автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Рационализация ранней диагностики и лечения субклинической гипофункции щитовидной железы у беременных

Дмитриев Вадим Николаевич

РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СУБКЛИНИЧЕСКОЙ ГИПОФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

У БЕРЕМЕННЫХ

05.13.01- системный анализ, управление и обработка информации

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003472165

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. HJL-Eyp-денхо Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. HJL Бурденко Росздрава)

Научный консультант: доктор медицинских наук

Будневский Андрей Валериевич

Официальные оппоненты: профессор, доктор медицинских наук Коротких Ирина Николаевна доктор медицинских наук Бисюк Юрий Виупович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 26 июня 2009 года в 13°° часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.03 при ГОУ ВПО ВГМА им. НЛ. Бурденко Росздрава по адресу. 394036, г. Воронеж, Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА имЛШ,Бурденм Росздрава

Автореферат разослан « »_2009 г-

Ученый секретарь диссертационного совета

В .Т. Бурлачук

Дмитриев Вадим Николаевич

РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СУБКЛИНИЧЕСКОЙ ГИПОФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

У БЕРЕМЕННЫХ

05.13.01- системный анализ, управление и обработка информации

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Тема диссертационной работы обусловливается важностью и недостаточной изученностью особенностей патронажа беременных с субклинической патологией щитовидной железы (ГПЦЖ).

В последние годы распространенность заболеваний щитовидной железы у беременных женщин растет, что, несомненно, определяет состояние физического и психического здоровья подрастающего поколения, так как установлено, что даже субклинические формы тиреоидной патологии у матери могут крайне неблагоприятно отразиться на состоянии плода и новорожденного (Мельниченко Г.А. и соавт., 2003). По данным официальной статистики, частота ПЩЖ у беременных в Московской области за 10 лет возросла в 3,7 раза — с 0,7% в 1992 г. до 2,6% в 2002 г. (Шидловская Н.В. и соавт., 2003).

Поиск оптимальных подходов для ранней диагностики и терапии повышает медицинскую и экономическую эффективность ведения беременных, является одной из основных задач современного акушерства. Решение этой задачи возможно путем внедрения в повседневную практику врача акушера-гинеколога скрининга на выявления данной патологии. За последние годы разработаны и внедрены программы диагностики ПЩЖ. Однако успешно освоить их в полном объеме, к сожалению, не удается, что связано с экономическими аспектами и низкой мотивацией беременных женщин.

Благодаря возросшему интересу к оценке функции щитовидной железы (ЩЖ) при беременности и усовершенствованию диагностических методов расширилась осведомленность относительно медицинских и социальных последствий тиреоидной патологии на процесс гестации и перинатальный исход. Адаптационно-приспособительные механизмы гестацион-ного процесса влияют на функциональные возможности тиреоидной системы, в то же время даже кратковременное нарушение функции ЩЖ у женщины может быть основной причиной осложненного течения гестации, нарушения развития плода и здоровья новорожденного (Трошина Е.А., 2006). Беременность часто сочетается с субклиническим гипотиреозом, достаточно трудно диагностируемым без специальной скрининговой программы. Даже легкая степень снижения гормонов ЩЖ может вызвать нарушения развития нервной системы плода ({^Ыс! М. Ы а1, 2007).

Многим женщинам с различными сроками беременности длительное время так и не удается обнаружить гипофункцию ЩЖ, наличие психосоциальных проблем еще больше затрудняет диагностику данной патологии. Это отрицательно сказывается на процессах эмбриогенеза, плацентации и течении беременности. В нашей стране разработана программа антенатальной и постнатальнон профилактики, подразумевающей прием беременными и кормящими женщинами препаратов йода в суточной дозе не менее 200 мкг/сут, а также однократный осмотр эндокринологом во время беременности, и ТТГ скрининг новорожденных. Но, к сожалению, эта программа не везде выполняется. Это приводит к увеличению нераспознанной ПЩЖ у беременных, что ухудшает психическое и физическое здоровье подрастающего поколения.

С учетом важного клинического значения субклинического гипотиреоза (СКГ) закономерно встает вопрос о необходимости его активного выявления у беременных. Однако, СКГ не имеет специфичных клинических проявлений, поэтому его диагностика, по сути, подразумевает проведение определение уровня ТТГ без особых оснований.

В связи с этим представляется актуальной и перспективной разработка с позиций системного подхода алгоритмов диагностики субклинической гипофункции ЩЖ у беременных. Данные алгоритмы должны быть разработаны на основе выделения наиболее информативных скрининговых симптомов, которые позволили бы дифференцированно назначать исследование тиреоидных гормонов во время беременности, и, таким образом, сократить расходы на лабораторные исследования и повысить эффективность диагностики субклинической и манифестной гипофункции ЩЖ.

Таким образом, актуальность темы диссертации заключается в необходимости рационализации ранней диагностики и лечения СКГ у беременных женщин, что позволит предотвратить неблагоприятное влияние СКГ на течение беременности и родов, улучшить психическое и физическое здоровье плода. Цель и задачи исследования

Цель диссертационной работы - повышение эффективности ранней диагностики и коррекции субклинического гипотиреоза на основе анализа клинического течения беременности и родов у женщин с патологией щитовидной железы.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1) изучить особенности клинического течения беременности и родов у женщин с патологией щитовидной железы (аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), медикаментозно компенсированным синдромом гипотиреоза, СКГ);

2) выделить на основе системного подхода наиболее информативные признаки субклинической гипофункции ЩЖ;

3) провести скрининговую и лабораторную оценку диагностики СКГ у беременных;

4) усовершенствовать алгоритм ранней диагностики ПЩЖ у беременных и построить прогностические модели течения беременности и родов у женщин с СКГ.

Научная новизна

В работе получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

1. изучены особенности течения беременности и родов, психологический статус женщин с СКГ в сравнении с АИТ, медикаментозно компенсированным синдромом гипотиреоза и у женщин без ПЩЖ;

2. выделены наиболее информативные признаки СКГ, позволяющие оптимизировать скрининг СКГ у беременных;

3. усовершенствован алгоритм ранней диагностики СКГ на основе выделения наиболее информативных скрининговых симптомов субклинической гипофункции ЩЖ;

4. построены прогностические модели, позволяющие прогнозировать развитие гестоза 2-ой половины беременности и самопроизвольных абортов у женщин с СКГ.

Практическая значимость

На основе системного анализа выделены основные клинические признаки субклинического синдрома гипотиреоза (сухая кожа, запоры, температура тела менее 36,4°С, АД менее 90/60 мм рт. ст., наличие ПЩЖ у родственников), использование которых в клинической практике врачами, оказывающими первичную медико-санитарную помощь населению и акушерами-гинекологами женских консультаций, позволит проводить раннюю диагностику и своевременную медикаментозную коррекцию субклинической гипофункции ЩЖ.

На основе прогностических моделей проводится прогнозирование клинического течения беременности с учетом неоднородности характеристик лечебно-диагностического процесса и исходных клинико-инструментальных характеристик пациенток.

Создана и апробирована в клинической практике компьютерная база данных женщин с ПЩЖ (Свидетельство об официальной регистрации базы данных №2009620210), использование которой позволит мониторировать клинико-лабораторные показатели и оценивать в динамике эффективность заместительной терапии тиреоидными гормонами у женщин фер-тильного возраста.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательски процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на межрегиональной конференции «Философские проблемы медицины» (Воронеж, 2009), научно-методических семинарах кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО (2007-2009) и акушерства и гинекологии ИПМО, областных конференциях по общей врачебной практике (семейной медицине) в 2007-2008 гг.

Внедрение. Разработанные методы диагностики и лечения субклиничесхой ПЩЖ у беременных внедрены и используются в клинической практике акушерской клиники медицинского факультета Белгородского государственного университета, родильных домов в г. Белгороде. Материалы исследований широко используются на занятиях с клиническими ординаторами и врачами-интернами, слушателями кафедры акушерства и гинекологии ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава.

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 6 печатных работах, в том числе 1 публикация в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа содержит 38 таблиц и 46 рисунков. Список литературы включает 46 отечественных и 129 иностранных источников.

В первой главе освещена эпидемиология сицдрома гипотиреоза, как субклинического, так и манифестного, общая характеристика и современная классификация, данные о факторах риска, клинической картине заболевания, особенностях диагностики и терапии клинической и субклинической гипофункции ЩЖ. Показано, что субклинический гипотиреоз — ла-

бораторно-клинический феномен с облигатными лабораторными и более чем факультативными клиническими критериями, что обусловливает необходимость выделения наиболее информативных критериев СКГ на основе использования многомерных методов статистической обработки информации.

На основе анализа литературных данных продемонстрировано, что у женщин с гинекологическими заболеваниями распространенность ПЩЖ значительно выше, чем у здоровых женщин. Уже для СКГ характерно нарушение репродуктивной функции, патология беременности и родов, что обусловливает необходимость ранней диагностики и своевременного назначения тиреоидных гормонов.

Во второй главе представлена клинико-инструментальная и лабораторная характеристика исследуемого контингента, дизайн и метод исследования.

Клиническая часть диссертационной работы выполнена на базе Белгородской областной клинической больницы имени Святителя Иоасафа в 2006-2008 годах. Исследование состояло из 4 этапов (рис. 1).

Рис. I. Ачгоритм исследования влияния клинической и субк'шпической патологии ЩЖ па репродуктивную функцию женщин

1 этап - выявление лиц с клинической и субклинической патологией ЩЖ среди родильниц.

2 этап - изучение особенностей акушерско-гинекологического анамнеза родильниц с нарушением функции ЩЖ.

3 этап - ретроспективный анализ течения беременности у женщин с ПЩЖ.

4 этап - разработка алгоритмов и моделей ранней диагностики ПЩЖ у беременных. Для выявления лиц с ПЩЖ анкетировано с помощью разработанного нами опросника

170 родильниц в возрасте от 17 до 41 года (средний возраст 26,4±0,7 гола), которые были распределены на 4 группы в зависимости от патологии ЩЖ.

1 группу составили 31 пациентка с СКГ, диагностированного впервые в возрасте от 17 до лет 36 лет (средний возраст 25,81±0,89 лет);

2 группу - 37 женщин с АИТ в возрасте от 17 до 39 лет (средний возраст 27,73+0,90

лет);

3 группу - 52 женщины с синдромом ранее диагностированного медикаментозно компенсированного гипотиреоза (СГ) в возрасте от 17 до 41 года (средний возраст 25,89+0,83 лет);

4 группу составили 50 женщин без ПЩЖ в возрасте от 18 до 37 лет (средний возраст 26,48±0,78 лет).

Средние значения уровня ТТГ, Т4 св. и ТТГ новорожденных у женщин 1-4 групп сравнения представлены в табл. 1.

Таблица 1

Уровень тиреоидных гормонов у родилышц и новорожденных_

Показатели функции ЩЖ 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа F Р

п=31 п=37 п=52 п=50

ТТГ матери 7,07 ±0,21 2,56±0,19 2,36+0,17 1,22±0,17 169,3 0,00001

Т4 свободный 13,01±0,31 14,33±0,28 13,93±0,24 16,4±0,24 23,74 0,00001

ТТГ новорожденного 4,92±0,15 2,93±0,18 3,72±0,13 2,11 ±0,36 18,11 0,00001

Таблица 2

Возрастная характеристика жетцин 1-4 групп сравнения

Возрастные группы

17-25 25-33 33-41

абс. % абс. % абс. %

1 rpvnna п=31 14 45,1 14 45,1 3 9,6

2 rpvnna 11=37 13 35,1 15 40,5 9 24,3

3 rpvnna n=52 23 44,2 20 38,5 8 15,4

4 группа n=50 21 42,0 18 36,0 И 22,0

В табл.2 представлена возрастная характеристика обследованных лиц. Как видно из табл. 2 большинство женщин были в возрасте от 17 до 25 лет. Достоверных различий по возрасту между обследованными лицами 1, 2, 3 и 4 групп выявлено не было (F=l,02; р=0,3852).

Всем женщинам, включенным в исследование, определяли уровень ТТГ (норма 0,274,2 мЕд/л), свободного Т4 (норма 12-22 пмоль/л) методом иммуноэлектрохемилюмикес-центного анализа с использованием тест-систем фирмы «Roche» на электрохемолюминис-

центном анализаторе закрытого типа ELECSYS-20I0 Roche Diagnostics (Япония). Забор крови осуществляли утром натощак до приема препаратов. УЗИ щитовидной железы проводили аппаратом Logic 400 PRO. С помощью разработанного нами опросника на ГТЩЖ выявляли пациентов с признаками вероятного синдрома гипотиреоза (ВСГ). Заместительная терапия L-тироксином назначалась врачом-эндокринологом при манифестном (повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т4) и СКГ (изолированное повышение ТТГ более 4 мМЕ/л). Критерием адекватности указанной терапии считали стойкое поддержание нормального уровня ТТГ в крови. Заместительная терапия L-тироксином проводилась при хорошей переносимости препарата и отсутствии данных о декомпенсации этих заболеваний на фоне его приема.

Психологические методы исследования включали исследование реактивной (РТ) и личностной тревожности (ЛТ) с использованием шкалы Ч.Д. Спилбергера-Ю.Л. Ханина, методику дифференциальной диагностики депрессивных состояний Цунге в адаптации Т.И. Балашовой.

Статистическая обработка цифровых данных проводилась с помощью IBM PC Pentium Core 2 Duo 4400. Для проведения анализа влияния ПЩЖ на репродуктивную функцию женщин была сформирована компьютерная база данных «Регистр беременных с патологией щитовидной железы» (Свидетельство об официальной регистрации базы данных №200962021; заявл. 10.12.08; опубл. 29.04.09).

База включает сведения о социальных, акушерско-гинекологических, клинико-лабораторных показателях женщин, регистрируемых при постановке на учет по беременности. В базу данных вносятся сведения о течении беременности, назначаемом в этот период лечении, течении родов, состоянии новорожденного и его эндокринном статусе. Формирование база данных начато в 2007 году, оболочка выполнена в СУБД реляционного типа на базе Microsoft Access 2000. База данных представляет собой таблицу, которая содержит 126 полей. Первое поле является ключевым, которое присваивает уникальный номер каждой новой записи.

Остальные поля сгруппированы по разделам: паспортная часть (2-9), акушерско-гинекологический анамнез (9-20), характеристика течения настоящей беременности (20-30), данные клинико-лабораторного исследования (30-59), особенности течения родов и антропометрические данные ребенка (59-71), данные клинического опросника для выявления лиц с патологией щитовидной железы (71-123), психологический профиль родильниц (реактивная тревожность, личностная тревожность, индекс депрессии) (123-126). Формы для внесения сведений в таблицы выполнены в удобной для пользователя, не имеющего значительных профессиональных навыков в работе с компьютером, форме (рис. 2).

Рис. 2. форма базы данных «Регистр беременных с патологией щитовидной железы»

В работе нами был применен системный подход к исследованию влияния клинической и субклинической ПЩЖ на репродуктивную функцию женщин (рис. 3).

Математическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STAT-GRAPHICS 5.1 Plus for Windows. При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном распределении - среднее значение и ошибка среднего. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости <0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием критерия X для категориальных переменных и Краскелла-Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением точного критерия Фишера. Из первичных статистических методов обработки информации применяли однофакторный дисперсионный анализ для изучения влияния выделенных параметров на клинические показатели, а также для определения параметров, оказывающих наибольшее влияние на выявленные зависимости. Метод главных компонент использовали для уменьшения исходной размерности данных, в качестве которых рассматривались клинические симптомы гипофункции щитовидной железы, потеряв наименьшее количество информации. Вычисление главных компонент сводится к вычислению собственных векторов и собственных значений ковариационной матрицы исходных данных.

Канонический корреляционный анализ использовался для нахождения максимальных статистических связей между признаками субклинического гипотиреоза и лабораторными показателями тиреоидного статуса, а также для формирования клинико-лабораторной модели СКГ у беременных. Дискриминантный анализ применяли для выделения групп объектов,

имеющих близкие параметры распределения, а также для проверки гипотезы разбиения на группы.

ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ: 170 родильниц в возрасте от 17 до 41 года (средний возраст 26,4±0,7

года)

Г

МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ

I | Клинические, лабораторные, инструментальные, психологические,

| I основные положения теории управления медицинскими системами, математической [ статистики, метоаы математического и компьютерного моделирования

.УРОВНИ ИЗУЧЕНИЯ

НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ

СИНДРОМАЛЬНЫИ

I I

/ 'ОБЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ "*• Синдром гипотиреоза \ СИМПТОМЫ Патология внутренних ..... органов

АНАЛИЗ ФАКТОРОВ

1. Повсдснчсскис 2. Консплдеонально-биологические 3. Психологические 4. Социально-дсмограф ическис

Опенка тпреондного гомеоетаза (ТТГ, Т4 св., УЗИ ЩЖ, ТАТ)

| По показаниям полная заместительная терапия субклннического I

| и манифесте! о синдрома гипотиреоза I

Рис. 3. Методология системного подхода к исследованию и коррекции тиреоидной функции на течение беременности и родов Логистический регрессионный анализ использовали для анализа связи между несколькими независимыми переменными (называемыми также регрессорами или предикторами) и зависимой переменной, которая является бинарной (т.е. может принимать только два значения), определения вероятности наступления события для конкретного испытуемого.

В третьей главе проведен анализ клинических и психонейроэндокринологических особенностей репродуктивной функции, течения беременности и родов у женщин с ПЩЖ.

Таблица 3

Особенности становления менструаций__

Характеристика Menses 1 группа 2 группа 3 группа 4 грлттпа

п=31 п=37 п=52 п=50

Менархе 15,55±0,25* 13,03±0,23 13,65±0,19 13,04±0,19

Длительность Menses 7,35±0,21* 4,81±0,19 4,62+0,16 4,72±0,17

Длительность менструального цикла 29,21±0,82 27,32±0,52 27,56±0,39 28,42±0,38

В табл. 3 представлены особенности становления менструаций и характеристика менструальных циклов. Как следует из табл. 3, у женщин с СКГ отмечалось более позднее время наступление менархе, в первой группе этот показатель составил 15,55±0,25 года, во второй группе - 13,03±0,23 года, в третьей - 13,65±0,19 года, в четвертой - 13,04 года (Р=24,65; р=0,00001). Для женщин с СКГ была также характерна большая продолжительность менструального кровотечения, которая составила 7,35+0,21 дней, в то время как в 2-4 группах она была достоверно ниже - 4,81+0,19; 4,62±0,16 и 4,72±0,17 дней №=42,80; р=0,00001).

В табл. 4 представлена характеристика менструаций в зависимости от патологии ЩЖ. У женщин с ПЩЖ достоверно чаще встречались болезненные (х2=9,34; р=0,0251), обильные (^=14,83; р=0,0020) и нерегулярные менструации 21,39; р=0,0001). Так, у лиц с СКГ болезненные менструации имели место в 35,4% наблюдений, с АИТ - 21,6%, с синдром меди-каментозно компенсированного гипотиреоза - 11,5%, у женщин без ПЩЖ - 12,0%; обильные менструации - в 35,4% случаев у лиц с СКГ, с АИТ - 16,2%, с СГ - 9,6%, у женщин без ПЩЖ - 6,0%; нерегулярные - у женщин с СКГ в 32,3% наблюдений, с АИТ - 5,4%, с СГ -19,2%, у пациенток без ПЩЖ - 0,0%.

Таблица 4

Характеристика менструаций у беременных в зависимости от патологии ЩЖ

Характеристика Menses 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

абс. % абс. % абс. % абс. %

Болезненные 11* 35,4 8 21,6 6 11,5 6 12,0

Обильные 11* 35,5 6 16,2 5 9,6 3 6,0

Нерегулярные 10* 32,3 2 5,4 10 19,2 0 0,0

* - р<0,05; различия достоверны между сравниваемыми группами

Таким образом, наиболее выраженные изменения менструального цикла обнаружены у пациенток с синдромом субклинического гипотиреоза, для которого характерен повышенный уровень ТТГ при нормальных значениях свободного Т4.

В группе женщин с синдромом СКГ среднее значение количества месяцев до наступления беременности составило 22,53±2,85, что было достоверно выше, чем у пациенток 2-4 групп сравнения (И=7,49; р=0,0002). У лиц с АИТ и медикаментозно компенсирванным синдром гипотиреоза этот показатель достоверно отличался от группы женщин с нормальной функцией ЩЖ и составил 12,14±4,17, 10,14±2,09 и 3,64±2,95 мес. (рис. 4). У женщин с СКГ до беременности ИМТ был достоверно выше, чем у женщин с АИТ, медикаментозно ком-

пенсированным гипотиреозом и без ГПЦЖ (Р=34,81; р=0,00001) и составил соответственно 28,26±0,65; 24,20±0,59; 20,24±0,50 и 21,92±0,51 кг/м2 (рис. 5).

29 24 19 14 9 4

•1__

12 3 4

Рис. 4. Средние значения количества месяцев до наступления беременности и их 95%-доверительные интервалы у женщин 1-4 групп сравнения

31 29 27 25 23 21 19

Рис. 5. Средние значения ИМТ и его 95%-доверительные интервалы у беременных до наступления беременности

Анализ акушерско-гинекологического анамнеза до настоящей беременности и клинического течения предыдущих беременностей позволил выявить следующие закономерности. Табл. 5 иллюстрирует количество и исходы беременностей в зависимости от функции ЩЖ. Как следует из табл. 5, анализируемые группы женщин с ПЩЖ были сопоставимы по количеству беременностей. Однако, в группах лиц с синдромом СКГ и медикаментозно компенсированного гипотиреоза было достоверно больше родов, закончившихся оперативным ро-доразрешением путем кесарева сечения (х2=6,92; р=0,0085, с поправкой Йетса на непрерывность - х2=5,48; р=0,0193) по сравнению с женщинами без ПЩЖ. Достоверные различия выявлены между 1, 2 и 3 группами по сравнению с 4 группой по количеству выкидышей (х2=21,85; р=0,00001; с поправкой Йетса на непрерывность - х2=19,48; р=0,00001; х2=18,65; р=0,00001; с поправкой Йетса на непрерывность - х2=16,66; р=0,00001; х2=9,53; р=0,0020; с поправкой Йетса на непрерывность - х2=7,87; р=0,0050; соответственно).

I

1

_ I

1 ~ 12 3 4

Таблица 5

Акушерский анамнез (до настоящей беременности) _

' Акмисрский анамнез 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

п= 31 п =37 п= 52 п=50

Количество ' беременностей' 2,61±0,36 2,81 ±0,33 2,31 ±0,28 2,56±0,29

1 Исходы | беременностей': абс. % абс. % абс. % абс. %

1 Всего бсрсмснностсй 50 100,0 69 100,0 68 100,0 78 100,0

| Родов 10 20,0 14 20,3 24 35,2 34 43,6

| Оперативных родов 10 20,0 6 8,7 12 17,6 4 5,1

| Мед. абортов 14 28,0 30 43,5 22 32,3 38 48,7

Самопроизвольных 1 абортов 16 32,0 19 27,5 12 17,6 2 2.6

Примечание: ' - без учета настоящей беременности

Таблица 6

Распределение беременных в зависимости способародоразрешения настоящей

Исходы беременностей 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

п=31 п=37 п=52 п=50

абс. % абс. % абс. % абс. %

Естественные роды 12 38,71 22 59,46 28 53,85 32 64,00

Оперативное родоразрешенпе 19« 61,29 15 40,54 24 46,15 18 36,00

* - р<0,05 - различия достоверны между сравниваемыми группами

В табл. 6 представлены данные, касающиеся исходов настоящей беременности у женщин 1-4 групп сравнения. Как следует из табл. 6, в группе женщин с СКГ достоверно чаще беременность завершалась оперативным родоразрешением (кесарево сечение) по сравнению с группой женщин без ГПЦЖ (х2=4,93; р=0,0264, с поправкой Йетса на непрерывность -х2=3,97; р=0,0464), в сравнении с группой АИТ (х2=1,78; р=0,1819, с поправкой Йетса на непрерывность - х2='.23; р=0,2679) и медикаментозно компенсированного гипотиреоза разница была не значима (х2=2,90; р=0,0883, с поправкой Йетса на непрерывность - ^=2,\Ъ\ р=0,1440). Анализ различий по способу родоразрешения между 2 и 3 группами (х2=2,28; р=0,5859, с поправкой Йетса на непрерывность - х2=0,10; р=0,7571), 3 и 4 группами (х2=0,92; р=0,3371, с поправкой Йетса на непрерывность - у?=0,57\ р=0,4485) и 2 и 4 группами (х2=0,19; р=0,6661, с поправкой Йетса на непрерывность - х2=0,04; р=0,8352) достоверных различий не выявил.

В табл. 7 представлена допплерографическая оценка состояния кровообращения в системе мать-плацента-плод. Как следует из табл. 7, у женщин с СКГ нарушения кровотока по данным допплерографии в III триместре беременности выявлялись достоверно чаще, чем у женщин с АИТ, медикаментозно компенсированным гипотиреозом и без ПЩЖ (х2=22,60;

р=0,()313). В табл. 8 представлены осложнения родов и раннего послеродового периода. В группе больных с СКГ отмечалось по сравнению с больными АИТ, СГ и группой женщин без ПЩЖ: I) достоверно более частое преждевременное излитие околоплодных вод (7,2=13,19; р=0,0042), 2) дискоординация родовой деятельности (х2=13,79; р=0,0032), 3) слабость родовой деятельности (х2=8,28; р=0,0405), 4) преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (х2=14,32; р=0,0025), 5) гипотоническое кровотечение (х2=10,30, р=0,0162).

Таблица 7

Данные допплерографии « третьем триместре у жетцип 1-4 групп сравнения

Степень нарушения 1 гр\тта 2 группа 3 группа 4 группа

кровотока абс % абс. % абс. % абс. %

0 174 54,8 26 70,3 36 69,2 42 84,0

1А 6 19,4 8 21,6 11 21,1 8 16,0

1Б 4 12,9 2 5,4 3 5,8 0 0,0

II 3 9.6 1 2.7 0 0,0 0 0,0

III 1 3,2 0 0,0 0 0,0 0 0,0

- р<0,05 - различия достоверны между сравниваемыми группами

Таблица 8

Осложнения 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

абс. % абс. % абс. % абс. %

Плоский плодный пузырь 5 16,1 7 18,9 10 19,2 5 10,0

Хориоамнионит 2 6,4 4 10,8 4 7,6 2 4,0

Длительный безводный период 2 6,4 3 8,1 4 7,6 2 4,0

Преждевременное излитие о/плодных вод 9* 29,0 4 10,8 4 7,6 2 4,0

Ранее излитие о/плодных 1 вод 4 12,9 10 27,0 3 5,8 2 4,0

Дискоординация родовой ■ деятельности 9« 29,0 6 16,2 5 9,6 1 2,0

Слабость родовой дся- 1 тельность 5* 16,1 5 13,5 2 3,8 1 2,0

СЗРП плода 1 3,2 2 5,4 0 0,0 0 0,0

Преждевременная отслои- ' ка N расположенной пла- : центы 5* 16,1 1 2,7 0 0,0 1 2,0

Гипотоническое кровоте- : чекие | 4* 12,9 1 2,7 1 1,9 0 0,0

Примечание: * - р<0,05 - различия статистически значимы между сравниваемыми группами Как показали результаты тестирования с помощью шкалы реактивной (ситуативной) и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера-Ю.Л. Ханина, в зависимости от уровня РТ и ЛТ,

индекса депрессии пациенты 1-4 групп сравнения распределились следующим образом. Высоко тревожными по субшкале РТ были признаны 33 человека (19,41%), умеренно тревожными - 133 (78,24%), низко тревожными - 4 (2,35%). Среднее значение показателя РТ составило 42,17+0,51 балла. Высоко тревожными по субшкале ЛТ были признаны 24 человека (14,12%), умеренно тревожными - 140 (82,35%), низко тревожными - 6 (3,53%). Среднее значение показателя ЛТ составило 39,36±0,42 балла (рис. 6).

ЛТ РТ

Рис. 6. Характеристика беременных в зависимости уровня реактивной (РТ) и личностной (JIT) тревожности

т

т I

1 2 3

Рис. 7. Средние значения уровня ТТГ и их 95%-доверителыше интервалы у женщин без депрессии (1), с легкой (2) и маскированной депрессией (3)

Состояние без депрессии было выявлено у 117 пациенток (68,82%), легкая депрессия ситуативного или невротического генеза у 41 (24,12%), маскированная депрессия - у 12 (7,06%). Среди женщин с СКГ было достоверно больше лиц с легкой и маскированной депрессией, чем в группах женщин с АИТ, медикаментозно компенсированным СГ и без ГПЦЖ (х2=53,95; р=0,00001). В табл. 9 представлены данные однофакторного дисперсионного анализа влияния уровня депрессии (1 - состояние без депрессии, 2 - легкая депрессия ситуативного или невротического генеза, 3 - маскированная депрессия) на уровень ТТГ и Т4 св. Как видно то рис. 7 и 8 и следует из табл. 9, уровень ТТГ и Т4 св. было достоверно связаны с уровнем депрессивных нарушений. Достоверных связей между уровнем тиреоидных гормонов, СТ и ЛТ не выявлено (табл. 9).

16 15 14 13 12 11

Рис. 8. Средние значения уровня Т4св. и их 95%-доверителыше интервалы у женщин без депрессии (1), с легкой (2) и маскированной депрессией (3)

Таблица 9

Результаты однофакторного дисперсионного анализ влияния индексов, РТ, ЛТ и депрессии _на уровень тиреоидных гормонов_

Параметры

Психологические факторы Уровень тиреоидных гормонов р-отношение Уровень значимости

ид ТТГ 21,16 0,0000

Т4 св. 5,41 0,0053

ЛТ ТТГ 0,35 0,7067

Т4 св. 1,26 0,2867

РТ ТТГ Т4 св. 0,34 2,36 0,7136 0,0972

Таким образом, для синдрома субклинического гипотиреоза у беременных характерна достоверно более высокая частота депрессивных нарушений, связанная с уровнем тиреоидных гормонов (ТТГ и Т4 св.).

В четвертой главе проведено выделение наиболее информативных скрининговых симптомов субклинического синдрома гипотиреоза у беременных и усовершенствование алгоритма ранней диагностики субклинической ПЩЖ. СКГ не имеет специфичных клинических проявлений, поэтому его диагностика, по сути, подразумевает проведение определение уровня ТТГ без особых оснований. То есть, вопрос ставится о целесообразности скрининго-вого исследования уровня ТТГ у взрослого населения, в том числе и у беременных и женщин, планируемых беременность. Тоже самое относится не только к субклиническому, но и к манифестному гипотиреозу, который имеет много клинических "масок", в связи с чем его клиническая диагностика бывает затруднительной. В первый год от начала заболевания правильный диагноз устанавливается в 34% случаев, а у 9% больных до начала адекватного лечения проходит более 10 лет (Левченко И.А., Фадеев В.В., 2002).

Поэтому для выделения наиболее информативных признаков СКГ мы применили аппарат многомерного статистического анализа, включающего в себя использование метода

1 2 3

главных компонент, дискримминантный анализ и канонический корреляционный анализ согласно предложенному нами и апробированному алгоритму выделения наиболее информативных признаков СКГ у беременных (рис. 9).

Разработка к'шнико-лабораторной модели СКГ

Рис. 9. Алгоритм выделения наиболее информативных признаков СКГ Метод главных компонент применяли для уменьшения исходной размерности данных, в качестве которых рассматривались клинические признаки СГ, потеряв наименьшее количество информации.

При анализе признаков СКГ были получены следующие данные - собственные значения компонент, % дисперсии и Чо накопленной дисперсии (табл. 10). Как следует из табл. 10,

было выделено 4 главных компоненты, которые в сумме определяют более 72% дисперсии исходных данных. В табл. 11 представлены веса анализируемых признаков в главных компонентах. Таким образом, первый компонент имеет уравнение: Компонент 1 = 0,180132 * Зябкость + 0,323562 * НАД + 0,410449 * Сухость кожи + 0,371956 * ОАШЖ + 0,230807 * Снижение слуха + 0,358336* Запоры + 0,349767 * Температура тела менее 36,4°С + 0,232078 * Парестезии + 0,241585 * Гипомобильность -0,0755847 * Увеличение массы тела - 0,10752* Выпадение волос - 0,249767* Хриплый голос, а остальные уравнения компонент получаются аналогичным образом.

Таблица 10

Результаты анализа признаков СКГ с использованием метода главн ых компонент

Компонент Собственное значение Дисперсия, % Накопленная дисперсия, %

1 3,77924 31,494 31,494

2 2,48886 20,740 52,234

3 1,39124 11,594 63,828

4 1,02167 8,514 72,342

5 0,882862 7,357 79,699

6 0,683617 5,697 85,396

7 0,515323 4,294 89,690

8 0,401244 3,344 93,034

9 0,303271 2,527 95,561

10 0,236875 1,974 97,535

11 0,165472 1,379 98,914

12 0,13033 1,086 100,000

Таблица 11

Веса признаков в главных компонентах_

Признаки Компонент 1 Компонент 2 Компонент 3 Компонент 4

Зябкость 0,180132 0,00208432 0,175404 -0,610846

НАД 0,323562 -0,262838 0,407417 0,24717

Слхость кожи 0,410449 0,0178911 0,319907 -0,123394

ОАЩЖ 0,371956 -0,184697 0,347585 0,287865

Снижение слуха 0,230807 -0,235001 -0,386353 -0,211411

Запоры 0,358336 0,22264 -0,122649 -0,0616111

Температура тела менее 36,4°С 0,350043 -0,102371 -0,50316 0,0283697

Парестезии 0,232078 0,403152 -0,192522 0,117701

Гипомобильность 0,241585 0,340101 -0,0209087 -0,312558

Увеличение массы тела -0,0755847 -0,549888 -0,250445 0,0392928

Выпадение волос -0,10752 -0,348458 0,161734 -0,547155

Хриплый голос 0,249767 -0,281434 -0,19033 0,076929

Согласно результатам анализа, наибольшие весовые коэффициенты имели следующее признаки СГ: 1) АД менее 90/60 мм рт. ст.; 2) Сухость кожи; 3) Запоры; 4) Температура тела менее 36,4°С; 5) ОАЩЖ. Таким образом, применение метода главных компонент позволило уменьшить количество признаков СКГ, потеряв наименьшее количество информации, и выделить признаки, которые были в большей степени характерны для субклинической гипофункции ЩЖ.

Далее нами был использован дискриминантный анализ для определения связи наиболее информативных клинических симптомов у женщин с подтвержденным лабораторно субкли-

ническим синдромом гипотиреоза с уровнем тиреоидных гормонов, в первую очередь, ТТГ. Для этого методом пошагового исключения переменных мы подвергли дискриминантному анализу клинические признаки синдрома гипотиреоза, описанные в литературе и включенные в опросник по диагностике патологии ЩЖ. В качестве дискриминирующей (группирующей) переменной, которую мы применили для выявления наиболее информативных признаков (симптомов) (дискриминантных переменных) избрали диагноз СКГ, подтвержденный лабораторными методами и верифицированный врачом-эндокринологом Белгородской областной клинической больницы им. Святителя Иоасафа.

На первом этапе проведения дискриминантного анализа мы изучали межгрупповые различия и решали следующие задачи: возможно ли, используя заданный набор дискриминантных переменных (клинических симптомов СГ), для того, чтобы отличить одну группу (диагноз СКГ) от другой (М функция ЩЖ); насколько хорошо эти переменные позволяют провести различение; какие из них наиболее информативны. Мы использовали один из способов отбора информативных дискриминантных переменных - пошаговый дискриминантный анализ. На втором этапе проведения дискриминантного анализа отобранное подмножество наиболее информативных переменных использовали для вычисления дискриминантных функций. В табл. 12 приведены характеристики дискриминантной функции И, которую можно применить для решения задачи диагностики СКГ на основе анализа клинической симптоматики СГ. Как следует из табл. 12, полученная функция описывает 100,00% дисперсии данных.

Таблица 12

Результаты дискриминантного анализа для параметра «терапия»_

Дискр. функции Собств. значение Процент дисперсии Канон, корреляции К-Уилкса х2 ст. св. Р

1 1,34673 100,00 0,75755 0,426125 63,5502 4 0,00001

Таблица 13

Коэффициенты дискриминантных функции для параметра «СК1'»

Нестандартизированные коэффициенты Стандартизированные коэффициенты

АД менее 90/60 мм рт. ст. -0,324521 -0,162485

Сухость кожи 2,24443 0,896123

Запоры 1,17851 0,557877

Температура тела менее 36,4-С 0,687937 0,290125

ОАЩЖ 0,694852 0,311008

Константа -2,07705

Судя по величинам стандартизированных коэффициентов канонической дискриминантной функции, наибольший вклад в дискриминацию межгруппового фактора «СКГ» внесли признаки «Сухость кожи», «Запоры» и «ОАЩЖ», затем - «Температура тела менее 36,4°С» и «АД <90/60 мм рт.ст.». В табл. 13 приведены нестандартизированные и стандартизированные коэффициенты канонической дискриминантной функции. Для расчета по полученной нами дискриминантной функции в нее следует подставить стандартизированные коэффициенты. Итак, после процедуры стандартизации каноническая дискриминантная функ-

цмя И будет иметь следующий вид: -0,162485 * «АД<90/60 мм рт.ст.» + 0,896123 * «Сухость кожи» + 0,557877 * «Запоры» -г 0,290125 * «Температура тела менее 36,4°С» + 0,311008 * «ОАЩЖ». Точность диагностики в группе лиц с нормальной функцией ЩЖ составила 91,84%, в группе лиц с СКГ - 80,65%. Общая точность диагностики СКГ на основе анализа клинической симптоматики составила 86,42%.

Посредством анализа канонических корреляций оценивали взаимосвязь между двумя группами первичных показателей. Первую группу образовали зависимые признаки или признаки-результаты. Вторую группу -признаки независимые или признаки причинные.

Для создания клинико-лабораторной модели СКГ исследовались следующие 2 группы параметров: 1) первая комбинация признаков - категориальные переменные - клинические показатели (сухость кожи (СК), запоры (3), АД менее 90/60 мм рт. ст. (НАД), температура тела менее 36°С (;Т°С), отягощенный анамнез по патологии ЩЖ у родственников (ОАЩЖ)) кодировка признаков (0 - признак имеется, 1 - признака нет); 2) вторая комбинация признаков - количественные переменные - уровень тиреоидных гормонов (ТТГ и Т4 св) (рис. 10).

Как видно из рис. 10, между двумя исследуемыми группами существует отчетливая статистическая взаимосвязь. Исходя из данных табл. 14, коэффициент корреляции первых канонических линейных комбинаций составляет 0,458182 при уровне значимости 0,0000.

Клинические параметры

Рис. 10. Диаграмма рассеивания точек на плоскости первых канонических направлений в

исходном пространстве

Таблица 14

Канонические корреляции (для корреляций со значениемр<0.05)

Л» Собственное значение Каноническая Корреляция А.-Уилкса х2 ст.св ' р

1 0,233248 0,482957 0,747638 47,6971 10 : 0,00001

2 0,0249287 0,157888 0,975071 4,114013 4 1 0,3874 1

С учетом весовых коэффициентов для линейной комбинации клинических и лабораторных показателей женщин с СКГ получена следующая клинико-лабораторная модель СКГ: Y1 = 0,019793 * НАД - 0,565608 * 1Т°С - 0,281375 * 3 - 0,579793 * CK - 0,153521 * ОА1ДЖ и Y2 = 0-00,255611 * Т4св. - 1,10505 * ТТГ. Как видно из рис. 10, между двумя исследуемыми группами существует отчетливая статистическая взаимосвязь - эллипсоид рассеивания достаточно сильно вытянут вдоль главной диагонали.

Вывод о статистической значимости связи клинических симптомов СКГ и тиреоидных гормонов заслуживает более чем 99,99% доверия (табл. 14).

Логистический регрессионный анализ применяли для предсказания течения беременности в зависимости от функции ЩЖ. Прогнозировали наступление 2-х событий: вероятность развития гестоза 2-ой половины беременности; вероятность самопроизвольных абортов. Логистический регрессионный анализ проводили пошаговым методом, при этом в исследование были включены поведенческие, социально-демографические, психологические и конституционально-биологические факторы (переменные).

Применительно к ситуации предсказания вероятности развития гестоза 2-ой половины беременности можно сказать, что Prob (event) — вероятность гестоза (0 - нет, 1 - развитие гестоза во 2-ой половине беременности). Этот показатель мы выбрали в качестве дихотомической переменной. При этом после пошагового исключения переменных в модель были включены следующие количественные переменные - уровень ТТГ (XI), индекс массы тела по Кетле (ИМТ) (Х2) и объем щитовидной железы (ХЗ), категориальные переменные - гес-тоз в течение предыдущей беременности (Х4), инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) (Х5), 2 и более хронических соматических заболевания (Хб).

Построенная модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне и имеет вид: Prob (event) = exp(eta)/(l+exp (eta)), где Prob (event) - вероятность развития гестоза 2-ой половины беременности, eta= 1,34594 + 0,948123* XI - 0,647192 * Х2 + 0,81797 * ХЗ + 3,33231* Х4=0 - 6,71608 * Х5=0 - 2,18234 * Х6=0, (рис. 11).

22 26

30 34 38 42 ИМТ

ТГГ=0,07774 Объем ЩЖ=1б,1581 Гестоз в анамнсзс=0 И111111=0 Convr. патол.=0

Рис. II. Прогностическая модель развития гестоза 2-ой половины беременности

Модель описывает вероятность развития гестоза 2-ой половины беременности с учетом 6 независимых переменных (3 количественных (уровень ТТГ, объем ЩЖ, ИМТ) и 3 категориальных (гестоз в анамнезе, 11111111, 2 и более сопутствующих хронических соматических заболевания), с вероятностью 99,99%. Ее использование в клинической практике позволит проводить дифференцированную профилактику гестозов 2-ой половины беременности.

ИППП=0 Фибромиома =0

4,2 6,2 8,2 10,2 12,2 ТТГ

Рис. 12. Прогностическая модель развития самопроизвольного аборта у женщин с СКГ

Далее мы провели построение прогностической модели самопроизвольных абортов у женщин с СКГ. Применительно к ситуации предсказания вероятности развития самопроизвольного аборта можно сказать, что Prob (event) - вероятность самопроизвольного аборта (О - нет, 1 - развитие самопроизвольного аборта).

Этот показатель мы выбрали в качестве дихотомической переменной. При этом после пошагового исключения переменных в модель были включены следующие количественные переменные - уровень ТТГ (XI), категориальные переменные - фибромиома матки (Х2), инфекции, передающиеся половым путем (ХЗ).

Модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне и имеет вид: Prob (event) = exp(eta)/( 1 +ехр (eta)), где Prob (event) - вероятность развития самопроизвольного аборта, eta= - 6,21715 + 0,987901* XI -4,48715 * Х2=0 - 01,15272 * Х3=0, (рис. 12). Модель описывает вероятность развития самопроизвольного аборта с включением 3 независимых переменных (1 количественной (уровень ТТГ) и 2 категориальных (ИППП, фибромиом матки), с вероятностью 99,99%.

Таким образом, использование предложенной нами логистической регрессионной модели позволяет прогнозировать развитие самопроизвольного аборта у женщин с СКГ.

На основании проведенного многомерного статистического анализа можно оптимизировать алгоритм ранней диагностики СКГ у беременных с использованием наиболее информативных признаков СКГ. Алгоритм представлен на рис. 13.

Рис. 13. Алгоритм тактики специалиста при диагностике субклинической патологии ЩЖу беременных (СТТ- синдром тиреотоксикоза, СГ- синдром гипотиреоза)

Использование алгоритма в клинической практике позволяет на основе выявления указанных симптомов проводить раннюю диагностику СКГ и своевременно назначать заместительную терапию тиреоидными гормонами.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Своевременно нераспознанный СКГ оказывает неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию женщин, течение беременности и родов, психологический статус пациенток, заключающееся в достоверно более высокой частоте самопроизвольных абортов и гестоза 2-ой половины беременности, фето-плацентарной недостаточности, преждевременном излитии околоплодных вод, дискоординации и слабости родовой деятельности, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, более высокой частоте гипотонических кровотечений, выраженных депрессивных нарушениях.

2. Использование метода главных компонент позволило уменьшить исходную размерность данных, в качестве которых рассматривались симптомы гипотиреоза, и выделить следующие скрининговые признаки: сухая кожа, запоры, температура тела менее 36,4°С, АД менее 90/60 мм рт. ст., наличие ПЩЖ у родственников).

3. На основе дискриминантного анализа выявлены связи между наиболее информативными клиническими симптомами СКГ (сухая кожа, запоры, температура тела менее 36,4°С, АД менее 90/60 мм рт. ст., наличие ПЩЖ у родственников) с уровнем тиреоидных гормонов и построены дискриминантные функции, оптимизирующие диагностику СКГ у беременных.

4. На основе логистического регрессионного анализа построены модели, позволяющие прогнозировать развитие гестоза 2-ой половины беременности и самопроизвольных абортов у женщин с СКГ.

5. Оптимизирован алгоритм ранней диагностики патологии ЩЖ у беременных на основе анализа наиболее информативных признаков СКГ, позволяющий повысить эффективность скрининговой диагностики субклиническон ПЩЖ и своевременно назначать терапии тирео-идными гормонами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди беременных женщин целесообразно проводить скрининг на субклиническую и манифестную гипофункцию ЩЖ. Основанием для исследования функции ЩЖ может быть наличие клинических признаков гипофункции ЩЖ (сухая кожа, запоры, температура тела менее 36,4°С, АД менее 90/60 мм рт. ст., наличие ПЩЖ у родственников).

2. Рекомендовано использование компьютерной базы данных женщин с ПЩЖ, которая позволит мониторировать клинико-лабораторные показатели и оценивать в динамике эффективность заместительной терапии тиреоидными гормонами у женщин фертильного возраста.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Дмитриев В.Н. Рационализация ранней диагностики и лечения патологии щитовидной железы у беременных / В.Н. Дмитриев, A.B. Будневский // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. 15, jYs 1.-С. 194-196.

2. Дмитриев В.Н. Рационализация ранней диагностики и лечения гипофункции щитовидной железы у беременных // Философские проблемы биологии и медицины: Сб. ст. межрег. науч. конф. - Выпуск 5 / Под общ. ред. И.Э. Есауленко. - Воронеж: ВГМА, 2009. - С. 93-94.

3. В.Т. Бурлачук Оптимизация диагностики и лечения клинической и субклинической патологии щитовидной железы у беременных / В.Т. Бурлачук, В.Н. Дмитриев, A.B. Будневский, О.В. Степаненко // Прикладные информационные аспекты медицины. - Т. 12, X« 1. - С. 17-23.

4. Будневский A.B. Тиреоидные гормоны и негироидная патология / A.B. Будневский, В.Н. Дмитриев, В.М. Провоторов, В.Т. Бурлачук // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2009. - Л"» 36. - С. 98-112.

5. Дмитриев В.Н. Влияние недостатка тиреоидных гормонов на развитие гинекологических заболеваний и течение беременности / В.Н. Дмитриев // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2009. - № 36. - С. 112-124.

6. Свидетельство об официальной регистрации базы данных №2009620210. Регистр беременных с патологией щитовидной железы / A.B. Будневский, В.Н. Дмитриев; заявл. 10.12.08; опубл. 29.04.09.

Подписано в печать 21.05.2009. Формат 60 х 84 '/16 . Печать офсетная. Уч. изд. л. -1,5. Тираж 100. Заказ 6. г. Белгород 2009