автореферат диссертации по технологии материалов и изделия текстильной и легкой промышленности, 05.19.02, диссертация на тему:Технология получения текстильных и гидрогелевых депо-материалов с радиопротекторными свойствами

На правах рукописи

Валуева Мария Игоревна

ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕКСТИЛЬНЫХ И ГИДРОГЕЛЕВЫХ ДЕПО-МАТЕРИАЛОВ С РАДИОПРОТЕКТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ

05.19.02 - технология и первичная обработка текстильных материалов и сырья

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

6 ФЕВ 2314

005544824

Иваново - 2014

005544824

Работа выполнена на кафедре химических технологий института текстильной и легкой промышленности федерального государственного бюджетного образовательного учреждения «Московский государственный университет технологий и управления имени К.Г. Разумовского» и в ООО «Колетекс», г. Москва

Научный руководитель:

доктор технических наук, профессор

Олтаржевская Наталия Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор

кандидат технических наук, доцент

Кокшаров Сергей Александрович

ФГБУН «Институт химии растворов имени Г.А. Крестова РАН», лаборатория химии нелинейных процессов, главный научный сотрудник Тиматков Александр Георгиевич ООО «Элгахим ЭЛС», отдел технологического сопровождения, технолог-консультант

Ведущая организация:

ФГУП «Ивановский научно-исследовательский институт пленочных материалов и искусственной кожи»

Защита состоится «Aty » 2014 г. на заседании диссертационного совета

Д 212.063.03 при федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф.Энгельса, 7.

Тел.: (4932) 41-66-93, факс: (4932) 41-66-93, e-mail: dissovet@isuct.ru

С диссертацией можно ознакомиться в Информационном центре Ивановского государственного химико-технологического университета по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф.Энгельса, 10.

Текст автореферата размещен на сайте ВАК и сайте ИГХТУ: www.isuct.ru Автореферат разослан « £■/ » MlfryiV 2014 г.

Ученый секретарь совета у,/ /) Шарнина Любовь Викторовна

Д 212.063.03 e-mail: sharnina@isuct.ru

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Динамично развивающимся сектором рынка технического текстиля является медицинский, социально значимое направление которого — создание аппликационных изделий, в частности - разработка нового поколения текстильных материалов (ТМ) для направленной, пролонгированной доставки лекарственных препаратов (ЛП) к очагу патологического процесса. Диссертационная работа направлена на разработку технологии получения аппликаций с радиопротекторными свойствами для применения, в частности, такой распространенной и тяжелой категорией пациентов как онкологические больные. В РФ в 2012 г. впервые был выявлен 525931 случай злокачественных новообразований; контингент больных, состоявших на учете в онкологических учреждениях, составил 2,1 % от населения страны. Актуальность разработки заключается в необходимости создания материалов для профилактики возникновения и снижения степени тяжести местных лучевых повреждений (МЛП), в т.ч. — последствий проведения лучевой терапии, применяемой при лечении 70 % онкологических больных. Образование МЛП нормальных, здоровых тканей (кожи и слизистых), попадающих вместе с опухолью в зону облучения, отмечается у 25 — 40 % пациентов.

Предлагаемое технологическое решение заключается в разработке текстильных и гидрогелевых депо-аппликаций с иммобилизованными в необходимых по медицинским показаниям концентрациях ЛП — радиопротекторами (РП), достоинством которых является обеспечение дифференцированного подведения ЛП-РП к защищаемым здоровым тканям, пролонгированное за счет объемной структуры текстильного депо-носителя, свойств полимерной матрицы и специфики технологии введения ЛП. Минимальное содержание ЛП в окружающих тканях позволит существенно снизить токсичность лечения, повысить качество жизни, сократить время реабилитации пациентов. Работа выполнена в рамках НИОКР, проводимой по заказу Минпромторга России «Разработка защитных текстильных полифункциональных материалов с радиопротекторными и радиосенсибилизи-рующими свойствами», что подтверждает ее актуальность и значимость.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Поставленная задача потребовала изучения широкого круга литературных источников, посвященных технологиям производства аппликаций, получению и модифицированию для этих целей полимерных и ТМ, перспективам применения аппликаций с ЛП-РП, в т.ч., в лучевой терапии. Этим вопросам посвящены работы Кричевского Г. Е., Олтаржевской Н. Д., Коровиной М. А., Гальбрайха Л. С.,

Кильдеевой H. Р., Вихоревой Г. А., Морыганова А. П., Липатовой И. М., Кокша-рова С. A., Rosiak J. M. Актуальности создания материалов для профилактики возникновения МЛП, исследованию ЛП-РП посвящены работы Bump Edward А., Shirazi А., Цыба А. Ф., Бойко А. В., Корытовой Л. И., Сокуренко В. П., Васина М. В., Кижаева Е. В., Костылева В. А., Ярмоненко С. П. Вопросы стерилизации медицинских изделий рассмотрены Jaroslaw M. Wasikiewicz, Dong Wook Lee, Реви-ной А. А., Щегловой С. Г. Недостаточная научная проработанность определенных особенностей в области создания эффективной технологии получения аппликационных материалов для направленной доставки ЛП и локальной радиозащиты нормальных тканей определила выбор цели и задач проводимого исследования.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

Цель работы - разработка научно обоснованной эффективной технологии получения медицинских депо-материалов на текстильной и гидрогелевой основе, обладающих радиопротекторной активностью (РПА), для предотвращения возникновения и снижения степени тяжести МЛП, в т.ч. у онкологических больных при проведении лучевой терапии. Для достижения цели были поставлены задачи:

- выбрать инкорпорируемые в структуру текстильного носителя ЛП и биологически активные вещества (БАВ) на основании медицинских рекомендаций и экспериментально подтвердить наличие у них радиопротекторных свойств;

- провести анализ технологических способов иммобилизации в структуре текстильного носителя ЛП и БАВ, и на основании литературных данных и собственного эксперимента разработать технологию введения ЛП и БАВ-РП в ТМ;

- выбрать ТМ, которые по санитарно-гигиеническим, физико-механическим, технологическим свойствам, возможности обеспечивать пролонгированную, дозированную по медицинским показаниям доставку иммобилизованного в них ЛП к очагу поражения могут быть использованы для получения депо-материалов;

- основываясь на особенностях технологии печати, выбранной и модифицированной для введения ЛП в ТМ, определить эффективный полимер-загуститель, растворы которого обладают необходимым уровнем печатно-технических характеристик, способностью пролонгирования высвобождения ЛП из лечебного «депо»; разработать состав гидрогелевой полимерной композиции с ЛП и БАВ-РП;

- на основании выбора текстильного носителя, ЛП и БАВ, состава полимерной композиции, включающей ЛП и БАВ-РП и полимер-загуститель, разработать технологический режим получения лечебных депо-аппликаций, создать ассортимент текстильных и гидрогелевых материалов с радиопротекторными свойствами;

- разработать эффективный режим радиационной стерилизации материалов на текстильной и гидрогелевой основе с радиопротекторными свойствами;

- провести токсикологические и клинические испытания материалов;

- разработать техническую документацию, необходимую для промышленного выпуска текстильных и гидрогелевых материалов с радиозащитными свойствами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

- На основании сравнительного изучения свойств хлопко-вискозного и льно-вискозных нетканых материалов (НМ) показано, что оптимальной для использования в технологии получения методом текстильной печати материалов с РПА является поверхностная плотность НМ 200 ± 40 г/м2. Хлопковая составляющая в НМ может быть заменена на льняную с сохранением конечных свойств изделий.

- Методом радиационного моделирования доказана РПА альгината натрия (А1£-Ыа), предложено его использование в качестве основы печатной композиции.

- Впервые установлено стабилизирующее действие добавки пектина или сор-бата калия на вязкость раствора А^-Ыа при хранении, ингибирование в их присутствии роста микрофлоры, обеспечивающее увеличение срока использования полимерной композиции в технологическом процессе до стадии стерилизации.

- Установлен эффект ингибирования радиационной деструкции растворов А1§-№ при стерилизации в присутствии добавки пектина или сорбата калия.

- Методом акцепторов с использованием различных модельных систем генерирования свободных радикалов изучена РПА различных ЛП и БАВ; установлено, что наибольшей величиной РПА обладает экстракт черники.

- Сформулированы количественные представления о закономерностях высвобождения ЛП-РП из разработанных депо-материалов, показана возможность технологического влияния на скорость и полноту массопереноса ЛП.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Теоретическая значимость работы заключается:

- в создании на основании изучения реологических особенностей гидрогелевых систем на основе полисахаридов и диффузионно-сорбционных закономерностей массопереноса ЛП из текстильных и полимерных матриц научно обоснованной технологии получения депо-материалов пролонгированного действия с РПА, базирующейся на модификации способа текстильной печати;

- в исследовании ингибирующей активности ЛП и БАВ «методом акцепторов» с использованием радиационного моделирования процесса облучения в реальных условиях, на основании чего показана целесообразность введения в гидрогелевую композицию таких препаратов как мексидол, деринат, экстракт черники, в отношении которых доказаны максимальные радиозащитные свойства;

- в установлении методом радиационно-инициированного окисления системы РПА полимера-загустителя А^-Ыа, что показало целесообразность использования его в качестве активного компонента в создаваемых радиозащитных материалах;

- в изучении механизмов радиационно-химических превращений водных растворов полисахаридов в процессе технологической операции радиационной стерилизации и выявлении факторов, способствующих ингибированию радиационной деструкции; показано, что введение в гидрогели добавок низко-(глицерин, сорбат калия) и высокомолекулярных (пектин со степенью этери-фикации 68 - 70 % и ММ 22 кДа, полиэтиленгликоль с ММ 40 кДа) веществ, ЛП и БАВ с антиоксидантными свойствами (мексидол, экстракт черники) снижает степень радиационной деструкции; разработан научно обоснованный состав лечебной композиции, сохраняющей реологические свойства при стерилизации.

Практическая значимость работы заключается:

- в создании технологии получения текстильных и гидрогелевых депо-материалов с радиопротекторными свойствами с ЛП и БАВ (мочевина, димексид, деринат, мексидол, метилурацил, экстракт черники) для снижения МЛП, в т.ч. у онкологических больных при проведении лучевой терапии;

- в возможности расширения сырьевой базы при получении лечебных депо-материалов на текстильной основе по модифицированной технологии текстильной печати за счет использования льносодержащих материалов;

- в разработке технологических решений для получения депо-аппликаций с малорастворимыми ЛП-РП - нанесения на предварительно напечатанный лечебной композицией ТМ слоя полимера-загустителя и горизонтальной сушки;

- в разработке лечебных депо-материалов на текстильной («Колетекс-МДГК») и гидрогелевой («Колегель-МДГК») основе с А^-Иа, метилурацилом, димексидом и гидрокортизона ацетатом, материалов гидрогелевых «Колегель-ДНК-Л-Ч» с А^-Ыа, деринатом, лидокаина гидрохлоридом и экстрактом черники, которые успешно прошли токсикологические и клинические испытания;

- в разработке и утверждении регламентов производства материалов с радиопротекторными свойствами, проекта технических условий на изделия.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методологической основой исследования являлись общенаучные и специальные методы. Использованы методы спектрофотометрического анализа, вискозиметрии, полярографии, амперометрии, флюориметрии, радиационной химии, стандартные и специально разработанные методики испытаний. Стерилизацию изделий в промышленных условиях проводили методом электронно-лучевой обработки, в лабораторных - на радиационно-химической установке РХМ-у-20. Ан-

тимикробную активность, стерильность материалов, токсикологические исследования проводили с использованием стандартизированных методик. Для обработки экспериментальных данных использованы общепринятые методы математической статистики, стандартные программы (доверительная вероятность 95 %).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Разработана научно обоснованная эффективная технология и регламент получения текстильных и гидрогелевых депо-материалов с радиопротекторными свойствами, повышающих эффективность лучевого лечения онкологических больных, базирующиеся на модификации технологии плоско-шаблонной печати.

2 В качестве текстильной основы аппликаций эффективно использование трикотажного полотна на основе полиэфирной нити и хлопко-вискозной пряжи, хлопко-вискозного, льно-вискозных НМ поверхностной плотности 200 ± 40 г/м2.

3 В качестве полимера-загустителя для получения аппликационных радиопротекторных материалов эффективно использование А1§-№, в отношении которого показано наличие радиопротекторных свойств.

4 Разработаны методы стабилизации вязкости и ингибирования роста микрофлоры печатной композиции на основе за счет введения добавки пектина или сорбата калия, увеличивающих допускаемое время ее использования в технологическом процессе до стадии стерилизации медицинских изделий.

5 Разработан эффективный состав наносимой на ТМ по технологии печати полимерной композиции, включающий полимер-загуститель, ЛП и БАВ-РП.

6 Разработана технология получения лечебных текстильных радиопротекторных депо-аппликаций с высоким содержанием малорастворимых ЛП.

7 Доказано снижение степени радиационной деструкции раствора биополимера в присутствии добавок ЛП-РП, пектина или сорбата калия в процессе проведения операции стерилизации.

8 Разработана техническая документация для реализации созданной технологии в промышленных условиях.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Достоверность результатов исследования подтверждена использованием современных методик исследования и расчетов и их корректностью, сертифицированного оборудования, воспроизводимостью результатов, апробацией в производственных и клинических условиях. Материалы работы доложены на Всероссийских («Инновации молодежной науки», «Дни студенческой науки», «Актуальные проблемы химии высоких энергий») и Международных научных конференциях: «Текстильная химия-2011», «Медтекстиль-2012», «Кинетика и механизм кристал-

лизации. Кристаллизация и материалы нового поколения», «Современные тенденции развития химии и технологии полимерных материалов», «Фенольные соединения: фундаментальные и прикладные аспекты», «Современные проблемы развития текстильной и легкой промышленности»; Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», «Радиология-2013»; XXIII International Congress International Federation of associations of textile chemists and colourists в г. Москва, Санкт-Петербург, Иваново, Будапешт. Опубликовано 29 научных работ, в т.ч. 6 научных статей в рецензируемых журналах из Перечня ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 18 материалов конференций. Получено 2 патента на изобретения и подана 1 заявка. Диссертационная работа изложена на 192 страницах, содержит 41 таблицу, 66 рисунков, 311 источников литературы. В 8 приложениях представлены методические материалы, разработанная техническая документация, результаты технических, токсикологических, клинических испытаний.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность, социальная значимость проблемы диссертационного исследования, сформулирована степень ее разработанности. Определены цели работы и решаемые для ее достижения задачи. Отмечены научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы. Освещены методология и методы исследования, положения, выносимые на защиту. Приведены сведения о степени достоверности и апробации результатов исследования.

В первой главе представлен анализ литературных данных о состоянии и перспективах развития технологий получения ТМ медицинского назначения. Охарактеризована специфика и области применения аппликаций с радиопротекторными свойствами, в частности при лечении онкологических заболеваний методом лучевой терапии. Приведен обзор ЛП и БАВ, обладающих антиоксидант-ной и РПА, путей их иммобилизации в ТМ с учетом свойств волокон, структуры ТМ. Проведена оценка используемых для получения лечебных аппликаций полимеров-загустителей. Показаны особенности радиационной стерилизации медицинских изделий на основе полимерных материалов. На основании аналитического обзора показаны своевременность и актуальность решения проблемы возникновения МЛП у онкологических больных с использованием аппликаций, направленно подводящих к защищаемым тканям необходимую концентрацию ЛП-РП. Вторая глава посвящена описанию объектов и методов исследования, используемых в работе, методик испытаний, разработанных, в т.ч. с участием автора. В третьей главе изложены результаты экспериментальной работы.

В разделе 3.1 обоснован выбор ЛП и БАВ, используемых в технологии получения материалов с радиопротекторными свойствами, первоначально основан-

ный на анализе литературных источников и рекомендациях практикующих специалистов - врачей-радиологов. С учетом того, что проявление веществом РПА свидетельствует о его способности ингибировать протекание в организме радикально-цепных реакций с участием возникающих в процессе ионизации биологических систем повреждающих клетки агентов - высокореакционноспособных свободных радикалов, с целью определения наиболее эффективных препаратов для получения создаваемых аппликаций исследована антирадикальная активность (АРА) выбранных в качестве объектов исследования ЛП и БАВ. Исследование проводилось «методом акцепторов» с использованием радикала 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила и модельных систем, в которых генерировались разрушающие клетки свободные радикалы — супероксид-анионрадикал, гидроксильный радикал.

В соответствии с полученными данными, в технологии получения ТМ с радиопротекторными свойствами могут быть использованы ЛП и БАВ: деринат, димексид, мексидол, метилурацил, мочевина, экстракты облепихи и черники.

Раздел 3.2 посвящен технологическим особенностям получения аппликационных материалов с радиопротекторными свойствами. С учетом существующей практики и опыта производства композиционных лечебных ТМ «Колетекс», возможностей технологического оборудования, установленного на предприятиях текстильной, фармацевтической промышленности, для получения материалов с радиопротекторными свойствами была выбрана технология текстильной плоскошаблонной печати, в соответствии с которой в объемную структуру текстильного «депо», по аналогии с красителем, с использованием печатной композиции, вводился ЛП-РП. Разработка эффективной технологии получения лечебных материалов включала этапы выбора текстильной основы, исследования состава и печатно-технических свойств наносимой на нее полимерной композиции, разработку режима обязательной для медицинских изделий стадии стерилизации (Рисунок 1).

Приготовление полимерной композиции

Введение ЛП в полимерную композицию

Нанесение композиции на ТМ по технологии текстильной печати

Упаковка

Сушка (1=20-25°С), резка, упаковка

Радиационная стерилизация

Гидрогелевые аппликации

Текстильные аппликации

Рисунок 1 — Схема получения аппликаций с ЛП-РП

Раздел 3.2.1 посвящен проведению научно-обоснованного выбора текстильной основы создаваемых материалов. Изучены санитарно-гигиенические, физико-механические, технологические свойства ТМ (капиллярность, водопо-глощение, гигроскопичность, смачиваемость, воздухопроницаемость, прилегаемость, удлинение, реакция водной вытяжки, разрывные, антимикробные свойства, привес ТМ после нанесения полимерной композиции, массоперенос ЛП из текстильного «депо» во внешнюю модельную среду): трикотажного ТМ (ПФ-2) на

основе полиэфирной нити и хлопко-вискозной пряжи (35/65) (200 г/м2), хлопко-вискозного НМ (40/60, 240 г/м2), льно-вискозных НМ с поверхностной плотностью 50 — 340 г/м2 и содержанием льняного волокна 50 - 70 %, вискозного НМ (90 г/м2), полиэфирного НМ (80 г/м2), вискозного НМ с полиолефиновым покрытием (108 г/м2). На основании полученных данных для создания материалов с радиопротекторными свойствами были выбраны ПФ-2, хлопко-вискозный НМ, при необходимости создания по медицинским показаниям эффекта компресса - вискозный НМ с полиолефиновым покрытием. Хлопковая составляющая НМ может быть заменена на импортозамещающую льняную с сохранением конечных свойств получаемых по разработанной технологии изделий, установленная оптимальная поверхностная плотность НМ для получения аппликаций — 200 ± 40 г/м2.

Раздел 3.2.2 посвящен выбору полимерной основы печатной композиции. Объектами исследования являлись биополимеры-полисахариды: Alg-Na (ММ 142 кДа), пектин (ММ 22 - 33 кДа) на основе различного сырья (лопуховый, яблочный) и степени метоксилирования (65 — 75 %). Разрабатываемая лечебная (печатная, полимерная) композиция, предназначенная для нанесения на ТМ, для применения получаемых материалов в целях профилактики МЛП поверхности (при лечении рака кожи, молочной железы), может быть использована непосредственно в форме гидрогеля при необходимости доставки ЛП-РП в полости организма (рек-тально, вагинально, перорально). Применительно к специфике технологических условий получения создаваемых материалов, оптимальные печатно-технические характеристики отмечены у композиции, содержащей 7 % Alg-Na. Установлена эффективная вязкость печатной композиции (у = 5 с"1) — 20,1 — 26,2 Па-с. Величины вязкости и коэффициента тиксотропности гидрогелей пектинов по сравнению с раствором Alg-Na существенно ниже (на 44,8 - 71,4 % и 2,5 - 4,7 % соответственно, в зависимости от вида пектина), значения индекса течения пектинов больше (на 12,3 — 20,0 % по модели Оствальда-де-Вейля и 6,7 — 23,3 % — по модели Гершеля-Балкли). Время набухания и гомогенизации системы на основе Alg-Na составляет 3 — 4 часа, пектина — 24 часа, что осложняет технологический процесс, увеличивает его продолжительность. Т.о. использование пектина в качестве загустителя печатной композиции являлось нецелесообразным.

С учетом специфической области использования создаваемых материалов, исследованы радиопротекторные свойства Alg-Na, выбранного в качестве основы полимерной композиции. Сущность эксперимента заключалась в получении данных о радиозащитной активности Alg-Na в сравнении с обладающими РПА и ан-тиоксидантной активностью (АОА) фенольными соединениями (кверцетин, рутин, морин, пирокатехин, 4-метилэскулетин, галловая кислота), в присутствии ионов металлов переменной валентности (цинка, меди, железа), способствующих образованию свободных радикалов. Радиационным моделированием процесса об-

лучения в реальных условиях исследовано воздействие ионизирующего излучения на клетки дрожжей БассЬагошусез сегеУ1Б1ае, используемых в качестве системы, моделирующей биологические ткани человека. Полученные данные свидетельствуют об усилении РПА фенольных соединений в присутствии А^-Ыа, что доказывает АРА полимера. Для более детального изучения РПА А^-Ыа была разработана методика оценки АОА системы по изменению выхода связывания кислорода в радиационно-инициированном окислении раствора этанола. Сравнительное исследование систем «железо», «железо - галловая кислота», «железо -А^-Иа» показало ингибирование А^-Ыа протекания цепных реакций перекисно-го окисления, обусловленное связыванием ионов железа в малоактивный комплекс. Эффект увеличивался с повышением концентрации полимера в системе. А1§-Ма т.о. не является индифферентным составляющим, носителем ЛП в создаваемых аппликациях, и может быть использован в качестве активного компонента в технологии получения материалов с радиопротекторными свойствами, усиливая АО действие лекарственных компонентов. Радиационная обработка в дозе до 15 кГр не оказывает влияния на уровень АРА полимера.

К технологическим сложностям использования водного раствора А^-Ыа в производственном процессе относится создание природным полимером благоприятной среды для роста микрофлоры. После установления в течение 2-3 дней равновесия «ассоциация — диссоциация» вследствие деполимеризации происходит снижение вязкости системы, образуется плесень. В связи с тем, что длительность производственного цикла до поступления медицинских изделий на операцию стерилизации, обеспечивающую уничтожение микроорганизмов и их спор, может составлять до 7 суток, важной задачей являлась разработка способов увеличения устойчивости полимерной композиции к биодеструкции, определяющей технологический регламент производства лечебных аппликаций и их дальнейшего хранения. Была сформулирована необходимость введения в состав композиции консервирующих средств, ингибирующих процесс деполимеризации А^-Ыа (Рисунок 2).

Введение в композицию с А^-Ыа добавки пектина (степень этерифи-кации 68 - 70 %) обеспечивает микробиологическую стабильность системы, увеличивая потенциальное время проведения технологического процесса до 14 суток, снижает колеба-

Ж-Ж-Ж ж ж ж ж ♦ ♦ ♦ » ♦

¡с 5 <и

п О

С 0123456789 1011 121314

■ А^-Ыа7%+сорбатК0,5% ▲ А^-Ыа7%+сорбатК 1 % ХА^-№6%+пектин 1% ЖА1§-№5%+пектин 1%

• Альгинат натрия 7%

♦ Пектин 7%

Сутки

Рисунок 2 - Изменение вязкости раствора при хранении в присутствии добавок (у = 5с"1)

ния ее вязкости с 20 % до 3 - 5 %. Аналогичный эффект отмечен при введении в композицию на основе А^-Ка добавки сорбата калия, а также ряда ЛП (метилу-рацила, мексидола). Исследование влияния состава полимерной композиции на массоперенос ЛП во внешнюю модельную среду показало, что импрегнирование ЛП в структуре ТМ с использованием композиций на основе А1§-Ыа 7% и «А^-Ыа 6%+ЛП+пектин» обеспечивает практически равнозначный выход ЛП, что позволяет говорить об универсальности использования данных печатных составов. На основании комплексного исследования свойств полимеров-загустителей, включая реологические характеристики, антибактериальные и радиопротекторные свойства, массоперенос ЛП, установлена целесообразность использования для создания материалов с радиопротекторными свойствами лечебной печатной композиции на основе А^-Ыа - индивидуально или в сочетании с пектином или сорбатом калия.

Важной технологической задачей являлось обеспечение возможности получения депо-аппликаций с малорастворимыми ЛП. С этой целью проведено исследование массопереноса иммобилизованного в различных по структуре ТМ ЛП-метилурацила в модельные среды, состав которых усложнялся для более достоверного приближения к реальным условиям - дистиллированную воду, физиологический раствор, янтарно-кислотно-боратный буферный раствор, этанол, колла-геновые мембраны, имитирующие биологические ткани. Для повышения выхода ЛП при иммобилизации в ТМ нескольких малорастворимых ЛП (метилурацил, гидрокортизона ацетат) в состав полимерной композиции был введен ЛП-димексид, усиливающий проникновение ЛП. Для решения проблемы осыпания ЛП с поверхности ТМ при введении высоких концентраций ЛП использованы приемы дополнительного нанесения на ТМ, напечатанный композицией из полимера и ЛП, слоя полимера-загустителя, горизонтальной сушки напечатанных полотен, позволяющих повысить выход ЛП во внешнюю среду на 20%. С учетом установленных закономерностей разработана техническая документация для производства текстильных («Колетекс-МДГК») и гидрогелевых («Колегель-МДГК») материалов с А^-1Ча, метилурацилом, димексидом и гидрокортизона ацетатом.

Раздел 3.3 посвящен специфическим особенностям радиационной стерилизации аппликационных материалов, выбранной для удаления микроорганизмов (при сравнении с термическими и химическими методами) с учетом поступления на обработку упакованной в тару продукции, термической чувствительности ЛП и полимерной матрицы. Технологической задачей данного этапа исследования являлось сохранение неизменными качеств облучаемых материалов, выбор, в соответствии с технологическим процессом, оптимальных условий их стерилизации.

В результате облучения водный раствор А^-Ка подвергается радиационной деструкции, что сопровождается разрывом гликозидных связей и резким падением его вязкости (82 - 97 % при концентрации полимера 5-9 %), и обуслов-

лено наличием в системе молекул воды, инициирующих образование свободных радикалов. При облучении дозой 6 кГр 7 % раствора А1§-Ка молекулярная масса полимера снижается с 142 кДа до 47,8 кДа и до 23,3 кДа - при 15 кГр. Увеличение концентрации полимера в системе экономически и технологически нецелесообразно, и не дает необходимого результата - сохранения вязкости геля. Деструкции подвергается и субстанция А^-Ыа, что сказывается на водосвязывающей способности полимера. Водный раствор биополимера является удобной моделью для радиобиологических исследований, т.к. биологическая клетка, включающая растворы органических и неорганических веществ, содержит до 80 % воды. Т.о., процессы, реализуемые при лучевом воздействии на биополимер, должны протекать и в живых клетках, а проблема радиозащиты тканей человека от облучения тесно взаимосвязана с аналогичной задачей в отношении гидрогелей биополимеров. Можно ожидать, что разработанный способ ингибирования радиолиза полимера, станет возможным использовать для профилактики МЛП у больных.

Экспериментально установленная способность эффективно захваты-

ионизирующая радиация

вать все компоненты (Н20-> ОН', Н', Н30+, Н202, еац) радиолиза воды

может обуславливать его эффективность в качестве РП. Преимущественная деструкция под воздействием углерод-центрированных и гидроксильных радикалов, с учетом протекания основного процесса деструкции по свободно-радикальному механизму, определила технологическую задачу поиска веществ-акцепторов свободных радикалов, ингибиторов свободно-радикальных реакций.

Разработка технологических способов снижения степени радиолиза А^-Ыа предполагала исследование влияния на данный процесс добавок низко- и высокомолекулярных веществ, нивелирующих протекание радикально-цепных реакций. Введение добавки ЛП-антиоксиданта мексидола и сорбата калия способствует повышению устойчивости вязкости гидрогеля А^-Иа при стерилизации (Рисунок 3).

35

зо

25

10 5 0

Эффективная

вячкость, Пя-с ш

:

р Р Вн

ОкГр "бкГр • 12 кГр ■ 18 кГр

А^-Ыа 7% А^-Ыа 8% А1%-Ш7%+ А1%-Ш7%+ А1й-№7%+ А^-№7%+ Мексидол0,5% Мексидол1% Сорбат Сорбат

калия0,5% калия1%

Рисунок 3 - Влияние дозы облучения на вязкость раствора А^-Ыа в присутствии стабилизирующих добавок (у = 5с"1)

Причины радиозащитного эффекта сорбата калия могут быть связаны с химическим строением (наличием двойных связей). Для гидрогелей в присутствии сорбата калия при облучении дозой, используемой для гидрогелевых материалов (6 кГр), отмечено преимущественное сохранение молекулярной массы

полимера (125,0 кДа при 0,5 % содержании сорбата калия и 130,7 кДа — в присутствии 1,0 % добавки). Исследование устойчивости вязкости при хранении в течение 6 месяцев стерильных гидрогелевых материалов, содержащих сорбат калия, не выявило изменения данного показателя, что, вероятно, свидетельствует о преимущественном отсутствии пост-эффектов процесса радиолиза.

Возможность сохранения вязкости раствора А^-Ыа в процессе облучения обеспечивается также введением в гидрогелевую систему экстракта черники, что коррелирует с полученными данными о высокой АРА данного БАВ, преимуществом использования которого в отличие от синтетических лекарств является возможность снизить лекарственную нагрузку на пациента. По результатам исследования разработана технология получения гидрогелевых материалов на основе А^-Ыа с экстрактом черники в сочетании с ЛП-РП - деринатом и местноанесте-зирующим средством - лидокаина гидрохлоридом - «Колегель-ДНК-Л-Ч».

В качестве высокомолекулярных добавок исследованы полимеры, которые, по литературным данным, способны при радиационной стерилизации повышать вязкость за счет сшивки макромолекул. Установлены радиозащитные свойства полиэтиленгликоля (ММ 40 кДа) - индивидуально и совместно с глицерином, обладающим акцепторной активностью; пектина (степень этерификации 68 - 70 %). Т.о., предложенный комплекс технологических решений, связанных с обеспечением стабильности полимерной композиции при хранении и стерилизации, позволяет сохранить свойства медицинских изделий благодаря многофункциональности выбранных добавок (сорбат калия, пектин, мексидол, метилурацил).

В разделе 3.4 описаны результаты токсикологического изучения созданных по разработанной технологии текстильных и гидрогелевых материалов с РПА. Материалы с ЛП-РП успешно прошли токсикологические (в ФГБУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора) и клинические испытания в ФГУ «РНЦРХТ» МЗ РФ (г. Санкт-Петербург), ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» МЗ РФ и ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (г. Москва), подтвердившие целесообразность и эффективность их применения в терапии сопровождения лучевого лечения для профилактики возникновения и снижения МЛП кожи и слизистых оболочек (Рисунок 4).

Данные материалы, содержащие минимальные количества функционально активных веществ, не оказывая неблагоприятного влияния на организм больного в целом, в т.ч. у людей, склонных к аллергическим реакциям, позволяют осуществить подведение ЛП и БАВ направленно, максимально близко к очагу поражения, упростить мето-

Рисунок 4 - Схема применения аппликаций с радиомодификаторами в лучевой терапии

дики лечения. Указанные факторы вносят существенный вклад в улучшение качества жизни больных, повышение эффективности лечения за счет возможности проводить облучение без вынужденных перерывов, экономичности — за счет сокращения потребляемых ЛП и времени пребывания больного в статусе нетрудоспособного. По результатам исследований разработаны и утверждены эффективные технологические режимы производства аппликационных материалов с радиопротекторными свойствами, отраженные в регламентах на производство, проекты технических условий для промышленного выпуска медицинских изделий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам исследований можно сделать следующие выводы:

1 Разработана научно обоснованная эффективная технология получения текстильных и гидрогелевых депо-материалов с радиопротекторными свойствами для профилактики возникновения и снижения степени тяжести местных лучевых повреждений кожи и слизистых оболочек.

2 Обоснован выбор текстильных материалов, применяемых для получения депо-материалов с применением модифицированной технологии текстильной печати: трикотажного полотна на основе полиэфирной нити и хлопко-вискозной пряжи, нетканого материала на основе хлопко-вискозных волокон или импортозамещающих льносодержащих нетканых материалов (200 ± 40 г/м2).

3 В качестве основы полимерной композиции, наносимой на текстильные материалы, выбран альгинат натрия, обладающий радиопротекторным действием.

4 Установлена многофункциональность действия пектина и сорбата калия на водные растворы альгината натрия, заключающаяся в ингибировании роста микрофлоры композиции, что позволяет при необходимости увеличить время ее использования до стадии стерилизации, а также в снижении деструкции гидрогеля в процессе радиационной стерилизации; выбраны оптимальные концентрации пектина и сорбата калия.

5 На основании литературных и экспериментальных данных для иммобилизации в структуре текстильного носителя предложено использовать лекарственные препараты-радиопротекторы: деринат, димексид, мексидол, метилурацил, мочевина и биологически активные вещества, обладающие наибольшей антирадикальной активностью, - экстракты облепихи и черники.

6 Разработаны технологические решения для получения лечебных аппликаций. Показано, что высокие концентрации малорастворимых препаратов в депо-материале могут быть обеспечены нанесением на текстильную основу, предварительно напечатанную композицией из полимера и лекарственного препарата, дополнительного слоя полимера-загустителя и применением горизонтальной сушки.

7 На основе научно-обоснованной технологии создан ассортимент лечебных текстильных («Колетекс-МДГК») и гидрогелевых («Колегель-МДГК», «Колегель-ДНК-Л-Ч») депо-материалов с радиопротекторными свойствами для направленной доставки лекарственных препаратов к защищаемым тканям.

8 Проведены технические, санитарно-химические, токсикологические, клинические испытания созданных по разработанной технологии депо-аппликаций, по результатам которых получены положительные заключения, подтверждающие возможность внедрения лечебных депо-материалов в клиническую практику. Разработана и утверждена техническая документация на выпуск материалов с радиопротекторными свойствами (TP 23-58223785-2013, TP 22/1-58223785-2013, TP 22/2-58223785-2013, ТУ 9393-23-58223785-2013, ТУ 9393-22-58223785-2013).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи, опубликованные рецензируемых журналах из Перечня ВАК:

1 Коровина, М.А. Сегодняшний день текстильных лечебных аппликаций / М.А. Коровина, М.И. Валуева // Текстил. пром-сть. — 2011. — № 5. — С. 34 — 37.

2 Валуева, М.И. Защитный текстиль медицинского назначения с радиопротекторными свойствами / М.И. Валуева, Коровина М.А. // Текстил. пром-сть. — 2011.-№6-7.-С. 34-37.

3 Валуева, М.И. Применение льносодержащих текстильных материалов для создания изделий медицинского назначения / М.И. Валуева. Коровина М.А. // Текстил. пром-сть. - 2012. - № 3. - С. 24 - 27.

4 Коровина, М.А. Разработка технологии создания текстильных материалов с высоким содержанием лекарственного препарата [Электронный ресурс] / М.А. Коровина, М.И. Валуева // ЭНИ «Технологии XXI века в пищевой, перерабатывающей и легкой промышленности». 2012.-№ 6.-Ч.1.-Режим доступа: http://www. mgutm.ru/jurnal/tehnologii_21veka/eni_6_chatl/section_2/eni6_chastl_article_9.pdf.

5 Валуева, М.И. Лечебные гидрогелевые материалы различной степени структурирования на основе природных полимеров / М.И. Валуева. Т.С. Хлысто-ва, И.В. Гусев, Н.Д. Олтаржевская // Известия высших учебных заведений. Технология легкой промышленности. —2012. —№ 3. —Т. 17. — С. 59 — 61.

6 Фомина, Е.В. Повышение эффективности физиотерапевтического лечения за счет использования текстильных аппликаций «Колетекс» для направленного подведения лекарств / Е.В. Фомина, М.И. Валуева. Н.Д. Олтаржевская, М.Ю. Герасименко, А.Г. Хрыкова, H.A. Кленова, Н.О. Мартынова // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2013. — № 4. - С.9-32.

Патенты на изобретения:

7 Пат. 2465921 Российская Федерация, МПК A61L 15/12, A61L 15/28, A61L 15/44, A61F 13/00. Способ получения лечебной салфетки / Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А., Никитенкова В.Н., Валуева М.И.; заявитель и патентообладатель Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство промышленности и торговли Российской Федерации; № 2011140415/15; заявл. 05.10.2011; опубл. 10.11.2012,Бюл. №31.-4с.

8 Пат. 2483755 Российская Федерация, МПК A61L 15/22, A61L 15/28, A61L 15/44, A61F 13/15. Салфетка для лечения ран / Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А., Валуева М.И., Кричевский Г.Е.; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «Колетекс»; № 2012116851/15; заявл. 26.04.2012; опубл. 10.06.2013, Бюл. № 16. -4 с.

Подписано в печать 20.01.2014 г. Печать лазерная цифровая Тираж 150 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: 8 (495) 785-00-38 www.autoref.ae-print.ru

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Московский государственный университет технологий и управления

имени К. Г. Разумовского»

04201 456661 На правах рукописи

ВАЛУЕВА МАРИЯ ИГОРЕВНА

ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕКСТИЛЬНЫХ И ГИДРОГЕЛЕВЫХ ДЕПО-МАТЕРИАЛОВ С РАДИОПРОТЕКТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ

Специальность: 05.19.02 Технология и первичная обработка текстильных материалов и сырья

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата технических наук

Научный руководитель: д.т.н., профессор Олтаржевская Н. Д.

Москва-2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение............................................................................................................................................................................................................................7

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР..........................................................................................................................................................................17

1.1 Новые технологии в получении текстильных медицинских материалов... -.. . . .... 1-7---

1.2 Пути направленного подведения лекарственных препаратов к очагу поражения... 19

1.2.1 Способы иммобилизации лекарственных препаратов в структуре текстильных и полимерных материалов....................................................................................................................................................21

1.2.2 Анализ свойств волокон, структур и вида текстильных материалов, используемых для создания текстильных аппликаций....................................................................................25

1.2.3 Особенности применения текстильных аппликационных материалов в зависимости от стадии раневого процесса......................................................................................................30

1.3 Особенности получения лечебных аппликаций по технологии текстильной печати................................................................................................................................................................................................33

1.3.1 Специфика использования полимеров-загустителей при получении лечебных материалов......................................................................................................................................................................................33

1.3.2 Особенности процесса стерилизации аппликационных материалов........................................37

1.4 Специфика и области применения текстильных аппликаций с радиопротекторными свойствами............................................................................................................................40

1.5 Принципы выбора лекарственных препаратов и биологически активных веществ

для получения лечебных материалов с радиопротекторными свойствами........................44

2 МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ............................................................................................................................................................47

2.1 Объекты исследования..................................................................................................................................................................47

2.1.1 Ассортимент исследуемых текстильных материалов............................................................................47

2.1.2 Выбор полимеров-загустителей................................................................................................................................49

2.1.3 Используемые в работе лекарственные препараты и вспомогательные вещества... 50

2.2 Методы исследования..........................................................................................................................................................55

2.2.1 Методика определения капиллярности текстильного материала..................................................55

2.2.2 Методика определения водопоглощения текстильного материала......................................................55

2.2.3 Методика определения гигроскопичности текстильного материала........................................55

2.2.4 Методика определения смачиваемости текстильного материала..................................................55

2.2.5 Методика определения воздухопроницаемости текстильного материала..........................55

2.2.6 Методика определения прилегаемости текстильного материала..................................................56

2.2.7 Методика определения удлинения текстильного материала..............................................................56

2.2.8 Методика определения реакции водной вытяжки................................................................................................56

2.2.9 Методика приготовления лечебной полимерной композиции на основе альгината натрия..................................................................................................................................................................................................56

2.2.10 Методика нанесения полимерной композиции на текстильный материал........................57

2.2.11 Методика определения привеса текстильного материала после нанесения

- -ПОЛИМерНОЙ- КОМПОЗИЦИИ..:т.;.-....-.-...;;.-..-...-. г; г.;.". т.. .~т.т.тг. г:, т....: л .^т. л ......... 57----

2.2.12 Методика определения реологических свойств полимерной композиции........................57

2.2.13 Анализ текстуры полимерных композиций и текстильных материалов..............................59

2.2.13.1 Исследование прочности полимерных композиций по методу Блума....................60

2.2.13.2 Исследование разрывных характеристик текстильных материалов..........................60

2.2.14 Методики спектрофотометрического анализа лекарственных препаратов........................61

2.2.14.1 Методика получения спектров поглощения растворов лекарственных препаратов и построения калибровочных графиков..................................................................61

2.2.14.2 Методика изучения массопереноса лекарственных препаратов в модельные среды....................................................................................................................................................................................62

2.2.14.2.1 Методики получения жидких модельных сред..............................................................................63

2.2.14.2.1.1 Методика получения физиологического раствора......................................................................63

2.2.14.2.1.2 Методика получения янтарно-кислотно-боратного буферного раствора..............63

2.2.14.2.2 Методика исследования кинетики массопереноса лекарственных препаратов из текстильного материала в жидкие модельные среды........................63

2.2.14.2.3 Методика исследования кинетики массопереноса лекарственных препаратов из лечебной полимерной композиции в жидкие модельные среды....................................................................................................................................................................................64

2.2.14.2.4 Методика получения многослойных коллагеновых мембран и изучения массопереноса в них лекарственных препаратов........................................................................65

2.2.14.2.4.1 Методика исследования кинетики массопереноса лекарственных препаратов из текстильного материала в коллагеновую мембрану............................65

2.2.14.2.4.2 Методика исследования кинетики массопереноса лекарственных препаратов из лечебной полимерной композиции в коллагеновую мембрану 66

2.2.15 Методика радиационной стерилизации........................................................................................................66

2.2.15.1 Стерилизация в промышленных условиях................................................................................................66

2.2.15.2 Гамма-стерилизация в лабораторных условиях....................................................................................66

2.2.15.3 Методика проведения ферросульфатной дозиметрии..................................................................................67

2.2.16 Методика определения наличия в альгинате натрия естественных примесей (хлорофилла, каротиноидов)........................................................................................................................................................68

2.2.17 Методика определения наличия в альгинате натрия ионов металлов

переменной валентности (железо, медь, цинк)........................................... 69

2.2.18 Методика оценки радиопротекторной активности альгината натрия по отношению к модельной системе (дрожжевые клетки)................................. 69

2.2.19 Методика оценки антиоксидантной активности альгината натрия по изменению выхода связывания кислорода при радиационно-инициированном.. окислении системы.............................................................................. 69

2.2.20 Методики исследования антирадикальной активности полимеров, лекарственных препаратов и биологически активных соединений.................. 70

2.2.20.1 Методика определения антирадикальной активности с использованием радикала 1,1 -дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель - толуол)................. 70

2.2.20.2 Методика определения антирадикальной активности с использованием радикала 1,1 -дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель - этиловый спирт)...... 71

2.2.20.3 Методика определения антирадикальных свойств веществ по их способности взаимодействовать с супероксидным анионрадикалом................................. 72

2.2.20.4 Методика определения антирадикальной активности соединений по отношению к гидроксильному радикалу................................................... 73

2.2.21 Методика оценки антимикробной активности материалов............................ 74

2.2.22 Методика определения стерильности материалов....................................... 74

2.2.23 Методика проведения токсикологического исследования материалов.............. 74

2.2.24 Методика расчета ошибки эксперимента........................................................ 74

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ........................................................................................... 75

3.1 Выбор лекарственных препаратов и биологически активных веществ для получения материалов с радиопротекторными свойствами........................... 75

3.1.1 Исследование антирадикальной активности лекарственных препаратов и биологически активных веществ с использованием радикала 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель - толуол)................................................ 76

3.1.2 Исследование антирадикальной активности лекарственных препаратов и биологически активных веществ с использованием радикала 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель - этиловый спирт)..................................... 78

3.1.3 Исследование антирадикальных свойств лекарственных препаратов и биологически активных веществ по их способности взаимодействовать с супероксидным анионрадикалом............................................................ 80

3.1.4 Исследование антирадикальных свойств лекарственных препаратов и биологически активных веществ по отношению к гидроксильному радикалу.... 80

3.2 Выбор технологии получения лечебных аппликаций................................... 82

3.2.1 Выбор эффективного текстильного носителя для получения материалов с радиопротекторными свойствами............................................................ 82

3.2.1.1 Исследование санитарно-гигиенических, физико-механических и

технологических свойств текстильной основы лечебных материалов............... 83

-3.2.1.2____Исследование влияния- текстильного носителя- на -процесс- массопереноса—

нанесенных по технологии текстильной печати лекарственных препаратов -радиопротекторов во внешнюю среду...................................................... 87

3.2.1.3 Исследование антибактериальной активности текстильных материалов........... 91

3.2.2 Выбор полимерной основы печатной композиции....................................... 93

3.2.2.1 Исследование печатно-технических характеристик гидрогелей полимеров-загустителей...................................................................................... 94

3.2.2.2 Исследование стабильности печатной композиции при хранении................... 102

3.2.2.3 Исследование антибактериальной активности текстильных материалов с нанесенным полимерным слоем............................................................. 107

3.2.2.4 Исследование антирадикальной активности полимеров с использованием радикала 1,1 -дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель - толуол)................. 108

3.2.2.5 Исследование радиопротекторной активности альгината натрия по отношению

к модельной системе (дрожжевым клеткам).............................................. 110

3.2.2.6 Исследование антиоксидантной активности альгината натрия при радиационно-иницированном окислении системы....................................... 114

3.2.2.7 Исследование влияния состава полимерной композиции на процесс массопереноса лекарственного препарата во внешнюю среду........................ 115

3.2.3 Изучение технологических особенностей получения материалов с радиопротекторными свойствами в зависимости от вводимого лекарственного препарата.......................................................................................... 120

3.3 Радиационная стерилизация материалов с радиопротекторными свойствами..... 128

3.3.1 Использование биополимера альгината натрия в качестве модели для

радиобиологических исследований................................................................. 129

3.3.1.1 Исследование влияния концентрации альгината натрия на устойчивость его гидрогелей к действию гамма-стерилизации.............................................. 130

3.3.1.2 Изучение влияния естественных примесей и наличия ионов металлов на радиолиз гидрогеля альгината натрия...................................................... 134

3.3.1.3 Определение природы радикалов, ответственных за радиационную деструкцию альгината натрия................................................................................. 136

3.3.1.4 Разработка способов ингибирования радиолиза альгината натрия......................... 140

3.3.1.4.1 Разработка способов ингибирования радиолиза альгината натрия с использованием низкомолекулярных веществ............................................ 141

3.3.1.4.2 Разработка способов ингибирования радиолиза альгината натрия с использованием высокомолекулярных соединений..................................... 147

________3.4 _ Проведение токсикологических -испытаний радиопротекторных материалов на"

текстильной и гидрогелевой основе......................................................... 156

3.4.1 Токсикологическое исследование салфеток на текстильной основе с альгинатом натрия и метилурацилом....................................................... 156

3.4.2 Токсикологическое исследование лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций с альгинатом натрия, метилурацилом, димексидом и гидрокортизона ацетатом................................................................................. 159

3.4.3 Токсикологическое исследование гидрогелевых материалов на основе альгината натрия с деринатом, лидокаином и экстрактом черники.................. 161

Заключение.......................................................................................................... 163

Список сокращений и условных обозначений............................................................................ 165

Словарь терминов.......................................................................................................................... 166

Список литературы........................................................................................................................ 167

ПРИЛОЖЕНИЯ.............................................................................................................................. 193

Приложение А Изложение методик проведения экспериментов................................ 193

Приложение Б Протоколы технических испытаний............................................... 204

Приложение В Отчет о токсикологическом исследовании салфеток на текстильной

основе с альгинатом натрия и метилурацилом «Колетекс-Метилурацил» 211

Приложение Г Токсикологические заключения.......................................................... 217

Приложение Д Протоколы клинических испытаний............................................... 226

Приложение Е Акты внедрения результатов диссертационной работы в клиническую

практику................................................................................. 236

Приложение Ж Технологические регламенты на производство................................. 238

Приложение И Технические условия (проект)...................................................... 241

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В последние 10"—15 лет стратегия развития мирового производстватекстильныхмате-----

риалов (ТМ) и изделий на их основе ориентирована на повышение роли технического текстиля 35 % от общего производства ТМ) [1]. На воссоздание и развитие в России в первую очередь именно технического текстиля нацелено сегодня решение поставленной государственной задачи восстановления на новом технологическом и ассортиментном уровне производства ТМ, для выполнения которой должны быть использованы самые современные «прорывные» технологии производства в сочетании с традиционными [2, 3, 4]. Из числа основных секторов рынка технического текстиля выделяется производство ТМ для медицинских целей (~ 25 %). Разработки в области создания медицинского текстиля имеют своей целью решение важнейшей, а именно социальной задачи - улучшения здоровья населения, повышения качества и продолжительности жизни людей. Такие факторы как старение населения, развитие и модифицирование заболеваний стимулируют расширение ассортимента изделий для лечения больных, в том числе для лечения ран различного происхождения, с использованием спектра новой техники и технологий, инновационных, многофункциональных ТМ медицинского назначения.

Сегодня одним из перспективных и социально значимых направлений производства ТМ является создание на их основе аппликационных материалов для использования в медицинской практике. Помимо создания широкого ассортимента раневых покрытий (аппликаций, пластырей, салфеток и т.д.), к числу важных тенденций относится, в частности, разработка нового поколения ТМ для направленной, пролонгированной доставки лекарственных препаратов (ЛП) к зоне поражения - очагу патологического процесса с учетом специфических особенностей повреждения и назначения создаваемых изделий [5].

Данная диссертационная работа направлена на разработку технологии получения аппликационных материалов с радиопротекторными свойствами, которые могут быть использованы, в частности, такой тяжелой категорией пациентов как онкологические больные. Необходимость создания подобных материалов обусловлена тем, что, по данным мировой статистики, онкологические заболевания занимают второе место среди причин смертности после патологий сердечно-сосудистой системы. В России в 2012 г. впервые был выявлен 525931 случай злокачественных новообразований. Контингент больных, состоявших на учете в онкологических учреждениях, в 2012 г. составил 2,1 % от населения страны [6]. Лечение этих больных и профилактика рецидивов болезни, улучшение качества их жизни, восстановление работоспособности -важная гуманитарная, социальная и народохозяй�