автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.08, диссертация на тему:Процесс получения макропористых частиц гидрогелей на основе поливинилового спирта

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

На правах рукописи

Тропики» Александр Юрьевич

Процесс получения макропористых частиц гидрогелей на основе поливинилового

спирта

05.17.08 - Процессы и аппараты химических технологий

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

2 9 НОЯ 2012

Москва-2012

005055723

005055723

Работа выполнена на кафедре кибернетики химико-технологических процессов Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

доктор технических наук, профессор Меныпутина Наталья Васильевна Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева;

профессор кафедры кибернетики химико-технологических процессов

доктор технических наук, профессор Тихомиров Сергей Германович

Воронежский государственный университет инженерных технологий;

профессор кафедры информационных и управляющих систем

кандидат технических наук, Корнеева Анастасия Евгеньевна ЗАО «Хоневелл»;

ведущий инженер отдела моделирования и компьютерного тренинга операторов ТП

«Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича» РАМН (ФГБУ «ИБМХ» РАМН)

Защита диссертации состоится «20» декабря 2012 г. в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.03 в РХТУ им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047, г. Москва, Миусская пл., д. 9, в актовом зале им. А.П. Бородина.

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ им. Д. И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан

«

ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.03

Женса А. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. В настоящее время все большее внимание исследователей привлекают полимерные гидрогели, представляющие собой химически сшитые полимерные тела, способные к обратимому набуханию в воде и водных растворах. Гидрогели находят широкое применение в качестве сорбентов, фильтров, каталитических систем, в качестве материалов для гидроразбухающей герметизации. Как материалы биомедицинского и биотехнологического назначения гидрогели могут быть использованы при разработке адресных систем доставки лекарственных препаратов, эмболизирующих агентов, в качестве материалов для имплантантов.

Особое место среди полимерных гидрогелей занимают макропористые полимерные гидрогели на основе поливинилового спирта (ЛВС). В литературе описаны примеры их успешного применения в качестве мембран, механохимических манипуляторов, компонентов систем с контролируемым выделением лекарственных веществ, материалов для имплантатов, сорбентов для выделения и очистки вирусов и белков; для иммобилизации ферментов и клеток.

В РХТУ им. Д. И. Менделеева получены макропористые полимерные гидрогели на основе модифицированного поливинилового спирта (работы проф. Штильмана М.И.), обладающие высокой биосовместимостью, термической стабильностью, значительным водопоглощением, достаточной механической прочностью. Существующий способ получения гидрогелей обеспечивает возможность получения этого продукта в виде монолитных блоков. Однако со стороны химической, фармацевтической промышленности и медицины, помимо интереса к монолитным образцам гидрогелей, имеется интерес к сферическим частицам. Применение таких частиц позволит значительно расширить возможности практического применения данного продукта и существенно облегчить удобство его использования. Таким образом, разработка процесса получения макропористых частиц гидрогелей представляет значительный интерес.

Работа выполнялась в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы»: ГК№02.513.11.3359 «Индустриализация технологий получения наночастиц и наноструктурированных материалов».

Цель работы заключается в разработке процесса получения макропористых сферических частиц гидрогелей на основе модифицированного поливинилового спирта при помощи диспергирования и сублимационной сушки.

Для достижения данной цели были поставлены и решены следующие научно-технические задачи:

• разработка методики процесса получения сферических частиц гидрогелей ПВС в лабораторных условиях;

• проведение экспериментальных исследований, включающих:

- определение параметров проведения процессов диспергирования и сшивки частиц гидрогелей;

- проведение экспериментальных исследований атмосферной сублимационной

сушки в камере собственной конструкции и вакуумной сублимационной сушки, сравнение двух способов сушки;

• доработка существующей лабораторной установки для проведения атмосферной сублимационной сушки как завершающего этапа процесса получения частиц;

• проведение исследований физико-химических свойств высушенных частиц гидрогелей;

• разработка математического описания процесса атмосферной сублимационной сушки, определение коэффициента сублимации и факторов, оказывающих влияние на процесс сушки;

• программная реализация математических моделей и проведение вычислительных экспериментов с целью составления рекомендаций по ведению процесса атмосферной сублимационной сушки;

• разработка рекомендаций для организации процесса в асептических условиях.

Научная новизна. Разработана методика проведения и впервые реализован процесс, позволяющий, посредством диспергирования водного раствора модифицированного ПВС в криожидкость с последующей радикальной полимеризацией в криоусловиях и сублимационной сушкой, получать сферические макропористые частицы гидрогелей заданного гранулометрического состава (зарегистрировано НОУ-ХАУ).

Проведен анализ влияния типа диспергирующих устройств и параметров их работы на распределение макропористых частиц по размерам. Оценено влияние скорости замораживания на структуру получаемого материала, сделаны рекомендации по ведению процесса сшивки в криоусловиях.

Разработано математическое описание процесса атмосферной сублимационной сушки с учетом изменяющейся площади поверхности сублимации, молекулярной диффузии в порах материала, переменной влажности и гидродинамического режима в аппарате; проведен анализ степени влияния молекулярной диффузии в пористом каркасе частицы гидрогеля на процесс сублимации при атмосферной сублимационной сушке, установлена зависимость изменения парциального давления водяного пара в поре от диаметра частицы.

Практическая значимость. Проведен комплекс экспериментальных исследований, включающий исследования процессов диспергирования с использованием двух типов форсунок (пневматической и ультразвуковой) и процессов сублимационной сушки в двух типах аппаратов (вакуумной сублимационной сушилке и аппарате для атмосферной сублимационной сушки собственной конструкции), что позволило получить сферические макропористые частицы заданного гранулометрического состава, провести сравнение частиц, полученных различными способами диспергирования и сушки.

Проведены исследования физико-химических свойств и структуры полученных частиц (определение гранулометрического состава, оценка пористости и распределения пор по размерам, изучение кинетики адсорбции и набухаемости, определение остаточного влагосодержания). Результаты исследований свидетельствуют, что полученные частицы гидрогелей могут быть использованы в качестве эмболизирующих

агентов, сорбентов, а также как компоненты систем для контролируемого высвобождения лекарственных средств.

Получены экспериментальные зависимости кинетики сушки частиц гидрогелей в аппарате атмосферной сублимационной сушки, что позволило найти соответствующие коэффициенты математической модели.

Разработан комплекс программ, позволяющий проводить вычислительные эксперименты и выдавать рекомендации для режимов ведения процесса атмосферной сублимационной сушки частиц гидрогелей.

Апробация. Основные результаты диссертационной работы были доложены на 8-м Европейском конгрессе по химической технологии «ЕССЕ 2011» (Берлин, 2011), 20-м Европейском симпозиуме по компьютерному моделированию в химической технологии «ESCAPE 20» (Искья, 2010), конференции «Инновации и инвестиции для модернизации и технологического перевооружения экономики России» (Москва, 2010), VI Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 2010), Международному конгрессу и выставке по химической технологии «АСНЕМА 2009» (Франкфурт на Майне, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано Ц печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из Введения, 5 глав, Заключения, 1 Приложения, списка использованной литературы из 169 наименований. Общий объем работы составляет 187 страниц печатного текста, включая 14 таблиц и 70 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении отражена и обоснована актуальность поставленной задачи.

В первой главе проведен анализ современной научно-технической литературы, который включал классификацию гидрогелей и описание наиболее перспективных областей их применения; особое внимание уделено биомедицинскому и фармацевтическому применению гидрогелей на основе ПВС. Во второй части главы рассмотрены методы формирования и получения гидрогелей с макропористой структурой, в том числе в виде сферических микрочастиц. Проведен анализ факторов, влияющих на формирование структуры и физико-химические свойства гидрогелей, получаемых криоструктурированием. Рассмотрены методы формирования сферических частиц полимеров микронного и субмикронного размера. В третьей части рассмотрены классические и современные методы сублимационной сушки. Приведен обзор работ в области математического моделирования процессов заморозки и сублимации. На основании проведенного анализа дана постановка задачи исследования.

Во второй главе описана методика проведения процесса получения макропористых частиц гидрогелей на основе ПВС, приведено описание экспериментальных

исследований промежуточных процессов (модификация ПВС, диспергирование в криожидкость, сшивка, сублимационная сушка), необходимых для получения частиц гидрогелей (рис. 1).

Рис. 1. Основные этапы процесса получения макропористых частиц гидрогелей на основе

ПВС

Модификация ПВС проводилась сотрудниками научной группы под руководством проф. М. И. Штильмана; особенностью модифицированного поливинилового спирта является наличие в его боковых цепях ненасыщенных групп, способных в присутствии инициаторов радикальной полимеризации образовывать межмолекулярные сшивки по свободно-радикальному механизму. При проведении такой реакции в криоусловиях, образование сшитого геля происходит в межкристаллическом пространстве, что приводит к формированию развитой системы пор (рис. 2).

Экспериментальные исследования процесса диспергирования в криожидкость проводились с использованием двух типов форсунок: пневматической форсунки «Glatt GmbH», позволяющей получать частицы размером 500 - 3000 мкм, и ультразвуковой форсунки «Sono-Tek» (диапазон частот от 45 - 120 кГц) с возможностью получения частиц диаметрами от 100 до 500 мкм.

Персульфат калия (ПСК)-инициатор.концентрация в водном растворе 1,2 мг/мл.

Водный раствор модифи цированного ПВС: концентрация макромера 6 масс.%

Тетра мети лэтиле ндиа м ин (ТМЭД)- ускоритель распада инициатора (1 мкл на 1 мл инициатора).

Криогенная жидкость

Криостат (сшивка и криоструктурирование)

' / у

Кристаллы лада, которые далее удаляются из

w» структуры

спирта ✓V Олигометакрилат

Рис. 2. Механизм химической сшивки модифицированного ПВС в криоусловиях Водный раствор модифицированного ПВС (6 масс. %), совместно с инициирующей системой, распылялся в открытую емкость из нержавеющий стали диаметром 150 мм и высотой 300 мм, заполненную жидким азотом. Исследования процессов диспергирования показали, что в зависимости от целей конечного применения частиц гидрогелей можно рекомендовать к использованию как пневматические, так и ультразвуковые форсунки. Сравнительные характеристики форсунок, используемых для распыления раствора ПВС, а также преимущества и недостатки каждого типа представлены в Таблице 1.

Таблица 1.

Характеристики форсунок и рекомендации по их использованию

Параметры ведения процесса: Пневматическая форсунка «Glatt GmbH» Ультразвуковая форсунка «Sono-Tek»

Скорость подачи раствора, мл/мин 15 7

Параметры работы форсунки Давление распыления: 0,15 -0,25 бар Частота работы: 60 кГц; мощность генератора УЗ частоты: 5,5 Вт

Диапазон диаметров частиц, мкм 500 - 3000 100-500

Концентрация раствора ПВС, % масс. 2 - 8 и более не более 6

Преимущества: • Высокая производительность (до 30 мл/мин) • Возможность использования вязких растворов • Узкий гранулометрический состав • Не требуют сжатого воздуха

Недостатки: • Широкое распределение частиц по размерам • Низкая производительность (до 7 мл/мин) • Чувствительность к вязким жидкостям

После диспергирования распыленные и замороженные частицы переносятся в

криостат, где выдерживаются не менее 4 ч при -15 °С для осуществления процесса химической сшивки и обеспечения максимального выхода.

Экспериментальные исследования процесса сублимационной сушки включали в себя эксперименты в аппаратах двух типов: в установке для атмосферной сублимационной сушки (АСС) собственной конструкции и в вакуумной сублимационной сушилке Martin Christ BETA 2-8 LD Plus в учебно-научном центре магистерской подготовки «Биоматериалы». Процесс АСС в разработанной установке проходит в периодическом режиме, состоящем из двух стадий: 1) замораживание; 2) атмосферная сублимационная сушка в псевдоожиженном слое.

Рис. 3. лабораторная установка для сублимационной сушки в условиях активной гидродинамики: а) — принципиальная схема: 1 — компрессор; 2 — вентиль; 3 — воздушный фильтр; 4 - осушитель воздуха; 5 - вентиль; 6 — трубчатый теплообменник; 7 — электрический подогреватель воздуха; 8 — сублимационная камера фонтанирующего слоя с рубашкой; 9 — перистальтический насос; 10 - фильтр; б) - внешний вид установки А СС

Сушильная камера разработанной установки атмосферной сублимационной сушки выполнена из стекла, оснащена рубашкой для охлаждения толщиной 12 мм, через которую при помощи перистальтического насоса 9 прокачивается охлаждающая жидкость, которая также используется в теплообменнике 6 для охлаждения сушильного агента. В качестве нагнетателя воздуха использован безмасляный компрессор фирмы «Atlas Copeo» LF-10, оснащенный воздушными фильтрами. После предварительной отчистки от влаги воздух поступает в адсорбционный осушитель компании «Atlas Copeo» CD-12, где осушается до температуры точки росы —40 °С.

Для изучения процесса атмосферной сублимационной сушки, с целью установления степени влияния на этот процесс различных факторов, кроме экспериментальных исследований кинетики сушки частиц гидрогелей (Таблица 2), были проведены эксперименты по сублимационной сушке образцов льда, необходимые для определения и сравнения коэффициентов модели.

б)

Таблица 2.

Параметры проведения экспериментальных исследований атмосферной и _вакуумной сублимационной сушки__

Параметр АСС ВСС

Температура сушки, °С -10 ^конденсора 60 (вакуум 1 мбар)

Время сушки, ч 3 - 5 (в зависимости от диаметра частиц) 120

Масса загрузки, г 7-10 150

Скорость сушильного агента на входе, м/с 0,5-2,5 -

Во второй части главы описаны экспериментальные исследования сушки частиц с использованием вакуумной сублимационной сушки (ВСС), состоящей из стадии «предварительной сушки» продолжительностью 96 часов, температура конденсора -60 °С, вакуум 1 мбар, с последующей стадией «финальной» сушки, продолжительностью 24 ч без ограничения вакуума (Таблица 2).

Третья глава посвящена исследованиям физико-химических свойств и структуры полученных частиц. Для оценки их качества и возможностей последующего медико-биологического применения был проведен комплекс исследований, который включал в себя: определение остаточного влагосодержания, исследование гранулометрического состава, оценку пористости и распределения пор по размерам, изучение кинетики адсорбции, исследование скорости набухания.

Остаточное влагосодержание высушенных частиц определялось с помощью анализатора AXIS AGS50. Полученные значения остаточного влагосодержания (3 - 5 % масс.) обеспечивают сохранение свойств и транспортировку полученных частиц. Дополнительной тепловой досушки не требуется.

Поверхность полученных частиц гидрогелей ПВС была исследована методом сканирующей электронной микроскопии. Фотографии частиц (Рис. 4 и 5) были сделаны на микроскопе JEOL JSM-650W в Центре коллективного пользования РХТУ им. Д. И. Менделеева.

Рис. 4. Общий вид и макропористая структура частиц гидрогеля ПВС. а), б) пневматическая форсунка, ВСС; в), г) ультразвуковая форсунка, ВСС

а) б) в) г)

Рис. 5. Общий вид и макропористая структура частицы гидрогеля ПВС: а), б) пневматическая форсунка, АСС; в), г) ультразвуковая форсунка, АСС

Вне зависимости от способа сушки частицы имеют сферическую форму и обладают

высокой макропористостью. Пористость частиц открытая, структура равномерна во всех

направлениях и напоминает «губку».

•ъ-Пн-ВСС

1.5 2 2.5 Диаметр частиц, мм

Рис 6. Распределение частиц по размерам, полученных с использованием двух типов форсунок и двух способов сушки

Диаметр пор, мкм

Рис. 7. Распределение пор частиц гидрогелей по диаметрам, полученных из ПВС различной концентрации, а также с использованием пневматической и ультразвуковой форсунок

На рис. 6 приведены данные распределения частиц по размерам, полученных с использованием двух способов диспергирования

(пневматической (Пн) и ультразвуковой форсункой (УЗ) и двух способов сушки (АСС и ВСС). Анализ распределения частиц по размерам показывает, что средний диаметр макропористых частиц гидрогелей, полученных при помощи диспергирования пневматической

форсункой, составляет 1 мм.

Использование ультразвуковой форсунки позволяет добиться получения частиц меньшего диаметра (менее 0,5 мм).

На рис. 7 приведены данные распределения пор по размерам у образцов частиц, полученных с использованием различных способов диспергирования и сушки. В случае использования ультразвуковых форсунок средний диаметр пор составляет 5 мкм, в то же время при использовании пневматических форсунок

образуются более крупные поры, средний диаметр которых 10-15 мкм.

Исследование кинетики адсорбции на примере адсорбции бриллиантового зеленого проводилось спектрофотометрическим методом на спектрофотометре UNICO 1201. Полученные данные были обработаны по известным в литературе кинетическим уравнениям 1-го и Н-го порядка, найдены соответствующие константы скоростей адсорбции, проведено сравнение с близкими по характеристикам сорбентами (Таблица 3).

Таблица 3.

Константы адсорбции частиц гидрогелей ПВС бриллиантового зеленого

Определяемый параметр Частицы гидрогелей Хитозан Частицы Azadirachta indica

Константа скорости адсорбции, /сд<1, мин 1 6,9810 3 2,67104 7,32-10 3

Эффективный коэффициент диффузии внутри частицы, кр, ммоль/г-мин"2 1,32-10 5 - 8,12-10^

Сравнение полученных констант скоростей адсорбции свидетельствуют о высокой скорости адсорбции частиц гидрогелей, что позволит использовать полученные частицы в качестве эффективных сорбентов. Полученные частицы также могут быть использованы в качестве неподвижных фаз в хроматографии.

Исследования кинетики набухания частиц проводились при помощи анализа изменения линейного размера частицы при погружении ее в каплю жидкости. Для этого использовался оптический микроскоп Micros, с возможностью проведения непрерывной фото и видеосъемки образцов (рис. 8). Высушенная частица гидрогеля помещалась на предметное стекло микроскопа. В непосредственной близости от частицы была помещена капля воды, в которую при помощи тонкой иглы перемещалась частица гидрогеля. Осуществлялась непрерывная видеозапись процесса набухания.

• (3

a) t = 0 с б) 1 = 0,5 с в) 1 = 60 с

Рис. 8. Частица гидрогеля поливинилового спирта в процессе набухания в капле воды

Полученные изображения были впоследствии обработаны по уравнению кинетики 1-го порядка, построены зависимости логарифма линейного размера от времени. Общая степень набухания частиц гидрогелей в единицах г воды/г ПВС составляет 1200 % (что сравнимо со степенью набухания монолитных гидрогелей) и позволяет рассматривать полученные частицы в качестве эмболизирующих агентов.

Четвертая глава посвящена теоретическим исследованиям процессов диспергирования и математическому моделированию процесса атмосферной сублимационной сушки. Исследование процесса диспергирования в криожидкость заключалось в расчете скорости замораживания капли распыляемого раствора при распылении в жидкий азот. Для капли с1 = 1 мм была оценена средняя скорость охлаждения, составившая 125 К/с и скорость кристаллизации капли, составившая 0,69 мм/с. Полученное значение скорости охлаждения относится к высокому темпу охлаждения и свидетельствует о формировании кристаллического льда с меньшими по размеру кристаллами, чем в случае медленного замораживания.

Математическое моделирование процесса АСС в активном гидродинамическом режиме состояло в моделировании гидродинамики, теплообмена и кинетики сушки. Математическое описание основано на положениях механики сплошных сред и представляет собой систему балансовых уравнений, включающих уравнения сохранения массы, импульса и энергии, записанные для непрерывной и дисперсной фаз. Система уравнений математической модели в общем виде состоит из уравнений сохранения массы, импульса и энергии: 3 "

—(а,л) + у-(«,Р^,) = 2>2, М

ОТ р-1

^(а2р1) + У-(.а1р1У2) = -^т11 (2)

ОТ р-\

) + V ■ (а, ) = -а^гаЛр+ V • г, + а1р1§ + £ (Л2, + Щ,у>21) (3)

от р=1

~(а2ргуг) + V ■ (а2р2У2Р2) = V ■ г2 + а2р2£ - £ (Л21 + т21у21) (4)

от р=]

) + V - А " А.) = ^ - V ?, - С2, - б„ (5)

|-(а2рЛ) + V ■ [агрг1кг ] = ~ -'(6)

где 1,2- сплошная и дисперсная фаза; а/ а2 - объемные доли фазы; р1 р2 - истинные плотности фаз, кг/м3; V, V, - скорости фаз, м/с; тц - массовый поток из фазы 1 в фазу 2,

кг/с; р — давление, Па; г - тензор напряженности; £ —ускорение свободного падения, м/с2; Я21 - сила взаимодействия между фазами, Н; р - плотность кг/м3; и - общая скорость, м/с; И - удельная энтальпия; ^ - тепловой поток; £>2/, ()// - интенсивность теплообмена между дисперсной и сплошной фазами, между сплошной фазой и стенкой аппарата соответственно.

Были использованы следующие допущения: 1) система состоит из дисперсной (сферические частицы) и несущей (воздух при постоянной отрицательной температуре) фаз; 2) не учитываются явления агломерации, усадки, адгезии к стенкам аппарата, истирания, разрушения частиц дисперсной фазы; 3) при малых временных диапазонах -процесс квазистационарный; 4) отсутствует унос дисперсной фазы за пределы аппарата (наличие фильтров на выходе из камеры); 5) сплошная фаза проходит через камеру снизу вверх; 6) кинетика сушки частиц дисперсной фазы включает два периода: периоды постоянной и падающей скорости сушки. Уравнения были дополнены начальными и граничными условиями, дополнительными соотношениями.

Исследуя гидродинамическую обстановку в аппарате при разных скоростях сушильного агента, был определен коридор значений скоростей ведения процесса, обеспечивающий устойчивый режим псевдоожижения с учетом изменяющейся массы частиц в процессе сушки, сделаны рекомендации по регулировке скорости сушильного агента (Рис. 9). Ступенчатое уменьшение расхода воздуха позволило снизить общее время процесса атмосферной сублимационной сушки на 14%.

Расчет теплообмена проводился для стационарных условий с целью определения температуры рубашки новой сушильной камеры для поддержания внутри постоянной температуры сушки -10°С. Найденное значение температуры рубашки -15 °С.

Критическая скорость Скорость уноса — ступенчатый режим

1=1 мин 1=60 мин 1=120 мин о ..................

О 50 !СЮ 150 200 250

V (сл.) = 1,5 м/с V (с.а.) = 0,8 м/с V (с.а.) = 0,6 м/с вР.и«.мИн

а) б)

Рис 9. а) гидродинамическая картина в аппарате в различные моменты времени процесса сушки (расчет для частиц <1 = 1 мм), б) коридор скоростей сушильного агента Моделирование массообмена в процессе сублимации основано на уравнении

Герца - Кнудсена, которое в общем виде связывает скорость сублимации с единицы

поверхности с температурой этой поверхности и перепадом парциальных давлений над

ней:

1 Лт Б М

1вн °пар )

О)

Выразив в явном виде площадь поверхности сублимации для единичной

сферической частицы, было получено модифицированное уравнение Герца-Кнудсена (8),

описывающее закон изменения массы льда в единичной сферической частице с учетом

непрерывно изменяющейся (уменьшающейся) площади сублимации: .- 2

~ = ^ " 4ТГ [¿^У3 СРраен - Рпар) (8)

где т(1) - масса твердого вещества (льда) (кг) в момент времени t (с); а- безразмерный коэффициент сублимации; М - молярная масса льда (кг/моль); Тлед - температура льда (К); Рравн, Рпар- давление насыщенного пара вещества (Па) и текущее давление в данной среде соответственно, Л - универсальная газовая постоянная (Дж/мольК), 5 - площадь поверхности сублимации (м3), е -пористость частицы, рлед - плотность льда при температуре Глед (кг/м3).

Так как в процессе сушки частиц гидрогеля

влажность в камере непрерывно

уменьшается, решение уравнения (8)

получается численным интегрированием с

использованием неявного метода Эйлера с

прогнозом - коррекцией. Проведенные

эксперименты по атмосферной

сублимационной сушке льда и частиц

гидрогелей ((1 = 1 мм) были обработаны по

уравнению Герца-Кнудсена (Рис. 10 и

Рис. 12), определены коэффициенты

сублимации, составившие для чистого льда а^ = 3,40-10"4, для сублимации льда из

частиц гидрогелей а^ = 3,15-10^*. Уравнение (8) адекватно описывает кинетику

сублимации чистого льда, может использоваться для частиц ё < 1 мм при моделировании

атмосферной сублимационной сушки при различных температурах. Однако было

экспериментально обнаружено, что для частиц с с1 > 1 мм данные кинетики сушки не

могут быть с достаточной точностью обработаны по уравнению (8), что обусловлено

влиянием молекулярной диффузии.

Для анализа влияния диффузии в процессе сушки, используя 2-й закон Фика, была проведена оценка изменения парциального давления водяного пара в масштабе единичной поры частицы при различных значениях коэффициента диффузии. Было сделано допущение, что правый конец поры находится в центре частицы, а массообмен с сушильным агентом осуществляется на левом конце поры (Рис. 11 а). Распределение концентрации водяного пара вдоль поры получено численным решением одномерного

Время, мин

Рис. 10. Результаты эксперимента и расчеты по модели кинетики АСС льда

уравнения Фика (9) (Рис. 11 б). Первое граничное условие отвечает непрерывному изменению концентрации водяного пара (давления) в камере. Значения функции ск((:) определяется на основе экспериментальных данных. Второе граничное условие следует из непроницаемости льда (текущее положение льда задается координатой по отношению к диффузии пара. Сублимация льда вызывает смещение границы льда к центру частицы, а молекулярная диффузия обеспечивает транспорт пара к ее поверхности.

д с _ д2с Эс дг2'

Начальное и граничные условия: с(г, 0) = Ск(0); сублимация

с(0,0 = ск({); 3с(г,01

0 < < < -; 0 < г < {.

(9)

дг

1г=?

= 0;

где ск(С) - концентрация водяного пара в сушильной камере (кг/м3), £ - координата границы льда, движущаяся по мере сублимации (м), г - координата вдоль поры частицы (м), В - коэффициент молекулярной диффузии водяного пара в воздухе, м2/с.

Рис. 11. а) Схема расчета парциального давления в поре при сублимации; б) зависимость парциального давления пара в поре в процессе атмосферной сублимационной сушки

Расчеты показали, что для значений коэффициента диффузии водяного пара 3-5-10-5 м2/с давление

водяного пара в поре в процессе сушки частиц (а < 1 мм) остается постоянным или меняется незначительно (рис. 11 б). Однако при сублимации льда из поры длиной более 0,5 мм (частицы с Л > 1 мм) диффузионное торможение начинает лимитировать процесс сублимации, что экспериментально показано (Рис. 12) для сушки частиц (1 = 3 мм.

1 Эксперимент (Ь = 1 мм) - Эксперимент {6 = 3 мм) —Модель Герц-Кнудсен (й=1 мм) • Модель Герц-Кнудсен (й= 3 мм, I период) -Модель 2й закон фика {й = 3 мм, II период)

Рис. 12. Результаты экспериментов и расчеты по моделированию кинетики АСС частиц гидрогелей с1 = 1 мм и (1 = 3 мм

Кинетика сушки таких частиц была описана с использованием уравнения Герца-Кнудсена для 1-го периода и 2-го закона Фика для И-го периода сушки (с I > 50 мин), записанного в сферических координатах:

1 дГГ^сПГ 2 Ж (Ю)

Зг ~ дгг г дг

■зфф

где IV - влагосодержание материала, кг/кг; / - время, с; й3фф - эффективный коэффициент молекулярной диффузии пара в воздухе, м /с; г - расстояние от центра частицы, м.

Представленное математическое описание позволило рассчитать параметры процесса для лабораторной установки атмосферной сублимационной сушки: скорость, влажность, температуру сушильного агента, изменение массы льда в высушиваемых частицах (кинетику сушки) во времени.

В пятой главе рассмотрена возможность организации процесса получения макропористых частиц гидрогелей в асептических условиях. В качестве одного из возможных автономных решений, не требующих наличия развитой

инфраструктуры чистых помещений, в главе на концептуальном уровне предложена организация процесса получения частиц гидрогелей с использованием изолятора (Рис. 13). В первой части главы подробно изложено устройство изоляторной установки, различных режимов ее работы, приведено описание типового цикла обеззараживания изолятора. Во второй части представлены рекомендации по организации процесса получения частиц гидрогелей в асептических условиях. В этом случае предложено использовать ультразвуковые форсунки, не требующие сжатого воздуха, заменить инициирующую систему,

необходимую для сшивки, исключив тетраметилэтилендиамин, использовать вакуумную сублимационную сушку в виду необходимости очистки большого количества воздуха, требуемого для процесса атмосферной сублимационной сушки.

6 -

Л ^

1

4

■-Ж*.

Л

Рис. 13. Концептуальная схема организации процесса получения частиц гидрогелей в асептических условиях с использованием изолятора. Основные блоки изолятора: 1 - блок подачи воздуха в изолятор, 2 — блок нагревательной пластины, 3 - рециркуляционный блок, 4 - блок выходящего воздуха, 5 - блок энергоснабжения и центральный процессор, 6 -блок распределения давления, 7 — блок весов и подачи перекиси водорода, УЗ—распыл — узел распыления с применением ультразвуковой форсунки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

1. Разработан и практически реализован процесс получения частиц гидрогелей на основе поливинилового спирта, позволяющий в лабораторных условиях получать сферические макропористые частицы заданного гранулометрического состава (100 -3000 мкм).

2. Проведен комплекс экспериментальных исследований, включающий исследования процессов диспергирования с использованием двух типов форсунок (пневматической и ультразвуковой) и процессов сублимационной сушки в двух типах аппаратов (вакуумной сублимационной сушилке и аппарате для атмосферной сублимационной сушки собственной конструкции).

3. Проведен комплекс исследований физико-химических свойств и структуры полученных частиц гидрогелей (оценка гранулометрического состава, пористости, распределения пор по размерам, изучение кинетики адсорбции из водного раствора красителя, набухаемости, определение остаточного влагосодержания), показавший, что частицы могут быть использованы в химии, биотехнологии и медицине.

4. Разработана математическая модель процесса атмосферной сублимационной сушки с учетом непрерывно изменяющейся площади поверхности сублимации, изменяющейся влажности в сушильной камере и гидродинамического режима в аппарате. Разработан комплекс программ, позволяющий проводить вычислительные эксперименты и выдавать рекомендации для режимов ведения процессов (скорость и влажность сушильного агента, время проведения процесса).

5. Проведен анализ степени влияния молекулярной диффузии в пористом каркасе частицы гидрогеля на процесс сублимации при атмосферной сублимационной сушке, установлена зависимость изменения парциального давления водяного пара в поре от диаметра частицы.

6. На основании экспериментальных данных и вычислительного эксперимента установлены основные параметры проведения различных стадий процесса (заморозки, сушки в аппарате собственной конструкции и вакуумной сублимационной сушки), а также минимальное время процесса.

7. Представлены рекомендации по организации процесса в асептических условиях с использованием изоляторной установки.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Троянкин А.Ю., Диденко А.А., Каталевич A.M., Меньшугина Н.В. Экспериментальные и аналитические исследования тонкодисперсных порошков, полученных методом сублимационной сушки в условиях активной гидродинамики // Вестник МИТХТ. - 2011. Т. 6. № 1. С. 74—78.

2. Диденко А.А., Троянкин А.Ю., Каталевич A.M., Меньшугина Н.В. Сравнение двух способов сублимационной сушки // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54. Вып. 11. С. 122-125.

3. Троянкин А.Ю., Диденко А.А., Гусева Е.В., Каталевич A.M., Риффье П. Изоляторы - новое оборудование для химической и фармацевтической промышленности России. // Химическая промышленность сегодня, 11. - М.: РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2010, С. 43—47.

4. Каталевич A.M., Троянкин А.Ю., Диденко А.А., Зеркаев А.И., Леуенбергер X. Тонкодисперсные фармацевтические порошки, полученные методом атмосферной сублимационной сушки в условиях активной гидродинамики // Инновационные материалы и технологии в химической и фармацевтической отраслях промышленности: Сборник докладов Международной конференции с элементами научной школы для молодежи / Под ред. проф. Меньшугиной. - 2010. - С. 102-104.

5. Zerkaev A., Strashnov P., Troyankin A., Menshutina N. Molecular dynamics modelling of protein behaviour during freezing // CD-ROM Proceedings of 20th European Symposium on Computer Aided Process Engineering - ESCAPE20 / S. Pierucci and G. Buzzi Ferraris (Editors), Elsevier B.V. - 2010. -1611-1614 pp.

6. Меньшугина H.B., Мишина Ю.В., Апвес C.B., Гордиенко М.Г., Гусева Е.В., Троянкин А.Ю. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства. - Т.2. - М.: Издательство БИНОМ, 2012. - С.225 - 252.

7. Рюффье П., Троянкин А.Ю. Изоляторные технологии - новое оборудование фармацевтических предприятий // Инновации и инвестиции для модернизации и технологического перевооружения экономики России. Сб. материалов — ФГУ НИИ РИНКЦЭ, НП «Инноватика», 2010. - С. 230-231.

8. Каталевич A.M., Троянкин А.Ю., Диденко А.А., Зеркаев А.И., Леуенбергер X. Атмосферная сублимационная сушка в фонтанирующем слое как процесс для получения фармацевтических микропорошков с заданной структурой // Инновации и инвестиции для модернизации и технологического перевооружения экономики России. Сб. материалов — ФГУ НИИ РИНКЦЭ, НП «Инноватика», 2010. -С. 232-234.

9. Каталевич A.M., Троянкин А.Ю., Диденко А.А. Атмосферная сублимационная сушка как инновационный метод получения тонкодисперсных фармацевтических порошков // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. Том XXIV, № 1 (106). - М.: РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2010.- С. 23-26.

10. Троянкин А.Ю., Гузев О.Ю., Меньшугина Н.В. Анализ влияния условий атмосферной двух стадийной сушки протеина в псевдоожиженном слое на качество продукта, порошков // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. Том XXII, № 1 (81). - М.: РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2010. - С. 67-72.

11. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2011 611 343 «Программа визуализации трехмерных структур высокопористых тел» / Иванов С.И., Гуриков П.А., Троянкин А.Ю., Меньшугина Н.В.

12. Н. Leuenberger, A.Y.Troyankin, M.N. Puchkov, N. Menshutina. Mathematical modeling as approach to design of drying process. The proceedings of the 5th Asia-Pacific Drying Conference, Hong Kong, China, August 13-15, 2007, vol. 2, p. 1249-1254

13. Troyankin A., Kozlov A., Voinovskiy A., N.Menshutina. Quality by design approach in drying process organization. Proceedings of 19th European Symposium of Computer Aided Process Engineering (ESCAPE 2009). - 2009. - P. 291-296.

Подписано в печать 16.11.2012 г.

Формат 60x90/16. Заказ 1611. Тираж 100 экз. Усл.-печ. л. 1,0.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. (495)774-26-96

Введение.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Полимерные гидрогели - макромолекулярные системы, используемые в различных отраслях промышленности.

1.1.1 .Природные и синтетические гидрогели.

1.1.2.Методы формирования физических и химических гидрогелей.

1.1.3.Биомедицинское и фармацевтическое применение гидрогелей на основе поливинилового спирта.

1.2. Методы получения сферических частиц макропористых гидрогелей.

1.2.1.Методы получения макропористой структуры гидрогелей.

1.2.2.Получение гидрогелей на основе поливинилового спирта криоструктурированием.

1.2.3.Методы получения гидрогелей в виде сферических частиц.

1.3. Сублимационная сушка, как способ сушки, позволяющий сохранить макропористую структуру материала.

1.4. Математическое описание процессов замораживания и сублимационной сушки.

1.4.1.Математическое описание тепло- и массообмена при замораживании.

1.4.2.Математическое описание тепло- и массообмена в процессе сублимации растворителя при различных способах подвода тепла.

1.4.3.Подходы к математическому моделированию процесса сублимационной сушки.

1.5. Постановка задачи исследования.

ГЛАВА И. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристики исходных веществ.

2.2. Схема процесса получения макропористых частиц гидрогелей на основе поливинилового спирта.

2.3. Модификация поливинилового спирта.

2.4. Исследование процесса диспергирования в криожидкость.

2.4.1. Диспергирование пневматической форсункой «Glatt GmbH».

2.4.2.Диспергирование ультразвуковой форсункой «Sono-Tek».

2.5. Исследование процессов криоструктурирования и сшивки.

2.5.1.Механизм химической сшивки модифицированного поливинилового спирта.

2.6. Экспериментальные исследования процессов вакуумной и атмосферной сублимационной сушки.

2.6.1.Экспериментальные исследования атмосферной сублимационной сушки в активном гидродинамическом режиме.

2.6.2.Кинетика атмосферной сублимационной сушки в условиях активной гидродинамики.

2.6.3.Экспериментальные исследования вакуумной сублимационной сушки частиц гидрогелей.

2.6.4.Кинетика вакуумной сублимационной сушки.

ГЛАВА III. ИССЛЕДОВАНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И СТРУКТУРЫ ПОЛУЧЕННЫХ ЧАСТИЦ ГИДРОГЕЛЕЙ.

3.1. Определение остаточного влагосодержания высушенных частиц.

3.2. Исследование морфологии и гранулометрического состава.

3.3. Исследование поверхности и оценка пористости.

3.4. Исследование кинетики адсорбции на примере адсорбции бриллиантового зеленого.

3.5. Исследование кинетики набухания.

ГЛАВА IV. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОСОБЕННОСТЕЙ ЗАМОРАЖИВАНИЯ И МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА СУШКИ.

4.1. Исследование скорости замораживания в процессе диспергирования в криогенную жидкость.

4.2. Математическое моделирование атмосферной сублимационной сушки в активном гидродинамическом режиме.

4.2.1 .Моделирование гидродинамики и теплообмена.

4.2.2.Моделирование массообмена в процессе сублимации с помощью модифицированного уравнения Герца - Кнудсена.

4.2.3.Анализ факторов, влияющих на скорость сублимации.

4.3. Результаты моделирования процесса атмосферной сублимационной сушки в активном гидродинамическом режиме.

4.3.1.Результаты моделирования кинетики процесса атмосферной сублимационной сушки.

4.3.2.Результаты моделирования гидродинамики и теплообмена в процессе атмосферной сублимационной сушки.

ГЛАВА Y. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОРГАНИЗАЦИИ ПРОЦЕССА ПОЛУЧЕНИЯ ЧАСТИЦ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ.

5.1. Виды и устройство типовой изоляторной установки.

5.2. Режимы работы изоляторной установки.

5.3. Рекомендации по организации процесса получения частиц гидрогелей в асептических условиях.

В настоящее время все большее внимание исследователей привлекают полимерные гидрогели, представляющие собой химически сшитые полимерные тела, способные к обратимому набуханию в воде и водных растворах. Гидрогели находят широкое применение в качестве сорбентов, фильтров, каталитических систем, в качестве материалов для гидроразбухающей герметизации. Как материалы биомедицинского и биотехнологического назначения гидрогели могут быть использованы при разработке адресных систем доставки лекарственных препаратов, эмболизирующих агентов, в качестве материалов для имплантантов.

Особое место среди полимерных гидрогелей занимают макропористые полимерные гидрогели на основе поливинилового спирта (ПВС). В литературе описаны примеры их успешного применения в качестве мембран, механохимических манипуляторов, компонентов систем с контролируемым выделением лекарственных веществ, материалов для имплантатов, сорбентов для выделения и очистки вирусов и белков; для иммобилизации ферментов и клеток.

В РХТУ им. Д. И. Менделеева получены макропористые полимерные гидрогели на основе модифицированного поливинилового спирта (работы проф. Штильмана М.И.), обладающие высокой биосовместимостью, термической стабильностью, значительным водопоглощением, достаточной механической прочностью. Существующий способ получения гидрогелей обеспечивает возможность получения этого продукта в виде монолитных блоков. Однако со стороны химической, фармацевтической промышленности и медицины, помимо интереса к монолитным образцам гидрогелей, имеется интерес к сферическим частицам. Применение таких частиц позволит значительно расширить возможности практического применения данного продукта и существенно облегчить удобство его использования. Таким образом, разработка процесса получения макропористых частиц гидрогелей представляет значительный интерес.

Цель работы заключается в разработке процесса получения макропористых сферических частиц гидрогелей на основе модифицированного поливинилового спирта при помощи диспергирования и сублимационной сушки. Для достижения данной цели были поставлены и решены следующие научно-технические задачи:

• разработка методики процесса получения сферических частиц гидрогелей на основе ПВС в лабораторных условиях;

• проведение экспериментальных исследований, включающих:

- определение параметров проведения процессов диспергирования и сшивки частиц гидрогелей;

- проведение экспериментальных исследований атмосферной сублимационной сушки (АСС) в камере собственной конструкции и вакуумной сублимационной сушки (ВСС), сравнение двух способов сушки;

• доработка существующей лабораторной установки для проведения атмосферной сублимационной сушки как завершающего этапа процесса получения частиц;

• проведение исследований физико-химических свойств высушенных частиц гидрогелей;

• разработка математического описания процесса атмосферной сублимационной сушки, определение коэффициента сублимации и факторов, оказывающих влияние на процесс сушки;

• программная реализация математических моделей и проведение вычислительных экспериментов с целью составления рекомендаций по ведению процесса атмосферной сублимационной сушки;

• разработка рекомендаций для организации процесса в асептических условиях.

В первой главе проведен анализ современной научно-технической литературы, который включал классификацию гидрогелей и описание наиболее перспективных областей их применения; особое внимание уделено биомедицинскому и фармацевтическому применению гидрогелей на основе ПВС. Во второй части главы рассмотрены методы формирования и получения гидрогелей с макропористой структурой, в том числе в виде сферических микрочастиц. Проведен анализ факторов, влияющих на формирование структуры и физико-химические свойства гидрогелей, получаемых криоструктурированием. Рассмотрены методы формирования сферических частиц полимеров микронного и субмикронного размера. В третьей части рассмотрены классические и современные методы сублимационной сушки. Приведен обзор работ в области математического моделирования процессов заморозки и сублимации. На основании проведенного анализа дана постановка задачи исследования.

Во второй главе описана методика проведения процесса получения макропористых частиц гидрогелей на основе ПВС. Приведено описание экспериментальных исследований промежуточных процессов: модификации поливинилового спирта, диспергирования в криожидкость с использованием двух типов форсунок, процесса сшивки и криоструктурирования, сублимационной сушки в двух типах аппаратов (вакуумной сублимационной сушки и атмосферной сублимационной сушки), необходимых для получения частиц гидрогелей. Подобраны параметры ведения процессов, даны рекомендации по использовонию форсунок, выбору способов сушки.

Третья глава посвящена исследованиям физико-химических свойств и структуры полученных частиц. Для оценки их качества и возможностей последующего медико-биологического применения был проведен комплекс исследований, который включал в себя: определение остаточного влагосодержания, исследование гранулометрического состава, оценку пористости и распределения пор по размерам, изучение кинетики адсорбции, исследование скорости набухания.

Четвертая глава посвящена теоретическим исследованиям процессов диспергирования и математическому моделированию процесса атмосферной сублимационной сушки. Исследование процесса диспергирования в криожидкость заключалось в расчете скорости замораживания капли распыляемого раствора при распылении в жидкий азот. Математическое моделирование процесса АСС в активном гидродинамическом режиме состояло в моделировании гидродинамики, теплообмена и кинетики сушки. Представленное математическое описание и разработанный на его основе комплекс программ позволили рассчитать параметры процесса для лабораторной установки атмосферной сублимационной сушки: скорость, влажность, температуру сушильного агента, изменение массы льда в высушиваемых частицах (кинетику сушки) во времени.

В пятой главе рассмотрена возможность организации процесса получения макропористых частиц гидрогелей в асептических условиях. В качестве одного из возможных автономных решений, не требующих наличия развитой инфраструктуры чистых помещений, в главе на концептуальном уровне предложена организация процесса получения частиц гидрогелей с использованием изолятора. Приведено описание устройства изоляторной установки, рассмотрены основные режимы ее работы, даны рекомендации по организации процесса с использованием изолятора.

Данная работа выполнялась в тесном сотрудничестве с УНЦ «Биоматериалы» при РХТУ им. Д.И. Менделеева, и является развитием работ по исследованию сшитых полимерных гидрогелей на основе поливинилового спирта, впервые синтезированных несколько лет назад в научной группе под руководством М.И. Штильмана.

Работа выполнялась в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 20072012 годы»: ГК № 02.513.11.3359 «Индустриализация технологий получения наночастиц и наноструктурированных материалов».

Автор выражает глубокую благодарность руководителю работы д.т.н., профессору Меньшутиной Н.В., к.т.н. Гурикову П.А., старшему преподавателю к.т.н. Гордиенко М.Г., доценту, к.х.н. Артюхову A.A. (УНЦ «Биоматериалы»), а также сотрудникам и аспирантам научной группы.

Основные результаты проведенных исследований полученных частиц гидрогелей сведены в таблице 3.4.

Заключение

В результате проделанной работы можно сделать следующие выводы:

1. Разработан и практически реализован процесс получения частиц гидрогелей на основе поливинилового спирта, позволяющий в лабораторных условиях получать сферические макропористые частицы заданного гранулометрического состава (100 - 3000 мкм).

2. Проведен комплекс экспериментальных исследований, включающий исследования процессов диспергирования с использованием двух типов форсунок (пневматической и ультразвуковой) и процессов сублимационной сушки в двух типах аппаратов (вакуумной сублимационной сушилке и аппарате для атмосферной сублимационной сушки собственной конструкции).

3. Проведен комплекс исследований физико-химических свойств и структуры полученных частиц гидрогелей (оценка гранулометрического состава, пористости, распределения пор по размерам, изучение кинетики адсорбции из водного раствора красителя, набухаемости, определение остаточного влагосодержания), показавший, что частицы могут быть использованы в химии, биотехнологии и медицине.

4. Разработана математическая модель процесса атмосферной сублимационной сушки с учетом непрерывно изменяющейся площади поверхности сублимации, изменяющейся влажности в сушильной камере и гидродинамического режима в аппарате. Разработан комплекс программ, позволяющий проводить вычислительные эксперименты и выдавать рекомендации для режимов ведения процессов (скорость и влажность сушильного агента, время проведения процесса).

5. Проведен анализ степени влияния молекулярной диффузии в пористом каркасе частицы гидрогеля на процесс сублимации при атмосферной сублимационной сушке, установлена зависимость изменения парциального давления водяного пара в поре от диаметра частицы.

6. На основании экспериментальных данных и вычислительного эксперимента установлены основные параметры проведения различных стадий процесса (заморозки, сушки в аппарате собственной конструкции и вакуумной сублимационной сушки), а также минимальное время процесса.

7. Представлены рекомендации по организации процесса в асептических условиях с использованием изоляторной установки.

По результатам данной диссертационной работы зарегистрировано НОУ-ХАУ (см. Приложение): «Способ получения макропористых микрочастиц на основе поливинилового спирта».

В результате проведенного исследования появилась возможность получения гидрогелей на основе поливинилового спирта в виде сферических частиц. Данный процесс отработан в лабораторных условиях, и позволяет стабильно получать частицы гидрогелей размерами 0,5 - 1 мм. Была также показана принципиальная возможность применения полученных частиц в качестве сорбентов, эмболизирующих агентов, носителей активных веществ. Биосовместимость материала открывает большие возможности для его использования в медицине и фармацевтике.

Вместе с тем, данная работа является, своего рода, стартовой точкой для дальнейшей оптимизации и развития процесса: представляется интересным исследование получения частиц из ПВС различных концентраций и молекулярных масс, исследование свойств полученных частиц при взаимодействии с различными биологическими средами. Кроме того, полученные частицы могут быть использованы в качестве компонентов систем доставки лекарственных средств, в связи с этим вызывает интерес развитие работы в области иммобилизации активных веществ в матрицу гидрогеля с последующим исследованием высвобождения. Следует также отметить, что разработанный способ получения полимерных частиц, заключающийся в диспергировании раствора полимера совместно с инициирующей системой в криогенную жидкость с последующей радикальной полимеризацией в криоусловиях, открывает возможность получения частиц на основе различных полимеров.

1. Jie Wu, Zhi-Guo Su, Guang-Hui Ma. A thermo- and pH-sensitive hydrogel composed of quaternized chitosan/glycerophosphate // International Journal of Pharmaceutics. 2006. Volume 315. Issue 12. Pp. 1-11.

2. Wen-Yu Su, Yu-Chun Chen, Feng-Huei Lin. Injectable oxidized hyaluronic acid/adipic acid dihydrazide hydrogel for nucleus pulposus regeneration // Acta Biomaterialia. 2010. Volume 6. Issue 8. Pp. 3044-3055.

3. Xiaohong Hu, Dan Li, Feng Zhou, Changyou Gao. Biological hydrogel synthesized from hyaluronic acid, gelatin and chondroitin sulfate by click chemistry//Acta Biomaterialia. 2011. Volume 7. Issue 4. Pp. 1618-1626.

4. Stammen J.A., Williams S., Ku D.N., Guldberg R.E. Mechanical properties of a novel PVA hydrogel in shear and unconfined compression // Biomaterials-2000, Volume 22. Pp. 799-806.

5. Hassan C.M., Ward J.H., Peppas N.A. Modeling of crystal dissolution of poly (vinyl alcohol) gels produced by freezing/thawing processes // Polymer. 2000. Volume 41. Pp. 6729-6739.

6. Hernández R., Sarafian A., López D., Mijangos C. A reappraisal of the 'thermoreversible' gelation of aqueous poly(vinyl alcohol) solutions through freezing-thawing cycles // Polymer. 2002. Volume 43. Pp. 5661-5663.

7. Ijima II., Ohchi T., Ono T., Kawakami K. Hydroxyapatite for use as an animal cell culture substratum obtained by an alternate soaking process // Biochemical Engineering Journal. 2004. Volume 20. Pp. 155-161.

8. Kim S.J., Park S. J., Kim Sun Issue Syntesis and characteristics of interpenetrating polymer network hydrogels composed of poly (vinyl alcohol) and poly (N-isopropylacrylamide) // Reactive & Functional Polymers. 2003. Volume 55. Pp. 61-67.

9. Shafee E. El., Nag H.F. Water sorption in cross-linked poly(vinyI alcohol) networks // Polymer. 2003. Volume 44. Pp. 1647-1653.

10. D. Darwis, P. Stasica, M.T. Razzak, J. M. Rosiak. Characterization of poly(vinyl alcohol) hydrogel for prosthetic intervertebral disc nucleus // Radiation Physics and Chemistry. 2002. Volume 63. Pp. 539-542.

11. Kim S.J., Park S. J., Kim S. Issue Swelling behavior of interpenetrating polymer network hydrogels composed of poly (vinyl alcohol) and chitosan // Reactive & Functional Polymers. 2003. Volume 55. Pp. 53-59.

12. Park K. R., Nho Y. C. Synthesis of hydrogels by irradiation of polymers in aqueous solution // Radiation Physics and Chemistry. 2003. Volume67. P. 361-365

13. M. T. Razzak, D. Darwis, Z. Sukirno. Irradiation of polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone blended hydrogel for wound dressing. Radiation Physics and Chemistry. 2001. Volume 62. Pp. 107-113.

14. Zhai M., Yoshii F., Kume T., Hashim K. Syntheses of PVA/starch grafted hydrogels by irradiation // Carbohydrate Polymers. 2002. Volume50. Pp. 295-303.

15. Yamamoto Y., Tagawa S. Radiolytically prepared poly(vinyl alcohol) hydrogel containing a-cyclodextrin // Radiation Physics and Chemistry. 2004. Volume 69. Pp. 347-349.

16. Martens P., Anseth K.S. Characterization of hydrogels formed from acrylate modified poly(vinyl alcohol) macromers // Polymer. 2000. Volume 41. 77157722.

17. Gunanan C.M., Storie B., Smith P., Knight P.M // Polym.Mater.Sci.Eng. 1993. Volume 69. Pp. 506-507.

18. Shaoyu Lii, Mingzhu Liu, Boli Ni. Degradable, injectable poly(N-isopropylacrylamide)-based hydrogels with low gelation concentrations forprotein delivery application // Chemical Engineering Journal. 2011. Volume 173. Issue 1. Pp. 241-250.

19. Nikolaos A. Peppas, Shauna R. Stauffer. Reinforced uncrosslinked poly (vinyl alcohol) gels produced by cyclic freezing-thawing processes: a short review // Journal of Controlled Release. 1991. Volume 16. Issue 3. Pp. 305-310.

20. Nikolaos A. Peppas, Jill E. Scott. Controlled release from poly ( vinyl alcohol) gels prepared by freezing-thawing processes // Journal of Controlled Release. Volume 18. Issue 2. February 1992. Pp. 95-100.

21. Becky J. Ficek, Nikolaos A. Peppas. Novel preparation of poly (vinyl alcohol) microparticles without crosslinking agent for controlled drug delivery of proteins // Journal of Controlled Release. 1993. Volume 27. Issue 3. Pp. 259264.

22. H. Yasunaga, Y. Shirakawa, H. Urakawa, K. Kajiwara. Dynamic behaviour of water in hydrogel containing hydrophobic side chains as studied by pulse 1H NMR//Journal of Molecular Structure. 2002. Volume 602. 603. Pp. 399-404.

23. N.A. Peppas, P. Bures, W. Leobandunga, H. Ichikawa. Hydrogels in pharmaceutical formulations // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. Volume 50, Issue 1, 3 July 2000, Pp. 27^16.

24. Ying Zhou, Yinghui Zhao, Lu Wang, Ling Xu, Maolin Zhai, Shicheng Wei. Radiation synthesis and characterization of nanosilver/gelatin/carboxymethyl chitosan hydrogel // Radiation Physics and Chemistry. 2012. Volume 81. Issue 5. Pp. 553-560.

25. Lan Wei, Chunhua Cai, Jiaping Lin, Tao Chen. Dual-drug delivery system based on hydrogel/micelle composites // Biomaterials. 2009. Volume 30. Issue 13. Pp.2606-2613.

26. M. George, T.E. Abraham. pH sensitive alginate-guar gum hydrogel for the controlled delivery of protein drugs // International Journal of Pharmaceutics. 2007. Volume 335. Issues 1-2. Pp. 123-129.

27. Xian Jun Loh, Priscilla Peh, Susan Liao, Colin Sng, Jun Li. Controlled drug release from biodegradable thermoresponsive physical hydrogel nanofibers // Journal of Controlled Release. 2010. Volume 143. Issue 2. Pp. 175-182.

28. Congming Xiao, Nannan Geng. Tailored preparation of dual phase concomitant methylcellulose/poly(vinyl alcohol) physical hydrogel with tunable thermosensivity // European Polymer Journal. 2009. Volume 45. Issue 4. Pp. 1086-1091.

29. Daniel Cohn, Gilad Lando, Alejandro Sosnik, Shai Garty, Avraham Levi. PEO-PPO-PEO-based poly(ether ester urethane)s as degradable reverse thermo-responsive multiblock copolymers // Biomaterials. 2006. Volume 27. Issue 9. Pp. 1718-1727.

30. Tao Wang, Xiao-Kang Zhu, Xu-Ting Xue, Da-Yang Wu. Hydrogel sheets of chitosan, honey and gelatin as burn wound dressings // Carbohydrate Polymers. 2012. Volume 88. Issue 1. Pp.75-83.

31. Kwangwoo Nam, Junji Watanabe, Kazuhiko Ishihara. Network structure of spontaneously forming physically cross-link hydrogel composed of two-water soluble phospholipid polymers // Polymer. 2005. Volume 46. Issue 13. Pp.4704^713.

32. Nuttelman C. R., Henry S. M., Anseth K. S. Synthesis and characterization of photocrosslinkable, degradable poly(vinyl alcohol)-based tissue engineering scaffolds. // Biomaterials. 2002. Volume 23. Pp. 3617-3626.

33. Yan Li, David Julian McClements. Controlling lipid digestion by encapsulation of protein-stabilized lipid droplets within alginate-chitosan complex coacervates // Food Hydrocolloids. 2011. Volume 25. Issue 5. Pp. 1025-1033.

34. S.L. Turgeon, C. Schmitt, C. Sanchez. Protein-polysaccharide complexes and coacervates // Current Opinion in Colloid & Interface Science. 2007. Volume 12. Issues 4-5. Pp. 166-178.

35. El-Refaie Kenawy, Mohamed H. El-Newehy, Salem S. Al-Deyab. Controlled release of atenolol from freeze/thawed poly(vinyl alcohol) hydrogel // Journal of Saudi Chemical Society. 2010. Volume 14. Issue 2. Pp. 237-240.

36. Hongxia Liu, Chaoyang Wang, Quanxing Gao, Xinxing Liu, Zhen Tong. Fabrication of novel core-shell hybrid alginate hydrogel beads // International Journal of Pharmaceutics. 2008. Volume 351. Issues 1-2. Pp. 104-112.

37. David J.S Birch, Chris D Geddes. Cluster dynamics, growth and syneresis during silica hydrogel polymerization // Chemical Physics Letters. 2000. Volume 320. Issues 3^1. Pp. 229-236.

38. F. Khoylou, F. Naimian. Radiation synthesis of superabsorbent polyethylene oxide/tragacanth hydrogel // Radiation Physics and Chemistry. 2009. Volume 78. Issue 3. Pp. 195-198.

39. Lalit Varshney. Role of natural polysaccharides in radiation formation of PVA-hydrogel wound dressing // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms. 2007. Volume 255. Issue 2. Pp. 343-349.

40. Natalja E. Fedorovich, Marion H. Oudshoorn, Daphne van Geemen, Wim E. Hennink, Jacqueline Alblas, Wouter J.A. Dhert. The effect of photopolymerization on stem cells embedded in hydrogels // Biomaterials. 2009. Volume 30. Issue 3. Pp. 344-353.

41. Alex A. Aimetti, Alexandra J. Machen, Kristi S. Anseth. Poly(ethylene glycol) hydrogels formed by thiol-ene photopolymerization for enzyme-responsive protein delivery // Biomaterials. 2009. Volume 30. Issue 30. Pp. 6048-6054.

42. Shan Jiang, Sha Liu, Wenhao Feng. PVA hydrogel properties for biomedical application // Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials. 2011. Volume 4. Issue 7. Pp. 1228-1233.

43. Tai-Horng Young, Wen-Yuan Chuang, Meng-Ying Hsieh, Leo-Wang Chen, Jyh-Ping Hsu. Assessment and modeling of poly(vinyl alcohol) bioartificial pancreas in vivo // Biomaterials. 2002. Volume 23. Issue 16. Pp. 3495-3501.

44. Masanori Kobayashi, Jyunya Toguchida, Masanori Oka. Preliminary study of polyvinyl alcohol-hydrogel (PVA-H) artificial meniscus // Biomaterials. Volume 24. Issue 4. Pp. 639-647.

45. Ruyin Ma, Dangsheng Xiong, Feng Miao, Jinfeng Zhang, Yan Peng. Novel PVP/PVA hydrogels for articular cartilage replacement // Materials Science and Engineering: C. 2009. Volume 29. Issue 6. Pp. 1979-1983.

46. C.A. Scotchford, M.G. Cascone, S. Downes, P. Giusti. Osteoblast responses to collagen-PVA bioartificial polymers in vitro: the effects of cross-linking method and collagen content // Biomaterials. 1998. Volume 19. Issues 1-3. Pp. 1-11.

47. Atif Islam, Tariq Yasin. Controlled delivery of drug from pH sensitive chitosan/poly (vinyl alcohol) blend // Carbohydrate Polymers. 2012. Volume 88. Issue 3. Pp. 1055-1060.

48. Joydip Kundu, Laura A. Poole-Warren, Penny Martens, Subhas C. Kundu. Silk fibroin/poly(vinyl alcohol) photocrosslinked hydrogels for delivery of macromolecular drugs // Acta Biomaterialia. 2012. Volume 8. Issue 5. Pp. 1720-1729.

49. J. Ding, R. He, G. Zhou, C. Tang, C. Yin. Multilayered mucoadhesive hydrogel films based on thiolated hyaluronic acid and polyvinylalcohol for insulin delivery//Acta Biomaterialia. 2012. Volume 8. Issue 10. Pp. 3643-3651.

50. Yanyan Zhao, Siqi Gao, Shuang Zhao, Yimin Li, Lin Cheng, Junjie Li, Yuji Yin. Synthesis and characterization of disulfide-crosslinked alginate hydrogel scaffolds // Materials Science and Engineering: C. 2012. Volume 32. Issue 8. Pp. 2153-2162.

51. Atif Islam, Tariq Yasin. Controlled delivery of drug from pH sensitive chitosan/poly (vinyl alcohol) blend // Carbohydrate Polymers. 2012. Volume 88. Issues 3-15. Pp. 1055-1060.

52. Chen J, Blevins W.E, Park H, Park K. Gastric retention properties of supeiporous hydrogel composites // Journal of Controlled Released. 2000. Volume 64. Pp. 39-51.

53. Shapiro L., Cohen S. Novel alginate sponges for cell culture and transplantation// Biomaterials. 1997. Volume 18. Pp. 583-593.

54. Oxley, Corkhill P.H., Fitton J.H., Tighe B.J. Macroporous hydrogels for biomedical applications: methodology and morphology // Biomaterials. 1996. Volume 14. Pp. 1064-1072.

55. Lozinsky V.I., Plieva F.M., Galaev I.Yu. The potential of polymeric cryogels in bioseparation // Bioseparation. 2001. Volume 10. Issues 4-5. Pp.163-188.

56. Штильман М.И., Артюхов A.A., Козлов B.C. , Тсатсакис A.M. Эпоксидсодержащие пористые гидрогели поли- (2-гидроксиэтил-метакрилата): исследование влияния условий синтеза // Пластические массы. 2002. № 7. 24-28 с.

57. T.G. Van Thienen, J. Demeester, S.C. De Smedt. Screening poly(ethyleneglycol) micro- and nanogels for drug delivery purposes // International Journal of Pharmaceutics. 2008. Volume 351. Pp. 174-185.

58. Лозинский В.И., Криогели на основе природных синтетических полимеров: получение, свойства и области применения // Успехи химии. 2002. Том 71. № 6. 559-585 с.

59. Лозинский В.И., Криотропное гелеобразование растворов поливинилового спирта // Успехи химии. 1998. Том 67. №7. 641-665 с.

60. Артюхов А.А. Макропористые гидрогели на основе сшитого поливинилового спирта : дис. . канд. хим. наук : 02.00.06 Москва, 2006. 152 с.

61. Барамбойм Н.К. // Механохимия высокомолекулярных соединений. М: Химия. 1978. 275 с.

62. B.G. De Geest, M.J. McShane, J. Demeester, S.C. De Smedt, W.E. Hennink. Microcapsules ejecting nanosized species into the environment // Journal of American Chemical Society. 2008. Volume 130. Pp. 14480-14482.

63. X.Z. Zhang, C.C. Chu. A responsive poly(N-isopropylacrylamide)/poly(ethylene glycol) diacrylate hydrogel microsphere // Colloid and Polymer Science. 2004. Volume 282. Pp. 1415-1420.

64. B.G. De Geest, S. De Koker, K. Immesoete, J. Demeester, S.C. De Smedt, W.E. Hennink. Self-exploding beads releasing microcarriers // Advanced Materials. 2008. Volume 20. Pp. 3687.

65. F. Candau. Inverse emulstion and microemulsion polymerization // P.A. Lovell, M.S. Elaasser (Eds.), Emulsion polymerization and emulsion polymers, John Wiley, Chichester. 1997. Pp. 723-741.

66. W. Leobandung, H. Ichikawa, Y. Fukumori, N.A. Peppas. Monodisperse nanoparticles of poly(ethylene glycol) macromers and N-isopropyl acrylamide for biomedical applications // Journal of Applied Polymer Science. 2003. Volume 87. Pp. 1678-1684.

67. H. Kawaguchi, M. Kawahara, N. Yaguchi, F. Hoshino, Y. Ohtsuka. Hydrogel microspheres. 1. Preparation of monodisperse hydrogel microspheres of submicron or micron size // Polymer Journal 1988. Volume 20. Pp. 903-909.

68. H. Kawaguchi, Y. Yamada, S. Kataoka, Y. Morita, Y. Ohtsuka. Hydrogel microspheres. 2. Precipitation copolymerization of acrylamide with comonomers to prepare monodisperse hydrogel microspheres // Polymer Journal. 1991. Volume 23. Pp. 955-962.

69. H. Kawaguchi, K. Fujimoto, Y. Mizuhara. Hydrogel microspheres III. Temperature-dependent adsorption of proteins on poly-N-isopropylacrylamide hydrogel microspheres // Colloid Polymer Science. 1992. Volume 270. Pp. 53-57.

70. D. Hunkeler, F. Candau, C. Pichot, A.E. Hemielec, T.Y. Xie, J. Barton et al. Heterophase polymerizations—a physical and kinetic comparison and categorization // Advanced Polymer Science. 1994. Volume 112. Pp. 115-133.

71. A. Pross, K. Platkowski, K.H. Reichert. The inverse emulsion polymerization of acrylamide with pentaerythritolmyristate as emulsifier—1. Experimental studies // Polymer International. 1998. Volume 45. Pp. 22-26.

72. P.A. Lovell, M.S. El-Aasser (Eds.), Emulsion polymerization and emulsion polymers, John Wiley, Chicester. 1997.

73. Jaleh Varshosaz, Sharareh Eskandari, Majid Tabbakhian. Freeze-drying of nanostructure lipid carriers by different carbohydrate polymers used as cryoprotectants // Carbohydrate Polymers. 2012. Volume 88, Issue 4. Pp. 1157-1163.

74. Ai-min Shia, Dong Lia, Li-jun Wangb, Benu Adhikari. Rheological properties of suspensions containing cross-linked starch nanoparticles prepared by spray and vacuum freeze drying methods // Carbohydrate Polymers. 2012. Volume 90. Issue 4. Pp. 1732-1738.

75. Yuchuan Wang, Min Zhang, Arun S. Mujumdar, Kebitsamang Joseph Mothibe, S.M. Roknul Azam // Journal of Food Engineering. 2012. Volume 113. Issue 2. Pp. 177-185.

76. Nathdanai Harnkarnsujarit, Sanguansri Charoenrein, Yrjo H. Roos. Microstructure formation of maltodextrin and sugar matrices in freeze-dried systems // Carbohydrate Polymers. 2012. Volume 88, Issue 2.Pp. 734-742

77. Ai-Min Shia, Li-Jun Wangb, Dong Lia, Benu Adhikari. The effect of annealing and cryoprotectants on the properties of vacuum-freeze dried starch nanoparticles // Carbohydrate Polymers. 2012. Volume 88. Issue 4. Pp. 1334— 1341.

78. Wei WANGa, Mo CHENa, Guohua CHEN. Issues in Freeze Drying of Aqueous Solutions // Chinese Journal of Chemical Engineering. 2012. Volume 20. Issue 3. Pp. 551-559.

79. Carapelle A. A study of vacuum freeze-drying of frozen wet papers Text. / A. Carapelle, M. Henrist, F. Rabecki // Drying Technology. 2001. Volume 19. Issue 6. Pp. 1113-1124.

80. Лыков А. В. Теория сушки Текст. / А. В. Лыков // М., Энергия. 1968.

81. Aurrelie Hottota, Kyuya Nakagawab, Julien Andrieua, Effect of ultrasound-controlled nucleation on structural and morphological properties of freeze-dried mannitol solutions // chemical engineering research and design. 2008. Volume 86. Pp. 193-200

82. Kudra T. Advanced drying technologies Text. / T. Kudra, A. S. Mujumdar // Marcel Dekker Inc. New York, Basel. 2002. Pp. 459.

83. Sonner Y.-F., Maa, G. Lee Spray-Freeze-Drying for Protein Powder Preparation: Particle Characterization and a Case Study with Trypsinogen

84. Stability Text. / Y.-F. Sonner, G. Maa // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2002. Volume 91. Issue 10. Pp.21 -22.

85. Yuh-Fun Maa, Phuung-Anh Nguyen. Method of spray drying proteins for pharmaceutical administration. US 6284282 A61K 9/17. 1999.

86. Камовников Б. П. Атмосферная сублимационная сушка пищевых продуктов Текст. / Б. П. Камовников // М.: Колос. 1994. 225 с.

87. Wang Z. L. Powder formation by atmospheric spray-freeze-drying Text. / Z. L. Wang, W. H. Finlay, M.S. Peppier, L.G. Sweeney // Powder Technology. 2006. Volume 170. Pp. 45-52.

88. Zhaolin Wang, Warren H. Finlay, Anthony R. Lambert. Powder formation by atmosperic spray-freeze drying. Partent CA 2450779 Al. 2003.

89. H. Leuenberger. Spray Freeze-drying The Process of Choice for Low Water Soluble Drugs? // Journal of Nanoparticle Research. 2002. Volume 4. Issue 1-2. Pp. 111-119.

90. Hans Leuenberger, Matthias Plitzko, Maxim Puchkov. Spray Freeze Drying in a Fluidized Bed at Normal and Low Pressure // Drying Technology. 2006. Volume 24. Pp. 711-719.

91. Патент на полезную модель RU (11) 98672 (13) U1. Меньшутина H.B., Зеркаев A.M., Гордиенко М.Г., Диденко А.А. УСТАНОВКА ДЛЯ СУБЛИМАЦИОННОЙ СУШКИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ. 14.10.2008.

92. Заявка на изобретение RU 2008151495 А. Меньшутина Н.В., Алвес С.В., Зеркаев А.И., Гордиенко М.Г. Способ сушки в псевдоожиженном слое. Дата публикации заявки: 27.06.2010.

93. Alves-Filho О., Strommen I. The application of heat pump in drying of biomaterials. // Drying Technology. New York: Marcel Dekker Inc,. 1996. Volume 14. Issue 9. Pp. 2061-2090.

94. Alves-Filho O., Strommen I. Heat pump fluidized bed drying of fruit pieces // Heat pump drying of fruits and roots the influence of heat and mass transfer on dryer characteristics. 1996. Pp. 18.

95. M.F.G. Boast. FREEZING. Blast and Plate Freezing // Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition (Second Edition). 2003. Pp. 2718-2725.

96. S.J. Lovatt. REFRIGERATION AND FREEZING TECHNOLOGY. Applications // Encyclopedia of Meat Sciences. 2004. Pp. 1137-1143.

97. B.R. Becker, B.A. Fricke. FREEZING. Principles // Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition (Second Edition). 2003. Pp. 2706-2711.

98. F. Espinosa,R. Avila, J.G. Cervantes, F.J. Solorio. Numerical simulation of simultaneous freezing-melting problems with natural convection // Nuclear Engineering and Design. 2004. Volume 232. Issue 2. Pp. 145-155.

99. Svetislav Savovic, James Caldwell. Finite difference solution of one-dimensional Stefan problem with periodic boundary conditions // International Journal of Heat and Mass Transfer. 2003. Volume 46. Issue 15. Pp. 2911-291.

100. B. Hallstrom. Mass transport of water in foods a consideration of the engineering aspects//Journal of Food Engineering. 1990. Volume 12. Pp. 4552.

101. F.A. Ansari. Finite difference solution of heat and mass transfer problems related to pre-cooling of food // Energy Conversion and Management. 1999. Volume 40. Pp. 795-802.

102. Estefania Lopez-Quiroga,Luis T. Antelo, Antonio A. Alonso. Time-scale modeling and optimal control of freeze-drying // Journal of Food Engineering. 2012. Volume 111. Issue 4. Pp. 655-666.

103. М.Б. Генералов. Криохимическая технология // Учебное пособие для вузов. -М.: Академкнига. 2006. 325 с: ил.

104. Диденко А.А., Ершова А.Н., Гордиенко М.Г., Меньшутина Н.В. Моделирование вакуумной сублимационной сушки // Программные продукты и системы. 2011. №5. 182-185 с.

105. L.A. Segura, С.А. Oyarzun. Experimental evidence of mass transfer mechanisms during freeze-drying in a capillary porous medium // International Journal of Refrigeration. 2012. Volume 35. Issue 8. Pp. 2102-2109.

106. C. A. Ward, G. Fang. Expression for predicting liquid evaporation flux: Statistical rate theory approach // Physical Review E. 1999. Volume 59. Pp. 429-440.

107. Нигматулин, Р. И. Основы механики гетерогенных сред Текст. / Р. И. Нигматулин. // М.: Наука. 1978. 336 с.

108. J. Xiao, R. Bintanja, S.J. Dery, G.W. Mann, P.A. Taylor. An intercomparison among four models of blowing snow. Bondary-Layer Met. 2000. Volume 97. Pp. 109-135.

109. Liapis A. I., Litchfield R.D. Optimal control of Freeze dryer-I // Chemical Engineering. 1979. Volume 3. Issue 7. Pp. 975-981, 129.

110. Mellor J. D. Fundamentals of Freeze Drying. London : Academic Press Inc. 1978.

111. Корнеева A.E., Менынутина H.B., Леуенбергер Г. Моделирование атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое // ТОХТ — М., 2005. Том 39. № 6. 629 633 с.

112. Мышенков В.И., Мышенков Е.В. Численные методы. Ч. 2. Численное решение обыкновенных дифференциальных уравнений: Учебное пособие для студентов специальности 073000. М.:МГУЛ, 2005. 109 е.: ил.

113. Ортега Дж., Пул У. Введение в численные методы решения дифференциальных уравнений. М.: Наука. 1986. 288 с.

114. Tsotsas, Е., Schlonder, E.U., 1987. Vacuum contact drying of mechanically agitated beds: the influence of hygroscopic behaviour on the drying rate curve // Chemical Engeneering. Process. Volume 21. Pp. 199-208.

115. Farges, D., Hemati, M., Laguerie, C., Vachet, F., Rousseaux, P. A new approach to contact drying modeling // Drying Techology. 1995. Volume 13. Pp. 1317-1329.

116. Маковская Ю.В., Голомидов E.C., Гордиенко М.Г., Менынутина Н.В. Программный комплекс для расчета процесса нанесения покрытия в псевдоожиженном слое // Программные продукты и системы. 2011. №2 151 155 с.

117. Plourde, F., Prat, M. Pore network simulations of drying of capillary porous media. Influence of thermal gradients // International Journal Of Heat Mass Transfer. 2003. Volume 46. Pp. 1293-1307.

118. Segura, L.A., Toledo, P.G., 2005. Pore-level modeling of isothermal drying of pore networks. Effects of gravity and pore shape and size distributions // Chemical Engeneering Journal. Volume 111. Pp. 237-252.

119. E.-U. Hartge, M. Pogodda, C. Reimers, D. Schwier, G. Gruhn, J. Werther. Flowsheet simulation of solids processes // KONA Powder and Particle. 2006. Volume 24. Pp. 146-158.

120. Burgschweiger, J., Tsotsas, E., 2002. Experimental investigation and modelling of continuous fluidized bed drying under steady-state and dynamic conditions // Chemical Engineering Science. Volume 57. 5021-5038.

121. Zhu, H.P., Zhou, Z.Y., Yang, R.Y., Yu, A.B., 2007. Discrete particle simulation of particulate systems: Theoretical developments // Chemical Engineering Science. Volume 62. Pp. 3378-3396.

122. Kwapinska, M., Saage, G., Tsotsas, E., 2008. Continuous versus discrete modelling of heat transfer to agitated beds // Powder Technology. Volume 181. Pp. 331-342.

123. Ronsse F., Pieters J.G., Dewettinck K. Numerical Spray Model of the Fluidized Bed Coating Process //Drying Technology. 2007. Volume 25. Pp. 1491-1514.

124. A.W. Vremana, C.E. van Larea, M.J. Hounslow. A basic population balance model for fluid bed spray granulation // Chemical Engineering Science. 2009. Volume 64. Issue 21. Pp. 4389-4398.

125. K. Redemann, E.-U. Hartge, Joachim Werther. A particle population balancing model for a circulating fluidized bed combustion system // Powder Technology. 2009. Volume 191. Issues 1-2. Pp. 78-90.

126. Maryam Karimi, Navid Mostoufi, Reza Zarghami, Rahmat Sotudeh-Gharebagh. A new method for validation of a CFD-DEM model of gas-solid fluidized bed // International Journal of Multiphase Flow. 2012. Volume 47. Pp. 133-140.

127. Yuqing Fenga, Tim Swenser-Smitha, Peter J. Witta, Christian Doblinb, Seng Limb, M. Phil Schwarz. CFD modeling of gas-solid flow in an internally circulating fluidized bed // Powder Technology. 2012. Volume 219. Pp. 7885.

128. Thomas A. Neumann, Mary R. Albert, Chandler Engel, Zoe Courville, Frank Perron. Sublimation rate and the mass-transfer coefficient for snow sublimation // International Journal of Heat and Mass Transfer. 2009. Volume 52. Issues 1-2. Pp. 309-315.

129. A. D. Thorpe and B. J. Mason. The evaporation of ice spheres and ice crystals. British Journal of Applied Physics. 1966. Volume 17. Pp. 541.

130. Диденко А.А., Троянкин А.Ю., Каталевич A.M., Меньшутина H.B. Сравнение двух способов сублимационной сушки // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Том 54. №11. 122-125 с.

131. Krishna G. Bhattacharyya, Arunima Sarma. Adsorption characteristics of the dye, Brilliant Green, on Neem leaf powder // Dyes and Pigments. 2003. Volume 57. Issue 3. Pp. 211-222.

132. Bengi Ozkahraman, Ay?a Bal, I§il Acar, Gamze Giiylu. Adsoфtion of Brilliant Green from Aqueous Solutions onto Crosslinked Chitosan Graft Copolymers // CLEAN Soil, Air, Water. 2011. Volume 39. Issue 11. Pp. 1001-1006.

133. Энциклопедия полимеров. M., 1974г., Том 2.

134. Бражников С.М. Тепло-массообмен и структурообразование в вакуум-сублимационной технологии получения ультрадисперсных порошковых материалов: Автореф. д-ра техн. наук.- М., 2002. 40 с.

135. Хейфец Л.И., Неймарк А.В. Многофазные процессы в пористых средах. М.: Химия. 1982. 320 е.: ил.

136. Кафаров В.В., Глебов М.Б. Математическое моделирование основных процессов химических производств Учеб. пособие для вузов. М.: Высш. шк. 1991. 400 е.: ил.

137. Меньшутина Н.В., Мишина Ю.В., Алвес С.В., Гордиенко М.Г., Гусева Е.В., Троянкин А.Ю. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства. 2012. Том 2. М.: Издательство БИНОМ. 225 252 с.