автореферат диссертации по безопасности жизнедеятельности человека, 05.26.02, диссертация на тему:Применение модифицированной системы мониторинга как основы организации мероприятий, направленных на предупреждение эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза в Архангельской обл.

На правах рукописи

Никишова Елена Ильинична

А

ПРИМЕНЕНИЕ МОДИФИЦИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ МОНИТОРИНГА КАК ОСНОВЫ ОРГАНИЗАЦИИ МЕРОПРИЯТИЙ, НАПРАВЛЕННЫХ

НА ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ЭПИДЕМИИ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА В АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ

05.26.02- безопасность в чрезвычайных ситуациях 14.00.26- фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Архангельск 2007

003070541

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развития»,

г. Архангельск

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Марьяндышев Андрей Олегович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Санников Анатолий Леонидович Доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Медицинская Академия им И И.Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развития», г Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится «31» мая 2007 г в часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.004.01 при Северном государственном медицинском университете по адресу: 163 061, г Архангельск, Троицкий проспект, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Северного государственного медицинского университета Автореферат разослан « 28 » апреля 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

к м.н

С.Е Зиновьева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Вопросы профилактики инфекционных заболеваний в Российской Федерации являются составной частью государственной полшики, Федеральный закон «О са-нитарно- эпидемиологическом благополучии населения» содержит положение об обеспечении безопасности среды обитания для здоровья человека

Первое место среди факторов биологической опасности занимают инфекции, при рассмотрении которых понятие «опасности» подразумевает потенциальную возможность причинения ими вреда или ущерба здоровью человека По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), инфекционные заболевания являются второй ведущей причиной смертности и первой причиной преждевременной смертности в мире (Онищенко, 2003) Туберкулез, который в течение нескольких десятилетий относился к числу контролируемых инфекций, в настоящее время становится угрозой в глобальном масштабе более трети населения планеты инфицировано микобак-териями туберкулеза (МБТ), ежегодно туберкулезом заболевают 9 миллионов человек и более 1,5 миллионов человек умирают от инфекции (ВОЗ, 2005) В 1993 г ВОЗ объявила туберкулез проблемой мирового значения, требующей принятия безотлагательных решений для предотвращения дальнейшего распространения инфекции (ВОЗ, 1994)

В Российской Федерации с начала 90-х годов 20 столетия сохраняется напряженная эпидемическая ситуация по туберкулезу (М И Перельман, 2005) Несмотря на то, что в 2001-2005 гг отмечалась некоторая стабилизация заболеваемости туберкулезом, сохраняется роста смертности от инфекции Только в 2005 г в России были зарегистрированы 1119 226 больных с впервые выявленным туберкулезом (83,8 случаев на 100 000 населения) В течение года умерли от туберкулеза 32 000 больных (22,1 случай на 100 000 населения), что сопоставимо с числом погибших в дорожно-транспортных происшествиях за этот же период

По оценкам ВОЗ, Российская Федерация относится к странам с высокой распространенностью туберкулеза, вызванного лекарственно устойчивыми штаммами возбудителя заболевания, в том числе туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью - наиболее трудноизлечимой формы заболевания

В 1999 г экспертами по инфекционным заболеваниям лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза были включены в число 40 биологических агентов, представляющих наибольшую опасность для человека (L D Rotz, 2002) По степени значимости угрозы для населения в силу высокой трансмиссивности и способности к воспроизводству лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза отнесены к категории «С» (М А Пальцев, 2002 ) Сегодня туберкулез, вызванный лекарственно устойчивыми штаммами МБТ, представляет основную угрозу программам снижения распространения туберкулезной инфекции, поскольку уменьшает шансы каждого пациента быть излеченным стандартными курсами химиотерапии

Индивидуальные схемы лечения туберкулеза с множественной лекарственной

3

ч

устойчивостью, требующие значительных финансовых, организационных и технических затрат, во многих территориях используются крайне ограничено, что приводит к росту смертности от туберкулезной инфекции

В Архангельской области в течение последних 15 лет динамические изменения основных показателей эпидемической обстановки по туберкулезу - заболеваемости и смертности - соответствуют общероссийским тенденциям, оставаясь ниже, чем в среднем по России

Анализ заболеваемости туберкулезом в 2001-2005 гг показал, что уменьшение территориального показателя с 85,1 случаев на 100 000 населения до 65,8 на 100 000 было обусловлено снижением количества впервые выявленных больных туберкулезом в пенитенциарной системе

В гражданском секторе Архангельской области, начиная с 1991 г, регистрировался ежегодный рост заболеваемости туберкулезом, которая увеличилась с 20,7 случаев на 100 000 населения в 1991 г до 57,9 в 2004 г, и только в 2005 г, впервые за последние 16 лет, было отмечено уменьшение заболеваемости до 50,8 случаев на 100 000 населения Показатель смертности от туберкулеза в целом на территории Архангельской области увеличился с 1991 г по 2005 г с 3,4 до 19,8 случаев на 100 000 населения

Общепринятый в Российской Федерации показатель «резервуара туберкулезной инфекции» - количество больных туберкулезом с бактериовыделением, или «бацил-лярность на конец года», увеличился с 59,3 на 100 000 населения в 2001 году до 70,1 в 2005 г (в абсолютных цифрах - с 856 до 915)

Среди данной группы больных, являющихся источником распространения туберкулезной инфекции, отмечается увеличение пациентов, выделяющих лекарственно устойчивые МБТ, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ - туберкулез)

За период с 2001 по 2005 гг распросп раненность МЛУ — туберкулеза на территории области увеличилась с 15,9 случаев на 100 000 населения до 39,3 на 100 000, что свидетельствует о реальной угрозе распространения чрезвычайно опасных штаммов туберкулезной инфекции

Основой современной организации противоэпидемической работы в сложившейся ситуации является система эпидемиологического надзора - динамического и комплексного слежения за эпидемическим процессом распространенности заболевания в целях рационализации и повышения эффективности противоэпидемических мероприятий (М Н Киршин, 2005)

Система мониторинга, позволяющая получить четкое представление о распространении туберкулеза и эффективности проводимых противотуберкулезных мероприятий, является основой для планирования действий системы здравоохранения, направленных на улучшение эпидемиологической ситуации

Целью исследования являлось определение особенностей распространения случаев заболевания туберкулезом, лекарственной устойчивости МБТ, смертности от инфекции и эффективности химиотерапии туберкулеза на территории Архангельской области для организации первоочередных мероприятий системы здравоохра-

нения, направленных на предупреждение возникновения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза

Задачи исследования:

1 Изучение распространения и динамических изменений новых и повторных случаев заболевания туберкулезом, лекарственной устойчивости МБТ и оценка эффективности химиотерапии в Архангельской области на основе модифицированной системы мониторинга

2 Выявление основных факторов, снижающих результативность химиотерапии больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулезом легких и не позволяющих сократить резервуар туберкулезной инфекции

3 Анализ смертности от туберкулеза на территории Архангельской области и оп-редетение причин высокого уровня летальности от инфекции

4 Обоснование организации первоочередных мероприятий системы здравоохранения для предупреждения возникновения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза

Научная новизна.

Впервые на территории Архангельской области внедрена модифицированная система мониторинга эпидемиологической ситуации по туберкулезу и распространенности лекарственной устойчивости возбудителя заболевания на основе персонифицированного учета больных туберкулезом

Когортный анализ результатов химиотерапии больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулеза легких и оценка их динамических изменений выявили основные факторы, оказывающие негативное влияние на эффективность лечения, и не позволяющие сократить резервуар туберкулезной инфекции

Определены причины сохраняющегося высокого уровня смертности от туберкулеза на территории области

На основании результатов исследования научно обоснована необходимость организации наиболее значимых мероприятий в целях предотвращения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза проведение лечения всем больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, внедрение ускоренных методов лабораторной диагностики туберкулеза, определения лекарственной устойчивости возбудителя заболевания, комплекса мер по профилактике прерывания больными курса химиотерапии

Научно-практическая значимость работы

Внедрение модифицированной системы мониторинга позволило осуществить контроль распространения и динамические изменения новых и повторных случаев заболевания туберкулезом, оценить масштаб распространения лекарственной устойчивости МБТ на территории области

Данные мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя заболевания показали, что в период с 2001 по 2005 гг отмечалась выраженная тенденция к росту

первичной лекарственной устойчивости, в том числе МЛУ, сохраняется высокий уровень приобретенной МЛУ МБТ, что свидетельствует о реальной угрозе возникновения эпидемии наиболее трудноизлечимой формы заболевания

Анализ результатов химиотерапии больных туберкулезом выявил, чго наиболее значимыми факторами, которые снижают уровень успешного лечения и не позволяют устранить источник туберкулезной инфекции, являются МЛУ МБТ, любая устойчивость МБТ к рифампицину, низкий социальный статус пациента и злоупотребление больного алкоголем

Исследование показало, что стандартная схема химиотерапии при устойчивости МБТ к изониазиду или к рифампицину в возможной комбинации с устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам увеличивается риск амплификации лекарственной резистентности, который приводит к безуспешному лечению

Было установлено, что невозможность организации лечения больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью МБТ из-за отсутствия противотуберкулезных препаратов второго ряда, несвоевременное обращение больных за медицинской помощью являются основными причинами, способствующими сохранению высокого уровня летального исхода от инфекции в Архангельской области

Результаты исследования широко используются в организации противотуберку-лезнойработыв Архангельскойобласти(акты внедрения от 14 02 2001 иот27 08 2003) и Республике Карелия (акт внедрения от 27 03 2007) Модифицированная система мониторинга позволила осуществлять контроль распространенности случаев заболевания туберкулезом, лекарственной устойчивости МБТ, проводить когортный анализ результатов лечения, наблюдения больных, анализ причин смертности от туберкулеза на областном уровне и в каждом муниципальном образовании, выявлять проблемы в организации противотуберкулезных мероприятий в конкретной территории В бактериологическом подразделении клинико-диагностической лаборатории Областного клинического противотуберкулезного диспансера организовано ускоренное определение лекарственной устойчивости МБТ колориметрическим методом на автоматизированной системе ВасТ'ALERT

Организовано лечение части больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью МБТ с использованием доказавших эффективность схем химиотерапии

Функционирует централизованная система контроля организации лечения и эффективности химиотерапии всех больных туберкулезом, вызванным МБТ, имеющими устойчивость к изониазиду или к рифампицину, в возможной комбинации с резистентностью к другим противотуберкулезным препаратам, и множественную лекарственную устойчивое! ь

Разработан и внедрен в практику комплекс мероприятий, направленных на предупреждение отказов пациентов от химиотерапии психологическая, наркологическая и социальная поддержка больных осуществляется на всех этапах лечения

Основные положения, выносимые на защиту

1 Модифицированная система мониторинга является основой для оценки эпи-

демиологической ситуации по туберкулезу, эффективности противотуберкулезных мероприятий, выявления проблем, препятствующих сокращению резервуара туберкулезной инфекции

2 В Архангельской области зарегистрирована выраженная тенденция к росту распространенности лекарственно устойчивых форм заболевания, в том числе туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, что создает реальную угрозу возникновения эпидемии наиболее опасной формы заболевания

3 Основными причинами высокой смертности от туберкулеза являются несвоевременное обращение пациентов за медицинской помощью и невозможность проведения адекватной химиотерапии больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью

4 Стандартные курсы химиотерапии эффективны для излечения новых случаев заболевания туберкулезом легких, вызванных МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, с устойчивостью МБТ к стрептомицину, в том числе в комбинации с устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, за исключением устойчивости к изониазиду и рифампцину Риск амплификации лекарственной резистентности возбудителя заболевания и неэффективного результата стандартного курса химиотерапии значительно выше у больных туберкулезом, вызванным МБТ, имеющими устойчивость к изониазиду или к рифампицину

5 Первоочередными мероприятиями системы здравоохранения, направленными на предупреждение возникновения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза на территории Архангельской области являются следующие организация лечения всех больных лекарственно устойчивым туберкулезом, использование ускоренных лабораторных методов определения лекарственной чувствительности МБТ для назначения адекватной схемы химиотерапии, реализация мер комплексной поддержки больных туберкулезом в период лечения с целью уменьшения случаев прерывания курса химиотерапии

Апробация работы.

Материалы диссертации изложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции «Регистрация случаев заболевания туберкулезом по системе DOTS и составление отчетных форм», 2001 г, г Архангельск, на Международной научно-практической конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями в странах Баренц- региона», 2001 г, г Архангельск, на научно-практической конференции «Новые технологии во фтизиатрии», 2002 г, г Томск, на II Европейском Конгрессе Международного Союза борьбы с туберкулезом и другими заболеваниями легких, 2002 г, г Бухарест, на научно-практической конференции «Туберкулез среди заключенных», 2002 г, г Санкт-Петербург, на Международной научно-практической конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями Здоровье на Северо-западе России», 2003 г, г Петрозаводск, на Международной научно-практической конференции «Реализация программы по борьбе с туберкулезом в России с учетом международного опыта», 2004 г, г Новосибирск, на 33 Ломоносовских чтениях «Медико-экологические проблемы Российского Севера», 2004 г, г Архангельск, на

35 Ломоносовских чтениях «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере», 2006 г, г Архангельск

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 публикация в лицензируемом журнале, рекомендуемом Министерством образования и науки РФ

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 рисунками и 26 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы

Список литературы включает 44 работы отечественных авторов, опубликованных в российских изданиях и 3 - в зарубежных, 80 научных публикаций из зарубежных источников

ОРГАНИЗАЦИЯ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В период с 2001 по 2005 гг в гражданском секторе Архангельской области на основе модифицированной системы регистрации, созданной с учетом российских и международных рекомендаций, проведен анализ динамических изменений количества больных туберкулезом групп «новый случай», «рецидив», «лечение после перерыва», «неудачное лечение»

Мониторинг распространенности лекарственной устойчивое ги МБТ был организован в группах больных туберкулезом легких «новый случай», «рецидив», «лечение после перерыва», «неудачное лечение» у которых в мокроте, забранной до начала лечения, выделена культура МБТ и проведены тесты лекарственной чувствительности к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда

Среди впервые выявленных больных туберкулезом легких мониторинг лекарственной устойчивости МБТ осуществлялся в период с 2001 по 2005 гг, среди больных с повторным лечением- с 2002 по 2005 гг

В каждой группе были определены пропорции больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, с монорезистентностью возбудителя заболевания, с МЛУ МБТ, с устойчивостью МБТ к изониазиду в комбинации с устойчивостью к другим препаратам, за исключением рифампицина, с устойчивостью МБТ к рифампицину в комбинации с устойчивостью к другим препаратам, за исключением изониазида, с другой полирезистентностью МБТ На основе модифицированной системы мониторинга через 12-15 месяцев после регистрации был проведен анализ результатов лечения, наблюдения и их динамические изменения в пяги последовательных годовых когортах с 2001 по 2005 гг

Больные групп «новый случай», «рецидив», «лечение после перерыва», «неудачное лечение» представляли отдельные когорты, в которых были определены пропорции больных с результатами «излечение», «завершенное лечение», «неудачное лечение», «прерванное лечение», «умер от туберкулеза», «умер от других причин», «выбыл» и «туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью»

Для изучения эффективности химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких с сохраненной чувствительностью МБТ, с различными спектрами лекарственной устойчивости возбудителя заболевания к основным противотуберкулезным препаратам и с не установленной лекарственной чувствительностью МБТ было проведено ретроспективное и проспективное когортное исследование

Группа больных была сформированная путем простой рандомизированной выборки и включила 1201 больного с новым случаем туберкулеза легких, который начал лечение стандартной схемой противотуберкулезных препаратов в учреждениях гражданского здравоохранения Архангельской области в период с 01 января 2001 г по 31 декабря 2003 г

Критериями исключения из исследования являлись следующие возраст пациента до 18 лет, внелегочная локализация туберкулезного процесса, летальный исход, зарегистрированный до начала противотуберкулезного лечения, проведение противотуберкулезного лечения в других территориях, проведение противотуберкулезного лечения в учреждениях пенитенциарной системы Информация для анализа была получена из медицинских документов медицинская карта амбулаторного больного туберкулезом (форма № 081/у), медицинская карта стационарного больного (форма №. 03/у), карта лечения больного туберкулезом (форма № 01-ТБ).

Для проведения исследования были сформированы шесть групп группа больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, группа больных, имеющих устойчивость МБТ к изониазиду, в том числе в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, за исключением рифампицина, группа больных, имеющих устойчивость МБТ к рифампицину, в том числе в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, за исключением изониазида, группа больных, имеющих устойчивость МБТ к стрептомицину, в том числе в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, за исключением изониазида и рифампицина, группа больных, имеющих устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину, в том числе в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, группа больных туберкулезом с не установленной лекарственной чувствительностью МБТ Предварительные результаты эффективности лечения были оценены через 3 месяца от начала стандартного курса химиотерапии по следующим критериям негативация мазка мокроты, негативация посева мокроты, купированием симптомов общей интоксикации и симптомов поражения органов дыхания Окончательные результаты лечения («излечение», «завершенное лечение», «прерванное лечение», «неудачное лечение», «МЛУ- туберкулез», «умер от туберкулеза», «умер от других причин», «выбыл») были оценены по завершении курса химиотерапии, через 12-15 месяцев после начала химиотерапии Эффективность лечения туберкулеза по закрытию полости деструкции легочной ткани была оценена через 6 и через 12 месяцев от начала химиотерапии В каждой группе были определены пропорции больных с различными результатами курса химиотерапии и проведено сравнение с результатами лечения, полученными в группе больных лекарственно чувствительным туберкулезом

Для выявления факторов, являющихся предикторами неэффективности лечения был выполнен многофакторный регрессионный логистический анализ Для изучения причин высокого уровня смертности от туберкулеза в Архангельской области было проведено описательное исследование В исследование были включены все случаи смерти от туберкулеза, зарегистрированные в гражданском секторе области в 2004 г - 213 больных и 2005 г - 224 Критериями исключения из исследования являлись больные, причиной смерти которых явился не туберкулез, жители Архангельской области, умершие от туберкулеза в других территориях, больные, умершие в учреждениях пенитенциарной системы

Информация для анализа была получена из медицинских документов медицинская карга амбулаторного больного туберкулезом (форма № 081/у), медицинская карта стационарного больного (форма № 03/у), карта лечения больного туберкулезом (форма № 01-ТБ), медицинское свидетельство о смерти (форма № 106/у-98), протоколы патологоанатомического вскрытия и судебно-медицинской экспертизы

Для проведения анализа больные, умершие от туберкулеза были разделены на группы «новый случай», «рецидив», «лечение после перерыва», «неудачное лечение», «хронический случай», «МЛУ- туберкулез»

В каждой группе были исследованы демографические характеристики, социально-профессиональная принадлежность больных и медицинские факторы локализация туберкулезного поражения, клинические формы заболевания, данные лекарственной устойчивости возбудителя заболевания и проведенное лечение

Статистический анализ был выполнен с использованием компьютерных программ SPSS 10 0 for Windows и Epi Info, версия 3 3

Для оценки статистически достоверной разницы показателей в двух и более группах был использован тест % 2 (chi-square test)

Для проверки статистической достоверности динамических изменений показателей, имеющих линейное увеличение или уменьшение, был использован тест % 2 для линейной тенденции (chi-square test for linear trend)

В когортном исследовании для определения встречаемости явлений в двух независимых группах был рассчитан относительный риск, 95% доверительный интервал и величина р

Полученные результаты оценивались как статистически достоверные при значении р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

На основе модифицированной системы мониторинга была проведена оценка распространенности и динамических изменений количества новых и повторных случаев заболевания туберкулезом в Архангельской области

Анализ показал, что в течение пяти лет была отмечена значительная динамика заболеваемости туберкулезом в гражданском секторе - одного из основных индикаторов эпидемиологической ситуации (рис 1)

□ "новый случай" □ "рецидив"

□ "лечение после перерыва" □ "неудачное лечение"

['ис.!. Регистрация случаев заболевания туберкулезом н гражданском секторе Архангельской области в 2001-2005 гг. (абсолютные значения)

Выраженный рост впервые выявленных больных туберкулезом был отмечен в 2002- 2003 гг. Абсолютное число «новых случаев туберкулеза», зарегистрированное в течение 2002 г., на 46 больше, чем в предыдущем, и составило 706 бальных, в 2003 г. - количество заболевших увеличилась еще на 42 (748 пациентов). Начиная с 2004 г. наблюдается снижение количества впервые выявленных больных туберкулезом, и в 2005 г. их число составило 653, что соответствует уровню 2001 года, когда было зарегистрировано 660 новых случаев заболевания.

За период с 2001 г. по 2005 г, количество больных с рецидивами туберкулеза сократилось с 266 до 125 - в 2,1 раза.

Данные модифицированной системы мониторинга, включающие информацию о бактериологическом обследовании больных па момент регистрации, позволяют сделать заключение, что в период с 2001 п по 2005 г. сохранялась тенденция к увеличению выявления больных с новым случаем туберкулеза и рецидивом заболевания бактериос коническим методом (р<0,05).

Динамические изменения бактериологического статуса при выявлении больных туберкулезом являются индикаторами не только эпидемиологической ситуации на территории области, но и в значительной мере отражают проведенную работу по улучшению лабораторной диагностики наиболее инфекционно опасных форм заболевания.

Группа больных «лечение после прерванного курса химиотерапии» в течение пяти лет уменьшилось в 3,75 раза: с 75 случаен до 20. Значительное сокращение числа больных, прерывающих лечение, является основным показателем, характеризующим эффективность проведения на территории области комплекса мероприятий, направленного па предупреждение случаев отказа пациентов от терапии.

Уменьшение с 2001 по 2005 п. группы больных «лечение после неэффективного курса химиотерапии» с 30 случаев до 3 обусловлено тем, что большинство больных, у которых имело место безуспешное лечение стандартной схемой химиотерапии,

были перерегистрированы в группу больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью для назначения индивидуальной схемы лечения.

Динамическое изучение распространенности лекарственной устойчивос ти МБ Г подтвердило ранее полученные данные о том, что на территории области отмечается высокий уровень лекарств ей ной устойчивости возбудителя заболевания, в том числе множественной (рис,2).

ко%

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

71 4%

■—365,5%

54£%. ___

55,00%*l,,s

—» П.б'Л

201%— ¡8,7%

2001

2003 г.

2003 г

2004 г.

2005 г.

♦ "моим Л еду чай" "^"■рецидив"

прерванное лечение" "неудачное лечение"

Рис, 2. Множественная лекарственная устойчивость МЬ'Г среди новых и моторных случаев заболевания туберкулезом лег ких в гражданском секторе Архангельской области в 2001-2005 гг.

Исследование показало, что в течение пяти лет в Архангельской области был зарегистрирован рост первичной лекарственной устойчивости МВТ (р<0,05) и сохранялся высокий уровень приобретенной лекарственной устойчивости возбудителя заболевания.

Крайне неблагоприятным фактом является тенденция к увеличению распространения множественной лекарст венной устойчивости у впервые выявленных больных туберкулезом легких (р<0,05).

Согласно полученным данным, в Архангельской области уже в 2001 п процент больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью составлял 10,8. что более чем и три раза превышает 3% уровень, при котором требуется неотложное проведение мероприятий для уменьшения распространения наиболее трудноизлечимой формы туберкулеза (ВОЗ, 2О02 г).

Ключевым элементом противотуберкулезной работы в сложившейся ситуации является проведение химиотерапии, направленной па излечение пациентов и, тем самым, устранение источника туберкулезной инфекции.

Однако, из-за отсутствия необходимого количества и спектра противотуберкулезных препаратов второго ряда было невозможно организовать лечение всем больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, зарегистрированным

на территории области, что привело к увеличению резервуара больных, страдающих данной формой заболевания и продолжающих распространять МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам

Во многом именно это привело к значительному росту и абсолютного числа, и удельного веса больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью МБТ, который в 2005 г составил 28,6% и превысил наиболее высокие из опубликованных показателей в мире (ВОЗ,2006 г)

В 2002- 2005 гг в группах больных с повторными случаями лечения «рецидив», «лечение после прерванного курса химиотерапии» и «лечение после неэффективного курса химиотерапии» также сохранялся высокий процент больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания, достигший максимальных значений в мире

В Архангельской области среди больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулезом, у которых была определена множественная лекарственная устойчивость МБТ, зарегистрирована высокая пропорция больных, имеющих устойчивость к четырем наиболее эффективным препаратам В 2001 г у 51,9% больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью МБТ была определена резистентность к изониазиду, рифампицину, этамбу-толу и стрептомицину, в 2002 г - у 45,9%, в 2003 г - у 25,4%, в 2004 г - у 40,6%, в 2005 г. -у 31,8% Среди больных с рецидивами туберкулеза данный спектр резистентности был определен у 42,3% больных с множественной лекарственной устойчивостью, в 2003 г - у 26,5%, в 2003 г - у 34,6%, в 2005 г - у 30,9%

Кроме того, во всех группах больных отмечается значительный удельный вес устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину в сочетании с устойчивостью к препаратам второго ряда канамицину, эгионамиду и ПАСК, что свидетельствует об ограничении возможности их использования при лечении МЛУ- туберкулеза

Анализ результатов лечения, наблюдения, проведенный в пяти последовательных годовых когортах больных туберкулезом легких всех групп, зарегистрированных на территории области в 2001-2005 гг, демонстрирует тенденцию к уменьшению пропорции пациентов с эффективным результатом химиотерапии (рис 3)

В группе «новый случай туберкулеза легких» пропорция больных с успешным результатом химиотерапии сократилась с 72,2% в 2001 г до 56,4% в 2005 г (р<0,05), у больных с рецидивом заболевания- с 42,8% до 22,8% соответственно (р<0,05)

Среди больных других групп повторного курса лечения в течение пяти лет процент успешного лечения остается низким

Проведенное исследование показало, что основной причиной низкой эффективности стандартного курса химиотерапии во всех группах больных туберкулезом легких в 2001-2005 гг явились выраженное увеличение в данный временной интервал пропорции пациентов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания

В этот же период во всех группах был зарегистрирован рост больных, умерших от туберкулеза до начала лечения и в течение первых дней после начала химиотерапии в связи с несвоевременным обращением пациентов за медицинской помощью

Put;, 3. Эффективность химиотерапии в группах больных туберкулезом легких «новый случай», «рецидив», «прерванное лечение», «неудачное лечение», зарегистрированных в гражданском секторе Архангельской области г> 2001-2005 г г.

Так, среди впервые выявленных больных туберкулезом легких, пропорция пациентов, у которых была определена множественная лекарственная устойчивость МБТ, увеличилась с 5,6% в 2001 г. до 17,5% в 2005 г. (р<0,05), уровень смертности от туберкулеза- с 6,7% до 15,0% (р<0,()5), .

За гпот же период и группе «рецидив» пропорция больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания возросла с 15,% до 48,0% (р<0,05), пропорция умерших от туберкулеза • е 9,5% - до 16,3% (р<0.05),.

Другие исходы: «умер от других причин» и «выбыл»,- не оказывали существенного влияния на результаты лечения различных групп больных во всех временных когортах.

Кроме того, в 2001-2003 it, но всех группах больных сохранялась высокая пропорция пациентов, прерывающих куре химиотерапии.

Исследование показало, что стандартный куре химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ был эффективен у 76% пациентов. При устойчивости MKT к стрептомицину, в том числе в сочетании е другими препаратами, за исключением устойчивости к изони-азиду и рифамницину. были излечены 81,5% больных. При не установленной лекарственной устойчивостью MST успешное лечение было зарегистрировано в 80% случаев. Статистический анализ не выявил достоверной разницы между окончательными результатами лечения к данных группах больных (р> 0,05).

Основной причиной, пс позволившей достичь, по крайне мере, 85% уровня успешного лечения в указанных группах, являлась высокая пропорции больных, прервавших химиотерапию - от 10% до 13,8%.

При устойчивости МВТ к июни аз иду, в том числе в комбинации с другими пре-

парэтами, за исключением рифампицина, эффективность химиотерапии составила только 56,9%, что достоверно ниже, чем в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ (р<0,05)

В данной группе пациентов низкие показатели успешного лечения были обусловлены высоким уровнем прерванного лечения (20,0%) и значительной пропорцией больных (12,3%), у которых произошла амплификация лекарственной резистентности возбудителя заболевания и сформировалась множественная устойчивость МБТ

В исследовании было выявлено, что при инициальной резистентности МБТ к изониазиду, риск формирования множественной лекарственной устойчивости в период лечения значительно выше, чем у больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ (р<0,05)

В группе больных туберкулезом, вызванным МБТ, устойчивыми к рифампици-ну, в том числе в комбинации с другими препаратами, за исключением изониазида, успешное лечение составило 32%, что значительно меньше, чем при сохраненной лекарственной устойчивости МБТ (р<0,05)

При устойчивости к рифампицину неэффективный курс химиотерапии, зарегистрированный в 36% случаев, был обусловлен формированием множественной лекарственной устойчивости МБТ В данной группе также отмечен высокий уровень (24,0%) случаев прерванного лечения

В группе пациентов, у которых была определена устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину, в том числе в комбинации с устойчивостью с другими препаратами, пропорция больных с эффективным результатом лечения составила 19,6%, что соответствует уровню спонтанного излечения Неэффективный курс химиотерапии был зарегистрирован в 70,7% случаев

Многофакторный тогистический анализ показал, что независимыми факторами риска неудачного лечения стандартной схемой химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких являются множественная лекарственная устойчивость МБТ, любая устойчивость МБТ к рифампицину, низкий социальный статус больного и злоупотребление пациента алкоголем На основе модифицированной системы мониторинга был оценен масштаб распространения лекарственно устойчивого туберкулеза, который принял угрожающий характер на территории Архангельской области и является основным фактором, препятствующим излечению больных, а значит не позволяющим уменьшить резервуар туберкулезной инфекции

В целях предупреждения возникновения эпидемии туберкулеза необходимо в кратчайшие сроки организовать лечение всех больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью для сокращения числа источников инфекции

Кроме того, одним из мероприятий, способствующих увеличению пропорции излеченных больных, должна стать поддержка пациентов на всех этапах лечения для профилактики отказов от химиотерапии

Исследование причин смертности от туберкулеза, проведенное в 2004-2005 гг в Архангельской области, выявило, что туберкулез с обширным поражением легких даже при назначении этиотропного, симптоматического и дезинтоксикационного

лечения приводит к легальному исходу. Значительное влияние на своевременное выявление заболевания, а также возможность неблагоприятного исхода при туберкулезе оказывает низкий социальный статус больного.

55,<1%

54.3%

Рис. 4. Удельный ясе групп больных, утвержденных для регист рации и лечения, в структуре смертности от туберкулеза в гражданском секторе Архангельской области в 2004-2004 ст.

□ "ноимй случаи"

О "рецидив"

О " И£Ц£ЫНС (ККЛС UCpettWlVA*

□ "неудачное лечение ■" хрон нч сс к ий случ а й"

□ "МЛУ -туберкулез"

2004 ГОД

О "новый случай"

□ "ре цидив"

□ "лечение после перерыва*

□ "МЛУ-туберкулез"

2005 год

Анализ показал, что среди случаев смерти у больных туберкулезом, вызванным штаммами МБП чувствительными к основным противотуберкулезным препаратам, с моно- и пол и резистентностью МБТ, по без множественной лекарственной устойчивости, наибольшее количество смертей приходится на новые случаи заболевания и рецидивы (рис.4).

Высокий процет новых случае» туберкулеза и рецидивов заболевания, диагностированных на вскрытии, умерших в течение первых недель после выявления свидетельствует о несвоевременном обращении пациентов в лечебные учреждения, а также об ограничении доступности медицинской помощи для социально - дезадаптированного слоя населения, к кою ром у принадлежит подавляющее большинство умерших от туберкулеза.

Однако проведенный анализ выявил, что более половины всех случаев смерти зарегистрированы у больных туберкулезом, вызванным МЬТ с множественной лекарственной устойчивостью: 55,4% в 2004 г. и 52,7% в 2005 г. (рис.4).

II 2004 г. 40.4% (86 из 213), в 2005 г. - 30,8% (69 из 224) всех летальных исходов наступили у больных МЛУ - туберкулезом, которые не получили адекватной противотуберкулезной терапии из-за отсутствия необходимого количества и спектра препаратов второго и третьего ряда.

В связи с длительной процедурой культур ал г. ною исследования материала и проведения тестов лекарственной чувствительности в 2004 г. у 15 больных (7,0% всех легальных исходов) и 2005 г, - у 20 (8,2% случаев смерти) первичная множественная лекарственная устойчивость МЬ'Г была определена уже после смерти, что также исключило возможность назначить соответствующую химиотерапию.

Учитывая выявленные в ходе исследования основные причины высокого уровня смертности от туберкулеза на территории Архангельской области, первоочередными мероприятиями системы здравоохранения для уменьшения летальности от инфекции должны быть организация лечения всех больных МЛУ- туберкулезом и внедрение в практику ускоренных лабораторных методов определения лекарственной устойчивости МБТ для назначения адекватной схемы лечения

ВЫВОДЫ.

1 В Архангельской области, несмотря уменьшение количества больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулезом, отмечается выраженная тенденция к распространению лекарственно устойчивых форм заболевания, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью, что создает реальную угрозу биологической безопасности населения

2 Множественная лекарственная устойчивость МБТ, устойчивость МБТ к рифампицину, низкий социальный статус пациента, злоупотребление больного алкоголем, прерывание больными курса химиотерапии являются основными причинами низкой результативности лечения и сохранения значительного резервуара туберкулезной инфекции

3 Применение стандартных курсов химиотерапии при устойчивости МБТ к изониазиду или к рифампицину увеличивает риск амплификации лекарственной устойчивости возбудителя заболевания и неэффективного результата лечения

4 Основными причинами смертности от туберкулеза являются невозможность организации адекватной химиотерапии больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и несвоевременное обращение пациентов за медицинской помощью

5 Первоочередными мероприятиями, направленными на предупреждение возникновения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза на территории Архангельской области являются следующие

- организация лечения всех больных лекарственно устойчивым туберкулезом,

- использование ускоренных лабораторных методов определения лекарственной

чувствительности МБТ для назначения адекватной схемы химиотерапии, -реализация мер комплексной поддержки больных туберкулезом в период лечения с

целью уменьшения случаев прерывания курса химиотерапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 Для предупреждения развития эпидемии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Архангельской области рекомендуется использование модифицированной системы мониторинга, показавшей свою эффективность для определения наиболее значимых проблем в организации противотуберкулезных мероприятий

2 Для своевременного назначения адекватной схемы химиотерапии необходимо внедрение ускоренных лабораторных методов определения лекарственной устойчивости МБТ у больных всех групп регистрации

3 Стандартные схемы химиотерапии рекомендуется применять для лечения впервые выявленных больных туберкулезом с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ, с не установленной чувствительность МБТ, с устойчивостью МБТ к стрептомицину, в том числе в комбинации с другими препаратами, за исключением резистентности к изониазиду и рифамицину

4 В целях уменьшения дальнейшего распространения штаммов туберкулезной инфекции, представляющих наибольшую биологическую опасность для населения, необходимо в кратчайшие сроки организовать лечение всех больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью

5 Лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду или к рифампицину связана с риском неэффективного лечения, в связи с чем рекомендуется организация централизованного контроля ведения и лечения каждого больного туберкулезом с данным спектром лекарственной резистентности

6 Для уменьшения случаев прерванного лечения на всех этапах химиотерапии необходимо осуществлять комплексную поддержку пациентов психологическую, наркологическую и социальную

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

1 Никишова Е И Экономическая эффективность методов диагностики туберкулеза органов дыхания / Е И Никишова, А О Марьяндышев, Н И Ни-зовцева // Борьба с инфекционными заболеваниями в странах Баренц региона материалы 3 международной конференции - Архангельск, 2001 - С 16-17

2 Никишова Е И Анализ результатов лечения туберкулеза в Архангельской области за 1999 год / Е И Никишова, А О Марьяндышев, НИ Низовцева, ТВТоичкина // Борьба с инфекционными заболеваниями в странах Баренц региона материалы 3 международной конференции - Архангельск, 2001 - С 33-34

3 Никишова Е И Результаты лечения туберкулеза в Архангельской области в 1999 году /ЕИ Никишова, А Г Самойлова, Т В Тоичкина, Н И Низовцева // Бюллетень СГМУ - Архангельск, 2001 -№1 - С 69-70

4 Никишова Е И Новые возможности использования телемедицинских коммуникаций на примере внедрения программы контроля туберкулеза в Архангельской области / Е И Никишова, А О Марьяндышев, Н И Низовцева, ТВТоичкина, В Н Анисимов, Ю Т Амерханов, С Е Мананкова // Телемедицина на Северо-западе России материалы международной конференции - Архангельск, 2001 - С 37-39

5 Никишова Е И Результаты лечения больных туберкулезом в Архангельской области Российской Федерации / Е И Никишова, Т В Тоичкина, Н И Низовцева, А О Марьяндышев // Международный журнал по туберкулезу и заболеваниям легких материалы 32 международной конференции по заболеваниям легких Международного союза против туберкулеза и легочных заболеваний - Париж, 2002 - 253 с

6 Никишова Е И Анализ результатов лечения больных туберкулезом легких в Архангельской области / Е И Никишова, ТВТоичкина, Н И Низовцева, А О Марьяндышев // Туберкулез и заболевания легких в Ев-

ропейском регионе, материалы 2 Европейского конгресса Международного союза против туберкулеза и легочных заболеваний — Бухарест, 2002 - 171 с

7 Ракова Н Н Причины смертности от туберкулеза в 2002 г в Архангельской области / Н Н Ракова, Е И Никишова, Н И Низовцева, А О Марьяндышев, Т.В Тоич-кина // Туберкулез сегодня материалы 7 Российского съезда фтизиатров - Москва, 2003 -25

8 Никишова ЕИ Анализ причин неэффективного лечения больных туберкулезом легких, зарегистрированных в Архангельской области в 2002 году / Е.И Никишова, Н И Низовцева, А О Марьяндышев // Бюллетень СГМУ - Архангельск, 2004. - №1 - С 58-59

9 Никишова ЕИ. Анализ случаев смерти от туберкулеза в Архангельской области в 2004 году / Е И Никишова, А О Марьяндышев, С В Попова, Н И Низовцева // Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза материалы всероссийской конференции - Санкт-Петербург, 2005. - С 26-27

10 Опарина ЕН Эффективность бактериоскопической диагностики больных туберкулезом в общей лечебной сети Архангельской области / Е Н Опарина, Е И Никишова, Н И Низовцева, А О Марьяндышев // Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза материалы всероссийской конференции—Санкт-Петербург, 2005 -С 126-129

11 Марьяндышев А О Влияние лекарственной резистентности на результаты ДОТС- программы в Архангельской области Российской Федерации / Н И Низовцева, А О Марьяндышев, А Г Самойлова, Е И Никишова, В П Панасик, К Эвреберг, ТХаслер, Э Хеддал // Международный журнал по туберкулезу и заболеваниям легких* материалы 32 международной конференции по заболеваниям легких Международного союза против туберкулеза и легочных заболеваний - Париж, 2005 -255 с

12 Никишова Е И Использование телемедицинских технологий в организации ведения больных туберкулезом на Северо-западе России / Е.И Никишова, С Б Удцал, Н Н Ракова, Н И Низовцева, А О Марьяндышев // Международный журнал по туберкулезу и заболеваниям легких -2005- № 12 — С. 1367-1372

13. Никишова Е.И. Анализ случаев смерти от туберкулеза в Архангельской области в 2004 г. I Е.И.Никишова, Н.И.Низовцева, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2006 . - № 12. - С. 49-54

14 Никишова Е И Анализ случаев смерти от туберкулеза в Архангельской области в 2005 г / Е И Никишова, Н.И Низовцева, А О Марьяндышев // Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере материалы всероссийской конференции - Архангельск, 2006 - 388 с

Подписано в печать 25 04 2007 Формат 60х84/16 Уел печ л 1,3 Тираж 100 экз Заказ № 494

ООО «Издательский центр СГМУ»

г Архангельск, пр Троицкий, 51, каб 2331 Телефон (8182)20-61-90

Введение. 4-

Глава 1. Обзор литературы. 13

1.1. Современные подходы к организации основных компонентов системы 13-20 мониторинга туберкулеза: регистрации больных, распространенности лекарственной устойчивости МБТ и оценке эффективности лечения.

1.2. Проблема организации химиотерапии туберкулеза в условиях 21-31 распространения лекарственно устойчивых форм заболевания.

1.3.Основные факторы высокого уровня смертности от туберкулезной 32-35 инфекции.

Глава 2. Материалы и методы исследования. 36

Глава 3. Анализ распространенности туберкулеза, лекарственной 49устойчивости возбудителя заболевания и эффективности лечения больных туберкулезом на основе модифицированной системы мониторинга.

3.1 .Оценка динамических изменений количества случаев заболевания 49туберкулезом и лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

3.2. Когортный анализ результатов лечения больных туберкулезом легких. 74

Глава 4.Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных 81туберкулезом легких, вызванным МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, с различными спектрами лекарственной устойчивости и с неустановленной лекарственной чувствительностью.

Глава 5. Анализ случаев смерти от туберкулеза в гражданском секторе 112-128 Архангельской области и выявление основных причин высокой летальности от инфекции.

Глава 6. Обсуждение результатов исследования. 129

Актуальность проблемы

Вопросы профилактики инфекционных заболеваний в Российской Федерации являются составной частью государственной политики. Федеральный закон «О санитарно- эпидемиологическом благополучии населения» содержит положение об обеспечении безопасности среды обитания для здоровья человека [20].

Среди факторов биологической опасности первое место занимают инфекции, при рассмотрении которых понятие «опасности» подразумевает потенциальную возможность причинения ими вреда или ущерба здоровью человека. Осознание угрозы ставит перед обществом задачу обеспечения жизнедеятельности человека в условия защищенности от негативных последствий влияния биотических факторов [25].

По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), инфекционные заболевания являются второй ведущей причиной смертности и первой причиной преждевременной смертности в мире [23].

Туберкулез, который в течение нескольких десятилетий относился к числу контролируемых инфекций, в настоящее время становится угрозой в глобальном масштабе: более трети населения планеты инфицировано микобактериями туберкулеза (МБТ), ежегодно туберкулезом заболевают 9 миллионов человек и более 1,5 миллионов человек умирают от инфекции [83].

В 1993 г. ВОЗ объявила туберкулез проблемой мирового значения, требующей принятия безотлагательных решений для предотвращения дальнейшего распространения инфекции [81].

В Российской Федерации с начала 90-х годов XX столетия сохраняется напряженная эпидемическая ситуация по туберкулезу. Несмотря на то, что в

2001-2005 гг. отмечалась некоторая стабилизация заболеваемости туберкулезом и снижение темпов роста смертности от инфекции, Россия 4 входит в число 22 стран мира с наибольшим бременем туберкулеза, занимая в 2005 г. 12 ранговую позицию и уступая лишь Индии, Китаю, Индонезии, Нигерии, Южной Африке, Бангладеш, Пакистану, Эфиопии, Филиппинам, Кении и Конго [83].

Только в 2005 г. в России были зарегистрированы 119 226 больных с впервые выявленным туберкулезом (83,8 случаев на 100 000 населения). В течение года умерли от туберкулеза 32 000 больных (22,1 случай на 100 000 населения), что сопоставимо с числом погибших в дорожно-транспортных происшествиях за этот же период.

По оценкам ВОЗ, Российская Федерация относится к странам с высокой распространенностью туберкулеза, вызванного лекарственно устойчивыми штаммами возбудителя заболевания, в том числе туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью - наиболее трудноизлечимой формы заболевания [48].

В 1999 г. экспертами по инфекционным заболеваниям лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза были включены в число 40 биологических агентов, представляющих наибольшую опасность для человека [108]. По степени значимости угрозы для населения в силу высокой трансмиссивности и способности к воспроизводству лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза отнесены к категории «С» [24].

В Архангельской области динамические изменения основных показателей эпидемической обстановки по туберкулезу - заболеваемости и смертности - в течение последних 15 лет соответствуют общероссийским тенденциям, оставаясь ниже, чем в среднем по России.

Территориальный показатель заболеваемости туберкулезом в 2005 г. составил 65,8 случаев на 100 000 населения, в Российской Федерации - 83,8 на 100 000. Смертность от инфекции в Архангельской области в 2005 г. составила 19,8 случаев на 100 000, в Российской Федерации - 22,1 на 100 000.

Вместе с тем, в учреждениях пенитенциарной системы области заболеваемость в 2005 г. составила 1325 случая на 100 ООО осужденных, что свидетельствует о сохраняющейся эпидемии туберкулеза в местах лишения свободы.

Крайне неблагоприятным фактом является увеличение в гражданском секторе области количества больных, страдающих туберкулезом с устойчивостью к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам (изониазиду и рифампицину). За период с 2001 г. по 2005 г. число больных данной группы возросло в 2,3 раза (со 177 до 565), что свидетельствует о реальной угрозе распространения чрезвычайно опасных штаммов туберкулезной инфекции.

Ключевым элементом современной организации противоэпидемической работы в сложившейся ситуации является система эпидемиологического надзора - динамического и комплексного слежения за эпидемическим процессом распространенности заболевания в целях рационализации и повышения эффективности противоэпидемических мероприятий [8].

Система мониторинга, позволяющая получить четкое представление о распространении туберкулеза и эффективности проводимых противотуберкулезных мероприятий, является основой для планирования действий системы здравоохранения и определения приоритетных направлений работы, способных улучшить эпидемиологическую ситуацию [26].

Цель исследования - определение особенностей распространения случаев заболевания туберкулезом, лекарственной устойчивости МБТ, смертности от инфекции и эффективности химиотерапии туберкулеза на территории Архангельской области для организации первоочередных мероприятий системы здравоохранения, направленных на предупреждение возникновения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза.

Задачи исследования

1.Изучение распространения и динамических изменений новых и повторных случаев заболевания туберкулезом, лекарственной устойчивости МБТ и оценка эффективности химиотерапии больных туберкулезом в Архангельской области на основе модифицированной системы мониторинга.

2.Выявление основных факторов, снижающих результативность химиотерапии больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулезом легких и не позволяющих сократить резервуар туберкулезной инфекции.

3.Анализ смертности от туберкулеза на территории Архангельской области и определение причин высокого уровня летальности от инфекции.

4.0боснование организации первоочередных мероприятий системы здравоохранения для предупреждения возникновения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза.

Научная новизна.

Впервые на территории Архангельской области внедрена модифицированная система мониторинга эпидемиологической ситуации по туберкулезу и распространенности лекарственной устойчивости возбудителя заболевания на основе персонифицированного учета больных туберкулезом.

Когортный анализ результатов химиотерапии больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулеза легких и оценка их 7 динамических изменений выявили основные факторы, оказывающие негативное влияние на эффективность лечения и не позволяющие сократить резервуар туберкулезной инфекции.

Определены причины сохраняющегося высокого уровня смертности от туберкулеза на территории области.

На основании результатов исследования обоснована необходимость организации наиболее значимых мероприятий в целях предотвращения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Модифицированная система мониторинга, созданная в Архангельской области, является основой для оценки эпидемиологической ситуации по туберкулезу, эффективности противотуберкулезных мероприятий и выявления проблем, препятствующих сокращению резервуара туберкулезной инфекции.

2.На территории области зарегистрирована выраженная тенденция к росту распространенности лекарственно устойчивых форм заболевания, в том числе туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, что создает реальную угрозу возникновения эпидемии наиболее опасной формы заболевания.

3.Основными причинами высокой смертности от туберкулеза являются несвоевременное обращение пациентов за медицинской помощью и невозможность проведения адекватной химиотерапии больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.

4.Стандартные курсы химиотерапии эффективны для излечения больных с новыми случаями заболевания туберкулезом легких, вызванных МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью и с устойчивостью МБТ к стрептомицину, в том числе в комбинации с устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, за исключением устойчивости к 8 изониазиду и рифампцину. Риск амплификации лекарственной резистентности возбудителя заболевания и неэффективного результата стандартного курса химиотерапии значительно выше у больных туберкулезом, вызванным МБТ, имеющими устойчивость к изониазиду или к рифампицину.

5.Первоочередными мероприятиями системы здравоохранения, направленными на предупреждение возникновения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза на территории Архангельской области являются следующие: организация лечения всех больных лекарственно устойчивым туберкулезом; использование ускоренных лабораторных методов определения лекарственной чувствительности МБТ для назначения адекватной схемы химиотерапии; реализация мер комплексной поддержки больных туберкулезом с целью уменьшения случаев прерывания пациентами курса химиотерапии.

Практическая значимость работы.

Внедрение модифицированной системы мониторинга позволило осуществить контроль распространения и оценить динамические изменения количества больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулезом, а также оценить масштаб распространения лекарственной устойчивости МБТ на территории области.

Анализ результатов химиотерапии больных туберкулезом определил наиболее значимые факторы, которые снижают уровень успешного лечения и не позволяют устранить источник туберкулезной инфекции.

Изучение случаев смерти от туберкулеза выявило основные причины, способствующие сохранению высокого уровня летального исхода от инфекции.

На основе полученных данных разработана система первоочередных мероприятий, направленных на предупреждение развития эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования используются в организации противотуберкулезной работы в Архангельской области (акты внедрения от 14.02.2001 и от 27.08.2003) и Республике Карелия (акт внедрения от 27.03.2007).

Модифицированная система мониторинга позволила осуществлять контроль распространенности случаев заболевания туберкулезом, лекарственной устойчивости МБТ, проводить когортный анализ результатов лечения, наблюдения больных, анализ причин смертности от туберкулеза на областном уровне и в каждом муниципальном образовании, выявлять проблемы в организации противотуберкулезных мероприятий в конкретной территории.

В бактериологическом подразделении клинико-диагностической лаборатории Областного клинического противотуберкулезного диспансера организовано ускоренное определение лекарственной устойчивости МБТ колориметрическим методом на автоматизированной системе ВасТ'АЬЕЯТ.

Организовано лечение больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью МБТ с использованием доказавших эффективность схем химиотерапии, включающих противотуберкулезные препараты второго ряда.

Функционирует централизованная система контроля организации лечения и эффективности химиотерапии всех больных туберкулезом, вызванным МБТ, имеющими устойчивость к изониазиду или к рифампицину, в возможной комбинации с резистентностью к другим противотуберкулезным препаратам и множественную лекарственную устойчивость.

Разработан и внедрен в практику комплекс мероприятий, направленных на предупреждение отказов пациентов от химиотерапии: психологическая, наркологическая и социальная поддержка больных осуществляется на всех этапах лечения.

Апробации работы.

Материалы диссертации изложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции «Регистрация случаев заболевания туберкулезом по системе DOTS и составление отчетных форм», 2001 г., г. Архангельск; на Международной научно-практической конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями в странах Баренц- региона», 2001 г., г. Архангельск; на научно-практической конференции «Новые технологии во фтизиатрии», 2002 г., г. Томск; на II Европейском Конгрессе Международного Союза борьбы с туберкулезом и другими заболеваниями легких, 2002 г., г. Бухарест; на научно-практической конференции «Туберкулез среди заключенных», 2002 г., г. Санкт-Петербург; на Международной научно-практической конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями. Здоровье на Северо-западе России», 2003 г., г.Петрозаводск; на Международной научно-практической конференции «Реализация программы по борьбе с туберкулезом в России с учетом международного опыта», 2004 г., г. Новосибирск; на 33 Ломоносовских чтениях «Медико-экологические проблемы Российского Севера», 2004 г., г. Архангельск, на 35 Ломоносовских чтениях «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере», 2006 г., г. Архангельск.

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 публикация в лицензируемом журнале, рекомендуемом Министерством образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрированного 15 рисунками и 25 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Кроме того, материал включает 8 приложений на 25 страницах.

Выводы.

1.В Архангельской области, несмотря уменьшение количества больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулезом, отмечается выраженная тенденция к распространению лекарственно устойчивых форм заболевания, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, что создает реальную угрозу биологической безопасности населения.

2. Множе ственная лекарственная устойчивость МБТ, устойчивость МБТ к рифампицину, низкий социальный статус пациента, злоупотребление алкоголем, прерывание больными курса химиотерапии являются основными причинами низкой результативности лечения и сохранения значительного резервуара туберкулезной инфекции.

3. П рименение стандартных курсов химиотерапии при устойчивости МБТ к изониазиду или к рифампицину увеличивает риск амплификации лекарственной резистентности возбудителя заболевания и неэффективного результата лечения.

4. Выс окий уровень смертности от туберкулеза в Архангельской области • обусловлен невозможностью организации адекватной химиотерапии больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и несвоевременным обращением пациентов за медицинской помощью.

5. П ервоочередными мероприятиями, направленными на предупреждение возникновения эпидемии лекарственно устойчивого туберкулеза на территории области являются следующие:

- организация лечения всех больных лекарственно устойчивым туберкулезом;

- использование ускоренных лабораторных методов определения лекарственной чувствительности МБТ для назначения адекватной схемы химиотерапии;

- реализация мер комплексной поддержки больных туберкулезом в период лечения с целью уменьшения случаев прерывания курса химиотерапии.

Практические рекомендации.

1. Для предупреждения развития эпидемии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Архангельской области рекомендуется использование модифицированной системы мониторинга, показавшей свою эффективность для выявления наиболее значимых проблем в организации противотуберкулезных мероприятий.

2. В целях уменьшения дальнейшего распространения штаммов туберкулезной инфекции, представляющих наибольшую биологическую опасность для населения, необходимо в кратчайшие сроки организовать лечение всех больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.

3. Для своевременного назначения адекватной схемы химиотерапии необходимо внедрение ускоренных лабораторных методов определения лекарственной устойчивости МБТ у больных всех групп регистрации.

4. Стандартные схемы химиотерапии рекомендуется применять для лечения впервые выявленных больных туберкулезом с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ; с неустановленной чувствительность МБТ; с устойчивостью МБТ к стрептомицину, в том числе в комбинации С' другими препаратами, за исключением резистентности к изониазиду и рифамицину.

5. Устойчивость МБТ к изониазиду или к рифампицину увеличивает риск неэффективности химиотерапии, в связи с чем рекомендуется организация централизованного контроля ведения и лечения каждого больного туберкулезом с данным спектром лекарственной резистентности возбудителя заболевания.

6. Для уменьшения случаев прерванного лечения на всех этапах химиотерапии необходимо осуществлять комплексную поддержку пациентов: психологическую, наркологическую и социальную.

1. Дорожкова И. Р. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. / И. Р. Дорожкова, С. А. Попов, И. М. Медведева // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 5. - С. 19-22.

2. Дорожкова И. Р. Проблема лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза на современном этапе / И. Р. Дорожкова, И. М. Медведева // Туберкулез и экология. 1997. -№ 2. - С. 25-27.

3. Ерохин В. В. Здоровье поколений (туберкулез) / В. В. Ерохин, В. В. Пунга // Доклад о развитии человеческого потенциала в Российской Федерации. -М., 2002.-С. 53-63.

4. Ерохин В. В. Формирование показателя смертности от активного туберкулеза на территории курации Центрального НИИ туберкулеза РАМН / В.

5. B. Ерохин, В. В. Пунга, Е. И. Скачкова // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2005.-№ 12.-С. 8-13.

6. Жамборов К. К. Анализ смертности среди больных легочным туберкулезом / К. К. Жамборов // Проблемы туберкулеза. 1999. - № 4. - С. 1213.

7. Жукова М. П. Распространенность лекарственно устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза среди больных туберкулезом бактериовыделителей / М. П. Жукова // Проблемы туберкулеза. 1998. - № 1.1. C. 14-16.

8. Заседание проблемной комиссии «Эпидемиология туберкулеза, диспансерные методы работы» Научного совета РАМН и Минздравсоцразвития РФ по туберкулезу и гранулематозным заболеваниям легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 12. - С. 61-62.

9. Киршин М.Н. Безопасность жизнедеятельности и медицина катастроф / М.Н. Киршин М; Академия, 2005. - 63 с.

10. Корецкая Н. М. Причины смерти больных туберкулезом / Н. М. Корецкая, С. В. Горло // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 2. - С. 43-45.

11. Левашов Ю. Н. Туберкулез в Северо-Западном Федеральном округе (2000-2004 гг.) / 10. Н. Левашов, А. В. Шеремет, А. Н. Гришко // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 11. - С. 3-6.

12. Марьяндышев А.О. Лечение больных туберкулезом. Программа краткосрочной химиотерапии больных туберкулезом (методические рекомендации) / А.О. Марьяндышев, Н.И. Низовцева, В.И. Дитятев В.И. // Архангельск-2001. С. 1-37 .

13. Милеева Л. М. Медико-социальный состав и причины смерти больных туберкулезом / Л. М. Милеева, В. П. Мотовилова // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 2. - С. 16-18.

14. Мишин В. Ю. Эффективность стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением / В. 10. Мишин, В. И. Чуканов, С. В. Вылегжанин // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 7. - С. 13-18.

15. Мишкинис К. Результаты лечения полирезистентного туберкулеза по данным республиканской туберкулезной больницы Сантаришкес / К. Мишкинис, А. Каминскайте, Б. Пурванецкене // Проблемы туберкулеза и болезной легких. — 2003.-№3.-С. 9-11.

16. Нечаева О. Б. Причины смерти от туберкулеза в муниципальных образования Свердловской области / О. Б. Нечаева, Е. И. Скачкова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 6. - С. 29-32.

17. Нечаева О. Б. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу и приоритеты оказания противотуберкулезной помощи населению Свердловской области / О. Б. Нечаева // Здравоохранение. 2002. - № 2. - С. 33-38.

18. Нечаева О. В. Анализ динамики смертности от туберкулеза в Свердловской области в 1995-1996 гг. / О. В. Нечаева, В. А. Аренский, Т. Н. Грибанова // Проблемы туберкулеза. 1997. - № 4. - С. 12-14.

19. Новожилова И. А. Значимость определения лекарственнойустойчивости микобактерий туберкулеза для успешного лечения туберкулеза140легких / И. А. Новожилова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№4.-С. 29-31.

20. О введении в действие учетной и отчетной документации мониторинга туберкулеза : приказ Минздрава РФ № 50 от 13.02,2004 г. // Здравоохранение. 2004. - № 7. - С. 82-83.

21. О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения : федеральный закон № 52-РФ от 30,03.1999 г. // Рос. газ. 1999. - 6 апр. - С. 4-6.

22. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации : приказ Минздрава РФ № 109 от 21.03.2003 г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 12. - С. 43-45.

23. Об утверждении учетной формы № 089/у-туб «Извещение о больном с впервые в жизни установленным диагнозом активного туберкулеза, с рецидивом туберкулеза» : приказ Минздрава РФ № 410 от 13.08.2003 г. // Здравоохранение. 2004. - № 3. - С. 88.

24. Онищенко Г. Г. Биотерроризм: национальная и глобальная угроза / Г. Г. Онищенко, Л. С. Сандахчиев, Р. А. Нетесов // Вестн. Рос. акад. наук. 2003. -№ 3. - С. 195-204.

25. Пальцев М. А. Биологическое оружие проблема национальной безопасности России / М. А. Пальцев // Нац. безопасность. - 2002. -№ 1-2. - С.2-4.

26. Пальцев М. А. Развитие медицинской науки, как важнейший фактор обеспечения биологической безопасности страны / М. А. Пальцев // Молекулярная медицина и биобезопасность : докл. II междунар. конф. М., 2005. -С. 1-3.

27. Перельман М. И. О концепции Национальной российской программы борьбы с туберкулезом / М. И. Перельман // Проблемы туберкулеза. 2000. - № З.-С. 51-55.

28. Пунга В. В. Расчет риска смерти от туберкулеза на примере Свердловской области / В. В. Пунга, И. М. Сон, Е. И. Скачкова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 5. - С. 14-15.

29. Ридер Г. J1. Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом / Г. JI. Ридер. М. : Весь мир, 2001. - С. 1 -193.

30. Руководство по организации пилотных проектов, направленных на лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) / ВОЗ // М.: Медицина и жизнь, 2002.- 10 с.

31. Самойлова А.Г. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза актуальная проблема фтизиатрии (обзор литературы)/ А.Г.Самойлова, А.О.Марьяндышев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005.-№7.-С. 3-9.

32. Сельцовский П. П. Социальные аспекты эпидемиологической ситуации по туберкулезу / П. П. Сельцовский, В. И. Литвинов. М.: МНПЦБТ, 2004. - 224 с.

33. Сон И. М. Достоверность причин смерти летального исхода от туберкулеза по данным «Медицинских свидетельств о смерти» / И. М. Сон, П. П. Сельцовский, Г. Я. Андрюхина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004.-№4.-С. 46-49.

34. Стародубов В. И. Туберкулез в России. Проблемы и пути их решения / В. И. Стародубов, М. И. Перельман, С. Е. Борисов // Большой целевой журнал о туберкулезе. 1999,-№2.-С. 15-17.

35. Тунгусова О. С. Молекулярная эпидемиология микобактерий и факторы риска развития множественной лекарственной устойчивости при туберкулезе легких в Архангельской области : автореф. дис. . канд. мед. наук / О. С. Тунгусова. Архангельск, 2001. - 19 с.

36. Тугнусова О.С. Молекулярные механизмы формирования • лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (обзор литературы)./ О.С. Тугнусова, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза. 2001.- № 6.- С. 48-49.

37. Тунгусова О.С. Бактериология и молекулярная генетика микобактерий туберкулеза/ О.С. Тунгусова // Северный научный центр Северозападного отделения РАМН, Северный государственный медицинский институт. Архангельск, 2003, С.38-41.

38. Фролова И. А. Медико-социальные факторы, влияющие на смертность больных туберкулезом / И. А. Фролова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 3. - С. 10-13.

39. Хоменко А. Г. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно устойчивыми микобактериями / А. Г. Хоменко, В. И. Чуканов, А. А. Корнеев // Проблемы туберкулеза. 1998. - № 8. - С. 53-58.

40. Худушина Т. А. Лекарственная устойчивость микобактерийтуберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких / Т. А.143

41. Худушина, Е. П. Волошина, Н. В. Адамович // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 12. - С. 37-38.

42. Шилова М. В. Прогноз показателя смертности населения от туберкулеза (методология расчета) / М. В. Шилова, Т. В. Глумная // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 1. - С. 22-28.

43. Шилова М. В. Туберкулез в России в 2004 году / М. В. Шилова. М. : б. и., 2005.-48 с.

44. A controlled trail of a 4-weekly supplement of rifampicin, pyrazinamade and streptomycin in the continuation phase of a 7-month daily chemotherapy regimen for pulmonary tuberculosis // S. Arr. Med. J. 1996. - Vol. 86. - P. 960-965.

45. Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World. Report 2. Prevalence and Trend: the WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance / Communicable Disease World Health Organization. Geneva : WHO, 2000.-P.l-303

46. Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World. Report 3. Prevalence and • Trend: the WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance / Communicable Disease World Health Organization. Geneva : WHO, 2006.-P. 1-314

47. Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World: the WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance / Communicable Disease World I Iealth Organization. Geneva : WHO, 1998. - P. 1 -316

48. Anurandha B. Prevalence of drug resistance under DOTS strategy in Hyderabad, South India, 2001-2003 / B. Anurandha, S. Aparna, V. Hari Sai Priva // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2006. - Vol. 10, N 1. - P. 58-62.

49. Aziz M. A. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis / M. A. Aziz, A. Laszlo, M. Raviglione. Geneva : WHO, 2003. - P. 1-79

50. Bayer R. Directly observed therapy for tuberculosis: history of an idea / R. Bayer, D. Wilkinson // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 1545-1548.

51. Bonnet M. Does one size fit all? Drug resistance and standard treatment: result of six tuberculosis programmes in former Soviet countries / M. Bonnet, V. Sizaire, Y. Kebede // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2005. - Vol. 10, N 9. - P. 1147-1155.

52. Canetti G. Present aspects of bacterial resistance in tuberculosis / G. Canetti // Am. Rev. Respir. Dis. 1965.-Vol. 92.-P. 687-703.

53. Chan E. D. Current medical treatment for tuberculosis / E. D. Chan, M. D. Iseman//BMJ. 2002. -Vol. 325.-P. 1282-1286.

54. Characteristics and treatment outcomes of INN-resistant or RPF-resistant tuberculosis / W. Saito, N. Nagayama, M. Miyamoto et al. // Kekkaku. 2003. - Vol. 78,N 10.-P. 611-617.

55. Chaulet P. Surveillance of drug resistance in tuberculosis control: why and how? / P. Chaulet, F. Boulahbal, J. Grosset // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1995. - Vol. 8, N 6. - P. 487-492.

56. Clinical outcomes of Estonian patients with primary multidrug-resistant versus drug-sensitivity tuberculosis / S. Lockman, A. Kruuner, N. Binkin et al. // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 32, N 2. - P. 373-380.

57. Coates A. R. The role of sensitivity tests in short course chemotherapy / A. R. Coates, D. A. Mitchinson // Bull. Int. Union Tuberc. 1983. - Vol. 58. - P. 110— 114.

58. Cohn D. L. Drug-resistant tuberculosis: review of the worldwide situation and the WHO/IUALTD Global Surveillance Project / D. L. Cohn, F. Bustreo, M. C. Raviglione//Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 24, suppl. l.-P. 121-130.

59. Comparison of the effectiveness of WHO short-course chemotherapy and standard Russian antituberculosis regimens in Tomsk, western Siseria / C. Mawer, N. V. Ignatenko, D. F. Wares et al. // Lancet. -2001. Vol. 358. - P. 445-449.

60. Compendium of indicators for monitoring and evaluating National Tuberculosis Programs. Geneva : WHO, 2004. - p.33-40

61. Controlled clinical trail of five short-course (4-month) chemotherapy regimens in pulmonary tuberculosis. First report of 4th study. East African and British Medical Research Council // Lancet. 1978. - Vol. 2. - P. 334-338.

62. Controlled clinical trail of regimen of two durations fro the treatment of isoniazid resistance pulmonary tyberculosis / O. B. Swai, J. A. Aluoch, W. A. Githui et al. // Tubercle. 2000. - Vol. 69. - P. 5-14.

63. Controlled clinical trial of two 6-month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. - Vol. 131. - P. 727-731.

64. Controlled trail 6- month and 8-month regimens in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 24 months // Tubercle. 1979. - Vol. 60. - P. 201-210.

65. Controlled trail of 6- and 9 month regimen of daily and intermittent streptomycin plus isiniazid plus pyrazinamide for tuberculosis in Hong Kong // Tubercle. - 1975.-Vol. 56.-P. 81-96.

66. Crofton J. "Sputum conversion" and the metabolism of isoniazid / J. Crofton//Am. Rev. Tuberc. Pulm. Dis. 1958. - Vol. 77.-P. 869-871.

67. Crofton J. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis / J. Crofton // BMJ. -1959. -N l.-P. 1610-1614.

68. Crofton J. Streptomycin resistance in pulmonary tuberculosis / J. Crofton, D. A. Mitchison // BMJ. 1948. - Vol. 2. - P. 1009-1015.

69. Dewan P. K. Risk factors for death during tuberculosis treatment in Orel, Russia / P. K. Dewan, P. M. Arguin, H. V. Kiryanova // Int. J. Lung Dis. 2005. - Vol. 8, N5.-P. 598-602.

70. Donald P. R. The early bactericidal activity of isoniazid related to its dose size in pulmonary tuberculosis / P. R. Donald, F. A. Sirgel, F. J. Botha // Am. J. Respir. Crut. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 895-900.

71. Early bactericidal activity of isoniazid in pulmonary tuberculosis. Optimization of methodology / R. Hafner, J. A. Cohn, D. J. Wright et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 918-923.

72. Effectiveness of the direct observation component of DOTS for tuberculosis: a randomized controlled trial in Pakistan / J. D. Walley, M. A. Khan, J. N. Newell et al. // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 664-669.

73. Encouraging outcomes in the first year of a TB control demonstration program: Orel Oblast, Russia / T. Khorosheva, L. E. Thorpe, E. V. Kiryanova et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2003. - Vol. 7, N 11. - P. 1045-1051.

74. Evolution of tuberculosis control and prospects for reducing tuberculosis incidence, prevalence, and deaths globally / C. Dye, C. W. Watt, D. M. Bleed et al. //. JAMA. 2005. - Vol. 293, N 8. - P. 2767-2775.

75. Farmer P. Community based approaches to the control of multidrug-resistant tuberculosis: introducing "DOTS-plus" / P. Farmer, J. Y. Kim // BMJ. 1998. -Vol. 317.-P. 671-674.

76. Global Emergency. World Health Organization report on the tuberculosis epidemic. Geneva: WHO, 1994. - p. 19.

77. Global surveillance for antituberculosis drag resistance. 1994-1997 / A. Pablos-Mendoz, M. Raviglione, A. Laszlo et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. -P. 1641-1649.

78. Global Tuberculosis Control. Surveillance, Planning, Financing. Geneva : WHO, 2005.-P. 1-246

79. Guidelines for programmatic management of drug-resistant tuberculosis. -Geneva : WHO, 2006. P. 1-174

80. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. Geneva : WHO, 2003.-72 p.

81. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. World Health Organization Tuberculosis Programme and International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Geneva : WHO, 1994. - P. 1-74.

82. Implementation of the DOTS strategy for tuberculosis in the Leningrag Region, Russian Federation (1998-1999) / P. R. Ruohonen, T. M. Golubava, L. Trnka et al. // Int. J. Tubecr. Lung Dis. 2002. - Vol. 6, N 3. - P. 192-197.

83. Iseman M. D. MDR-TB and the developing world a problem no longer to be ignored: the WHO announces "DOTS plus" strategy / M. D. Iseman // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1998. - Vol. 2, N 11. - P. 867.

84. Kollapan C. Mortality of tuberculosis patients in Chennai, India / C. Kollapan, R. Subramani, K. Karunakaran // Bull. World Health Organization. 2006. -Vol. 84, N 7. - P. 555-560.

85. Low rate emergence of drug resistance in sputum positive patients treated short-course chemotherapy // Int. J. Tubecr. Lung Dis. 2001. Vol. 5, N 1. - P. 40-45.

86. Maher D. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes / D. Maher, P. Chaulet, S. Spinaci. Geneva : WHO, 1997. - 77 p.

87. Mathew T. A. Causes of death during tuberculosis treatment in Tomsk Oblast, Russia / T. A. Mathew, T. N. Ovsyanikova, S. S. Shin // Int. J. Lung Dis. -2006. Vol. 10, N 8. - P. 857-863.

88. Medvedeva O. Reasons for treatment failure among TB patients in Ivanovo region / O. Medvedeva, W. Jakubowiak, V. Testov // The International Journal of tuberculosis and lung disease. -2005. Vol. 9, N 11. - P. 1538-1621.

89. Microscopic examination and treatment outcomes of new pulmonary tuberculosis cases in Istambul dispensaries between 1998 and 2000 / Z. Kilicaslan, F. Ozturk, N. Sarimurat et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2003. - Vol. 7, N 11. - P. 1059-1063.

90. Mitchinson D. A. Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis / D. A. Mitchinson, A. J. Nunn // Am. Rev. Respir. Dis. 1986. - Vol. 133, N 3. - P. 423^30.

91. Mitchison D. A. Basic concepts in the chemotherapy of tuberculosis / D. A. Mitchison // Gangadharam P. R. J. Chemotherapy / P. R. J. Gangadharam, P.A. Jenkins. -New York, 1998.-P. 50.

92. Mitchison D. A. Development of streptomycin resistant strains of tubercle bacilli in pulmonary tuberculosis / D. A. Mitchison // Thorax. 1950. - N 4. - P. 144.

93. Mitchison D. A. Role of individual drugs in the chemotherapy of tuberculosis / D. A. Mitchison // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. - Vol. 4, N 9. - P. 796-806.

94. Mitchison D. A. The action of antituberculosis drugs in short-course chemotherapy / D. A. Mitchison // Tubercle. 1985. - Vol. 66. - P. 219-225.

95. Noeske J. Impact of resistance to anti-tuberculosis drugs on treatment outcomes using World Health Organization standard regimens / J. Noeske, P. N. Nguenko // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2002. - Vol. 96, N 4. - P. 429^33.

96. Ormerod L. P. Can a nine-month regimen be used to treat isoniazid resistant tuberculosis diagnosed after standard treatment is started? / L. P. Ormerod, N. Horsfield, R. M. Green // J. Infect. 2001. - Vol. 42, N 1. - P. 1-3.

97. Paraliia B. Cohort evaluation of treatment of smear positive tuberculosis patients / B. Paraliia// Med. Arh. -2006.- Vol. 60, N 3. P. 153-157.

98. Park S. K. Outcome of MDR-TB patients, 1983-1993 / S. K. Park, C. T. Kim, S. D. Song // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 317-324.

99. Pio A. Tuberculosis handbook. Global Tuberculosis Programme / A. Pio, P. Chaulet. Geneva : WHO, 1998. - p. 3-229.

100. Predictors of short-term prognosis in patients with pulmonary tuberculosis / P. E. Barner, J. M. Leedom, L. S. Chan et al. // J. Infect Dis. 1998. - Vol. 158. - P. 366-371.

101. Public Health Assessment of Potential Biological Terrorism Agents / L. D. Rotz, A. S. Khan, S. R. Lillubridge et al. // Emerging Infection Disease. 2002. - Vol. 8, N 2. - P. 225-230.

102. Rao V. K. The impact of comorbidity on mortality following in-hospital diagnosis of tuberculosis / V. K. Rao, E. P. Iademarco, V. J. Fraser // CHEST. The cardiopulmonary and critical care journal. 1998. - Vol. 114, N 5. - P. 1244-1252.

103. Rieder H. L. Interventions for Tuberculosis Control and Elimination / H. L. Rieder // International Union Against Tuberculosis and Lung Disease : conference proceedings. Paris, 2002. - P. 1 -251.

104. Six-month chemotherapy (2 HRZS or E / 4 HRE) of new cases of pulmonary tuberculosis—six years experience on its effectiveness, toxicity, and acceptability / M. Wada, T. Yoshiyama, H. Ogata et al // Kekkaku. 1999. - Vol. 74, N 4.-P. 353-360.

105. Spinaci S. Treatment failure and MDR-TB / S. Spinaci // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - Vol. 9, N 3. - P. 365-367.

106. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries / M. A. Espinal, S. J. Kim, P. G. Suarez et al. // JAMA. 2002. - Vol. 238, N 19. - P. 2537-2545.

107. Sudre P. Mycobacterium tuberculosis drug resistance: a call to action / P. Sudre, D. L. Cohn // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998. - Vol. 2, N 8. - P. 609-611.

108. The dillema of MDR-TB in the global era / P. Farmer, J. Bayona, M. Becerra et al. // Int. J. Tubecr. Lung Dis. 1998. - Vol. 2, N 11. - P. 869-876.

109. The Directly Observed Therapy Short-Course (DOTS) strategy in Samara Oblast, Russian Federation / Y. Balabanova, F. Drobniewski, I. Fedorin et al. // Int. J.-Tuberc. Lung Dis. 2005. - Vol. 23, N 7. - P. 44.

110. The early bactericidal activity of drugs in patients with pulmonary tuberculosis / A. Jindani, V. R. Aber, E. A. Edwards et al. // Am. Rev. Respir. Dis. -1980. Vol. 121. - P. 939-949. *

111. The effect of directly observed therapy on the rates of drug resistance and relapse in tuberculosis / S. E. Weis, P. C. Slocum, F. X. Biais et al. // New England Journal of Medicine. 1994. - Vol. 330. - P. 1179-1184.

112. The interest of follow-up of resistance of the tubercle bacilli in the evaluation of a programme / F. Boulahbal, S. Khaled, M. Tazir et al. // Bull. Int. Union Tuberc. Lung Dis. 1989. - Vol. 64. - P. 23-25.

113. Treatment outcomes of new culture positive pulmonary tuberculosis in Norway / M. G. Farah, A. Tverdal, T. W. Steen et al. // BMC Public. Health. 2005. -N7.-P. 5-14.

114. Treatment outcomes of tuberculosis among Saudi national: role of drug resistance and compliance / Y. Samman, A. Krayem, M. Haidar et al. // Clin. Micribiol. Infect. 2003. - Vol. 9, N 4. - P. 289-294.

115. Tuberculosis drug resistance and treatment outcomes under DOTS setting in large cities in the Philippines / A. Ohkado, L. Aguiman, S. Adlawa et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2006. - Vol. 10, N 3. - P. 283-289.

116. Tuberculosis treatment failure and drug resistance same strain or reinfection? / P. Sonnenberg, J. Murray, S. Sheare et al. // Tranc. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 2002. - Vol. 94, N 6. - P. 603-607.

117. Tuberculosis treatment: dangerous regimens? (Counterpoint) / H. L. Rieder, T. Arnadottir, A. Trebucq et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2001. - N 5. - P. 1-3.

118. Twenty-year trend of chronic excretors of tuberculosis bacilli based on the nationwide tuberculosis prevalence surveys in Korea, 1975-1955 / Y. P. Hong, S. J. Kim, J. Y. Bai et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. - N 4. - P. 911-918.

119. КАРТА ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ТБ№