автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.05, диссертация на тему:Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата Нитроксан

Казанский государственный технологический университет

На правах рукописи

Салахова Альфия Султановна

Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата Нитроксан

Специальность 05.17.05 - Технология продуктов тонкого органического синтеза

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Фаляхов И.Ф.

кандидат химических наук, с.н.с. Юсупова Л.М.

Казань 1999

4

1.2.4. Нитрование дибромнитрофенилазида.....................................................107

1.2.5. Циклизация дибромдинитрофенилазида.................................................108

2о Методика количественного анализа ШтрожсанАооооооооооооооооооо 108

3. Продукты взаимодействия 4-нитро-§,7-дихлорбензофурок~ сана с ароматическими аминами 00....0.0.0.0..0...00000..00000.0.0.0.00000.0..0 109

4о Продукты взаимодействия 6=нитро=§97~дихлорбешофурок=

сана с ароматическими аминами „.„„.„о»..»..«.....»..».»..»...».»......».,. 110

§о Продукты взаимодействия 4=нитро=5,7=дибромбензофурок=

сана с ароматическими аминами 0000000„0„00..»,..».0=0..00.0.„=.„..000.000.. ш

6. Продукты взаимодействия 4=нитро=§97-дихлорбешофурок= сана с гетероциклическими аминами 113

7о Продукты взаимодействия 6-нитро~§97~дихлорбешофурок~ сана с гетероциклическими аминами 114

So Продукты взаимодействия 4-нитро-§,7=дибромбензофурок~

сана с гетероциклическими аминами оо„ооо„„оооооооо„о„ооо„оо„оо„ооооо=ооооо 114

ВЫГОДЫ 116

списс DK ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧ] ЫМКОВ 117

ПРИЛШ ЖЕНИЖ 12S

Актуальность темы. Проблема создания высокоэффективных препаратов для ветеринарии и сельского хозяйства является важной задачей химиков» исследователей. В частности, многообразие форм чесотки животных является причиной непрекращающегося поиска новых противопаразитарных препаратов. Лечение паразитарных болезней животных, вызванных чесоточными клещами, представляет трудную задачу в силу относительно высокой токсичности наиболее активных акаршаддньк средств, которые к тому же не обеспечивают высокий лечебный эффект в короткий срок. Современный мировой фармацевтический рынок остро нуждается в новых лекарственных препаратах, обладающих широким спектром действия и не вызывающих побочных эффектов.

В 1991 году на кафедре ХТОСА Казанского государственного технологи» ческого университета Фаляховым и Юсуповой был синтезирован новый лекарственный препарат Нитроксан для профилактики и лечения паразитарных бо= лезней животных (собак, кошек, кроликов, коров, пушньк зверей). На препарат получены ветеринарное наставление его применения в Республике Татарстан и положительные результаты производственных испытаний при лечении паразитарных болезней кожи животных ветеринарными службами Республики Татарстан и города Тюмени. В связи с этим в настоящее время остро стоит вопрос создания технологического регламента на производство Нитроксана.

Однако, метод получения Нитрксана недостаточно исследован для того, чтобы заложить его в основу технологического регламента. Кроме того компоненты Нитроксана (4-нитро- и 6-нитро-5,7=дихлорбензофуроксаны) являются интересными субстратами для синтеза новых биологически активных соединений. Требуется изучение реакционной способности этих компонентов.

Поэтому создание технологического способа производства Нитроксана и изучение синтетических возможностей его компонентов является актуальной задачей, как в практическом, так и теоретическом аспектах.

дование химического поведения 5,7-джалоген=4(6)-нитробензофурокеанов в реакциях нуклеофильного ароматического замещения и синтезы на их основе новых биологически активных веществ.

Достижение поставленной цели включало решение следующих вопросов:

1. Детальная отработка каждой стадии процесса получения Нитроксана с целью оптимизации условий синтеза.

2. Разработка методов контроля качества продукта на каждой стадии процесса.

3. Синтез новых биологически активных веществ на основе дигалогеннит= робензофуроксанов.

Научная новизна работы. = выявлены научно-обоснованные аспекты реакции азидирования трихлорнит-робензола азидом натрия - ключевой реакции в процессе получения Нитро-ксана;

= впервые проведено систематическое исследование реакционной способности 5,7-дшгалогеннитробензофуроксанов в реакциях замещения с различными нуклеофильными агентами. = получены и идентифицированы новые фениламинопроизводные бензофурок-санов - потенциальные биологически активные вещества.

Практическая значимость работы. Разработан технологический способ

дывались на 2 и 3-й Республиканских научно-технических конференциях молодых ученых и специалистов (г. Казань, 1997-1998 гг.); отчетных научно-

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 153 страницах, включает 14 рисунков, 19 таблиц и список из 96 литературных ссылок. Работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава содержит литературный обзор, в котором рассмотрены: биологическая активность бензофуроксанов, способы получения и химические свойства заме-щеыных бензофуроксанов.

Во второй главе изложено обсуждение полученных результатов по исследованию способа получения Нитроксана, изучению реакций 5,7-дигалогеннитро= бензофуроксанов с нуклеофильными агентами (ароматическими и гетероциклическими аминами), созданию метода анализа качества Нитроксана и усовершенствованию лекарственных форм препарата.

В третьей главе приводится описание проведенных экспериментов.

Автор считает своей приятной обязанностью выразить благодарность сотрудникам ИОХФ РАН им. А.Е.Арбузова д.х.н. проф. Бузыкину Б.И., к.б.н. Молодых Ж.В., сотрудникам КГТУ к.х.н. доц. Курмаевой А.И., к.х.н. доц. Гармоно-ву С.ГО., сотрудникам КГАВМ им. Н.Э.Баумана д.в.н. проф. Гарижову Т.В., к.в.н.

8

10

для обработки семян гороха и бобов [4,5]

вов риса [7].

Некоторые хлор-, нитро=, алкокси- замещенные бензофуроксаны предлагаются для обработки растений [8].

7=Диалкоксидитиофосфинокси=4=нитробензофуроксан запатентован как активный инсектицид [9].

Замещенные бензофуроксаны испытаны против долгоносиков, но не проявили особой активности [10].

Белтон и Кессель [11] показали влияние 4-нитробензофуроксана на синтез белков и нуклеиновых кислот лейкемических клеток. Серии бензофуроксанов препятствуют объединению предшественников нуклеиновых кислот и белков кровяных клеток, а также препятствуют образованию фосфорных имифенов и тиомидинов. 4 и 7-замещенные бензофуроксаны проявляют эффект ингибитора биосинтеза белков и нуклеиновых кислот.

При тестировании антилейкемической активности и инактивации нюгро-бензофуроксанов на мутагенность [12], показано, что последняя не находится в соответствии с предварительно установленной антилейкемической активностью.

4=Амино-7-нитробензофуроксан, 4-пиперазинил замещенные бензофурок-саны представлены как антираковые агенты [13].

4-(4,=метил=пиперазинил)-7-нитробензофуроксан обладает противоопухолевой активностью против лимфатической лейкемии [13].

Нитрозамещенные бензофуроксаны проявляют потенциально антилейке-мическое и иммуноподавляющее свойство. Наиболее оптимальная активность у 4-нитробегоофуроксана и его 7»тио= или 7-феноксипроизводных. При введении метильной или аминогруппы [14] в положение 5, активность почти сводится на нет. Вероятно, что заместители в 5=м положении нарушают копланарность нит-рогруппы с кольцом и тем самым затрудняют содействие ее комплексообразова-

11

шло. В то время как нитрогруппа в 4-м положении легко образует комплексы Мейзенпгеймера с нуклеофилами и их активными группами, подавляя тем самым деятельность лимфоцитов. Кроме того, в положении 7 должны стоять достаточно хорошо уходящие группы или атомы водорода. Установлено, что активные 4-нитробензофуроксаны имеют в положении 7 следующие заместители: Н, N£2, РЬ8, С1, РЬ802.

Вместо нитрогруппы в положении 4 бензофуроксана в качестве активирующего заместителя может стоять менее электроакцепторная фенилсульфо-нильная группа, но при этом в положении 7 должны находиться легко уходящие группы [11]:

Установлен полный параллелизм между активностью и способностью 4= нитробензофуроксана давать комплексы Мейзешгеймера. Выяснение зависимости биологической активности от строения определенным образом замещенных бензофуроксанов [15]- показало, что необходимым структурным фрагментом является М-оксидная группа кольца. Во-вторых, установлено, что резкое возрастание активности происходит тогда, когда рядом с фуроксановым кольцом "пристраивается" к бензольному циклу второе пятичленное диазольное кольцо (тиодиазольное, фуразановое, фуроксановое). Активность возрастает в этом же порядке.

4-Нитробензофуроксан способен ингибировать нейтральную протеазу, найденную в ревматической сиыовальной жидкости, и поэтому может быть предложен в качестве потенциального противоревматического средства [16].

Болт, Гхош и Слей [17] обнаружили у бензофуроксанов способность ингибировать моноамино оксидазу. Активность соединений превосходит активность всех других гетероциклических соединений (оксазолы, изоксазолы, тиазо-лы, изотиазолы, фуразаны) и резко увеличивается при переходе к конденсиро-

12

обладают выраженным фунгицидньш действием в концентрации 10"6-10"1мг/мл и запатентованы как высоко эффективные средства для лечения паразитарных бо= лезней домашних животных [18]. Авторами предлагаются лечебные составы на их основе [19,20,21]. Обнаружено также явление синергизма смеси 5,7=дихлор=4= нитро- и 5,7-дихлор-б-ншробензофуроксанов, что обеспечивает повышенную фунгицидность препарата. Максимальный синергетический эффект проявляется для АБрег§Шш§ ш§ег в соотношениях компонентов (4-М02: 6=М02) - 9060:10-40%; для РешсШшп с1шгу8о§е1шт и СошорЬога сегеЬе11а - 40=10:60= 90%, соответственно. На основании чего составы рекомендуются в качестве ан-

тисептического средства для защиты древесины [18].

Как видно из представленного материала, бензофуроксан и его произвол-ные обладают достаточно высокой биологической активностью. Причем, биологическая активность зависит от строения замещенных бензофуроксанов. Наименее активным является незамещенный бензофуроксан и его метильные производные. Интерес представляют С1, N02 замещенные бензофуроксаны, прояв= ляющие наибольшую биологическую активность. Наиболее перспективными в плане изучения биологической активности являются 5,7-дихлор-4-нитробензофуроксан и 5,7=дихлор=6-нитробензофуроксан. Однако, систематических исследований биологической активности в ряду бензофуроксанов еще не проведено.

2.. Сдат@з зшещ@ммых бвмзофуромтн©®.

В данном разделе литературного обзора рассмотрены пути синтеза нитро-замещенных галогенбензофуроксанов из доступного сырья, с целью создания технологического способа синтеза нитродигалогенбензофуроксанов. Способы получения и свойства динитропроизводных галогенбензофуроксанов широко изучены химиками школы А.Д.Николаевой и НПО «Кристалл» (г.Дзержинск).

2.1. Способы получения галогеннитробензофуроксанов

- формирование фуроксанового кольца из галогензамещенных бензолов с функциональными группами (М02 и 1ЧН2, МОН и 1Ч0Н, М02 и N3 и т.д.).

- введение функциональных групп (На!, К02) в бензофуроксановое ядро.

19

ем 5,7-дибромбензофуроксаш [31]

Получение днгалогендинитробензофуроксана долго оставалось неразрешимой задачей. Лишь в 1988 г Чаффину и Аткину удалось провести нитрование дигалогенбензофуроксанов до соответствующих динитропроизводных, при применении высококонцентрированной нитрующей смеси, а именно: 90% ММ03 и 22% олеума, температура 50°С. Целевой продукт 4,6-динитро=5,7~ дихлорбензофуроксан получают с высоким выходом 82% [34].

2.2.Строение бензофуроксанов.

Все галоген», галогеннитропроизводные бензофуроксапы по агрегатному

При нагревавши 5-хлор=4-нитробензофурокеан переходит в 4=С1=7=

гревание которого ведется в течение 10 мин при 120°С.

В отличии от хлор- и бром производных нитробензофуроксана, 5=фтор~4= нитробензофуроксан не переходит в 4=фтор=7=нитробензофуроксан. Вероятно, здесь играют роль размеры электронной оболочки фтора, которые гораздо меньше, чем у хлора и брома [44].

Следует отметить, что и УФ-спектр 5-фт©р-4=шробензофуроксана отличается от хлор и бром аналогов тем, что область максимального поглощения сдвинута в более длинноволновую часть спектра.

Это предполагает значительное взаимодействие мещиу атомами фтора и ароматическим кольцом [45]

Возможно, что и это обстоятельство играет роль в создании препятствия для перегруппировки 5 -фтор-4-нитробензофуроксана.

Норрие и Чаффин показали, что динитропроизводное 5-галогенбензо-фуроксана также подвергается перегруппировке [46]. При 28 °С в растворе хлороформа 5-хлор-4,6-динитробензофуроксаж легко переходит в 7-хлор-4,6-динитро-бензофуроксан. Необходимым условием для перегруппировки является наличие заместителя в 5-положении [23]. Электронодонорные заместители в 5= положении сильно облегчают перегруппировку [47].

Как видно из результатов работы [48], процесс перегруппировки сильно ускоряется при взаимодействии анилином и его производными. Ускорение перегруп= пировки авторы объясняют тем, что изомеризация происходит в состоянии про= межуточного ©-комплекса, образованного взаимодействием 5=хлор-4,6= динитробензофуроксана с анилином.

Способность, бензофуроксанов к перегруппировке успешно используется для синтеза труднодоступных производных бензофуроксана. Например, для по= лучения из 5-хлор -4-нитробензофуроксана бензодифуроксана по схеме [49]:

Причем промежуточные продукты дважды претерпевают перегрупииров-ку. Сначала 5-хлор=4=нитробензофуроксан превращается в 7-хлор-4-нитробензо= фуроксан, полученный из него 7~азвдо~4~нитробензофуроксан перегрушзировы= вается в 5=азидо=4=нитропроизводное, которое сразу же начинает циклизоваться в бензофуроксан.

Имеются примеры обратной перегруппировки. Например, 7=анилино=5= нитробензофуроксан перегруппировывается при нагревании в стерически боле

3.4. Перегруппировка фуроксанового кольца в другие бензоконденсиро-ванные гетероциклические соединения

Боултон и Катрицкий в 1964 г. описали новый класс гетероциклических перегруппировок, который открыл возможность синтеза новых конденсированных гетероциклических систем из бегоофуроксанов [51].

Бензофуроксаны являются важными синтонами хиноксалин-1,4-

Из бромбензофуроксанов получены бактерицидные диоксиды хиноксоли-на [56].

Фтор производные бензофуроксана превращаются в соответствующие ди~

27

19 %

Нитрилы КСН, С(СМ)2 (К = РЬ, СбЩ 0Ме~4) - реагируют с хлорбеызофу-

с циклогексан=1,2=дионом [58]

о

С иминами (кротональдегиды и цианальдегиды) бензофуроксаиы реаш= руют с образованием 2=имино=метилхиноксалиН'=1,4=диоксжда [59]

С! | О

3.8. Взаимодействие замещенных бензофуроксанов с нуклеофильными реагентами.

Атом галогена в бегоофуроксановых соединениях, активированный нит-рогруппами,легко замещается различными нуклеофилами, как и в галогенбеызо-лах. В литературе сведения по нуклеофильному замещенишгалогеннитробензо= фуроксанов довольно ограниченные. Единственно широко освещен материал по химической активности хлора в 4-нитро~7=хлорбешофурокеане [23]. Замещение хлора происходит легко. Хмельницкий указывает особенности замещения хлора на аминную или фениламинную группу. При этом происходит перегруппировка

ВВ. ©б©рщ@™@ р@з^льтат@в

Данная работа является продолжением научных исследований по синтезу и изучению свойств замещенных бензофуроксанов, осуществляемого на кафедре Химии и технологии органических соединений азота Казанского государственного технологического университета.

Интерес к химии бензофуроксанов не случаен. Он обусловлен возможностью синтеза на их основе новых биологически активных веществ. Литературный обзор позволяет сделать вывод о том, что бензофуроксаны являются перспективными биологически активными соединениями, хотя еще мало изученными. В частности, они предложены в качестве инсектицидов и регуляторов роста растений для сельского хозяйства [8,9].

В последние годы Фаляховым И.Ф. и Юсуповой Л.М. проведены систематические исследования по синтезу и изучению свойств различных функциональных замещенных бензофуроксанов. При изучении биологических свойств синтезированных соединений выявлено, что высокой активностью обладают 4-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан и 6-нитро-5,7=дихлорбегоофуроксан [18,19,20,21]:

- по отношению к грибам - фунгицидная активность 0,01-0,0076% (фунгицид-ная активность определена по отношению возбудителей);

- фунгасташческая активность 0,0010,078%;

А так же предложены лечебные составы на их основе [19,20,21].

Действующим веществом составов является препарат Нитроксан. Препарат прошел стадии проверки на тест=объектах, а затем на технических материалах. По результатам испытаний Нитроксан рекомендован как эффективное средство для защиты кожи