автореферат диссертации по технологии материалов и изделия текстильной и легкой промышленности, 05.19.03, диссертация на тему:Разработка технологии получения текстильных лечебных материалов с адгезионными свойствами

На правах рукописи

Моисеева Антонина Анатольевна

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕКСТИЛЬНЫХ ЛЕЧЕБНЫХ МАТЕРИАЛОВ С АДГЕЗИОННЫМИ СВОЙСТВАМИ

05.19.03 - Технология текстильных материалов

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

МОСКВА - 1998

На правах рукописи

Моисеева Антонина Анатольевна

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕКСТИЛЬНЫХ ЛЕЧЕБНЫХ МАТЕРИАЛОВ С АДГЕЗИОННЫМИ СВОЙСТВАМИ

05.19.03 - Технология текстильных материалов

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

МОСКВА - 1998

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте текстильных материалов и на кафедре текстильного колорирования и дизайна РОСЗИТЛП, г. Москва.

Научный руководитель - доктор технических наук, член-корреспондент Международной Инженерной Академии Н.Д. Олтаржевская

Научный консультант - доктор технических наук, профессор, академик Инженерной Академии России Г.Е. Кричевский

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор А.М. Киселев

старший научный сотрудник, кандидат технических наук Н.С. Волхонская

Ведущее предприятие: Институт химии растворов Российской Академии наук, г. Иваново

Защита состоится «2. » 1998 г.

в 'íí часов на заседании диссертационного совета К 064.16.03 в Российском заочном институте текстильной и легкой промышленности по адресу: 123298, г. Москва, ул. Народного ополчения, д.38, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского заочного института текстильной и легкой промышленности. Автореферат разослан ЦУрО-ЛЯ 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук, доцент Т.П. Тихонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Во все времена здоровье человека являлось главным его богатством и все, что связано с сохранением и восстановлением его, заслуживает серьезного внимания.

Все современные научные открытия и практические разработки следует рассматривать прежде всего с точки зрения того, что они дают для улучшения жизни человека, сохранения его здоровья, соблюдения норм экологической безопасности.

В связи с этим разработку и получение лечебных материалов пролонгированного действия следует считать актуальной социальной и ресурсосберегающей задачей, так как главный ресурс каждого общества -люди и их здоровье. Актуальность создания лечебных материалов с адгезионными свойствами, в том числе на текстильной основе, возрастает также в связи с широким применением их в различных условиях: от бытовых порезов до широкой клинической практики. Особенно важным является наличие таких материалов в условиях военных конфликтов, аварий и т.д. при массовом поражении людей («медицина катастроф»), т.к. в этих случаях лечебная повязка является практически единственным перевязочным средством, используемым для первой помощи при лечении ран. Спектр перевязочных материалов широк. Он включает в себя перевязочные материалы ( бинты, вата, салфетки с лекарственными средствами), пластырные формы, а. также системы чрезкожной терапии, предусматривающие подведение лекарств к очагу поражения через неповрежденную кожу.

В настоящее время внимание исследователей занимает проблема чрезкожной подачи лекарств в организм, минуя желудочно-кишечный тракт и избегая возможностей нежелательного воздействия препарата.

Актуальным направлением в этой области является создание материалов с пролонгированным лечебным действием, обеспечивающих

эффективное лечение за счет длительного и дозированного подвода лекарственного препарата (ЛП).

При создании материалов для чрезкожной подачи лекарств к очагу поражения возникают два главных требования к подобным материалам. Во-первых, максимально плотный контакт лечебного материала с кожей, т.е. его высокие адгезионные свойства, во-вторых, возможность переноса ЛП через кожные покровы человека. Эти требования предполагают наличие определенного носителя (подложки), на котором располагается адгезионный полимерный слой, являющийся одновременно «депо» для ЛП и обеспечивающий градиент концентраций ЛП, необходимый для дозированной подачи.

Разработка подобных материалов ведется во многих странах, создан ряд адгезивных композиций, обладающих лечебным действием, технологий их нанесения на различные текстильные и пленочные материалы. Однако, каждая композиция и способ получения ее не лишены недостатков ( использование высоких температур, агрессивных сред, ограничивающих ассортимент ЛП). Поэтому поиск новых типов композиций, обладающих лечебными свойствами, а также способов нанесения их на различные подложки актуален и постоянно продолжается.

Создание различных типов адгезивных композиций и материалов на их основе может привести к созданию нового класса медицинских изделий с заранее заданными терапевтическими свойствами.

Работа выполнена в рамках Государственного заказа по программе «Онкология» Московского комитета по науке и технологии при Правительстве г. Москвы.

Цель и задачи исследования. Целью работы являлось создание текстильных материалов с пролонгированным лечебным действием, обладающих одновременно с этим адгезионными свойствами и фиксирующихся как на сухой, так и на влажной коже человека.

В соответствии с этим работа состояла из нескольких этапов:

- анализ способов получения и свойств существующих лечебных текстильных перевязочных материалов; рассмотрение возможных путей введения лекарственного препарата в текстильные материалы;

- выбор текстильного носителя, обеспечивающего санитарно-гигиенические свойства создаваемому на его основе лечебному самофиксирующемуся материалу;

- создание полимерной композиции и нахождение оптимального соотношения ее компонентов для придания текстильному материалу способности фиксироваться на сухой и влажной коже и пролонгировать лечебное воздействие введенного лекарства;

- установление закономерностей массопереноса лекарств' из создаваемого текстильного лечебного материала во внешнюю среду (рану, поврежденную кожу) и факторов, влияющих на пролонгацию воздействия лечебного материала;

- изучение адгезионных свойств создаваемого материала и факторов, влияющих на адгезию к сухой и влажной коже;

- создание ассортимента лечебных материалов на основе выбранного текстильного носителя и разработанной композиции, обладающих пролонгированным лечебным действием и фиксацией к сухой и влажной коже, для применения в различных областях медицины.

Общая характеристика объектов н методов исследования. В работе использовались специально разработанные и разрешенные Минздравом РФ для изготовления перевязочных средств текстильные материалы -трикотажные полотна из хлопчатобумажной пряжи и полиэфирных нитей (ТУ17-09-14-395-91), текстильные материалы из хлопковискозкых волокон (ТУ17-14-283-87), а также другие текстильные материалы, применяемые для создания изделий медицинского назначения.

Для придания текстильным материалам адгезионных свойств использовались силиконовые полимеры: полифункииональная кремнийорганическая смола, созданная в Санкт-Петербургском НИИ синтетического каучука, а также полидиметилсилоксандиол (СКТН), широко используемый для производства изделий медицинской техники.

В качестве гидрофильных гелеобразующих полимеров использовались биосовместимые полимеры - полисахариды - натриевая соль алыиновой кислоты (А1§-№), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы ( Ка - КМЦ ), а также поливиниловый спирт (ЛВС), применяемые в текстильной промышленности для получения узорчатой расцветки на тканях, одновременно с этим разрешенные для применения в медицине в качестве вспомогательных материалов при получении мазей, таблеток и других лечебных изделий.

В качестве лекарственного препарата (ЛП) использовались антисептики, широко применяемые для лечения ран и ожогов: фурагин и хлоргексидина биглюконат. Применялся противоотечный препарат мочевина и препарат для лечения онкологических больных радиосенсибилизатор метронидазол (МЗ).

В качестве вспомогательного средства при создании лечебного материала с МЗ для применения в онкологии использовался лечебный препарат диметилсульфоксид, широко применяемый как в медицине, так и в текстильном производстве при печатании тканей.

При проведении исследований использовались современные методы: спектрофотометрия, ИК-спектроскопия, в частности МНПВО, хроматография, микроскопия (в том числе растровая электронная), специально разработанные методики оценки скорости массопереноса лекарственных препаратов во внешнюю среду (кожу) в модельных условиях. Показатели, характеризующие лечебные свойства создаваемых материалов (адгезия к стандартному субстрату и коже, пролонгация выхода ЛП и т.д.), определялись по стандартным и специально разработанным методикам. Медико-биологические испытания текстильных материалов медицинского назначения проводились в соответствии с ГОСТ Г15.013-94 «Медицинские изделия. Система разработки и постановки продукции на производство».

Научная новизна работы заключается в: - теоретически и экспериментально обоснованном создании композиции на основе силиконовых полимеров и полисахаридов, обеспечивающей

при нанесении на текстильный материал его фиксацию на сухой и влажной коже и пролонгированный массоперенос в рану внесенного лекарства;

- обосновании оптимального соотношения гидрофобного и гидрофильного компонентов композиции и изучении влияния каждого из них на скорость массопереноса ЛП и адгезию к коже;

- изучении особенностей распределения полимерной композиция ка текстильном носителе и влиянии этого фактора на скорость массопереноса ЛП; обеспечении «ударной» дозы ЛП и пролонгации лечебного действия;

- обосновании выбора силиконовых полимеров для достижения необходимого уровня адгезии текстильного материала к влажной коже, изучении влияния химического строения, молекулярной массы и состава полимеров на адгезию;

- выявлении факторов, влияющих на массоперенос ЛП, и нахождение путей повышенш скорости и степени массопереноса.

Научная новизна подтверждена выдачей приоритета по заявке на получение патента № 94033528/14 (033535) от 15.09.94.

Практическая ценность и реализация результатов работы. Разработан новый тип текстильного лечебного материала пролонгированного действия, фиксирующегося на сухой и влажной коже человека.

Исходя из требований, предъявляемых к создаваемому медицинскому материалу, и области его применения, разработан состав полимерной композиции, обладающей одновременно адгезионными свойствами в сухом и влажном состоянии и служащей «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду. Разработана технология получения указанной композиции ( порядок введения компонентов в композицию, режим приготовления).

Предложено использование для получения создаваемого материала технологии аппретирования (шпредингования) текстильных материалов, применяемой на текстильных и фармацевтических предприятиях.

Разработан и разрешен для широкого клинического применения ряд лечебных материалов с использованием разных видов ЛП для применения в различных областях медицины.

На основе практической реализации научных положений, выдвинутых и детально изученных в работе, созданы и разрешены для широкого применения в лечебной практике:

- текстильный материал «Колетекс - М» с мочевиной и диметилсульфоксидом, предназначенный для использования в качестве местного (аппликационного) средства для лечения и профилактики лучевых реакций и осложнений, возникающих при лучевой терапии злокачественных опухолей. (Приказ Министерства Здравоохранения РФ на разрешение к применению от 19 декабря 1996г. Протокол №11);

- текстильный материал «Колетекс» с метронидазолом и диметилсульфоксидом, предназначенный для использования в качестве местного (аппликационного) радиосенсибилизирующего средства при лучевом лечении онкологических больных. (Приказ Министерства Здравоохранения РФ на разрешение к применению №39/1-290-96 от 21 декабря 1995г.);

- самофиксирующийся текстильный материал с липкими краями «Колетекс» с фурагином, предназначенный для использования в качестве местного антисептического перевязочного материала. (Приказ Министерства Здравоохранения РФ на разрешение к применению № 29 -271/33 от 06 апреля 1995г.);

- самофиксирующийся текстильный материал для использования в качестве лечебного слоя для крепления лечебно-косметического протеза молочной железы.

Апробация работы. Материалы работы доложены:

- на Международной конференции «Рана и раневая инфекция», Москва, октябрь 1993г.;

- на I конгрессе Российского союза химиков-текстильщиков и колористов, Москва, сентябрь 1994г.;

- на II Международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантантов, Москва, ноябрь 1995г.;

- на II конгрессе Российского союза химиков-текстильщиков и колористов, Иваново, сентябрь 1996г.;

- на заседании кафедры «Текстильное колорирование и дизайн» РЗИТЛП, март 1998г.;

- на Международном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, апрель 1998г.

Публикации. По теме исследований опубликовано ^ научных работ, из которых 3 статьи, -f тезисов.

Структура н объем диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора ( глава 1), экспериментальной части (разделы 2-9), выводов, списка используемой литературы из 185 наименований, а также 22 приложений. Основная часть диссертации изложена на 186 страницах машинописного текста, в число которых входит 29 рисунков и 27 таблиц.

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность и большое значение решаемой в диссертационной работе задачи, ее социальная значимость. Определены цель работы и основные пути ее достижения. Сформулирована научная новизна, показаны практическая значимость работы и пути ее реализации.

В первой главе рассмотрены принципы создания и современный ассортимент перевязочных материалов под утлом зрения проблем, решаемых в диссертации.

Проанализированы существующие в настоящее время методы создания лечебных покрытий на основе современных полимерных материалов, преимущественно текстильных, используемых для лечения ран и ожогов. Показано, что создаваемые перевязочные средства имеют специализированную функциональную направленность, зависящую от стадии лечения, на которой они применяются. В соответствии с этим рассматриваются различные типы покрытий для ран и ожогов.

Особое внимание уделено самофиксирующимся перевязочным материалам (пластырям). Рассмотрен ассортимент отечественных и зарубежных изделий пластырного типа, принципы создания их и области применения.

Рассмотрены основные типы полимерных систем с регулируелшм высвобождением ЛП и принципы, заложенные в основу их создания -перспективные направления, в развитии современных изделий медицинского назначения.

Большое внимание в литературном обзоре уделено рассмотрению уникальных свойств силиконовых полимеров, используемых в медицине, их применению для производства лечебных материалов (ЛМ).

Аналитическим обзором литературы доказана своевременность и актуальность решаемой в диссертации научно-практической задачи.

Вторая глава - экспериментальная. Раздел 2.1. посвящен выбору текстильного носителя для создания самофиксирующегося лечебного материала пролонгированного действия. Выбор текстильного носителя

основывается как на анализе литературных данных, так и на технологических возможностях нанесения на ТМ адгезионной полимерной композиции. Исходя из этого определено как наиболее подходящее для использования в качестве основы ЛМ смесовое трикотажное полотно (из хлопковых и полиэфирных шггей с эффектом поверхностного застила), специально разработанное для производства медицинских изделий, в частности, салфеток «Колетекс».

Важный вопрос, решаемый в разделе 2.2. - выбор полимеров, используемых при создании самофиксирующихся ЛМ. Одним из главных требований, предъявляемых к создаваемому ЛМ, является прочная фиксация на теле, обеспечивающая максимально плотный контакт с кожей. Следовательно, основными компонентами композиции должны являться полимеры, обеспечивающие необходимые адгезионные свойства как в сухом, так и во влажном состоянии.

Кроме того, полимерная композиция должна служить «депо» для выхода ЛП во внешнюю среду (поврежденная и неповрежденная кожа, рана), выполнять функции регулятора и пролонгатора выхода ЛП. Поэтому выбор полимеров должен определяться как технологическими, так и медицинскими требованиями.

Анализ литературных данных показывает, что некоторые из полимеров-загустителей, используемых в текстильной промышленности при печатании тканей, в чистой медицинской форме могут быть использованы для получения перевязочных материалов пролонгированного действия. Эти гелеобразующие полимеры, способные к созданию систем различной вязкости, обладают определенным (ранозаживляющим, кровеостанавливающим) лечебным действием (являются «пролекарством»), могут обеспечивать пролонгированный выход распределенного в них ЛП. Они также обладают адгезией к коже во влажном состоянии, однако в процессе испарения воды из их состава адгезионные свойства теряются. С другой стороны, существует ряд полимеров, применяемых в производстве медицинских изделий, обладающих адгезией к коже. Однако в силу природной гидрофобности

эти полимеры не способны являться носителем ЛП и обеспечивать выход ЛП во внешнюю среду.

Таким образом, в соответствии с поставленной задачей одной из важнейших частей работы являлось создание нового типа композиции, отвечающей следующим критериям:

1. Условия формирования композиций должны обеспечивать возможность введения в их состав практически всех классов биологически активных веществ (БАВ) и ЛП;

2. Формируемый состав должен обладать определенными гидрофильно-гидрофобными свойствами, обеспечивающими пролонгированный выход ЛП;

3. Покрытие на основе полимерной композиции должно обеспечивать крепление (адгезию) салфетки как к сухой, так и к влажной коже.

Совершенно очевидно, что трудно найти полимер, который обладал бы всеми этими необходимыми свойствами. Поэтому мы пошли по пути создания комплексной композиции, в которую входили бы гидрофобные силиконовые полимеры, обеспечивающие воздухопроницаемость, эластичность и адгезионные свойства, и гидрофильный полимер, который делает возможным пролонгированный выход Л П.

В качестве полимера, отвечающего за адгезионные свойства, была избрана созданная в Санкт-Петербургском НИИ синтетического каучука полифункциональная кремнийорганическая смола. Однако, эта смола не только не может полностью обеспечить необходимые свойства с точки зрения массопереноса введенного ЛП, но и является дорогостоящим продуктом. Поэтому, исходя из экономической целесообразности, нами была сделана попытка частичной замены смолы другим кремниморганическим полимером, но без ущерба ее адгезионным свойствам. В качестве такого полимера был избран полидиметилсилоксандиол (СКТН-Мед), широко применяемый в медицинской технике. Экспериментально было установлено, что снижение содержания смолы до 40% и увеличение содержания СКТН-Мед до 60% соответственно практически не снижает величину удельного усилия

отслаивания (УУО), характеризующего адгезию получаемых материалов и не отражается на других свойствах композиции ( табл. 1).

Таблица 1

Влияние состава наносимой композиции на ее свойства и адгезионные характеристики получаемого материала

№ п/п Соотношение кремнийорга-нических полимеров смола/ СКТН-Мед Содержание катализатора отверждения, % масс Время "жизни" композиции, мин Удельное усилие *) отслаивания, (УУО) г/см

в сухом состоянии во влажном состоянии

1. 60/40 10 210 85 - 90 85

5 230 80 -100 80

2. 40/60 10 210 80 - 90 80

5 240 80 - 90 82

3. Лейкопластырь на каучуковой основе производства Воронежского химфармзавода 50-55 -

*) текстильная основа - полифункциональный трикотажный материал

Однако, как уже говорилось, силиконовые полимеры в силу гидрофобности не способны являться «депо» для ЛП и обеспечивать массоперенос ЛП из композиции во внешнюю среду.

Для достижения необходимого массопереноса ЛП во внешнюю среду из текстильного материала с нанесенной на него композицией, обладающей адгезионными свойствами, следует по нашему мнению изменить (увеличить) гидрофильность этой композиции.

Для решения этой задачи нами был использован прием, заключающийся во введении в гидрофобную полимерную систему дополнительного количества гидрофильного полимера. Мы предположили, что в этом случае именно гидрофильный полимер будет обеспечивать массоперенос ЛП, а гидрофобный - отвечать за адгезионные свойства. В качестве гидрофильных полимеров, вводимых в гидрофобную

кремнийорганическую композицию, изучались полимеры, используемые как в медицинской практике, так и в текстильной промышленности (в технической форме) для загущения печатных красок: натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы ( №-КМЦ), натриевая соль альгиновой кислоты - альгинат натрия и поливиниловый спирт (ПВС). Все эти

полимеры использовались в форме, разрешенной для медицинского применения. При обосновании способа введения гидрофильного агента в композицию ( в сухом виде, в визе гелей различных концентраций) экспериментально было определено, что гидрофильный полимер должен вводиться в систему силиконовых полимеров в виде заранее приготовленного водного геля в количестве от 1,2 до 4,6% ( по сухому веществу) в зависимости от вида гидрофильного полимера (табл. 2). Исходя из оптимального соотношения параметров УУО и максимального выхода ЛП, установлено, что целесообразно вводить А^-Иа » количестве 1,2%, ПВС в количестве 4,6%, Ка-КМЦ - в количестве 3,0%.

Однако, большая часть исследований проводилась с использованием в качестве гидрофильного полимера альгината натрия, так как этот природный полимер - полисахарид сам обладает биологической активностью, т.е. является «пролекарсгвом». В частности, в медицинской практике известно положительное действие солей альгиновой кислоты как местных биостимуляторов развития грануляционной ткани, процессов регенерации и эпителизации. Альгинатные гели гидрофильны, воспринимают в себя раневое отделяемое, изолируют бактерии, обволакивая их гелем, оказывают благоприятное влияние на фазу очищения во время раневого процесса. Как видно из приведенных в таблице 2 данных, увеличение концентрации гидрофильного агента существенно влияет на массоперенос и максимальный выход ЛП из лечебного материала на основе рассматриваемой композиции, однако отрицательно сказывается на величине УУО, характеризующей адгезию (Рис.1). Следовательно, необходимо использование других путей повышения массопереноса ЛП, в частности введение в композицию вспомогательных веществ.

Таблица 2

Влияние содержания гидрофильного полимера в композиции *) на выход ЛП и величину адгезии текстильного лечебного материала **).

№ Применяемый Максимальный УУО г/см

п/п гидрофильный полимер и его концентрация, % по сухому в-ву выход ЛП в течение 72 часов, % от вводимого в композицию в сухом состоянии во влажном состоянии

1. Альгинат N8

0,4 50-60 188 97

1,2 75 140 74

1,6 80 61 53

3,0 80 - 85 - -

2. пвс

1,0 40 100 70

4,6 80 80 56

5,5 80 - 85 65 42

3. Ка - КМЦ

1,2 67 104 40

3,0 84 72 40

*) Состав композиции : % кремнийорганическая смола - 38,5 СКТН -Мед - 44,5-49,6

катализатор отверждения - 10 ЛП - 1,5

гидрофильный полимер - х

**) Текстильный материал - полифункциональное трикотажное полотно

Для того, чтобы управлять процессом массопереноса ЛП из текстильного адгезионного материала во внешнюю среду необходимо

определить распределение гидрофильного агента, отвечающего за массоперенос, в сложной полимерной системе.

гидрофильного полимера, %

Рис.1 Влияние концентрации гидрофильного агента на УУО материала от кожи

1.Смола-38,5%; СКТН-Мед - 44,5-49,6%; А^-Ха - х ; фурагин-1,5%, катализатор отверждения - 10%.

2.Смола-38,5%; СКТН-Мед- 44,5-49,6%;Ыа-КМЦ -х ; фурагин-1,5%, катализатор отверждения - 10%.

3.Смола-38,5%; СКТН-Мед - 44,5-49,6%; ПВС -х; фурагин-1,5%, катализатор отверждения - 10%.

Методами ИК - спектроскопии МНПВО (многократного нарушенного полного внутреннего отражения) и растровой электронной микроскопии нами было исследовано распределение гидрофильного полимера в силиконовой системе, состоящей из двух полимеров: смолы и

СКТН-Мед и выявлено, что некоторая часть гидрофильного полимера располагается отдельными вкраплениями в системе силиконовых полимеров, основная же часть находится на поверхности силиконовой системы в виде пленки.

Изучение строения полимерной композиции, наносимой на текстильный носитель; определение в ней места гидрофильного агента, помогло описать процесс, непосредственно определяющий эффективность ЛМ - процесс массопереноса ЛП к очагу поражения.

Данные, приведенные выше, хорошо коррелируют с результатами, полученными при изучении массопереноса альгината натрия и ЛП во внешнюю модельную среду - ванну с дистиллированной водой, модуль 200 (Рис. 2).

Изучая спектрофотометрически массоперенос модельного ЛП (фурагина) из полимерного слоя, нанесенного на ТМ, нами было установлено, что ЛП высвобождается во внешнюю среду именно совместно с гидрофильным полимером. Расположение же гидрофильного полимера на поверхности полимерной силиконовой системы определяет наличие «ударной дозы» ЛП в начальный период действия JIM.

Оценка пролонгации действия ЛП проводилась на основании анализа констант массопереноса (Ки), которые рассчитывались в предположении диффузионного характера высвобождения ЛП из текстильного материала в начальный момент времени по уравнению Фика:

а2с

с начальными и граничными условиями:

С(х,О)=С0; C(£,t)=0 для 0 < х < £

Однако речь, в данном случае, может идти только о начальной стадии процесса и не распространяется на поведение ЛП, распределенного вместе с Alg-Na в гидрофобной системе силиконовых полимеров.

Рис. 2 Кинетическая кривые десорбции альгината натрия (I) и ЛП

(И) из полимерной композиции во внешнюю среду

(дистиллированная вода, М=200)

Состав композиции (%):

силиконовые полимеры - 87,3

А1Ё-Ка - 1,2

ЛП - 1,5

катализатор отверждения - 10

Учитывая, что в полимерной композиции остается недоступная для десорбции часть ЛП, нашу систему можно описать с помощью уравнения; многокомпонентного переноса в гидрофильно-гидрофобных полимерных системах:

2М

мт = 2А1ДЭФФ(^ - £• С;,) Е- Сй ■ X ]>/2 (2)

где: М - масса ЛП;

М, - масса десорбированного ЛП при времени г,

А - площадь полимерного покрытия;

£ - толщина полимерного покрытия;

2 - пористость полимерной пленки;

- концентрация насыщенного раствора ЛП

Согласно уравнению (2) количество выводившегося в начале процесса ЛП пропорционально -У"С , т.е. скорость десорбции подчиняется закону Фика. Таким образом, в дальнейшем можно оценивать скорость десорбции ЛП по эффективной константе массоперекоса Км:

эффективный коэффициент диффузии можно рассчитать по уравнению:

где Ст . текущая концентрация ЛП во внешней среде в момент времени 1",

- конечная концентрация ЛП во внешней среде

Однако, как уже отмечалось, массоперенос ЛП в гидрофильно-гидрофобной системе имеет ряд особенностей, связанных с наличием неподвижной формы диффузанта в недоступных для внешней среды областях матрицы. Следовательно, невозможно применить для расчета Км одно и тоже уравнение Фика в обоих временных интерзхтах.

Для второй стадии процесса, когда (С-с /Ст х > 0,5) уравнение будет иметь виц:

Км = Дэфф /1

(3)

На начальной стадии массопереноса, когда ^-т /Ст со 2 0,5 Дэфф

(4),

С-с /С, се = 1 - ( 2 ) • ехр (1 -

Ж

8

)

(5)

На второй стадии процесса десорбции ЛП согласно теории многокомпонентного переноса необходимо ввести параметр для учета малой растворимости недоступного диффузанта, связанный с эффективным коэффициентом диффузии ДЭфф следующим уравнением:

Дэфф = Д • Л-0 - Кд)-Кд -2

где: Д - фиковский коэффициент диффузии;

Кд - отношение концентрации насыщенного раствора диффузанта (ЛП) в воде к начальной концентрации свободной формы, введенной в композицию.

В таблице 3 приведены константы массопереноса ЛП из полимерных композиций.

Таблица 3

Влияние состава полимерной композиции на скорость массопереноса ЛП во внешнюю среду (дистиллированная вода, М=200). Основа - текстильный трикотажный материал

№ п/п Состав полимерной композиции, % кМ1 С'1 Км, С'1

1. Силиконовые полимеры 97,3

А1§-Ка 1,2 4,12 10-4 4.81 10-5

ЛП (фурагин) 1,5

2. Силиконовые полимеры 97,3

№-КМЦ 1,2 6,51 ю-4 7,73 10-5

ЛП (фурагин) 1,5

3. Силиконовые полимеры 93,9

ПВС 4,6 7,05 •ю-4 7,43 10-5

ЛП (фурагин) 1,5

Следует отметить, что константы массопереноса ЛП из всех трех типов композиции на первом и втором участках кинетической кривой

отличаются практически на порядок, что также связано, по-видимому, с затрудненной десорбцией ЛП из внутренних слоев полимерной композиции.

Из анализа экспериментальных данных следует, что десорбция ЛП из полимерной матршы состоит из двух последовательных процессов. На первой стадии она определяется десорбцией одновременно Alg-Na и ЛП расположенных на поверхности полимерного слоя, а на второй -затрудненной десорбцией одновременно Alg-Na и ЛП из глубинных слоев полимерной матрицы.

Раздел 2.3. посвящен выбору отвердителя системы силиконовых полимеров, способствующего переходу жидкой полимерной системы- в твердое нерастворимое состояние и регулирующего таким образом адгезионные свойства композиции. В качестве катализатора отверждения в работе использовалась смесь 5 -е- 75 масс % у - аминопропилтриэтокси-силана, выпускаемого в промышленности под маркой ATM - 9 (ТУ 6 - 02 -724 - 77) и 95 + 25 масс % тетраэтоксисилана, выпускаемого под маркой этилсиликат - 40 (ЭС-40) (ГОСТ 26371 - 84).

Таблица 4

Влияние катализатора на свойства композиции и УУО самофиксирующихся материалов

Марка *) Время «жизни» Время отверж- УУО материалов, гс/см

катализа- композиции, дения компо- в сухом во влажном

тора час зиции, час состоянии состоянии

К-15 5,0-6,0 76-80 160 110

К-20 3,0-4,0 54-62 140 95

К-25 3,0-3,5 48-52 120 80

К-65 0,8-1,0 20-22 60 20

К-75 0,5-0,6 12-18 - -

*) Цифры на марке катализатора отверждения соответствуют количеству ATM - 9 в его составе

Оценивая время жизни, время отверждения композиции и влияние марки катализатора отверждения на УУО экспериментально была подобрана марка катализатора отверждения и необходимое его количество.

Как видно из приведенных в таблице 4 данных, увеличение содержания у-аминопротшризтоксисилана ' (АГМ-9) в составе катализатора ведет к уменьшению времени отверждения, однако отрицательно сказывается на УУО, снижая его вплоть до полной потери в случае использования К-75.

На рис. 3 представлены кинетические кривые десорбции ЛП из композиций с использованием разных марок катализатора отверждения.

Рис. 3 Влияние катализатора отверждения композиции на десорбцию ЛП во внешнюю среду ( дистиллированная вода, М=200 )

1. - катализатор К-10;

2. - катализатор К-20;

3. - катализатор К-25;

4. - катализатор К-65

Из анализа данных таблицы 4 и рисунка 3 мы предположили, что наиболее оптимальным по всем рассматриваемым параметрам будет использование марки катализатора К-25.

Раздел 2.4. посвящен выбору способа нанесения полимерной композиции на текстильный материал.

Выбор способа нанесения лечебной адгезионной композиции на текстильный материал основывался на существующих в текстильной и фармацевтической промышленности технолопгческих возможностях.

Поскольку предлагаемая система является вязкой полимерной композицией, по нашему мнению, наиболее применяемыми в данном случае будут технологии печатания и аппретирования (шпредингования) текстильных материалов. Среди способов печати рассматривали нанесение композиции через сетчатый шаблон, что в случае использования липкой полимерной композиции невозможно из-за «затягивания» ячеек сига. Еше одна возможность нанесения полимерной композиции - аппретирование. В частности, нанесение методом шпредингования, т.е. нанесение под раклю на движущееся текстильное полотно. Шпредингование осуществляется на шлрединг-машинах с помощью металлической ракли, и количество наносимой композиции регулируется зазором между раклей и движущимся текстильным материалом. В данной работе именно щпрединг-метод рассматривался как наиболее целесообразный, позволяющий осуществить нанесение липкой композиции на текстильный материал.

После формирования на поверхности носителя (текстильный материал) адгезионного слоя необходимо сдублировать его с защитным антиадгезионным покрытием. В качестве антиадгезионных покрытий рассмотрены и предложены для использования: пленка полиэфирная (ГОСТ 24234-80) и бумага силиконизированная САБ-80 (ТУ 13 - 7309005654-87).

Лечебный материал может быть подучен шпредангованием на клеенамазочных машинах, используемых на фармацевтических заводах для получения пластырных форм перевязочных материалов. Предлагаемая схема получения материала приведена в таблице 5

Таблица 5

Предлагаемая технологическая схема для получения самофиксируюшегося ЛМ.

Нанесение композиции на ТМ на Клеенамазочной машине ИБО - 3220

Отверждение в сушильной камере клеенамазочной машины

Дублирование с антиадгезионным материалом

Резка рулонов на автомате КАМПФ ПС-60

Упаковка на автомате по сборке пластырей ПС-65

->

Стерилизация у - облучением

В разделе 2.5. определены технология приготовления композиции и режим ее отверждения. Многокомпонентность наносимой на текстильный материал композиции, состоящей из смеси силоксановых полимеров, гидрофильного геля альгината натрия (или Ка - КМЦ), ЛП, отвердителя, Требовала определения порядка введения этих компонентов как с точки зрения достижения оптимальных результатов по адгезии создаваемого материала к коже, так и исхода из технологической целесообразности при получении материала. Экспериментально была установлена и обоснована очередность введения каждого компонента композиции.

Было установлено, что возможно одновременное введение в емкость для перемешивания гидрофобных силоксановых полимеров и гидрофильного полимера. После смешения эта полимерная система способна храниться длительное время не расслаиваясь. Катализатор отверждения необходимо вводить непосредственно перед нанесением композиции на текстильный материал. В последнюю очередь вводится в полимерную композицию ЛП. Был определен оптимальный температурно-временной режим процесса отверждения (табл. б).

Таблица б

Влияние температуры отверждения на основные свойства композиции Текстильный материал - трикотажное полотно

№ Компоненты композиции *) Время жиз- Температу- Время УУО материала, г/су

п/п СКТН- Альгинат Катализа- ни компо- гура отвер- отверж- в сухом во влаж-

Мед, натрия, тор, зиции, ждения, дения, состоя- ном сос-

пз % масс % масс мин. "С час нии тоянии

1. 20 1,2 5 40-60 23 30,0-40,0 140-160 140-160

2. 40-60 90 3,0-5,0 80-90 80-90

3. 10 40-60 80 10,0-15,0 100-140 100-140

4. -"- 40-60 90 1,5-2,0 80 80

5. 3 5 40-50 23 20,0-30,0 30 23

6. 10 20 60 15,0-20,0 - -

7. 1000 1,2 ' 5 40 23 >120 80-100 80-90

3. 10 40-50 23 72,0-80,0 80-120 80-120

9. -"- 40-50 90 15,0-18,0 80-90 75-80

10. 3 10 20 40 48,0-52,0 - -

*) Во всех вариантах композиций использовались кремнийорганическая смола и СКТН-Мед в соотношении 40:60 масс частей.

Разделы 2.6-2.8 посвящены изучению свойств созданных самофиксирующихся лечебных материалов. Эффективность и свойства каждого из созданных лечебных материалов оценивались по основным показателям:

- способности прочно удерживаться на сухой и влажной коже;

- способности пролонгирований «выпускать» ЛП во внешнюю среду.

При оценке адгезионных свойств полученного лечебного материала исходили из специфики самофиксирующегося материала медицинского назначения, заключающейся в том, что субстратом, на который они накладываются, служит кожа человека. Поэтому для создания максимально объективной картины использовалась «живая» кожа

предплечья добровольца. Адгезивные свойства также оценивались по удельному усилию отслаивания (УУО) образца от субстратов (кожа, металлическая пластина) при неравномерном отрыве.

Влияние на УУО технологических факторов: (концентрация гидрофильного полимера, концентрация ЛП,.. толщина наносимого полимерного слоя, срок хранения готового лечебного материала) показано на рис. 1; 4 - 6.

На рис. 4 представлена зависимость УУО полученного лечебного материала от концентрации ЛП в составе композиции.

Рис. 4 Зависимость УУО самофиксирующихся лечебных материалов от концентрации ЛП

1. Бьполимеры (87,3%) + А^-Иа (1,2%) + фурагин + катализатор отверждения (10%);

2.вмюлимеры (87,3%) + На-КМЦ (1,2%) + фурагин + катализатор отверждения (10%)

Показано, что увеличение концентрации ЛП выше 1,5% ведет к резкому падению величины УУО, однако такие высокие концентрации ЛП очень редко используются по медицинским показаниям. .

При определении влияния срока хранения ' полученного самофиксирующегося ЛМ на УУО (рис. 5) установлено, что в первые 12 месяцев хранения материала УУО практически не меняется. К концу 2-го года хранения наблюдается некоторое падение величины УУО, однако не выходящее за рамки величины УУО для пластырей,. определенное фармстатьей № 42-2241-90 (51-142,3 г/см).

Рис. 5 Влияние срока хранения самофиксирующегося ЛМ на УУО А - УУО в сухом состоянии ЛМ;

•: Б - УУО во влажном состоянии.

При рассмотрении влияния толщины наносимого на подложку адгезионного слоя на УУО получаемого материала ( Рис. б) было выяснено, что наиболее огггимальным является слой толщиной 30-50 мкм, что в. дальнейшем определяет необходимый зазор между текстильным полотном и раклей на клеенамазочной машине.

УУО, ГС/см

200

100

109

Н елея, икм

Рис.6 Влияние толщины адгезионного слоя на УУО самофикснрующегося ЛМ

Большое внимание в работе было уделено разработке способов повышения скорости массопереноса ЛП. Изучено влияние введения дополнительных ингредиентов на процесс массопереноса ЛП. . Рассмотрены два возможные, пути воздействия на процесс массопереноса ЛП: введение вспомогательного вещества с целью диспергирования ЛП и: увеличение проницаемости для ЛП кожных покровов за счет введения дополнительных ингредиентов. Для этого необходимо было выбрать такие вспомогательные препараты, которые не только не оказывали бы токсического воздействия, но и сами оказывали бы лечебный эффект. В качестве таких вспомогательных веществ нами использовались препараты, широко применяемые как в текстильной промышленности, так и в медицине, в частности, мочевина и диметилсульфоксид (ДМСО). Мочевина используется в медицинской практике как противоотечное средство, а также в виде орошений и влажных повязок при лечении гнойных ран, способствует очищению ран от некротических масс, ускоряет заживление. ДМСО был избран нами как препарат, обладающий

способностью проникать через биологические мембраны, в том числе через кожные покровы и усиливать проникновение через кожу лекарственных средств. Известно также его анальгетическое и противовоспалительное действие.

Спеюгрофотометрически нами установлено, что использование мочевины способствует дезагрегации ЛП и повышает таким образом скорость десорбции ЛП из полимерной композиции во внешнюю среду.

Методами концентрационных профилей, с использованием в качестве модели неповрежденной кожи мембраны из нескольких слоев коллагеновой пленки, нами установлено влияние ДМСО на проникновение ЛП через кожные покровы. Показано, что использование ДМСО позволяет увеличить глубину проникновения ЛП с 3,6 до 6,0 мкр, при этом концентрация ЛП в модели кожи возрастает в 1,7 раза..

Предложено использование ДМСО в качестве вспомогательного вещества при создании лечебных материалов, в том числе для лечения онкологических больных с введением в повязки радиосенсибилизаторов в случае расположения опухоли близко к поверхности.

Раздел 2.9. посвящен созданию ассортимента самофиксирующихся лечебных материалов на основе созданной полимерной композиции и предложенной технологии. Разработаны 4 вида самофиксирующихся лечебных материалов:

- салфетки антисептические с липкими краями с лекарственными антимикробными препаратами фурагин и хлоргексидин. За счет нанесенного на края салфетки адгезионного слоя на основе гидрофильно-гидрофобной композиции салфетки приобретают свойства фиксации на сухой и влажной коже. Используются как в быту (ранки, порезы, ожоги), так и в клинической практике (закрытие послеоперационных швов и т.д.);

- салфетки с мочевиной и димексидом (ДМСО) - для снятия отеков. Применяются для лечения и профилактики лучевых реакций и осложнений, возникающих при лучевой терапии злокачественных опухолей. Салфетка представляет собой текстильную основу с

нанесенным на нее гелем альпшата натрия и распределенными в ней мочевиной и ДМСО. По краям салфетки нанесен адгезионный лечебный слой, позволяющий придать материалу свойства фиксации к сухой и влажной коже;

салфетки (аппликации) с метронидазолом и димексидом для подведения препарата - радиосенсибилизатора к опухоли при лучевой терапии онкологических больных. При лечении больных с опухолями головы, языка, кожи, груди, слизистых оболочек методами лучевой дистанционной у - терапии, медиками получены результаты по повышению эффективности лечения при введении в опухоль ЛП метронидазола (МЗ), являющегося радиосенсибилизатором. Однако при пероральном или инъекционном введении высоких концентрации МЗ, обеспечивающих нужную концентрацию ЛП в опухоли, наблюдается токсическое воздействие препарата на весь организм. Предложенный нами способ создания лечебных материалов позволил получить аппликации с МЗ в высоких концентрациях (до 45,0 мг/см2), обладающие свойством самофиксации как в сухой, так и во влажной среде, что особенно важно при использовании аппликаций на слизистых оболочках. Для того, чтобы облегчить проникновение ЛП непосредственно к опухоль через кожные покровы, в композицию дополнительно вводился ДМСО при соотношении МЗ : ДМСО - 2 : 0,5. Гистологически доказано, что аппликации с такой композицией обеспечивают время нахождения МЗ в опухоли - 43 - 76 часов, что достаточно для внутритканевой у - терапии. Текстильные аппликации накладываются непосредственно на место опухоли перед облучением и их применение позволяет отказаться от других способов введения МЗ; - текстильный материал с лечебным моем для косметического протеза молочной железы после мастэктомии. При лечении онкологических заболеваний молочной железы часто используются хирургические методы, последствием которых является удаление ( частичное или полное) этого органа. Лечебно-косметический протез, созданный в Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте

протезирования им. Г.А. Альбрехта, предназначен для женщин, перенесших ампутацию молочной железы. Нами был создан самофиксирующийся лечебный слой для данного протеза. Лечебный слой представляет собой текстильный материал с нанесенным на него ЛП, распределенном в геле гидрофильного полимера (А^-Ка). Адгезионный слой на основе полученной нами гидрофильно-гидрофобной композиции наносится по периметру текстильного материала со стороны, обращенной к коже, и по контуру протеза молочной железы с обратной стороны. Лечебный слой предназначен для крепления протеза на теле пациента, а также для оказания лечебного воздействия за счет ЛП находящегося в полимерной композиции на постоперационные швы и рубцы на месте утраченного органа. Такая технология крепления позволяет применить протез на 2-3 сутки после операции. Протез достаточно прочно удержтается на теле, обеспечивая свободу движения, благодаря высоким адгезионным свойствам.

Проведены успешные токсикологические и клинические испытания всех разработанных материалов. Получено разрешение Министерства здравоохранения РФ на применение их в медицинской практике.

Выводы.

1. В результате теоретических и экспериментальных исследований созданы текстильные лечебные материалы, обладающие адгезией к коже во влажном и сухом состоянии и обеспечивающие контролируемый массоперенос лекарственного препарата из текстильного носителя во внешнюю среду ( рану, поврежденную кожу).

2. Научно обоснован состав композиции на основе гидрофильных и гидрофобных полимеров для придания текстильному носителю комплекса лечебных и адгезионных свойств.

Предложен состав полимерной композиции для обеспечения адгезии, состоящей из кремнийорганической смолы и силиконового полимера

СКТН-Мед в найденном оптимальном соотношении 40:60 массовых частей. Для обеспечения пролонгированного выхода лекарственного препарата во внешнюю среду в композицию вводятся полимеры -полисахариды: А^-Ка и Na-K.M11 в концентрациях 1,2-1,5%.

3. Методами МНПВО, РЭМ и ИК-спектроскапии изучено распределение входящих в композицию полимеров и лекарственного препарата на текстильном носителе. Показано, что распределение полимерных компонентов на текстильном носителе определяет кинетику десорбции ЛП во внешнюю среду: ударная доза ЛП обеспечивается частью гидрофильного полимера, расположенной на поверхности полимерного слоя, а пролонгация выхода ЛП - частью гидрофильного полимера, распределенной в структуре гидрофобной составляющей композиции.

4. Предложена технология производства самофиксирующихся текстильных материалов пролонгированного лечебного действия, основанная на использовании методов химической технологии отделки текстильных материалов, а именно аппретирования. Выбран текстильный материал для использования в качестве носителя полимерной лечебной композиции. Разработан состав и порядок приготовления полимерной лечебной композиции, температурно-временные условия формирования адгезионного слоя.

5. Изучены возможности регулирования массопереноса ЛП из полимерного слоя лечебного материала во внешнюю среду за счет варьирования состава композиции, введения вспомогательных веществ. Для увеличения концентрации ЛП в очаге поражения (опухоль) предложено вводить в лечебную композицию мочевину и диметилсульфоксид в концентрациях, определенных медицинскими показателями.

6. На основании предложенной технологии разработан новый ассортимент самофиксирующихся лечебных материалов:

- салфетки антисептические с липкими краями ( пластыри) с лекарственными препаратами фурагин и хлоргексидин («Колетекс -СФГ», Колетекс - СХГ*);

- салфетки с мочевиной и диметилсульфоксидом для снятия отеков («Колетекс - М»);

- салфетки с радиосенсибилизатором - метронидазолом и диметилсульфоксидом для подведения препаратов к опухоли при лучевой терапии онкологических больных («Колетекс - МЗ»);

- текстильный материал с лечебным адгезивным слоем для косметического протеза молочной железы после мастэктомии.

7. Проведены успешные токсикологические и клинические испытания разработанных в диссертации материалов, в результате чего получено разрешение МЗ РФ на широкое применение в медицинской практике лечебных текстильных материалов:

- «Колетекс - СФГ» и «Колетекс - СХГ», Приказ МЗ РФ № 29-271/33 ;

- «Колетекс - М», Приказ МЗ РФ Протокол № 11/96;

- «Колетекс - МЗ», Приказ МЗ РФ № 39/1-290/96.

Разработана и утверждена техническая документация на получение материалов «Колетекс».

Но теме диссертации опубликовано:

1. A.A. Моисеева, Н.Д. Олтаржевская, Г.Е. Кричевский, М.В. Рот-фельд. Разработка самофиксируюцихся лечебных текстильных материалов с пролонгируемой десорбцией лекарственных препаратов./ . Текстильная химия, 1996, К (9), с.81 -87.

2. A.A. Моисеева, Н.Д. Олтаржевская, С.Б. Долгоплоск, Г.Е. Кричевский. Использование текстильных материалов для создания самофиксирующихся лечебных изделий: Тез. докл. II конгресса, химиков - текстильщиков и колористов "За возрождение Российского текстиля" /Лваново, 1996, с.74.

3. М.В. Цулюкина, A.A. Моисеева, Л.Д. Табачук, С.Б. Долгоплоск. Создание самофиксирующихся лечебных повязок -В сб. Международной конференции "Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантантов. - М.: Институт хирургии им. A.B. Вишневского, 1995, с.37.

4. A.A. Моисеева, Н.В. Левшова, М.А. Коровина, Е.К. Кротова Новые материалы Колетекс для лечения ран и ожогов. В сб.

У Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -М.: апрель, 1998, с.509 - 5Ю.