автореферат диссертации по технологии материалов и изделия текстильной и легкой промышленности, 05.19.02, диссертация на тему:Разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических заболеваний

КОРОВИНА Мария Анатольевна

РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИИ И ТЕХНОЛОГИИ СОЗДАНИЯ ЛЕЧЕБНЫХ ТЕКСТИЛЬНЫХ И ГИДРОГЕЛЕВЫХ АППЛИКАЦИЙ

ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ МЕСТНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА)

Специальность 05.19.02-Технология и первичная обработка текстильных материалов и сырья

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук

2 1 АПР 2011

Москва 2011

4844352

Работа выполнена на кафедре Химии и химических технологий ГОУ ВПО «РосЗИТЛП» и в ООО «НПО Текстильпрогресс» Инженерной Академии (г. Москва)

Научный консультант: доктор технических наук,

профессор Олтаржевская Наталия Дмитриевна

Официальные оппоненты: доктор технических наук,

профессор Киселев Александр Михайлович

доктор технических паук, профессор Кокшаров Сергей Александрович

доктор технических наук, профессор Строганов Борис Борисович

Ведущая организация: Открытое акционерное общество «Центральный

научно-исследовательский текстильный институт» (ОАО «ЦНИТИ»)

Защита состоится «24» мая 2011 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 212.201.01 в ГОУ ВПО «Российский заочный институт текстильной и легкой промышленности» по адресу: 123298, г. Москва, ул. Народного Ополчения, д. 38, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «РосЗИТЛП»

Автореферат разослан « 2011 г.

^ /

Ученый секретарь диссертационного совета ' '■.>"'• ■■"'}

кандидат технических наук, профессор /. • •»'*'' Тихонова Т.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Текстиль, предназначенный для технических целей, занимает около 40% ото всех текстильных материалов, выпускаемых в настоящее время в мире, а 25 - 30% от выпускаемого объема технического текстиля составляет медицинский текстиль (рынок медтекстиля - 3,5 млрд. долларов США в год). Медицинский текстиль -широкое понятие, охватывающее круг материалов, которые используются не только в лечебной практике (в т.ч. для лечения системных заболеваний), но и во многих других сферах жизнедеятельности человека: при работе в экстремальных условиях, занятиях спортом, активном отдыхе, в косметологии, в медицине (медицинское белье, одежда для врачей) и т.д. С давних пор текстильные изделия широко использовались как перевязочные, например, для закрытия ран, порезов, благодаря своим специфическим свойствам - сорбционной способности, воздухопроницаемости, драпирусмости и т.д. Однако сегодня текстильные материалы нового поколения могут использоваться не только для закрытия ран, но и для лечения пораженных участков, на которые накладывается повязка (текстильная аппликация, салфетка) с содержащимися в ней лекарственными препаратами (ЛП). Таким образом, текстильный материал можно рассматривать как матрицу (или как «депо»), из которой должен осуществляться массоперенос (транспортирование) ЛП в организм к очагу поражения. Вопросы транспорта и средств доставки лекарственных препаратов в организм непосредственно к органам, тканям, клеткам все больше занимают ученых. Этот интерес обусловлен многими причинами, и прежде всего огромной медицинской и экономической выгодой, получаемой от применения систем направленного транспорта лекарств, обусловленной снижением побочных эффектов от их применения, значительного сокращения терапевтических доз препаратов, что особенно важно при лечении онкологических больных, когда используются токсичные препараты, негативно влияющие па здоровые органы и ткани, кровеносную систему, угнетающие иммунитет. Отсюда следует очень важная задача - подвести препарат к очагу поражения максимально адресно, в нужной концентрации, минуя по возможности другие органы. Сегодня созданы различные лечебные, в т.ч. текстильные материалы (салфетки, аппликации, пластыри) для доставки ЛП при хирургическом лечении заболеваний, в дерматологии, эндокринологии, при оказании первой медицинской помощи, в т.ч. для остановки кровотечений, и практически отсутствуют материалы для такой важной области медицины, как онкология, хотя в них существует большая потребность. В Российской Федерации показатели онкологической заболеваемости сохраняются стабильно высокими и ежегодно регистрируется более 460 тыс. впервые выявленных онкологических больных. В 2007 году в структуре смертности удельный вес онкологических заболеваний составил 13,7%, уступив только сердечнососудистой патологии. К концу 2008 г. на учете в онкологических учреждениях России состояло более 2,6 млн. больных. Ежегодно в России более 200 тыс. больных впервые признают инвалидами от онкологического заболевания (13,5% от общего числа инвалидов). Расходы на выплаты по инвалидности и лечению больных в Ш-1У стадиях заболевания являются одной из наиболее затратных статей бюджета. Для лечения онкологических заболеваний используют хирургию (оперативное лечение) и консервативную (химио- и лучевую) терапию, причем в лучевом и химиолучевом лечении нуждаются 70% больных. Именно поэтому разработка новых лечебных текстильных материалов и средств для лечения онкологических заболеваний, в т.ч. с использованием лучевой терапии (облучения), а также методик их применения стали важной социальной и народнохозяйственной задачей для различных областей науки и

всего практического здравоохранения, а работа, направленная на решение указанных задач, является актуальной.

Работа проведена в рамках Московской программы «Здравоохранение» п. 9.1. «Онкология», а также по заданию Московского комитета по науке и технологиям на основании Городских Программ развития науки и технологии в интересах г. Москвы (2003 - 2006 гг.), Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (2003 - 2010 гг.), Департамента науки и промышленной политики г.Москвы (2008 - 2010 гг.), Министерства промышленности и торговли Российской Федерации (2010 - 2011 гг.).

Цель и задачи исследования

Цель диссертационной работы - разработка научно обоснованной технологии производства полимерных текстильных и гидрогелевых аппликационных материалов направленного лечебного действия для лучевой терапии онкологических заболеваний и создание на ее основе широкого ассортимента лечебных материалов с требуемыми по медицинским показаниям препаратами (цитостатиками, радиомодификаторами, антиоксидантами, иммуномодуляторами), обеспечивающего повышение эффективности лечения, снижение его токсичности и улучшение качества жизни онкологических больных. Особенностью создаваемого ассортимента лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций является необходимость направленной доставки с их помощью в очаг поражения (например, опухолевые ткани) строго определенной эффективной концентрации лекарств, индивидуальной для каждого из используемых препаратов, при их минимальном накоплении в неповрежденных тканях и органах. Таким образом, необходимо создать текстильные депо-материалы с заранее заданными свойствами, обеспечивающие в результате массопереноса импрегнированных в них лекарственных препаратов прогнозируемую, строго определенную по медицинским показаниям концентрацию лекарства непосредственно в опухоли.

Для достижения поставленной цели в работе решены следующие задачи.

1. Проведен анализ существующих способов получения лечебных материалов на текстильной и гидрогелевой основе для местного, в т.ч. трансдермалыюго действия и принципов адресной доставки лекарственных препаратов к пораженным тканям; рассмотрены особенности создания лечебных материалов, используемых в лучевой терапии, с учетом специфики биохимических процессов.

2. Обосновано использование технологий отделки тканей, в т.ч. текстильной печати для создания аппликационных материалов на текстильной основе, позволяющих осуществлять направленную пролонгированную доставку импрегнированных в них лекарственных препаратов к очагу поражения (опухоль и близлежащие ткани).

3. Обоснован выбор на основе медицинских, санитарно-гигиенических и технологических требований текстильных материалов, выполняющих функцию «депо» для лекарственных препаратов, и составов печатных композиций (полимеры-загустители, лекарственные препараты) с целью получения аппликационных лечебных материалов на текстильной и гидрогелевой основе пролонгированного действия.

4. Исследовано влияние состава полимерной композиции, количественного соотношения в ней различных полимеров на регулирование полноты и скорости массопереноса лекарственных препаратов в модельные и биологические среды с целью повышения адресности подведения лекарств, пролонгации действия аппликаций и создания в очаге поражения необходимой концентрации препаратов, обеспечивающей повышение эффективности лечения.

5. Разработаны методы моделирования массопсрсноса лекарственных препаратов в биологические среды и изучено влияние компонентов лечебной композиции (полимеров) на высвобождение лекарств из аппликационных материалов; исследованы закономерности процесса массопереноса лекарственных препаратов из лечебного аппликационного материала к очагу поражения с целью прогнозирования их высвобождения во внешнюю среду, дальнейшего накопления в опухолевых тканях.

6. Создан на основе разработанной технологии ассортимент лечебных текстильных материалов мсстнонаправленпого действия с радиомодифицирующими, цитостатическими, иммуномодулирующими и аптиоксидаитными свойствами для повышения эффективности лучевой терапии больных со злокачественными новообразованиями кожи, молочной железы, головы и шеи; разработан ассортимент гидрогелевых материалов направленного действия с радиомодифицирующими, иммуномодулирующими и антиоксидаптпыми свойствами для повышения эффективности лучевой терапии при лечении проктологичсских, гинекологических опухолей и опухолей орофарингеальной зоны.

7. Разработаны технологические регламенты производства ассортимента лечебных аппликаций на текстильной и гидрогелевой основе, используемых в лучевой терапии онкологических больных.

8. Проведены технические и медико-биологические испытания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций, их клиническая апробация с целью получения разрешений Минздравсоцразвития Российской Федерации ла их промышленный выпуск и широкое клиническое применение.

9. Получены разрешительные документы на производство, продажу и широкое клиническое применение разработанных текстильных и гидрогелевых аппликаций, а также сертификаты соответствия.

Объектами исследования являются лечебные аппликационные текстильные и гидрогелсвые материалы, полученпые с помощью технологии текстильной печати, а также оценка эффективности их использования.

Предметом исследования являются анализ закономерностей массопереноса лекарственных препаратов из текстильных и гидрогелевых лечебных материалов в зависимости от свойств текстильной основы, полимеров-загустителей, их соотношения в композиции, свойств лекарственных препаратов и возможность прогнозирования их накопления в опухолевых тканях, а также установление связи между параметрами предлагаемой технологии и эффективностью лечебных свойств текстильных и гидрогелевых аппликаций.

Методы исследования, достоверность и обоснованность результатов В работе использованы известные, в т.ч. ГОСТированные методы определения количественных показателей физико-механических и санитарно-гигиенических свойств текстильных материалов. Концентрацию лекарственных препаратов в модельных средах и опухолевых тканях определяли методом спектрофотомстрии с использованием спектрофотометров Shimadzu UV-2100, СФ-102, HEWLETT-PACKARD 8452А, CARY 100 по разработанным методикам. Структуру гидрогелевых композиций исследовали методом фотонно-корреляционной спектроскопии на приборе N5 «Becman Counter»; измерение интенсивности хемилюминссценции проводили на установке СНК-7, разработанной и изготовленной в Институте химической физики РАН, спектры поглощения флуоресценции при изучении фотосенсибилизирующих свойств лекарственных препаратов определяли на приборе ОСА WP4. Обработка опытных данных осуществлялась с использованием общепринятых методов математической

статистики при 95% доверительной вероятности. Вычислительные процедуры реализовывали с применением ПЭВМ, используя программы Statistica, MathCad 2000, MS Excel.

Научная новизна работы

Новыми являются следующие результаты работы:

1. Разработана методология получения эффективных лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций, обеспечивающих прогнозируемое высвобождение и направленную доставку лекарства в строго определенной по медицинским показаниям концентрации непосредственно к патологическим тканям и органам.

2. Выявлены закономерности гетерогенного межфазного массопереноса лекарств из лечебных аппликаций во внешнюю среду в зависимости от природы текстильного материала (волокнистый состав, плотность и т.д.), природы биополимерной композиции (соли альгиновой кислоты, производные хитозана), свойств лекарств (растворимость, концентрация и др.), позволившие создать материалы с заданными лечебными свойствами.

3. Впервые найдена и обоснована корреляция между исходной концентрацией лекарственных препаратов в аппликации (текстильной, полимерной на основе полисахаридов) и в поврежденных тканях (очаг поражения), соответствующая медицинским требованиям, основанная на изучении специфики межфазного массопереноса препаратов в различные (в т.ч. биологические) среды.

4. Научно доказана принципиальная возможность обеспечения в очаге поражения (опухолевых тканях) необходимой по медицинским показаниям концентрации лекарственных препаратов путем использования депо-системы (текстиль, полимеры-загустители), полученной по технологии текстильной печати.

На защиту выносятся:

- разработанная универсальная технология получения аппликационных текстильных и гидрогелевых материалов, обеспечивающих повышение эффективности лучевой терапии и использующихся для профилактики лучевых реакций и осложнений у онкологических больных;

- ассортимент новых лечебных аппликационных текстильных и гидрогелевых материалов для повышения эффективности лучевой терапии с препаратами-модификаторами (5-фторурацилом, метронидазолом и др.);

- ассортимент новых лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для профилактики лучевых реакций и осложнений с антиоксидантами и иммуномодуляторами (мексидолом, прополисом и деринатом).

Практическая ценность и реализация результатов работы

Разработана универсальная технология, на основе которой создан широкий ассортимент новых отечественных эффективных аппликационных материалов направленного лечебного действия с различными лекарственными препаратами для повышения эффективности лучевой терапии онкологических заболеваний, снижения частоты развития лучевых реакций и осложнений, что существенно повышает качество жизни больных, а также позволяет выполнить запланированное лучевое лечение в полном объеме.

Практическая значимость диссертационной работы подтверждена наличием технологических регламентов на производство созданных изделий, разработанными и утвержденными техническими условиями, регистрационными удостоверениями (разрешениями) на промышленный выпуск и широкое клиническое применение изделий, выданными Минздравсоцразвития РФ, и полученными на эти изделия сертификатами соответствия, разработанными и утвержденными методиками применения материалов направленного лечебного действия, полученными патентами (9 патентов).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Москва, 1998); на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999); на Международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (Москва, 1999); на конференции профессорско-преподавательского состава Московского государственного текстильного университета им. А.Н. Косыгина (Москва, 1999); на III Конгрессе химиков-текстильщиков и колористов России (Москва, 2000); на Межвузовской научно-технической конференции РосЗИТЛП «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности» (Москва, 2002); на 19 Международном конгрессе химиков-колористов (IFATCC) (Париж, 2002); па Научной конференции «Современные технологии в клинической медицине» ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003); па II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика -2005», (Москва); на III Московском научном форуме (Москва, 2006), на V Международной конференции «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов» (Москва, 2006); на Всероссийской научной конференции с международным участием «Нанотехнологии в онкологии 2008» (Москва, 2008); на III Международной научно-технической конференции «Достижения текстильной химии -в производство» (Текстильная химия - 2008)» (Иваново, 2008); на Научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» в рамках VII Съезда онкологов (Москва, 2009); на заседании кафедры химии и химических технологий факультета МАХТ ГОУ ВПО «РосЗИТЛП» (Москва,

2010), на Совещании по рассмотрению основных направлений научно-технической деятельности с целью реализации мероприятий Стратегии развития лесного комплекса и легкой промышленности на период до 2020 года в Департаменте лесной и легкой промышленности Миппромторга России (Москва, 2010); на Научно-практической конференции отдела лучевой терапии ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России (Москва, 2011); на Заседании проблемной комиссии по клинической радиологии, онкологии и медицинской радиационной физике ФГУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития России (Санкт-Петербург, 2011); на Расширенном научно-техническом семинаре кафедры химической технологии и дизайна СПГУТД (Санкт-Петербург, 2011); на Заседании ученого совета ОАО «НИИТМ» (Москва,

2011); на III Московском семинаре «Химические, нано- и биотехнологии в

текстильной и легкой промышленности» секции «Текстильная и легкая промышленность» Нанотехнологического общества России (Москва, 2011).

Публикации. Положения диссертации отражены в 60 публикациях, в т.ч. 21 статье в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 9 патентах РФ на изобретения, 2 статьях в сборниках научных трудов, 24 материалах научно-практических конференций, 1 методических рекомендациях, 3 пособиях для врачей.

Структура и объем диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, трех глав и заключения. Работа изложена на 355 страницах, содержит 29 таблиц, 79 рисунков, список литературных источников из 280 наименований. В приложениях представлена разработанная техническая документация, результаты испытаний, полученные регистрационные и сертификационные документы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы цели и задачи исследования, отмечены научная новизна и практическая значимость.

В первой главе освещены роль и значение способа получения и волокнистого состава текстильных материалов в создании изделий, используемых в медицинской практике. Проведен анализ технологических принципов получения новых и ассортимента существующих на сегодняшний день лечебных аппликационных материалов, в т.ч. на текстильной основе, различных вариантов получения многослойных, полифункциональных лечебных изделий, использующих текстильные матрицы, а также принципы доставки лекарственных препаратов к пораженным тканям и органам с помощью указанных материалов. Анализ литературных данных показал, что в данное время выпускается значительное количество аппликационных материалов (повязок, трансдермальных терапевтических систем и т.д.) с лекарственными препаратами как для их трансдермального (чрескожного) подведения, так и для лечения поврежденных тканей в случае раны, заполненной биологической жидкостью, в основном - для лечения ожогов, пролежней, ссадин и раневых повреждений в хирургии и при оказании первой помощи. Однако на рынке практически нет медицинских изделий для адресной направленной доставки лекарственных препаратов (цитостатиков, радиомодификаторов), используемых при лечении онкологических больных. К сожалению, онкологические заболевания, получающие все большее распространение и относящиеся к наиболее трудноизлечимым, являются бедой для многих людей, особенно если учесть существенное «омоложение» этого заболевания, и огромной проблемой для исследователей и врачей, считающих борьбу с этим недугом делом своей жизни. В литературном обзоре акцентировано, что в основном специфические лекарственные препараты, использующиеся в онкологии, являются «недружественными» здоровым органам, и поэтому их доставка к пораженным опухолями тканям должна быть максимально направленной, адресной, так как в противном случае возможно снижение качества жизни больных людей. Сложность лечения онкологических заболеваний заключается также в их многовариантности как по стадиям развития, по распространенности, области повреждения, так и по биологическим различиям, характерным для злокачественных новообразований. Это делает необходимым создание широкого спектра средств для лечения онкологических больных, отличающихся химизмом вводимых препаратов и их различием в воздействии на опухолевые клетки, механизмами доставки препаратов к очагу поражения, необходимостью использования средств защиты неповрежденных тканей и т.д. Решение этих проблем требует создания медицинских изделий широкого спектра действия со специфическими свойствами, которые обеспечат максимально адресную доставку

необходимых лекарств к очагу поражения. Материалы литературного обзора показывают, что практически все существующие лекарственные средства для лечения вышеуказанных заболеваний не предназначены для местного направленного их подведения, несмотря на очевидную потребность в такой форме, причем подавляющее число препаратов для лечения в онкологии являются импортными и очень дорогими. В литературном обзоре описаны свойства природных и синтетических полимерпых материалов, которые используются для создания новых лечебных изделий и обеспечивают транспорт лекарств, а также отмечены текстильные материалы, положительные свойства которых позволяют рассматривать их как основу лечебного изделия. Аналитическим обзором литературы доказана своевременность и актуальность решаемых в диссертации задач, а именно создание депо-материалов для направленного массопереноса импрегнированных в них лекарственных средств, обеспечивающих нужное концентрационное распределение лекарств между опухолевыми и здоровыми тканями и необходимую по медицинским показаниям эффективную концентрацию лекарственных препаратов в пораженной области. Создание аппликационных депо-материалов па основе текстильных и полимерных носителей, получаемых по технологии текстильной печати, с пролонгированным направленным массоперепосом лекарственных препаратов должно обеспечить заранее зада иную медицинскими требованиями концентрацию лекарств в опухоли при ее минимальном накоплении в здоровых тканях.

Вторая глава — экспериментальная, посвящена разработке эффективной технологии получения лечебных материалов и созданию на ее основе ассортимента текстильных и гидрогслевых изделий, используемых в лучевой терапии онкологических заболеваний. Была предложена методология создания аппликационных материалов для лучевой терапии по технологии текстильной печати, и на ее основе разработаны технологические регламенты получения изделий медицинского назначения. Основными этапами работы являлись:

• выбор текстильного носителя для нанесения ira него полимерной композиции по технологии печати (основываясь на литературных источниках, существующих разрешениях на применение материалов в медицине, изучении технологических и санитарно-гигиенических свойств текстильного материала);

• выбор полимера-загустителя для нанесения на текстильную основу по технологии печати, исходя из его реологических и лечебных свойств;

• выбор лекарственного препарата (совместно с клиницистами), его исходной концентрации в аппликации, обеспечивающей впоследствии достижение необходимой концентрации в очаге поражения;

• изучение влияния способа иммобилизации лекарственных препаратов (текстильная печать) и биополимерной композиции (загустка) на лечебные свойства лекарственных препаратов (подлинность);

• изучение межфазного массопереноса лекарственного препарата во внешнюю среду с целью прогнозирования и возможности регулирования его концентрации в очаге поражения (изучение влияния свойств текстильного материала и полимеров-загустителей на массоперенос лекарств из депо-материала во внешнюю среду);

• разработка технологии получения аппликаций (разработка технологических регламентов для каждого вида изделий: состав композиции, условия приготовления и нанесения, доза у-стерилизации и т.д.), разработка технической документации (технические условия);

• токсикологические испытания полученных материалов;

• технические приемочные испытания созданных аппликационных материалов; клинические испытания;

• получение разрешения на широкое клиническое применение и промышленный выпуск разработанных лечебных материалов, сертификация готовой продукции.

Важный вопрос, решаемый в разделах 2.1.1 и 2.1.2 главы 2 - обоснование возможности использования технологии текстильной печати для создания лечебных аппликационных депо-материалов и выбор текстильной матрицы как «депо» для лекарственных препаратов. Предложено использовать технологию текстильной печати для получения аппликационных (апплицирование - наложение на поверхности (кожу, слизистые и т.д.)) материалов двух видов: на текстильной основе - для наложения на кожу, молочную железу, область голова - шея и т.д. и биополимерной из полимеров-загустителей с импрегнированными в них ЛП (по аналогии с печатной композицией) -для введения в полости (проктологические, гинекологические заболевания и т.д.) (рис. 1).

Рис. 1. Схема получения лечебных материалов «Колетекс»® и «Колегель»®

Показано, что текстильный материал нельзя рассматривать как инертную подложку для нанесения полимерной композиции по технологии печати, так как он во многом определяет свойства и качество создаваемого лечебного изделия (салфетки, аппликации), являясь носителем полимерной композиции, содержащей ЛП. К текстильным материалам, используемым для медицинских целей, предъявляются специфические требования, как эксплуатационные (ровнота поверхности, разрывные нагрузки, в т.ч. в мокром состоянии, влияние процесса у-стерилизации и т.д.), так и санитарно-гигиенические (воздухопроницаемость, влагоотдача и т.д.). Массоперенос лекарственных препаратов из текстильного материала во внешнюю среду во многом зависит от свойств и структуры материала. Например, для того чтобы произошел межфазный массоперенос ЛП из лечебного ТМ к очагу поражения, необходимо наличие среды для диффузии, для чего салфетку в ряде ситуаций предварительно смачивают, следовательно важны такие показатели, как гигроскопичность и водопоглощение. Кроме того, текстильный материал обязательно должен иметь разрешение Минздравсоцразвития РФ на применение его в медицинской практике.

Исследования физико-механических и санитарно-гигиенических свойств и клиническая апробация широкого ассортимента разрешенных для применения в медицине трикотажных, тканых и нетканых полотен различного волоконного состава и развеса позволили сделать вывод, что для лечения онкогинекологических заболеваний (материал накладывается на слизистую и все время поддерживается во влажном состоянии за счет биологического отделяемого, но не испытывает разрывных нагрузок)

целесообразно использовать материалы из трикотажного полифункционального полотна (ПФ-2) (хлопковое волокно/полиэфирное волокно - 65/35, поверхностная плотность 180 г/м2) и материал нетканый холстопрошивпой (вискозное волокно/хлопковое волокно -60/40-160 г/м2), а для лечения онкозаболеваний кожи с изъязвленной поверхностью и при наличии опухолей, приводящих к поражению поверхности (например, молочная железа, кожа) и слизистых оболочек (ротоглотка, язык и т.д.), - трикотажное полифункциональное полотно ПФ-2. Выбор нетканых льновискозных лолотен (льняное волокно/вискозное волокно 60/40 - 120 г/м2) для создания лечебных аппликаций, применяемых в онкологической практике, был обусловлен их санитарно-гигиеническими и медико-биологическими свойствами и проведен нами впервые. Предварительные испытания, проведенные клиницистами, позволили рекомендовать их для использования при лечении онкозаболеваний кожи и молочной железы.

В разделе 2.1.3. главы 2 приведены результаты исследований особенностей массопсреноса лекарственных препаратов (ЛП) из текстильных аппликаций во внешнюю среду, который изучался в модельных средах (Н20, липовеноз, бычья сыворотка альбумина (БСА), коллагеновые мембраны и т.д.), затем - в биологических тканях при экспериментах на животных, после чего (при разрешении Минздравсоцразвития) - в клинических испытаниях на больных. В основе получения лечебных материалов лежит использование традиционной для текстильной химии технологии печатания, которая определяет специфику распределения лекарственных препаратов в текстильном материале, что затем влияет на полноту и скорость массопереиоса ЛП во внешнюю среду. Из литературных данных, а также из проведенных экспериментов установлено, что аппликационный материал, созданный по вышеупомянутой технологии, имеет три функциональных слоя, сформированных во время технологического процесса его получения. Первый - текстильная основа. Она представляет собой материал со специальной структурой, предотвращающей попадапие образующих ее волокон в рапу. Этот материал пе только обеспечивает салфетке воздухопроницаемость, дренажные свойства, легкость, хорошее прилегание к ране, но и является носителем второго слоя - полимерного. Полимерный (второй) слой состоит из природного полимера - полисахарида (или смеси полимеров) и введенного в него лекарственного препарата. Набухая естественно (под действием раневого отделяемого) или принудительно (за счет жидкости для смачивания аппликации), полимер превращается в гидрогель, который мягким слоем, располагающимся между текстильной основой и кожей (слизистой), придает материалу атравматичность. Полимерный слой является «депо» для введенного в него лекарства, так как, неограниченно набухая, он обеспечивает дозированный и пролонгированный выход иммобилизованного в нем лекарственного препарата из аппликации в очаг поражения (опухоль, язву). Третий слой - лекарство, которое располагается на поверхности текстильной аппликации (полимерного слоя после сушки) и способствует поступлению в опухоль первой дозы лекарства, т.е. сразу же после наложения салфетки. Соотношение слоев строго определено и научно обосновано. Нами экспериментально подтверждено, что использование технологии печати для получения аппликационных депо-материалов, применяемых в онкологии (лучевой терапии) обеспечивает пролонгированный массопсренос распределенных в текстильном и биополимерпом депо лекарственных препаратов (на примере цитостатика 5-фторурацила (5-ФУ)) во внешнюю среду, что является основанием для достижения во внешней среде его высокой дозируемой (по медицинским показаниям) и прогнозируемой концентрации как при проведении экспериментов с уносом части объема внешней жидкой среды (рис. 2), что характерно

для биологических объектов, так и при массоперепосе из текстильной аппликации в многослойную коллагеновую мембрану - модель неповрежденной кожи (рис. 3). Следует учитывать, что в эксперименте (рис. 2) скорость уноса была значительно выше, чем в реальности (организм).

Многослойная мембрана из коллагеновых пленок в данном случае использовалась как модельный белковый субстрат (коллаген - основа соединительной ткани), который позволяет имитировать сопротивляемость неповрежденной кожи к проникновению в нее ЛП и получить сравнительные данные по скорости проникновения ЛП в мембрану в зависимости от свойств биополимеров-загустителей, свойств ЛП, условий проведения эксперимента и т.д.

Км» и

Рис. 2. Изменение концентрации ЛП 5-фторурацила во внешней среде при десорбции в воду (модель с уносом). Полимер-загуститель - альгинат натрия, текстильная основа аппликации -трикотажное полотно ПФ-2, печать через сетчатый шаблон 20 меш, М=10

Рис. 3. Кинетические кривые массопереноса Рис. 4. Распределение лекарственного

лекарственного препарата 5-фторурацила препарата 5-фторурацила по слоям

в коллагеновую мембрану по слоям коллагеновой мембраны, Т=2 часа.

(1 -4, И слои).

Полимер-загуститель — альгинат натрия, текстильная основа аппликации — трикотажное полотно ПФ-2, печать через сетчатый шаблон 20 меш

Приведенные графики свидетельствуют о том, что во всех модельных средах происходит массоперенос лекарственного препарата из текстильного депо-материала (куда он введен по технологии печати через сетчатый шаблон) во внешнюю среду, где достигает равновесной концентрации. Графики, показанные на рис. 3 и 4 в качестве

примеров, подтверждают накопление ЛП в слоях коллагеновой мембраны, что позволяет говорить о возможности подведения 5-ФУ в клинических условиях адресно к опухолевым тканям.

Изучение массоперспоса лекарства в модельные среды, имитирующие рану, заполненную экссудатом (жидкая среда) и модель неповрежденной кожи (коллагеновые мембраны) показало, что природа биополимера-загустителя оказывает значительное влияние на кинетику массоперспоса лекарственных препаратов. Поэтому в работе проведен выбор биополимерной основы композиции, используемой для направленной пролонгированной доставки лекарственных препаратов к опухолевым и близлежащим тканям. Первоначально были отобраны два полимера-загустителя - полисахариды альгинат натрия и хитозан, применяющиеся как загустители в текстильной промышленности, а также выпускающиеся в виде медицинских форм и обладающие специфическими лечебными свойствами (например, альгипат натрия обладает ранозаживляющими, кровоостанавливающими свойствами, а хитозан -цитостатическими, антиоксидантными и др.). Для выбора полимеров - основы загущенной композиции, по их оптимальным свойствам и концентрации, которые необходимы для нанесения на текстильный материал по технологии печати, изучались вязкостные свойства композиций на основе хитозана и солсй альгиновой кислоты (альгинатов) и их смесей. Исследовалось 8 видов хитозанов, разрешенных для применения в медицине и различающихся между собой молекулярной массой (ММ) и степенью дсацетилирования (СД), и альгинат натрия медицинский с вязкостью 5500 сПз (2%), ММ 120- 190тыс. ед., степень полимеризации 600- 1000 ед., рекомендуемый для фотофильмпечати. Для каждой из марок хитозанов определили характеристическую вязкость (т|) и динамическую вязкость (r|max), степень деацетилирования, молекулярную массу, рассчитывали степень структурирования растворов (С.Ст)1. Все марки различались по значениям ММ, СД и r|max. Реологические характеристики определяли в широком диапазоне градиента скорости сдвига. Показано, что все реологические кривые композиций на основе хитозана описываются уравнением Освальда-Всйля (аномально-вязкие жидкости). Анализ литературных и полученных нами данных позволяет сделать вывод, что на реологические свойства оказывает влияние и ММ, и СД: низкие значения СД обуславливают высокую гетерогенность растворов и структурированность, но не обеспечивают нужной для фотофильмпечати вязкости, а для образцов хитозанов с высокими значениями ММ, как и у альгината, относящихся к аномально вязким структурированным системам, наблюдается снижение вязкости с ростом скорости сдвига, т.е. структурно-молекулярная неоднородность, присущая хитозану, влияет на его реологические свойства, приводит к неустойчивости разбавленных и умеренно концентрированных растворов хитозана и снижению их вязкости. Большое влияние на реологические свойства изучаемых композиций на основе хитозана оказывает присутствие ЛП, который вводится в высокой (по медицинским требованиям) концентрации. Композиция, состоящая из хитозана с ЛП после нанесения па выбранный текстильный материал и сушки (t 20 °С) образует на нем неоднородную малорастворимую пленку (растворимость зависит от концентрации ЛП), которая задерживает десорбцию ЛП к очагу поражения, не позволяет обеспечить создаваемым материалам заранее заданные свойства. Нами была предпринята попытка создать композицию на основе двух полимеров-полисахаридов - альгината натрия и хитозана. Предполагалось, что в случае улучшения реологических характеристик композиции,

1 Выражаем благодарность д.х.н., ведущему научному сотруднику ИХР РАН И.М. Липатовой за помощь в проведении экспериментов.

создаваемые изделия будут обладать комплексом важных медицинских свойств. Были использованы: альгинат 3,5 - 6,0 масс.%, ранее отобранные образцы хитозана -1,5 - 4,5 масс.%. Смеси готовили в разных пропорциях, в т.ч. 1:1. Анализ реологического поведения исходных растворов и их смесей с альгинатом показал, что чем выше структурированность исходных растворов хитозана, тем выше структурная вязкость и степень неоднородности смесей этих растворов с раствором альгината в той же концентрации. Хитозан-альгинатные гели, как подтверждают микрофотографии, неоднородны, что обусловлено наличием у системы двух фаз: водно-хитозановой и водно-альгипатпой, и образованием на межфазных границах интерполимерных комплексов. Проведение указанных экспериментов предполагало, что выбор из имеющегося ассортимента биополимеров оптимальных образцов, с целью регулирования степени дисперсности двухфазных смесей, и варьирование условий перемешивания позволят подобрать композицию с необходимыми свойствами для массопереноса импрегнированного в композицию ЛП. К сожалению, в имеющихся технологических условиях не удалось получить однородных смесей, пригодных для создания лечебных текстильных материалов с ЛП методом текстильной печати через сетчатый шаблон и, главное, позволяющих прогнозировать массоперенос ЛП во внешнюю среду. Поэтому нерастворимый в воде хитозан было решено заменить его водорастворимым производным - натриевой солью сукцината хитозана (в дальнейшем по тексту - сукцинат хитозана) со степенью замещения по янтарно-кислым группам 75%, способным к образованию гидрогелей в водной среде. При этом данное производное сохраняет уникальные свойства исходного полимера - хитозана (антиоксидантные, пленкообразующие, не обладает токсичностью и аллергенностыо, прекрасно совместим с другими ингредиентами, биодеградируем и др.), что и повлияло на наш выбор. Дальнейшая работа проводилась именно с сукцинатом хитозана и исследовалась возможность его использования в качестве загустителя как самостоятельно, так и в смеси с альгинатом натрия.

Как уже говорилось ранее, получение текстильных материалов, обладающих лечебными свойствами по технологии печатания, требует изучения и оптимизации ряда технологических параметров печати. В связи с тем, что в литературе практически отсутствуют данные по исследованию свойств сукцината хитозана при печати тканей и его применению для создания изделий медицинского назначения, нам для дальнейшей работы было необходимо:

• подобрать оптимальную по реологическим и печатно-техническим свойствам концентрацию полимера в композиции, которая обеспечивала бы ей необходимую вязкость, тиксотропность (не менее 65%) и т.д.;

• изучить влияние лекарственных препаратов на реологические свойства полимерных композиций. Следует отметить, что параметры вязкости и тиксотропности экспериментально были определены в нашей работе как удовлетворяющие требованиям и в технологии печати, и при применении аппликации (в частности, пролонгации выхода лекарственного препарата);

• изучить возможность натриевой соли сукцината хитозана и его смеси с альгинатом натрия пролонгировать массоперенос различных лекарственных препаратов из аппликации; оценить влияние состава композиции на скорость и полноту массопереноса;

• изучить влияние у-стерилизации на изменение реологических свойств полимеров, выбрать необходимые (с точки зрения соблюдения стерильности) условия проведения стерилизации;

• изучить медико-биологические и санитарно-гигиенические свойства получаемых медицинских изделий (текстильных салфеток, гидрогелей).

Исходя из этого, для нахождения оптимальной концентрации сукцииата хитозана, обеспечивающей необходимые печатно-технические свойства, было изучено реологическое поведение композиций с различным содержанием полимера (по сухому веществу). Измерения проведены на ротационном вискозиметре «Реогсст-2» в диапазоне скоростей 1,5 - 1312 с~ '. Композиция (или один из вЕ>|бранпых полимеров), как отмечалось ранее, должна обладать необходимой вязкостью и тиксотроппостыо, а также быть устойчивой при храпении. Результаты экспериментов показали, что все рассмотренные композиции на основе сукцината хитозана являются аномально-вязкими и ведут себя как псевдопластические жидкости, т.е. с ростом скорости сдвига наблюдается снижение эффективной вязкости системы. Значимая характеристика системы - ее тиксотропность. Она важна в условиях нанесения композиции через сетчатый шаблон и характеризует восстановление системы при снятии нагрузки, по еще важнее при самостоятельном применении гидрогелевой вязкой композиции для введения в полости организма пациента. Если в первом случае для удерживания ровноты и четкости контура после печати этот показатель (из опытных и литературных данных) должен быть не ниже 60 — 65%, то при введении композиции в полости этот показатель должен быть выше и определяться строго по показаниям врачей: если после введения через шприц Жане (под нагрузкой) тиксотропность низкая, композиция будет вытекать из полости, высокая - вызывать у пациентов болевые ощущения. Поэтому указанный показатель определялся нами экспериментально, для чего был сконструирован прибор, на котором контролировали достижение нужной медикам для введения вязкости, исходя из требуемых по медицинским показаниям времени и объема вводимой композиции. При изучении реологических характеристик композиций с различной концентрацией сукцината хитозана (от 4 до 10%) наблюдалась практически 100%-я тиксотропность, т.е. фактически полное восстановление их внутренней структуры после снятия нагрузки.

Наш эксперимент показал, что при хранении растворов сукцината хитозана во всем интервале изученных концентраций в течение 3-х суток при 1°= 20 °С их вязкость практически не снижается, что важно учитывать при разработке технологического регламента получения гидрогелевых композиций.

В результате исследований выявлено, что композиции с содержанием натриевой соли сукцината хитозана 4 и 6% не обеспечивают необходимую для печати вязкость, т.е. не поддерживают ровноту и четкость контура, что может привести к потере большого количества ЛП, содержащегося в композиции. Полимерная композиция с 10% содержанием полимера обладает высокой вязкостью, что может приводить к образованию непропечатанных участков за счет забивания сетки шаблона. Поэтому в дальнейшем работа проводилась с использованием 8%-го раствора натриевой соли сукцината хитозана. Несмотря на то что наши исследования показали принципиальную возможность использования полимерных композиций на основе сукцината хитозана с содержанием по сухому веществу 8%, для изготовления аппликационных текстильных и гидрогелевых лечебных материалов применение только этого полимера существенно повышало стоимость изделия. Еще раз подчеркнем, что, предположительно, бикомпонептные системы на основе альгината натрия и сукцината хитозана будут оказывать совместный эффект при сочетании свойств, присущих альгинату натрия (гемостатические, регенерирующие и др.) и сукцинату хитозана (антиоксидантные, антибактериальные, цитостатические, пленкообразующие и т.д.). Поэтому

реологические и печатио-технические свойства биополимерных систем на основе сукцината хитозана и альгината натрия были изучены в различных процентных соотношениях. На рис. 5 показана зависимость тиксотропности и прочности структуры изучаемых бикомпонентных систем на основе альгината натрия и сукцината хитозана от их соотношения в композиции. Из представленных графиков видно, что с уменьшением тиксотропности изучаемых систем прочность структуры увеличивается и достигает своего максимального значения при соотношении компонентов в смеси 50:50. В ходе проведенных экспериментов также установлено, что полимерные композиции на основе сукцината хитозана (100%) обладают почти полной тиксотропностыо, монокомпонентиая система на основе альгината натрия (100%) в меньшей степени способна к восстановлению своей внутренней структуры в условиях установившегося течения при высоких значениях градиентов скоростей, хотя ее абсолютное значение (85,3%) остается весьма высоким.

100 90 ВО 70 ВО 50 40 30 20 10 0 Ал»г. Na Соотношение компонентов в композиции, " о

Рис. 5. Зависимость прочности структуры (кривая 1) и тиксотропности (кривая 2) бикомпопентных смесей на основе альгината натрия и сукцината хитозана от соотношения компонентов в смеси

Таким образом, рациональное соотношение компонентов в смеси, позволяющее получить композиции с оптимальными реологическими и печатно-техническими свойствами, находится в промежутке между соотношениями компонентов в смеси 30/70 и 70/30 (область между кривыми на рис. 5). Использование данных полимеров позволяет получить оптимальные реологические характеристики (вязкость, прочность структуры и тиксотропность), совокупность медицинских свойств, а также экономически целесообразно.

Раздел 2.2. главы 2 посвящен разработке аппликационных текстильных и полимерных материалов с радиомодификатором и цитостатиком 5-фторурацилом. Технологическая схема, предложенная нами для создания данных изделий, представлена на рис.1.

Лекарственный препарат 5 - фторурацил (5-ФУ) можно применять в «чистой» химиотерапии или в сочетании с лучевой терапией, поскольку 5-ФУ дополнительно к основному цитостатическому действию проявляет свойства радиомодификатора, синхронизатора клеточного цикла, что приводит к нахождению опухолевых клеток при

их делении в наиболее подверженной лучевому воздействию фазе и повышает эффективность лучевой терапии. 5-ФУ относится к антиметаболитам пиримидинов -азотистых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот. Его противоопухолевые свойства проявляются в основном после ряда его метаболических превращений. Конечным этапом метаболизма, который происходит как в опухолевых, так и в нормальных клетках является конвертация 5-ФУ в активный метаболит под действием ферментов печени (цитохром р-450) или фермента тимидинфосфорилазы, концентрация которого в опухолевых клетках в 3-10 раз выше, чем в нормальных.

Для использования в лучевой терапии онкологических заболеваний нами по рекомендации медиков были разработаны технологии получения двух видов аппликационных материалов - на текстильной основе (салфетки «Колетекс») и гидрогелевой (гели «Колегель»). В основе создания этих материалов - технология текстильной печати, по если при получении текстильных аппликаций «Колетекс» лечебная композиция, содержащая лекарственный препарат и полимер-загуститель, наносится на текстильную основу (рис. 1) и полученные по такой схеме изделия используются для местного наложения на поверхность (кожа, молочная железа, шея, язык и т.д.), то гидрогелевые аппликации «Колегель» - это непосредственно композиция из ЛП и полимеров-загустителей, которая удобна для апплицирования в полости организма (гинекология, урология, проктология). Таким образом, разработанная гидрогелевая композиция используется по двойному назначению - для нанесения импрегнированного в ней лекарства на текстильную основу и самостоятельно. Согласно вышеуказанной методологии создания аппликационных материалов, на первом этапе было изучено влияние текстильного материала (ТМ) на массопсрспос ЛП-5-ФУ во внешнюю среду - дистиллированную воду. Эксперимент проводился с использованием двух ранее выбранных ТМ - ПФ-2 и нетканого материала из хлопковискозных волокон. Данные представлены па рис. 6.

100

о -■-■-1-■-1

О 20 40 60 80 100

1, »ига

Рис. 6. Влияние текстильного материала на десорбцию ЛП 5-ФУ в дистиллированную воду, Смач.ЛП=соп51 (М=250)

Как видно из графика, при использовании полотна трикотажного ПФ-2 скорость и количество ЛП, десорбирующего во внешнюю среду, больше, чем при использовании нетканого полотна из хлопковискозных волокон. Это связано со структурой текстильного материала: на трикотажном полотне композиция распределяется более поверхностно, чем в объеме нетканого хлопковискозного полотна, характеризующегося большей

гидрофильностыо. Указанная закономерность сохраняется для всех изученных аппликационных материалов с различными лекарственными препаратами.

Для экспериментальной оценки скорости диффузии ЛП в неповрежденную кожу была применена методика коллагеновых мембран. Ткани опухоли моделировались набором слоев коллагеновых пленок, затем спектрофотометрически определялось содержание ЛП в каждом слое коллагеновой пленки. В наносимой на текстильный материал композиции загуститель, как уже говорилось, играет роль «депо» для диспергированного лекарственного препарата, а текстильный материал, в объеме и на поверхности которого распределяется композиция, - это «двойное депо» для лекарства. Именно этот эффект «двойного депо», создаваемого при выбранной технологии нанесения, обусловливает пролонгацию массопереноса лекарственного препарата из лечебного текстильного материала (аппликации, салфетки) во внешнюю среду (очаг поражения). После нанесения композиции с ЛП на ТМ и сушки лекарство распределяется как в объеме текстильного материала, так и в полимерном слое. Характер распределения, свойства текстильной матрицы, свойства полимерной основы, скорость набухания полимеров будут влиять на массоперенос ЛП.

В эксперименте, результаты которого представлены на рис. 7, для оценки влияния текстильной подложки на массоперенос ЛП и для их сравнительного анализа рассматривали межфазный массоперенос ЛП 5-фторурацила (1%) в коллагеновые мембраны из ранее выбранных полимеров-загустителей и композиций на их основе. Кроме того, как уже указывалось выше, при расположении опухоли в полости (например, в прямой кишке) целесообразно использовать только гидрогелевые композиции, в то же время для кожи предпочтительнее салфетка на текстильном материале.

о,

ю

г

ч и

1ВО МП 360 МЖК

н ТМ. с вааесенвов полнмернав кошкшщвен н 1 зльгвввта нвтрвв 100?* 3 Гндротелеввя

КОШЮШВВВ В]

■лышата натркя

и Гвдрогелевав коксивцви из ■лывватв ватрвя к натриевой соли П к-цннча штоняа {соотношение 70/30^

Рис. 7. Глубина проникновения ЛП 5-фторурацила в слои коллагеновой мембраны в зависимости от природы носителя и времени эксперимента

Время эксперимента определялось тем, что, по данным врачей, экспозиция композиции с ЛП после введения пациенту (ректально) составляет ~ 300 - 360 мин. Полученные результаты показывают, что ТМ ПФ-2 не оказывает большого затормаживающего влияния на десорбцию, и скорость десорбции определяется только скоростью набухания и растворения полимера и растворимостью ЛП. Глубина проникновения 5-ФУ в коллагеновую мембрану из ТМ или из гидрогелевой композиции зависит от времени: если за 30 мин. препарат достигает 4 слоя, то за 180 мин. - 7 слоя, а за 360 мин. - 11 слоя. Используемая мембрана - многослойная - до 40 слоев (т.е. ее можно

считать бсскопсчиой). За вышеуказанное время экспозиции ЛП проникает на рассчитываемую глубину и, что важно, остается там в высокой концентрации, которая не снижается, т.е. ТМ и полимерная композиция успешно выполняют свою функцию «депо ЛП». Показано, что при одинаковом нанесении ЛП 5-фторурацил из гидрогслевой композиции на основе альгината натрия и сукцината хитозана в соотношении 70:30 проникает быстрее в коллагеновую мембрану, чем из геля альгината натрия. Соотношение слоев, соответственно, за 30 мин. 5 - 4, за 60 мин. 7 - 5, за 360 мип. 15 - 13. Таким образом, оценив глубину проникновения ЛП в модель тканей и сравнив влияние на этот процесс биополимеров - альгината натрия и сукцината хигозапа, можно сделать вывод, что из полимерной композиции, содержащей смесь альгината натрия и натриевую соль сукцината хитозана, препарат десорбирует в большем количестве и с большей скоростью, т.е., меняя биополимер или соотношение биополимеров в композиции, можно влиять на скорость и полноту десорбции препарата. Если через 15-20 мип. после начала десорбции скорость набухания альгината и его влияние на массопсрспос выше, чем у хитозана, то через 25 - 30 мин. эти значения выравниваются, а затем увеличение доли хитозана в композиции приводит к росту скорости и полноты массопереноса ЛП. Изменение соотношения полимеров в композиции позволяет варьировать значения коэффициента К„, характеризующего скорость десорбции ЛП из аппликации (за Ь/, равновесн.).

В некоторых случаях при длительном использовании текстильных салфеток (до 24 часов), в связи с тем, что массоперенос лекарственных препаратов происходит лишь во влажном состоянии, возникает задача их дополнительного увлажнения. Для определения условий эксплуатации салфеток нами были проведены эксперименты по исследованию зависимости скорости массопереноса 5-фторурацила, десорбирующего из лечебной аппликации в коллагеновую мембрану, - из текстильного материала, который дополнительно увлажняли, в некоторых - закрывали пленкой для предотвращения высыхания. Затем определяли коэффициент массопереноса 5-фторурацила в модель кожи (табл.1). Полученные результаты влияют на методику использования салфетки, т.е. при наложении текстильной аппликации, если она высохла, требуется дополнительное се увлажнение.

Таблица 1

Влияние дополнительного смачивания аппликаций на массоперенос 5-фторурацила из текстильного материала в многослойную коллагеновую мембрану, Т=30 мин.

Условия эксперимента (начальная концентрация 5-фторурацила на текстильном материале = const) Км 10"7см2/с

Текстильный материал накладывают на коллагеновую мембрану 0,65

Текстильный материал накладывают па мембрану и закрывают полиэтиленовой пленкой 0,80

Текстильный материал накладывают на мембрану и через 15 мин. дополнительно увлажняют 1,30

Как уже говорилось, массоперенос ЛП из салфетки во внешнюю среду изучали вначале при моделировании внешней среды водой и другими жидкостями (например, физиологический раствор, раствор липовенозы), коллагеновыми мембранами, затем -биологическими тканями (опытные животные) и далее проводили клинические испытания на пациентах (по разрешению Минздравсоцразвития РФ). Изучение

массопереноса J1TT 5-ФУ из текстильных аппликаций в опухоли различного гистогенеза, перевитые опытным животным (мышам, крысам), подтвердили возможность направленной доставки ЛП из текстильной аппликации в опухоли, о чем можно судить по эффективности действия цитостатика (наблюдалась регрессия опухоли). Следовательно, препарат диффундирует направленно к клеткам опухоли и под действием фермента тимидинфосфорилазы, содержащегося в них, за счет превращений образуется метаболит 5-ФУ с цитостатическими свойствами. Исследуемые салфетки не вызывали у животных-опухоленосителей сколько-нибудь серьезных проявлений местного или общего токсического эффекта. Эти данные показали правильность и целесообразность создания текстильных аппликаций с импрегнированным ЛП 5-фторурацилом для местной направленной доставки ЛП к опухолевой ткани, что затем было подтверждено результатами клинических испытаний, проведенными в ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена, РОНЦ им. H.H. Блохина, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и других онкологических клиниках. Длительные исследования показали их эффективность при лечении опухолей на различных стадиях, удобство применения. Технология создания салфеток «Колетекс», позволяющая вводить высокие дозы препарата - цитостатика и обеспечивающая достижение эффекта пролонгации массопереноса лекарства во внешнюю среду (поврежденные ткани, опухоль) позволила получить эффект регрессии опухоли при сохранении качества жизни пациентов, возможность использования подобного лечения в амбулаторных условиях, в перерывах между сеансами лучевой терапии.

После проведения лабораторных экспериментов, позволивших выбрать текстильную основу для салфетки с 5-ФУ, концентрации препарата и полимера, был разработан окончательный технологический регламент получения текстильных салфеток с 5-ФУ и разработаны и утверждены технические условия на изделие медицинского назначения - салфетки «Колетекс» с 5-фторурацилом (торговое название «Колетекс - 5-Фгур» ТУ 9393-007-58223785-2005, согласованные далее в ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора, и получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на производство, продажу и применение на территории Российской Федерации салфеток «Колетекс-5-фтур» с 5-фторурацилом (РУ №ФСР 2009/06167), а затем сертификат соответствия (РОСС 1Ш.ИМ08.В09594). На основании проведенных клинических испытаний разработаны и утверждены Министерством здравоохранения Московской области рекомендации для врачей (пособия) «Аппликационное применение 5 - фторурацила при лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных новообразований» и «Лучевое лечение злокачественных опухолей кожи».

Для лечения внутриполостных новообразований, когда аппликационное подведение препаратов с помощью текстильных салфеток не пригодно (например, в гортани, в прямой и толстой кишке, в гинекологии и т.д.), по рекомендации медиков в качестве самостоятельного лечебного средства было решено использовать печатную гидрогелевую композицию, которая раньше применялась для нанесения на текстильный материал. При таком использовании гидрогелевой печатной композиции с 5-фторурацилом к ней предъявляются специфические технологические и медицинские требования. Исходя из проведенных нами совместно с врачами экспериментов, предложено готовить полимерную основу с тиксотропностыо 75 - 98% (важность данной реологической характеристики рассматривалась выше) и вязкостью 2,4 - 120,0 Па-с (в зависимости от области введения - проктология, урология, гинекология и др.). Выбранные реологические характеристики композиции при адресной доставке ЛП позволяют существенно снизить вводимую больным концентрацию лекарств по

сравнению со стандартными (псроралыю, инъскционно) методами подведения, так как в этом случае композиция вводится направленно и располагается локально по отношению к очагу поражения (опухоль, прилежащие ткани). Эксперименты, проведенные совместно с врачами ГУ РОНЦ им. H.H. Блохипа, а затем анализ большого количества композиций с одинаковой концентрацией лекарственного препарата, но с различной вязкостью (за счет различного процентного содержания полимера-загустителя) позволили подобрать требуемую по технологическим и медицинским показаниям вязкость, которая достигается при введении необходимой концентрации полимера альгината натрия. В дальнейшем, при использовании вновь поступающих па производство партий природного продукта альгината, вязкость композиции подбиралась экспериментально под ранее одобренный врачами вариант и контролировалась на специально созданном нами приборе, имитирующем нагрузку при введении композиции в полости через шприц Жане. Созданный гидрогелевый материал с 5-фторурацилом (торговое название «Колегель» с 5-фторурацилом) прошел токсикологические и технические испытания. Их положительные результаты позволили провести исследования по применению гидрогелевой композиции у больных, имеющих злокачественные опухоли, расположенные в полости, в частности в прямой кишке. Эффективность разработанного гидрогелевого материала с 5-фторурацилом оценивалась по возможности его накопления в опухолевых тканях в заранее известной по медицинским показаниям эффективной для лечения концентрации, которой нам следовало добиться при использовании гидрогелевой композиции при лечении больных раком прямой кишки в отделении проктологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. Параллельно спектрофотометрически для сравнения соответствия концентрации ЛИ в опухоли при различных способах введения по специально разработанной совместно с НИИ Канцерогенеза РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН методике, учитывающей содержание урацила в здоровых тканях, нами оценивалась концентрация 5-фторурацила в опухолевых тканях пациентов, получавших препарат стандартными способами -псроралыю (таблетки «Ксслода») или инъскционно. В качестве примера в табл. 2 приведены значения концентраций препарата, извлеченного из биопробы для 6-ти онкологических больных в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Таблица 2

Концентрация 5-фторурацила в опухолевых тканях, мкг/мл

Зоны проб в опухоли Введение гидрогелевой композиции с 5-ФУ Пероральное введение 5-ФУ Инфузное введение 5-ФУ

Номер пациента

1 2 3 4 5 6

Периферия опухоли 109,0 234,0 53,6 157,0 115,0 104,0

56,5 214,0 172,0 59,0 256,0 174,0

93,0 214,0 124,3 134,0 - 221,0

72,9 - - 149,0 101,5 -

Центр опухоли 22,3 155,5 76,7 18,0 198,0 228,0

0 145,6 - 60,8 168,8 260,0

0 - - 0 232,0 205,0

Поверхность опухоли 16,0 165,0 130,0 192,0 230,0 207,7

58,0 150,8 78,5 86,0 221,0 246,3

58,0 101,7 217,0 43,0 274,5 350,3

Исследовались образцы опухолевых тканей, удаленные во время операции. Из данных таблицы 2 следует, что происходит массоперенос ЛП из гидрогелевой

композиции в биологические ткани, и концентрация 5-фторурацила в опухолевых тканях при введении препарата с помощью гидрогелевой композиции сопоставима с концентрацией лекарства, вводимого стандартными способами (пероралыю, в виде Кселоды и инфузно), вызывающими снижение качества жизни пациентов за счет нарастания токсичности (изменение показателей крови, тошнота, рвота и т.д.). Различия в значениях связаны со структурой и расположением опухоли, возрастом и состоянием пациента и т.д. Данное исследование доказало, что в опухолевых тканях происходит накопление ЛП и это открывает возможности применения гелевой композиции с 5-фгорурацилом и как с цитостатиком, и как с радиомодификатором для эффективного, менее токсичного лечения онкологических больных методом лучевой терапии.

Результаты клинических испытаний подтвердили, что предложенный способ введения 5-фторурацила эффективен: в опухоли достигается необходимая по медицинским показаниям концентрация 5-фторурацила, и, в отличие от стандартных способов введения ЛП, не страдают от токсического действия цитостатика внутренние органы человека (желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), почки, и т.д.). После проведения экспериментов был разработан технологический регламент получения гидрогелевых аппликаций с 5-ФУ и разработаны и утверждены технические условия, получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на производство, продажу и применение на территории Российской Федерации гидрогелевых салфеток «Колетекс-5-фтур» с 5-фторурацилом, а затем сертификат соответствия.

Раздел 2.3 главы 2 посвящен разработке аппликационных текстильных и полимерных материалов с радиосенсибилизирующими свойствами с электронно-акцепторным соединением (ЭАС) метронидазолом (МЗ) ((1-(Р-Оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол). Имитируя действие кислорода, но при этом медленно метаболизируясь, ЭАС диффундирует во все участки опухоли, в т.ч. лишенные кровеносных сосудов (это специфика опухолевых тканей), проникает в более отдаленные гипоксические (обедненные кислородом) зоны, что приводит при облучении к образованию свободных радикалов и синглетного кислорода, которые разрушают опухолевые клетки.

Из литературных данных и совместной работы с клиницистами было известно, что для получения необходимого эффекта концентрация метронидазола в опухолевых тканях должна составлять не менее 150 - 200 мкг/г. Эти значения могут быть превышены (в опухоли), однако они не должны быть превышены в крови (и моче), иначе пациент окажется под токсическим воздействием данного препарата. Важно, в течение какого времени будет сохраняться требуемая концентрация; это время связано с возможностью проведения лучевой терапии и во многом определяет методики проведения облучения. Требуемая концентрация лекарства может быть достигнута при пероралыюм приеме больным до 40 - 60 таблеток препарата, что очень тяжело переносится за счет возникающей токсичности, вызывает необходимость использования противорвотных средств, снижает качество жизни пациента, приводит к высокой концентрации препарата в крови (до 50%). При создании аппликационных лечебных материалов с препаратом радиосенсибилизатором МЗ и разработки технологии изготовления композиции с этим препаратом было необходимо определить концентрацию компонентов в композиции, наносимой на текстильный материал, и в частности метронидазола, обеспечивающую в дальнейшем необходимую для эффективного лечения концентрацию лекарственного препарата в очаге поражения. Выбор концентрации препарата (препаратов) обусловлен следующими параметрами: разрешенной для использования дозой, рекомендованной по

медицинским показаниям, токсикологическими испытаниями, мсдико-биологичсскими испытаниями, экспериментальными данными, полученными в клинике при проведении испытаний. В работе решалась задача: определить (подобрать) такую концентрацию лекарственного препарата в текстильном материале, чтобы при определенном времени наложения салфетки (так называемое «время экспозиции») в опухолевых тканях была достигнута требуемая концентрация (не менее 150 - 200 мкг/г) и чтобы она сохранялась в течение нужного времени, т.е. чтобы опухоль была «подготовлена» к облучению и раковые клетки находились в наиболее подверженном гибели состоянии. В процессе работы были оценены эти параметры. Для определения эффективности использования текстильных салфеток с МЗ в качестве радиосенсибилизатора проводилась оценка скорости массоперепоса лекарства из салфетки во внешнюю среду, т.е. скорость десорбции препарата в очаг поражения и факторов, влияющих на эюг показатель (свойства текстильного материала, выбор полимеров и т.д.).

При изучении массоперепоса МЗ из текстильной аппликации в кожу и в более глубокие области опухоли для экспериментальной оценки скорости диффузии ЛП была использована методика коллагеновых мембран. Так как метронидазол - малорастворимый препарат, в лечебную композицию с МЗ, наносимую па текстильный материал для создания салфетки, дополнительно был введен диметилсульфоксид (ДМСО), способствующий проникновению некоторых веществ (лекарственных препаратов, БАВ) в кожу. При оценке скорости диффузии ЛП за различные промежутки времени составляющие мембрану пленки разделялись на отдельные слои. Эксперименты подтвердили, что при введении ДМСО в полимерную композицию с МЗ (в концентрации 2 масс.%), массоперснос МЗ в опухолевые ткани увеличивался на 15 - 20% (рис. 8).

а | 6

о

5 4 2

О

D МЗ - □ МЗ «ДМСО

60 12а

ISO 240 300

Рис. 8. Массоперенос метронидазола в модельную среду (коллагеновая мембрана) из текстильной салфетки в присутствии ДМСО и без него. Текстильный материал - трикотажное полотно ПФ-2, полимер-загуститель - альгинат натрия, печать через сетчатый шаблон 18 меш.

Из диаграммы, представленной на рис. 9 следует, что за 24 часа метронидазол (концентрация ЛП на салфетке составляла 10 мг/см2) доходит до 20 слоя мембраны (~1,4 см), а через 36 часов - до 25 слоя мембраны (~ 1,75 см). Это свидетельствует о том, что он принципиально способен проникать даже в неповрежденную кожу и накапливаться в опухоли, что в дальнейшем подтвердилось при проведении медико-биологических испытаний (рис. 10), когда у больных после аппликации текстильной салфетки с МЗ врачами удалялись опухолевые ткани, в которых нами определялась концентрация ЛП.

— —

::: : 11____ — -

15 30 45 60 120 180 240 300 "80 1440 2160 t, MIIH.

Рис. 9. Массопсренос метронидазола в модельную среду (коллагеновая мембрана). Текстильный материал - трикотажное полотно ПФ-2, полимер-загуститель - альгинат натрия, печать через сетчатый шаблон 18 меш.

Из данных, приведенных на рис. 10, видно, что при подведении МЗ в аппликационной форме (с помощью разработанных нами текстильных аппликаций), он накапливается в опухолевых тканях в концентрации, достаточной для проявления сенсибилизирующего эффекта (688 мкг/г), а в сыворотке крови наблюдается небольшое содержание препарата, что не способствует разносу токсичного лекарства по организму.

Концентрадня метронидазола

1 2 3

Рис. 10. Концентрация метронидазола в опухоли (плоскоклеточный рак языка Ш - IV ст.) и сыворотке крови в зависимости от способа введения 1 - per os (таблетки);

2 - внутриопухолевый (инъекционный); 3 - аппликационный с помощью салфеток «Колетекс»

с метронидазолом

При использовании МЗ в виде таблеток (традиционная методика) ЛП определяется в сыворотке крови даже в большей степени, чем в опухолевых тканях. При инъекционном введении препарата непосредственно в очаг поражения в начальный момент времени концентрации МЗ сопоставимы с концентрациями при аппликационном введении, но уже через 30 - 60 мин. препарат из опухоли выходит и переходит в кровоток, что не позволяет добиться пролонгации в содержании МЗ и в течение длительного времени проводить сеанс лучевой терапии. Важно, что концентрация ЛП поступает из текстильного материала и удерживается в опухолевых тканях пролонгирование до 3-х дней после

наложения аппликации (через 3 суток концентрация МЗ - 274 мкг/г), что позволяет упростить методику облучения больного. При инъекционном и пероралыюм введении этот эффект не достижим.

После разработки технологического регламента получения текстильных салфеток «Колетекс» с метронидазолом и проведения всех испытаний были разработаны и утверждены технические условия на изделие медицинского назначения - салфетки «Колетекс» с метронидазолом (торговое название «Колетекс-М» ТУ 9393-009-582237852005), согласованные далее в ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора, и получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на производство, продажу и применение на территории Российской Федерации салфеток «Колетекс-М» с метронидазолом (РУ №ФСР 2008/03047), а затем сертификат соответствия (РОСС RU. ИМ08.В09486).

Как и в случае с лекарственным препаратом 5-фторурацилом, для введения метронидазола в полости было предложено использовать печатную композицию, которая раньше применялась для нанесения на текстильный материал по технологии печати. В основе композиции - гидрофильный гель на основе биополимера-полисахарида альгината натрия и лекарственный препарат - сенсибилизатор метропидазол. При нанесении на кожу или слизистую салфетки или геля с изучаемым препаратом (концентрация одинакова) массоперенос лекарства из геля происходит быстрее и в большей степени, так как отсутствует затормаживающее действие текстильного материала по отношению к препарату, находящемуся в его структуре (его макропорах), и скорость массопереноса ЛП зависит от скорости набухания и биодеградации полимера. Это подтверждают и данные, представленные на рис. 11. При наложении салфетки препарат проникает за 300 мин. через 11 слоев, при нанесении геля - через 14 слоев. Эти же закономерности подтверждают медико-биологические исследования, проведенные совместно с отделением проктологии ГУ Российского Онкологического Научного центра им. H.H. Блохина (руководитель - д.м.н., проф. Ю.А. Барсуков).

о _

& 3

15

10

х ь

ч

и

15

Ж

30

и салфетка □ гель

45 60 120 ISO 2-10 Ш

(. MIIII

Рис. 11. Кинетика массопереноса ЛП метронидазола в слои коллагеновой мембраны (в качестве салфетки использована салфетка «Колетекс-М» с альгинатом натрия и МЗ; в качестве геля - полимерная композиция (альгинат натрия и МЗ); Смз=сопз0

Наша задача заключалась в создании полимерной гидрогелевой композиции с МЗ с заранее заданными свойствами, при применении которой в опухолевых тканях обеспечивалась бы нужная по медицинским показаниям концентрация лекарственного препарата, а именно не менее 150-200 мкг/г.

Для решения указанной задачи нами были приготовлены композиции из альгината натрия (4-6 масс.%) с введенным в него ДМСО (2%) и метронидазолом в концентрациях

4, 7 и 9 масс.%, которые затем вводили ректально больным с помощью шприца Жане. Вязкость композиций была подобрана нами по медицинским показаниям. Композиция после введения удерживалась пациентами в полости (прямой кишке) 3,4,5,6 часов, после чего следовала проводимая хирургами-онкологами операция по удалению опухоли, и затем нами спсктрофотометрически определялась концентрация препарата в опухолевой ткани. Полученные данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Содержание метронидазола в тканях опухолей прямой кишки (мкг МЗ/ г опухоли) в зависимости от концентрации метронидазола в композиции (альгинат натрия, метронидазол, ДМСО)

Экспозиция, час Концентрация метронидазола в композиции, масс.%

4 7 9

3 219,0 226,4 225,3

4 82,9 136,5 178,0

5 80,5 127,0 191,6

6 - 101,5 229,1

Из представленных данных следует, что для достижения радиосенсибилизирующей дозы МЗ в опухоли его концентрация в гидрогелевой композиции, при внутриректальной экспозиции 5 часов, должна быть 9 масс.%. Созданный гидрогелевый материал (торговое название «Колегель» с метронидазолом) прошел успешные медико-биологические, токсикологические и технические испытания. Исходя из полученных данных, в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН была создана программа лечения больных раком прямой кишки с включением в схему предоперационного облучения разработанного нами полимерного материала с метронидазолом, вводимого ректально. Использование гидрогелевого материала с метронидазолом в программе полирадиомодификации доказало свою эффективность. Так, при применении в комбинированном лечении гидрогеля с МЗ в качестве радиомодификатора при лучевой терапии, достоверно удалось повысить показатель пятилетней безрецидивной выживаемости до 92,2% по сравнению с группой больных, получающих только термолучевую терапию - 67,4%.

С целью усиления противоопухолевого эффекта и повышения эффективности лучевой терапии в работе сделана попытка подвести оба радиомодификатора МЗ и 5-ФУ вместе, направленно, непосредственно к очагу поражения с помощью текстильной салфетки или непосредственно гидрогелевой композиции (загустки), наносимой на ТМ по технологии печати. После доставки препарата к опухолям, находящимся в полостях (гинекология, прямая кишка и т.д.) с помощью гидрогелевой композиции и экспликации в течение 3-5 часов (время связано с медицинскими показаниями) следует облучение больного в соответствии с программой лучевой терапии. Предполагалось повысить эффективность применения этих препаратов за счет разнонаправленное™ их действия как модификаторов: 5-ФУ действует на изменение клеточного цикла, а МЗ - как ЭАС.

Спсктрофотометрически нами была изучена возможность взаимодействия этих препаратов в смеси и подтверждено отсутствие взаимодействия, т.е. свойства (подлинность) лекарств при таком применении остаются без изменений.

Исходя из результатов, полученных при проведении исследований совместно с медиками РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, была разработана программа трехкомпонентной полирадиомодификации (патент РФ №2008120585 от 26.05.2008 г.

«Способ лечения рака прямой кишки»; Заявка на получение патента па изобретение «Способ лечения рака прямой кишки» №2010105640 от 18.02.2010 г.) с внутриректальным направленным подведением к опухоли «Колегеля» с 5-фторурацилом и «Колегеля» с метронидазолом.

Раздел 2.5. главы 2 посвящен разработке технологии и па ее основе ассортимента лечебных аппликационных текстильных материалов с ЛП - фотосенсибилизаторами для фотодинамической терапии (ФДТ) - одного из направлений лучевой терапии. По согласованию с медицинскими соисполнителями в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) рассматривали отечественные препараты: метиленовый синий (краситель), фотосенс и аласенс. Принцип действия этих препаратов заключается в образовании под действием лазерного излучения (600 - 800 нм) сипглетного кислорода и радикалов, которые (при нахождении этих ЛП в опухолевой ткани) разрушающе действуют на опухоль. Из указанных препаратов наиболее интересным, современным, является аласенс (5-аминолевулиновая кислота), который приобретает свою активность непосредственно в очаге поражения (опухоли), так как за счет ферментов претерпевает ряд превращений, приводящих к образованию его активного метаболита протопорфирина IX, выделяющего при облучении синглетный кислород и активные радикалы. В отличие от красителя метиленового синего и фотосенса для аласенса (за счет его неактивной формы) не характерна фототоксичность, связанная с накоплением препаратов в кожных покровах и последующей фотосенсибилизацией под действием дневного света, снижающей качество жизни больных.

Методология создания лечебных аппликаций для ФДТ соответствовала описанной ранее. В качестве основной технологической операции для нанесения ЛП па ТМ была выбрана текстильная печать. Из текстильных материалов рассматривались нетканые льновискозное и хлопковискозное полотна и трикотажное ПФ-2.

На первом этапе необходимо было установить, не снижает ли использование технологии печати и иммобилизации ЛП па ТМ с помощью альгииата натрия фотоактивности ЛП. Для этого ЛП метиленовый синий, нанесенный вместе с полимером альгинатом натрия на текстильный материал по технологии печати, экстрагировали из водной среды с ТМ и помещали в лунки плоскодонного микропланшета с культурой раковых клеток Нер2 (клетки эпидермоидной карциномы гортаноглотки человека Нер2). Параллельно в сравнительных опытах использовалась субстанция (в форме порошка) метиленового синего. Из данных, представленных в табл. 4, видно, что при концентрациях ЛП метиленового синего 5 мкг/мл и выше количество погибших раковых клеток при ФДТ (облучении лазером, А.=664 нм) увеличилось на 30 - 35%, по сравнению с необлучепными. Количество погибших клеток, т.е. эффективность препарата, существенно зависит от концентрации ЛП. Полученные результаты позволяют заключить, что метиленовый синий, экстрагированный с текстильного материала, и субстанция метиленового синего обладают сравнимой цитостатической и фотоиндуцированпой специфической активностью относительно клеток в культуре, то есть иммобилизация метиленового синего на текстильном материале с помощью полимеров-загустителей в использованных условиях не изменяет (не снижает) его действия.

Таблица 4

Влияиие субстанции ЛП - красителя метиленового синего и его иммобилизованной на ТМ формы на рост культуры клеток Нер2 после облучения светом и без светового воздействия

Концентрация метиленового синего, мкг/мл Гибель клеток, %

Субстанция метиленового синего (порошок) МС, экстрагированный из ТМ

При облучении светом >.=664 нм Без облучения При облучении светом Х,=664 нм Без облучения

10,0 99 65 100 67

5,0 82 62 79 65

2,5 62 61 64 59

1,2 55 57 47 51

0,6 33 20 37 20

Влияние текстильного материала на массоперенос ЛП фотосенс изучали на модели неповрежденной кожи — многослойной коллагеповой мембране. Из рис. 12 следует, что если в начальные моменты времени скорость и глубина массопереноса фотосенса в коллагеновуго мембрану из всех полимерных матриц (текстильных, гидрогелевой) примерно одинаковы, то после 45 мин. эксперимента наблюдается более глубокое проникновение ЛП в слои мембраны из гидрогелевой композиции. Это соответствует закономерностям, полученным нами в данной работе при исследовании других ЛП.

и Трикотажное полотно ПФ-2

Нетканое полотно

я Гелевая композиция

•5 3° 45 б1 'Во 240 3™

1:, МИН

Рис. 12. Массоперенос ЛП фотосенс из различных текстильных и гидрогелевой аппликации в многослойную коллагеновую мембрану в зависимости от времени экспозиции, Слп=сош1

Такая же закономерность получена при изучении массопсрепоса ЛП аласснса, однако в этом случае изучался массоперенос препарата из текстильного и гидрогелевого (альгинатпого) материалов непосредственно в кожу добровольца методом флуоресценции (рис. 13). Использование этого метода для оценки массоперспоса аласснса через кожу пациента-добровольца связано с тем, что, как указано выше, препарат проявляет фотоактивность только под воздействием ферментов организма, переходя в соответствующее количество протопорфирииа IX (РР IX), способного образовывать при облучении синглетный кислород и радикалы. Поэтому традиционными спектрофотометрическими методами изучить кинетику накопления аласенса невозможно.

Рис. 13. Массоперенос ЛП аласенса из гидрогелевого и текстильного материала в кожу пациентов-добровольцев

Массоперенос аласенса из текстильной аппликации изучали методом флуоресценции в модели биоткани, в качестве которой использовали 10%-й раствор липовеноза (жировая эмульсия на основе соевого масла, хорошо моделирующая биологическую ткань), соответствующий оптическим свойствам кожи, и кожу предплечья пациента-добровольца (in vivo), на которую накладывали аппликацию с ЛП.

Полимеры-загустители:

1-Алъгинат натрия 100%

2- Алышшт натрия 70%, Натриевая соль сукцинага китозама 30%

1,мин

Рис. 14. Влияние состава композиции, наносимой на текстильный материал, па кинетику накопления протопорфирииа IX в биоткани (неповрежденная кожа вну тренней стороны предплечья добровольца), облучение при А. = 532 им

Оценка спектров флуоресценции неинвазивным спектрофотометричсским методом в течение различного времени экспликации доказала факт направленной десорбции препарата из салфетки и накопления в коже и позволила по значениям интенсивности флуоресценции, соответствующей кинетике накопления РР IX (по калибровочной кривой), оценить влияние загустителя и ТМ на полноту и скорость накопления аласенса. Из рис. 14 следует, что через 4-6 часов после наложения салфетки на кожу достигается концентрация ЛП, необходимая для проведения ФДТ (по данным врачей), через 8 часов кривая накопления РР IX выходит на равновесие. Равновесные значения сохраняются еще в течение 3 часов. Эти результаты важны для разработки методики лечения и определения времени, в течение которого больной (важно, что его даже можно переводить со стационарного на диспансерное лечение) может получать ФДТ. Представляют интерес данные по влиянию полимера-загустителя на массоперенос ЛП в кожу добровольца. На примере ЛП аласенса показано, что интенсивность флуоресценции, а значит, и концентрация препарата в коже, при использовании смеси полимеров-загустителей в соотношении альгинат натрия/сукцинат хитозана — 70:30, выше, чем при использовании только альгината (рис. 14). Это соответствует выводам из ранее проведенных с другими ЛП экспериментов.

Клинические испытания позволили сделать вывод, что ни у одного из пациентов, подвергнувшихся ФДТ с подведенными с помощью салфеток аласенсом и фотосенсом, не проявлялась фототоксичность, не выявлялись ни системные, ни тяжелые локальные побочные эффекты, что подтвердило целесообразность и эффективность применения лечебных текстильных салфеток с лекарственными препаратами - сенсибилизаторами в фотодииамической терапии.

В разделе 2.6. главы 2 представлены результаты работы, направленной на создание лечебных материалов на текстильной и биополимерной основе для профилактики и лечения лучевых поражений. Лучевые поражения здоровых тканей, попадающих в зону облучения при лучевой терапии онкологических больных, являются частым сопутствующим заболеванием. Оно не только снижает качество жизни больных и требует специального медикаментозного лечения, но в ряде случаев при наличии симптомов этого заболевания приходится полностью прекращать лучевую терапию, несмотря на то, что пациент не получил нужную для лечения дозу. Это отрицательно сказывается на результатах лечения и прогнозе к выздоровлению. Поэтому разработка лечебных материалов для предотвращения и лечения лучевых (и постлучевых, возникающих в течение 6 месяцев после облучения) поражений и способов доставки содержащихся в них лекарств непосредственно к очагам поражения очень актуальны, причем важна направленная (например, в полости) местная (при лечении опухолей, например, молочной железы) доставка лекарств, учитывая локальность лучевого повреждения, высокую медикаментозную насыщенность и ослабленность иммунитета этого контингента больных. Согласно литературным данным и клиническому опыту, лучевые поражения (в т.ч. ожоги) возникают в результате свободнорадикальпых процессов в организме, поэтому для их лечения рекомендовано применение препаратов с антиоксидантными свойствами. Кроме того, необходима регенерация тканей и в ряде случаев - использование анальгетиков для снижения болей. На основании совместной работы с медицинскими консультантами для разработки материала с радиопротекторными свойствами выбор пал на три отечественных препарата, обладающих антиоксидантной активностью (деринат — дезоксирибонуклеат натрия - продукт, получаемый из молок осетровых рыб; мексидол -3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат; прополис - природный антиоксидант) и лидокаин, обладающий анальгезирующим действием. Используя для создания лечебных

материалов технологию печати, мы предполагали, что для регенерации тканей будет использован загуститель печатной композиции альгинат натрия (о его лечебных свойствах нами говорилось выше). Разработанные материалы должны обладать радиопротекторными свойствами (за счет антиоксидаитов) и регенерирующими (за счет лечебных свойств альгината). Текстильная матрица (стерильная) должна закрывать поврежденную поверхность, не прилипать к ней (за счет антиадгезионных свойств биополимера альгината натрия), к тому же альгинат, используемый в виде гидрогеля, закрывая повреждения в полостях, будет проникать в ткани, выравнивая их сложную структуру. Для того чтобы оценить аптиоксидантиую активность выбранных препаратов во внешней среде и скорость их массопереноса из текстильной и полимерной матрицы, необходимо было охарактеризовать свойства внешней среды с точки зрения наличия в ней свободных радикалов (другие свойства в данном эксперименте не анализировались).

Анализ литературных данных, а также результатов экспериментов в лаборатории окисления органических соединений ИХФ РАН2 по хемшпоминесцентным измерениям количественного изменения эндогенных антиоксидаитов в плазме крови пациентов (25 чел.), рассматриваемых как отклик на различную дозу медикаментозного воздействия, позволил нам оценить сумму свободных радикалов (Z(RO 2)) во внешней среде - «ране». Так, в норме среднестатистическое содержание эндогенных антиоксидаитов составляет S(RO°2)n =18,6x10"® моль/мл плазмы крови. При патологии это значение уменьшается на два-три порядка. Если принять, что при патологии эндогенные антиоксиданты полностью расходуются на подавление спонтанного выброса радикалов в раневой экссудат, то при этом возникает квазистационарная концентрация патогенных радикалов в ране порядка (10"6 + 10"9 моль/л). По порядку эта величина как оценочное значение соответствует литературным данным.

В качестве модельной реакции, имитирующей «рану» с точки зрения радикального процесса, была выбрана хемишоминесцентная модель (ХЛ-модель) низкотемпературного инициированного окисления кумола при Т=37 С. В этом случае стационарная концентрация перекисных радикалов обеспечивается стандартным инициатором a-a -азо-бис-изобутиронитрилом (АИБН). При этом генерация радикалов в реакции соответствует генерации патогенных радикалов в «ране» как ответ на повреждение. В качестве растворителя использовали ацетонитрил и хлорбензол в соотношении 1:1. Ацетонитрил как бы выполнял роль раневого экссудата и способствовал набуханию биополимера на образце текстильного материала и массопереносу ЛП в объем ХЛ-модели из текстильной аппликации. Массопсрепос ЛП из ТМ регулировался скоростью набухания материала и биополимера-альгината натрия (как и во всех описанных ранее ситуациях), градиентом концентрации ЛП - внешняя среда, растворимостью ЛП и скоростью его «уноса» во внешнюю среду (кровь, лимфу), что способствовало сдвигу концентрационного равновесия ЛП между внешней средой (раной) и салфеткой и десорбции ЛП во внешнюю среду.

Взаимодействие кумолперекисных радикалов с мексидолом и их расходование приводит к дополнительной десорбции ЛП из салфетки в объем модельной реакции помимо описанного действия ЛП в «ране». Эго обстоятельство качественно отличает ХЛ-модель от других, где не принималась во внимание кинетика расходования ЛП в «ране» по радикальному механизму, а учитывались только в возможной степени свойства среды и унос ЛП и альгината из раны лимфой и кровью. В данном эксперименте мы осознанно

2 Большую помощь в этой части работы оказала старший научный сотрудник лаборатории окисления

органических соединений И.Ф. Русина.

пренебрегли влиянием на процесс массопсреноса таких свойств, как реальный состав внешней среды, в т.ч. белковый, его вязкость и др. Еще раз следует подчеркнуть, что объектом нашего изучения являлось только изменение антиоксидантных свойств системы при введении в рану текстильной салфетки, содержащей мексидол.

Приготовленные образцы текстильных салфеток с нанесенным по технологии печати ЛП мексидолом размера (0,5x0,5) см2 помещались в термостатируемую ячейку барботажного типа с реакционной смесью (кумол 50%, растворитель ацетонитрил (ACN) 25% и хлорбензол (ХБ) 25%, АИБН - инициатор, обеспечивающий скорость инициирования (Wi) при 37 °С, W; = 1x10"' Мс"1). Таким образом, была составлена модельная ХЛ-реакция, имитирующая «рану» с точки зрения радикального процесса. Затем, по мере непрерывного выдерживания текстильных образцов при строго фиксированной температуре Т=37 , С = const проводилось количественное измерение остаточного содержания мексидола в образцах с интервалом выдержки 0,5 ч. Одновременно по одной и той же кинетической кривой рассчитывалась эффективная константа скорости взаимодействия мексидола с кумолперекисными радикалами (К7), характеризующая антирадикальную активность препарата. Значения константы К7 для всех рассматриваемых препаратов были измерены предварительно для определения устойчивости лечебного действия мексидола в процессе всего эксперимента (табл. 5). Различия в значениях К7 прополиса связаны с отличиями в партиях этого природного вещества.

Таблица 5

Значения антирадикальной (антиоксидантной) активности лекарственных препаратов

методом хемилюминесценции на модельной реакции инициированного окисления кумола (50%), инициатор - АИБН

№ п/п Лекарственный препарат К710^, (Мс)"1

1. Мексидол 2,8

2. Дезоксирибонуклеат натрия 1,3-1,5

3. Прополис 0,9-1,4

Анализ значений кинетики массопереноса мексидола из салфетки во внешнюю среду модельной ХЛ-реакции при Т=37 С позволяет сделать вывод, что содержание антиоксиданта на текстильной аппликации уменьшается за 11 часов с 8,2-10"3 до 0,19 10 3 М/см2.

Возможность измерения константы К7 для субстанции ЛП мексидола одновременно с измерением в одном и том же опыте содержания антиоксиданта-мексидола в образце текстильной салфетки показало, что во всем диапазоне измерений в течение 700 мин. (более 11 ч.) выдержки образцов в ХЛ-модели «раны» с антирадикалыюй активностью мексидола характеризуемая К7, праетически не менялась и оставалась в пределах (1,3 - 2,3 ) 10"4 (Мс )"', что говорит о сохранении антиоксидантной активности мексидола. Антиоксидантная активность мексидола, импрегнированного в полимерную матрицу, осталась на уровне клинической эффективности. Далее удерживать салфетку на патологическом участке не целесообразно, что необходимо учитывать при разработке методов применения разработанных нами материалов. Установление экспоненциальной зависимости выхода антиоксиданта во внешнюю среду в зависимости от времени выдержки салфетки с лекарственным препаратом позволяет проводить количественное прогнозирование срока лечебного действия при изменении концентрации

мексидола в текстильной салфетке. Присутствие альгината в системе практически не влияет на значения К7 (2,50 10"* и 2,48-10"4 соответственно).

Для разработки технологии получения текстильных материалов с антиоксидантами необходимо было изучить не только стабильность антиоксидантпой активности мексидола и влияние полимера-загустителя, но и влияние па нес технологических операций. Поэтому мы провели работы по измерению антиоксидантпой активности мексидола, входящего в лечебные салфетки различного срока хранения, сравнивая константы К7 (I месяц - Kj~l,79; 6 месяцев - Щ=\,72; 14 месяцев Кт=1,76). Значения К7 характеризуют высокую устойчивость, т.е. сохранность лечебных свойств как самого мексидола, так и текстильных салфеток с этим препаратом в течение 14 месяцев.

Измерение значений К7 при различных дозах у-стерилизации показало, что при облучении в пределах 6-25 кГр существенных изменений К7 не наблюдается.

Для создания аппликационных материалов для профилактики и лечения постлучевых поражений при проведении лучевой терапии кроме мексидола были использованы (см. табл. 5) антиоксидант дезоксирибопуклеат натрия и природный антиоксидант прополис. Они, как и другие лечебные материалы, были созданы с использованием технологии текстильной печати. Все эти материалы прошли токсикологические, предварительные технические и клинические испытания. Клиническое использование текстильных и гидрогелевых материалов с ЛП-антиоксидантами показало их хорошую переносимость и высокую эффективность в профилактике лучевых реакций, выраженность которых снизилась на 17 - 35%, а их наступление отодвинулось па 10 - 18 дней, что обеспечило возможность проведения лечения без перерыва, изменилась структура местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек в сторону снижения степени их выраженности.

После успешного проведения всех испытаний были получены разрешительные документы Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на промышленный выпуск и широкое клиническое применение, для салфеток «Колетекс» с мекеидолом «Колетекс-Мекс» (РУ №ФСР 2010/08237 от 21.07.2010 г.); для салфеток «Колетекс» с дезоксирибонуклеатом натрия «Колетекс-АДН» (РУ №ФСР 2007/01003 от 26.11.2007 г.); для салфеток «Колетекс» с прополисом «Колетекс-СП-1» (РУ №ФСР 2010/08188 от 07.07.2010 г.) и для материалов гидрогелевых «Колегель» с деринатом «Колетекс-гель-ДНК» и с деринатом и лидокаином «Колетекс-гель-ДНК-Л» (РУ №ФСР 2007/00894 от 15.10.2007 г.). На все изделия получены сертификаты соответствия.

В третьей главе приведены методики, использованные в исследованиях, в т.ч. разработанные с участием автора, а также описаны объекты исследования.

Основные результаты и выводы по работе

1. На основании анализа литературных данных, теоретических и экспериментальных исследований разработана научно обоснованная универсальная технология создания текстильных и гидрогелевых материалов с местным направленным лечебным действием введенных в них ЛП для проведения эффективной лучевой терапии онкологических больных.

2. В соответствии с технологическими и медицинскими требованиями для создания текстильных аппликаций по технологии текстильной печати обоснован выбор нетканых полотен из целлюлозных (хлопковых, льняных, вискозных) волокон и трикотажных полотен из смеси волокон (хлопковых и полиэфирных), обеспечивающих комплекс

необходимых свойств и дополнительные возможности для создания депо лекарств. Показано, что выбор текстильного материала как основы для аппликации зависит от вида заболевания, области наложения аппликации и необходимой концентрации вводимого лекарственного препарата.

3. Установлено влияние компонентов лечебной композиции на высвобождение лекарственных препаратов из текстильного и гидрогелевого материалов и выявлены закономерности процесса межфазного массопереноса лекарственных препаратов из лечебных аппликационных материалов к очагу поражения, что позволяет прогнозировать их накопление в опухолевых тканях.

4. В результате проведения комплексных исследований реологических свойств гидрогелевых композиций на основе биополимеров-полисахаридов альгината натрия, хитозана, натриевой соли сукцината хитозана и их смесей выбраны наиболее эффективные для использования в качестве основы лечебных композиций полимеры и их оптимальные концентрации.

5. На основе научно-обоснованной технологии получения лечебных материалов созданы лечебные изделия с прогнозируемыми свойствами для направленной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических больных. Проведены в модельных и биологических средах исследования по изучению влияния на высвобождение препарата из лечебного текстильного и гидрогелевого аппликационных материалов во внешнюю среду (организм) следующих факторов: свойств текстильных материалов (волокнистого состава, структуры материала и т.д.), природы и концентрации биополимеров-загустителей и лекарственных препаратов, возможности взаимодействия компонентов в композиции. Проведенные исследования привели к созданию материалов с заданными свойствами.

6. Предложено использовать в качестве биополимера-загустителя альгинат натрия (в случае использования 5-фторурацила в качестве радиомодификатора) и смесь полимеров альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30 в случае использования 5-фторурацила в качестве цитостатика, а текстильные основы аппликаций выбирать в зависимости от области наложения аппликации (молочная железа, кожа, вагина и т.д.), учитывая установленные зависимости межфазного массопереноса 5-фторурацила во внешние модельные среды от состава и свойств текстильной матрицы и биополимеров-загустителей.

7. Экспериментально доказано, что межфазный массоперенос 5-фторурацила и метронидазола из гидрогелевой аппликации обеспечивает накопление в опухоли указанных препаратов, соответствующее требованиям при их стандартном инъекционном и пероральном введении, что достоверно подтверждает возможность направленного введения лекарств с помощью разработанных материалов.

8. Экспериментально установлено соответствие между концентрацией радиосенсибилизатора метронидазола в биополимерной композиции и его концентрацией в опухолевых тканях при ректальном введении, позволившее научно обосновать состав и время экспликации гидрогелевой аппликации при лечении опухолей прямой кишки и достичь в опухолевых тканях необходимой по медицинским показаниям концентрации лекарства.

9. Разработана и научно-обоснована оригинальная методика спектрофотометрического определения цитостатика 5-фторурацила в опухолевых тканях, позволившая определить концентрацию ЛП в композиции, обеспечивающую после введения пациенту требуемую для лечения концентрацию в органе поражения.

10. Доказано отсутствие химического взаимодействия между препаратами-радиомодификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом методом спектрофотометрии,

а также установлен факт ускорения их массопсрсноса и увеличение концентрации в модельных средах каждого их них при совместном введении, что позволило с целью повышения эффективности лечения и снижения токсичности совместить при использовании эти два препарата различного модифицирующего действия.

11. Разработаны аппликационные текстильные материалы с антиоксидантами деринатом, прополисом и мексидолом с целью защиты неповрежденных тканей от лучевого воздействия и лечения лучевых реакций. Впервые проведено моделирование внешней среды с точки зрения ее радикального состава, позволившее определить аптиоксидантную активность указанных препаратов. С помощью метода хемолюмиписценции (на примере мексидола) доказано, что текстильный материал (основа аппликации) и биополимер-загуститель не снижают антиоксидантпой активности ЛП. Установлена зависимость изменения антиоксидантпой активности ЛП от времени, позволившая разработать методику применения текстильных аппликаций.

12. Доказано отсутствие отрицательного влияния текстильной печати как способа иммобилизации на текстильном материале лекарственного препарата -фотосенсибилизатора (па примере красителя метиленового синего) на его фотодинамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с субстанцией лекарства. Установлено, что иммобилизация лекарства на текстильном материале по технологии печати не изменяет его цито- и фотоактивности, что позволяет рекомендовать эту технологию для создания аппликаций с фотосенсибилизатором.

13. На основании изучения кинетики высвобождения препаратов-фотосенсибилизаторов из текстильной и гидрогслевой аппликации методом лазерной спектроскопии обоснованы состав лечебной композиции и время наложения аппликаций пациенту при фотодинамической терапии. По значениям интенсивности флуоресценции оценено (на примере препаратов аласепса и фотосенса) накопление ЛП в коже пациента-добровольца, влияние свойств текстильной основы и биополимеров-загустителей на массоперсиос в организм фотосенсибилизаторов из текстильных и гидрогелсвых аппликаций.

14. На основании разработанной технологии создан ассортимент лечебных текстильных материалов (торговое название «Колетекс»®) с лекарственными препаратами -модификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом, усиливающими лечебный эффект при проведении лучевой терапии, и антиоксидантами и иммуномодуляторами мексидолом, деринатом, прополисом для профилактики и лечения постлучевых реакций у онкологических больных.

15. Создан ассортимент лечебных гидрогелевых материалов (гидрогелевых аппликаций, торговое название «Колегель»®) с лекарственными препаратами - модификаторами (радиосенсибилизаторами) 5-фторурацилом и метронидазолом, антиоксидантом деринатом и биологически активным веществом прополисом. Разработаны составы полимерных композиций, использующихся самостоятельно в лечебных целях и служащих «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду (в организм).

16. Разработаны, прошли токсикологическую экспертизу, клиническую апробацию и разрешены Минздравсоцразвития РФ для промышленного выпуска и широкого клинического применения лечебные текстильные и гидрогелевые аппликации с использованием цитостатика и радиомодификатора 5-фторурацила, радиосенсибилизатора метронидазола, антиоксидантов мексидола, дезоксирибонуклеата натрия (дерината) и прополиса при проведении лучевой терапии.

17. Получены сертификаты соответствия на созданные изделия - салфетки «Колетекс»® и гидрогели «Колегель»®.

По теме диссертации опубликованы следующие работы: Статьи в журналах, включенных в список ВАК

1. Коровина М.А. Новые лечебные материалы для онкологии / М.А. Коровина, Н.В. Левшова, Е.К. Кротова, Н.Д. Олтаржевская // Паллиативная медицина и реабилитация. -1999.-№2.-С. 51.

2. Коровина М.А. Опыт применения 5-фторурацила при аппликационном подведении к коже и слизистым при лечении постлучевых осложнений у больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы / A.M. Сдвижков, А.Е. Иванов, Н.Д. Олтаржевская, М.А, Коровина // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1999. -№2. -С. 49.

3. Коровина М.А. Противоопухолевая активность 5-фторурацила при его транедермальном введении с помощью салфеток «Колетскс» / Л.П. Вартанян, Н.Д. Олтаржевская, С.Ф. Вершинина, Г.Ф. Гарнаева, Ю.И. Пустовалов, М.А. Коровина // Вопр. онкологии. - 2001. - Т. 47, №4. - С. 472 - 474.

4. Коровина М.А. Текстильные материалы для лечения трофических язв / М.А. Коровина, Н.В. Левшова, Н.Д. Олтаржевская II Тскстил. химия. - 2002. - Спец. вып. -С. 67-73.

5. Коровина М.А. Повышение эффективности протонной лучевой терапии онкологических заболеваний при использовании лечебных аппликационных материалов «Колетекс» / Г.Д. Монзуль, М.А. Коровина, Н.Д. Олтаржевская // Паллиативная медицина и реабилитация . - 2002. — №2/3. - С. 84 - 85.

6. Коровина М.А. Текстиль и медицина. Перевязочные материалы с пролонгированным лечебным действием / Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, Л.Б. Савилова//Рос. хим. жури. - 2002. - Т. XLVI,4. 1.-С. 133 - 141.

7. Коровина М.А. «Колетекс» - новый отечественный перевязочный материал пролонгированного лечебного действия / Н.Д.Олтаржевская, М.А. Коровина, В.В. Кузнецов // Вестн. последипломного медицинского образования. - 2002. - №1. -С. 40-41.

8. Коровина М.А. Использование салфеток «Колетекс» с 5-фторурацилом в лечении базальноклеточного рака кожи лица / В.В. Кузнецов, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2003. - №2. - С. 83- 84.

9. Коровина М.А. Применение лечебных материалов «Колетекс» в онкологии и лучевой терапии / Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, Г.Е. Кричевский, П.Ю. Поляков // Мед. физика. - 2003. - №4 (20). - С. 22 - 32.

10. Коровина М.А. Локальная местная монохимиотерапия в многокомпонентном лечении местнораспространенных злокачественных опухолей / Ю.М. Крейнина, В.А. Титова, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, А.Н. Шипилова, И.Н. Курганова // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2004. - №2. — С. 58.

П.Коровина М.А. Использование гидрогеля с метронидазолом в качсствс радиосенсибилизатора опухолевых клеток в процессе проведения предоперационной лучевой терапии больных раком прямой кишки / Ю.А. Барсуков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, А.В. Николаев, Д.А. Оскиренко // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - №2. - С. 55.

12. Коровина М.А. Использование текстильных лечебных материалов в фотодинамической терапии онкологических заболеваний / М.А. Данилова, М.Г. Ефименкова, Н.Д. Олтаржевская, Г.Е. Кричевский, О.В. Савченкова,

М.А. Коровина, С.Г. Кузьмин, A.B. Бутенин // Текстил. химия. - 2006. - №1 (29). -С. 76-88.

13. Коровина М.А. Текстильная печать в производстве материалов для фотодинамической терапии онкологических заболеваний / М.А. Данилова, М.А. Ефимснкова, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Текстил. пром-сть. - 2007. -№8.-С. 25-29.

14. Коровина М.А. Опыт аппликационного подведения радиомодификаторов при лучевом лечении онкологических больных / П.Ю. Поляков, O.A. Быченков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, B.IO. Петровский, A.B. Клевчук // Мед. физика. -2007.-№1 (33).-С. 23-27.

15. Коровина М.А. Использование текстильных технологий для направленного транспорта лекарственных препаратов онкологическим больным I М.А. Коровина, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Данилова, М.А. Ефименкова // Текстил. пром-сть. - 2008. -№4.-С. 45-49.

16. Коровина М.А. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием полирадиомодификации / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.И. Кныш, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, С.П. Ярмоненко, A.B. Вайнсон, A.B. Николаев, А.Т. Градюшко, Т.О. Кутателадзе, O.A. Власов, А.Г. Малихов, Р.И. Тамразов, Д.В. Кузьмичсв, В. А.Алиев, 3.3. Мамедли // Вопр. онкологии. - 2008. - Т. 54, №3. - С. 350 - 353.

17. Коровина М.А. Лечение рака прямой кишки с использованием нескольких радиомодификаторов при предоперационной лучевой терапии / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.И. Кныш, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, С.П. Ярмоненко, A.B. Вайнсон, A.B. Николаев, А.Т. Традюшко, O.A. Власов, А.Г. Перевощиков, А.Г. Малихов, Д.В. Кузьмичев, В.М. Кулушев, Д.А. Оскирко, В.А. Алиев // Мед. радиология и радиацион. безопасность. - 2008. - Т. 53, №2. - С. 25 - 30.

18. Коровина М.А. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки: обоснование и результаты лечения / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, А.Г. Перевощиков, М.А. Коровина, A.B. Николаев, В.В. Глебовская, Д.В. Кузьмичев, В.А. Алиев, 3.3. Мамедли, А.М. Павлова // Вопр. онкологии. - 2010. - Т. 56, № 1. - С. 66 - 69.

19. Коровина М.А. Применение гидрогелевых материалов «Колегсль» для улучшения качества жизни онкологических больных с поражением орофареигиалыюй зоны / Л.И. Корытова, В.П. Сокуренко, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Паллиативная медицина и реабилитация. -2010. -№2. -С. 51 -55.

20. Коровина М.А. Доставка лекарственных препаратов с помощью текстильиых технологий / М.А. Коровина // Текстил. пром-сть. - 2010. - №3. - С. 35 - 41.

21. Коровина М.А. Текстиль для медицины / Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Текстил. пром-сть.-2010.-№5.-С. 58-62.

Патенты

22. Пат. 2176922 Российская Федерация, МПК A61N5/00, A61N5/10, F61K31/573. Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи / Корытова Л.И., Коровина М.А., Олтаржевская Н.Д., Хазова Т.В., Иванов А.Е., Сдвижков A.M.; заявитель и патентообладатель Центр, науч.-исслед. рентгено-радиол. ин-т МЗ РФ. - №2001104520/14; заявл. 20.02.2001; опубл. 20.12.2001, Бюл. №35.

23. Пат. 2268763 Российская Федерация, МПК A61N5/10, A61F13/45, А61К31/513, А61Р35/00, А61В17/00. Способ лечения рака шейки матки с экзофитной формой опухоли / Титова В.А., Крейпипа Ю.М., Харченко Н.В., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А; заявитель и патентообладатель ГУ Рос. науч. центр рентгенорадиологии МЗ РФ /РНЦРР. - №2004119156/14; заявл. 25.06.2004; опубл. 27.01.2006, Бюл. №3.

24. Пат. 2268724 Российская Федерация, МПК А61К31/533, А61К31/10, A61N5/10, А61Р35/00. Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища / Титова В.А., Крейнина Ю.М., Харченко Н.В., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А.; заявитель и патентообладатель ГУ Рос. науч. центр рентгенорадиологии МЗ РФ /РНЦРР. - №2004119157/14; заявл. 25.06.2004; опубл. 27.01.2006, Бюл. №3.

25. Пат. 2352359 Российская Федерация, МПК А61/К47/36. Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях / Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А., Барсуков Ю.А., Малихов А.Г., Алиев В.А., Кузьмичев Д.В., Данилова М.А., Ефименкова М.Г; заявитель и патентообладатель ООО «НПО Текстильпрогресс ИА». - №2007139304/15; заявл. 24.10.2007; опубл. 20.04.2009, Бюл. №11.

26. Пат. 2347591 Российская Федерация, МПК A61N5/00, А61К31/513, А61К31/282, А61К31/711, А61К31/167, А61Р35/00. Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака / Сокуренко В.П., Корытова Л.И., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А.; заявитель и патентообладатель ФГУ Рос. науч. центр радиологии и хирург, технологий федер. агентства по высокотехн. мед. помощи, ООО «НПО Текстильпрогресс ИА». - №2007140540/14; заявл. 02.11.2007; опубл. 27.02.2009, Бюлл. №6.

27. Пат. 2367489 Российская Федерация, МПК A61N5/10, А61К31/513, А61К31/4164, А61 КЗ 1/734, А61К31/10, А61Р1/00, А61Р35/00, A61N7/02. Способ лечения рака прямой кишки / Барсуков Ю.А., Олтаржевская Н.Д., Ткачев С. И., Николаев A.B., Тамразов Р.И., Коровина М.А. и др.; заявитель и патентообладатель ГУ Рос. онколог, науч. центр им. H.H. Блохина РАМН, ООО «НПО Текстильпрогресс ИА». - №2008120585/14; заявл. 26.05.2008; опубл. 20.09.2009, Бюл. №26.

28. Пат. 2393897 Российская Федерация, МПК A61N5/10, А61К31/513, А61К31/713, A6IP35/00. Способ лечения больных с местно-распространенными формами рака шейки матки / Чиссов В.И. Бойко A.B., Демидова Л.В., Дунаева Е.А., Дубовецкая О.Б., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А.; заявитель и патентообладатель ФГУ «Московский научно-исследовательский институт им. П.В. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», ООО «НПО Текстильпрогресс инженерной академии», ООО «Колетекс». -№2009117750/14; заявл. 13.05.2009; опубл. 10.07.2010, Бюл. №19.

29. Пат. 2398608 Российская Федерация, МПК A61N5/10, А61К31/513, А61К31/734, А61Р35/00. Способ лечения рака прямой кишки / Чиссов В.И. Бойко A.B., Демидова Л.В., Дунаева Е.А., Дубовецкая О.Б., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А.; заявитель и патентообладатель ФГУ «Московский научно-исследовательский институт им. П.В. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», ООО «НПО Текстильпрогресс ИА», ООО «Колетекс». - №2009117751/14; заявл. 13.05.2009; опубл. 10.09.2010, Бюл. №25.

30. Пат. 2400250 Российская Федерация, МПК А61К47/36, А61К47/38, А61К9/70, A61L15/28, A61L15/44. Способ получения лечебной композиции для нанесения ее на текстильный материал / Олтаржевская Н.Д., Савилова Л.Б., Коровина М.А.,

Кричсвский Г.Е.; заявитель и патентообладатель ООО «НПО Текстильпрогресс ИЛ», ООО «Колетекс». -№2009100947/15; заявл. 14.01.2009; опубл. 27.09.2010, Бюл. №27.

Статьи в научных сборниках

31. Коровина М.А. Текстильные технологии в лучевой терапии заболеваний / Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, П.Ю. Поляков, М.А. Данилова, М.Г. Ефименкова // Текстил. химия. - 2008. - №1 (30). - С. 39 - 44.

32. Коровина М.А. Аппликационное применение прополиса с помощью салфеток «Колетекс» для профилактики и лечения местных лучевых реакций / П.Ю. Поляков, O.A. Быченков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина И Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. - 2010. — №2. - С. 62 - 66.

Материалы конференций (избранные)

33. Коровина М.А. Новые лечебные текстильные материалы для онкорадиологии / М.А. Коровина, Н.В. Левшова, Е.К. Кротова, Н.Д. Олтаржевская, Г.Е. Кричевский // Современные технологии и оборудование текстильной промышленности (Текстиль-98): Всерос. науч.-техн. конф.: сб. тез. докл.. - М., 1998. - С. 183 - 184.

34. Коровина М.А. Опыт применения транедермальных терапевтических систем с 5-фторурацилом для предупреждения и лечения постлучевых осложнений у больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы / A.M. Сдвижков, А.Е. Иванов, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей: тез. докл. пленума правления Всерос. науч. мед. об-ва онкологов. - Ростов н/Дону, 1999. - С. 240 - 241.

35. Коровина М.А. Применение аппликаций с 5-фторурацилом при лечении постлучевых осложнений женской половой сферы / A.M. Сдвижков, В.И. Борисов, А.Е. Иванов, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Онкология па рубеже XXI века. Возможности и перспективы: сб. тез. докл. Междунар. пауч. форума. - М.; 1999. -С. 328.

36. Коровина М.А. Разработка аппликационных текстильных материалов пролонгированного лечебного действия с антиоксидантными свойствами / М.А. Коровина, Н.Д. Олтаржевская, Г.Е. Кричевский // 3-й Конгресс химиков-текстильщиков и колористов: сб. тез. пленар. и стендовых докл. - М., 2000. - С. 70 - 71.

37. Коровина М.А. Новые аппликации «Колетекс» с цитостатиками для химиотерапии в онкологии / Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, Л.И. Корытова II Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов: материалы IV Междунар. конф. - М., 2001. - С. 67 - 69.

38. Коровина М.А. Новые текстильные лечебные материалы для онкологии / Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Современные проблемы текстильной и легкой промышленности: материалы межвуз. науч.-техн. конф. - М.: РОСЗИТЛП, 2002. - С. 91.

39. Коровина М.А. Применение текстильных материалов с введенными в них противоопухолевыми препаратами при экспериментальной терапии новообразований / Л.П. Вартанян, Н.Д. Олтаржевская, Г.Ф. Гарнаева, С.Ф. Вершинина, Ю.И. Пустовалов, М.А. Коровина // Современные технологии в клинической медицине : материалы науч. конф. - СПб.: ЦНИРРИ МЗ РФ, 2003. - С. 251 - 252.

40. Коровина М.А. Полирадиомодификация - новый подход в комбинированном лечении рака прямой кишки / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, С.П. Ярмоненко, A.A. Вайнсон, A.B. Николаев, Д.А. Оскирко //

Актуальные вопросы абдоминальной онкологии: тез. конф. памяти проф. P.A. Мельникова, нояб., 2005 г., Санкт-Петербург. - СПб., 2005. - С. 45 - 46.

41. Коровина М.А. Комбинированная лучевая и транедермальная химиотерапия местпораспространеиного рака молочной железы // Л.И. Корытова, Н.Д. Олтаржевская, Т.В. Хазова, М.А. Коровина // «Медицинская физика - 2005»: материалы 11 Евразийск. конгресса по мед. физике и инженерии. - М., 2005. - С. 46.

42. Коровина М.А. Полирадиомодификация - новое в комбинированном лечении рака прямой кишки / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, С.П. Ярмоиепко, A.A. Вайпсон, A.B. Николаев, Д.А. Оскирко // Новые технологии в онкологической практике: материалы Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. -Барнаул, 2005.-С. 114-115.

43. Коровина М.А. Разработка аппликационных материалов для местного подведения препаратов при лечении онкологических заболеваний / М.А. Коровина, Н.Д. Олтаржевская // Материалы Третьего московского научного форума: 29 июня - 30 нояб., 2006 г., Москва. - М., 2006. - С. 206 - 210.

44. М.А. Korovina Neoadjuvant radiotherapy with local microwawe hyperthermia and rectal insertion of metronidazole for treatment of rectal cancer / Y.A. Barsukov, N.D. Oltarzhevskaya, S.I. Tkachev, A.V. Nikolaev, R.l. Tamrazov, M.A. Korovina, A.G. Malikhov, A.V. Arkhipov, D.V. Kuzmichev // 11th central European congress of coloproctology. - Graz, 2006. - P. 109.

45. Коровина М.А. Местное подведение 5-фторурацила с помощью салфеток «Колетекс» к коже и слизистым / A.M. Сдвижков, А.Е. Иванов, М.А. Коровина, Г.Е. Кричевский, Л.И. Корытова, A.B. Клевчук // Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов: материалы 5-й Междунар. конф. - М., 2006. - С. 46 - 47.

46. Коровина М.А. Современное хирургическое и комбинированное лечение рака прямой кишки / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, С.П. Ярмоненко // Дни Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина в Самарской области: материалы 2-й конф. - Самара, 2006. - С. 8 -13.

47. Коровина М.А. Современные тенденции в комбинированном лечении рака прямой кишки / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, С.П. Ярмоненко, A.B. Вайпсон, A.B. Николаев // Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи: материалы Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Барнаул, 2006. - С. 107.

48. Коровина М.А. Клинические аспекты применения двух радиомодификаторов (локальной СВЧ-гипертермии и электронно-акцепторного соединения - метронидазола) в программе комбинированного лечения рака прямой кишки / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, С.П. Ярмоненко, A.B. Вайнсон, A.B. Николаев // Онкология сегодня. Успехи и перспективы : материалы Всерос. науч.-практ. конф. - Казань, 2006. - С. 59 - 60.

49. Коровина М.А. Радиомодификаторы в программе комбинированного лечения рака прямой кишки / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, С.П. Ярмоненко, A.B. Вайнсон, A.B. Николаев II Материалы IV Съезда онкологов и радиологов СНГ: 28 сент. - 1 окт., 2006., Азербайджан, Баку. - Баку, 2006. - С. 315.

50. Коровина М.А. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием в схемах предоперационного облучения двух разнонаправленных радиомодификаторов (СВЧ гипертермии и электронно-акцепторного соединения метронидазол) / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, С.П. Ярмоненко,

A.B. Вайнсон, A.B. Николаев // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях: материалы Рос. науч.-практ. копф.е междунар. участием. - Барнаул, 2007. -С. 138 - 139.

51. Korovina М. Polyradiosensitization in the combined treatment of rectal cancer / Y. Barsukov, A. Malikhov, S. Tkachev, N. Oltarzhevskaya, M. Korovina, A. Nikolaev II Annals of oncology. - 2007. - V. 18, Supp. 7 - P. vii 66.

52. Коровина M.A. Новые технологии профилактики и лечения лучевых реакций с использованием полимерного наноматериала с деринатом / В.И. Чиссов, A.B. Бойко, Н.Д. Олтаржевская, JI.B. Демидова, И.В. Дроишева, Е.А. Дунаева, М.А. Коровина // Нанотехнологии в онкологии 2008: Всерос. науч. копф. с междунар. участием, 5-6 дек. 2008, Москва: тез. докл. -М., 2008. -С. 101.

53. Коровина М.А. Первый опыт использования гидрогелевых материалов «Колегель» с препаратом дерииат при лучевой терапии / A.B. Бойко, JI.B. Демидова, И.В. Дрошнева, О.Б. Дубовецкая, Е.А. Дунаева, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований: материалы науч.-практ. конф. - Обнинск, 2008. - С. 21 - 22.

54. Коровина М.А. Разработка технологии получения лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для лечения онкологических заболеваний / М.А. Коровина // Достижения текстильной химии - в производство («Текстильная химия - 2008»): 3-я Междунар. науч.-техн. конф.: сб. тез. докл. - Иваново, 2008. - С. 149- 150.

55. Коровина М.А. Эффективность применения наногелевых материалов «Колетеке-гель-ДНК», «Колетекс-ДНК-JI» /Л.И. Корытова, Н.Д. Олтаржевская, В.П. Сокуренко, М.А. Коровина // Рос. биотерапевт, журп. - 2009. - Т. 8, №1: Материалы научной конференции с международным участием «Нанотехнология». - С. 20.

56. Коровина М.А. Новые технологии локального применения противоопухолевых препаратов с помощью лечебных текстильных материалов - салфеток «Колетекс» / Л.П. Вартанян, Н.Д. Олтаржевская, С.Ф. Вершинина, Г.Ф. Горнаева, Ю.И. Пустовалов, М.А. Коровина // Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа. VII Съезд онкологов России: сб. материалов науч.-практ. конф. с междунар. участием. - М, 2009. - Т. 1. - С. 60.

Методические рекомендации и практические пособия

57. Коровина М.А. Аппликационное применение 5-фторурацила при лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных новообразований / П.Ю. Поляков, O.A. Бычепков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Пособие для врачей / Моск. обл. науч.-исслед. ии-т им. М.Ф. Владимирского. - М.: МОНИКИ, 2007. - 8 с.

58. Коровина М.А. Аппликационное применение прополиса для профилактики и лечения местных лучевых реакций / П.Ю. Поляков, O.A. Бычепков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Пособие для врачей / Моск. обл. пауч.-иселед. ин-т им. М.Ф. Владимирского. - М.: МОНИКИ, 2007. - 9 с.

59. Коровина М.А. Лучевое лечение злокачественных опухолей кожи / П.Ю. Поляков, O.A. Бычепков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина // Пособие для врачей / Моск. обл. науч.-исслед. ин-т им. М.Ф. Владимирского. - М.: МОНИКИ, 2008. - 12 с.

60. Коровина М.А. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки / П.Ю. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, А.Г. Перевощиков, А.Т. Градюшко, А.Т. Николаев, В.А. Алиев, М.А. Коровина, Д.В. Кузьмичев // Рекомендации к лечению РАМН РОНЦ им. H.H. Блохина. - М., 2009. - 46 с.

Подписано в печать 13.01.20И г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: 8 (495) 785-00-38,8 (926) 850-53-16 www.autoref.ae-print.ru

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Использование текстильных материалов в медицинской практике. Принципы доставки лекарственных препаратов к объектам поражения. Современные лечебные материалы, в том числе на текстильной и полимерной основе, для местного применения в медицинской практике.

1.1.1. Материалы с лекарственными препаратами и способы их применения для лечения онкологических заболеваний.

1.2. Использование природных биополимеров для создания лечебных композиций.

1.3. Основные принципы использования лучевой терапии в лечении онкологических больных и пути повышения ее эффективности.

ГЛАВА 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Разработка нового ассортимента лечебных текстильных и полимерных материалов с лекарственными препаратами для повышения эффективности лучевой терапии онкологических больных.

2.1.1. Обоснование использования технологии текстильной печати для создания лечебных материалов с лекарственными препаратами, применяемых в лучевой терапии онкологических больных. Ю

2.1.2. Обоснование выбора текстильной матрицы как «депо» для лекарст -венных препаратов при создании материалов для направленного транспорта лекарств. НО

2.1.3. Исследование основных особенностей массопереноса лекарственных препаратов из текстильных аппликации во внешнюю среду.

2.1.3.1. Массоперенос лекарства в рану, заполненную экссудатом.

2.1.3.2. Массоперенос лекарства через кожу (трансдермально).

2.1.4. Выбор биополимерной основы композиции, используемой для направленной дозированной и пролонгированной доставки лекарственных препаратов к опухолевым и близлежащим тканям.

2.1.4.1. Изучение кинетики набухания и растворения полимерных пленок, полученных из альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана.

2.2. Разработка аппликационных текстильных и полимерных лечебных материалов с радиомодификатором и цитостатиком 5-фторурацилом. Обоснование выбора лекарственного препарата 5-фторурацила как радиомодификатора при местной направленной доставке с помощью текстильных и полимерных аппликации.

2.2.1. Изучение возможности взаимодействия лекарственного препарата 5-фторурацила с биополимерной основой композиции.

2.2.2. Обоснование оптимальной концентрации 5-фторурацила на текстильной аппликации.

2.2.3. Изучение массопереноса 5-фторурацила в модельные среды.

2.2.3.1. Изучение массопереноса 5-фторурацила из текстильной аппликации в водную среду.

2.2.3.2. Изучение массопереноса 5-фторурацила из текстильной аппликации в модель кожи.

2.2.3.3. Изучение массопереноса 5-фторурацила из текстильной аппликации в биологические ткани.

2.2.4. Изучение технологических особенностей получения текстильных аппликаций с 5-фторурацилом, разработка лабораторного регламента.

2.2.5. Клиническое изучение текстильных аппликаций с 5-фторурацилом, разработка методик применения и разработка технических условий на промышленный выпуск текстильных аппликаций с 5-фторурацилом.

2.2.6. Изучение технологических особенностей получения полимерных композиций с 5-фторурацилом. Разработка лабораторного регламента получения лечебной полимерной композиции.

2.2.7. Клиническое изучение эффективности применения биополимерной композиции ^ 5-фторурацилом при лечении-онкологических больных.

2.3. Разработка лечебных материалов с радиосенсибилизирующими свойствами. Обоснование выбора лекарственного препарата метронидазола как радиосенсибилизатора' при местной направленной' доставке с помощью текстильных и полимерных аппликации.

2.3.1. Обоснование необходимой' концентрации метронидазола на текстильной аппликации.

2.3.2. Изучение массопереноса метронидазола в модельные среды.

2.3.2.1. Изучение массопереноса метронидазола из текстильной аппликации в водную среду.

2.3.2.2. Изучение массопереноса метронидазола из текстильной аппликации в модель кожи.

2.3.2.3. Изучение массопереноса метронидазола в* биологические ткани.

2.3.3. Изучение накопления метронидазола в биологических тканях при различных способах его введения.

2.3.4. Исследование технологических особенностей получения текстильных аппликаций с метронидазолом. Разработка лабораторного технологического регламента.

2.3.5. Клиническое изучение текстильных аппликаций с метронидазолом; разработка методик их применения. Разработка технических условий на промышленный выпуск текстильных аппликаций с метронидазолом.

2.3.6. Обоснование оптимальной концентрации метронидазола в полимерной композиции для направленного подведения, к опухолям, расположенным в полостях.

2.3.7. Изучение технологических особенностей получения полимерных композиций с метронидазолом. Разработка лабораторного регламента получения лечебной полимерной композиции с метронидазолом.

2.3.8. Клиническое изучение эффективности применения биополимерной композиции с метронидазолом* при лечении онкологических больных. Разработка технических условий на производство и выпуск полимерной композиции с метронидазолом.

2.4. Изучение возможности создания лечебной полимерной композиции, при совместном введении 5-фторурацила и метронидазола для усиления радиомодифицирующего эффекта.

2.5. Разработка текстильных материалов с фотосенсибилизатором аласенсом для проведения фотодинамической терапии. Обоснование выбора лекарственных препаратов фотосенсибилизаторов для их направленной доставки с помощью текстильных и полимерных аппликации.

2.5.1. Исследование возможности создания лечебных аппликационных материалов для проведения фотодинамической терапии с помощью технологии текстильной печати. 246 <

2.5.2. Изучение массопереноса фотосенсибилизаторов в биологические ткани.

2.5.3. Клинические испытания салфеток «Колетекс» с аласенсом при лечении новообразований.

2.6. Разработка ассортимента лечебных текстильных и полимерных материалов с лекарственными препаратами для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных.

2.6.1. Разработка ассортимента лечебных текстильных материалов с лекарственным препаратом - антиоксидантом мексидолом для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных. Обоснование выбора лекарственного препарата-антиоксиданта мексидола.

2.6.1.1. Обоснование оптимальной концентрации антиоксиданта мексидола на текстильной аппликации.

2.6.1.2. Изучение антиоксидантной активности мексидола при использовании салфеток «Колетекс». Разработка1 экспериментальной^ модели раны с учетом ¡антиоксидантной активности.

2.6.1.3. Изучение влияния» состава композиции, на антиоксидантную активность мексидола.

2.6.1.4. Изучение технологических особенностей получения текстильных аппликаций с мексидолом, разработка лабораторного регламента.

2.6.1.5. Клиническое изучение текстильных аппликаций с мексидолом и разработка технических условий на промышленный выпуск текстильных аппликации с мексидолом.

2.6.1.6. Изучение возможности создания лечебной полимерной композиции при совместном» введении 5-фторурацила и, мексидола для усиления антиоксидантного эффекта.

2.6.2. Разработка ассортимента лечебных текстильных материалов с лекарственным препаратом — антиоксидантом и иммуномодулятором деринат (дезоксирибонуклеат натрия) для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных. ^^

2.6.2.1. Изучение массопереноса дерината из полимерной композиции (гидрогелевой матрицы) в модельные среды.

2.6.3.2. Клиническое изучение эффективности применения текстильных и биополимерных аппликаций с деринатом для* профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных. Разработка технических условий на салфетки на текстильной основе и материалы гидрогелевые с деринатом.

2.6.4. Разработка ассортимента лечебных текстильных материалов с лекарственным препаратом прополисом для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных. ^

ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Объекты исследования.

3.2. Методы исследования.

3:2.1. Методика определения гигроскопичности текстильного материала;. ЗОК

3.2.2. Методика;определения^капиллярности текстильного материала.

3.2.3. Мётодика определениЯбразрывных характеристик при растяжении:. 302!

3:214. Мётодикаопределенияосыпаемостшматериала.

3.2.5. Методика определения водопоглощения текстильного материала:.

3.2.6. Методика: приготовления полимерной; композиции^ на; основе альгината натрия:.

3.2.7. Методика приготовления полимерной композиции на основе натриевой соли сукцината хитозана.

3.2.8. Методика приготовления полимерных композиций их смесей альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана.

3.2.9. Методика приготовления; полимерной композиции, содержащей лекарственный препарат.

3.2.10. Методика- нанесения полимерной; композиции на текстильный? материал.

312.11. Методика формования полимерных пленок.

3.2.12. Методика; формования полимерных пленок, содержащих ^^ лекарственный препарат.

3:2113. Методика изучения; кинетики набухания полимерных пленок весовым способом.

3:2.14. Методика изучения кинетики растворения полимерных пленок вискозиметрическим* способом:.

3.2.15. Методика изучения влияния-; состава» полимерною композиции; наносимой' на текстильный; материал, на кинетику десорбции лекарственного препарата во внешнюю среду (дистиллированную воду) и расчета коэффициента массопереноса.

3.2.16. Методика изучения массопереноса ЛП через коллагеновую мембрану и определения вшей ЛПша спектрофотометре СФ-102. 309?

3.2.17. Методика расчета коэффициента массопереноса ЛП в мембрану,. имитирующую кожу человека.

3.2.18 Методика определения накопления ЛП-аласенса в неповрежденной коже человека с помощью спектроскопического метода.

3.2.19. Методики спектроскопического взаимодействия 5-фторурацила с полимерами-загустителями.

3.2.19.1. Спектрофотометрическое определение 5-фторурацила с альгинатом натрия.

3.2.19.2. Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с натриевой солью сукцината хитозана.

3.2.19.3. Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с гидрогелем альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана в соотношении 70:30.

3.2.20. Методика определения антиоксидантной активности лекарственных препаратов методом хемилюминесценции.

3.2.21. Методика исследования противоопухолевой активности салфеток.

3.2.22. Методика определения порогов болевой чувствительности.

Ценность работы подтверждена Почетной грамотой Московского Комитета по науке и технологиям за актуальность работы, отмеченной в рамках VII научно-практической конференции «Московская наука - проблемы и перспективы».

Принципиальная новизна предлагаемых решений защищена 9 патентами

РФ.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Раневые покрытия,на текстильной основе, в т.ч. повязки, используются человеком с давних пор! В древние времена (~ 2500 год до н.э.)'люди научились производить текстильные материалы в разной форме и для разных целей: для добычи зверя и ловли рыбы, для одежды для использования в домашних условиях, а также для закрытия и лечения ран, полученных в войнах, на охоте, в быту. Следует заметить, что для закрытия ран использовали не только текстильный материал, но и мох, мед, водоросли, смолы, пепел, паутину, земляные присыпки [1]. Индусы (5 век до н.э.) уже использовали в качестве повязок текстильные материалы из хлопка, льна, шелка, шерсти, пропитанные природными заживляющими веществами, то же делали в Древней Греции, однако начало научного подхода к лечению ран под повязками заложил Гиппократ (460 - 370 г.г. до н.э.), и многие из его выводов используются и по сей день, как и рекомендации Авиценны (—1020 год н.э.), осмыслившего в своем трактате по поводу лечения ран и использованию раневых повязок многочисленный опыт египтян, индусов, римлян, арабов.

Еще в древние времена повязка должна была закрыть в рану и, желательно, уменьшить боль, облегчить страдания, то сегодня можно говорить об «умном текстиле», умных полифункциональных раневых покрытиях, которые не только закрывают рану и лечат, но й могут играть роль биоплатформы для создания и стимулирования ростовых клеток, грануляции тканей, восстановления кожных покровов и репарирования кожи. Кроме того, особо важным для« решения задач, поставленных в данной работе, является создание раневых покрытий -депо лекарственных препаратов, необходимых для лечения.

Исходя из вышесказанного, покрытия можно условно разделить на пассивные, закрывающие рану, сорбирующие выделяющиеся биологические жидкости, и активные, «умные», многофункциональные, создание которых для определенных целей рассмотрено в этой работе. Они представляют собой не только текстильные материалы, но являются частью композиции и различных полимерных форм (пленки, гидрогели, порошки), содержат различные лекарства, обеспечивая лечебную многофункциональность повязок. Покрытие, чтобы отвечать современным требованиям, должно быть композитом, состоящим, по крайней мере, из, трех составляющих: полимерная структура (например, текстиль), обеспечивающая механическую прочность композита; полимерная' композиция, которая непосредственно контактирует с раной; лекарственные препараты и биологически активные вещества (в растворимой, мало - или нерастворимой форме). Такая конструкция по существу является депо для лекарства и биологически активных веществ и при наложении на рану обеспечивает их контролируемое высвобождение в нужной концентрации.

Таким образом, совершенствование раневых покрытий, созданных человеком несколько тысяч-лет тому назад, не заканчивается.и не закончится, а будет развиваться, аккумулируя все новые достижения науки и практики в области химии, медицины, биологии.

На сегодняшний день многие отечественные и зарубежные исследователи занимаются созданием раневых покрытий, в т.ч. трансдермальной доставкой лекарственных препаратов. Одно из направлений в.технологии создания-таких материалов - использование текстильных материалов' в качестве основы (матрицы) для лекарственных препаратов. Эти работы, проводимые в последние 15-20 лет, позволили создать широкий, ассортимент лечебных материалов с различными, свойствами, в которых лекарственные препараты удерживаются на текстильном материале ковалентной связью или физически импрегнированы в полимерную композицию, нанесенную по технологии печати [2-9],

Представленная работа посвящена созданию лечебных материалов на полимерной (в том числе текстильной) основе с лекарственными препаратами, используемыми в лучевой терапии онкологических больных. В большинстве своем (за исключением, например, иммуномодуляторов, к которым относится используемый нами деринат или другие препараты неспецифической терапии — прополис и т.д.) необходимые лекарства, например, цитостатики (5фторурацил, препараты платины, и т.д.) не дружественны организму, по существу — ядохимикаты, на чем основано их разрушительное действие на раковые клетки. Поэтому они вызывают самые негативные воздействия на кроветворную и эндокринную системы, желудочно-кишечный тракт и т.д. Их сродство к опухолевым клеткам выше, чем к здоровым, не поврежденным, но все же распределение4 препарата между здоровыми тканями и опухолевыми клетками находятся в пределах 1:2-1:151 , т.е. отличается, от желаемых 90 -100%.

В последние годы в Российской Федерации ежегодно впервые выявляют более 460 тыс. онкологических больных. В 2007 году удельный вес смертности от онкологических заболеваний составил 13,7% (2 ранговое место после сердечнососудистых заболеваний). К концу 2008 г. на учете в онкологических учреждениях России состояло более 2,6' млн. больных, т.е. 1,7% населения страны. Около 60% среди впервые регистрируемых больных выявляют в 1П-1У стадиях заболевания. Это приводит к увеличению смертности и значительной инвалидизации больных из-за сложности, массивности, опасности и дороговизны медицинских технологий. Ежегодно в России более 200' тыс. больных впервые признают инвалидами от онкологического заболевания (13,5% от общего числа инвалидов). Расходы на выплаты по инвалидности и лечению больных в Ш-1У стадиях заболевания являются одной из наиболее затратных статей бюджета [10]. Именно поэтому разработка новых материалов^ и средств для лечения онкологических заболеваний, методик их применения являются актуальной задачей науки и всего здравоохранения.

В настоящее время накоплен огромный арсенал высокоэффективных лекарственных субстанций, однако до сих пор окончательно не решена проблема целенаправленной их доставки в заданный орган-мишень. Лекарственное вещество, обладающее высокой биологической активностью, при введении его в макроорганизм, способно влиять не только на очаг патологии, но и на здоровые

1 Данные получены в ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена в результате медико-биологических испытаний на крысах с привитой опухолью (глиома) при системном введении лекарственного препарата - фотосенсибилизатора фотосенса. органы, что порой может нанести им непоправимый вред. Этим, очевидно, и объясняется тот факт, что* в настоящее время в фармацевтической отрасли основные финансовые средства инвестируются не в создание новых биологически, активных соединений, (БАС), а в разработку эффективных новых путей и средств» их доставки в организм [11].

При лечении онкологических заболеваний медики различают три основных метода: хирургический, химиотерапевтический и радиологический (лучевая терапия). Чаще всего эти методы используются в сочетании друг с другом («сочетанная терапия»). Особенно остро встает проблема возможности повреждения здоровых органов, тканей, физиологических систем в случае лечения онкологических больных методами химиотерапии, поскольку все лекарства, подавляющие рост злокачественных опухолей (цитостатики) являются сильными ядохимикатами. При применении препаратовмодификаторов, являющихся одновременно химиопрепаратами-цитостатиками, параллельно с воздействием на опухолевые клетки частично'повреждаются и здоровые, в связи с тем, что сорбция препарата больными клетками не превышает 60-70%. Проходя через организм пациента при инъекционном или пероральном введении с целью накопления в опухоли, модификатор-цитостатик, так же как и сенсибилизатор, оказывает негативное влияние на внутренние системы больного (кроветворную, кишечный тракт и т.д.), существенно ухудшая его состояние и приводя к необходимости дополнительной терапии. Отсюда следует очень важная задача - подвести препарат к очагу поражения максимально адресно, в нужной концентрации, минуя по-возможности другие органы, не поражая их. В тех случаях, когда при лечении больных применяется вышеупомянутая неспецифическая терапия (например, иммуномодуляторы, к которым относится используемый нами деринат, антисептики и т.д.), вопрос и их использования, и их дозировки также чрезвычайно важен, т.к. для рассматриваемого контингента больных — тяжелых, получаемых длительное медикаментозное лечение, имеющих часто сопутствующие заболевания, снижение дополнительной лекарственной нагрузки требует очень внимательного отношения. Сказанное выше подтверждает, насколько важна проблема доставки лекарственных препаратов именно к очагам поражения, направленно, адресно, с минимальным повреждением здоровых тканей, с минимальным отрицательным влиянием на жизненно важные органы больного. Поэтому создавая полимерные материалы с лекарственными препаратами очень важный вопрос — эффективный направленный транспорт, массоперенос лекарственных препаратов из внешней среды, которой является создаваемый материал, к очагу поражения больного. В связи с этим в литературном обзоре мы сочли целесообразным рассмотреть существующие сегодня способы доставки лекарственных препаратов (ЛП) к мишеням (очагам поражения) и лечебные материалы, созданные для осуществления доставки включенных в них лекарств, принципы их конструирования, положительные и нежелательные свойства, чтобы на основании этих данных выбрать пути создания новых эффективных научно-обоснованных лечебных материалов для применения в лучевой терапии, использовать возможные принципы и механизмы массопереноса ЛП к мишени, а также найти способы управления этим процессом.

Оценивая вышесказанное, можно сделать вывод, что т.к. что данная работа направлена на разработку технологии создания аппликационных лечебных материалов с лекарственными препаратами адресного действия и создание на ее основе ассортимента новых материалов для повышения эффективности лучевой терапии, она представляется актуальной.

Работа проведена в рамках программы «Здравоохранение» п.9.1. «Онкология», а также по заданию Московского комитета по науке и технологиям на основании Городских Программ развития науки и технологии в интересах г. Москвы 2003 — 2005 г.г., Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (2003 — 2010 г.г.), Департамента науки и промышленной политики г. Москвы (2008 - 2010 г.г.), Министерства промышленности и торговли Российской Федерации (2010, 2011 г.г.).

Целью данного исследования является разработка научно обоснованной технологии производства полимерных текстильных и гидрогелевых аппликационных материалов направленного лечебного действия для лучевой терапии онкологических заболеваний- и создание на ее основе широкого ассортимента лечебных материалов с требуемыми по медицинским показаниям препаратами (цитостатиками, радиомодификаторами, антиоксидантами, иммуномодуляторами), что позволяет повысить эффективность лечения, снизить его токсичность и улучшить качество жизни онкологических больных. Особенностью создаваемого ассортимента лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций является необходимость направленной доставки с их помощью в очаг поражения (например, опухолевые ткани) строго определенной эффективной концентрации лекарств» индивидуальной для каждого из используемых препаратов, при их минимальном накоплении в неповрежденных тканях и органах. Таким образом, необходимо создать текстильные депо-материалы с заранее заданными свойствами, обеспечивающие в результате массопереноса импрегнированных в них лекарственных препаратов прогнозируемую, строго определенную по медицинским показаниям концентрацию лекарства непосредственно в опухоли и близлежащих тканях.

Задачи исследования:

- Анализ существующих способов, получения лечебных материалов местного, в т.ч. трансдермального действия и принципов адресной доставки лекарственных препаратов к пораженным тканям; рассмотрение особенностей создания лечебных материалов для лучевой терапии с учетом специфики биохимических процессов.

- Обоснование использования технологий отделки тканей, в т.ч. текстильной печати для создания аппликационных материалов на текстильной основе, позволяющих осуществлять направленную пролонгированную доставку импрегнированных в них лекарственных препаратов к очагу поражения (опухоль и близлежащие ткани).

- Выбор на основе медицинских и технологических требований^ текстильных материалов, выполняющих функции «депо» для лекарственных препаратов, и состава печатной композиции (полимеры-загустители, лекарственные препараты) с целью- получения аппликационных лечебных материалов на текстильной и« гидрогелевой основе пролонгированного действия.

- Изучение влияния состава* полимерной композиции; количественного соотношения в ней полимеров на регулирование полноты и скорости массопереноса лекарственных препаратов в модельные и биологические среды с целью повышения адресности подведения лекарств, пролонгации действия аппликаций и создания в очаге поражения необходимой концентрации препаратов, обеспечивающей повышение эффективности лечения.

- Создание на основе разработанной-технологии ассортимента лечебных текстильных материалов местнонаправленного действия с радиомодифицирующими, цитостатическими, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами для повышения эффективности проведения лучевой терапии у онкологических больных, разработка ассортимента гидрогелевых материалов направленного действия с радиомодифицирующими, иммуномодулирующими и антиоксидантными* свойствами для. повышения эффективности проведения лучевой терапии у онкологических больных при лечении проктологических, гинекологических опухолей и опухолей орофарингеальной зоны.

- Разработка методов моделирования массопереноса лекарственных препаратов в биологические среды и изучение влияния компонентов лечебной композиции на высвобождение лекарств из аппликационных материалов; оценка закономерностей процесса массопереноса лекарственных препаратов из лечебного аппликационного материала к очагу поражения с целью прогнозирования их накопления? в опухолевых тканях.

- Разработка технологических регламентов создания ассортимента лечебных аппликаций на текстильной и гидрогелевой основе, используемых в лучевой терапии онкологических больных.

- Проведение технических и медико-биологических испытаний лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций, их клинической апробации с целью получения разрешений Минздравсоцразвития российской Федерации на их промышленный выпуск и широкое клиническое применение.

Объектами исследования являются лечебные аппликационные текстильные и гидрогелевые материалы, полученные с помощью технологии текстильной печати, а также оценка эффективности их использования.

Предметом исследования является анализ закономерностей массопереноса лекарственных препаратов из текстильных и гидрогелевых лечебных материалов в зависимости от свойств текстильной основы, полимеров-загустителей, их соотношения в композиции, свойств лекарственных препаратов и возможность прогнозирования их накопления в опухолевых тканях.

Методы исследования, достоверность и обоснованность результатов

В работе использованы известные, в т.ч. ГОСТированные методы определения количественных показателей физико-механических и санитарно-гигиенических свойств текстильных материалов. Концентрацию лекарственных препаратов в модельных средах и опухолевых тканях определяли методом спектрофотометрии с использованием спектрофотометров Shimadzu UV-2100, СФ-102, HEWLETT-PACKARD 8452А, CARY 100 по разработанным методикам. Структуру гидрогелевых композиций исследовали методом фотонно-корреляционной спектроскопии на приборе N5 «Becman Counter»; измерение интенсивности хемилюминесценции проводили на установке СНК-7, разработанной и изготовленной в Институте химической физики РАН, спектры поглощения флуоресценции при изучении фотосенсибилизирующих свойств лекарственных препаратов определяли на приборе ОСА WP4. Обработка опытных данных осуществлялась с использованием общепринятых методов математической статистики при- 95%- доверительной вероятности. Вычислительные процедуры реализовывали с применением ПЭВМ, используя* программы Statistica, MathCad 2000, MS Excel.

Научная новизна работы

1. Сформулирована научная концепция получения эффективных лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций- для высвобождения и осуществления направленной доставки лекарства к патологическим тканям и органам как направленный массоперенос лекарств из лечебных материалов в организм, зависящий от кинетических свойств системы лечебная, аппликация — организм.

2. Выявлены закономерности массопереноса лекарств из лечебных аппликаций в организм в зависимости от природы (волокнистый состав, текстура, вид текстиля и т.д.), природы биополимерной композиции (альгинат, производные хитозана), свойств лекарств (растворимость, концентрация, дисперсность).

3. С целью достижения строго дозированного по медицинским показаниям и пролонгированного массопереноса лекарственных препаратов в опухолевые и близлежащие ткани изучено в модельных и биологических средах влияние на высвобождение препарата из лечебного текстильного и гидрогелевого аппликационных материалов во внешнюю среду (организм) комплекса свойств текстильных материалов, природы и концентрации биополимеров-загустителей, комплекса свойств лекарственных препаратов и возможности взаимодействия компонентов композиции, что позволило создать научно-обоснованную технологию получения лечебных материалов и на ее основе лечебные изделия с прогнозируемыми эффективными свойствами для, направленной доставки лекарств в лучевой терапии онкологических больных.

4. На основании изучения реологических (вязкость, тиксотропность) и анализа медико-биологических свойств биополимеров альгината натрия, хитозана и сукцината хитозана обоснован качественный и количественный состав полимерной композиции, используемой для нанесения лекарственных препаратов на текстильный материал по технологии печати; изучено влияние состава композиции на высвобождение лекарственных препаратов в модельную внешнюю среду; на основании проведенных экспериментов оптимальным признано использование смеси альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30. Впервые показано, что увеличение доли сукцината хитозана способствует пролонгации массопереноса ЛП, а увеличение доли альгината - росту начальной (ударной) дозы лекарства во внешней среде, что позволяет создавать пролонгируемые по медицинским показаниям лечебные материалы с заданной концентрацией препарата во внешней среде.

5. Впервые разработана методика спектрофотометрического определения цитостатика 5-фторурацила в опухолевых тканях, позволившая научно обосновать выбор концентрации препарата в биополимерных композициях. Изучена зависимость массопереноса 5-фторурацила во внешние модельные среды от состава и свойств текстильной матрицы и биополимеров-загустителей, на основании чего предложено использовать в качестве биополимера альгинат натрия (в случае использования 5-фторурацила в качестве радиомодификатора) и смесь полимеров альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30 в случае использования 5-фторурацила в качестве цитостатика, а текстильные основы аппликаций выбирать в зависимости от области наложения аппликации (молочная железа, кожа, вагина и т.д.).

6. Впервые количественно доказано, что массоперенос 5-фторурацила из гидрогелевой аппликации обеспечивает его накопление в опухоли (например, в прямой кишке), соответствующее стандартному инъекционному и пероральному введению этого препарата, что достоверно подтверждает возможность направленного введения лекарств с помощью разработанных материалов.

7. На основании. специально* разработанных методик спектрофотометрически впервые найдено соответствие между концентрацией радиосенсибилизатора метронидазола в биополимерной композиции и его концентрацией в опухолевых тканях при. ректальном введении, позволившее научно обосновать состав гидрогелевой аппликации, для ректального введения• при. лечении опухолей прямой кишки и достичь в. опухолевых тканях необходимой' по медицинским показаниям концентрации

8. Впервые с целью увеличения эффективности лучевой терапии за счет радиомодификации экспериментально изучена возможность совместного использования двух препаратов различного модифицирующего действия -радиосенсибилизатора гипоксических клеток метронидазола и радиомодификатора клеточного цикла 5-фторурацила; доказано спектрофотометрически отсутствие химического взаимодействия» между препаратами, а также установлен факт ускорения их массопереноса и увеличение концентрации в модельных средах каждого их них при совместном введении.

9. Разработаны, дшь использования с целью защиты неповрежденных тканей от лучевого воздействия аппликационные текстильные материалы, с антиоксидантами прополисом и мексидолом, для определения необходимой концентрации которых в. композиции впервые проведено моделирование внешней среды с точки зрения ее радикального состава; с помощью метода хемолюминисценции доказано, что присутствие текстильного материала (основы аппликации) и биополимера-загустителя не снижают антиоксидантной активности мексидола.

10. Впервые исследовано влияние иммобилизованного на текстильном материале по технологии печати лекарственного препарата фотосенсибилизатора метиленового синего на его фотодинамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с фотодинамической и цитотоксической активностью субстанции лекарства. Доказано, что иммобилизация лекарства не изменяет его цито - и фотоактивности, что позволяет рекомендовать для создания аппликаций с фотосенсибилизатором технологию текстильной печати.

11. При разработке лечебных аппликационных материалов с направленным лечебным: действием для фотодинамической терапии с использованием в качестве фотосенсибилизаторов" лекарственных препаратов фотосенс и аласенс впервые неинвазивным спектрофотометрическим методом, основанным, на количественной оценке1 флюоресценции сорбированных в организме фотосенсибилизаторов, изучена кинетика десорбции препаратов из текстильной и гидрогелевой аппликации и их накопление в коже пациента — добровольца, влияние свойств текстильной основы и биополимеров-загустителей на массоперенос фотосенсибилизаторов из аппликаций, что позволило научно обосновать состав лечебной композиции и время наложения аппликаций пациенту.

Практическая значимость и реализация результатов работы

Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии и на ее основе создании широкого ассортимента новых отечественных эффективных аппликационных материалов направленного лечебного действия с различными лекарственными препаратами для повышения эффективности лучевой терапии онкологических заболеваний, позволяющих существенно улучшить качество* жизни онкологических больных.

1. Показано, что разработанные в диссертации композиции на основе биополимеров-загустителей альгината натрия и сукцината хитозана с лекарственными препаратами, обладающие вязкостными характеристиками, соответствующими для нанесения на текстильный материал по технологии печати, позволяют получить широкий ассортимент лечебных материалов для направленной доставки препаратов к очагу поражения с радиосенсибилизирующими, антиоксидантными, иммуномодулирующими свойствами,.необходимыми для повышения эффективности лучевой терапии онкологических заболеваний.

2. На основании изучения- спектра технологических и эксплуатационных свойств текстильных материалов; разрешенных Минздравсоцразвития-РФ для применения* в-медицинской практике показано, что для создания текстильных аппликаций по технологии печати наиболее пригодны нетканые полотна из целлюлозных волокон (хлопковых, льняных, вискозных) развесом 80 - 120 л г/м и трикотажные из: хлопковых и полиэфирных волокон, как обеспечивающие дополнительные возможности для* создания- депо лекарств; выбор текстильного материала из изученного ассортимента как основы для аппликации следует уточнять в зависимости от нозологии заболевания и зависит от области наложения аппликации и необходимой концентрации вводимого лекарственного препарата.

3. Создан ассортимент лечебных текстильных материалов (торговое название «Колетекс»®) с лекарственными препаратами — модификаторами (радиосенсибилизаторами), усиливающими лечебный эффект при проведении лучевой терапии и антиоксидантами и иммуномодуляторами, для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных, выбраны текстильные материалы, разработаны составы полимерных композиций, служащих совместно с текстильным материалом «депо»-ЛЛ-при массопереносе его во внешнюю среду, разработаны и внедрены в практику технологические регламенты получения указанных лечебных материалов. Согласованы технические условия на выпускаемую продукцию.

4. Создан ассортимент лечебных гидрогелевых материалов (гидрогелевых аппликаций, торговое название «Колегель»®) с лекарственными препаратами - модификаторами (радиосенсибилизаторами) и антиоксидантом, разработаны составы полимерных композиций, использующихся самостоятельно в лечебных целях и служащих «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду, разработаны технологические регламенты получения указанных лечебных материалов, согласованы технические условия на их выпуск.

5. Разработаны, прошли токсикологическую экспертизу, клиническую апробацию и разрешены Минздравсоцразвития РФ для' широкого, клинического применения» лечебные текстильные и> гидрогелевые аппликации с использованием цитостатика и радиомодификатора 5-фторурацила, радиосенсибилизатора метронидазола, антиоксидантов мексидола, дезоксирибонуклеата натрия и прополиса для применения при проведении лучевой терапии, а именно:

1)На основе практической реализации научных положений, выдвинутых и детально изученных в работе получены разрешения Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на промышленный выпуск и широкое клиническое применение:

- Салфетки «Колетекс» с 5 — фторурацилом «Колетекс-5-фтур» для широкого применения в лучевой и химиотерапии (регистрационное удостоверение (РУ № ФСР 2009/06167 от 25.11.2009 г.);

- Салфетки «Колетекс» с метронидазолом «Колетекс-М» (РУ № ФСР 2009/05407 от 04.09.2009 г.);

- Салфетки «Колетекс» с мексидолом «Колетекс-Мекс» (РУ № ФСР 2010/08237 от 21.07.2010 г.);

- Салфетки «Колетекс» с дезоксирибонуклеатом натрия «Колетекс-АДН» (РУ № ФСР 2007/01003 от 26.11.2007 г.);

- Салфетки «Колетекс» с прополисом «Колетекс-СП-1» (РУ № ФСР' 2010/08188 от 07.07.2010 г.);

- Материалы гидрогелевые «Колегель» с деринатом «Колетекс-гель-ДНК» и с деринатом и лидокаином «Колетекс-гель-ДНК-Л» (РУ № ФСР 2007/00894 от 15.10.2007 г.);

2) разработана техническая документация на выпуск салфеток «Колетекс» с 5-фторурацилом (ТУ 9393-007-58223785-2005), метронидазолом (ТУ 9393-00958223785-2005), мексидолом (ТУ 9393-006-58223785-2005), деринатом (ТУ

9393-011-26943035-2003), прополисом (ТУ 9393-002-58223785-2005), материалов гидрогелевых с деринатом и с деринатом и лидокаином (ТУ 9393-016-26943035-2006) и технологические регламенты на эти виды аппликационных материалов.

3) Получены сертификаты соответствия на созданные изделия:

- Салфетки «Колетекс» с 5 - фторурацилом «Колетекс-5-фтур» для широкого применения в лучевой и химиотерапии (регистрационное удостоверение (РОСС 1Ш.ИМ08.В09594 от 14.12.2009 г.).

- Салфетки «Колетекс» с метронидазолом «Колетекс-М» (РОСС БШ.ИМ08.В09486 от 30.09.2009 г.).

Салфетки «Колетекс» с мексидолом «Колетекс-Мекс» (РОСС БШ.ИМ08.В09863 от 05.08.2010 г.).

- Салфетки «Колетекс» с дезоксирибонуклеатом натрия «Колетекс-АДН» (РОСС 1Ш.ИМ08.В08775 от 17.01.2008 г.).

Салфетки «Колетекс» с прополисом «Колетекс-СП-1» (РОСС 1Ш.ИМ08.В09854 от 19.07.2010 г.).

- Материалы гидрогелевые «Колегель» с деринатом «Колетекс-гель-ДНК» и с деринатом и лидокаином «Колетекс-гель-ДНК-Л» (РОСС 1Ш.ИМ08.В09481 от 30.09.2009 г.).

4). Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) выданы патенты Российской Федерации: «Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи» № 2176922 от 20.12.2001 г., «Способ лечения рака шейки матки с экзофитной формой опухоли» № 2268763 от 27.01.2006 г., «Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища» № 2268724 от 27.01.2006 г., «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» № 2352359 от 20.04.2009 г., «Способ лечения местнораспространенного орофарингеального рака» № 2347591 от 27.02.2009 г., «Способ лечения рака прямой кишки» № 2367489 от 20.09.2009 г., «Способ лечения больных с местно-распространенными формами рака шейки матки» № 2393897 от 10.07.2010 г., «Способ лечения рака прямой кишки» № 2398608 от 10.09.2010 г., «Способ получения лечебной композиции для нанесения ее на текстильный материал» № 2400250 от 27.09:2010 г.

5) Разработаны и утверждены РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН рекомендации к лечению «Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки» с использованием представленных в диссертационной работе гидрогелевых материалов с метронидазолом и 5-фторурацилом.

6) Разработаны и утверждены Министерством здравоохранения Правительства Московской области пособия для врачей «Аппликационное применение прополиса для профилактики и лечения местных лучевых реакций», «Аппликационное применение 5-фторурацила при лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных новообразований», «Лучевое лечение злокачественных опухолей кожи» с использованием лечебных текстильных материалов, представленных в данной диссертационной работе.

Апробация работы

Материалы работы докладывались и обсуждались на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); на Всероссийской научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Москва, 1998); на, пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999); на международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (Москва, 1999); на конференции профессорско-преподавательского состава Московского государственного текстильного университета им. А.Н.Косыгина (Москва, 1999); на III конгрессе химиков-текстильщиков и колористов России (Москва, 2000); на Межвузовской научно-технической конференции РосЗИТЛП «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности» (Москва, 2002); на 19 международном конгрессе химиков-колористов (IFATCC) (Париж, 2002); на Научной* конференции «Современные технологии в клинической медицине» ЦНИРРИ МЗ РФ, (Санкт-Петербург, 2003); на II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская^ физика - 2005», (Москва); на" III Московском научном форуме (Москва, 2006), на V-й Международной-конференции «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов» (Москва, 2006); на Всероссийской научной конференции с международным участием «Нанотехнологии в онкологии 2008» (Москва, 2008); на Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований» (Обнинск, 2008); на III Международной научно-технической конференции «Достижения текстильной химии — в производство» (Текстильная химия - 2008)» (Иваново, 2008); на Научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная, онкологическая программа» в рамках VII съезда онкологов (Москва, 2009);. на заседании кафедры химии и химических технологий факультета МАХТ ГОУ ВПО «РосЗИТЛП» (Москва, 2010), на Совещании по рассмотрению основных направлений научно-технической деятельности с целью реализации мероприятий Стратегии развития лесного комплекса и легкой промышленности на период до 2020 года в Департаменте лесной и легкой промышленности Минпромторга России (Москва, 2010); на Научно-практической конференции отдела лучевой терапии ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России (Москва, 2011); на Заседании проблемной комиссии по клинической радиологии, онкологии и медицинской радиационной физике ФГУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития России (Санкт-Петербург, 2011); на Расширенном научно-техническом семинаре кафедры химической технологии и дизайна СПГУТД (Санкт-Петербург, 2011); на Заседании ученого совета ОАО «НИИТМ» (Москва, 2011).

Основные положения, выносимые на защиту:

- технология получения аппликационных текстильных и щдрогелевых материалов для повышения эффективности лучевой терапии и для профилактики и лечения постлучевых повреждений у онкологических больных.

- новые лечебные аппликационные текстильные и гидрогелевые материалы для повышения эффективности лучевой терапии с радиомодификатором 5-фторурацилом и радиосенсибилизатором метронидазолом.

- новые лечебные текстильные и гидрогелевые материалы для профилактики и лечения постлучевых повреждений с антиоксидантом мексидолом, антиоксидантом и иммуномодулятором деринатом, биологически активным препаратом прополисом.

Публикации

Положения диссертации отражены в 60 публикациях, в том числе 21 статье в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 2 статьях в сборниках научных трудов, 24 материалах научно-практических конференций, 1 методических рекомендациях, 3 пособиях для врачей, а также в 9 патентах РФ на изобретения.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация состоит из введения, трех глав и заключения. Работа изложена на 353 страницах, содержит 29 таблиц, 79 рисунков, список литературных источников из 298 наименований. В приложениях представлена разработанная техническая документация; результаты испытаний, полученные регистрационные и сертификационные документы.

Результаты исследования показали, что начальные явления лучевой реакции при облучении без использования* салфеток «Колетекс» с. мексидолом со стороны кожи в виде эритемы отмечались после подведения;среднего уровня дозы 30+ 2,4 Гр; а. в виде сухого эпидермита - 50±5,0 Гр. Использование салфеток «Колетекс» с мексидолом позволило отсрочить наступление местных лучевых реакций со стороны кожи, эти показатели составили соответственно 37+3,2 Гр и 58± 5;ЗГр.

Таким образом, результаты проведенного исследования показывают, что использование салфеток «Колетекс» с мексидолом способствует лечению местных лучевых реакций- кожи и слизистых оболочек, т.к. при; этом' достоверно сокращается средняя длительность их течения (рис. 72). I

7° бо 5° 4° 3° Ю р<о,оар<о,оо1 без с мексидола ыексидолоы

Рис. 72. Выраженность лучевых реакций в зависимости от способа профилактики

После разработки технологического регламента получения салфеток «Колетекс» с мексидолом и проведения всех необходимых токсикологических, клинических и предварительных технических испытаний нами был разработаны технические условия на изделие медицинское -салфетки «Колетекс» с мексидолом.

В соответствии с данными ТУ поверхностное содержание мексидола на текстильной салфетке не должно превышать 0,8 мг/см2. Стерилизация салфеток должна осуществляться радиационным способом в дозе 15 кГр, потребительская тара с вложенной в нее салфеткой должна быть герметичной.

После согласования технических условий в ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора была проведена техническая приемка текстильных салфеток «Колетекс» с мексидолом на их соответствие требованиям технических условий 9393-006-58223785-2005.

После проведения всех испытаний документы были переданы в Минздравсоцразвития, где было получено разрешение на производство, продажу и применение на территории Российской Федерации салфеток «Колетекс-Мекс» с мексидолом (РУ № ФСР 2010/08237).

После получения регистрационного удостоверения были проведены сертификационные испытания салфеток «Колетекс» с мексидолом, по результатам которых на данный вид изделий был получен сертификат соответствия № РОСС 1Ш.ИМ08.В09863.

216.116. Изучение возможности. создания лечебной, полимерной: композиции, при совместном введении 5-фторурацила и мексидола для усиления антиоксидантного эффекта

Несмотря на значительный прогресс достигнутый за последнее время в области лечения онкологических заболеваний, во всем мире ведется поиск методов, позволяющих повысить эффективность действия используемых цитостатических препаратов, широко применяемых в онкологии [265, 266]. В" процессе решения данной задачи было разработано* и обосновано применение большого числа различных модифицирующих факторов; направленных на усиление терапевтического эффекта цитостатических воздействий, либо на снижение их токсичности [266, 267]. Среди широкого спектра таких модифицирующих факторов достаточно широко используются антиоксиданты. Так из литературы известно совместное использование цитостатика циклофосфана с витаминами Е и С [268], цитостатиков метотрексата и циклофосфана совместно с витаминами А и Е [257]. Именно поэтому мы в нашей работе попытались создать лечебный материал, в.который одновременно входили бы препарат-цитостатик (5-фторурацил), использующийся при химиотерапии и антиоксидант (мексидол).

Совместное влияние мексидола и 5-фторурацила на цитостатическую активность изучалось в серии медико-биологических экспериментов. Для этого нами нарабатывались серии образцов с альгинатом натрия и мексидолом (в различных концентрациях) и 5-фторурацилом, а также только с мексидолом (в качестве контроля), и только с альгинатом натрия, которые были переданы для испытаний в ЦНИРРИ (Санкт-Петербург). Было проведено несколько серий опытов на белых беспородных мышах с перевитой опухолью - асцитной карциномой Эрлиха. Опухоль трансплантировалась мышам под кожу спины с помощью взвеси опухолевых клеток. На 4 день опыта: у всех мышей определялись подкожные опухолевые узлы диаметром около 5 мм. В этот срок наркотизированным мышам четырех групп подшивали салфетки размером 3x5 см:

1. Контрольная группа - салфетки с альгинатом натрия;

2. Салфетки с 5-фторурацилом;

3. Салфетки с 5-фторурацилом и мексидолом ;

4. Салфетки с мексидолом.

В день опыта салфетки несколько раз орошались стерильным физиологическим раствором. В дальнейшем проводилось наблюдение за животными (салфетки снимались через 24 часа после опыта). Регистрировались обычные показатели: выживаемость, масса (вес) мышей, размеры опухолей.

В нескольких сериях опытов определялось влияние текстильных салфеток с мексидолом (по сравнению с контролем, т.е. с альгинатом натрия), на опухолевых животных. В сериях опытов, где применяли только мексидол, наблюдались два основных эффекта.

1) Небольшое (но достоверное) торможение роста опухоли под влиянием мексидола.

2) Салфетки с мексидолом влияли на мышей с опухолью Эрлиха. Происходило небольшое торможение роста опухоли и увеличение продолжительности жизни мышей. Салфетки с мексидолом не оказали какого-либо токсического действия на мышей, несмотря на высокую концентрацию ЛП, соответствующую клинической. Наблюдаемый положительный эффект мексидола может быть обусловлен его прямым противоопухолевым действием, однако, возможно, он приводит к стимуляции противоопухолевого иммунитета.

В этих условиях комбинация 5-фторурацила с мексидолом явно благоприятна. Очевидно мексидол уменьшает токсическое воздействие 5фторурацила на мышей, препятствуя большой потере массы (веса) мыши и предотвращая гибель животных.

В результате проведенных экспериментов можно сделать вывод .о благоприятном влиянии на мышей с опухолью Эрлиха салфеток с одним мексидолом и особенно, салфеток с двумя препаратами - 5-фторурацилом и мексидолом.

Нам было необходимо оценить, не меняются ли антиоксидантные свойства мексидола или цитостатические у 5-фторурацила при их совместном применении, т.е. не ухудшается ли основное действие выбранных лекарственных средств - ранее (табл. 18) мы исследовали антиоксидантную активность каждого из лекарственных препаратов - мексидола и 5-фторурацила).

В результате изучения антиоксидантных свойств салфетки «Колетекс», содержащей мексидол и 5-фторурацил, были получены следующие результаты.

Обнаружено резкое (десятикратное) увеличение периода индукции торможения процесса окисления кумола (рисунок 73), т.е. антирадикальная активность совместного присутствия (мексидол + 5-фторурацил): т0,55Ш = о сек; т0,5МД = 190 сек; т0,55Ри+мд =1907сек.

Этот факт свидетельствует о резком усилении совместного взаимодействия пары (мексидол и 5-фторурацил) в реакции окисления. Можно предполагать многократное восстановление (регенерацию) радикала мексидола до исходного мексидола за счет переноса протона гидроксигруппы 5-фторурацила к радикалу мексидола, что приводит к увеличению стехиометрического коэффициента f мексидола. Другими словами, 5-фторурацил выступает в роли своеобразного «катализатора» ингибирования радикальных реакций мексидола. Можно предположить, что при использовании аппликации, содержащей одновременно антиоксидант и цитостатик для лечения изъязвленных опухолей кожи, цитостатик, имеющий избирательное сродство к опухолевым клеткам будет сорбироваться ими, а кроме этого, он будет провоцировать резкое увеличение в опухолевых тканях концентрации свободных радикалов, которые в свою очередь будут способствовать усилению цитостатического эффекта. Антиоксидант, поступающий в близлежащие к опухоли здоровые ткани будет работать в них в качестве радиопротектора, защищая их от лучевых повреждений. В пользу такой интерпретации говорят литературные данные по совместному действию цитостатиков и антиоксидантов, где были получены аналогичные зависимости [268].

Интчи-инность ХЛ-свешния, I, отм.ед. .

1,0 ■ -V-0,5 ■ О 0

Рис. 73. Влияние совместного действия мексидола и 5-фторурацила на интенсивность свечения XJI-кривой: 1- 5-фторурацил, х = 0 с; 2 - мексидол, х = 190 с; 3 - 5-фторурацил + мексидол, х = 1907 с

2.6.2. Разработка ассортимента лечебных текстильных материалов с лекарственным препаратом - антиоксидантом и иммуномодулятором деринат (дезоксирибонуклеат натрия) для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных

Еще одни антиоксидант, используемый в качестве радиопротектора в лучевой терапии - деринат (дезоксирибонуклеат натрия). Кроме этого деринат обладает иммуномодулирующими свойствами, которые обусловлены его способностью стимулировать В-звено лимфоцитов, активизировать Т-хелперы и клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Активация клеточного

Т,с

I ^

Тм иммунитета деринатом повышает способность естественных киллеров« воздействовать на клетки, пораженные вирусами, хламидиями, золотистым стафилококком, кишечной, палочкой и др. Деринат способствует удалению из организма' свободных радикалов, снижает чувствительность клеток к повреждающему действию химиотерапевтических препаратов, обладает репаративными и регенеративными свойствами, широко пpимeняющийcяv в медицине; в том числе и при лечении онкологических больных [269-271]. Деринат существенно снижает чувствительность клеток к повреждающему действию цитотоксических препаратов и лучевой терапии, что проявляется! в снижении кардио- и миелотоксичности у онкологических больных и стабильности терапевтического эффекта повторных курсов лечения.

При применении перорально либо в виде инъекций он обладает неспецифическим общебиологическим стимулирующим действием на все органы и ткани, нормализует иммунный статус, стабилизирует гемопоэз, усиливает регенерацию тканей.

Постлучевые и лучевые поражения, к сожалению, сопровождаются болевым эффектом, снижающим качество жизни больного. Поэтому разрабатывая гидрогелевую композицию с деринатом, было целесообразно придать ей дополнительные анальгезирующие свойства.

Анализ существующих на российском рынке препаратов указал на целесообразность более тщательного анализа с целью использования нами для местной анестезии двух препаратов — лидокаина и тримекаина. Исходя из наличия разрешенных форм для местного применения и наличия субстанции отечественного производства с низкой ценой мы в своей работе использовали лидокаин.

Выбор концентрации лидокаина проводили исходя из его разрешенной суточной дозы и известного местного применения с помощью растворов 1-2%. В нашем эксперименте, после детального изучения и обобщения литературных данных, использовали лидокаин в концентрации 2%.

Проведение исследований; подтверждающих эффективность действия лидокаина, осуществлялась по методике определения порогов болевой чувствительности (Методика 3.2.22 ).

Проведение фоновых измерений и сравнение показателей с динамическим наблюдением действия лекарственных препаратов, показало сравнимую эффективность лидокаина на текстильном носителе (салфетка «Колетекс») по сравнению с препаратом, наносимым в виде геля (табл. 24)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. На основании анализа литературных данных, теоретических и экспериментальных исследований разработана научно обоснованная универсальная технология создания текстильных и гидрогелевых материалов с местным направленным лечебным действием введенных в них ЛП для проведения эффективной лучевой терапии онкологических больных.

2. В соответствии с технологическими и медицинскими требованиями для создания текстильных аппликаций по технологии текстильной печати обоснован выбор нетканых полотен из целлюлозных (хлопковых, льняных, вискозных) волокон и трикотажных полотен из смеси волокон (хлопковых и полиэфирных), обеспечивающих комплекс необходимых свойств и дополнительные возможности для создания депо лекарств. Показано, что выбор текстильного материала как основы для аппликации зависит от вида заболевания, области наложения аппликации и необходимой концентрации вводимого лекарственного препарата.

3. Установлено влияние компонентов лечебной композиции на высвобождение лекарственных препаратов из текстильного и гидрогелевого материалов и выявлены закономерности процесса межфазного массопереноса лекарственных препаратов из лечебных аппликационных материалов к очагу поражения, что позволяет прогнозировать их накопление в опухолевых тканях.

4. В результате проведения комплексных исследований реологических свойств гидрогелевых композиций на основе биополимеров-полисахаридов альгината натрия, хитозана, натриевой соли сукцината хитозана и их смесей выбраны наиболее эффективные для использования в качестве основы лечебных композиций полимеры и их оптимальные концентрации.

5. На основе научно-обоснованной технологии получения лечебных материалов созданы лечебные изделия с прогнозируемыми свойствами для направленной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических больных. Проведены в модельных и биологических средах исследования по изучению влияния на высвобождение препарата из лечебного текстильного и гидрогелевого аппликационных материалов во внешнюю среду (организм) следующих факторов: свойств текстильных материалов (волокнистого состава, структуры материала и т.д.), природы и концентрации биополимеров-загустителей и лекарственных препаратов, возможности взаимодействия компонентов^ в композиции. Проведенные исследования привели' к созданию материалов с заданными свойствами.

6. Предложено использовать в качестве биополимера-загустителя альгинат натрия (в случае использования 5-фторурацила в качестве радиомодификатора) и смесь полимеров альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30 в случае использования 5-фторурацила в качестве цитостатика, а текстильные основы аппликаций выбирать в зависимости от области наложения аппликации (молочная железа, кожа, вагина и т.д.), учитывая установленные зависимости межфазного массопереноса 5-фторурацила во внешние модельные среды от состава и свойств текстильной матрицы и биополимеров-загустителей.

7. Экспериментально доказано, что межфазный массоперенос 5-фторурацила и метронидазола из гидрогелевой аппликации обеспечивает накопление в опухоли указанных препаратов, соответствующее требованиям при их стандартном инъекционном и пероральном введении, что достоверно подтверждает возможность направленного введения лекарств с помощью разработанных материалов.

8. Экспериментально установлено соответствие между концентрацией радиосенсибилизатора метронидазола в биополимерной композиции и его концентрацией в опухолевых тканях при ректальном введении, позволившее научно обосновать состав и время экспликации гидрогелевой аппликации при лечении опухолей прямой кишки и достичь в опухолевых тканях необходимой по медицинским показаниям концентрации лекарства.

9. Разработана и научно-обоснована оригинальная методика спектрофотометрического определения цитостатика 5-фторурацила в опухолевых тканях, позволившая определить концентрацию ЛП в композиции, обеспечивающую после введения пациенту требуемую для лечения концентрацию в органе поражения.

10; Доказано отсутствие химического .взаимодействия; между препаратами-радиомодификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом методом^ спектрофотометрии, а также установлен? факт ускорения; их массопереноса и увеличение концентрации в.модельных средах каждого их них.приссовместном? введении; что. позволило с целью повышения; эффективности; лечения и снижения токсичности совместить;, при» использовании эти два препарата;; различного модифицирующего действия.

11. Разработаны аппликационные текстильные материалы с антиоксидантами деринатом, прополисом и мексидолом с целью защиты неповрежденных тканей от лучевого воздействия и лечения лучевых реакций. Впервые проведено моделирование, внешней среды с точки зрения ее радикального состава, позволившее определить антиоксидантную активность указанных препаратов. С помощью метода хемилюминесценции (на примере мексидола) доказано; что текстильный материал (основа аппликации),, и биополимер-загуститель не снижают антиоксидантной активности ЛИ. Установлена зависимость, изменения антиоксидантной активности ЛИ от времени, позволившая разработать методику применения текстильных аппликаций.

12. Доказано отсутствие влияния текстильной печати как способа иммобилизации на текстильном; материале лекарственного, препарата — фотосенсибилизатора (на примере красителя; метиленового синего) на его фото динамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с субстанцией лекарства. Установлено, что иммобилизация лекарства на текстильном материале по технологии печати не изменяет его цито - и фотоактивности, что позволяет рекомендовать, для создания-аппликаций с фотосенсибилизатором эту технологию.

13; На основании изучения кинетики высвобождения;; препаратов-фотосенсибилизаторов из текстильной и гидрогелевой аппликации методом лазерной спектроскопии обоснованы состав лечебной композиции и время наложения аппликаций пациенту при фотодинамической терапии. По значениям интенсивности флуоресценции оценено (на примере препаратов аласенса и фотосенса) накопление ЛП в коже пациента — добровольца, влияние свойств текстильной основы и биополимеров-загустителей на массоперенос в организм фотосенсибилизаторов из текстильных и гидрогелевых аппликаций.

14. На основании разработанной технологии создан ассортимент лечебных текстильных материалов (торговое название «Колетекс»®) с лекарственными препаратами — модификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом, усиливающими лечебный эффект при проведении лучевой терапии, и антиоксидантами и иммуномодуляторами мексидолом, деринатом, прополисом для профилактики и лечения постлучевых реакций у онкологических больных.

15. Создан ассортимент лечебных гидрогелевых материалов (гидрогелевых аппликаций, торговое название «Колегель»®) с лекарственными препаратами — модификаторами (радиосенсибилизаторами) 5-фторурацилом и метронидазолом, антиоксидантом деринатом и биологически активным веществом прополисом. Разработаны составы полимерных композиций, использующихся самостоятельно в лечебных целях и служащих «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду (в организм).

16. Разработаны, прошли токсикологическую экспертизу, клиническую апробацию и разрешены Минздравсоцразвития РФ для промышленного выпуска и широкого клинического применения лечебные текстильные и гидрогелевые аппликации с использованием цитостатика и радиомодификатора 5-фторурацила, радиосенсибилизатора метронидазола, антиоксидантов мексидола, дезоксирибонуклеата натрия (дерината) и прополиса при проведении лучевой терапии.

17. Получены сертификаты соответствия на созданные изделия — салфетки «Колетекс»® и гидрогели «Колегель»®.

1. Абаев Ю. К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция / Ю. К. Абаев. — Ростов н/Д: Феникс, 2006. 427 с.

2. Олтаржевская Н. Д. Теоретические основы и технология получения текстильных медицинских материалов с заданными свойствами : дис. . д-ра техн. наук : 05.19.03 / Н. Д. Олтаржевская. СПб, 1994. - 366 с.

3. Савилова Л. Б. Применение технологии печати и аппретирования для получения медицинских повязок пролонгированного лечебного действия : дис. канд. техн. наук / Л. Б. Савилова. СПб, 1993. — 152 с.

4. Олтаржевская Н. Д. Текстиль и медицина. Перевязочные материалы с пролонгированным лечебным действием / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, Л. Б. Савилова // Рос. хим. журн. 2002. — Т. XLVI, ч.1. - С. 133 -141.

5. Левшова Н. В. Разработка технологии получения текстильных материалов для лечения трофических язв : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / Н. В. Левшова. М., 2002. - 257 с.

6. Олтаржевская Н. Д. Лечебные текстильные материалы «Колетекс» -эффективные многофункциональные депо-системы / Н. Д. Олтаржевская, Г. Е. Кричевский // Химико-фармацевт. журн. 2005. - № 3. — С. 42-50.

7. Новая технология получения перевязочных материалов методом текстильной печати / Н. Д. Олтаржевская и др. //Проблемы модификации природных и синтетических волокнообразующих полимеров : тез. докл. Всесоюз. науч. конф. -М., 1991.-С. 25.

8. Современные раневые покрытия / Э. В. Луцевич и др.; под ред. Э. В. Луцевича. -М.; Смоленск, 1996. 88 с.

9. Филатов В. Н. Биологически активные текстильные материалы : в 3-х т. / В. Н. Филатов, В. В. Рыльцев. М., 2002. - ISBN 5-7801-0348-8.

10. Человек и лекарство : тр. VII Рос. нац. конгресса, 10-14 апр. 2000 г., Москва. -М., 2000.-744 е.

11. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) / А. Е. Васильев и др. // Химико-фармацевт. журн. — 2001. — Т. 35, № 11.-С. 29-42.

12. Юданова Т.Н. Современные раневые покрытия: получение и свойства (обзор) / Т. Н. Юданова, И. В. Решетов //Химико-фармацевт. журн. 2006. -Т. 40, №2. -С. 24-30.

13. Transdermal drug delivery systems : skin perturbation devices / M. B. Brown at al. // Methods. Mol. Biol. 2008. - Vol. 437. - P. 119 -139.

14. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects / M. B. Brown at al. // Drug. Deliv. 2006. - Vol. 13, № 3. - P. 175 -187.

15. Bioadhesive film for dermal and transdermal drug delivery / C. Padula at al. // Eur. J. Dermatol. 2007. - Vol. 17, № 4.-P. 309 - 312.

16. Simultaneous estradiol and levonorgestrel transdermal delivery from a 7-day patch: in vitro and in vivo drug deliveries of three formulations / L. I. Harrison at al. // Drug. Dev. Ind. Pharm. 2007. - Vol. 33, № 4. - P. 373 -380.

17. Tapered conical polymer microneedles fabricated using an integrated lens technique for transdermal drug delivery / J. H. Park at al. // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2007. - Vol. 54, № 5. - P. 903 - 913.

18. Higo N. Recent trend of transdermal drug delivery system development / N. Higo // Yakugaku. Zasshi. 2007. - Vol. 127, № 4. - P. 655 - 662.

19. Pliquett U. Feasibility of an electrode-reservoir device for transdermal drug delivery by noninvasive skin electroporation / U. Pliquett, J. C. Weaver // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2007. - Vol. 54, № 3. - P. 536 -538.

20. Vandervoort J. Microneedles for transdermal drug delivery : a minireview / J. Vandervoort, A. Ludwig // Front. Biosci. 2008. - Vol. 13, № 5. - P. 1711 -1715.

21. Хаджай Я. И. Лекарственные формы и их классификация / Я. И. Хаджай // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами : тез.докл. Всесоюз. науч.-техн. конф., 24-26 окт. 1989 г. -Харьков, 1989. С. 135 -136.

22. Колпаков Ф. М. Проницаемость кожи / Ф. М. Колпаков. — М.: Медицина, 1973.-207 с.

23. Тенцова А. И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А. И. Тенцова, И. С. Азюгихин. М.: Медицина, 1974. — 335 с.

24. Programmable transdermal drug delivery of nicotine using carbon nanotube membranes / J. Wu at al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2010. - Vol. 107, № 29. - P. 1698-1702.

25. Biopolymers as transdermal drug delivery systems in dermatology therapy / K. H. Basavaraj at al. // Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier Syst. 2010. - Vol. 27, № 2. -P. 155-185.

26. Benson H. A. Elastic liposomes for topical and transdermal drug delivery / H. A. Benson // Methods. Mol. Biol. 2010. - Vol. 605. - P. 77 - 86.

27. Karande P. Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action of chemicals / P. Karande, S. Mitragotri // Biochim. Biophys. Acta. 2009. - Vol. 1788, № 11.-P. 2362-2373.

28. Самцов А. В. Дерматология накануне XXI века / А. В. Самцов, В. В. Барбинов, Д. В. Казаков // Вест, дерматологии и венерологии. — 2001. №2. — С. 14-17.

29. Козин В.М. Дерматология : учеб. пособие для студ. мед. ин-тов / В. М. Козин. — Минск: Вышейшая школа, 1999. — 304 с.

30. Стабильность трансдермальных терапевтических систем с индометацином / О. О. Максименко и др. // Химико-фармацевт. журн. 2001. - Т. 35, № 11.-С. 53-56.

31. Гели для чрескожного всасывания биологически активных веществ растительного происхождения / Э. Ф. Степанова и др. // Человек и лекарство : V Рос. нац. конгр., 21-25 апр., 1998 г., Москва : тез. докл. М., 1998.-С. 529.

32. Tanner Т. Delivering drugs by the transdermal route : review and comment / T. Tanner, R. Marks // Skin. Res. Technol. 2008. - Vol. 14, № 3. - P. 249 - 260.

33. Effect of penetration modifiers on the dermal and transdermal delivery of drugs and cosmetic active ingredients / A. Otto at al. // Skin. Pharmacol. Physiol. -2008. Vol. 21, № 6. - P. 326 - 334.

34. Машковский M. Д. Лекарственные средства / M. Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008.- 1206 с.

35. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение феназепама in vitro / И.А. Кравченко и др. // Химико-фармацевт. журн. -2003. Т.37, № 7. - С. 31- 35.

36. Prausnitz М. R. Transdermal drug delivery / М. R. Prausnitz, R. Langer // Nat. Biotechnol.- 2008. -Vol. 26, № 11.-P. 1261 1268.

37. Fang J. Y. Decreasing systemic toxicity via transdermal delivery of anticancer drugs / J. Y. Fang, P. F. .Liu, С. M. Huang // Curr. Drug. Metab. 2008. - Vol. 9, №7.-P. 592-597.

38. Chandrashekar N. S. Microprocessor in controlled transdermal drug delivery of anti-cancer drugs / N. S. Chandrashekar, R. H. Shobha Rani // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2009. - Supp. № 1. - P. SI89 - SI94.

39. Modelling transdermal delivery of high molecular weight drugs from microneedle systems / B. Al-Qallaf at al. // Philos. Transact. Math. Phys. Eng. Sci. 2007. -Vol. 365,№ 1861.-P. 2951-2967.

40. Гаврилин М. В. Методы получения и анализа диметилсульфоксида / М. В. Гаврилин, Г. В. Сеньчукова, Е. В. Компанцева // Химико-фармацевт. журн. — 2000. Т. 34, № 9. - С. 35 - 38.

41. Диметилсульфоксид как проводник вазоактивных препаратов при лечении системной склеродермии / Р. М. Балабанова и др:.,// Территор. арх. 1982. -№2.-С. 118-121.

42. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов / В. JI. Багирова и др. // Фарматека. — 1998.-№6.-С. 34-36.

43. British Pharmacopeia (Surgical Dressings). London, 1988. - P. 1113-1116.

44. Christ F. Biopolymeres et pharmacotechnic / F. Christ, Y. Poncelot //Sci. Techn. Pract. 1987. - Vol. 3, № 3. - P. 251 - 258.

45. Введение лекарственных препаратов через кожу достижения и перспективы (обзор) / П. Г. Мизина и др.' // Вестник Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2004. — №1. — С. 176—183.

46. Варпаховская И. Новые системы доставки лекарственных средств (обзор) / И. Варпаховская // Ремедиум. 1997. - № 9. - С. 62-70.

47. Абаев Ю. К. Хирургическая повязка / Ю. К. Абаев. Минск: Беларусь, 2005.- 150 с.

48. Wound healing dressings and drug delivery systems : a review / J. S. Boateng at al. // J. Pharm. Sci. 2008. - Vol. 97, № 8. - P. 2892 - 2923.

49. Surgical dressings and wound healing / Harkiss K.J. (ed:): -'London: Crosby-Lockwood & Son, 1971.

50. Turner T. D. Advances in wound management / T. D. Turner, R. J. Schmidt, K. G. Harding. —London: John Wiley & Sons, 1986.

51. Назаренко Г.И. Рана. Повязка. Больной. : рук. для врачей и медсестер / Г. И. Назаренко, И. Ю. Сугурова, С. П. Глянцев. М.: Медицина, 2002. - 472 с.

52. Егорова Е. А. Разработка комплексной терапии ран конечностей различного генеза с применением поликомпозиционных перевязочных средств натекстильно-биополимерной основе : дис. . д-ра мед. наук : 14.00.27 / Е. А. Егорова. М., 2005. - 243 с.

53. Кричевский Г.Е. Химическая технология текстильных материалов: учеб. для вузов: в 3-х т. / Г. Е. Кричевский; Рос. заоч. ин-т текстил. и легкой промети. М., 2001. -Т. 1. - 436 с.Т. 2. - 540 с.Т. 3. - 298 с.

54. Ефименко Н.А. Применение сорбционных материалов в комплексном лечении гнойных ран / Н. А. Ефименко, О. И. Нуждин // Воен.-мед. журн. -1998. -Т. 319, № 7. С. 28 - 32.

55. Морыганов А. П. Перспективные полимерные материалы для химико-текстильного производства / А. П. Морыганов, А. Г. Захаров, В. В. Живетин // Рос. хим. журн. 2002. - Т. XLVI, № 1. - С. 58 - 66.

56. Рыжов А. И. Разработка технологии производства гигроскопичного материала медицинского назначения : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / А. И. Рыжов. М., 2009. - 147 с.

57. Медицинские изделия из лубяных волокон / А. И. Рыжов и др. //Текстил. пром-сть.- 1998.-№3.-С. 12-14.

58. Tallón R. W. Wound care dressings / R. W. Tallón //Nursing Management. -1996.-Vol. 27, № 10.-P. 68-70.

59. Darkovich S. L. Biofilm hydrogel dressing : a clinical evaluation in the treatment of pressure sores / S. L. Darkovich, M. Brown-Etris, M. Spenser //Ostomy Wound Management. 1990. - Vol. 29. - P. 47 - 60.

60. Effect of hydrocolloid dressings on healing by second intention after excision of pilonidal sinus / V. Viciano at al. //Eur. J. Surg. 2000. - Vol. 166, № 3. - P. 229 - 232.

61. Fabrication and characterization of a sponge-like asymmetric chitosan membrane as a wound dressing / F. L. Mi at al. // Biomaterials. 2001. - Vol. 22, № 2. - P. 165- 173.

62. Биологически активные нетканые материалы / В. М. Вайнбург и др. // Техн. текстиль. 2003. - № 6. - С. 24 - 26.

63. Макарова Н. А. Разработка и исследование нетканых полотен с антимикробными свойствами для изделий медицинского назначения : дис. . канд. техн. наук : 05.19.01 /Н. А. Макарова. -М, 2005. 159 с.

64. Новый подход к созданию материалов, с контролируемым выделением лекарственного вещества / Н. Р.* Кильдеева и др. // Вест. Моск. ун-та. Сер. 2, Химия. 2000. - Т. 41, № 6. - С. 423 - 425.

65. Адамян А. А. Пролонгированная многокомпонентная энзимотерапия, развивающееся направление в гнойной хирургии / А. А. Адамян, С. П. Глянцев // Хирургия. 1992. - № 7-8. - С. 105 - 108.

66. Глянцев С. П. Повязки с протеолитическими ферментами в лечении ран / С. П. Глянцев // Хирургия. 1998. - № 2. - С. 32 - 37.

67. Будневский С. В. Новые раневые покрытия, содержащие серотонин и трипсин, в лечении экспериментальных гнойных ран (экспериментальное исследование) : дис. . канд. мед. наук : 14.00.27 / С. В. Будневский. М., 2006.- 112 с.

68. Кондратенко П. Г. Хирургическая инфекция: практ. рук. / П. Г. Кондратенко, В. В. Соболев. — Донецк, 2007. 512 с.

69. Получение новой лекарственной формы цисплатина и ее медико-биологические свойства / П. М. Бычковский и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 12 - 13.

70. Гельперина С. Э. Системы доставки лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц / С. Э. Гельперина, В. И. Швец // Биотехнология. -2009.-№3.-С. 8-23.

71. Энциклопедия Клинической онкологии : руководство для практикующих врачей/ М. И. Давыдов и др.; под общ. ред. М. И. Давыдова, Г. Л.

72. Вышковского. — М.: PJIC, 2005. — 1536 с. (Сер. Регистр лекарственных средств России).

73. Оборотова Н. А. Фармацевтические аспекты создания наноструктурированных лекарственных форм противоопухолевых препаратов / Н. А. Оборотова // Рос. биотерапевт, журн. — 2009. — Т. 8, № 1. -С. 8 9.

74. Hoffman A. S. The origins and evolution of "controlled" drug delivery systems / A. S. Hoffman // Journal of Controlled Release. 2008. - Vol. 132, № 3. - P. 153 -163.

75. Nanoparticulate Drug Delivery Systems / D. Thassu, M. Deleers, Y. Pathak (Editors). — New York: Informa Healthcare, 2007. 352 p.

76. Направленная доставка лекарственных препаратов: итоги последних лет и перспективы / М. М. Галагудза и др. // Нанотехнологии. Экология. Производство. 2009. - № 2. - С. 86 - 92.

77. Противоопухолевое действие липосом, несущих липофильные конъюгаты метотрексата и сиалил-Льюис X, на мышиной модели / Е. Л. Водовозова и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2009. - Т. 8, № 1. - С. 4 - 5.

78. Липосомы как средства направленной доставки лекарств в задний отрезок глаза / Ю. А. Белый и др. // Рос. биотерапевт, журн. — 2009. Т. 8, № 1. - С. 4.

79. Перспективы импользования липосомальных композитов, инкапсулированных цитостатиком и наноразмерными ферромагнетиками / Т. Ц. Дамбаев и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2009. - Т. 8, № 1. - С. 6 - 7.

80. Иммунолипосомы — средство направленной доставки противоопухолевых препаратов / Д. В. Соколова и др. // Рос. биотерапевт, журн. — 2009. Т. 8, № 1.-С. 10.

81. Ghitosan induces bladder tumor, cells / M. Hasegawa at al. // Japanese J. Cancer Res.-2001.-Vol. 92, № 4. Pi 459 -466.87. www.collingen.com.

82. Tan J. P; K. Control of burst release from nanogels via layer by layer assembly / J. P. K. Tan, A. Wang, К. C. Tarn//J. of Controlled Releas. 2008. - Vol. 128, № 3; - P. 248 -254.

83. The development of microgels/nanogels for drug delivery applications / J. K. Oh J. at al. // Progress in Polymer Science. 2008. - Vol. 33, № 4. - P. 448 - 477.90.www.xenos.ee/index.com.

84. Gutovsra A. Injectable gels for tissue engineering / A. Gutovsra, В: Jeon, M. Jasionowski // The Anatomical Records. 2001. - Vol. 263, № 4. - P. 342 - 349.

85. Edwards J. Hydrogels and their potential uses in burn wound management / J. Edwards // Br. J. Nurs. 2010. - Vol. 19, № 11. - p. S12, S14 - S16.

86. Tse J. R. Preparation of hydrogel substrates with tunable mechanical properties / J. R. Tse, A. J. Engler.// Curr. Protoc. Cell Biol. 2010. - Published Online lJun.- DOI: 10.1002/0471143030.cb 1016s47.

87. Pharmacokinetic properties and antitumor efficacy of the 5-fluorouracil loaded PEG-hydrogel / H. Yi at al. // BMC Cancer. 2010. - Published Online 18 May.- DOI: 10.1186/1471 -2407-10-211.

88. Engineering hydrogels as extracellular matrix mimics / H. Geckil at al. // Nanomedicine. 2010. - Vol. 5, № 3. - P. 469 - 484.

89. Hyperbranched poly(amine-ester) based hydrogels for controlled multi-drug release in combination chemotherapy / H. Zhang at al. // Biomaterials. — 2010. — Vol. 31, № 20. P. 5445 - 5454.

90. Synthesis of 1-octadecanol-modified water-swelling polyurethane hydrogels as vaginal drug-delivery vehicle / D. Yuan at al. // J. Biomater. Sci., Polym. Ed. -2010. Vol. 21, № 4. - P. 493 - 505.

91. A novel in situ-formed hydrogel wound dressing by the photocross-linking of a chitosan derivative / G. Lu at al. // Wound Repair Regen. 2010. - Vol. 18, № 1. -P. 70-79.

92. Guiseppi-Elie A. Electroconductive hydrogels: synthesis, characterization and biomedical applications / A. Guiseppi-Elie // Biomaterials. 2010. - Vol. 31, № 10.-P. 2701 -2716.

93. Development of a calcium-chelating hydrogel for treatment of superficial burns and scalds / A. J. Bullock at al. // Regen. Med. 2010. - Vol. 5, № 1. - P. 55 -64.

94. Кричевский Г. Е. Репарация (регенерация, восстановление) пораженных тканей и органов с помощью нановолокна и текстиля / Г. Е. Кричевский // Текстил. пром-сть. 2010. — № 5. — С. 63 - 67.

95. Шпичко О. Ю. Наномедицина повысит качество лечения / О. Ю. Шпичко // Нанотехнологии. Экология. Производство. — 2009. № 2. — С. 78 - 79.

96. Физико-химические свойства, физиологическая активность и применение альгинатов полисахаридов бурых водорослей / Ю. Хотимченко и др. // Биология моря. - 2001. - Т. 27, № 3. - С. 151 - 162.

97. Куприна Е. Э. Современные тенденции в способах получения и применения хитина и хитозана / Е. Э. Куприна, И. Ю.Козлова, К. Г. Тимофеева-М., 1999. 60 с.

98. Андреев М. П. Способы получения хитинсодержащего сырья из криля / М. П. Андреев, В. Н. Сиротин, М. М. Мутигуллин // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана : материалы III Всерос. конф. — М., 1992. — С. 15-18.

99. Быков В. П. Получение хитозана из гаммаруса / В. П. Быков // Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана : материалы V Всерос. конф. -М., 1999.-С. 15-18.

100. Образование хитозана из хитина в условиях сдвиговых деформаций / Т. А. Акопова и др. //Высокомолекуляр. соединения (сер. А). — 1991. — Т. 33, № 10.-С. 735-737.

101. Нудьга Л. А. Получение хитозана и изучение его фракционного состава / Л. А. Нудьга, Е. А. Плиско, С. Н. Данилов //Журн. общ. Химии. 1971. - Т. 41, № 11.-С. 2555-2558.

102. Pat. 4659700, USA, U.S. Class. 514/55, 536/20. Chitosan-glycerol-water gel / Jackson D. S.; заявитель и патентообладатель Johnson & Johnson Products, Ins. -№ 06/585, 714; заявл. 02.03.1984; опубл. 21.04.1987.

103. Pat. 3632754, USA, МПК A61K17/00. Use of chitin for promoting wound healing / Balassa L. L.; заявитель и патентообладатель Lescarden Ltd. — № 704538 А; заявл. 12.02.1968; опубл. 04.02.1972.

104. Антикоагулянтная активность образцов низкомолекулярного сульфата хитозана / Н. Н. Дрозд и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана : материалы VI конф. -М., 2001. С. 161 - 163.

105. Structure and interactions in covalently and ionically crosslinked chitosan hydrogels for biomedical applications / J. Berger at al. // Eur. J. of Pharm. and Biopharm. 2004. - V. 57, № 1. - P. 19 - 34.

106. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms / A. C. D. Rodas at al. // Nucl. Instrum. and Meth. Phys. Res. Sec. B. 2005. - Vol. 236, № 1-4. - C. 536 - 539.

107. Михайлов C.H. Новые возможности химического сшивания хитозана/ С. Н. Михайлов // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана : материалы IX Междунар. конф. М: ВНИРО, 2008. - С. 34 - 39.

108. The influence of oxidative degradation on the preparation of chitosan nanoparticles / Fernandes A. L. P. at ah. // Colloid and Polymer Science: — 2005. -Vol.284, № l.-C. 1-9.

109. Ganji F. Gelation time and degradation rate of chitosan-based injectable hydrogel / F. Ganji;, M. J. Abdekhodaie, S. A. Ramazani // J. Sol-Gel Sci. and Technol. 2007. - Vol. 42, № 1. - C. 47- 52.

110. Janes K. A. Depolymerized chitosan nanoparticles for protein delivery: Preparation and characterization / K. A. Janes, M. J. Alonso // J. Appl. Polym. Sci. 2003. - Vol: 88, № 12. - P. 2769 - 2774.

111. Кабанов B.A. Водорастворимые нестехиометричные полиэлектролитные комплексы новый класс синтетических полиэлектролитов / В. А. Кабанов, А. Б. Зезин // Итоги науки и техники. Сер. Орган, химия. - 1984. - Т. 5. — С. 131-189.

112. Spray-drying of solutions: containing chitosan together with polyuronans, and characterization of the microspheres / C. Muzzarelli at al. // Carbohydr. Polym. — 2004; Vol. 57.-P. 73 - 82.

113. Effect of oppositely charged polymer and dissolution medium on swelling, erosion, and drug release from chitosan matrices / K.S. Bhise at ah. // AAPS PharmSciTech. 2007. - Vol. 8, № 2. - P. 44.

114. Comparative studies on polyelectrolyte complexes and mixtures of chitosan-alginate and chitosan-carrageenan as, prolonged diltiazem clorhydrate release systems / C. Tapia at al. // Eur. J., of Pharm. and Biopharm. — 2004. — Vol: 57, № 1.-P. 65-75.

115. Mi F.-L. Drug release from chitosan-alginate complex beads reinforced by a naturally occurring cross-linking agent / F.-L. Mi, H.-W. Sung, S.-S. Shyu // Carbohydr. Polym. 2002. - Vol. 48, № 1. - P. 61 - 72.

116. Ouchi T. Fixation of 5 ftorouracil to chitosan and its antitumor activity / T. Ouchi, T. Banba // Trans. Soc. Biomat. - 1988. - № 11. - P. 232 - 236.

117. Wang Y. Preparation on N-Succinyl-Chitosans with different molecular weight and their affinity for K562 leukemia cells / Y. Wang, Y. Li, N. Song // Gaofenzi-xuebao•= Acta polymerica sinica. 2004. - № 3. - P: 378 - 382.

118. Ильин JT. А. Изучение зависимости радиозащитной активности хитозана?от его молекулярной массы / JI. А. Ильин, И. Е. Андрианова, В. А. Глушков // Радиац- биология. Радиоэкология. 2004. - Т. 44, N 2. - С. 176 - 178.

119. Radioprotective effect of chitosan. in sub-lethally X-ray irradiated mice / N; Yohikazu et al. // J. Rad. Res. 2003.-V. 44. - P. 53- 5&

120. Онкология : учеб. пособие / Т. Н. Попова и др.; под ред. П. В. 1 лыбочко. — М.: Академия, 2008. — 400 с. — (Высшее профессиональное образование; Учебное пособие. Медицина).13 8 ; Олтаржевская Н. Д. Новые текстильные материалы для, онкологии; / Н; Д.

121. Олтаржевская // Текстил. химия; 2000. - Спец. вып. — С. 124 — 1291 139. Применение лечебных текстильных материалов «Колетекс» в «онкологии; и лучевой терапии / Н: Д. Олтаржевская и др. //Мед. физика. - 2003; - № 4. -С. 22-32.

122. Клевчук А. В. Методика сочетанной лучевой терапии больных раком слизистой оболочки дна полости рта III-IV стадии в условиях пролонгированного локального воздействия 5-фторурацила : дис. . канд. мед. наук : 14.00.19 / А. В. Клевчук. -М., 2001. 110 с.

123. Петровский В. Ю. Сочетанная лучевая терапия плоскоклеточного рака языка в комбинации с системой и/или локальной химиотерапией : дис. . канд. мед. наук : 14.00.19 / В. Ю. Петровский. М., 2003. - 119 с.

124. Коровина М. А. Разработка технологии получения лечебных текстильных материалов для хирургии и онкологии : дис. . канд. техн. наук : 05.19.03 / М. А. Коровина. М., 2000. - 248 с.

125. Опыт аппликационного подведения радиомодификаторов при лучевом лечении онкологических больных / П. Ю. Поляков и др. // Мед. физика. -2007.- № 1 (33).-С. 23-27.

126. Текстильные технологии в лучевой терапии онкологических заболеваний / Н. Д. Олтаржевская и др. // Текстил. химия. 2008. - № 1 (30). - С. 39-44.

127. Олтаржевская Н. Д. Текстиль для медицины / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Текстил. пром-сть. 2010. - № 5. - С. 58 - 62.

128. Использование текстильных лечебных материалов в фотодинамической терапии онкологических заболеваний / М. А. Данилова и др. // Текстил. химия. 2006. - № 1 (29). -С. 16- 88.

129. Ярмоненко С. П. Радиобиология человека и животных : учеб. пособие / С. П. Ярмоненко, А. А. Вайсон. — М.: Высш. шк., 2004. — 548 с.

130. Дарьялова С. JI. Химическая радиосенсибилизация злокачественных опухолей / С. JI. Дарьялова, А. В. Бойко, И. И. Пелевина // 5-я Рос. онкол. конф.: 27-29 нояб., 2001 г., Москва. -М., 2001. С. 102 - 103.

131. Клиническая рентгенорадиология : руководство. В 5-ти т. Т. 5. Лучевая терапия опухолей и неопухолевых заболеваний / под ред. Г. А. Зедгенидзе. — М.: Медицина, 1985. 495 с.

132. Adams G. E. Ele'ctron-affinic sensitization. I. A structural basis for, chemical radiosensitizers in bacteria / G. E. Adams, M. S. Cooke // Int. J. Radiat. Biol. -1969.- Vol. 15.-P. 457-471.

133. Adams G. E. MRC randomized studies of misonidazole in combination with radiotherapy / G. E. Adams // Br. J. Radiol. 1982. - № 55. - P. 464 - 465.

134. Пелевина И. И. Клеточные факторы реакции опухолей на, облучение и химиотерапевтические воздействия / И. И. Пелевина, Г. Г. Афанасьев, В1. Я. Готлиб. -М.: Наука, 1978. 304 с.

135. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники / И. И. Пелевина и др. // Мед. радиология. — 1984. — № 2. — С. 10-20.

136. Ярмоненко С. П. Кислородный эффект и лучевая терапия опухолей / С. П. Ярмоненко, А. А. Вайнсон, Э. Магдон. М.: Медицина, 1980. - 248 с.

137. Пелевина И. И. Критический анализ возможности использования данных о кинетике клеточных популяций для построения схем лучевой терапии опухолей / И. И. Пелевина // Мед. радиология. 1978. - Т. 23. — № 1. — С. 8 — 13.

138. Воронина С. С. Повышение эффективности лучевой терапии опухолей метронидазолом / С. С. Воронина, И. И. Пелевина // Мед. радиология. -1977. Т. 22, № 6. - С. 37 - 43.

139. Coleman С. N. Current role of nitroimidazole sensitizers and. sulphydryl protectors in clinical oncology / C. N. Coleman, J. M. Brown // Appl. Radiol. -1982.-Vol. 11, №4.- P. 31 -32, 37-38, 42-43.

140. Foster J. L. Differential cytotoxic effects of metronidazole and other nitro-heterocyclic drags against hypoxic tumour cells / L. J. Foster // Int. J*. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1978. - Vol. 4 (1), № 1-2. - P. 153 - 156.

141. The modification of the cytotoxic action of hypoxic cell radiosensitizers towards mammalian cells by caffeine/ M. R. Horsman at al. // Radiat. Res. -1980.-Vol. 83, №2.-P. 481.

142. Electron affinic sensitization. V. Radiosensitization of hypoxic bacteria and mammalian cells in vitro by some nitroimidazoles and nitropyrazoles / J. C. Asquith et all. // Radiat. Res. 1974. - Vol: 60. - P. 108 -118.

143. Костылев В. А. Особенности «национальной научно-технической политики» в лучевой терапии : метод, пособие. М.: АМФ-Пресс, 2004. — 56 с.

144. Современное хирургическое и? комбинированное лечение рака прямой кишки / Ю. А. Барсуков и др. // Дни российского онкологического научного центра им: Н.Н.Блохина в Самарской области : материалы 2-ой конф. Самара, 2006. - С. 8 - 13.

145. Использование метронидазола в качестве радиосенсибилизатора при лучевом лечении больных со злокачественными новообразованиями и определение его концентрации в сыворотке крови? и тканях: метод, рекомендации / С. JI. Дарьялова и др. Mi, 1989. - 13 с.

146. Пелевина И. И. Клеточные факторы реакции опухолей на облучение и химиотерапевтические воздействия / И. И. Пелевина, Г. Г. Афанасьев, В. Я. Готлиб. М.: Наука, 1978. - 304 с.

147. Разработка фотосенсибилизаторов на основе производных бактериохлорофилла с улучшенными флуоресцентными свойствами для ФДТ рака / М. А. Грин и др. // IV съезд фотобиологов России : сб. тез. докл. -Саратов, 2005. С. 36 - 37.

148. Предоперационная флуоресцентная диагностика и интраоперационная фотодинамическая терапия у больных раком II-III стадии головы и шеи / Е. В. Филоненко и др. // Онкохирургия. 2009. - Т. 1, № 2. - С. 56.

149. Клинические аспекты фотодинамической терапии / А. Ф. Цыб и др. -Калуга : Изд-во науч. лит. Н. Ф. Бочкаревой, 2009. 204 с.

150. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапии рака новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей / А. Ф. Миронов // Сорос, образоват. журн. - 1996. - № 8. - С. 32 - 40.

151. Осипов А.Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А. Н. Осипов, О. А. Азизова, Ю. А. Владимиров // Успехи биол. химии. 1990. - Т. 31.-С. 180-208.

152. Foote С. S. Properties and reactions of singlet dioxygen / C. S. Foote, E. L. Clennan // Active oxygen in chemistry /С. S. Foote (eds.) at al.. Oxford: Blackie Academic and Professional, 1995. - P. 105 - 140.

153. Фотодинамическая терапия / А. Ф. Цыб и др.. М.: Мед. информ. агентство, 2009. - 192 с.

154. Кричевский Г.Е. Фотохимические превращения красителей и светостабилизация окрашенных материалов / Г. Е. Кричевский М.: Химия, 1986.-343 с.

155. Странадко Е.Ф. Исторический опыт развития фотодинамической терапии / Е. Ф. Странадко // Лазер, медицина. 2002. - Т.6, № 1. - С. 4 - 8.

156. Странадко Е.Ф. Фото динамическая терапия в книге / Е. Ф. Странадко // Применение низкоинтенсивных лазеолв в клинической практике/ под ред. О. К. Скобелкина. М., 1997. - С. 173 - 184.

157. El-Mofy А. М. Vitiligo and Psoralen / А. М. El-Mofy. OxfordrPergamon Press, 1968. - 147 p.

158. Wyss P. History of Photomedicine / P. Wyss // Photomedicine in Gynecology and Reproduction / P. Wyss (eds) at al.. Basel: Karger, 2000. - P. 4 - 11.

159. Abels C. Clinical protocol for photodynamic therapy / C. Abels, A. E. Goetz // The Fundamental Bases of Phototherapy/ H. Honigsmann (eds) at al.; OEMF spa. -Milano, 1996.-P. 265-503.

160. Fahmy I. R. The isolation and properties of ammoidin and majudin and heir effect in the treatment of leukoderma / I. R. Fahmy, H. Abu-Shady, A. M. Linn // J.Pharm. Pharmacol. 1948. - Vol.21. - P. 499 - 503.

161. Кричевский Г.Е. Толковый словарь терминов : текстиль и химия : учеб. пособие для вузов / Е. Г. Кричевский; Рос. заоч. ин-т текстил. и легкой промети. -М., 2005. -296 с.

162. Kessel D. Agent used in photodynamic therapy / D. Kessel, T. J. Dougherty // Cancer. 1994. - Vol. 73. - P. 2013 - 2026.

163. Ronn A.M. Pharmacokinetics in photodynamic therapy / A. M. Ronn // Rev. Contemp. Pharmacotherapy. 1999. - Vol. 10, № 1. - P. 39 - 46.

164. Фитцпатрик Д. Е. Секреты дерматологии : учеб. пособие : пер. с англ. / под ред. А. В. Самцова. — М.: Бином; СПб.: Нев. диалект, 1999. — 512 с.

165. Морозова Н. Б. Экспериментальное изучение нового фотосенсибилизатора «Фталосенс» для фотодинамической терапии злокачественныхновообразований : дис. . канд. биолог, наук : 14.00.14 / Н. Б. Морозова. -М., 2007. 134 с.

166. Wainwright М. Photodynamic antimicrobial chemotherapy (PACT) / M. Wainwright // J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol. 42, № 1. - P. 13 - 28.

167. Killing of cutaneous microbial species by photodynamic therapy / B. Zeina // Brit J. Derm. 2001. - Vol. 144, № 2. - P. 274 - 278:

168. Эффективность сочетанного использования фото динамической терапии 5-фторурацила в эксперименте / Р. И. Якубовская и др. // Рос. онкол. журн. -2006.-№6.-С. 34-37.

169. Порфирины: структура, свойства, синтез / К. А. Аскаров; под ред. Н.С. Ениколопяна / Ин-т хим. физики. М.: Наука, 1985. — 333 с.

170. Laser induced autofluorescence diagnosis of bladder cancer / F. Koenig at al. //J.Urol. 1996.-Vol. 156, №5.-P. 1597- 1601.

171. Лощенов В. Б. Разработка методов и аппаратуры для спектрально-флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии : дис. . докт. физ.-мат. наук : 01.04.21 / В. Б. Лощенов. М., 2006. - 77 с.

172. Вакуловская E. Г. Фото динамическая терапия опухолей головы и шеи с использованием Фотосенса / Е. Г. Вакуловская, В. В. Шенталь // Фотодинамическая терапия : материалы 3-го Всерос. симпозиума. — М.,1999. -С. 26-32.

173. Изучение кожной фоточувствительности сульфированных производных фталоцианина / В. И. Чиссов и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2007. - № 2. -С. 50-54.

174. Странадко Е. Ф. Фотодинамическая терапия в лечении злокачественных новообразований различных локализаций : пособие для врачей / Е. Ф. Странадко и др.. — Тверь: ООО «Губернская медицина», 2002. 22 с.

175. Данилова М. А. Разработка технологии получения лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для лучевой терапии онкологических заболеваний : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / М. А. Данилова. — М., 2008. -191 с.

176. Ефименкова М. Г. Разработка технологии получения аппликационных текстильных материалов для лечения заболеваний кожи : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / М. Г. Ефименкова. М., 2010. - 193 с.

177. Wilson B. D. Photodynamic therapy for treatment of basal cell carcinoma / B. D. Wilson // Arch. Dermatol. 1992. - Vol. 128. - P. 1597 - 1601.

178. Егорова E. А. Применение поликомпозиционных перевязочных средств пролонгированного действия для лечения огнестрельных ран конечностей / Е. А. Егорова, Н. Д. Олтаржевская, А. А. Моисеева //Мед. вест. МВД. 2004. -№4(11).-С. 21-26.

179. Использование трансдермальной лекарственной формы гидрокортизона ацетата для лечения острого подагрического приступа / А. Ю. Васильев и др. // Проблемы современной ревматологии : материалы Второй науч.-практ. конф. М., 2005. - С. 74 - 79.

180. Шикина Е. А. Использование трансдермальных лекарственных систем "Колетекс" в лечении остеоартроза и подагрического артрита : дис. . канд. медицин, наук : 14.00.05 / Е. А. Шикина. М., 2004. - 106 с.

181. Олтаржевская Н. Д. Исследование особенностей фиксации активных красителей на тканях из целлюлозных волокон в условиях сушки после печати : дис. . канд. техн. наук/Н. Д. Олтаржевская. -М., 1977.-236 с.

182. Моисеева А. А. Разработка технологии получения текстильных лечебных материалов с адгезионными свойствами : дис. . канд. техн. наук : 05.19.03 / А. А. Моисеева. М., 1998. - 187 с.

183. Васильева Т. С. Активтекс — семейство перевязочных материалов с пролонгированным лечебным действием / Т. С. Васильева, О. А. Субботко // Материалы IV Международной конференции /под ред. В. Д. Федорова и А. А. Адамяна. М., 2001. - С. 89 - 91.

184. Новая технология получения перевязочных материалов методом текстильной печати / Н. Д. Олтаржевская и др. // Проблемы модификации природных и синтетических волокнообразующих полимеров : тез. докл. Всесоюз. конф. -М., 1991. С. 25.

185. Странадко Е. Роль фотодинамической терапии в лечении злокачественных опухолей головы и шеи / Е. Странадко, П. Толстых, У. Корабоев // Фото динамическая терапия : материалы 3-го Всерос. симпозиума. М., 1999. -С. 83-91.

186. Технологические расчеты в химической технологии волокнистых материалов : учеб. пособие для вузов / Л. И. Беленький и др.; под ред. Л. И. Беленького. 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Высш. шк., 1985. - 240 с.

187. Крыжановская Т. С. Применение полимеров в медицине / Т. С. Крыжановская, Н. А. Лавров // Пласт, массы. 1995. - № 2. - С. 44 - 47.

188. Марычев С. Н. Полимеры в медицине / С. Н. Марычев, Б. А. Калинин; Владим. гос. ун-т. — Владимир: ВГУ, 2001. — 67 с.

189. Физико-химические свойства, физиологическая активность и применение альгинатов полисахаридов бурых водорослей / Ю. Хотимченко и др. // Биология моря. - 2001. - Т. 27, № 3. - С. 151 - 162.

190. Лечение гнойных ран биологически активной композицией на основе альгиновой кислоты / А. А. Адамян и др. // Актуальные вопросы хирургической инфекции : науч.- практ. конф. — Семипалатинск, 1991. С. 7 -8.

191. Struszczyk Н. Microcrystalline chitosan as potential polymeric material for medical applications / H. Struszczyk // Polim. Med. -1988. Vol. 18, № 3. - P. 179-191.

192. Jing S.-B. The development of uremic toxin oral sorbent for chronal failure patients // S.-B. Jing, H. Yoshida // Rept. Chiba. Just. Technol. 1994. - V. 41. -P. 63 - 68.

193. The influence of oxidative degradation on the preparation of chitosan nanoparticles / A. L. P. at al. // Colloid and Polym. Sci. 2005. - Vol. 284, № 1. -P. 1 -9.

194. Paul W. Chitosan, a drug carrier for the 21st century: a review / W. Paul; C. P. Sharma // S.T.P: Pharma Sciences. 2000. - Vol. 10. - P. 5 - 22.

195. Краюхина М.А. Полиэлектролитные комплексы хитозана : формирование, свойства и применение / М. А. Краюхина, Н. А. Самойлова, И. А. Ямсков // Успехи химии. 2008. - Т. 77, № 9. - С. 854 - 869.

196. Антикоагулянтная активность образцов низкомолекулярного сульфата хитозана / Н. Н. Дрозд и др. // Новые достижения в исследовании хитина и-хитозана : материалы VI Междунар. конф. -М.: ВННРО, 2001. С. 161-163.

197. Грибкова В. А. Разработка технологии получения, профилактических и лечебных текстильных материалов для косметологии и дерматологии : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / В. А. Грибкова. М., 2005. - 219 с.

198. Сенахов А. В. Загустки, их теория и применение / А. В. Сенахов, В: В. Коваль, Ф. И. Садов. М.: Легкая индустрия, 1972. - 303 с.

199. Моравец Г. М. Макромолекулы в растворе / Г. М. Моравец. М., 1967. -398 с.

200. Yang F. Interaction of low-molecular-weight chitosan with mimic membrane studied by electrochemical methods and surface plasmon resonance / F.Yang, X. Cui, X.Yang //Biophys. Chem. 2002. - Vol. 99, № 1. - P. 99 - 106.

201. Гангадзе А. И. Структурная неоднородность как фактор изменчивости свойств хитина и хитозана / А. И. Гангадзе //Хитин и хитозан : получение, свойства и применение / под ред. Н. Г. Скрябина и др.. М.: Наука, 2002. — С. 114.

202. Хитозан. Возможность использования в полимерных композициях / С. Е. Артеменко и др. // Новые перспективы в использовании хитина и хитозана : материалы 5-й Всерос. конф., 25-27 мая, 1999 г., Москва. М.: Изд-во ВНИРО, 1999.-С. 9-11.

203. Разработка технологии получения натриевой соли сукцината хитозана / А. И. Албулов и др. // Новые перспективы в использовании хитина и хитозана : материалы 5-й Всерос. конф., 25-27 мая, 1999 г., Москва. М.: Изд-во ВНИРО, 1999.-С. 7-8.

204. Ogawa К. Conformational difference between chitosan and poly-(l—>4-q-D-galactosamine) / K. Ogawa, F. Tahaka, K. Okamura // Chitin and Chitosan: Saucers,Chem. Biochem, Phys. Prop. And Appl: Proc. 4 Int. Con. London, New York, 1989.-P. 501-510.

205. Манаенков О. В. Влияние физико-химической модификации на массоперенос в альгинатных гидрогелях : дис. . канд. хим.наук : 02.00.04 / О. В. Манаенков. — Тверь, 2005. — 126 с.

206. Корман Д. Б. Основы противоопухолевой химиотерапии / Д. Б. Корман. -М.: Практ. медицина, 2006. 503 с.

207. Зеленин К. Н. Возникновение и развитие химиотерапии / К. Н. Зеленин // Сорос, образоват. журн. 2001. - Т. 7, № 5. - С. 23 — 28.236. www.Oncology.ru

208. Au J. L. The pharmacology of ftorafiir (R,S-l-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil) / J. L. Au, W. Sadee // Recent. Res. Cancer Res. 1981. - Vol. 76. -P. 100-114.

209. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in man / J. L. at al. // Cancer Treat. Rep. 1979. - Vol. 63. - P. 343 - 350.

210. Гарин A. M. Справочник по противоопухолевой терапии / A. M. Гарин, A. В. Хлебнов, Д. 3. Табагари. -M.: Фирма «Ультра-Мед», 1993. С. 38 - 39.

211. Цыб А. Ф. Использование электронакцепторных соединений в лучевой терапии / А. Ф. Цыб, А. Г. Коноплянников, Г. Т. Кудрявцева // Мед. радиология. 1983. - № 9. - С. 26 - 29.

212. Workman P. Pharmacokinetics of hypoxic cell radiosensitizers: a review / P. Workman // Cancer Clin. Treals. -1980. № 3. - P. 237 - 251.

213. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки : рекомендации к лечению / Рос. акад. мед. наук, Рос. онкол. науч. центр им: Н. Н. Блохина; сост. Ю. А. Барсуков и др.. М.: Изд. группа РОНЦ, 2008. - 39 с.

214. Грибкова В.А. Текстиль и косметика. Разработка технологии производства косметических масок на текстильной основе/В.А.Грибкова и др.//Текстил. химия. 2002. - № 1 (20). - С. 73 - 78.

215. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратами фотосенс и аласенс: опыт 11-летнего клинического применения / В. В. Соколов и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 32 - 33.

216. К вопросу о значении цепного окисления жиров под действием излучения для развития лучевого поражения / Е. Б. Бурлакова и др. // Биохимические и физико-химические основы биологического действия радиации. — М.: Изд-во МГУ, 1957.-С. 10-12.

217. Radical scavenging action of flunarizine in rat brain in vitro / K. Kubo at al. // Arch. Intl. Pharmacodyn Ther. 1984. - Vol. 272. - P. 283 - 295.

218. Pongarcz C. Antioxidant Mixtures for Use in Food / C. Pjngarcz // J. Vit. Nutr. res. 1973. - Vol. 43. - P. 517 - 520.

219. Антирадикальная активность производных 3-оксипиридина / Н. А. Захарова и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1977. - № 5. - С. 1013 - 1016.

220. Антирадикальная активность и радиозащитные свойства ингибиторов свободнорадикальных реакций / Е. Б. Бурлакова и др. // Докл. АН СССР. — 1964. Т. 155, № 6. - С. 1398 - 1400.

221. Антиокислительная активность липидов печени мышей при лучевой болезни и перевивном лейкозе и действие ингибиторовсвободнорадикальных реакций / Е. Б. Бурлакова и др. //Докл. АН СССР. -1965. Т. 163, № 5. - С. 1278 - 1281.

222. Бурлакова* Е. Б. Биоаитиоксидаиты и синтетические ингибиторы радикальных процессов / Е. Б. Бурлакова // Успехи химии. 1975. — Т. 14, № 10.-С. 1871 -1886.

223. Бурлакова Е. Б. Природные антиоксиданты и синтетические' ингибиторы радикальных процессов / Е. Б. Бурлакова, Н. Г. Храпова // Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте / АН СССР. Ин-т хим. физики. М.: Наука, - С. 45.

224. Бурлакова Е. Б. Биоантиоксиданты / Е. Б. Бурлакова // Рос. хим. журн. —2007. Т. LI, №1,-С. 3-12.

225. Эмануэль Н. М. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов / Н. М. Эмануэль, Л. П. Липчина // Докл. АН СССР. 1958. - Т. 121, № 1. - С. 141 -144.

226. Бурлакова Е. Б. Влияние на процесс канцерогенезиса изменений антиокислительной активности липидов прю действии антиоксидантов / Е. Б. Бурлакова, Е. М. Молочкина // Вопр. онкологии. — 1974. — Т. 20, № 4. — С. 62.

227. Антилейкемическое действие 2,6-ди-трет. бутил-4-метилфенола (ионола) / Н. М. Эмануэль и др. // Докл. АН СССР. 1963. - Т. 152, № 2. - С. 481 -484.

228. Эмануэль Н. М. Первичные механизмы биологического действия ионизирующих излучений / Н. М. Эмануэль // Тр. МОИП. — 1963. — Т. 7. С. 73 - 80.

229. Взаимосвязь между ингибирующими свойствами и активностью феноксильных радикалов антиоксидантов различного химического строения / Н. М. Сторожок и др. // Кинетика и катализ. 2004. - Т. 45, № 4. - С. 519 -522.

230. Гольдберг Е. Д. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований / Е. Д. Гольдберг, Е. П. Зуева; РАМН. Инт фармакологии Том. науч. центра Сиб. отд-ния, Сиб. мед. ун-т. Томск, 2000.- 130 с.

231. Phase in study of anti epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer /F.Robert at al. // J. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 19, № 13.-P. 3234-3243.

232. Способность модифицированных витаминов E и С модулировать терапевтическое действие циклофосфана / А. А. Иванова и др. // Сиб. онкол. журн. 2009. - №2 (32). - С. 55 - 59.

233. Полякова Т. С. Некоторые пути оптимизации антибактериальной терапии в оториноларингологии / Т. С. Полякова, JI. А. Лучихин // Трудный пациент. — 2004. Т. 2, № 7-8. - С. 10 - 12.

234. Деринат природный иммуномодулятор для детей и взрослых / Э. Н. Каплина и др.: — М.: Научная книга, 2005. — 216 с.

235. Шардаков В. И. Применение дерината в лечении онкологических больных / В. И. Шардаков // Рос. биотерапевт, журн. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 7.

236. Бардычев М. С. Местные лучевые повреждения / М. С. Бардычев, А. Ф. Цыб; АМН СССР. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

237. Френкель M. М. И пчелы лечат / M. М. Френкель. М.: Медицина, 1988. -94 с.

238. Marcucci М.С. Propolis: chemical composition, biological properties and therapeutic activity / M. C. Marcucci // Apidologie. 1995. - № 26. - P. 83 - 99.

239. Лабораторный практикум по химической технологии текстильных материалов / Т. С. Новорадовская; под ред. Г. Е. Кричевского. — М., 1994. -398 с.

240. Основы физики и химии полимеров : учеб. пособие для вузов / Н.В.Михайлов и др.; под ред. В. Н. Кулезнева. — М.: Высш. шк., 1977. — 248 с.

241. Тугов И. И. Химия и физика полимеров: учеб. пособие для вузов / И. И. Тугов, Г. И. Кострыкина. М.: Химия, 1989. — 432 с.

242. Паспорт вискозиметра капиллярного ВПЖ-1, АКЛ 2.842.002, 1975.

243. Портативная спектроскопическая система для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля за фото динамической терапией / В. Б. Лощенов и др. // Рос. хим. журн. 1998. - Т. ХЫ1, № 5. - С. 50 - 53.