автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ БУЛЛЕЗНЫХ ФОРМ РОЖИ НА ОСНОВЕ КЛАССИФИКАЦИОННО-ПРОГНОСТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

□□34В632Э

На правах рукописи КРИВОРУЧКО Ирина Владимировна

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ БУЛЛЕЗНЫХ ФОРМ РОЖИ НА ОСНОВЕ КЛАССИФИКАЦИОННО-ПРОГНОСТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

05.13.01 - системный анализ, управление и обработка информации

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

п 2 /.ПР 2СС9

Воронеж - 2009

003466329

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего про-феаионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент Притулина Юлия Георгиевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Нехаенко Наталья Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Струк Юрий Владимирович

Ведущая организация: Волгоградский государственный медицинский университет

Защита состоится « 2009 года в fi-fAtacoB на заседании диссер-

тационного совета Д 208.009.03 при ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава по адресу: 394000, г. Воронеж, Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бур-ден. о Росздрава.

Автореферат разослан « ^» 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Бурлачук В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На протяжении многих лет рожа считалась тяжелым эпидемическим заболеванием, протекающим с опасными осложнениями и высокой летальностью. Однако широкомасштабное применение антибиотиков привело к изменению существовавших представлений. Рожистое воспаление стали относить к числу спорадических малоконтагиозных инфекций (Черкасов B.JI., 1986). Вместе с тем, приоритетное использование антибиотикотералии при данном заболевании не обеспечило желаемых результатов. Современное состояние проблемы рожи характеризуется значительной, не поддающейся заметному снижению заболеваемостью (Бречка В.Г. и соавт., 1999; Навасардян A.C., 2000; Миноранская Н.С. и соавт., 2006); отчетливой тенденцией к развитию частых и упорных рецидивов заболевания у 18-45% наблюдаемых пациентов (Микерин С.М. и соавт., 1999; Амбалов Ю.М. и соавт., 2005; Белова Е.А. и соавт., 2006); эволюцией клинического течения рожи с увеличением числа больных с буллезной и геморрагической формами заболевания, возрастанием частоты случаев с длительной лихорадкой и замедленной репарацией в очаге воспаления (Бречка В.Г., 2000; Горобченко А.Н., 2006; Cousquer G., 2005).

Особо следует подчеркнуть, что при роже, независимо от формы, кратности и течения болезни, развивается вторичный иммунодефицит различной выраженности, причем при рецидивирующей роже формируется состояние универсального иммунодефицита -снижение клеточного, гуморального иммунитета и факторов естественной антиинфекционной резистентности (Глухов С.В., 1997; Алферина E.H., 2000; Белова Е.А. и соавт., 2006; Васильева Н.Г. и соавт., 2006).

Широко применяемая схема «традиционного» лечения больных рожей с использованием антибиотиков пенициллннового ряда, нестероидных противовоспалительных средств, антигистаминных препаратов и витаминов в ряде случаев не обеспечивает быстрого и эффективного купирования клинических признаков заболевания и коррекции иммунодефицита, что приводит к существенной фармакологической нагрузке на пациента, выраженным остаточным явлениям, а так же к увеличению периода стационарного лечения (Еровиченков A.A. и соавт., 2002; Жаров М.А., 2006). Вышеперечисленные данные являются основанием для разработки и внедрения в медицинскую практику новых методов лечения рожи.

В литературе имеются данные об успешном применении озонированного физиологического раствора хлорида натрия в терапии различных заболеваний (Глухов A.A. и соавт., 1998; Густов A.B., 1999; Зайцев А.Б., 2000; Куприна Н.П. и соавт., 2004). Системная озонотералия оказывает бактерицидное, иммуномодулирующее, противовоспалительное, анальгезирующее действия, усиливает микрогемодинамику, стимулирует процессы синтеза в очаге воспаления (Зайцев А.Б., 2000; Павлов Д.С., 2003; Брындина И.Г. и соавт., 2006; Варганов М.В., 2008; Bocci V., 1999). В доступной литературе имеются единичные исследования о применении системной озонотералии в лечении различных форм рожи (Навасардян A.C., 2000; Девятилов А.Н. и соавт., 2006).

В связи с вышесказанным, вполне оправдана целесообразность изучения клинической эффективности внутрисосудистой озонотерапии и ее влияние на иммунитет и цито-

киновый профиль сыворотки крови и буллезного экссудата у пациентов с буллезными формами рожи. Помимо этого, в настоящее время представляется перспективным применение иммуномодуляторов, получаемых на основе цитокинов (Ковальчук Л.В., Ганков-ская Л.В., Левченко В.А., 2003). Разработанный на кафедре иммунологии РГМУ новый иммунотропный препарат «Суперлимф» с прямым противомикробным действием представляет собой стандартизированный комплекс цитокинов, среди которых определена активность интерлейкинов (ИЛ-1,2,6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), фактора, ингибирующего миграцию фагоцитов (МИФ), трансформирующего фактора роста бета (ТФР-Р) (Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., 1995).

В настоящее время алгоритмы определения эффективности лечения больных рожистым воспалением в практической деятельности в достаточной мере не реализованы. Дальнейшее совершенствование подходов к рациональной терапии рожи может быть достигнуто использованием современных информационных технологий, математических методов теории автоматического регулирования и управления, математической статистики (Гельман В .Я., 2001; Дюк В. и соавт., 2003). При выборе тактики лечения перспективной представляется возможность прогнозирования физиологических параметров (цели управления) на основе моделей процессов лечения.

Таким образом, актуальность темы обосновывается необходимостью оптимизации тактики терапии буллезных форм рожи с использованием информационных технологий.

Работа выполнена в рамках программно-целевых исследований «Современные технологии диагностики, профилактики и коррекции иммунологических расстройств» от 01. 200. 202006 и в соответствии с одним из основных научных направлений ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Росздрава «Биомедацинская кибернетика и компьютеризация в медицине».

Целью настоящего исследования является повышение эффективности терапии буллезных форм рожи путем применения в комплексном лечении озонотерапии и суперлимфа на основе классификационно-прогностического моделирования.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности иммунно-лабораторного статуса больных буллезными формами рожи, включая динамику показателей цитокинового профиля, в зависимости от различных вариантов лечения заболевания.

2. Оценить прогностическую значимость параметров клинико-лабораторного статуса и показателей цитокинового профиля у больных буллезной формой рожи.

3. Построить прогностические модели клинического течения буллезных форм рожи в зависимости от иммуно-лабораторных данных и цитокинового профиля.

4. Исследовать эффективность применения различных вариантов комплексного лечения больных буллезными формами рожи с использованием озонотерапии и суперлимфа.

5. Разработать и апробировать модели выбора рациональной схемы лечения больных буллезными формами рожи, способствующие повышению эффективности лечебно-профилактических мероприятий мероприятий.

Научная новизна.

В работе получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной:

анализ уровня про- и противовоспалительных цитокинов в буллезном экссудате у пациентов с буллезными формами рожи в зависимости от различных вариантов лечения заболевания;

прогностические модели клинического течения буллезных форм рожи в зависимости от иммуно-лабораторных показателей и цитокинового профиля;

дифференциально-диагностические критерии выбора озоно-, цитокинотерапии и их комбинации в лечении буллезных форм рожи на основе сравнительной оценки эффективности традиционного лечения, озоно-, цитокинотерапии и их комбинации;

дифференцированный подход к выбору схемы лечения больных с буллезными формами рожи на основе методов дискриминантного анализа, способствующие повышению эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

Практическая значимость.

Обоснована целесообразность применения системной озонотерапии, цитокинотерапии препаратом суперлимф и их комбинации в комплексном лечении буллезных форм рожи. Показано взаимное потенцирование клинических и иммуномодулирующих эффектов при совместном применении системной озонотерапии и препарата суперлимф. Разработана и внедрена в клиническую практику комбинация озонотерапии с суперлимфом в комплексном лечении буллезных форм рожи.

Применение в комплексном лечении буллезных форм рожи озонотерапии в сочетании с суперлимфом способствует более быстрому купированию общеинтоксикационных проявлений и локальных клинических признаков заболевания, снижению фармакологической нагрузки на пациентов, уменьшению числа остаточных явлений и осложнений, сокращению сроков лечения. Построена математическая модель выбора схемы лечения больных с буллезными формами рожи на основе методов дискриминантного анализа, позволяющая выбрать вид лечения с наилучшим клиническим эффектом.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Внедрение в практику.

Результаты проведенных исследований внедрены в лечебную практику ГУЗ «Воронежская областная клиническая инфекционная больница». Получено решение о выдаче патента от 27.06.2008 - заявка на изобретение №2007139186 (042892) от 22.10.2007 «Способ оценки эффективности коррекции воспалительного процесса на фоне лечения больных с буллезными формами рожи»; решение о выдаче патента от 07.10.2008 - заявка на изобретение № 2007123220 (025284) от 20.06.2007 «Способ определения цитокинов в буллезном содержимом». Построенные модели и алгоритмы терапии буллезных форм рожи внедрены в клинический и научно-педагогический процесс на кафедре инфекционных бо-

лезней с инфекционными болезнями ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздра-ва.

Апробация работы.

Основные положения диссертации, полученные результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием (Воронеж, 2005), научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии» (Ростов-на-Дону, 2005), юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005), I Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2007), II Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008).

Публикации.

Основные результаты диссертации опубликованы в 11 печатных работах, в том числе 1 статья в издании, рекомендованном ВАК РФ. Личный вклад автора составляет не менее 60 %.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 68 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 192 отечественных и 53 зарубежных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе проведен анализ новых концепций этиологии, патогенеза клиники и терапии рожи. Основная проблема данной инфекции заключается в рецидивировании, нередко многократном. Частота рецидивирующих форм достигает 18-45% всех случаев. Рецидивирующая рожа формируется после перенесенной первичной или повторной рожи вследствие неполноценного лечения, наличия фоновых и сопутствующих заболеваний, развития вторичной иммунологической недостаточности, дефектов неспецифической защиты организма. При роже, независимо от формы, кратности и течения болезни, развивается вторичный иммунодефицит различной степени выраженности, характеризующийся снижением клеточного, гуморального звеньев и факторов естественной антиинфекционной резистентности. Патогенез рожи и развивающиеся иммунные реакции являются весьма сложным многоступенчатым процессом.

При рецидивирующей роже, в отличие от первичной, имеют место более выраженные изменения как в системе естественной физиологической защиты, так и в специфическом звене иммунитета - имеется длительно существующий очаг стрептококковой инфекции наряду с глубокими и многообразными изменениями иммунологической реактивности, и выраженной аллергической перестройкой организма. Несмотря на определенную терапевтическую эффективность антибактериального лечения, для рожи по-прежнему характерна тенденция к развитию рецидивов заболевания. Это диктует необходимость разработки новых диагностических и лечебных подходов для решения проблемы рожистого

воспаления.

Во второй главе приведена общая характеристика больных рожей, клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования, схем лечения.

Общая характеристика обследованных больных.

Клиническая часть диссертационной работы выполнена на базе ГУЗ «Воронежская областная клиническая инфекционная больница» и кафедры инфекционных болезней ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Росздрава. В исследование на условиях добровольного информированного согласия включены 129 больных рожей в возрасте от 50 до 75 лет, средний возраст 56,95 ±1,13 года (44 мужчины и 85 женщин) и 25 здоровых добровольцев, составляющих группу контроля. Для определения клинических форм рожи использовалась общепринятая классификация Черкасова B.JL, Рыскинда P.P. (1975). Все находившиеся под наблюдением пациенты имели среднюю тяжесть заболевания. По характеру местных проявлений у всех больных (100,0%) зарегистрирована эритематозно-буллезная форма рожи.

Суммарно первичная рожа встречалась у 70 (54,3%) больных, рецидивирующее течение заболевания зарегистрировано у 51 (39,5%) пациентов, у 8 (6,2%) человек отмечались частые и многократные рецидивы. По локализации местного процесса обследованные распределялись следующим образом: патологический процесс регистрировался преимущественно на нижних конечностях - 93 (72,0%) наблюдавшихся, рожа верхних конечностей отмечалась у 19 (15,0%) больных, лица - у 17 (13,0%) пациентов. Госпитализация большинства пациентов (101 человек) осуществлялась в первые 3 дня, а в 28 случаях больные поступали в стационар на четвертый-пятый день болезни.

Провоцирующие факторы - микротравмы, переохлаждения, стрессы- при первичной роже были в анамнезе у 58 больных. Значительно реже эти факторы встречались при рецидивирующей роже - у 16 человек.

Сравнение симптомов болезни у пациентов всех групп наблюдения до начала терапии выявило следующие особенности. В начальном периоде рожи клинические признаки были схожими у всех наблюдавшихся. Рожа начиналась остро, с повышением температуры и появлением озноба у 93,7% больных, у 6,3% пациентов наблюдался короткий продромальный период (до одних суток). Подъем температуры тела до 39,1°С-40°С отмечалось у 13,3% больных, до 38°С-39°С у 46,5% пациентов, субфебрильная температура зарегистрирована у 40,2% наблюдавшихся.

Параллельно развивались симптомы интоксикации, такие как головная боль (96,3%), слабость (95,7%), общее недомогание (100%), тошнота (39,6%), однократная рвота (14%), ломота в теле и диффузные миалгии (46%), бессонница (32%). Появление местного очага, по данным анамнеза, у 95,3% больных отмечалось через 1-24 часа вслед за первыми проявлениями заболевания, у 4,7% - одновременно с общеинтоксикационными явлениями.

Многие пациенты, особенно в старшей возрастной группе, имели сопутствующую хроническую патологию. Так, микозы стоп имелись у 38 человека (29,5%), у 96 пациентов (74,4%) - заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС), ожирение встречалось у 32

человек (24,8%), заболевания ЛОР-органов - у 26 больных (20,16%), варикозная болезнь с явлениями хронической лимфовенозной недостаточности - у 83 больных (64,3%). Во всех группах наблюдения сопутствующие и фоновые заболевания встречались с одинаковой частотой.

Все пациенты были распределены методом случайных чисел на 4 группы, сопоставимые по количеству больных, возрасту, полу, наличию сопутствующих заболеваний, клинической форме заболевания. Каждая группа подразделялась на две подгруппы - с первичной рожей и рецидивами заболевания. Распределение наблюдаемых пациентов представлено в табл. 1.

Таблица 1

Показатели Традиционная терапия (п=35) Озон (п=32) Суперлимф (п=30) Озон в сочетании с суперлимфом (п=32)

Пол: -женщины 24 (68,6%) 22 (68,8%) 18 (60%) 21 (65,6%)

- мужчины 11(31,4%) 10(31,2%) 12 (40%) 11(34,4%)

Кратность: - первичная рожа 19 (54,3%) 18(56,3%) 16(53,3%) 17(53,1%)

- рецидивирующая рожа 14(40,1%) 11(34,3%) 12 (40,1%) 14 (43,8%)

- часто рецидивирующая рожа 2 (5,6%) 3 (9,4%) 2(6,6%) 1 (3,1%)

Локализация: - лицо 3 (8,5%) 7(21,9%) 4 (13,3%) 3 (9,4%)

-верхняя конечность 5 (14,3%) 6(18,8%) 3(10%) 5(15,6%)

- нижняя конечность 27 (77,1%) 19(59,3%) 23 (76,7%) 24 (75%)

Первую группу составили 35 пациентов (11 мужчин и 24 женщины, средний возраст 57,46±2,03 лет), которым проводилась традиционная терапия заболевания. Всем пациентам первой группы проводилась общепринятая традиционная терапия: антибиотики пе-нициллинового ряда (бензилпенициллин 500 ООО ЕД внутримышечно 6 раз в день, курс 710 дней); кларифер 0,1г перорально 1 раз в день, курс 7-10 дней; индометацин 0,025г пе-рорально 3 раза в день, курс терапии - 5-7 дней.

Вторую группу составили 32 человека (10 мужчин и 22 женщины, средний возраст 54,32±2,40 года). Пациентам второй группы в дополнение к традиционному лечению назначалась озонотерапия. Применялось внутривенное капельное введение 400 мл озонированного физиологического раствора с концентрацией озона в растворе 6 мг/л. Курс озоно-терапии состоял из 5 процедур, проводимых ежедневно.

В третью группу наблюдения были включены 30 человек (12 мужчин и 18 женщин, средний возраст 58,42±2,45 года). Пациентам третьей группы проводилась общепринятая терапия в сочетании с суперлимфом, который применялся ежедневно однократно в виде аппликаций на эрозивную поверхность вскрытой буллы в течение 2-3 дней в зависимости от клинического эффекта.

Четвертую группу наблюдения составили 32 человека (11 мужчин и 21 женщина, средний возраст 57,39±2,2б года). Пациентам четвертой группы проводилось комбинированное лечение: в дополнение к традиционной схеме назначалась внутривенная озоноте-рапия (инфузия 400 мл озонированного физиологического раствора с концентрацией озона в растворе 6 мг/л в течении 5 дней) в сочетании с суперлимфом (ежедневные однократные аппликации на эрозивную поверхность вскрытой буллы в течении 2-3 дней).

В остром периоде рожи больным во всех группах назначалась диета в соответствии со столом 13, при выздоровлении пациентов переводили на стол 15. Для установления уровня нормы лабораторных показателей была обследована группа здоровых лиц в количестве 25 человек в возрасте от 18 до 40 лет жителей г. Воронежа - здоровые добровольцы из персонала больницы с отсутствием в анамнезе хронических заболеваний и не болевшие ОРЗ в течение года.

Методы исследования.

Для верификации диагноза все больные были комплексно обследованы с применением адекватных общеклинических лабораторных методов исследования. В процессе лечения велось динамическое наблюдение за общим состоянием и самочувствием пациентов, определялись основные функциональные изменения больного, а также оценивалась реакция на лечебное воздействие по данным клинических, биохимических, иммунологических показателей. Все лабораторные показатели изучались в динамике: при поступлении пациентов, до начала терапии, и перед выпиской, на 7-10-е сутки пребывания в стационаре. Цитокиновый профиль буллезного содержимого исследовался до начала терапии и на 3-4-й день проводимого лечения. Указанные сроки были соблюдены с целью получения достоверных результатов во всех сравниваемых группах пациентов. Исследование содержания цитокинов в сыворотке крови проводилось в первый день поступления пациента в стационар и по окончании лечения.

Стандартные общеклинические исследования выполнялись на базе клинической ла-ботатории ГУЗ ОКИБ. Проводилось определение клеточного состава крови и общего анализа мочи по общепринятым методикам. Биохимическое исследование крови проводилось традиционными методами: глюкозы - ферментативным методом по наборам фирм « Эко-сервис», мочевины крови по цветной реакции с диацетилмономоксином по наборам фирмы «Pliva-Lachema», тимоловой пробы по наборам фирмы «Pliva-Lachema», креатинина -методом, основанным на реакции Яффе с депротеинизацией по наборам фирмы «Vital Diagnostics 8РЬ»,протромбинового индекса - по Квику, аланинаминотрансферазы - методом Райтмана- Френкеля.

Наряду с этими показателями оценивался иммунный статус (основные популяции и субпопуляции лимфоцитов, содержание иммуноглобулинов основных классов - IgM, IgG, IgA), атак же исследовался количественный уровень провоспалительных (ИЛ-1р, ФНО-а) и противоспалительного (ИЛ-10) цитокинов в буллезном экссудате и сыворотке крови.

Исследование иммунного статуса больных рожей проводилось в иммунологической лаборатории городской поликлиники №4 и в лаборатории «Новые медицинские техноло-

гии» на базе городской клинической больницы №7 г. Воронежа. Показатели изучались при поступлении пациентов в стационар (до начала терапии) и на десятые сутки лечения. Исследование иммунной системы проводилось тестами 1-2 уровней по Р.В. Петрову (1987).

В данной работе впервые изучен количественный уровень провоспалительных (ИЛ-1 р, ФНО-й) цитокинов и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокина в буллезном экссудате и сыворотке крови. Определение уровня цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-10, ФНО-й в сыворотке крови и буллезном содержимом проводилась методом твердофазного иммуноферментного анализа. Для определения ФНО-а и ИЛ-lß использовался набор реагентов «Вектор-Бест» (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск, Россия). Для определения ИЛ-10 использовалась тест система «Human IL-10 Biosours» (Бельгия).

Для получения озонированного физиологического раствора использовалась установка озонотерапевтическая автоматическая с деструктором озона УОТА-60-01 - "Медозон" (г. Москва). Методика введения озонированного раствора заключалась в следующем: в качестве носителя озона был выбран изотонический (0,9%) раствор хлорида натрия. Озонированный раствор готовили непосредственно перед инфузией. Внутривенная озонотерапия осуществлялась в виде внутривенного капельного введения озонированного физиологического раствора в количестве 400 мл с концентрацией озона в растворе 6 мг/л. Раствор вводили в течение первых 30 минут с момента получения. Курс озонотерапии состоял из 5 процедур, проводимых ежедневно.

Суперлимф (ФСП 42-0185-0573-00 утверждена 22 ноября 2000г. Регистрационное удостоверение Р № 000516/01-2001) представляет собой естественный комплекс иммуно-пептидов с молекулярной массой менее 40 000 Da, с активностью ряда цитокинов, включая: фактор, ингибирующий миграцию фагоцитов (МИФ), интерлейкины (ИЛ-1,2,6), фактор некроза опухоли (ФНО-а), трансформирующий фактор роста бета (ТФРр), секрети-руемых лейкоцитами периферической крови свиньи (ООО «Центр иммунотерапии Имму-нохелп», РГМУ, Россия). Способ применения: перед использованием суперлимфа эрозивную поверхность вскрытой буллы предварительно обрабатывали 3%-ным раствором перекиси водорода для хорошего контакта препарата с поверхностью раны. Содержимое одной ампулы суперлимфа растворяли в 3-5мл натрия хлористого для инъекций в течении 12 минут, с последующим наложением на эрозивную поверхность стерильной марлевой салфетки, смоченной 3-5мл препарата. Аппликации выполнялись ежедневно 1 раз в сутки, курс - 2-3 процедуры в зависимости от клинического эффекта.

С помощью коэффициента диагностической ценности выделяли ключевые показатели, из которых формировали формулы расстройств иммунной системы. Расчет степени иммунных расстройств при анализе иммунограмм осуществлялся по следующей формуле: (показатель больного/ показатель здорового -1) х100%. При выявлении изменения параметров до 33%, определялась I степень, от 34 до 66 % - II степень, выше 66% - III степень иммунных расстройств, получение знака (+) рассматривалось как гиперфункция иммунной системы (ГИС), а знака (-) - как иммунологическая недостаточность (СИН).

Во всех исследуемых группах с помощью коэффициента диагностической ценности (Kj) определяли формулу расстройств иммунной системы (ФРИС) - три показателя в наибольшей степени отличных от уровня нормы по средним значениям и дисперсии. Знаки (+) или (-) характеризуют направление динамики параметра от нормы (ингибиция ил» стимуляция), цифры (1,2,3) - степень изменения показателей от нормы (по Kj). Формула мишеней иммунокоррекции (ФМИ) - три наиболее изменившихся от исходного уровня показателя, знаки (+) или (-) - направление динамики от исходного уровня (ингибиция или стимуляция ), цифры (1,2,3)-степень данных изменений по (Kj) (А.М.Земсков,1997).

Статистическая обработка результатов исследовании проводилась на ПЭВМ Pentium IV с помощью пакетов программ Statgraphics 5.1 Plus с использованием параметрических и непараметрических критериев (Сидоренко Е.В., 2003). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости <0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием критерия для категориальных переменных и Краскелла-Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением точного критерия Фишера. Проверка гипотез о различиях в динамике проверялась с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных и Вилкоксона - для количественных и порядковых.

Для проведения анализа клинического течения буллезных форм рожи были использованы первичные и вторичные статистические методы исследования. Из первичных методов применяли корреляционный анализ для определения степени статистической связи между признаками исследуемых объектов; дисперсионный анализ для изучения влияния выделенных параметров на клинические и иммунологические характеристики больных рожей, а также для определения параметров, оказывающих наибольшее влияние на выявленные зависимости. Использовали множественный регрессионный анализ для построения моделей исследуемых зависимостей анализируемых факторов и для минимизации количества независимых переменных, входящих в модели. Множественный регрессионный анализ выполнялся пошаговым методом. При этом первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с изучаемым исходом. Включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне альфа <0,05. Дискриминантный анализ применяли для выделения групп объектов, имеющих близкие параметры распределения, моделирования выбора варианта терапии и для проверки гипотезы разбиения на группы.

Логистический регрессионный анализ использовали для анализа связи между несколькими независимыми переменными (называемыми также регрессорами или предикторами) и зависимой переменной, которая является бинарной (т.е. может принимать только два значения), определения вероятности наступления события для конкретного испытуемого.

В третьей главе проведена оценка влияния традиционной терапии, озонотерапии,

суперлимфа и озонотерапии+суперлимфа на клинико-лабораторные показатели больных рожей. На фоне традиционной терапии выявлена недостаточная коррекция показателей фагоцитоза и гуморального звена иммунитета, создающая предпосылки для развития рецидивов рожи. Помимо этого, традиционная терапия не обеспечивала устранения имеющегося дисбаланса в цитокиновом спектре буллезного экссудата, что ведет к недостаточному подавлению местного воспалительного процесса. Включение в комбинированную терапию системной озонотерапии позволяет эффективнее купировать общеинтоксикационные признаки рожи по сравнению с влиянием традиционного лечения (рис. 1).

л- Ъ' <о~ О' .еУ

^ / у ^ ~ ^

□ озонотерапия+традиционное лечение ■ традиционная терапия

Рис. 1. Сравнительные данные длительности клинических проявлений у пациентов с рецидивирующей рожей на фоне традиционного лечения и системной озонотерапии

(М± т) в днях

А Б

1дС г/л

хелпер Абс

-супрессор Абс

-лимф. Абс

■лимф. Актив. Абс Число

Рис. 2. Показатели иммунного статуса до и после озонотерапии у пациентов с первичной (А) и рецидивирующей рожей (Б)

Установлено, что озонотерапия устраняет гиперпродукцию провоспалительных ци-токинов и способствует увеличению противовоспалительного цитокина в буллезном экссудате, что ведет к ограничению локального воспаления. Озонотерапия способствует стимуляции показателей Т- и В- звеньев иммунитета, что создает условия для профилактики рецидивов рожи (рис. 2).

В ходе исследования выявлено, что использование суперлимфа при лечении больных буллезными формами рожи способствует предельно эффективной коррекции дисбаланса цитокинов в буллах, что ведет к быстрому ограничению локального воспаления.

Установлено, что сочетание суперлимфа с озонотерапией наиболее эффективно купирует общетоксические и локапьные признаки рожи. Сочетание суперлимфа с озонотерапией позитивно влияет на Т- и В-зависимые звенья иммунитета и параметры фагоцитарного звена, выявлена предельно эффективная коррекция дисбаланса цитокинов в содержимом булл.

ФНО-а (пкг/мл) ИЛ-1 (3 (лкг/мл) ИЛ-10 (пкг/мл)

□ традиционная терапя □ традиционная терапя+суперлимф

Рис. 3. Сравнительные данные уровня цитокинов в буллах у пациентов с первичной рожей на фоне традиционного лечения и на фоне сочетания суперлимфа с традиционной терапией

Сравнение количественного уровня ФНО-а , ИЛ-1Р, ИЛ-10 в экссудате булл на фоне традиционного лечения в сочетании с суперлимфом с уровнем цитокинов на фоне традиционной терапии у пациентов с первичной рожей представлено на рис 3. Как видно из рис. 3, суперлимф способствует снижению количества провоспалительных цитокинов (по сравнению с традиционным лечением): ФНО-а уменьшился в 1,85 раза, ИЛ-ф - в 2,23 раза. Противовоспалительный ИЛ-10 возрос в 2,3 раза по сравнению с традиционным лечением. Таким образом, коррекция содержания про- и противовоспалительных цитокинов отмечается как при традиционном лечении, так и на фоне терапии суперлимфом, однако при применении суперлимфа уровень ФНО-а и ИЛ-1(3 в буллах достоверно (р<0,05) ниже, чем на традиционном лечении. Достоверно выше количество ИЛ-10 при лечении суперлимфом по сравнению с традиционной терапией (р<0.05). Подобное влияние суперлимфа на динамику цитокинов обусловено иммуномодулирующим действием препарата, что ведет к быстрому ограничению и локализации воспаления.

У пациентов с буллезными формами рожи на фоне лечения суперлимфом наиболее значительным, по сравнению с традиционной терапией, оказалось влияние препарата на местный очаг воспаления, что проявилось в ускорении купирования локального болевого синдрома и угасания геморрагий. Наиболее существенным было влияние суперлимфа на темп заживления эрозивной поверхности вскрытых булл. Воздействие суперлимфа на регресс эритемы и регионарный лимфаденит было несущественным по сравнению с традиционной терапией.

Коррекция иммунологических параметров на фоне терапии суперлимфом сводится к влиянию данного препарата на гуморальное звено и фагоцитарные реакции, однако не отмечено воздействие на Т-звено иммунитета, что может привести к развитию рецидивов рожи в будущем.

Динамика цитокинов в буллезном экссудате у больных рецидивирующей рожей на фоне проводимой комбинации суперлимфа с традиционной и озонотерапией иллюстрирует рис. 4.

ФНО-а (пкг/мл) ИЛ-1Р (пкг/мл) ИЛ-10 (пкг/мл)

□ до традиционной терапии+озон+суперлимф □ на фоне традиционной терапии+озон+суперлимф

/'ис. 4. Влияние комбинации суперлимфа с традиционной и озонотерапией на динамику цитокинов в экссудате булл у пациентов с рецидивирующей рожей

Сравнивая влияние озонотерапии в сочетании с суперлимфом на динамику исследуемых цитокинов у пациентов с первичной и рецидивирующей рожей, можно отметить, что изменение количества цитокинов в позитивную сторону зарегистрировано во всех группах, однако между собой эти параметры отличались статистически недостоверно. Таким образом, влияние комбинированной терапии на цитокиновый профиль булл является одинаково эффективным у больных как с первичной, так и с рецидивирующей рожей.

Комбинация традиционного лечения в сочетании с системной озонотерапией и суперлимфом в комплексном лечении больных с буллезными формами первичной и рецидивирующей рожи, за счет взаимного потенцирования их эффектов, обеспечивало предельно выраженный регресс общеинтоксикационных и локальных признаков заболевания по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, которым проводилась традиционная терапия, что привело к сокращению сроков лечения пациентов в стационаре и улучшению течения периода реконвалесценции.

А Б

Т-ЛИМф. Або

——норме —»"-До печении —■—послелеченин —»—норме До лечения —послеленеиия

Рис. 5. Показатели иммунного статуса до и после после комбинации

Озон+Суперлимф у пациентов с первичной (А) и рецидивирующей рожей (Б)

Применение комбинации озона и суперлимфа обеспечивало самую полную коррекцию Т-звена и тестов фагоцитарной защиты и регулировало гуморальное звено иммунитета (рис. 5). Следует указать,что данный вариант лечения является предельно оптимальным по иммунотропной эффективности относительно традиционной терапии и ее комбинации с суперлимфом либо озоном. Таким образом, предложенный принцип комбинированой терапии значительно повышает эффективность традиционного лечения. Отмечена хорошая переносимость и отсутствие побочных явлений предлагаемой терапии.

В четвертой главе проведен дисперсионный анализ влияния основных клинических, инструментальных, лабораторных, иммунологических и социально-демографических показателей на уровень провоспалительных (ИЛ-1(3. ТЫР-а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов в крови и буллезном содержимом (табл. 3).

Таблица 3

Основные результаты однофакторного дисперсионного анализа основных факторов.

влияющих на уровень цитокинов в крови и буллах у больных буллезной рожей

Цитокины Основные факторы с уровнем значимости <0,05

Провоспалителъные

Форма рожи, количество случаев в течение жизни, длительность ста-

ИЛ-1 (3 в крови ционарного лечения, длительность существования отека, ФНО-а булл, ИЛ-10 крови, Т-хелперы абс., в, ФЧ

ИЛ-1Р в буллах Форма рожи, провоцирующие факторы, длительность существования отека, длительность угасания гиперемии, ^ М

ФНО-а в крови Пол, длительность существования пастозности, скорость эпителиза-ции, ИЛ-1|3 в крови, ИЛ-10 булл

ФНО-а в буллах Скорость эпителизации, регионарный лимфаденит

Противовоспалительные

ИЛ-10 в крови Возраст, длительность стационарного лечения, регионарный лимфаденит, ИЛ-1(3 булл, ИЛ-1(3 крови, íg А. ^ М, НСТ акт.

ИЛ-10 в буллах Возраст, форма рожи, длительность стационарного лечения

Исследование основных факторов, влияющих на длительность стационарного лечения и рецидивирование буллезных форм рожи, выявило следующие закономерности. Средняя продолжительность стационарного лечения больных при использовании традиционной терапии составила 15,06±0,99 к/дня, при использовании терапии озоном -П,14±0,78 дней, суперлимфом - П,27±1,08 дней, озоном в сочетании с суперлимфом -9,07±0,66 дней {¥=1,21; р=0,0002).

Рис. 6. Основные факторы, влияющие на длительность стационарного лечения больных рожей

Достоверное влияние на длительность стационарного лечения оказывали возраст пациента, форма рожи (буллезно-эритематозная или буллезно-геморрагическая), скорость эпителизации и угасания клинических симптомов (пастозности, гиперемии, регионарного лимфаденита), уровень прововоспалительного цитокина ИЛ-ф и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в крови, показатели СОЭ и ФЧ (рис. 6).

На рис. 7 представлены данные дисперсионного анализа влияния основных клинических, инструментальных, лабораторных, иммунологических и социально-демографических показателей на рецидивирование буллезных форм рожи. Достоверное влияние на вероятность рецидивирования рожи оказывали бициллинопрофилактика, скорость угасания гиперемии, абсолютное количество В-лимфоцитов, уровень в, ФЧ.

Статистически значимое влияние на количество рецидивов буллезных форм рожи оказывали бициллинопрофилактика, фоновое заболевание (лимфостаз, трофические язвы, варикозная болезнь нижних конечностей, тромбофлебит, состояние после травмы, хроническая сердечная недостаточность), уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в буллезном содержимом (рис. 8).

Рис. 7. Основные факторы, влияющие на возможность рецидивирование буллезных

форм рожи

Рис. 8. Основные факторы, влияющие на количество рецидивов буллезных форм рожи

Таким образом дисперсионный анализ позволил выявить основные группы факторов, влияющих на уровень противо- и провоспалитльных цитокинов у больных буллезными формами рожи, длительность стационарного лечения, вероятность рецидивирования и прогнозируемое количество рецидивов у данного контингента больных.

В пятой главе проведено моделирование клинического течения буллезных форм рожи. Для определения основных подходов к дифференцированному выбору схем комплексной терапии с помощью пошаговой множественной регрессии построены прогностические модели клинического течения буллезных форм рожи. В качестве выходных переменных нами были избраны следующие количественные показатели: 1) длительность стационарного лечения; 2) количество рецидивов рожи.

В табл. 4 представлены параметры регрессионной модели длительности стационарного лечения. Величина Я-квадрат равна 71,1766 %, скорректированная относительно степеней свободы величина К-квадрат равна 70,3781%. Стандартная ошибка равна 48,3455, и ее можно использовать в задании границ предсказания для новых наблюдений. Средняя

абсолютная ошибка, представляющая собой среднюю величину остатков, составляет 367,1542. Статистика Дурбина-Уотсона фшЬт-М^воп) равна 2,30576. Таким образом, построенная модель является статистически значимой на 99% доверительном уровне и имеет вид: Длительность стационарного лечения = 8,42475 + 1,80629* ИЛ-1 р крови + 1,08615 * ИЛ-10 крови + 0,578546 * ФЧ. Исходя из значения величины Я-квадрат построенная нами пошаговая регрессионная модель (рис. 9) описывает 70,38% дисперсии независимой переменной.

Таблица 4

Источник Сумма квадратов Ст 1 Средний квадрат Р-отношение Уровень значимости

Модель 220,989 3 73,663 5,50 0,0015

Ошибка 1445,26 108 13,382

Итого (коррект.) 1666,25 111

Рис. 9. Оценки прогностической модели длительности стационарного лечения больных буллезными формами рожи (по оси абсцисс - предсказания, по оси

ординат - наблюдения) В табл. 5 представлены параметры регрессионной модели количества рецидивов буллезных форм рожи.

Таблица 5

Источник Сумма квадратов Ст. св. Средний квадрат Р-отношение Уровень значимости

Модель 3,27288 2 1,63644 7,26 0,0011

Ошибка 24,5843 109 0,225544

Итого (коррект.) 2785,71 111

Величина Я-квадрат равна 49,1511%, скорректированная относительно степеней свободы величина Я-квадрат равна 48,0087%. Стандартная ошибка равна 166,783, и ее можно использовать в задании границ предсказания для новых наблюдений. Средняя аб-

солютная ошибка, представляющая собой среднюю величину остатков, составляет 132,114. Статиста

Рис. 10. Оценки прогностической модели количества рецидивов рожи (по оси абсцисс - предсказания, по оси ординат - наблюдения)

Таким образом, построенная модель является статистически значимой на 99% доверительном уровне и имеет вид: Количество рецидивов = 0,938609 - 0,17923! * -1,07864 * В-лимфоциты абс. Исходя из значения величины Я-квадрат построенная нами пошаговая регрессионная модель (рис. 10) описывает 70,38% дисперсии независимой переменной.

Используя аппарат дискриминантного анализа провели построение математической модели выбора вида лечебного воздействия.

Таблица 6

Результаты дискриминантного анализа для параметра «вариант терапии»

Дискр. Собств. Процент Канон. X- х2 ст. Р

функции значение дисперсии корреляции Уилкса св.

1 1,65903 94,16 0,78989 0,340343 114,2470 18 0,0000

В табл. 6 приведены характеристики дискриминантной функции Р1, которую можно применить для решения задачи выбора варианта терапии в зависимости от уровня про- и противовоспалительных цитокинов в буллезном содержимом. Как следует из данных табл. 6, полученная функция описывает 94,16% дисперсии данных.

Таблица 7

Коэффициенты дискриминантных функций для параметра «вариант терапии»

Цитокины Нестандартизированные коэффициенты Стандартизированные коэффициенты

ФНО-а булл 0,0427002 0,424878

ФНО-а крови 0,141626 0,042663

ИЛ- 1Р булл 0,0195779 0,80692

ИЛ-1р крови -0,0932789 -0,0409737

ИЛ-10 булл 0,686806 -0,454805

ИЛ-10 крови -1,47161 0,250934

ИЛ-Iß 120

240 200 160

80 40 0

0 10 20 зо1П51б 0

■ 1 « 2 • 3

4

ФНО-а булл

60

Рис. 11. Диаграмма рассеивания объектов (вариант терапии) в трехмерном пространстве про- и противовоспалительных цитокинов (1 - традиционная терапия, 2 - озон, 3 - суперлимф, 4 - озон+суперлимф)

В табл. 8 приведены нестандартизированные и стандартизированные коэффициенты дискриминантной функции. После процедуры стандартизации функция Fl будет иметь следующий вид: Fl= 0,424878 * ФНО-а булл + 0,042663 * ФНО-а крови + 0,80692 * ИЛ-lß булл - 0,0409737 * ИЛ-lß крови - 0,454805 * ИЛ-10 булл + 0,250934 * ИЛ-10 крови. Диаграмма рассеивания объектов (вариант проводимой терапии) в трехмерном пространстве (по оси х - уровень провоспалительного цитокина ФНО-а, по оси - у - уровень провоспа-лительного цитокина ИЛ-lß, по оси z - противовоспалительного цитокина ИЛ-10) представлена на рис. 11. Таким образом, на основе дискриминантного анализа построена математическая модель клинического течения буллезных форм рожи в зависимости от уровня про- и противовоспалительных цитокинов, позволяющие классифицировать пациента с точностью 96,66% и дифференцированно осуществлять выбор оптимальную схемы лечения.

Для решения задачи прогнозирования рецидивирования буллезных форм рожи использовали логистический регрессионный анализ, обладающий следующими достоинствами: с его помощью можно оценивать вероятность того, что событие наступит для конкретного испытуемого; в качестве предикторов допускается использование всех типов переменных, в том числе категориальных; модель является нелинейной, в нее можно включать взаимодействия предикторов. Таким образом, применительно к ситуации предсказания вероятности рецидивирования рожи можно сказать, что Prob (event) - вероятность рецидива (0 - нет рецидива, 1 - развитие рецидива в течение 1 года). При этом количественные переменные - абс. количество В-лимфоцитов-1 (XI), уровень IgG (Х2), категориальные переменные - бициллинопрофилактика в анамнезе (ХЗ), ФЧ (Х4).

В табл. 8 приведены параметры модели, описывающей вероятность рецидивирования буллезных форм рожи в течение 1 года наблюдения.

Таблица 8

Параметры прогностической модели предсказания рецидивирования буллезных форм ро-

жи

Параметры Оценка коэффициента Стандартная ошибка Хи-квадрат Уровень значимости

Константа 3,15666 1,17126

В-лимфоциты абс. -6,18759 3,63106 3,39031 0,0456

IrG -0,813753 0,312896 7,58377 0,0059

ФЧ=4 15,0903 375,109 11,7971 0,0377

ФЧ=5 0,823262 0,852981

ФЧ=6 0,494153 0,741422

ФЧ=7 1,35531 0,773796

ФЧ=8 1,80452 0,786325

Бициллинопро-филактика=0 15,0903 0,636316 22,42227 0,0000

Как следует из табл. 9, построенная модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне и имеет вид: Prob (event) = exp(eta)/(l+exp (eta)), где Prob (event) - вероятность рецидивирования буллезных форм рожи, eta= 3,15666 - 6,18759* XI - 60,813753 * Х2 + 15,0903 » ФП=4 + 0,823262 * ФП=5 + 0,494153 * ФП=6 + 1,35531 * ФП=7 + 1,80452 * ФП = 8 + 15,0903 * Бициллинопрофилактика=0.

Таблица 9

Анализ отклонений прогностической модели рецидивирования буллезных форм рожи

Источник Отклонение Ст.св. Уровень значимости

Модель 47,4798 8 0,0000

Ошибка 107,213 103 0,3684

Итого (коррект.) 154,693 111

Таким образом, построенная модель описывает вероятность рецидивирования буллезных форм рожи с учетом 4 независимых переменных (2 количественных (уровень ^ и абс. количество В-лимфоцитов) и 2 категориальных (бициллинопрофилактика и ФЧ), с вероятностью 99,99%. Ее использование в клинической практике позволит планировать и проводить дифференцированную иммунопрофилактику буллезных форм рожи. Проверка точности построенное модели осуществлялась с помощью контрольной группы, состоящей из 30 пациентов. Прогностическая точность модели составила 93,33%.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ 1. Оптимальным вариантом терапии буллезных форм рожи является сочетание суперлимфа с озонотерапией на фоне традиционной терапии за счет коррекции иммунных нарушений в Т- и В-зависимых звеньях иммунитета и параметров фагоцитарного звена, дисбаланса цитокинов в содержимом булл.

2. Установлены основные клинические, инструментальные, лабораторные, иммунологические и социально-демографические факторы, влияющие на уровень про- и противовоспалительных цитокинов в крови и буллезном содержимом, длительность стационарного лечения, вероятность рецидивирования буллезных форм рожи и количество рецидивов.

3. Основным фактором, влияющим на длительность терапии в стационаре, является вариант проводимой терапии, при этом наиболее оптимальной схемой является рациональное сочетание немедикаментозного метода (озонотерапии) и иммунотропной цитокиновой терапии (суперлимфа).

4. Построены модели клинического течения рожистого воспаления, позволяющие прогнозировать длительность стационарного лечения, вероятность рецидивирования и количество рецидивов рожи с учетом многофакторности лечебно-диагностического процесса.

5. С использованием дискриминантного анализа предложена и апробирована математическая модель клинического течения буллезных форм рожи, позволяющая классифицировать пациента и выбрать оптимальную схему лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у больных буллезными формами рожи для определения наиболее оптимального варианта комплексной терапии необходимо включить определение цитокинов в буллезном содержимом и сыворотки крови.

2. Целесообразно включить в комплексную терапию буллезных форм рожи системную озонотерапию в виде внутривенного капельного введения озонированного физиологического раствора в количестве 400 мл №5 ежедневно с концентрацией озона в растворе 6 мг/л в сочетании с цитокинотерапией суперлимфом один раз в сутки по 3-5мл препарата на 1 аппликацию.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Криворучко И.В. Эффективность комплексного лечения рожи с использованием озонотерапии и суперлимфа / И.В.Криворучко, Ю.Г.Притулина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т. 7, №1. - С. 164-166.

2. Криворучко И.В. Оценка параметров иммунного статуса у пациентов с первичной и рецидивирующей рожей на фоне применения иммуномодулятора суперлимф и озонотерапии / И.В.Криворучко // Журнал теоретической и практической медицины. - 2008. - Т. 6, Т. 6, №2.-С.151-153.

3. Притулина Ю.Г. Комплексное лечение рожи с использованием низкоинтенсивной лазеротерапии / Ю.Г.Притулина, И.В.Криворучко, В.В.Шенцова // Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии: сб. науч. работ, посвященный 55-летию научной и педагогической деятельности д.м.н., профессора Левиной Л.Д. - Ростов-на-Дону, 2005.-С. 140-142.

4. Криворучко И.В. Новые подходы к лечению рожистого воспаления / И.В.Криворучко, В.В.Шенцова // Современные направления теоретической и практиче-

ской медицины: сб. материалов межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых с международным участием / под ред. проф. A.M. Земскова. - Воронеж, 2005. - С. 153 -156.

5. Оценка терапевтической эффективности лазеротерапии при роже / Ю.Г. Притулина, И.В. Криворучко.В.В. Шенцова, М.О. Шалыгина // Университетская наука: взгляд в будущее: сб. тр. юбилейной науч. конф. КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ. - Курск, 2005. - Т. 2. - С. 71 - 72.

6. Оценка терапевтической эффективности озонотерапии при роже / Ю.Г. Притулина, В.В. Шенцова, И.В. Криворучко, Е.В. Васильева П Инновационные технологии в медицине: сб. науч. статей. - Воронеж, 2005. - С. 190 - 192.

7. Шенцова В.В. Влияние внутрисосудистой озонотерапии на течение рожи /

B.В.Шенцова, И.В. Криворучко, Е.В. Кудряшова // Производственная и клиническая трансфузиология : реальность и перспективы: сб. науч. - практ. работ. - Воронеж, 2007. -

C. 268-270.

8. Криворучко И.В. Эритематозная форма рожи и озонотерапия / И.В. Криворучко, В.В.Шенцова И Материалы I Всероссийской конференции молодых ученых, организованной ВГМА им. H.H. Бурденко и КГМУ. - Воронеж, 2007. - Т. 1. - С. 44 - 46.

9. Криворучко И.В. Оценка показателей цитокинового статуса у больных с буллезными формами рожи на фоне озонотерапии и лазеротерапии / И.В.Криворучко // Сборник трудов 2 Международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2008. - Т. 2. - С. 280 - 281.

10. Криворучко И.В. Математическая модель эффективности лечения рожи с использованием традиционной терапии, суперлимфа, озонотерапии / И.В.Криворучко, М.Г. Пара-скевопуло // Журнал теоретической и практической медицины. - 2008, Т.6, № 2. - С. 148150.

11. Криворучко И.В. Влияние суперлимфа на клинические признаки рожи и цитокино-вый профиль буллезного экссудата / И.В. Криворучко, Ю.Г.Притулина // Журнал теоретической и практической медицины. - 2008. - Т. 6, № 2. - С. 159-161.

Подписано в печать 23.03.2009 г. Формат 60 х 84/16 . Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 766

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минпромэнерго России

394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30

Введение

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ РОЖИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Анализ новых концепций этиологии и патогенеза рожи

1.2. Современные подходы к лечению рожи

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая и социально-демографическая характеристика больных рожей

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы исследования иммунного статуса

2.2.2. Методика применения озонированного раствора

2.2.3. Методика применения суперлимфа

2.2.4. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РОЖЕЙ

3.1. Влияние традиционной терапии на клинико-лабораторные показатели больных рожей

3.2. Эффективность озонотерапии у больных рожей

3.3. Клинико-лабораторная эффективность суперлимфа в комплексной терапии больных рожей

3.4. Исследования динамики клинико-лабораторных показателей у больных рожей, получивших комбинированное лечение суперлимфом в сочетании с озонотерапией на фоне традиционного лечения

Выводы третьей главы

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСНОВНЫХ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ БУЛЛЕЗНЫМИ ФОРМАМИ РОЖИ

4.1. Исследование основных факторов, влияющих на уровень про- и противовоспалительных цитокинов у больных буллезными формами рожи

4.2. Исследование основных факторов, влияющих на длительность стационарного лечения и рецидивирование буллезных форм рожи

Выводы четвертой главы

ГЛАВА 5. ВЫБОР РАЦИОНАЛЬНОЙ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ РОЖИ НА ОСНОВЕ КЛАССИФИКАЦИОННО-ПРОГНОСТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

5.1. Моделирование клинического течения буллезных форм рожи

5.2. Построение математической модели выбора вида лечебного воздействия на основе дискриминантного анализа

5.3. Прогнозирование рецидивирования буллезных форм рожи 152 Выводы пятой главы

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Актуальность темы. На протяжении многих лет рожа считалась тяжелым эпидемическим заболеванием, протекающим с опасными осложнениями и высокой летальностью. Однако широкомасштабное применение антибиотиков привело к изменению существовавших представлений. Рожу стали относить к числу спорадических малоконтагиозных инфекций (Черкасов В.Л., 1986). Вместе с тем, приоритетное использование антибиотикотерапии при данном заболевании не обеспечило желаемых результатов. Современное состояние проблемы рожи характеризуется значительной, не поддающейся заметному снижению заболеваемостью (Бречка В.Г. и соавт., 1999; Навасардян A.C., 2000; Миноранская Н.С. и соавт., 2006); отчетливой тенденцией к развитию частых и упорных рецидивов заболевания у 18-45% наблюдаемых пациентов (Микерин С.М. и соавт., 1999; Амбалов Ю.М. и соавт., 2005; Белова Е.А. и соавт., 2006); эволюцией клинического течения рожи с увеличением числа больных с буллезной и геморрагической формами заболевания, возрастанием частоты случаев с длительной лихорадкой и замедленной репарацией в очаге воспаления (Бречка В.Г., 2000; Горобченко А.Н., 2006; Cousquer G., 2005).

Особо следует подчеркнуть, что при роже, независимо от формы, кратности и течения болезни, развивается вторичный иммунодефицит различной выраженности, причем при рецидивирующей роже формируется состояние универсального иммунодефицита — снижение клеточного, гуморального иммунитета и факторов естественной антиинфекционной резистентности (Глу-хов С.В., 1997; Алферина E.H., 2000; Белова Е.А. и соавт., 2006; Васильева Н.Г. и соавт., 2006).

Широко применяемая схема «традиционного» лечения больных рожей с использованием антибиотиков пенициллинового ряда, нестероидных противовоспалительных средств, антигистаминных препаратов и витаминов в ряде случаев не обеспечивает быстрого и эффективного купирования клинических признаков заболевания и коррекции иммунодефицита, что приводит к существенной фармакологической нагрузке на пациента, выраженным остаточным явлениям, а так же к увеличению периода стационарного лечения (Еро-виченков A.A. и соавт., 2002; Жаров М.А., 2006). Вышеперечисленные данные являются основанием для разработки и внедрения в медицинскую практику новых методов лечения рожи.

В литературе имеются данные об успешном применении озонированного физиологического раствора хлорида натрия в терапии различных заболеваний (Глухов A.A. и соавт., 1998; Густов A.B., 1999; Зайцев А.Б., 2000; Куприна Н.П. и соавт., 2004). Системная озонотерапия оказывает бактерицидное, иммуномодулирующее, противовоспалительное, анальгезирующее действия, усиливает микрогемодинамику, стимулирует процессы синтеза в очаге воспаления (Зайцев А.Б., 2000; Павлов Д.С., 2003; БрындинаИ.Г. и соавт., 2006; Варганов М.В., 2008; Bocci V., 1999). В доступной литературе имеются единичные исследования о применении системной озонотерапии в лечении различных форм рожи (Навасардян A.C., 2000; Девятилов А.Н. и соавт., 2006).

В связи с вышесказанным, вполне оправдана целесообразность изучения клинической эффективности внутрисосудистой озонотерапии и ее влияние на иммунитет и цитокиновый профиль сыворотки крови и буллезного экссудата у пациентов с буллезными формами рожи. Помимо этого, в настоящее время представляется перспективным применение иммуномодуляторов, получаемых на основе цитокинов (Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Левченко В.А., 2003). Разработанный на кафедре иммунологии РГМУ новый иммунотроп-ный препарат «Суперлимф» с прямым противомикробным действием представляет собой стандартизированный комплекс цитокинов, среди которых определена активность интерлейкинов (ИЛ-1,2,6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), фактора, ингибирующего миграцию фагоцитов (МИФ), трансформирующего фактора роста бета (ТФР-ß) (Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., 1995).

В настоящее время алгоритмы определения эффективности лечения больных рожей в практической деятельности в достаточной мере не реализованы. Дальнейшее совершенствование подходов к рациональной терапии рожи может быть достигнуто использованием современных информационных технологий, математических методов теории автоматического регулирования и управления, математической статистики. При выборе тактики лечения перспективной представляется возможность прогнозирования физиологических параметров (цели управления) на основе моделей процессов лечения.

Таким образом, актуальность темы обосновывается необходимостью оптимизации тактики терапии буллезных форм рожи с использованием информационных технологий.

Работа выполнена в рамках программно-целевых исследований «Современные технологии диагностики, профилактики и коррекции иммунологических расстройств» 01. 200. 202006 и в соответствии с одним из основных научных направлений ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Росздрава «Биомедицинская кибернетика и компьютеризация в медицине».

Целью настоящего исследования является повышение эффективности терапии буллезных форм рожи путем применения в комплексном лечении озонотерапии и суперлимфа на основе классификационно-прогностического моделирования.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности иммунно-лабораторного статуса больных буллезными формами рожи, включая динамику показателей цитокинового профиля, в зависимости от различных вариантов лечения заболевания.

2. Оценить прогностическую значимость параметров клинико-лабораторного статуса и показателей цитокинового профиля у больных бул-лезной формой рожи.

3. Построить прогностические модели клинического течения бул-лезных форм рожи в зависимости от иммуно-лабораторных данных и цито-кинового профиля.

4. Исследовать эффективность применения различных вариантов комплексного лечения больных буллезными формами рожи с использованием озонотерапии и суперлимфа.

5. Разработать и апробировать модели выбора рациональной схемы лечения больных буллезными формами рожи, способствующие повышению эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

Научная новизна

В работе получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной:

- анализ уровня про- и противовоспалительных цитокинов в буллезном экссудате у пациентов с буллезными формами рожи в зависимости от различных вариантов лечения заболевания;

- прогностические модели клинического течения буллезных форм рожи в зависимости от иммуно-лабораторных показателей и цитокинового профиля;

- дифференциально-диагностические критерии выбора озоно-, цитоки-нотерапии и их комбинации в лечении буллезных форм рожи на основе сравнительной оценки эффективности традиционного лечения, озоно-, цитокино-терапии и их комбинации;

- дифференцированный подход к выбору схемы лечения больных с буллезными формами рожи на основе методов дискриминантного анализа, способствующие повышению эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность применения системной озонотерапии, ци-токинотерапии препаратом суперлимф и их комбинации в комплексном лечении буллезных форм рожи. Показано взаимное потенцирование клинических и иммуномодулирующих эффектов при совместном применении системной озонотерапии и препарата суперлимф. Разработана и внедрена в клиническую практику комбинация озонотерапии с суперлимфом в комплексном лечении буллезных форм рожи.

Применение в комплексном лечении буллезных форм рожи озонотерапии в сочетании с суперлимфом способствует более быстрому купированию общеинтоксикационных проявлений и локальных клинических признаков заболевания, снижению фармакологической нагрузки на пациентов, уменьшению числа остаточных явлений и осложнений, сокращению сроков лечения. Построена математическая модель выбора схемы лечения больных с буллез-ными формами рожи на основе методов дискриминантного анализа, позволяющая выбрать вид лечения с наилучшим клиническим эффектом.

Достоверность и, обоснованность результатов^ исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Внедрение в практику.

Результаты проведенных исследований внедрены в лечебную практику ГУЗ «Воронежская областная клиническая инфекционная больница». Получено решение о выдаче патента от 27.06.2008 — заявка на изобретение №2007139186 (042892) от 22.10.2007 «Способ оценки эффективности коррекции воспалительного процесса на фоне лечения больных с буллезными формами рожи»; решение о выдаче патента от 07.10.2008 - заявка на изобретение № 2007123220 (025284) от 20.06.2007 «Способ определения цитокинов в буллезном содержимом». Построенные модели и алгоритмы терапии буллезных форм рожи внедрены в клинический и научно-педагогический процесс на кафедре инфекционных болезней с инфекционными болезнями ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава.

Апробация работы.

Основные положения диссертации, полученные результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием (Воронеж, 2005), научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии» (Ростов-на-Дону, 2005), юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005), I Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2007), П Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008).

Публикации.

Основные результаты диссертации опубликованы в 11 печатных работах, в том числе 1 статья в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации, i Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста, иллюстрирована'36 таблицами и 68 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 192 отечественных и 53 зарубежных источников.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Оптимальным вариантом терапии: буллезных форм рожи является сочетание суперлимфа с озонотерапией на фоне традиционной терапии за счет коррекции иммунных нарушений в Т- и В-зависимых звеньях иммунитета и параметров фагоцитарного звена, дисбаланса цитокинов в содержимом булл.

2. Установлены основные клинические; инструментальные, лабораторные, иммунологические и социально-демографические факторы; влияющие на уровень про- и противовоспалительных цитокинов в крови; и буллезном содержимом, длительность стационарного лечения, вероятность рецидивирова-т ния буллезных форм рожи и. количество рецидивов;

3. Основным фактором;,влияющим на длительность терапии в стационаре, является вариант проводимой терапии; при; этом наиболее оптимальной I схемой является рациональное сочетание немедикаментозного метода (озоноте-рапия) и иммунотропной цитокиновой терапии (суперлимф).

4: : Построены модели клинического течения рожи, позволяющие прогнозировать длительность стационарного лечения, вероятность рецидивирования и количество рецидивов' рожи с учетом многофакторности1 лечебно-диагностического процесса.

5. С использованием дискриминантного анализа предложена и апробирована математическая модель клинического течения буллезных форм рожи, позволяющая классифицировать пациента и выбрать оптимальную схему лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у больных буллез-» ными формами рожи для определения наиболее оптимального варианта комплексной терапии необходимо включить определение цитокинов в буллезном содержимом и сыворотке крови.

2. Целесообразно включить в комплексную терапию буллезных форм рожи системную озонотерапию в виде внутривенного капельного введения озонированного физиологического раствора в количестве 400 мл №5 ежедневно с концентрацией озона в растворе 6 мг/л в сочетании с цитокинотерапией препаратом суперлимф один раз в сутки по 3-5мл препарата на 1 аппликацию, курс - 2-3 процедуры.

159

1. Абдулов Р.Х. К вопросу о комбинированном лечении рожистого воспаления / Р.Х.Абдулов, Д.А.Валтцин // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней :сб.науч. тр. - Н.Новгород, 2006 - С.68.

2. Аведова Т.А. Мультифункциональность иммуномодулятора супер-лимф(комплекс природных цитокинов): прямые противобактериальные эффекты in vitro: автореф. дис. .канд.мед.наук / Т.А.Аведова; Рос.Гос.Мед Ун-т.-М., 2005.-27 с.

3. Айвазян С. А. Прикладная статистика: исследование зависимостей / С.А. Айвазян, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин М.: Финансы и статистика, 1985 — 487с.

4. Алексеева Л.М. Влияние озона на некоторые биохимические системы организма / Л.М. Алексеева, АК.А. Родникова, В.Я. Зайцева // Материалы 3 Всерос. науч. -практ. конф. Н. Новгород, 1995. - С. 19-20.

5. Алехина С .П. Эффективность озонотерапии при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей: дис . канд. мед.наук / С.П. Алехина. Нижний Новгород, 1999 . - 154 с.

6. Алиханов Х.А. Использование цитокинов в комплексном лечении гнойных ран / Х.А.Алиханов, А.П.Чадаев, Ч.Е.Манзаев // Первый Белорусский международный конгресс хирургов.-Витебск,1998.-С.143-144.

7. Алферина E.H. Иммунологические факторы патогенеза рецидивирующей эритематозной рожи и их коррекция:дис. .канд.мед.наук / E.H.Алферина; Морд.Гос.Ун-т.-Саранск, 2000.-129с.

8. Алферина E.H. Применение озонированного масла в комплексном лечении рожистого воспалении / Е.Н.Алферина // Актуальные проблемы современного здравоохранения и медицины : межвуз. сб.науч. тр.-Саранск, 1999-С.95.

9. Амбалов Ю.М. Иммунологические аспекты рожистой инфекции ЯО.М.Амбалов, А.П.Коваленко // Стафилококковые инфекции:рос.сб.науч.тр. Сан кг- Петерб. НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера. — СПб.,1991.- С.128-133.

10. Амбалов Ю.М. Новые данные о механизмах развития рожи / Ю.М.Амбалов и др. // Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии: еб.науч.тр.-Ростов-н/Дону,2005.-С.14-16.

11. Амбалов Ю.М. Опыт непрямой эндолимфатической терапии бицилли-ном-3 при роже нижних конечностей / Ю.М.Амбалов,Л.Д.Левина, Н.С.Айткулуев //Нижегород.мед.журн.-1991 -№2.-С.28-30.

12. Амбалов Ю.М. Особенности течения рожи на современном этапе и перспективы улучшения способов ее диагностики,прогноза,лечения / Ю.М.Амбалов //Сосудистая и общая хирургия -Ростов-н/Д., 1991 .-С.179-182.

13. Амбалов Ю.М. Патогенетические механизмы рожистого воспаления / Ю.М.Амбалов // Актуальные проблемы хирургии: сб.науч.тр.Всерос.науч.конф.,посвящ.130-летию со дня рождения проф.Напалкова Н.И-Ростов н/Д,1998.-С.125.

14. Амплеева Н.П. Изменение иммунных реакций и возможности их коррекции при рожистом воспалении: автореф.дис. .канд.мед.наук / Н.П. Амплеева; Морд.гос.ун-т им Н.П.Огарева.-Саранск,1996-15с.

15. Арефьева Н.А. Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении циклофероном /Н.А.Арефьева, Л.Ф.Азнабаева // Лечащий врач—2000 — №4 .-С. 12-16.

16. Арсютов Г.П. Анализ эффектов инфузионной терапии в комплексном лечении диффузного токсического зоба: дис. . канд. мед.наук / Г.П. Арсютов. Чебоксары, 1999. - 138 с.

17. Астафьев И.Б. Действие озона на бактериофаги в системе фаг-клетка-хозяин /И.Б. Астафьев // Микробиология — 1990 .-№ 5.-С. 18-21.

18. Афашагова М.М. Показатели эндогенной интоксикации при роже / М.М.Афашагова // Новые технологии в" диагностике и лечении инфекционных болезней: сб. науч. тр.—Н.Новгород: 2006.-С.71.

19. Ахохова A.B. Состояние антиоксидантной системы крови у больных первичной рожей на примере каталазы эритроцитов / А.В .Ахохова // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: сб. науч. тр.— Н.Новгород, 2006.-С.60.

20. Бала М.А. Клинико-патогенетическая роль циркулирующих иммунных комплексов при рецидивирующей роже:дис. .канд.мед.наук / М.А.Бала;Киевск. Науч.-исслед.ин-т эпидемиол. и инфекц. б-ней им.Л.В.Громашевского.-Киев,1987.-148с.

21. Белова Е.А. Иммунотерапия рецидивирующей рожи / Е.А.Белова, Н.Г.Лищук, М.Г.Романцов // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней :сб. науч. тр-Н.Новгород, 2006.-С.54.

22. Белянин И.И. Растворенный озон и гемокарбоперфузия в лечении больных туберкулезом легких, сочетающимся с сахарным диабетом и поражениями печени: дис. . д-ра мед.наук /И.И. Белянин М., 1997 . — 160 с.

23. Билалова С.К. Состояние свободнорадикального окисления у больных рожей / С.К.Билалова, Д.Р.Ахмедов // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: сб. науч. тр.- Н.Новгород, 2006.- С.73.

24. Борзенок С.А. Озонотерапия в комплексном лечении офтальмохлами-диоза, сочетанного с хроническим вирусным гепатитом / С.А.Борзенок, А.В.Змызгова // 3 Всерос.науч.-практ. Конф.с международ.участием:тезисы докл.-Н.Новгород, 1998.-С.142-144.

25. Боровиков В.М. STATISTIKA: искусство анализа данных на компьютере /В.М. Боровиков.- СПб.: Питер, 2001. 656 с.

26. Боровиков В.П. «STATISTICA статистический анализ и обработка данных в среде Windows» /В.П. Боровиков, И.П. Боровиков- М.: Филинъ. 1998.-608с.г

27. Бочаров А.О. Озонотерапия распространенного перитонита в раннем послеоперационном периоде / А.О. Бочаров // Хирургия,- 1997—№ 3.- О .36.

28. Бояринова JI.B. Влияние озона И' цитохрома <2 на функциональное состояние крови и сердца1 при искусственном кровообращении : дис. . канд. биол. наук /JI.B. Бояринова Н.Новгород, 1999 . - 124 с.

29. Бречка В.Г. Анализ заболеваемости прифоже / В.Г.Бречка, А.П.Иванова //Современные проблемы дерматовенерологии: сб.науч.тр.-Курск, 1997-С.79-80.

30. Бречка В.Г. Синдром интоксикации и способ его коррекции при роже / В.Г.Бречка,А.П.Иванова,П.В.Калуцкий //Курский научно-практич.вестник» Человек и здоровье».—1999. —С. 4-5.

31. Бречка В.Г.Оценка клинико-иммунологической эффективности энтеро-сорбции в комплексном лечении рожи:автореф.дис. .канд.мед.наук / В.Г.Бречка; Курск.гос.мед.ун-т.-Курск,2000.-18с.

32. Брындина И.Г. Экспериментальное исследование влияния цитокино-,озоно-,и лазеротерапии на процесс заживления кожных ран /И.Г. Брындина, В.М.Варганов, В.А.Ситников // Морфологич.ведомости—2006.-№3-4 С.52-55.

33. Бубнова H.A. Современные особенности клинического течения и лечения рожистого воспаления / Н.А.Бубнова, А.А.Протасова, В.Г.Висмонт

34. Современная многопрофильная клиническая больница: Пробл.и перспективы: сб.науч.работ к 125-летию больницы Святого Великомученика Георгия — СПб.,1995.— С.25-26.

35. Бурданова Т.М. Некоторые доказатели антиоксидантной системы крови у больных рожей / Т.М. Бурданова, К.И:Аитов, В.Г.Изатулин // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней : сб. науч. тр.— Н.Новгород, 2006.-С.75.

36. Варганов,М.В1 Антибактериальный эффект применения озонотерапии в хирургии / М.В.Варганов, Г.И.Фатыхова, К.В.Журавлев // Актуальные вопросы биологии и медицины.-Ижевск, 2005.-С.442-446.

37. Васильев Т.В. Антибактериальное и иммунокоррегирующее действие озонотерапии при перитоните / Т.В.Васильев, И.Н.Марков // Вестн.хирургии—1995.-С.56-60.

38. Васильева Л.И. Зависимость тяжести течения рожи от состояния факультативной симбиотной микрофлоры кожи / Л.И.Васильева, И.Н.Брагина // Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологииг сб.науч.тр.-Ростов-н/Д.,2005.-С.40.

39. Васщ^ра Н.Г. Прогностические значение изменений иммунологических показателей у больных рожей в периоде ранней реконвалесценции /

40. Н.Г.Васильева, С.Д.Никонов, Н.П.Толоконская // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней : сб. науч. тр.— Н.Новгород. — 2006.-С.76.

41. Векслер Н.Ю. Применение гипохлорита натрия и озонированного физиологического раствора в комплексе интенсивной терапии у больных инфекционным эндокардитом: дис. . канд. мед.наук / Н.Ю. Векслер М., 1998. -148 с.

42. Вирясов A.B. Роль комплекса цитокинов (суперлимф) в лечении больных хроническим бактериальным и абактериальным простатитом: автореф. дис. .канд.мед.наук/ А.В.Вирясов;Рос.Гос.Мед. Ун-т. — М., 2007. — 26с.

43. Владимирова JI.B. Нарушение в иммунной системе при эритематозно-гемморрагической роже и их коррекция: дис . канд.мед.наук /Л.В.Владимиров.- Саранск, 1999 . 129 с.

44. Гаврилова Л.А. Комплексная терапия рожи с применением иммунокор-ректоров:автореф.дис. .канд.мед.наук/Л.А.Гаврилова. — М.,1990—24с.

45. Ганковская Л.В. Иммуноцитокины: регуляция функции макрофагов, локальная иммунокоррекция: автореф. дис. .д-ра. мед. Наук / Л.В .Ганковская. М., 1993-46с.

46. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — М., 1999. — 459 с.

47. Глухов A.A. Комплексная программа детоксикационных мероприятий при терминальном перитоните с использованием озона и гидропрессивных технологий /А.А.Глухов, Н.В.Шаповалова // Анестезиология и реаниматология.- 1998.— Ц«6. С. 56-58.

48. Глухов C.B. Неспецифические факторы защиты и иммунитет в динамике терапии рожи: автореф.дис. .канд.мед.наук / С.В.Глухов;Первый Моск.мед.ин-т им.И.М.Сеченова. -М.,1997.-22с.

49. Горобченко А.Н. Дифференциальная диагностика рожи: обзор основных проблем за 11-летний период / А.Н.Горобченко, А.А.Еровиченков, В.А.Малов // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: сб. науч. тр. — Н.Новгород, 2006.-С.56.

50. Гундорова P.A. Экспериментальное обоснование целесообразности применения озонированных физиологических растворов при внутриглазной инфекции / Р.А.Гундорова, ИП.Хорошилова-Маслова, Г.Г.Бордюгова //Вестн.Офтальмологии.-1996.-№5.-С.9-11

51. Густов A.B. Озонотерапия в неврологии /А.В.Густов, С.А.Котов, К.Н.Конторщикова. — Н.Новгород, 1999.—180с.

52. Девятилов А.Н. Озонотерапия в комплексном лечении рожи / А.Н.Девятилов, В.А.Наместников, А.И.Чабаненко// Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: сб. науч. тр.— ННовгород, 2006.-С.57.

53. Дедов A.B. Лимфотропная антибиотикотерапия с фармакологическим блоком лимфотока в лечении рожистого воспаления нижних конечностей : автореф.дис. .канд.мед.наук / А.В.Дедов;Санкт -Петерб.гос.мед.ун-т. им.И.П.Павлова.-СПб.,1999—20с.

54. Дедов A.B. Особенности лечения больных пожилого возраста с рожистым воспалением в условиях стационара / А.В .Дедов и др. // Актуальные вопросы геронтологии и гериатрии, медицинского обслуживания ветеранов войн: сб.науч.тр.-Екатеринбург,1996.-С.9-11.

55. Демьянов A.B. Диагностическая ценность исследования уровней цито-кинов в клинической практике / А.В.Демьянов, А.Ю.Котов, А.С.Симбирцев //Цитокины и воспаление.-2003-Т.2,№3.-С.8-10.

56. Дурново Е.А. Обоснование использования озона в комплексном лечении флегмон лица и шеи: дис. . канд.мед.наук /Е.А.Дурново. — М., 1998 . —152 с.

57. Дутчин H.H. Супердимф в глазных болезнях: дис. . .канд.медлаук / Н.Н.Дутчин. Красноярск,2007.-134с.

58. Егоров В.Е. Лазерная терапия при рожистом воспалении / В.Е.Егоров,А.В.Девяткин,И.О.Липатова // Кремл. медицина. Клинический вестник.-1999.-№3 .-С. 15-19.

59. Еровиченков A.A. Особенности современной юшники^диагностики и лечения рожи / А.А.Еровиченков,А.Б.Лиенко //Российский медицинский журнал.-2002.-№6.—С.40-43 ;

60. Еровиченков i A.A. Рожа (диагностика, лечение) / А.А.Еровиченков // Врач. 2000. —№8 — С.32-34.

61. Жаров М.А. Результаты лечения рожи / М.А.Жаров // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней : сб. науч. тр.-Н.Новгород, 2006.-С.81.

62. Жахбаров А.Г. Озоновоздупшая терапия и гипербарическая оксигенация в комплексе лечения больных с острыми одонтогенными воспалительными процессами челюстно лицевой области: дис. . канд.мед.наук /А.Г. Жахбаров. - Алматы, 1998 . - 129 с.

63. Зайцев А.Б. Комплексное хирургическое лечение больных с хроническим остеомиелитом голени: дис. . канд.мед.наук /А.Б. Зайцев — Нижний Новгород, 2000. 127 с.

64. Земсков В.М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции / В.М.Земсков,А.М.Земсков // Иммунология.- 1996 — № 3 С.4-6.167 .

65. Зигадуллина А.И. Особенности динамики локального ответа при роже нижних конечностей / А.И.Зигадуллина, В.Х.Фазылов,Ф.З.Сафина // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: сб. науч; тр.— Н.Новгород, 2006.-С.83.

66. Змызгова А;В. Большая аутогемотерапия с озоном-эффективный, метод патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов / А.В.Змызгова, Н.П.Исаев, Е.А.Куликова //5 Российский съезд врачей инфекционистов-: тезисы докл;-М, 1998.-С.113.

67. Змызгова А.В. Использование медицинского озона в лечении: хронических вирусных гепатитов^/ А.В.Змызгова, Н.П.Исаева, Е.Л.Куликова// 2 На-ционжонгресс Российск.Ассоциации-аллергологов ^ клинических иммуноло-гов.-М., 1998.-С.475.

68. Зуев Б.М. Озонотерапия в гинекологии / Б.М. Зуев^ Н.М. Побединский, Т.А\ Джибладзе // Акушерство и гинекология—1998!,—№3 — С.3-5.

69. Иванова О.А. Применение озона в: терапии? больных; нейродермитом! с учетом', состояния иммунной, про- и антиоксидантной систем:; дис: . канд.мед.наук / О.А. Иванова Н.Новгород, 1998 . — 162 с.

70. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии / З.Г.Кадагидзе НЫ. 1.КеаЫШа1юп.-1997.-№6.-С.47-56.

71. Каратаев С.Д. Озонотерапия язвенной; болезни 12-перстной кишки / С.Д.Каратаев,В.А.Максимов,А.Л.Чернышов // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: 3-я Всерос. Науч.-практ. конф. -Н. Новгород, 1998 — С. 109-110.

72. Караулов А.В. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний / А.В;Караулов^О.В:Калюжин,В:Ф.Ликов // Кремлевская медицина-2002-№1.-С.62-64. ,

73. Караулов А.В. Инфекции и иммунодефициты — приоритеты сегодня // Практикующий врач 1997 - № 9 - С.3-4.

74. Картамышев А.А. Взаимосвязь свертывающей системы крови и иммуно-статуса и прогнозирование частых рецидивов рожи: дис. .канд.мед.наук / А.А.Картамышев. Воронеж, 1993.—116с.

75. Каспарова Е.А. О применении цитокинов и их комплексов в офтальмологии /Е.А.Каспарова // Вестн. Офтальмологии. -2002.-№4.-С.36-39.

76. Качалина Т.С. Озон в биологии и медицине /Т.С.Качалина // Тезисы докл. 2 Всерос. Науч.-практ. конф.- Н. Новгород, 1995 С. 11-13.

77. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А.Кетлинский, Н.М.Калинина.- СПб.: Гиппократ, 1998 156 с.

78. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А.Кетлинский, Н.М.Калинина // Имму-но логия —1995 .-№3 .-С.30-44.

79. Клиническая иммунология и аллергология: в Зт. / под ред. Л.И. Иегера: пер.с нем. М.: Медицина, 1996. - 480 с.

80. Клиническая иммунология: Руководство для врачей / под ред. Е.И. Соколова. М.: Медицина, 1996. - 272 с.

81. Коваленко А.П. Генетические аспекты рожистой инфекции / А.П.Ковалева,Ю.М.Амбалов, Л.П.Маликова //Сосудистая и общая хирургия: тезисы докл.—Ростов н/Д.,1991 -С.230-231.

82. Ковальчук Л.В. Иммунокоррекция цитокинами / Л.В.Ковальчук, Л .В .Ганковская, В.А.Левченко // Вестн. РГМУ. 2002. - №3 (24). -С.6.

83. Ковальчук Л.В. Локальная иммунокоррекция цитокинами / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская // Аллергология и клинич. иммунология.— 1999.-С. 64-71.

84. Ковальчук Л.В. Перспективы топической иммуноцитокинотерапии у лиц пожилого возраста / Л.В.Ковальчук, Л.В .Ганковская,В .А. Левченко // Медико-Фармацевтический Форум-2003: сб.науч.тр.-М.,2003.-С 34.

85. Ковальчук Л.В. Природная композиция цитокинов(суперлимф) в топической-иммунокоррекции/ Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская // Аллергия,астма и клиническая иммунология -2000.-№7.-С.25-27.

86. Ковальчук Л.В. Система цитокинов / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская, Э:И.Рубакова.-М.: Иммунология, 1999:-78с.

87. Ковальчук Л.В. Цйтокинотерапия гнойных ран в эксперименте / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская, А.П.Чадаев // Бюл.эксперим.биологии и медицины-1997.-№6.-С.680-683.

88. Конторщикова К.Н: Лабораторные алгоритмы для, оценки безопасности и эффективности озонотерапии / К.Н.Конторщикова // Клиническая лабораторная диагностика-200 1 .-№ 10.-С.42.

89. Куприна Н.П. Опыт применения цитокинов в лечении серозных менингитов у детей /Н.П. Куприна, A.M. Земсков // Детские инфекции—2005,—Т. 4, №1.-0.57-61.

90. Леонович С.И. Применение сумамеда (азитромицина) для лечения рожи- > стого воспаления / С.И.Леонович, Н.Г.Рубис // Мед.новости.-1999. -№7 — С.40-41.

91. Лисяный Н.И. Проблемы иммунокоррекции и доказательная медицина // Аллергология и иммунология. 2003. - № 3. - С. 78-79.

92. Лобзин Ю:В. Ронколейкин: иммунотерапия инфекционных заболеваний / Ю.В. Лобзин, В.К. Козлов, А.Т. Журкин // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2001. №2-С.19-35.

93. Максимов В.А. Озонотерапия (современное состояние вопроса) конспект врача /И. Максимов, А.Чернышев,С. Каратаев // Медицинская газета.— 1997.-№73 .-С8-9.

94. Максимов В. А. Озонотерапия в гастроэнтерологии (обзор)/ В.А.Максимов,А.Л.Чернышев,С.Д.Каратаев //Кремлевская медици-на.Клинический вестник.-1998-№2.-С.28-31.

95. Малышкина А.И. Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки: дис. .д-ра мед.наук / А.И.Малышкина ; Моск.мед акад.-М.,2006.-254с.

96. Малышкина А.И. Особенности продукции интерлейкина-2 на системном и локальном уровнях у женщин с миомой матки / А.И.Малышкина,I171 ; : ;

97. Б.Е.Суворкина, И.Э.Аревадзе // Материалы 3 Российского форума «Мать и дитя».-М., 2001.-С.406.

98. Мандель И.Д. Кластерный анализ /И.Д. Мандель. Mi: Финансы и статистика, 1988. - 176с.109; Манзаев Ч.И. Применение суперлимфа в, комплексном лечении» вялотекущих гнойных ран : автореф. дис.канд.мед.наук / Ч.И.Манзаев; Рос. гос.мед. ун-т-Mi, 1998: —24с.

99. Маркова Т.П. Применение топических иммуномодуляторов в группе часто и длительно болеющих детей /ТЛ.Маркова, Д.Г.Чувиров // Медицина для всех—М.,2001.-С.91-99.

100. Микерин С.М. Рожа / С.М.Микерин, Г.И.Анохина У/ Медицинская по-мошь.-1999.-№4.-С. 18-19.

101. Миноранская Н.С. К анализу клинического течения; различных форм рожи /Н.С.Миноранская, Миноранская Е.И. // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней : сб. науч. ар.— Н.Новгород, 2006 — С.64.

102. Митрейшин В.Ф: Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов / В.Ф. Митрейшина, Н.М.Калинина, С.В.Фабричников.-СПб, 2000.-64с.

103. Муравьев! А.В. Озонотерапия гнойных ран и трофических язв: дис. .канд.мед.наук /А.В: Муравьев.т-Ярославль, 1992. 122с.

104. Навасардян А.С. Оптимизация комплексного лечения больных с рожистым воспалением на госпитальном.'этапе: автореф.дис. .канд.мед.наук / А.С.Навасардян ;Самар.мед.гос.ун-т.-Самара,2000.-23с.

105. Навасардян А.С. Оптимизация лечения рожистого воспаления на госпитальном; этапе у лиц пожилого и старческого возраста / А.С.Навасардян, Е.А.Столярова, Е.А.Батаков // Сб.материалов 1Умеждународного семинара по вопросам пожилых.-Самара, 2000.-С.168.

106. Нагоев Б.С. Новые; подходы^ в лечении- рожистого воспаления / Б.С.Нагоев, Р.П.Князев // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1999.-№2-С.31-32.

107. Насонов» Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, Ю.Н.Беленков // Кардиология.-! 999:-№ .-С.66-73.

108. Нестерова И.В:, Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине / И.В: Нестерова,, Р.И. Сепиа-швили // Аллергология^ иммунология. 2000. - Т. 1, № 3. - С. 18-29.

109. Никулин Н.К. Озонотерапия-новая технология в дерматокосметологии / Н.К.Никулин, О.А.Биткина, Л.И.Филиппова // Экспериментальная и кли-нич.дерматокосметология.—2006.-№ 1 .-С. 12.

110. Озонотерапия распространенного перитонита в раннем послеоперационном периоде / Б.П.Кудрявцев и др. // Хирургия.- 1997.-№3 .-С.36-41.

111. Павлов Д.С. Озонотерапия в клинической практике / Д.С.Павлов // Физиотерапия,бальнеология и реабилитация.—2003 .—№4.-С49-54.1

112. Павловская Е.Е. Озонотерапия сахарного диабета: дис. .канд.мед.наук / Е.Е.Павловская. -Н.Новгород,1998 — 144 с.j

113. Паничкин Д.А. Озонотерапия в клинической практике /Д.А. Паничкин //Мед. журнал молодых исследователей.—1998 №11.-С. 1-6.

114. Пересадин Н:А. Местный иммунитет при рожистой инфекции / Н.А.Пересадин, И.Н.Баскаков, Л.А.Гаврилова // Ворошиловгр. гос. мед.ин-т.— Ворошил овград, 1988.-С. 7.

115. Пересадин H.A. Состояние иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов у больных рожистой инфекцией / Н.А.Пересадин, Ю.Г.Пустовой,Н.А.Тищенко // Ворошиловгр. гос. мед.ин-т.— Ворошиловград, 1989.-С.6.

116. Перетягин С.П. Системное лечебное воздействие озоном при проточных кишечных инсуффляциях / С.П.Перетягин //Озон и методы, эфферентной терапии в медицине: 3-я Всерос.науч.практ.конф.-Н.Новгород,1998.-С.120-121.)

117. Перетягин СП. Патофизиологическое обоснование озонотерапии по-стгеморагического периода: дис. . д-ра мед .наук /СП. Перетягин — Казань, 1991.-145 с.

118. Попович А.М; Иммунотерапия при ВИЧ-инфекции рекомбинантным• ИЛ-2 /А.М: Попович СПб, 2004.-64с.

119. Посисеева Л.В; Некоторые особенности системного и локального иммунитета у женщин с миомой матки /Л.В ¿Посисеева, А.И.Малышкина, Н.Ю.Сотников // Российский вестник акушера-гинеколога 2002. .- №3. -С. 11-14. . ".'. ''

120. Поташев Л.В. Эффективность УФО крови в комплексном;лечении рожистого воспаления / Л.В.Поташев, А.В.Решетов, Р.В.Тоне // Вестн.хирургии — 1993.-№7-8.-С.84-88.

121. Прикладная, статистика: классификация и снижение размерности /С.А. Айвазян и др..— М.: Финансы и статистика, 1989. — 607с.

122. Провоторов В.Я. Сравнительный анализ клинического течения первичной и рецидивирующей рожи / В.Я.Провоторов, Л.Ф.Шамара, Е.Н.Хохлова // Современные проблемы дерматовенерологии.-Курск,1995.-С.83-84.

123. Пустовой Ю.Г. Клинико-иммунологическое обоснование использования спленина в терапии больных рожистой инфекцией / Ю.Г.Пустовой, Л.Л.Пинский, Ю:Н.Коробка// Луган.мед.ин-т—Луганск,1991.-С.8.

124. Радыгина Т.В. Цитокинотерапия: роль естественного комплекса цитоки-нов в постожоговой регенерации глаза: дис. .канд.мед.наук / Т.В.Радыгина. -М.,1999.—124с.

125. Растегаева И.Н. Клинико-патогенетическое обоснование применения системной энзимотерапии и комбинации естественных цитокинов в1 комплексном лечении хронических сальпингоофоритов: автореф.дис. .канд.мед.наук/И.Н.Растегаева; Росс.гос.мед.ун-т—2001—22с.

126. Ратникова Л.И. Тендерные особенности рожи /Л.И.Ратникова // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: сб. науч. тр.— Н.Новгород,2006.-С.99.

127. Ререкин И.А. Современные технологии в лечении больных с неотложными состояниями в гинекологии: дис. .д-ра мед.наук / И.А.Ререкин; Рос.Акад.Мед.Наук.-М.,2007—294с.

128. Родоман Г.В. Озонотерапия в лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями /Г.В. Родоман и др. .// Рос. мед. журн. -1999—№4.-С. 32-36.

129. Родоман Г.В. Способы повышения эффективности» озонотерапии в клинике хирургических болезней /Г.В. Родоман и др. // Современные проблемы практической хирургии. М., 2000. - С. 32 - 38.

130. Ройт А. Основы иммунологии (пер.с англ.) / А.Ройт.-М.:Мир,1991.-328с.

131. Руководство по иммунофармакологии / под ред.М.М. Дейла, Дж.К. Формена: пер. с англ.- М.: Медицина, 1998 332 с.

132. Рябиченко Е.В. Роль активных форм кислорода, генерируемых фагоцитами, в патогенезе заболеваний / Е.В. Рябиченко, В.М.Бондаренко, В.В.Рябиченко // Журн.микробиологии—2001-№4.-С.65-71.

133. Сакун Н.Ю. Патогенетическое обоснование комплексного лечения рецидивирующих поражений шейки матки генитальным герпесом: дис. .канд.мед.наук/Н.Ю.Сакун ; Моск.гос.мед.-стомат.ун-т.-М.,2001.-120с.

134. Сакун Н.Ю. Эффективность комплекса природных цитокинов в лечении генитального герпеса / Н.Ю.Сакун, И.Б.Манухин, Л.В.Ковальчук //Аллергология и иммунология—2000—Т. 1 ,№2.-С.97.

135. Сепиашвили А.И. Иммунотропные препараты:классификация, проблемы и перспективы / А.И.Сепиашвили // Аллергология и иммунология: 2006. -Т.2, №1. -С. 39-43.

136. Сергеева Э.И. Новые подходы к терапии рожи путем воздействия на иммунитет и гемостаз: автореф.дис. .канд.мед.наук / Э.И.Сергеева. —Л.,1989 — 25с.

137. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С.Симбирцев//Цитокины и воспаление—2004,—Т.3,№2.-С. 16-22.

138. Слепова О.С. Сравнительное исследование роли цитокинов при различных формах глазных заболеваний / О.С.Слепова, В.Л.Герасименко, Г.Ю.Захарова // Вестник офтальмологии—2001.—№3.-С.35-37.

139. Снигоренко А.С.Методы озонотерапии в комплексном лечении моторных нарушений желудочно-кишечного тракта при перитонитах:автореф.дис. .канд.мед.наук / А.С.Снигоренко; Ижевск.гос.мед.ин-т.—Ижевск, 1997.-24с.

140. Столяров Е.А. Антибактериальная терапия' рожистого воспаления / Е.А.Столяров, Б.Д.Грачев // Самарский медицинский архив : сб.тр,— Самара,1997.-С.31-32.

141. Стяжкина С.Н. Цитокины и лазеротерапия в эксперименте и клинике / С.Н.Стяжкина, В.М.Варганов, А.Б.Цыпин //Материалы Всеросс.науч.форума Хирургия2005.—М.,2005.-С.25-26.

142. Тарасова А.И. Влияние озона и гутимина на микроциркуляцию и реологию крови при искусственном кровообращении: дис. . канд.биол.наук /А.И.Тарасова. -Казань, 1991 . 122с.

143. Тимченко В.Н. Применение иммуномодулирующей терапии при псевдотуберкулезе / В.Н. Тимченко, Н.В. Бабаченко // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: II конгресс педиатров России : сб.науч.тр.-М.,2003.-С.192.

144. Точильников Г.В. Современные аспекты рожистого воспаления / Г.В.Точильников,А.С.Гринченко// Актуальные проблемы внутренней медицины и стоматологии: сб.науч.тр.-СПб.,1995.-С.139-140.

145. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ: пер. с англ. /Дж.-О. Ким и др. .- М.: Финансы и статистика, 1989. 215с.

146. Фомин С.Н. Сравнительная оценка эффективности плазмафереза, ау-тотрансфузий ультрафиолетом облученной крови и озонотерапии в хирургическом лечении больных диффузным токсическим зобом: дис. канд.мед.наук/С.Н.Фомин.- Саранск, 1998 .— 152с.

147. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С.Фрейдлин // Иммунология.—2001 .-№5.- С.4-7.

148. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекци-онной защите организма / И.С.Фрейдлин // Соросовский Образовательный Журнал .-1996—№7-С. 19-25.

149. Фролов В.М. Иммуномодулирующий эффект нуклеината натрия и спле-нина при рецидивах рожистой инфекции //

150. B.М. Фролов,Н.А.Пересадин,Ю.Г.Пустовой // Иммунология—1993.-№1.1. C.60-61.

151. Фролов В.М. Лечение и профилактика рецидивирующей рожи / В.М.Фролов, И.И.Зеленый // Журн.практ.врача:—1997 —№ 1.—С25-27.

152. Фролов В.М. Патогенез и диагностика рожистой инфекции / В .М. Фролов, В .Е .Рычнев.-В оронеж,1986.-160с.

153. Фролов В.Н. Управление в биологических и медицинских системах / В.Н. Фролов-Воронеж, 2001.-327с.

154. Хаитов Р. М. Основные принципы иммуномодулирующей терапии / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 2000.-№1.-С. 9-16.

155. Хаитов Р. М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология 2000 - № 1.- С. 61-64.

156. Хорошилова-Маслова И.П. Ингибйрующее влияние комплекса цитоки-нов на заживление ран после глаукомофильтрующей операции в эксперименте / И.П.Хорошилова-Маслова, Л.В^Ганковская, ЛiД.Андреева //Вестник, офтальмологии—2000.-№1.-С.5-8.

157. Храмцов М.М. Современные методы лечения и профилактики рожи;; /М.М.Храмцов, М.В1Шигшлов, М.И.Манькова // Ю.иническая медицина.-1998-М4.-СЛ7-19.

158. Чадаев А.П. Применение суперлимфа при лечении гнойных ран в эксперименте и клинике / А.П. Чадаев, Х.А. Алиханов, Л.В.Ковальчук // Раневой; процесс в хирургии и военно-полевой хирургии : межвуз. сб. науч. тр. Саратов, 1996.-С.151-154.

159. Черкасов В.Л; Рожа / В.Л.Черкасов. -Л.: Медицина, 1986.-200с.

160. Щегловитова О.Н. Регуляция цтокинами репродукции В11Г-1 в эндотелии сосудов in vitro и в организме больных / О.Н.Щегловитова, Р.А.Романов, Е.В.Максянина// Аллергология и иммунология—2000—Т. 1,№2.-С.131.

161. Эделева А.Н. Клинико экспериментальное обоснование применения озона при лечении больных хроническим гнойным мезотимпанитом:. дис. . канд.мед.наук /А.Н. Эделева - Н.Новгород, 1999 . - 144с.

162. Юдина Ю.В. Характер Т-клеточного иммунного ответа у больных: первичной рожей / Ю.В.Юдина, О.Ф.Белая, Г.И.Анохина// Новые технологии вдиагностике и лечении инфекционных болезней : сб. науч. тр.— Н.Новгород, 2006.-С.67.

163. Юдина Ю.В. Характер Т-клсточного иммунного ответа у больных рецидивирующей рожей / Ю.В.Юдина, О.Ф.Белая, Г.И. Анохина // Новые техно1 логии в диагностике и лечении инфекционных болезней : сб. науч. тр.—1. Н.Новгород, 2006.-С.67.

164. Яковлева А.В. Эффективность локальной цитокинотерапии препаратом «суперлимф» при некоторых видах глазной патологии: дис. . .канд.мед.наук / А.В.Яковлева; Курск.мед.ин-т-Курск,2000.-144с.

165. Ярилин А. А. Основы иммунологии / А.А.Ярилин.—М.: Медицина, 1999-608с.

166. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / А.А.Ярилин // Иммунология—1997—№5.-С.7-14.

167. Ярыгин'Н.В. Энзимо- иммунотерапия в комплексном лечении больных с ' посттравматическим остеомиелитом: автореф.дис. .д-ра мед.наук /

168. Н.В.Ярыгин; Моск.гос.мед-стомат.ун-т.-Ml,2003 —22с.

169. Anker S.D. Elevated soluble CD 14 receptor and altered cytokines in chronic heart failure/S.D. Anker // Amer. J. CardioL-12979. -Vol. 79.-P. 1426-1430.

170. Aukrust P.The cytokine network in congestive heart failure: dysbalance between proinflammatory and anti-inflammatory mediators/ P. Aukrust // Europ. Heart J.-1998. -Vol. 19.-A170.

171. Becq-Giraudon B. Primary and secondary prevention for erysipelas / B. Becq-Giraudon // Ann. Dermatol. Venereol. -2001. Vol. 128. - P.75.

172. Bernard P. Primary and secondary hospitalization criteria / P. Bernard // Ann. Dermatol. Venereol. 2001. - Vol. 3. - P. 7.

173. Bessler H. "IL-l-b and IL-3-like activity in preterm infants"/ H. Bessler // Clin. Exp. Immunol.-l993.-Vol. 91, №2.-P. 320-324.

174. Bessler H.Production of interleukin-1 by mononuclear cells of newborns and their mothers"/H. Bessler // Clin. Exp. Immunol.-l987.-Vol. 68.-P. 655-661.

175. Bocci V Is ozone therapy therapeutic?/ V.Bocci // Perspect Biol: Med.-1998 —Vol. 42,N1.-P. 131-143.

176. Bocci V. Biological and clinical effects of ozone. Has ozone therapy a future in medicine /V.Bocci // Br J Biomed Sci.— 1999.-Vol.56, N 4.-P. 270-279.

177. Bocci V. Ozon as bioregulator. Pharmacology and toksycology, ozonother-apy today / V.Bocci / /J. Biol. Regul Homejst Agtnts. 1996. - Vol.10, №2-3. -P. 31-53.

178. Bocci V. Studies on the biological effects of ozone: Effects on the total antioxidant status and on interleukin -8 production / V.Bocci // Mediators In-flamm.— 1998.—Vol.7, N 5.-P.313-317.

179. Brill T.J. Complicated mycosis fungoides mimicking facial erysipelas / T.J; Brill et al. //Br. J. Dermatol: -2005: -Vol. 6: -P. 3.

180. Carol A. Feghali. Cytokines in acute and chronic inflammation/ A. Carol Feg-hali // Frontiers in Bioscience.-l997. -№ 1 .-P. 12-26.

181. Chirigos M.A. Immunomodulators: current and future development and application /M.A. Chirigos //Thymus.- 1992.-Vol.l9.-P.S7-S20.

182. Cyclical intravenous antibiosis as an effective therapy concept in chronic recurrent erysipelas / P. Allard et al. // Hautarzt. 1999. - Vol. 1. - P. 8.

183. Dinarello C.A. Role of pro- and anti-inflamamatory cytokines during inflammation: experimental and'clinical findings/C.A. Dinarello // Journal of Biological Regulation Homeostatic Agents.-1997.-Vol. 11.-P.91-103.

184. Drazan K.E.Viral IL-10 gene therapy inhibits TNF-a and IL-lb , not IL-6, in the newborn endotoxemic mouse"/ K.E. Drazan // J. Pediatr. Surgery-1996 — Vol 31 ,№3.-P. 411-414.

185. Dutka D.P. Tumor necrosis factor alpha in severe congestive heart failure/ D.P. Dutka // Brit. Heart J.-1993. -Vol. 70. -P. 141-143.

186. Epidemiology, clinical features, and evolution of Erysipelas in the Marrakech region (100 cases)»/ S. Amal et al. // Med. Mai. Infect. 2004. - Vol. 4. - P. 6.

187. Fahmy Z. Ozone Therapy in Pheumatic Diseases /Z.Fahmy // Proceedings of the 9-th World Congress. -New York, 1989. Vol. 3. - Pi 28-40.

188. Ferrari K. Tumor necrosis factor soluble receptor in patients with various degree of congestive heart failure/ K. Ferrari // Circulation. -1995. -Vol. 92. —P. 1479-1486.

189. Gullestad L. Effect of high vs low dose enalaprir therapy on cytokines levels in heart failure/ L. Gullestad // Europ. Heart J.-1998. -Vol. 19. -P. 468.

190. Hadden J. W. Progress in Immunology/ J.W. Hadden. Tokyo, 1999. -P. 1393-1408.

191. Harada E., Nakagawa O., Nakagawa M. et al. (1998) Induction of BNP production by interleukine-lb in myocyte-nonnmyocyte mix culture. Europ. Heart J-1998.-Vol. 19.-P. A 170.

192. Is anticoagulant therapy useful when treating erysipelas / J.L. Perrot et al. // Ann. Dermatol. Venereol.- 2001. Vol. 128. - P.7.

193. Kind C.Pre- and perinatal infections.- Problems for the practicing pediatricians. Group B streptococci, varicella, toxoplasmosis (Germ.)/ // Schweiz. Med. Wochenschr. —1996. —Vol. 126, №7.-P. 264-276.

194. Libert C. Response of interleukin-6-deficient mice to tumor necrosis factor-induced metabolic changes and lethality/C. Libert // Eur. J. Immunol.- 1994-№.22.-P:37—42.

195. Lucht F. Which treatment for erysipelas? Antibiotic treatment: drugs and methods of administering / F. Lucht // Ann Dermatol. Venereol. — 2001. Vol. 2. - P. 7.

196. Magej P. Ozonotherapy / P. Magei // Maman. Med. Pol.-1995.-№2-Vol.27.-P.-53-56.

197. Management of erysipelas in French hospitals: a post-consensus conference study / P. Bernard et al. // Ann. Dermatol. Venereol. 2005. - Vol: 3. - P. 7.

198. Mann D.L. Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of proinflammatory cytokines/ D.L. Mann // Chest.-1994.-Vol. 105.-P: 897904.

199. Matsuda K. Characteristics of IL-6 and TNF-a production by respiratory syncytial virus-infected macrophages in the neonate/ K. Matsuda // J. Med. Virol — 1996.-48, №2.-P. 199-203.

200. Matsumori A. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy/A. Matsumori // Brit. Heart J.-l994. -Vol. 72.-P. 561-566.

201. Morris A. Cellulitis and erysipelas / A. Morris // Clin .Evid. 2004. - Vol. 12. -P. 7.

202. Mosmann T.R. //Immunol Today.-1996.-Vol.17.-P. 138-146.

203. Musarella P. Interests of ozon therapi in cosmetic surgery / P.Musarella // Proceedings ofthe 9-th World Congress.-New York, 1989-Vol. 3.-P. 106-113.

204. Nakamura M. Tumor necrosis factor-a augments endothelium-dependent dilation of forearm resistance artery in healthy subjects but not in chronic heart failure /M. Nakamura // Europ. Heart J.-l 998.-Vol. 19.-P. A64.

205. Onile B.A. Review of group B streptococci and their infections /B.A. Onile // Afr J Med Med Sei.- 1985.- Vol.14.- P.131-143.

206. Papanicolaou D.A. Cytokines and adrenal insufficiency/D.A. Papanicolaou // Curr. Opin Endocrinol.Metab.- 1997.-№4.-P.194—198.

207. Prazmouski A. Ozon and the health of the earth/A.Prazmouski / A. Prazmouski // Can. J. Public Health.-1988.-Vol. 70, №5.-P.383-384.

208. Rilling S.The Use of Ozon in Medicine/S.Rilling / S. Rilling. Haug; New York, 1987.

209. Vallancien B. Immunomodulating effec t of great Masses of ozone among patients of Varial origin / B.Vallancien // Proceedings of the 9-th World Congress. -New York, 1989. Vol. 3. - P. 77-87.

210. Viebahn R. Therapeutical efficacy and toxicity of ozoneinduced peroxides /R.Viebahn // Proceedings of the 9-th World Congress. —New York, 1989. Vol. 3.-P. 134-145.

211. Wolf A. Eine medizinishe verwenbarkeit des ozons /A. Wolf// Dtsch. Med. Wschr—1915 —P. 113.

212. Yoshikawa T.T. Predisposing Factors. Infectious Disease in Aging/ T.T. Yo-shikawa // A Clinical Handbook Human Press-2001 -P. 8-12.