лечебных текстильных материалов (ТУ 9393-006-26943035-99 и ТУ 9393-007-269443035-99).

4. Методом хемолюминисценции изучена антиоксидантная активность рассматриваемых лекарственных препаратов и созданных на их основе композиций, используемых для получения лечебных текстильных материалов в условиях моделирования антиоксидантной активности раны; показано, что исходная антиоксидантная активность препарата в условиях модельной среды не снижается под воздействием ингредиентов композиции.

5. Методом хемилюминисценции впервые установлено существенное возрастание антиоксидантной активности мексидола при совместном использовании мексидола и 5-фторурацила. На основе выявленной закономерности создан новый лечебный материал для применения в онкологии, который существенно снижает отрицательные последствия от применения токсичного цитостатика 5-фторурацила.

6. На основании изучения массопереноса лекарственных препаратов из текстильного материала в моделируемую внешнюю среду (раневая жидкость, неповрежденная кожа) и определении кинетики изменения антиоксидантной активности лекарственных препаратов установлена продолжительность нахождения лечебного текстильного материала на ране, что учитывается при разработке методики лечения больных.

1. Раны и раневая инфекция. Практическое руководство для врачей /под ред. акад.АМН проф. Кузина/. М., Медицина, 1990, с.591.

2. Адамян A.A. Современные подходы к разработке и изучению перевязочных средств. // Материалы 1 Международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантантов». М., 1992, с.233.

3. Брюсов П.Г. Современные перевязочные средства при лечении огнестрельных ран. // Материалы 1 Международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантантов». М., 1992, с.233.

4. Фельдштейн М.М., Якубович B.C., Раскина Л.П., Даурова Г.Т. Полимерные покрытия для ран и ожогов.// В сб. «Итоги науки и техники». Сер. «Химия и технология ВМС». М., 1988. Т.16, с.120-151.

5. Капуцкий В.Е. Некоторые научные аспекты конструирования перевязочных средств. // Тез. докл. 1 Всесоюзной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов». М., 1989, с,53.

6. Abrasion and soil resistand microporus medical adhesiv tape. W.K.Sunshee, K.E. Vier . Пат. США № 3908650, МКИ A 61L 15/00, публик. 1978.

7. Highly absorbent pressure dressing for wounds. Пат. США. МКИ 3224996. Richard S. Carlisle (США). 4 с.

8. Сатыбалдыева Д.Т. и др. Высокогидрофильный целлюлозный материал.// Сб. материалов 1 Всесоюзной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантантов». М., 1992, с.62.

9. Цитульский А.Д. Создание трикотажного перевязочного материала с атравматическими свойствами.// Сб. научных Трудов ВНИИТГП, М. ЦНИИТЭИлегпром, 1988, с. 64-65.

10. Wound dressing materials. Пат. США. МКИ 4625720. Peter. М. Lock (США). 12 с.

11. Wound dressing. Пат. США. МКИ 4203435. Manfred Krull, Holger Buchmald, Wilhelm Kirsch (США). -12 с.

12. Antimicrobial non-woven fabric. Пат. США. МКИ 4401712. Willard L. Morrison (США). 4 с.

13. Absorbent microbiocidal fabric and process for making same. Пат. США. МКИ 4414268. A. Franc Baldwin (США). 9 с.

14. Daminated collagen film dressing. Пат. США. МКИ 3800792. J J. Mc Knight, D.Clark, E.Vier (США). 9 с.

15. Dressing, cranules, and their use interating wounds. Пат. США. МКИ 4538603. John. M.Pawelchak, Frank M.Frelman (США). 3 с.

16. Добыш C.B., Сорокин А.Я. К вопросу о классификации и оценке свойств медицинских сорбентов // В сб. Тезисы 1 Всесоюзной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов». М., 1989, с.81.

17. Гапоненко И.М. и др. Суперсорбент для перевязочных материалов // В сб. Тез. 1 Всесоюзной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов». М., 1989, с.81.

18. Water-absorbing laminate and production process there of. Пат. США. МКИ 4603077. Y.Fujimoto, H.Miyaraki (США). 6 с.

19. Кочемасов М.К., Левин Л.Е. Опыт применения гелевина в амбулаторной практике.// Тез. 1 Всесоюзной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов». М., 1989, с.90.

20. Мачерет Е.А. и др. Гидрогель на основе целосорба и опыт его применения в лечении гнойных ран Л Тез. 1 Всесоюзной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов». М., 1989, с.95.

21. Тураев Ю.Ч. Регулирование сорбционной активности дренирующего сорбента на основе карбоксиметилцеллюлозы.//Тез. 1 Всесоюзной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов». М., 1989, с.98.

22. Верболович В.П. Сорбционная способность полимерного гидрогеля для лечения гнойных ран. // Тез. 1 Всесоюзной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов». М., 1989, с. 101.

23. Васильев А.Е. Лекарственные полимеры.//Итоги науки и техники. Сер. химия и технология ВМС-М.: 1981. Т. 16,с.З-119.

24. Способ получения пористого материала, обладающего ранозаживляющим действием. Раскина Л.П., Якубович B.C. и др. а.с. СССР МКИ 658148.

25. Film-forming composition containing an antimicrobial agent and methods. Пат. США. МКИ 4542012. John.D.Dell (США).- 10 с.

26. Pharmaceutical composition. Пат. США. МКИ 4615881. H.Deibig, R.Riner (Germany).- 5 с.

27. Process for obtaining composite pharmaceutical preparation. Пат. США. МКИ 4485087. S.Otsuka, Y Ioto, T.Yoshikawa, S.Tokuda (Japan). 6 c.

28. Заявка EPB (EP) № 03449113 , МКИ A 61 L 15/01, A 61 F 13/00, ДО 4 H 1/42 публ. 06.12.89.

29. Ерохин И.А. Лечение ран под повязками. Методология и перспективы.// Материалы 1 Международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантантов». М., 1992, с.20.

30. Вольф Л.А., Меос А.И. Волокна специального назначения. М., Химия, 1971,223 с.

31. Вольф Л.А., Емец Л.В. , и др. Волокна с особыми свойствами. М., Химия, 1980, с.240.

32. Роговин З.А., Гольбрайх Л.С. Химические превращения и модификация целлюлозы. М., Химия, 1979, с.204.

33. Котецкий В.В. Исследование в области получения волокон со специальными свойствами для медицины и медицинской техники. Дис. на соиск. уч. степ. д. т. н. Л., 1975.

34. Вирник А.Д. Новое в области получения антимикробных материалов и их использование. М., ЦНИИТЭИЛегпром, 1980, с.52.

35. Вирник А.Д. Химия медицинских волокон и тканей: успехи и проблемы ЖВХО им. Менделеева, 1985, № 4, с.447-453.

36. Вирник А. Д. Получение волокнистых материалов, содержащих иммобилизованные ферменты. М., НИИТЭхим. 1985, с.58.

37. Рыльцев В.В., Вирник А.Д. Исследование кинетики выделения трипсина, иммобилизованного на диальдегидцеллюлозе, при его гидролитической декструкции. Антибиотики и химиотерапия. 1989, № 3, с.202-205.

38. Вирник А.Д. Биологически активные производные целлюлозы. //Успехи химии. Т.ХЫ1. Вып. 3. 1973. с.547-563.

39. Вирник А.Д. Антимикробные целлюлозные волокнистые материалы. Успехи химии, М., 1972.

40. Калонтаров И.Я. Свойства и методы применения активных красителей. Душанбе, Дониш. 1981, с. 204.

41. Калонтаров И.Я., Ливерант В.Л. Придание текстильным материалам биоцидных свойств и устойчивости к микроорганизмам. Душанбе, Дониш. 1981, с. 202.

42. Тимишпольская Ф.Б., Калонтаров И.Я., Ливерант В.Л., Копылова М.С.// Тез. научно-технической конференции «Современные химические методы отделки текстильных материалов». Душанбе. 1980, с. 130.

43. Ваншельбойм М.Л. Разработка способов антимикробной отделки целлюлозных текстильных материалов с применением фурагина и некоторых препаратов катионного типа . Автореф. дисс. на соиск. уч. степ, к.т.н., М., 1989.

44. Воробьева И.А. и др. Текстильная пром., // Реф. Сб. ЦНИИТЭИЛЕГПРОМ. 1977, №4, с. 57-64.

45. Воробьева И.А., Пененжик М.А., Плоткина Н.С., Вирник А.Д. Технология текстильной промышленности, Изв. вузов. 1975. №6, с.92-95.

46. Пененжик М.А. и др. Текстильная промышленность, 1978, №12, с.6364.

47. Вирник А.Д., Пененжик М.А., Кожанова Т.Я. и др. Текстильная промышленность. 1981. №9, с.ЗЗ.

48. Вирник А.Д. Технология текстильной промышленности. Изв. вузов. 1973. №6. с.95-99.

49. Киркина Л.Н., Орехов В.Д. Специальные виды отделки тканей, М., ЛЕГПРОМБЫТИЗДАТ. 1988. с.38.

50. Пусковая инструкция по выпуску салфеток полифункциональных «Колетекс» АО «Воронежхимфарм» 1993.22.09.

51. Плате H.A., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М., Химия. 1986. с.296.

52. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармако-терапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров. Дис. на соиск. уч. степ. д. фарм. н. Харьков. 1985.

53. Перцев И.М., Башура Г.С., Алюшин М.Т., Дмитриевский Д.И. К вопросу взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ. Фармация. №4. 1973, с.67-75.

54. Jurgensen G. Komplexbilding Zwischen Pharmia und makrolekularen pharmarentischen Hilfstoffen. Diss Natur. Lurick. 1966, s.l 13.

55. Глузман M.X., Башура Г.С., Цагаришвили Г.В. Поверхностно-активные вещества и их применение в фармации. Тбилиси. Мецниереба. 1972, с.201.

56. Мельников Б.Н., Захарова Т.Д., Кириллова М.Н. Физико-химические основы процессов отделочного производства. М., 1982, с. 152-160.

57. Олтаржевская H.Д. Теоретические основы и технология получения текстильных медицинских материалов с заданными свойствами. Дис. на соиск. ученой степ. д. т. н. СПб., 1984.

58. Савилова Л.Б. Применение технологии печатания и аппретирования для получения медицинских повязок пролонгированного лечебного действия. Дис. на соиск. уч. степ. к. т. н. СПб., 1993.

59. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 4.1,2. М., Медицина, 1993г.

60. Олтаржевская Н.Д., Рыльцев В.В. Новые способы получения лечебных текстильных материалов. М., ЦНИИТЭИТЛегпром. 1991, с.93.

61. Толстых П.И., Гостищев В.Х., Берченко Т.Н., Юсупов К.Л. Применение иммобилизованных протеиназ в лечении гнойных ран. Сов. Медицина. 1986. №6, с. 33-38.

62. Казанская Н.Ф., Ларионова Н.И., Торчилин В.П. Ферменты и белковые препараты в медицине. Биотехнология, М., 1984, с. 113-123.

63. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. Спб., Гиппократ. 1993, с. 264.

64. Френкель М.М., Олтаржевская Н.Д. Повязка «Колетекс» с прополисом.// Сб. «Разработка новых видов текстильных изделий медицинского назначения». М., ЦНИИТЭИЛЕГПРОМ. 1992.

65. Герасимова Л.И., Смирнов C.B., Логинов Л.П., Олтаржевская Н.Д. Эффективность лечебных салфеток с прополисом «Колетекс» при лечении ожоговых ран.// Сб. Тез. международной конференции «Раны и раневая инфекция», 1993.

66. Даурова Г.Т. Влияние сруктуры перевязочных материалов на регенерацию ран. // Хирургия. 1980. №5, с. 100-103.

67. Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M.// В кн.: Целенаправленное изыскание физиологически активных веществ. Рига, 1989, с.3-44.

68. Peres Get al. C.R.Soc.Biol. 1967 Vol.161-p.1715.

69. Jozwiak Z., Bartosz G., Zagad Biofiz. Wapolczesnej, 1985 Vol.l0-p. 1651.

70. Damarau W., Wischnewsky G., HZ Klin. Med. 1987-Bd.42-s. 1021.

71. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г.,//Успехи химии, 1985. Том 54, с. 1540.

72. Clark I.A.,//Med.Res.Rev.-1985. Vol.5 - р.297.

73. Foye W.O., Jones R.W. et al. // J.Med.Chem. 1987. Vol.30-p.57.

74. Шушков Д.Г., Румянцева Г.В., Вайнер JI.M.,// Биохимия, 1978, Т. 52 -с. 1898.

75. Fridovich I., Photochem. Photobiol.-1978-vol.28-p.733.

76. Flohe L., Beckman R. Et al., In: Oxidative stress, Academic Press London. 1985-P.403.

77. Sies H., Angew. Chem. 1986. Bd.98 s. 1061.

78. Frankel E.N., Prog. Lipid.Res. 1984. Vol.28 p. 197.

79. Freeman В.A., Grapo J.D. Lab. Invest. 1982. Vol. 47 p. 412.

80. Dormandy T.L., Lancet. 1987. N2-p.919.

81. Barber A.A., Bernheim F.//Adv. Gerontrol. Res. 1967. Vol.2-p.355.

82. Trenti Т., IRGS Med.Sci. 1985. Vol. 13 p. 773.

83. Wolff S.P., Garner A., Dean R.T., Trends Biochem.Sci. 1986. Vol. 11 p.27.

84. Jozwiak Z., Bartosz G., Zagad Biofiz. Wapolczesnej. 1985. Vol. 10 -p.1651.

85. Fridovich I., Annu. Rev. Biochem. 1975. Vol.44-p.147.

86. Gorman A.A., Rodgers M.A. // J.Am.Chem.Soc. 1986. Vol.108 - p.5074.

87. Baker M.S., Gebicki J.M.,//Arch.Biochem.Biophys. 1984. Vol.234 p.258.

88. Эмануэль Н.М.//Изв. АН СССР. Сер.биол. 1974 с.773.

89. Эмануэль Н.М.//В кн.: «Фенольные соединения и их биологические функции», М. 1967 с.311.

90. Pryor W.A., Basic life Sei. 1986. Vol.39-р.45.

91. Harman D., Age 1984. Vol.7 - p. 111.

92. Harman D. // In: Free Radicals in Molecular Biology, Aging and Disease., D.Armstrong (Ed) - Raven Press. New York. 1984. - p. 1.

93. Held K.D., Mod.Aging Res. 1986. Vol.8 p.527.

94. Lachman L., Ind.J.Pharm. 1968. Vol.30-p.109.

95. Карагезян К.Г., Геворкян Д.М.//Вопросы мед.химии. 1989. N5 с.27

96. Дюмаев K.M., Никифоров Г.А., Силаев Ю.В.//Изв. АН СССР, ОХН -1961 -С.168.

97. Lambelet Р., Saucy F. Experientia. 1985. Vol.41 p. 1384.

98. Толстых П.И., Кривижин B.T., Луцевич Э.В. и др. Лазерное излучение и антиоксиданты в лечении гнойно-некротических процессов нижних конечностей у больных сахарным диабетом. М., Орбита-М. 1998.

99. Дубур Г.Я.//В кн.: «Биомембраны. Структура, функции, методы исследования». Рига. 1977 с.23 6-274.

100. Парфенов Э.А., Смирнов Л.Д.//Хим.-фарм. журн. 1989. №12 с.1438.

101. Buckley М.М.Т., Goa K.L., et al.//Drugs 1989. Vol.37 - p.761-800.

102. Peres G. et al. // C.R.Sol.Biol. 1967. Vol.161 - p.1715.

103. Trimanna A.S.L. et al. // Tea Quart. 1967. Vol.38 p.36.

104. Santrucek M., Krepelka J., Druggs of the Future. 1988. Vol.13 p.974-986.

105. Сейфулла P.Д., Борисова И.Г.//Фармакология и токсикология 1990. Т. 53. с.3-10.

106. Раскин И.М. Применение витамина Е в медицине: // в кн.: Витамины. 1975. Вып.VIII. Киев. Наукова Думка, с.122-128.

107. Сейфулла Р.Д., Онищенко H.H., Красова Е.И.//Фармакология и токсикология. 1980. №4 с.433-439.

108. Bieri J.G.,FarrellPh.M. Vitamins Hormones. 1976. Vol.34-p.31.

109. Hussain S., Cillard J., Cillard P., Phytochemistry. 1987. Vol.26 p.2489-2491.

110. Rice-Evans C., Omorphos S.C., Baysal E. // Biochem.J. 1986. Vol.237-p.265.

111. Desphande G.R. et. al. // IndJ.Pharm. 1970. Vol.32 p. 181.

112. Pritsos C.A., Sartorelli A.C., Cancer Res. 1986. Vol.46 p.3528.

113. Infante R., Petit D.// Diet and Drugs in Atherosclerosis, Raven Press, N.Y. 1980.p.l65- 174.

114. Cadenas E., Sies H.,//Adv. Enzyme Regul. 1985. Vol.23 p.217.

115. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г., Штолько B.H. и др.,//Докл. АН СССР. 1966. Т. 169 с.688.

116. Никифоров Г.А., Дюмаев К.М.//-Изв.АН СССР, ОХН. 1963. №4 -с.721-723.

117. Козлов Ю.П., Данилов B.C., Каган В.Е., Ситковский М.В. Свободнорадикальное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972.

118. Полянский Н.Б., Смирнов Л.Д., Шведова A.A. и др.//Вопр. Мед. химии.1983. №1. С.123-128.

119. Ершов В.В., Володькин A.A., Никифоров Г.А.//Пространственно-затрудненные фенолы. М.1972.

120. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А.//В кн.:Биоантиоксиданты, Черноголовка . 1983 с.31.

121. Дубур Г.Я., Велена A.B.//В кн.¡Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов. Рига. 1982. с. 187-189.

122. Rozancev E.G., Neiman М.В.,Tetrahedron Lett. 1964. Vol.20 p.131.

123. British Pharmaceutical Codex 11-th Edition.// The Pharmaceutical Press: London. 1979.- p.55-57.

124. Petkau A. Can.J.Physiol.Pharmacol. 1982. Vol.60 p. 1425.

125. Kubo K., Yoshitake I., Kumada Y. et al. Arch.Intl.Pharmacodyn Ther. 1983.Vol.272-p.283.

126. Pongarcz С.,// J.Vit.Nutr.res. 1973. Vol.43 p.517.

127. Захарова H.A., Кузьмин В.И., Круглякова K.E. и др. //Изв. АН СССР. Сер.хим. 1977. № 5 с. 1013.

128. Бурлакова Е.Б., Гаинцева В.Д. и др.//Докл.АН СССР. 1964. Т. 157 -с.979.

129. Бурлакова Е.Б., Дзюба Н.М. и др. //Докл. АН СССР. 1965. Т. 163 -с.1278-1281.

130. Бурлакова Е.Б.//Успехи химии. 1975. Т. Ю-с.1871.

131. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г.//Природные антиоксиданты и синтетические ингибиторы радикальных процессов. // В кн. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М. Наука. 1975. С.45.

132. Смирнов Л.Д., Шолина С.И. и др.//Изв. АН СССР. Сер. хим. 1963. №5 с.880-893.

133. Эмануэль Н.М., Липчина Л.П. Докл. АН СССР, 1958, с.121, 141.

134. Эмануэль Н.М. Докл. на симпозиуме «Первичные механизмы биологического действия ионизирующих излучений». М., 1960, Труды МОИП. 1963.7, 73.

135. Горьков В.А., ДисветоваВ.В., Матвеева С.А., Евсеенко Н.С. Вопросы питания, 1970. № 4. 65.

136. Барсель В.А., Матвеева С.А., Дронова М.М., Корман Д.В. // В сб. «Синтез и механизм действия физиологически активных веществ».,Одесса, 1976, с.224.

137. Стригун Л.М., Коновалова Н.П.// В кн.: Актуальные проблемы эксперим. химиотерапии опухолей, Черноголовка. 1980. 4.2 с.54-58.

138. Стригун Л.М., Устиновская Т.А. и др. //Докл. АН СССР. 1984. Т. 274. №5 с.49-50.

139. Эмануэль Н.М., Липчина Л.П. Докл. АН СССР. 1959. 125,1148.

140. Эмануэль Н.М. // Сб. «Пути синтеза и изыскания противоопухолевых препаратов». М., Медгиз, 1960.

141. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.,Наука.1977. с.ЗОО.

142. Зидермане А.А. Фторпиримидины в химиотерапии опухолей. Рига.Зинатне. 1982. с.5-8.

143. Мамедов Г.А. Опыт применения циклофосфана и 5-фторурацила в сочетании с дистанционной гамматерапией при раке гортани. // Тр. НИИ рентгенологии, радиологии и онкологии. Т.VIII. 4.1. Баку. 1969. с.66-69.

144. Пучинина Е.А. Применение 5-фторурацила при расщепленном курсе лучевого лечения рака гортани IV стадии. // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. МЗ БССР. 1983. Вып.2. с. 117-119.

145. Schidt R.J., Turner T.D. Calcium alginate dressing (ietter). Pharm. 1986, p.236-578.

146. Русина И.Ф., Морозова И.С., Гагарина А.Б. и др. Кинетика изменения содержания эндогенных антиоксидантов в яблоках и картофеле в процессах хранения. // Изв. АН ССС. Сер. биол. 1990. с.399-405.

147. Лабораторный практикум по текстильному материаловедению под общей редакцией Коблякова А.И., М., 1986, с.277.

148. Новорадовская Т.С. Основы математической обработки результатов. М., 1969.

149. Капуцкий В.Е., Абаев Ю.К. Актуальные вопросы создание перевязочных средств.// Сб. материалов 1 Межд. конф. «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантантов». М., 1992, с.22.

150. Коварский A.B., Цитульский А.Д., Петрова Т.Л. Разработка технологии изготовления медицинских повязок первой помощи и лечебных. // Сб.научн.трудов ВНИИТГП. М., ЦНИИТЭИЛегпром. 1986.

151. Пузанова Н.В. и др. Новый нетканый материал медицинского назначения. // Сб. материалов 1 Международной конференции «Современныеподходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантантов», М., 1992.

152. Технические условия на трикотажное полотно. ТУ 9390-016-1819724895. ГР № 200/010596 05.10.95.

153. Олтаржевская Н.Д., Савилова Л.Б. Создание повязок для лечения ран и ожогов с использованием полимерных материалов. // Сб. Новые разработки в области производства изделий медицинского назначения. М., 1993.

154. Салфетки полифункциональные «Колетекс». Технические условия (ТУ 17-09-14-375-91) ГР № 2843 17.02.1992.

155. Гарин А.М., Хлебнов А.В., Табагари Д.З. Справочник по противоопухолевой терапии. М., 1993.

156. Либинзон Р.Е., Щеколдина М.Г., Ватолкина О.Е. Фотодиэстераза ЦАИФ и действие лекарственных препаратов. // В кн. «Циклические нуклеотиды» Тез.докл. 1 Всесоюзного симпозиума, Красноярск, 1976, с.67.

157. Pung D.C. Drug Develup. Res. 1988. Vol.12 № 1, pp 85-92.

158. Stada S.Y., Thompso W.Y. Multiple forms of cyclic nucleotide phosphodiesterase anomalies or siologic regulators. // Advi Cycl. Nucleotide Res. V.9. N 4. Raven Press, 1978, pp265-283.

159. Технологические расчеты в химической технологии волокнистых материалов под ред. Беленького Л.И. М., 1985.