автореферат диссертации по безопасности жизнедеятельности человека, 05.26.02, диссертация на тему:Организация лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий в условиях угрозы развития эпидемии в Архангельской обл.

Список сокращений Введение

Глава

I. Обзор литературы

1.1 Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза актуальная проблема современности

1.2 Лечение туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий

Глава

II. Объекты и методы исследования

Глава

III. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Архангельской области

Глава

IV. Клиническая характеристика больных в двух группах исследования

Глава

V. Результаты лечения больных МЛУ-туберкулезом, не ползавших химиотерапию по схемам, основанным на рекомендациях ВОЗ

Глава

VI. Результаты лечения больных МЛУ-туберкулезом, химиотерапию по схемам, основанным на рекомендациях ВОЗ получавших

Глава

VII. Сравнение результатов химиотерапии двух групп и выявление факторов, влияюш,их на результаты результатов исследования

Выводы и практические рекомендации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Актуальность проблемы С 1990 года практически во всех странах мира зарегистрировано увеличение случаев заболеваемости и смертности от туберкулеза. Признавая, что данное заболевание является одной из наиболее забытых угроз здоровью, и что эпидемия туберкулеза вышла из-под контроля, в апреле 1993 года ВОЗ провозгласила его глобальной опасностью [220]. В 2002 году штаммы возбудителя туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) включены в список наиболее опасных инфекционных агентов, которые могут быть использованы в качестве биологического оружия. Микобактерии туберкулеза, наряду с вирусом Кипа, хантавирусом, вирусом клещевого энцефалита, желтой лихорадки, по степени потенциальной угрозы инфекционных агентов отнесены к категории С, т.е. к возбудителям, которые могут быть применены в качестве оружия массового поражения после различных, в том числе генно-инженерных, манипуляций в силу их высокой трансмиссивности и способности к воспроизводству [20]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно регистрируется 8-10 млн. новых случаев туберкулеза и 2-3 млн. случаев смерти от него. В 2002 году заболеваемость туберкулезом в мире составила 141 на 100 тысяч населения, т.е. заболело 8,8 млн. человек, из них 3,9 млн. являются источниками туберкулезной инфекции, т.к. у них найдены микобактерии туберкулеза методом микроскопии мазка мокроты. Общая заболеваемость туберкулезом в мире возрастает на 1,1% в год, а количество случаев на 2,4% в год. Смертность от туберкулеза в мире в 2002 году составила 29 на 100 тысяч населения, т.е. умерло от туберкулеза 1,8 млн. человек. Наиболее проблемными являются Африканские страны, в связи с большим количеством случаев ВИЧ-инфекции, и страны Восточной Европы, вследствие большого количества лекарственно устойчивого туберкулеза [219].Туберкулез угрожает здоровью населения и в нашей стране, так как в период с 1990 по 2000 год заболеваемость туберкулезом в России выросла в 3 раза (с 34 до 90 на 100 тысяч населения). С 2000 года по настоящее время заболеваемость остается примерно на том же уровне (83,2 на 100 тысяч населения в 2004 году). Показатель смертности от туберкулеза в России за последнее десятилетие 20 века увеличился в 2,5 раза (с 8,1 до 20,5 на 100 тысяч населения). К 2004 году отмечено увеличение смертности (21,9 на 100 тысяч населения) [37]. Подобная тенденция ухудшения эпидемиологической ситуации по туберкулезу отмечается и в Архангельской области. В 1991 году она составляла 20,7 на 100 тысяч населения, а в 2000 году- 104 на ЮОтысяч населения. Смертность от туберкулеза также растет: в 1991 году-3,6 на 100 тысяч, а в 2000 г о д у 16,5 на 100 тысяч. К 2004 году заболеваемость в Архангельской области составила 72,3 на 100 тысяч населения (заболело 953 человека), а смертность 18,5 на 100 тысяч населения (умерло 244 человека) [18]. Основной причиной неблагоприятной эпидемиологической обстановки по туберкулезу в Архангельской области, как и в целом по России, является туберкулез с МЛУ микобактерий. Обш,ее количество больных МЛУгодом МЛУ- туберкулезом, увеличивается. проживающ,их на территории В 2004 г. зарегистрировано области с каждым 406 пациентов с туберкулезом. 22,7% больных с новыми случаями туберкулеза в регионе заболевает МЛУ-туберкулезом, 61,1% пациентов формирует МЛУ микобактерий в процессе химиотерапии в связи с негативным отношением к лечению. Эти пациенты требуют лечения дорогостоящими препаратами второго ряда и длительно остаются источниками инфекции. При анализе смертности от туберкулеза в 2004г. обнаружено, что 51,6% больных в Архангельской области погибают от МЛУ-туберкулеза [18]. Нарастание показателей лекарственной устойчивости резервуара приводит к ухудшению что лечения, увеличению бактериовыделителей, является тревожным симптомом, т.к. лечение является главным принципом в уменьшении распространения туберкулеза. [28]. Следовательно, лекарственноустойчивый туберкулез, особенно туберкулез с МЛУ, представляет собой дополнительную угрозу глобальной борьбе с туберкулезом. В 1997 году ВОЗ выступила с предупреждением: «Если начнется эпидемия туберкулеза с МЛУ, нам, возможно, никогда не удастся остановить ее» [120]. Очевидно, что МЛУ-туберкулез распространен повсеместно и существует острая необходимость в принятии мер по предотвращению дальнейшего распространения случаев туберкулеза с лекарственной резистентностью [213]. Но в связи с отсутствием достаточного опыта проблема организации лечения МЛУ-туберкулеза, выбора схем химиотерапии до сих пор остается актуальной [19,97].Цель исследования Определить особенности эпидемиологии, клинического течения, эффективности различных схем лечения МЛУ-туберкулеза и на основе полученных данных разработать систему организации химиотерапии данной группы больных для предупреждения возникновения эпидемии. Задачи исследования 1. Изучить распространенность и усовершенствовать мониторинг МЛУтуберкулеза в Архангельской области. 2. Изучить особенности клинического течения и исходы лечения МЛУтуберкулеза. 3. Оценить эффективность лечения МЛУ-туберкулеза до использования схем химиотерапии на основе рекомендаций ВОЗ. 4. Оценить эффективность лечения МЛУ-туберкулеза с использованием схем химиотерапии на основе рекомендаций ВОЗ. 5. Создать систему организации лечения больных с МЛУ-туберкулезом. Научная новизна Впервые на территории Архангельской области внедрена система когортного квартального мониторинга лекарственной чувствительности МВТ, определена эффективность химиотерапии МЛУ-туберкулеза, рекомендованная ВОЗ и Международным союзом против туберкулеза и других заболеваний легких. Проведено сравнение эффективности химиотерапии больных МЛУтуберкулезом, получавших лечение по схемам основанньгх на рекомендациях ВОЗ, и не получавших подобного лечения. Определены факторы, влияюш,ие на результаты лечения. Создана система организации лечения больных с МЛУ-туберкулезом.

Выводы

1. МЛУ-туберкулез в Архангельской области имеет широкое распространение и представляет угрозу развития эпидемии. Первичная МЛУ МБТ составляет 22,7%, вторичная 61,1%. Внедрение когортного квартального анализа лекарственной чувствительности МБТ позволило усовершенствовать методику бактериологического мониторинга.

2. Клиническое течение МЛУ-туберкулеза характеризуется волнообразным течением с прогрессированием заболевания на фоне использования 1-2 препаратов с сохраненной чувствительностью в течение 14 месяцев, с наличием длительных перерывов и не может привести к благоприятному исходу. Более того, это приводит к амплификации лекарственной устойчивости, что доказано на примере канамицина.

3. Вероятность эффективного курса химиотерапии в 4 раза выше у пациентов, получавших схемы химиотерапии, рекомендованные ВОЗ, чем у больных, не получавших подобных схем. Необходимо использование как минимум пяти противотуберкулезных препаратов в течение не менее четырех месяцев в интенсивной фазе химиотерапии.

4. В фазе интенсивной терапии обязательно наличие комбинаций аминогликозида или капреомицина и фторхинолонов. Фаза продолжения лечения должна включать не менее трех эффективных препаратов в течение не менее 12-18 месяцев.

5. С целью уменьшения случаев прерванного лечения необходимо привлечение больных путем организации стационарно замещающих форм лечения для пациентов, имеющих негативацию мазка мокроты, психонаркологической помощи и социальной поддержки особенно на 57 месяце фазы продолжения лечения, а также мониторинг и купирование побочных реакций противотуберкулезных препаратов второго ряда.

Практические рекомендации

1. Продолжить проведение бактериологического мониторинга туберкулеза на территории Архангельской области.

2. Проводить качественное определение лекарственной резистентности к препаратам второго ряда с внедрением метода экспресс диагностики МЛУ-туберкулеза (BactAlert).

3. Внедрить схемы лечения МЛУ-туберкулеза на основе рекомендаций ВОЗ, проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг побочных реакций на препараты второго ряда.

4. Организовать психонаркологическую и социальную поддержку больным МЛУ-туберкулезом, шире использовать стационарно замещающие формы лечения для данной группы больных.

1. Балтабаев К.А. / Лекарственная устойчивость туберкулезных микобактерий при комбинированной химиотерапии в диспансерной практике. -дисс. канд. мед. наук. — М.: 1966.

2. Бастиан И, Портале Ф. Введение. Бастиан И., Портале Ф. / Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. Медицина и жизнь: 2003 // с. 368

3. Бекерра М. С., Байона Дж., Фриман Дж.,. Фармер П.Е., Ким Дж. И. / Международный журнал «Проблемы туберкулеза и легочных заболеваний».-Русская версия. 1(1). // с. 51-60

4. Борисов С.Е., Соколова Г.Б. / Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости M.tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций. Consilium Medicum: Том 3/N 12/2001 с. 1-19

5. ВОЗ. / Эпидемиологические и статистические методы для ускоренной оценки здоровья. World Health Quarterly // 1991; с. 44; 94-181.

6. Всемирная организация здравоохранения. / Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. 1998.

7. Всемирная организация здравоохранения. / Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ.- Второе издание.- Женева, Швейцария: 1997. WHO/TB/97/220

8. Дай К., Вилльямс Б. / Популяционная динамика и борьба с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Бастиан И., Портале Ф,

9. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью: Медицина и жизнь 2003 // с. 368

10. Жукова Н.П. / Проблемы туберкулеза. №1: 1998. // с. 14-16

11. Лванга С.К., Лемешев С. / Определение размеров выборки в изучении здоровья Женева: ВОЗ, 1991

12. Левашев Ю.Н. / Проблемы туберкулеза. №10. - 2003 // с. 3-9.

13. Лукьянов Н.Г. / Проблемы туберкулеза . №3. - 1967 //с. 8.

14. Лукьянов Н.Г., Грин П.И., Юнаковская Г.Д. / Вопросы эпидемиологии и клиники туберкулеза.- Кишинев.- 1963 // с. 59.

15. Мамолат А.С. / Проблемы туберкулеза. №8. - 1963 // с.28.

16. Марьяндышев А.О., Низовцева Н.И., Дитятев В.И. / Лечение больных туберкулезом.- Программа краткосрочной химиотерапии больных туберкулезом (методические рекомендации).- Архангельск: издательский центр СГМУ, 2001 //с. 37

17. Мишин ВЮ. / Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: клиника, диагностика и лечение. Consilium Medicum: Том 04/N 12/2002

18. Отчет Архангельского областного противотуберкулезного диспансера. -Архангельск: 2004.

19. Падейская Е.Н. / Расширение показаний к применению фторхинолонов: ломефлоксацин в химиотерапии туберкулеза. Consilium Medicum: Том 2/N 3/2000

20. Пальцев М. / Биологическое оружие проблема национальной безопасности России.- Национальная безопасность,- № 1-2, 2002 // с. 3-6

21. Перельман М.И., Корякин В.А., Протопопова Н.М. / Туберкулез.-Медицина.-Москва: 1990

22. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21.03.2003г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации».- Москва: 2003 // с. 347

23. Пунга В.В., Капков Л.П. / Проблемы туберкулеза. 1999. - №1 // с. 1416.

24. Пучков В.В., Черницкий Г.И. / Проблемы туберкулеза. 1964. - №7 // с. 14.

25. Равильоне М. / ДОТС и туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.- Бастиан И., Портале Ф.- Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.- Медицина и жизнь: 2003, с. 368.- Глава 7, с. 143-161 .

26. Рудой Н.М. / Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (значение в клинике и эпидемиологии туберкулеза). Москва: 1969.

27. Рудой Н.М. / Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза и ее значение в клинике туберкулеза легких.- дисс. докт. мед. наук. М: 1964.

28. Самойлова А.Г., Марьяндышев А.О. / Сборник трудов юбилейной-научно-практической конференции, посвященной 30-летию Томской областной туберкулезной клинической больницы. 2002 // с. 174-175.

29. Стояновский Э.А. / Влияние лекарственной устойчивости на эффективность антибактериального и хирургического лечения при туберкулезе легких.- Авторефер. дисс. докт. мед. наук. Ташкент: 1966.

30. Тунгусова О.С. / Молекулярная эпидемиология микобактерий и факторы риска развития лекарственной устойчивости при туберкулезе легких в Архангельской области.- дисс. канд. мед. наук.- Архангельск: 2001

31. Фармер П, Шин С., Байона X, Ким Д, Фьюрин Д, Бреннер Д. / ДОТС-плюс: строим новую стратегию.- Бастиан И., Портале Ф.- Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.- Медицина и жизнь: 2003 // с. 368.-Глава 19, с. 333-357

32. Хеннекнс ЧХ и Бьюринг Дж.Е. / Эпидемиология в медицине.- Бостон: Литтл, Браун и Компания: 1987

33. Хоменко А.Г. / Современные тенденции распространения туберкулеза в России.- РМЖ.- Том 6 № 17, 1998

34. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Чуканов В.И. и др. / Проблемы туберкулеза. 1999. -№1 //с. 22-27.

35. ЦНИИТ РАМН, ВОЗ / Технический протокол диагностики и лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза в Российской Федерации.- 2003.

36. Чуканов В.И. / Проблема излечения больных туберкулезом органов дыхания.- РМЖ: Том 9.- №21, 2001

37. Шилова М.В. / Туберкулез в России в 2004 году.- Москва, ФОЛИУМ: 2005 // с 107

38. Шмалий К.В., Нахимсон Г.Л. / Врачебное дело. 1962. - №1 // с. 98.

39. Яковлев В.П. / Антибактериальные препараты группы фторхинолонов.-РМЖ: Том 5.- №21,- 1997

40. Яковлев С.В., Мохов О.И. / Моксифлоксацин препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей.-Consilium Medicum: Том 2/N 4/2000

41. Agerton Т В, Valway S Е, Blinkhorn R J, et al. / Clin Infect Dis. 1999. - 29 // p. 85-92.

42. Ahmad S., Fares E., Araj G. F, Chugh T. D., Mustafa A. S. / Int J Tuberc Lung Dis. 2002. - 6. - 10 // p. 920-926.

43. Alangaden GJ, Kreiswirth BN, Aouad A, et al. / Antimicrob Agents Chemother. 1998. - 42 // p. 1295-1297.

44. Ali J. / Hep.atotoxic effects of tuberculosis therapy. A practical approach to a tricky management problem.- Postgrad Med: 1996 // 99: 217-220, 30-231.

45. American Thoracic Society / Centers for Disease Control. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children.- Am J Respir Crit Care Med: 1994// 149: 1359-1374

46. Annelies Van Rie, Robin Warren, Madalene Richardson, Robert P Gie, Donald A Enarson, Nulda Beyers, Paul D Van Helden / Lancet. 2000. - 356 // p. 22-25.

47. Avendano M, Goldstein RS. / Multidrug-resistant tuberculosis: long term follow-up of 40 non-HIV- infected patients.- Can Respir J 2000; 7 // 383-89.

48. Ayvazian LF. / History of tuberculosis.- Chapter 1, 1-20.- In: Reichman LB, Hershfield ES (eds.).- Tuberculosis: a comprehensive international approach. Marcel Dekker Inc. New York: 1993.

49. Ball P, Tillotson G. / Tolerability of fluoroquinolone antibiotics: past, present, and future.- Drug Safety: 1995; 13 // 343-358.

50. Banerjee A., Dubnau E., Quemard A., Balasubramanian V., Um K. S., Wilson Т., Collins D., de Lisle G., Jacobs W. R. Jr. / Science. 1994. - 263 // p. 227-230.

51. Bayer R, Wilkinson D. / Directly observed therapy for tuberculosis: history of an idea.- Lancet: 1995:345:1545-8.

52. Benson WM, Stefko PL, Roe MD. / Pharmacologic and toxicologic observations on hydrazine derivatives of isonictoinic acid.- Am Rev Tuberc: 1952; 65:376-91

53. Bernstein J, Lott WA, Steinberg В A, Yale HL. / Chemotherapy of experimental tuberculosis.- Am Rev Tuberc: 1952; 65: 357-64

54. Bifani P J, Plikaytis В В, Kapur V, et al. / JAMA: 1996. 275 // p. 452-457.

55. Bucco T, Meligrana G, De Luca V. / Neurotoxic effects of cycloserine therapy in pulmonary tuberculosis of adolescents and young adults.- Scand J Respir Dis: 1970; 71 (Suppl): 259-265.

56. Cacerec NE, Harris NB, Wellehan JF, Feng Z, Kapur V, Barletta RG. / J Bacterid: 1997. 179 // p. 5046-5055.

57. Casper C. Singh S P, Rave S, et al. / Am J Public Health: 1996. -86 // p. 551553.

58. CDC. / Screening for tuberculosis and tuberculosis infection in high risk populations.- MMWR Morb Mortal Wkly Rep: 1995. 44 // p. 3-17.

59. CDC WHO/IUATLD. / Global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance.- ТВ Notes: 1997. -4 // p. 15-18.

60. CDC. / Epidemiologic notes and reports nosocomial transmission of multi-drug resistant tuberculosis among HIV-infected persons. Florida and New York.-MMWRMorb Mortal Wkly Rep: 1991. -40 // 585-591.

61. CDC. / Acquired multi-drug resistant tuberculosis Buenaventura, Colombia.-MMWR Morb Mortal Wkly Rep: 1998. - 47 // p. 759-761.

62. CDC. / Initial therapy for tuberculosis in the era of multidrug resistance: recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis.-MMWRMorb Mortal Wkly Rep: 1993 (RR-7).- 1-8

63. CDC. / Multidrug-resistant tuberculosis outbreak on an HIV ward-Madrid Spain.- 1991-1995.- MMWR Morb Mort Wkly Rep: 1996. 45 // p. 330-333.

64. Chan ED, Laurel V, Strand MJ, Chan JF, Huynh MN, Goble M, Iseman MD. / Treatment and Outcome Analysis of 205 Patients with Multidrug-resistant Tuberculosis.- Am J Respir Crit Care Med: 2004, Vol 169 // pp. 1103-1109

65. Chiang CY, Bai KJ, Yu MC, Hsu CJ, Suo J, Lin TP. / Outcome of pulmonary multidrug-resistant tuberculosis in Taiwan.- Int J Tuberc Lung Dis: 2002; 10: S210-S137

66. China Tuberculosis Control Collaboration. / Results of directly observed short-cours chemotherapy in 112 842 Chinese patients with smear-positive tuberculosis.-Lancet: 1996; 347:358-62

67. Coates ARM, Mitchinson DA. / The role of sensitivity tests in short-cours chemotherapy.- Bull Int Union Tuberc Lung Dis: 1983; 58: 110-114

68. Codina G, Vidal R, Martin-Casabona N, Miravitlles M Martin C. / Int J Tuberc Lung Dis: 1999. 3 // p. 82-83.

69. Cole S.T, Telenti A. /Eur Respir J. 1995.-20//p. 701-713.

70. Cole S.T. / Trends Microbiol: 1994. - 2 // p. 411-416.

71. Communicable Diseases. / Coordination of DOTS-PLUS pilot projects for the management of MDR-TB. Proceedings of a Meeting. Geneva, 29 January 1999. Edited by: Espinal MA, Raviglione MC: Geneva, 1999. WHO/TB/99.262

72. Coninx R, Mathieu C, Debacker M, Mirzoev F, Ismaelov A, Haller R. / Туберкулез: терапия первого ряда и лекарственная резистентность.- РМЖ: Том 7.- № 17, 1999

73. Crofton J, Chaulet Р, Maher D. / Guidelines on the management of drug-resistant tuberculosis (WHO/TB/96.210).- World Health Organization: Geneva, 1996

74. Crofton J., Mitchinson D.A. / Streptomycin resistance in pulmonary tuberculosis.- BMJ: 1948, 2//p. 15

75. David HL, Goldman DS, Takayama K. / Infect Immun. 1970. - 1 // p. 74-77.

76. Davies PD. / J Antimicrobial Chemother. 1996. - 37 // p. 5-6.

77. Devadatta S, Menon N K, Nazareth O, et al. / A double-blind study to determine the maximum tolerance dose of ethionamide when administered twice-weekly to patients with pulmonary tuberculosis.- Tubercle: 1970; 51: 263-269

78. Dhandayuthapani S., Mudd M., Deretic V. / J. Bacteriol. 1997. - 179 // p. 2401-2409.

79. Domagk G, Behnisch R, Mietzsch F, Scmidt H. / Ueber eine neue, gegen Tuberkelbazillen in vitro wirksame Verbindungsklasse. Naturwissenschaften.- 1946

80. Domagk G, Offe HA, Seifken W. / Ein weiterer Beitrag zur experimentellen Chemotherapie der Tuberkulose (Neoteben).- Deutsch Med Wschr: 1952; 77: 573-8

81. Drlica K. / Current Opinion in Microbiology. 1999. - 2. - 504-508.

82. Drucker D, Eggo M C, Salit I E, et al. / Ethionamide-induced goitrous hypothyroidism.- Ann Intern Med: 1984; 100: 837-839.

83. Edwards E N, Rowlands D A, Trotter W R. / The mechanism of the goitrogenic action of p-aminosalicylic acid.- Lancet: 1954; 2: 1051-1052.

84. Ellard G A. / The potential clinical significance of the isoniazid acetylator phenotype in the treatment of pulmonary tuberculosis.- Tubercle: 1984; 65: 211-227.

85. Espinal MA, Dye C, Raviglione MC, Kochi A. / Rational DOTS Plus for the control of MDR-TB.- Int J Tuberc Lung Dis: 1999; 3: 561-563

86. Espinal MA, Kim SJ, Suarez PG, Kam KM, Khomenko AG, Migliori GB, Baez J, Kochi A, Dye C, Raviglione MC. / Standard short-course chemotherapy fordrug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries.- JAMA: 2000; 283: 2537-45

87. Farmer P E. / Emerg infect Dis. 1996. - 2 // p. 259-269.

88. Farmer P, Bayona J, Becerra M, Furin J, Henry C, Hiatt H et al. / The dilema of MDR-TB in the global era.- Int J Tuberc Lung Dis: 1998; 2:869-76

89. Farmer P, Kim JY. / Community-based approaches to the cjntrol of multidrug -resistant tuberculosis: introducing DOTS-PLUS.- Br Med J: 1998; 317: 671-674

90. Farmer PE, Furin J, Bayona J, et al. / Management of MDR-TB in resource-poor countries.- Int J Tuberc Lung Dis: 1999; 3: 643-645

91. Fischl MA, Uttamchandani RB, Daikos GL, Poblete RB, Moreno JN, Reyes RR, Boota AM, Thompson LM, Cleary TJ, Lai S. / Ann Intern Med: 1992. 117 // p. 17.

92. Fisher B. /Chemoter . 1999.-45 // p. 109-120.

93. Frieden TR, Sherman LF, Maw KL. / A multi-institutional outbreak of highly drug-resistant tuberculosis epidemiology and clinical outcomes.- JAMA: 1996; 276: 1229-1235

94. Ganetti G. / Am Rev Respir Dis: 1965. -92 // p. 687-703.

95. Garfield J W, Jones J M, Cohen Y, et al. / The auditory, vestibular and renal effects of capreomycin in humans.- Ann NY Acad Sci: 1966; 135: 039-1046.

96. Geerligs WA, van Altena R, de Lange WMC, Sooligen TS, van der Werf TS. / Multidrug resistant tuberculosis: long-term treatment outcome in the Netherlands.-Int J Tuberc Lung Dis: 2000;4: 758-64.

97. Global Tuberculosis Programme. / Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes.- 2nd ed (WHO/TB/97.220).- World Health Organization, Geneva: 1997.

98. Goble M., Iseman MD, Madsen LA, Waite D, Ackerson L, Horsburgh CR Jr. / Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin.- N Engl J Med: 1993; 328: 527-532.

99. Goldman AL, Braman SS. / Isoniazid: a review with emphasis on adverse effects.- Chest: 1972; 62: 71-77

100. Grange JM. / Bull Int Union Tuberc Lung Dis. 1990. - 65 // p. 57-79.

101. Gupta R, Kim JY, Espinal MA, Caudron JM, Pecoul B, Farmer PE, Raviglione MC. / Responding to Market Failures in Tuberculosis Control.- Sience: 2001; 293: 1049-51

102. Heifets LB, Cangelosi GA. / Drug susceptibility testing of Micobacterium tuberculosis: a neglected problem at the turn of the century.- Int J Tuberc Lung Dis: 1999; 3: 564-581

103. Herr JB, Jr, Haney ME, Pittenger GE, Higgins CE. / Isolation and characterization of a new peptide antibiotic.- Proc Ind Acad Sci: 1959; 69: 134

104. Heymann SJ, Brewer TF, Wilson ME, Fineberg HV. / The need for global action against multidrug resistant tuberculosis.- JAMA: 1999; 281: 2138-40

105. Holdiness MR. / Neurological manifestations and toxicities of the antituberculosis drugs: a review.- Med Toxicol.- 1987; 2: 33-51.

106. Hong Kong Chest Service / British Medical Reseach Council. Controlled trial of four thrice-weekly regimens and a daily regimen all given for 6 months for pulmonary tuberculosis.- Lancet: 1981; 1: 171-4

107. Howard WL, Maresh F, Mueller EE, Yanitelli SA, Woodruff GF. / Amer Rev Tuberc. 1949. - 59 // p. 391.

108. Howlett HS Jr, O'Connor JB, Sadusk JF Jr, Swift JE, Beardsley FA. / Amer Rev Tuberc.-1949.-59//p. 402.

109. Iseman M D, Madsen LA. / Drug-resistant tuberculosis.- Clin Chest Med: 1989; 10: 341-353.

110. Iseman MD, Madsen L, Goble M, Pomerantz M. / Surgical intervention in the treatment of pulmonary disease caused by drug-resistant Mycobacterium tuberculosis.- Am Rev Respir Dis: 1990; 141:623-625

111. Iseman MD. / Treatment of multidrug-resistant tuberculosis.- N Engl J Med: 1993; 329:784-791

112. Kahlmeter G, Dahlager J I. / Aminoglycoside toxicity a review of clinical studies published between 1975 and 1982.- J Antimicrobial Chemother: 1984; 13 (Suppl A): 9-22.

113. Kenyon ТА, Ridzon R, Luskin-Hawk R, Schultz C, Paul WS, Valway SE, Onorato IM, Castro K. / Ann Intern Med: 1997. 127 // p. 32-36.

114. Khanna В К, Gupta V P, Singh M P. / Ethambutol-induced hyperuricaemia.- Tubercle: 1984; 65: 195-199.

115. Kim HJ, Hong YP, Kim SJ, Lew WJ, Lee EG. / Ambulatory treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients at a chest clinic.- Int J Tuberc Lung Dis: 2001; 5: 1129-36.

116. Kimerling ME, Kluge H, Vezhnina N, Iacovazzi T, Demeulenaere T, Portaels F, Matthys F. / Inadequacy of the current WHO re-treatment regimen in a central Siberian prison: treatment failure and MDR-TB.- Int J Tuberc Lung Dis: 1999;3:451-3

117. Klaudt K. / Use DOTS more widely.- ТВ Treatment Observer.- March 24.-1997.

118. Kochi A. / Tuberculosis control is DOTS the health breakthrough of the 1990 - World Health Forum: 1997; 18: 225-247

119. Kropp R, Jungbluth H, Radenbach К L. / Influence of capreomycin on renal function (preliminary results).- Antibiot Chemother: 1970; 16: 59-68.

120. Kumaresan JA, Ahsan Ali AKMd, Parkkali L. / M. tuberculosis control in Bangladesh: success of the DOTS strategy.- Int J Tuberc Lung Dis: 1998; 2:992998

121. Kushner S, Dalalian H, Sanjuro JL, Bach FL, Safir SR, Smith VK, Williams JH. / Experimental chemotherapy of tuberculosis. The synthesis of pyrazinamides and related compounds.- J Am Chem Soc: 1952; 74: 3617-21

122. Lambregts-van Weezenbeek C.S.B., Veen J. / Int J Tubercl Lung Dis. -1995.- 5 // p.455-460.

123. Lansdown F S, Beran M, Litwak T. / Psychotoxic reaction during ethionamide therapy.- Am Rev Respir Dis: 1967; 95: 1053-1055

124. Leggat P O. / Ethionamide neuropathy.- Tubercle: 1962; 43: 95-96.

125. Leston J M, Rey J C, Gonzalez Montaner L J, Grondona A, Zavalla P N. / Psychosomatic reactions to cycloserine in the treatment of tuberculosis.- Scand J Respir Dis: 1970; 71 (Suppl): 231-234

126. Lortholary О, Tod M, Cohen Y, et al. / Aminoglycosides.- Med Clin North Am: 1995; 79: 761-787.

127. Macgregor A, Somner A. / The anti-thyroid action of paraaminosalicylic acid.- Lancet: 1954; 2: 931-936.

128. Mahmoudi A, Iseman MD. / Sergical intervention in the treatment of drug-resistant tuberculosis: update and extended follow-up (Abstract).- Am Rev RespirDis: 1992; 145 Suppl: 1816

129. Mandell G L, Sane MA. / Antimicrobial agents use in the chemotherapy of tuberculosis and leprosy.- In: Gilman A G, Goodman L S, Gilman A, ds.- The pharmacological basis of therapeutics. 6th ed.- New York., Macmillan: 1980 // 12001221.

130. Marmorstein В L, Scheinhorn D J. / Effect of ethionamide on thyroid function.- Curr Thor Res Clin Exp: 1976; 19: 483-486.

131. Martilla HJ, Marjamaki M, Vyshnevskaya E, et al. / Antimicrob Agents Chemother. 1999. - 43 // p. 1764-1766.

132. Marttila HJ. / Molecular genetics of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis.- 1st ed. Turun Yliopisto.-Turcu: 1999:200

133. Mattie H, Craig W A, Pechere J C. / Determinants of efficacy and toxicity of aminoglycosides.- J Antimicrobiol Chemother: 1989; 24: 281-293.

134. McDermott W, Muschenheim C, Hadley SJ, et al. / Streptomycin in the treatment of tuberculosis in humans.- Ann Intern Mad: 1947; 27: 769-822

135. Mdluli К., Slayden R. A., Zhu Y., Ramaswamy S., Pan X., Mead D., Crane D. D., Musser J. M., Barry С. E. / Science: 1998. 280 // p. 1607-1610.

136. Mendoza M.T. et al. / Int J Tuberc Lung Dis: 1997. 1 // p.59-63.

137. Mishin V, Zhestovskikh S. / Role and value of initial drug resistance in the efficacy of treatment of pulmonary ТВ relapses.- Int J Tuberc Lung Dis: 2002; 10: S210-S133

138. Mitchinson DA, Nunn AJ. / Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis.- Am Rev Respir Dis: 1986; 133: 423-430

139. Mitchinson DA. / Tubercl. 1985.-66 // p. 219-25.

140. Mitchinson DA. / Early bactericidal activity and sterilizing activity of ciprofloxacin in pulmonary tuberculosis. (Correspondence).- Am J Respir Crit Care Med: 1995; 151; 921

141. Mitchinson DA. / How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy of tuberculosis.- Int J Tuberc Lung Dis: 1998; 2: 10-5

142. Mitnick C, Bayona J, Palacios E, et al. / Community-based therapy for multidrug resistant tuberculosis in Lima, Peru.- N Engl J Med: 2003; 348: 119-28.

143. Moore V. / A review of side-effects experienced by patients taking clofazimine.- Leprosy Rev: 1983; 54: 327-335.

144. Moro ML, Gori A, Errante I, Infuso A, Frunzetti F, Sodano L, Iemoli E. / The Italian Multidrug-Resistant Tuberculosis Outbreak study group.- AIDS. 1998. - 12//p. 1095-1102.

145. Moss et al. /Int J Tubercl Lung Dis.-1997 .-2//p. 115-121.

146. Mukherjee JS, Rich ML, Socci AR, Joseph JK, Vir? FA, Shin SS, Furin JJ, Becerra MC, Barry DJ, Kim JY, Bayona J, Farmer P, Smith Fawzi MC, Seung KJ. / Programmes and principles in treatment of multidrug-resistant tuberculosis.-Lancet: 2004; 363: 474-81

147. Munkner T. / Studies on goitre due to para-aminosalicylic acid.- Scand J RespirDis: 1969; 50: 212-226.

148. Musser JM. / Clin Microbiol Rev. 1995. - 8 // p. 496-514.

149. Nariman S. / Adverse reactions to the drugs used in the treatment of tuberculosis.- Adverse Drug React Acute Poisoning Rev: 1988; 4: 207-227.

150. Narita M, Alonso P, Lauzardo M, Hollender ES, Pitchenik AE, Ashkin D. / Treatment experience of multidrug-resistant tuberculosis in Florida.- 19941997,- Chest: 2001; 120: 343^18.

151. Norval P-Y, Kim San K, Bakhim T, Rith DN, Ahn DI, Blanc L. / DOTS in Cambodia.- Int J Tuberc Lung Dis: 1998; 2:44-51

152. Ohno H, Koga H, Kohno S. / Kekkaku. 1998. - 73 // p. 657-663.

153. Orme IM. / Int J Tuberc Lung Dis: 2001. 5 // p. 589-93.

154. Ormerod L P, Horsfield N. / Frequency and type of reactions to antituberculosis drugs: observations in routine treatment.- Tubercle Lung Dis: 1996; 77: 37-42

155. Orozco et al. / Int J Tubercl Lung Dis: 2002 . -10 // p. 131.

156. Pablos-Mendez A, Raviglione MC, Laszlo A et al. / Global Surveillance for antituberculosis drug resistance.- 1994-1997.-N Engl J Med: 1998; 338: 1641-9

157. Park SK, Kim CT, Song SD. / Outcome of chemotherapy in 107 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin.- Int J Tuberc Lung Dis: 1998; 2: 877-84.

158. Park SK, Lee WC, Lee DH, Mitnick CD, Han L, Seung KJ. / Self-administered, standardized regimens for multidrug-resistant tuberculosis in South Korea.- Int J Tuberc Lung Dis: 2004, vol. 8, iss. 3 // pp. 361-368(8)

159. Pasargiklian M, Biondi L. / Neurologic and behavioural reactions of tuberculosis patients treated with cycloserine.- Scand J Respir Dis: 1970; 71 (Suppl): 201-208.

160. Patel A, McKeon J. / Avoidance and management of adverse reactions to antituberculosis drugs.-Drug Safety.- 1995; 12: 1-25.

161. Pearson ML, Jereb JA, Frieden TR, Crawford JT, Davis BJ, Dooley SW, Jarvis WR. / Ann Intern Med. 1992. - 117 // p. 191-196.

162. Perez-Stable E, Hopewell P. / Current tuberculosis treatment regimens: choosing the right one for your patient.- Clin Chest Med: 1989; 10: 323-339.

163. Poole G W, Schneeweiss, J. / Peripheral neuropathy due to ethionamide.-Am Rev Respir Dis: 1961; 84: 890-892.

164. Porter J, Jick H. / Drug-induced anaphylaxis, convulsions, deafness an extrapyramidal syndromes.- Lancet: 1997; 1: 587-588.

165. Portugal I, Covas MJ, Brum L, Viveiros M, Ferrinho P, Moniz-Pereira J, David H.- Int J Tuberc Lung Dis: 1999. 3 // p. 207-213.

166. Program in Infectious Disease and Social Change.- The global impact of drug-resistant tuberculosis. Boston, MA: Harvard Medical School and the Open Society Institute: 1999.

167. Ramaswamy S. V., Reich R., Dou S. J., Jasperse L., Pan X., Wanger A., Quitugua Т., Graviss E. A. / Antimicrobial. Agents.- Chemother: 2003. 47 // p. 1241-1250.

168. Ramaswamy S., Musser JM. / Int J Tuberc Lung Dis: 1998. 79 // p. 329.

169. Rieder H. / Interventions for Tuberculosis Control and Elimination. -IUATLD. France: 2002

170. Riska PF, Jacobs WR, Alland D. / Int J Tuberc Lung Dis: 2000. 4. -S4-S10.

171. Rist N, Grumbach F, Libermann D. / Experiments on the antituberculous activity of alpha ethyl - thioisonicotinamide.- Am Rev Respir Dis: 1959; 79: 1-5

172. Rist N., Crofton J. / Bull Un Intern Tuberc. 1960. - 30 // p.2.

173. Rossman MD, MacGregor RR. / Introduction and brief history.- 17-23.-In: Rossman MD, MacGregor RR (eds.).- Tuberculosis: clinical management and new challenges.- McGraw Hill Inc., New York: 1995

174. Samper S, Marin C, Pinedo A, Rivero A, Blazquez J, Baquero F, van Soolingen D, van Embden J. / AIDS. 1997. -11 // p. 1237-1242.

175. Schluger NW, Harkin TJ, Rom WN. / Principles of therapy of tuberculosis in the modern era, Chapter 60.- In: Rom WN, Garay SM (eds.).-Tuberculosis.- Little Brown & Company, Boston: 1996

176. Scorpio A. Lindholm-Levy P, Heifets L, et al. / Antimicrob Agents Chemother. 1997. - 41 // p. 540-543.

177. Sensi P., Margalith P., Timbal M.T. / Rifomycin, a new antibiotic -preliminary report. (Correspondence).- Farmaco Ed Sci: 1959; 14: 146-7

178. Sherman D. R., Mdluli K., Hickey M. J., Arain Т. M., Morris S. L., Barry С. E., Stover С. K. / Science. 1996. - 272 // p. 1641-1643.

179. Shoji JI. / Study of orientomycin, identified with D-4-amino-3-isoxazolidone. Study of actinomyces anttibiotics.- J Antibiotics Japan Ser A: 1965; 9: 164-7

180. Silve G., Valero-Gullen P., Quemard A., Dupont M., Daffe M., Laneelle G. / Antimicrobial Agents Chemotherapy. 1993. - 37 // p. 1536-1538.

181. Singapore Tuberculosis Service / British Medical Research Council. Clinical trial of six-month and four-month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis.- Am Rev Respir Dis: 1979; 119: 579-85

182. Snider D E, Caras G J. / Isoniazid associated hepatitis deaths: A review of available information see comments.- Am Rev Respir Dis: 1992; 145: 494-497.

183. Solotorovsky M, Gregory FJ, Isonson EJ, Bugie EJ, O'Neill RC, Pfister К 3rd. / Pyrazinoic acid amide an agent active against experimental murine tuberculosis.- Proc Soc Experiment Biol Med: 1952; 79: 563-55

184. Somner AR. / Proceedings: Short course chemotherapy in pulmonary tuberculosis: a controlled trial by the British Thoracic and Tuberculosis Association. Tubercle.- 1975; 56: 165

185. Sreevatsan S, Pan X, Zhang Y, Kreiswirth BN, Musser JM. / Antimicrob Agents Chemother. 1997. - 41 // p. 636-640.

186. Suarez PG, Floyd K, Portocarrero J, et al. / Feasibility and costeffectiveness of standardised second-line drug treatment for chronic tuberculosis patients: a national cohort study in Peru.- Lancet: 2002; 359: 1980-89

187. Tack К J, Smith J A. / The safety profile of ofloxacin.- Am J Med: 1989; 87: 78S-81S.

188. Tahaoglu K, Torun T, Sevim T, et al. / The treatment of multidrugresistant tuberculosis in Turkey.- N Engl J Med: 2001; 345: 170-74.

189. Takayama K., Kilburn J.O. / Antimicrobial Agents Chemotherapy. -1989.-33 //p. 1493-1499.

190. Talbot EA, Kenyon ТА, Mwasekaga MJ, Moeti TL, Mallon V, Binkin NJ. / Control of anti-tuberculosis drug resistance in Botswana.- Int J Tuberc Lung Dis: 2003, vol. 7, no. 1 // pp. 72-77(6)

191. Telzak EE, Sepkowitz K, Alpert P, et al. / Multidrug resistant tuberculosis in patients without HIV infection.- N Engl J Med: 1995; 333: 907-11.

192. Thompson N P, Caplin M E, Hamilton M I, et al. / Anti-tuberculosis medication and the liver: dangers and recommendations in management see comments.-Eur Respir J: 1995; 8: 1384-1388.

193. Torres M. J., Criado A., Gonzalez N., Palomares J. C., Aznar J. / Int J Tuberc Lung Dis . 2002. - 6. - 2 // p. 160-163(4)

194. Umezawa H, Ueda M, Maeda K, Yagishita K, Kondo S, Okami Y, Utahara R, Osato Y, Nitta K, Takeguchi T. / Production and isolation of a new antibiotic, kanamicin.-J Antibiotics Japan Ser A: 1957; 10:181-8

195. Valway SE, Greifmger RB, Papania M, Kilburn JO, Woodley C, Diferdinando GT, Dooley SW. / J Infect Dis. 1994. - 170 // p. 151-156.

196. Van Deun A, Hamid Salim MA, Kumar Das AP, Bastian I, Portaels F./ Results of a standardised regimen for multidrug-resistant tuberculosis in Bangladesh.-Int J Tuberc Lung Dis: 2004, vol. 8, no. 5 // 560-567(8)

197. Viskum К, Kok-Jensen A. / Multidrug resistant tuberculosis in Denmark.- 1993-1995,- Int J Tuberc Lung Dis: 1997; 1:299-301.

198. Waksman SA. / Historical introdaction.- Baltimore: Williams and Wilkins Co., 1949

199. Weidorn W S, Ervin F. / Schizophrenic-like psychotic reaction with the administration of isoniazid.- Arch Neurology Psychiatry.- 1954; 72: 321.

200. Weyer К, Fourie PB, Nardell ЕА. / Multidrug-resistant tuberculosis in South Africa. In: The Global Impact Of Drug-Resistant Tuberculosis.- Program of Infectious Disease and Social Change, Harvard Medical School.- Boston, MA: 1999

201. WHO / Tuberculosis Programme: framework for effective tuberculosis control (WHO/TB/94.179).- World Health Organization.- Geneva: 1994.

202. WHOUUATLD. / Anti-tuberculosis Drug Resistance in the World.- 1st Report.- Geneva: 1997.

203. WHOUUATLD. / Anti-tuberculosis Drug Resistance in the World.- 2st Report.- Geneva: 2000.

204. WHOUUATLD. / Anti-tuberculosis Drug Resistance in the World.- 3st Report.- Geneva: 2002.

205. Wilkinson R.G., Shepherd R.G., Thomas J.P., Boughn C. / Stereospecifity in a new type of syntetic antituberculous agent. (Correspondence).- J Am Chem Soc: 1961; 83: 2212-3

206. Willmort CJ, Critchlow SE, Eperon 1С, Maxwell A. / J Mol Biol. 1994. -242//p. 351-363.

207. World Health Organization. / Guidelines for Establishing DOTS-Plus Pilot Projects for the Management of Multidrug-resistant Tuberculosis.- Geneva, Switzerland: WHO, 2000.- Publication WHO/CDS/TB/2000.279

208. World Health Organization. / Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing.- WHO Report 2004.- Geneva, Switzerland: WHO, 2004.-Publication WHO/HTM/TB/2004.3311. Health Organization: 1994

209. World Health Organization. / Communicable Diseases (Netto EM, Dye C, Raviglione M.).- Global tuberculosis control.- WHO Report: 1999.Geneva, Switzerland WHO/CPC/TB/99.259

210. Yew W.W, Wong C.F, Wong P.C, Lee J, Chau С H. / Adverse neurological reactions in patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis after co-administration of cycloserine and ofloxacin.- Clin Infect Dis: 1993; 17: 288289.

211. Yew WW, Chan CK, Chau CH, et al. / Outcomes of patients with multidrug resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacin-containing regimens.- Chest: 2000; 117: 744-51.

212. Yew WW, Piddock LJV, Li MSK, Lyon D, Chan CY, Cheng AFB./ In-vitro activity of quinolones and macrolides against mycobacteria.- J Antimicrob Chemoter: 1994; 34: 343-51

213. Zhang Y., Heym В., Allen В., Young D., Cole S. / Nature. 1992. -358//p. 591-593.

214. Zierski M, Век E. / Side-effects of drug regimens used in shortcourse chemotherapy for pulmonary tuberculosis: a controlled clinical study.- Tubercle: 1980;61:41-49.

215. Zygmunt WA. / J Bacteriol. 1963. - 85 // p. 1217-1220.