автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Прогнозирование заболеваемости и управление процессом лечения больных меланомой кожи на основе информационного мониторинга и логического моделирования

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ЛЕЧЕНИЯМЕЛАНОМЫ КОЖИ.

1.1.Современные методы лечения больных меланомой кожи.

1.2. Иммунологические аспекты лечения меланомы кожи.

1.3. Цель и задачи исследования.

Глава 2. МОНИТОРИНГ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ В

ВОРОНЕЖСКОЙ ОБЛАСТИ.

2.1. Принципы построения базы данных и организации пользовательского интерфейса.

2.2. Прогнозирование заболеваемости меланомой кожи в Воронежской области.

2.3. Информационный мониторинг основных качественных показателей по меланоме кожи в Воронежской области.

Выводы второй главы.

Глава 3. ОБОСНОВАНИЕ ФАКТОРОВ ИНДИВИДУАЛЬНОГО

ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ С МЕЛАНОМОЙ КОЖИ.

3.1. Общая характеристика исследуемого контингента больных

3.2. Иммунологические маркеры прогрессирования процесса после проведенного оперативного лечения по поводу меланомы кожи.

3.3. Иммунологические маркеры течения опухолевого процесса у больных меланомой кожи при лекарственной терапии.

Выводы третьей главы.

Глава 4. КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ В УПРАВЛЕНИИ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИМ ПРОЦЕССОМ У БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ.

4.1 Индивидуальное прогнозирование течения меланомы кожи

4.2 Логическое моделирование эффективности лекарственной терапии у больных меланомой кожи.

4.3. Реализация в клинической практике результатов исследования.

Актуальность темы. В настоящее время во всех регионах мира зафиксирован устойчивый и интенсивный рост заболеваемости населения меланомой кожи. Более 30% пациентов с этим заболеванием регистрируются с III - IV стадиями опухолевого процесса, а половина из них погибает в течении первого года с момента постановки диагноза.

В Воронежской области с 1999 по 2001 г. заболеваемость меланомой кожи выросла с 3,48 до 4,72 на 100 000 населения и прогнозируется та же тенденция.

Успехи применения в лечебных целях современных многокомпонентных сочетаний химиотерапии, иммунохимиотерапии, иммунотерапиии, биотерапии достаточно скромны. Только 6% этой категории больных выживают 5 и более лет.

В случаях раннего выявления и адекватного лечения первичной опухоли больные меланомой кожи не являются абсолютно безнадежными в прогностическом плане. Следовательно, есть два пути повышения качества медицинской помощи одной из самых тяжелых групп онкологических больных. Во-первых, совершенствование профилактической деятельности, что может быть реализовано на основе информационного мониторинга. С учетом недостаточного финансирования медицинской отрасли тотальные профилактические осмотры всего населения невозможны. Только комплексный компьютерный анализ за многолетний период средних уровней заболеваемости, ее средней динамики, показателей поздней диагностики, прогнозирование онкологической ситуации сделают возможной идентификацию наиболее тревожных территорий, где целенаправленно, в приоритетном порядке должны быть осуществлены мероприятия по первичной и вторичной профилактике, ограниченному скринингу сформированных групп риска и выявлению лиц с активизацией невусов.

Во-вторых, скромный результат лечения меланомы является предпосылкой для продолжения научных исследований в плане индивидуального прогнозирования течения опухолевого процесса и совершенствования тактики медицинской помощи. Так как меланома кожи квалифицируется абсолютным большинством ученых как иммуногенная опухоль, несомненный интерес представляет определение влияния исходного уровня противоопухолевой резистентности организма перед началом специального лечения, при проведении оперативных вмешательств и лекарственной терапии; диагностика на субклиническом уровне приближающейся генерализации процесса; разработка и обоснование методов интеллектуальной поддержки принимаемых врачом решений при выборе методов лечения.

Таким образом, неудовлетворительные результаты своевременной диагностики и лечения меланомы кожи, рост заболеваемости, целесообразность территориального и индивидуального прогнозирования, предметного использования методов управления в системе оказания медицинской помощи этой категории больных обусловливают актуальность исследования.

Работа выполнена в соответствии с межвузовской научно-технической программой "Перспективные информационные технологии в высшей школе".

Целью работы является разработка методов рациона аьного управления системой медицинской помощи больным меланомой кожи на основе прогнозирования, оптимизации лечебной тактики с использованием маркеров противоопухолевой резистентности организма, моделированием лечебно-диагностических воздействий.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи: сформировать персонифицированную базу медицинских данных на больных меланомой кожи с включением не только сведений о динамике опухолевого процесса, видах лечения, но и о реакции иммунной системы на всех этапах течения опухолевого процесса; осуществить многофакторный анализ средних уровней заболеваемости, средних уровней ее динамики, основных качественных показателей по меланоме кожи; построить прогностические модели заболеваемости меланомой кожи по области и ее административным территориям; идентифицировать критерии территорий риска по меланоме кожи для планирования в них комплекса профилактических и диагностических мероприятий; систематизировать типы иммунных ответов у больных меланомой кожи в зависимости от исходного состояния противоопухолевой резистентности организма; определить маркеры иммунного статуса при прогрессировании процесса у больных, получивших оперативное лечение и при проведении медикаментозной терапии; обосновать факторы индивидуального прогноза на субклиническом этапе течения опухолевого процесса; разработать логические модели выбора методов лечения.

Методы исследования основаны на теориях управления, системного анализа, моделирования медицинских и биотехнических систем, математической статистики.

Научная новизна. В диссертации получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной: способы идентификации территорий риска по меланоме кожи, позволяющие целенаправленно планировать и реализовывать онкогигиенические, генетические, иммунологические мероприятия, вторичную профилактику и скрининг меланомы кожи; метод оценки типов иммунных реакций у больных меланомой кожи, отличающийся использованием доступных и малозатратных технологий для характеристики показателей иммунного статуса в процессе лечения; факторы индивидуального прогноза течения опухолевого процесса на субклиническом и клиническом уровне, обеспечивающие своевременное назначение необходимого лечения или его коррекцию; комплекс интегрированных показателей маркеров иммунного статуса пациентов, определяющий выбор оптимальной тактики ведения больного; модели выбора метода лечения у больных меланомой кожи в зависимости от динамики показателей иммунного статуса, допускающие необходимую коррекцию медицинских воздействий.

Практическая значимость работы. Научные положения, выводы и рекомендации, изложенные в диссертации, служат основой рационального управления системой оказания медицинской помощи больным меланомой кожи, позволяют разработать конкретные программы по своевременной диагностике как этого заболевания, исключить эмпирический подход к выбору лечебной тактики, по прогнозным моделям индивидуализировать сроки и методы лекарственной терапии.

Предложенные иммунологические тесты субклинической диагностики генерализации злокачественного процесса дают возможность начать специальное лечение пациента задолго до клинической манифестации процесса. Логические модели выбора метода лечения меланомы кожи востребованы онкологами как на консультативном приеме, так и на госпитальном этапе.

Создан программный комплекс мониторинга больных меланомой кожи, на базе которого осуществляется контроль за своевременным направлением больных меланомой кожи на лечение, преемственностью между врачами на разных его этапах, необходимой корректировкой в зависимости от иммунологических показателей и индивидуального прогноза.

Основные результаты диссертационного исследования внедрены в деятельность Воронежского дорожного онкологического диспансера, кафедр онкологии ВПК и ППС, фармакологии и иммунологии ВГМА им. Н.Н.Бурденко, областного иммунологического центра при Областном Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IV Международном конгрессе "Реабилитация в медицине и иммунореабилитация" (Дагомыс, 1998), III Всероссийской конференции "Паллиативная помощь в онкологии" (Москва, 1998), IV Всероссийской конференции "Паллиативная помощь в онкологии" (Москва, 1998), IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997), V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998), V Международной электронной научной конференции "Непромышленная сфера и экономика" (Воронеж, 2000), научно-практических конференциях ВОКОД и ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 20 научных статьях. В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в списке литературы, лично соискателем предложены: структура базы медицинских данных для больных меланомой кожи [5, 6,7], методы информационного обеспечения оптимизации лечения меланомы кожи [19], алгоритмизация и моделирование выбора тактики лечения [17], методы комбинированного лечения меланомы кожи [20, 21, 22, 23, 24, 25, 28, 31], методы индивидуального прогнозирования прогрессирования опухолевого процесса на субклиническом этапе [18, 26, 27, 29, 32].

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, приложения, списка использованной литературы, содержащего 122 наименования, иллюстрирована 47 таблицами и 42 рисунками.

Выводы третьей главы

1. На основе ретроспективного многофакторного анализа компьютерной базы медицинских данных больных меланомой кожи обозначены иммунологические маркеры течения опухолевого процесса на субклиническом и клинических этапах.

2. Определены иммунологические тесты эффективности лекарственной терапии при использовании БЦЖ и циклофосфана, реаферона, химиотера-певтических средств при различных клинических вариантах.

3. Дифференцированы показатели реакции иммунной системы организма в группах больных после оперативных вмешательств без рецидивов и метастазов, с рецидивами и метастазами в регионарные лимфоузлы, с генерализацией процесса.

4. Интеграция полученных характеристик маркеров иммунного статуса больных меланомой кожи позволит прогнозировать прогрессирование опухолевого процесса до его клинической манифестации, своевременно начинать лекарственную терапию, осуществлять обоснованный выбор лечебных воздействий и необходимую их коррекцию.

Глава 4. КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ В УПРАВЛЕНИИ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИМ ПРОЦЕССОМ У БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ

Динамическое наблюдение за больными меланомой кожи после проведенного им оперативного лечения диктует необходимость контроля за дальнейшим течением опухолевого процесса, своевременной диагностикой его прогрессирования, выбором рациональной тактики лечения.

Количественные характеристики некоторых показателей иммунного статуса пациента на субклиническом этапе рецидивирования и метастазирования меланомы кожи, а также при проведении лекарственной терапии позволяют начать лечение до клинической манифестации болезни, объективно оценить эффективность используемого метода и внести коррективы в тактику ведения больного (рис. 4.1).

Рис.4.1. Схема адаптивного управления лечебно-диагностическим процесом у больных меланомой кожи

4.1. Индивидуальное прогнозирование течения меланомы кожи

С целью прогнозирования у конкретного пациента рецидивирования и метастазирования после проведенного оперативного лечения определены оптимальные сроки диспансерного обследования и интегрированы наиболее наиболее значимые изменения показателей маркеров иммунитета. Обоснованы следующие сроки диспансерного обследования: в течении первого года - ежеквартально, в течении второго - ежемесячно, далее - один раз в полугодие.

Показатели иммунного статуса пациента, а именно количество лейкоцитов с полной расшифровкой лейкоцитарной формулы, значения Е-РОК и М-РОК измеряются при клинико-лабораторном обследовании и вносятся в предложенный электронный вариант истории болезни при первичном обращении пациента. Во время проведения лечебных процедур повторно измеряются все зафиксированные до начала курса параметры и вычисляется величина и знак их изменений в сравнении с исходным уровнем (i= i+1).

Значения количества форменных элементов крови в начальный момент наблюдения приняты за единицу.

Колебания количества форменных элементов в пределах ±30% будем считать не существенными, в пределах от 30 до 100% значимыми (Т,4), а изменения превышающие 100% - мощными {Щ.

При стабильных показателях лейкоцитарной формулы и значениях Т-лимфоцитов прогнозируется благоприятное течение опухолевого процесса.

Субклиническая диагностика (за 2 месяца до манифестации процесса) рецидивирования и метастазирования в регионарные лимфоузлы базируется на значимом уменьшении Т-клеток, количества эозинофилов, значимом увеличении количества моноцитов (рис.4.2, 4.3). Сформулированы решающие правила индивидуального прогноза (рис. 4.4.).

Рис.4.2. Логическая модель прогнозирования рецидивов и метастазов в регионарные лимфоузлы в процессе динамического наблюдения больных меланомой кожи после оперативного лечения

Форменные элементы крови

Т -клетки

Рис.4.3. Логическая модель прогнозирования отдаленных метастазов в процессе динамического наблюдения больных меланомой кожи после оперативного лечения

За два месяца до клинической манифестации рецидивов и метастазов в регионарные лимфоузлы

Уменьшение числа Т-клеток, эозинофилов, увеличение моноцитов в пределах от 30 до

100%

За два месяца до клинической манифестации отдаленных метастазов

Уменьшение количества сегментоядерных нейтрофилов более чем на 100%, уменьшение моноцитов, эозинофилов, Т-клеток в пределах от 30 до

100%

Рис.4.4. Решающие правила индивидуального прогноза у больных меланомой кожи, получивших только оперативное лечение

Таким образом, отсутствие колебаний в значениях клеточных маркеров - благоприятный прогностический признак, значимое и мощное сокращение числа форменных элементов и Т-клеток сигнализирует о возможной генерализации процесса.

4.2 Логическое моделирование эффективности лекарственной терапии у больных меланомой кожи

При выборе методов лекарственной терапии как с адъювантной , так и с паллиативной целью клиницист учитывает различные параметры состояния пациента, данные обследования, степени распространенности процесса опухолевого процесса.

Предложенные критерии прогноза течения заболевания на фоне лекарственной терапии могут служить дополнительным ориентиром при выборе тактики ведения больного. Установлено, что при проведении адъювантной терапии БЦЖ и циклофосфаном прагнозируется благоприятное течение процесса в случаях, когда количество лейкоцитов незначительно колеблется у нижней границы нормы. л й о о V а о о с к гч

-t; о о а а о*

•к к ta О

С5 О to fc О н а о £« а а о к а а ia а а а а о о j о л а § то fca й а о Зе о-о а во количество леикоцитов колеблется у нижней границы нормы количество леикоцитов ближе к верхней границе нормы кол-во леикоцитов остает( в пределах нормы кол-во леикоцитов осстается в пределах норм количество леикоцитов ближе к нижней границь нормы, в процессе лечени растет на 5-10% количество лейкоцитов ближе к нижней границе нормы, в процессе лечени незначительные колебани количество леикоцитов ближе к верхней границе нормы, после 1 мес. лече ния стабильно падает благопрятнос неблагоприят ное й

69 Т я в" S нз ее о я 6S

X ■е- я н п к я о R м н я

О о я Г) X к "в в н л чэ м я я я

•Я л

Я п а § f 8 w и я в в неблагопри ятное я

К п Я ft в в н я

3 * £ я

X св я И £ я » я я я я (в я н » я

S <Т>

ЕС

О) X

5 <т>

ЙП а s я и о 6 о о р

133

У больных, которым назначена терапия БЦЖ и циклофосфаном по поводу рецидивов или метастазов в регионарные лимфоузлы, благоприятное клиническое течение наблюдалось тогда, когда на фоне лечения количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы.

У больных, получивших паллиативную терапию при генерализации процесса, его стабилизация коррелирует с незначительными колебаниями количества лейкоцитов.

Общим для прогнозирования удовлетворительной эффективности лечения с использованием БЦЖ и циклофосфана является количество лейкоцитов перед началом лекарственной терапии, близкое к нижней границе нормы.

Увеличение количества лейкоцитов в процессе лечения как в адъю-вантном, так и в паллиативном режимах в первые четыре недели сопутствует дальнейшему прогрессированию процесса.

При лечении больных меланомой кожи в адъювантном режиме используется реаферон. Снижение количества лейкоцитов на 25 - 27% и Т-лимфоцитов на 40 - 45% от исходного уровня на первых двух неделях терапии является прогностическим признаком неблагоприятного течения процесса (рис. 4.6).

Эффективность адъювантной и паллиативной полихимиотерапии ассоциируется с существенным сокращением количества лейкоцитов в процессе лечения. О неэффективности полихимиотерапии сигнализирует увеличение количества лейкоцитов в первые две недели терапии, что должно насторожить врача (рис. 4.7).

Рис.4.6. Логическая модель показаний к реаферона при лечении меланомы кожи использованию к ч» la о

Й

О ^ xi

О b а о о

К К S 0 а а S j ча а чз о i а о 4 j8

Ч: к о

•е 3 К

0) Ж о г) 3 s а о ta К О X К к К

С) 3 то Ъ 0 3 К К

41

0\ о У ж 2 я

С целью повышения эффективности диагностики и лечения больных меланомой кожи на основе полученных результатов исследования разработана логическая модель медицинской тактики при этом заболевании.

Рис.4.8. Логическая модель диагностики и выбора методов лечения меланомы кожи

T2N0M0 T3N0M0

1 г

T2N0M0 T3N0M0 T4N0M0

1 1 г У г

Да Динамическое наблюдение с w иммуномониторингом

Иммуннокорригирующая терапия с последующим иммуномониторингом

Паллиативная ПХТ

Активная неспецифическая иммунотерапия (БЦЖ+ циклофосфан)

Оценка эффекта лечения и/или выбор метода дальнейшего лечения

Рис.4.8. Окончание

4.3. Реализация в клинической практике результатов исследования

Разработанная, обоснованная и реализованная методология территориального и индивидуального прогнозирования по меланоме кожи позволила реализовать результаты исследования в двух направлениях.

Идентификация территорий риска по заболеваемости создала предпосылки для формирования комплекса мероприятий организационного, финансового, методического, диагностического плана для своевременной диагностики предмеланоматозных заболеваний и меланомы, что позволило улучшить некоторые качественные показатели онкологической ситуации по меланоме кожи (табл.4.1, рис. 4.9).

За 1998 - 2001 гг. снизилась смертность, одногодичная летальность, увеличился индекс накопления контингентов, удельный вес начальных форм меланомы кожи среди впервые зарегистрированных заболевших.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Сформулирована структура базы медицинских данных больных меланомой кожи, основанная на персонифицированной информации об исходной распространенности опухолевого процесса, его динамике, этапах лечения и отличающаяся оценкой эффективности лечебных воздействий в зависимости от показателей иммунного статуса пациентов

2. На основе многофакторного анализа средних уравнений заболеваемости, ее средней динамики, основных качественных показателей по меланоме кожи за многолетний период осуществлено краткосрочное прогнозирование онкологической ситуации с идентификацией территорий риска и очагов скрытой заболеваемости с целью разработки и реализации в них приоритетных социально-гигиенических, генетических, иммунологических, профилактических мероприятий.

3. Обоснованы критерии неблагополучия онкологической ситуации по меланоме кожи:

- стабильно высокий средний уровень заболеваемости;

- высокий средний уровень заболеваемости в совокупности с высокой средней динамикой;

- низкие средние уровень заболеваемости наряду с высокими показателями средней динамики;

- невысокие средние уровни заболеваемости наряду с высоким показателем поздней диагностики.

4. На основе ретроспективного многофакторного анализа компьютерной базы медицинских данных больных меланомой кожи обозначены иммунологические маркеры течения опухолевого процесса на субклиническом и клиническом этапах.

5. Определены иммунологические тесты эффективности лекарственной терапии при использовании вакцины БЦЖ и циклофосфана, реаферона, химиотерапевтических средств при различных клинических вариантах.

6. Дифференцированы показатели реакции иммунной системы организма в группах больных после оперативных вмешательств, у которых в последующем не возникали рецидивы и метастазы, с рецидивами и метастазами в регионарные лимфоузлы, а также с генерализацией процесса.

7. Интеграция полученных характеристик маркеров иммунного статуса больных меланомой кожи позволила прогнозировать прогрессирование опухолевого процесса до его клинической манифестации, своевременно начинать лекарственную терапию, осуществлять обоснованный выбор лечебных воздействий и необходимую их коррекцию.

8. Адаптивное управление лечебно-диагностическим процессом на основе индивидуального прогнозирования течения меланомы кожи, эффективности лекарственной терапии, моделирования лечебной тактики обеспечили некоторое улучшение основных качественных показателей: одногодичная летальность за 1998-2001 годы снизилась от 20,21% до 9,48%, индекс накопления контингентов вырос с 5,23 до 5,65; удельный вес больных I-II стадией увеличился на 3,67%.

1. Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук А.С. Меланома кожи: Часть I./ -СПб: Наука, 1995- 151 с.

2. Белохвостое А.В., Войтенков Б.О. // Успехи совр. биол. -1983. Т.95. -С.255-271.

3. Бернет Ф. Целостность организма и иммунитет. / М.:Мир, 1964. 184 с.

4. Благосклонный М.В. Факторы роста и клеточные механизмы поведения доброкачественных и злокачественных опухолей и нормальных тканей // Успехи современной биологии. 1991. -Т. 111, вып.2. - С.261-275.

5. Глотов А.И, Кравец Б.Б., Резников К.М., Костенко С.М., Барвитенко Н.Т. Структурная модель базы данных больных с отдельными локализациями рака// Актуальные проблемы онкологии. Воронеж, 1997. С.36-38.

6. Двойрин В.В., Михайловский А.В. Статистика злокачественных новообразований кожи в России // Вопросы онкологии, 1997. Т 43, № 3, стр. 263-268.

7. Демидов Л.В. Разработка оптимальных методов лечения локальных и локально-регионарных форм меланомы кожи, автореф. дисс. . д.м.н. М., 1997.- 17 с.

8. Ю.Демидов JI.И., Мартынова Е.В. Ретроспективная оценка безопасного уменьшения границ резекции для меланомы кожи туловища и конечностей IIA стадии// Вопросы онкологии, 2002, Т.48, N 1. - С.68-73.

9. Кадагидзе З.Г., Городилова В.В., Куницина Т.А. Учебно-методическое пособие по клинической онкоиммунологии. Саратов.: Издатетельство Саратовского университета, 1989, - часть II. - С. 77.

10. Калянов,Н. CASE. Структурный системный анализ (автоматизация и применение) / М., "Лори", 1996. -250 с.

11. Киселева Е.Г. Гетерогенность опухоли и механизмы естественной резистентности при метастазировании // Экпер. Онкол. 1988. - Т. 10, № 1. -С. 3-7.

12. Киселева Е.Т., Солякова Т.Н., Луговская Н.Ю. и др. Повышение эффективности химиотерапии экспериментальных рецидивирующих опухолей// Экспер. онкол. 1991. - №5. - С.52-55.

13. Кравец Б.Б., Збарская И.И., Костенко С.М., Глотов А.И., Подоскин А.А., Здобникова Н.С. Применение янтарной кислоты для коррекции цитопе-ний// V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва, апрель 1998.-С. 101.

14. Кравец Б.Б., Костенко С.М., Глотов А.И., Устинова Е.Ю., Барвитенко Н.Т., Щербинина И.А Опыт применения реаферона в лечении больных меланомой кожи// Прикладные информационные аспекты медицины. Воронеж, 1998. Т 1, №1. С.58-62.

15. Кравец Б.Б., Костенко С.М., Устинова Е.Ю., Глотов А.И., Щербинина И.А. Лечение генерализованных форм меланомы кожи вакциной БЦЖ// Актуальные проблемы онкологии. Воронеж, 1997 С. 130-132.

16. Кравец Б.Б., Костенко С.М., Устинова Е.Ю., Глотов А.И., Щербинина И.А. Комбинированная иммунотерапия в лечении генерализованных форм меланомы// Международный журнал иммунореабилитации. 1998, №8 С. 89.

17. Кравец Б.Б., Резников К.М., Костенко С.М., Глотов А.И., Устинова Е.Ю. Новые подходы в оптимизации лечения меланомы// Паллиативная медицина и реабилитация. 1998, № 2-3. С.99.

18. Кравец Б.Б., Резников К.М., Костенко С.М., Глотов А.И., Устинова Е.Ю., Барвитенко Н.Т., Щербинина И.А. Комбинированная иммунотерапия в лечении меланомы кожи// Прикладные информационные аспекты медицины. Воронеж, 1998. Т. 1, № 1. - С.51-58.

19. Кравец Б.Б., Резников К.М., Костенко С.М., Глотов А.И., Устинова Е.Ю. Состояние иммунитета у больных меланомой кожи в зависимости от исхода лечения и вида лечения// Паллиативная медицина и реабилитация. 1999, № 2. С.61.

20. Кравец Б.Б.,Костенко С.М., Толстых J1.B., Пузаков К.Г. Комбинированная иммунотерапия лейкопений и иммунодефицитов, вызванных химио-лучевой терапией// IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарст-во". Москва, апрель 1997. С.67.

21. Кусень С.И., Стойка Р.С.Молекулярные механизмы в действии полипептидных факторов роста. / М., 1985.

22. Лемихов В.Г. Эпидемиология, факторы риска, скрининг меланомы// Практическая окология 2001.- N4(8) - С.3-11.

23. Львович Я.Е., Фролов М.В. Моделирование биотехнических и медицинских систем. / Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1994. 106 с.

24. Марка Д.А., МакГоуэн К. Методология структурного анализа и проектирования / М., МетаТехнология", 1993. 463 с.

25. Методологические вопросы изучения онкогенеза /под ред. Н.Н. Трапезникова, Ю.Н. Соловьева„Х. Шингарова/ АМН СССР. М.: Медицина, 1988.-208 с.

26. Моисеенко В.М. Биотерапия солидных опухолей // Вопросы онкологии. 1998. Т. 44. - №1. - С. 120-125.

27. Новоженов Ю.В. Объектно-ориентированные технологии разработки сложных программных систем. / М., 1996. 108 с.

28. Романова О.А., Франк А.А., Демидов В.П. и др. Диагностика и лечение ранних стадий меланомы кожи// Российский онкологический журнал 1997, №3.-С. 37-40.

29. Северин Е.С., Кочеткова М.Н. Роль фосфорилирования в регуляции клеточной активности. М.: Наука. 1985. 287 с.

30. Суханов В.А. Механизмы гормональной регуляции роста опухолевых клеток // Успехи биологической химии. 1995 - Т.35. - С.97-134.

31. Теоретические и практические основы физиологии человека и управление лечением заболевания: Учебное пособие /Львович И.Я., Назаренко Е.А., Родионов О.В., Федянин В.И., Фролов М.В./ Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1999.- 159 с.

32. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1997 / Москва, 1999-252 с.

33. Фель В.Я. Нарушение цитодифференцировки при маглинизации и проблема иммунного надзора. / Л.: Наука, 1977. - 183 с.

34. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные досстижения, проблемы // Казанский мед. Журн. 2000. - Т 81, N4 - С.241-248.

35. Шлеер С., Меллор С. Объектно-ориентированный анализ: моделирование мира в состояниях / Киев, "Диалектика", 1993. -316 с.

36. Шубинский,3. Сетевая теория иммунитета и проблема целостности организма // Проблемы и переспективы современной иммунологии. Новосиб. "Наука" Сибирск. отд-е. 1988 С. 221-234.

37. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. / М.: Медицина, 1999. -608 с.50.5-е издание TNM классификации злокачественных опухолей/ Пер. и ред. Н.Н. Блинова / М., 1998. 132 с.

38. Agrawel Р.К. Does adjuvant cyclophosphamide augment immune status of breast cancer patients ? // J. Cancer. 1986. - Vol.23, № 1. - P. 1-4.

39. Ang KK, Peters LJ, Weber RS, Morrison WH, Frankenthaler RA, Garden AS et al. Postoperative radiotherapy for cutaneous melanoma of the head and neck region. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. Vol. 30. P. 795-798.

40. Atkins M.B., O'Boyle K.R., Sosman JA, et al: Multi-institutional phase II trial of intensive combination chemoimmunotherapy for metastatic melanoma //J. Clin. Oncol. 1994. Vol. 12. P. 1553-1560.

41. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, Urist MM. Efficacy of an elective lymph node dissection of 1 to 4mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger// Ann. Surg. 1996. Vol.224. P.255-263.

42. Barker R. CASE*Method. Entity-Relationship Modelling. Copyright Oracle Corporation UK Limited, Addison-Wesley Publishing Co., 1990. 310 p.

43. Barker R. CASE*Method. Function and Process Modelling. Copyright Oracle Corporation UK Limited, Addison-Wesley Publishing Co., 1990. 96 p.

44. Berwick M, Begg CB, Fine AJ, Roush GC, Barnhill RL. Screening for cutaneous melanoma by skin self-examination// J. Natl. Cancer Inst 1996; Vol. 88.-P. 17-23.

45. Blalock J.E., Smith E.M. Human leukocyte interferon (HuINF-a): Potent endorfin-like opioid activity// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981. -V.101. -P.472-478.

46. Blomgren H., Wasserman H., Rotstein S. et al. Impact of adjuvant chemotherapy on spontaneous and poke weed mitogen triggered immunoglobulin secretion of blood lymphocytes in operable breast cancer // Anticancer Res. 1988. - Vol.8. - P. 839-844.

47. Boirn M. Cancer et metastases // MS: Med. Sci 1990.- Vol.6, No.5. - P.424-425.

48. Bratting N., Schuft N. Immunosupressive factoren in serum von Tumorkranken // Gelben H. 1981. Vol.21. №4. - P. 149-156.

49. Chris Gane, Trish Sarson. Structured System Analysis. / Prentice-Hall, 1979.

50. Creagan E.T., Dalton R.J., Ahmann D.L. Randomized, surgical adjuvant clinical trials of recombinant interferon alfa-2a in selected patients with malignant melanoma // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol.13. - P.2776-2783.

51. De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Interferons as regulatory agents of the immune system // CRC Crit. Rev. Immunol. 1981. - Vol.2. - P. 167-188.

52. Del Prete SA, Maurer LH, O'Donnell J, et al: Combination chemotherapy with cisplatin, carmustine, dacarbazine, and tamoxifen in metastatic melanoma// Cancer. Treat. Rep. 1984. Vol. 68. -P.1403-1405.

53. Ebina Т., Kohya H., Yamaguchi Т. et al. Antimetastatic effect of biological response modifiers in the "Double grasted tumor system" // Jap. J. Cancer Res. (Gann.). 1986. - Vol.77. - P. 1034-1042.

54. Ehrke M.J.,Mihich E. Immunoregulation by cancer chemotherapy agents// Reticuloendothel. Syst. Compr. Treatise. 1985. - Vol.8. - P.309-477.

55. Elias EG, Suter CM, Fabian DS Adjuvant immunotherapy in melanoma with irradiated autologous tumor cells and low dose cyclophosphamide// J. Surg Oncol. 1997. Jan. Vol.64(l). P. 17-22 .

56. Fisher R.I., Terry W.D., Hodes R.J., et al. Adjuvant immunotherapy or chemotherapy for malignant melanoma: preliminary report of the National Cancer Institute randomized clinical trial// Surg. Clin. North. Am. 1981. Vol.61-P. 1267-1277.

57. Grob J.J., Dreno В., Delaunay M. Results of the French multicenter trial on adjuvant therapy with interferon alfa-2a in resected primary melanoma (>1.5 mm) abstract. Proc. Am. Soc // Clin. Oncol.- 1996. Vol.15 - P.437.

58. Hanna N. The role of natural killer in the control of tumor growth and metastasis. // Biochem. Biophys. Acta. 1985. - №3. - P.213-226.

59. Havell E.A., Hayes T.G., Vilcer J. Synthesis of two distinct interferons by human fibroblast// Virology. 1978. - Vol.89. - P.330-334.

60. Hedley DW, McElwain TJ, Currie GA. Specific active immunotherapy does not prolong survival in surgically treated patients with stage lib malignant melanoma and may promote early recurrence// Br. J. Cancer 1978. Vol.37. -P.491-496.

61. Heldin C.H., Westmark B. Plateled-derived growth factor: mechanism of activation and possible in vivo function// Cell Regulat. 1990. - V. 1. - P. 555-566.

62. Heppner G.H., Miller B.E. Therapeutic Implications of tumor Hetergenety // Seminars oncol. 1989. - Vol. 16, N 2. - P.91-105.

63. Jondol M., Merrill J., Ulberg M. Monocyte-induced human natural killer cell suppression followed by increased cytotoxic activity during short-term in vitro culture in autologous serum // Scand. J. Immunol. 1981. Vol.14, N 5. -P.555-563.

64. Jones G.I., Ytri L.M. Safety and tolerance of recombinant interferon alfa-2a (Roferon A) in cancer patients // Cancer (Philad.). 1986. - Vol.57, - №8. -P.1709-1715.

65. Killion J. I., Fidler I. J. Th biology of tumor metastasis // Seminars oncol -1989. Vol.16, No.2. - P. 106-105.

66. Kirkwood J.M., Strawderman M.H., Ernstoff M.S. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684 // J. Clin.Oncol.- 1996.- Vol.14. P.7-17.

67. Kirkwood J.M. Melanoma. In: Biologic therapy of cancer (2nd ed)./ DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Philadelphia, JB Lippincott, 1995; P. 388-411.

68. Klagsbrun M. The fibroblast growth factor family: structural and biological properties // Progr. Growth Factor Res. 1989. - Vol. 1. - P. 207-226.

69. Legha SS, Ring S, Bedikian A, et al: Treatment of metastatic melanoma with combined chemotherapy containing cisplatin, vinblastine and dacarbazine (CVD) and biotherapy using interleukin-2 and interferon-alpha// Ann. Oncol. №7, 1996. P.827-835.

70. Legha S.S. Durable complete responses in metastatic melanoma treated with interleukin-2 in combination with interferon alpha and chemotherapy// Semin. Oncol. 1997. Vol.24.-S.39-43.

71. Ling V., Chambers A.F., Hill R.P. Dynamic heterogeneity and metastasis // J. Cell Physiol. Suppl, 1984.-№ 3.-P.99-103.

72. Lipton A., Harvey H.A, Balch C.M, et al. Corynebacterium parvum versus ba-cille-Calmette-Guerin adjuvant immunotherapy of stage II malignant melanoma//J. Clin. Oncol. 1991. Vol.9. -P.1151-1156.

73. Lipton A., Harvey H.A., Lawrence В., et al. Corynebacterium parvum versus BCG adjuvant immunotherapy in human malignant melanoma// Cancer 1983. Vol. 51.-P. 57-60.

74. Loutfi A., Shakr A., Jerry M., et al. Double blind randomized prospective trial of levamisole/placebo in stage I cutaneous malignant melanoma. // Clin. Invest. Med. № 10, 1987. P. 325-328.

75. Margolin К., Liu P-Y, Flaherty L., et al. Phase II study of carmustine, dacarbazine, cisplatin, and tamoxifen in advanced melanoma: A Southwest Oncology Group study// J. Clin. Oncol. 1997. Vol.16. P.664-669,

76. Mastrangelo MJ, Maguire HC Jr, Sato T, Nathan FE, Berd D Active specific immunization in the treatment of patients with melanoma// Semin. Oncol. 1996 Dec;23(6): P.773-781.

77. McClay EF, Mastrangelo MJ, Sprandio JD, et al: The importance of tamoxifen to a cisplatin-containing regimen in the treatment of metastatic melanoma. // Cancer 1988.Vol. 63. P. 1292-1295.

78. Medzihreadsky J.L., Kolowell R.P., Elion G.B. Differential inhibition by azathioprine and 6-mercaptopurine of specific suppressor T-cell generation in mice // J. Immunopharmacol. 1981. - №3. - P. 1-8.

79. Minich E. Immunomodulation by anticancer drugs // Biol. Resp. Cancer. New York; London. 1985. - Vol.3. - 216 p.

80. Mitchell M.S. Combined chemotherapy with biological response modifiers in treatment cancer// J. Nat. Cancer Inst. 1988. - Vol.80. - P.1445-1450.

81. Morton D. Technical details of intraoperative lymphaticc mapping for early stage melanoma // Arch. Surg. 1992. - Vol.127. - P.392-399.

82. Morton D.L. Adjuvant immunotherapy of malignant melanoma: status of clinical trials at UCLA// Int. J. Immunother. 1986. Vol.2. -P.31-36.

83. Morton DL, Eilber FR, Holmes EC, Hunt JS, Ketcham AS BCG immunotherapy of malignant melanoma: summary of a seven-year experience. // Ann. Surg. 1974. Vol.80(4), P.635-643.

84. Nowell P. The clonal evolution of tumor cells population // Science. -1986.- Vol.76.-P.375-383.

85. Oratz R, Dugan M, Roses DF, et al. Lack of effect of cyclophosphamide on the immunogenicity of a melanoma antigen vaccine// Cancer Res. 1991. Vol.51.-P.3643-3647.

86. Ozer H. Effects of alkylating on immunoregulatory mechanisms biol. response // Cancer. (Philad.). 1985. - №3. - P.95-130.

87. Quirt 1С, DeBoer G, Kersey PA, et al. Randomized controlled trial of adjuvant chemo-immunotherapy with DTIC and BCG after complete excision of primary melanoma with a poor prognosis or melanoma metastases// Can. Med. Assoc. J. 1983.Vol.128. P.929-936.

88. Richards JM, Mehta N, Ramming K, et al: Sequential chemotherapy/immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma // J. Clin. Oncol. 1992. Vol.10. P.1388-1343.

89. Roberts A.B., Sporn M.B. The transforming growth factor-(3i In: Handbook of Experimental Pharmacology, Peptide Growth factor and Their Receptors // Eds. M.B. Sporn, A.B. Roberts. Heidelberg, Springer-Verlag, 1990. - Vol -95/1. -P.419-472.

90. Rosenberg S. A. Immunotherapy of cancer by systemic adminisration of lymphoid cell plus interleukin-2 // J. Biol. Modifiers. -1984. Vol. 3. - P. 501 -511.

91. Rosenberg S. A., Mule J.J., Spiess P. Y. et al. Regression of established pulmonary metastases and subcutaneous tumor mediated by the syemic administration of high-dose recombinant interleukin-2 // J. exp. Med, 1985. -Vol. 161.-P. 1169-1188.

92. Shoyab M., Plownan G.D., McDonald V.L. et al. Structure and function of human amphiregulin: a member of the epidermal growth factor family // Science. 1989. - Vol.243. - P.l074-1078.

93. Silverstein MJ, DeKernion J, Morton DL Malignant melanoma metastatic to the bladder. Regression following intratumor injection of BCG vaccine. // JAMA № 6 (229), 1974. P. 688 .

94. Sim FH, Taylor WF, Pritchard DJ, Soule EH. Lymphadenectomy in the management of stage I malignant melanoma: A prospective randomised study.// Mayo Clin.Proc. 1986. Vol.61P. 697-705.

95. Slingluff CL Jr, Dodge RK, Stanley WE, et al. The annual risk of melanoma progression: implications for the concept of cure. // Cancer 1992. Vol.70.-P. 1917-1927.

96. Storper IS, Lee SP, Abemayor E, Juillard G. The role of radiation therapy in the treatment of head and neck cutaneous melanoma// Am. J. Otolaryngol. 1993. Vol.14.-P. 426-431.

97. Thatcher N, Mene A, Banerjee SS, et al. Randomized study of Corynebac-terium parvum adjuvant therapy following surgery for (stage II) malignant melanoma // Br. J. Surg. 1986. Vol.73. P.l 11-115.

98. Tranum BL, Dixon D, Quagliana J, et al. Lack of benefit of adjunctive chemotherapy in stage I malignant melanoma: a Southwest Oncology Group Study. // Cancer Treat. Rep. 1987. Vol.71 P.643-644.

99. Veronesi U, Adamus J, Aubert C, et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy and immunotherapy in cutaneous melanoma. // N. Engl. J. Med. 1982. Vol. 307.-P. 913-916.

100. Veronesi U. Delayed regional lymph node dissection in stage I of the skin of the ecuver extremites // Cancer (Philad.) -1982. Vol.49 - P.2420-2430.

101. Williams L.T. Signal transduction by the platelet derived growth factor receptor // Science. 1989. - Vol. 243. P. 1564-1570.

102. Yang J., Zucker-Franclin D. Modulation of natural killer (NK) cells by autologous neutrophils and monociytes // Cell.Immunol. 1984. -Vol.86, N 1. -P.171-182.