автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией и нарушением углеводного обмена путем кардиоинтервалометрии с применением методов нелинейной динамики

На правах рукописи

КАРАХАНЯН Карина Суреновна

ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕР-ТЕНЗИЕЙ (АГ) И НАРУШЕНИЕМ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПУТЕМ КАРДИОИНТЕРВАЛОМЕТРИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОДОВ НЕЛИНЕЙНОЙ ДИНАМИКИ

05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (биологические науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Тула - 2009

003463522

Работа выполнена на кафедре медицинской и биологической физики ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

Доктор биологических наук

профессор Омельченко Виталий Петрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Чудинов Георгий Викторович

Государственное учреждение здравоохранения «Ростовская областная клиническая больница»

Доктор биологических наук Жеребцова Валентина Александровна

Научно-практический центр клинической нейрофизиологии и нейрореабилитации

Ведущая организация: «Учебно-научно-исследовательский институт валео-логии» ФГОУ Южного федерального университета г. Ростова - на - Дону.

Защита состоится « 11 » марта 2009 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 212.271.06 при ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» по адресу: 300600, г. Тула, пр. Ленина, 92.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» по адресу: 300600, г. Тула, пр-т Ленина, 92.

Автореферат разослан « 9 »грт]ЬКоаЬЗ\, 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

О.Н. Борисова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

За последние два десятилетие были выявлены существенные взаимосвязи между вегетативной нервной системой и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную смерть. Экспериментальные подтверждения связи между предрасположенностью к летальным аритмиям и признаками повышенной симпатической или пониженной вагусной активности стимулировали развитие в области исследований количественных показателей вегетативной активности (American Heart Association Inc., Europian Society of Cardiology 1996).

Вариабельность сердечного ритма (BCP) представляет собой один из наиболее многообещающих показателей такого рода. Сравнительно несложная модификация метода популяризовала его применение. По мере появления все большего количества устройств, обеспечивающих автоматическое измерение BCP, у кардиолога появляется достаточно простой инструмент для решения как исследовательских, так и клинических задач. ВСР обладает потенциалом для получения ценной информации о ритмической организации работы сердца и для улучшения оценки риска внезапной сердечной смерти.

Современное развитие методов анализа вариабельности сердечного ритма позволяет судить о том, что сердечно-сосудистая система является неким индикатором изменений в организме и позволяет выявить наличие патологий в до-нозологический период.

Многообразные влияния на ВСР, включая нейрогуморальные механизмы высших вегетативных центров, обусловливают нелинейный характер изменений сердечного ритма, для описания которого требуется использование специальных методов (Краснокутский СВ., 2000; Goldberger А., 1990).

Применение нелинейных динамических методов дает возможность учитывать эффекты комбинированного воздействия различных факторов, поведения ансамблей нелинейных генераторов больших размерностей, и определить возможные состояния организма в норме и патологии. Отдельной задачей является исследование переходов организма из одного состояния в другое. Это очень важно для планирования лечения и подборе медикаментов.

Таким образом, применение новых методов анализа позволяет отойти от исследования линейных, стационарных процессов и перейти к анализу существенно нелинейных систем, со значительной долей случайных факторов, воздействующих на ритм сердца, и как следствие на общее состояние организма человека.

При артериальной гипертензии (АГ) имеется сочетание факторов, каждый из которых способен играть существенную роль в инициации или поддержании жизнеугрожающих аритмий ввиду быстрого формирования автономной кар-диальной нейропатии со структурным повреждением нервных волокон (Аметов А.С, Орлов В.А., 2002). У больных АГ и нарушением углеводного обмена значительно повышается риск развития аритмий. (Балаболкин М.И., 2000). Имеются сведения, что автономная кардиальная нейропатия (АКН) у больных сахарным диабетом (СД) формируется уже в подростковом возрасте (Щербак А.В.,

2002). Кроме того, у больных АГ и СД со временем формируется хроническая активация симпатической нервной системы, которая может провоцировать нарушения ритма сердца за счет различных механизмов (Дедов И.И., 2003). Вышеизложенное объясняет несомненную актуальность поиска предикторов и новых методов ранней диагностики диабетической кардионейропатии у больных АГ и сахарным диабетом путем выявления особенностей нарушения вегетативной регуляции ритма сердечной деятельности на начальных этапах болезни либо на фоне нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). В этом направлении перспективным является использование кардиоинтервалометрии для оценки ритмической деятельности сердца.

Для профилактики развития аритмий и внезапной смерти у больных АГ и СД, осложненных АКН, возможно использование антиаритмических средств (Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А., 2003). Длительное применение ряда антиаритмических лекарственных средств у больных СД нежелательно, учитывая их негативное влияние на метаболические показатели (увеличение гликемии и липидемии, усиление инсулинорезистентности) (Старкова Н.Т., 1996). Для назначения антиаритмической терапии у больных АГ и СД, осложненных АКН, необходимы четкие критерии своевременности и объема терапии, служащие повышению эффективности профилактики аритмических осложнений. В рамках такого подхода практически значимым видится применение провокационных проб, сопровождающихся активацией симпатической нервной системы, и оценка в ходе них вариабельности ритма сердца.

Цель исследования.

Целью работы является дополнение метода кардиоинтервалометрии показателями нелинейной динамики для оценки и прогнозирования функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных с высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Задачи исследования.

1. Оптимизировать методику кардиоинтервалометрии путем использования функциональной окклюзионной пробы и пробы с изометрической нагрузкой, а также путем применения методов нелинейной динамики для оценки переходных процессов.

2. Провести стратификацию риска развития внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН, путем оценки вариабельности сердечного ритма с применением методов нелинейной динамики.

3. Сравнить чувствительность стандартных методов временного и частотного анализа и показателей нелинейной динамики в оценке вариабельности сердечного ритма при разной степени стратификационного риска внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН.

4. Выявить высокоинформативные предикторы внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо

диабетической АКН при кардиоинтервалометрии.

5. Определить чувствительность усовершенствованной кардиоинтервалометрии (КИГ) при оценке эффективности антиаритмической терапии.

Научная новизна исследования.

Впервые, используя стандартные частотные и временные методы анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР), а также методы нелинейной динамики произведена стратификация риска развития внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН. В работе определена информативность оценки вариабельности сердечного ритма с подключением провокационных проб для диагностики нарушений ритмогенеза в сердце. Установлена информативность острой фармакологической пробы с бета-адреноблокатором для оценки последующей эффективности длительной терапии. В диссертационной работе с помощью предложенной оптимизации проведения КИГ у больных АГ и НТГ установлены нарушения автономной иннервации сердца, проявляющиеся до симптомов кардионейропа-тии, обусловленной хронической гипергликемией. Изучена динамика показателей вариабельности ритма сердца при провокационных функциональных пробах и определена их значимость для диагностики нарушений ритмогенеза в сердце.

Практическая значимость.

Применение методов нелинейной динамики повысило информативность кардиоинтервалометрии при оценке функционального состояния сердечнососудистой системы у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН. Использование провокационных проб при кардиоинтервалометрии расширило возможности выявляемое™ ранних нарушений ритмогенеза в сердце у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН. Разработка способов проведения функционального тестирования при кардиоинтервалометрии и адекватного статистического аппарата переходных процессов явилось основой для повышения диагностической чувствительности и специфичности методики КИГ.

Возможные области применения и формы внедрения

Материалы исследования могут быть использованы при разработке программного обеспечения и проведении оценки ритмической деятельности сердца у больных с помощью кардиоинтервалометрии в лабораториях научно-исследовательских институтов и лечебных учреждений.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе лаборатории кафедры медицинской и биологической физики РостГМУ, в отделении эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета г. Ростова-на-Дону, а также в Муниципальном лечебно-профилактическом учрежде-

нии здравоохранения клинико-диагностическом центре «Здоровье» г. Ростова-на-Дону.

Апробация работы.

Результаты исследования доложены на научных мероприятиях: конференции «Информационные технологии в здравоохранении и практической медицине» (Киев, 2006); Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения» (Санкт-Петербург, 2007); «Математические методы в технике и технологиях - ММТТ-20» (Ярославль, 2007); «Медицинские информационные системы» (г.Таганрог, 2008); 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» (г. Ростов-на-Дону, 2008); Международной научной конференции «Проблемы и опыт реализации болонских соглашений» (Черногория 9-16 сентября 2008г); Материалы Ежегодной Всероссийской научной школы-семинара «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2008» (Саратов, 2008) и обсуждены на заседании кафедры медицинской и биологической физики РостГМУ.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 18 научных работ из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК России.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста. Построена традиционно и состоит из введения и 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и списка сокращений. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками. Список используемой литературы включает 188 источников, из которых 113 отечественных и 75 зарубежных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Используя разработанный прогностический аппарат анализа состояния нейрогуморальной регуляции сердца и электрической стабильности миокарда, среди больных артериальной гипертензией на фоне нарушения толерантности к глюкозе либо сахарного диабета 2 типа возможно выявление пациентов с высоким риском развития нарушений ритма и проводимости сердца.

2. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена перед курсовым применением бета-адреноблокатора карведилола следует проводить острую фармакологическую пробу с оценкой динамики частотных показателей вариабельности ритма сердца. При отсутствии изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса вагосимпатического равновесия при острой фармакологической пробе назначение карведилола нецелесообразно ввиду его низкой антиаритмической эффективности.

3. Применение методов нелинейной динамики при анализе вариабельности сердечного ритма повышает информативную значимость оценки хаотичности ритмической деятельности сердца.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Объект исследования

Исследование проведено на кафедре медицинской и биологической физики и на базе отделения эндокринологии Ростовского государственного медицинского университета г. Ростова-на-Дону. Набор материала осуществляли в период с 2004 по 2007 гг.

Были сформированы две клинические группы. 1-я группа включала больных АГ на фоне НТГ (п=64), а 2-ю группу составили больные АГ и СД 2т (п=70). У больных 2-й группы нарушения углеводного обмена сопровождались формированием АКН.

Контрольную группу составили практически здоровые люди, соответствующие по возрастно-половым характеристикам больным клинических групп (п=30).

Для постановки диагноза АГ использовали критерии ВОЗ/МОАГ, 2004 год. Для постановки диагноза СД 2т учитывали критерии, изложенные в Международной классификации СД ВОЗ (1999) (врач - эндокринолог Якина Л.А.).

2. Дизайн исследования

На первом этапе исследования после формирования клинических групп было произведено комплексное клинико-инструментальное исследование, включающее суточное мониторирование АД и ЭКГ, исследование ВСР до и после выполнения провокационных вегетативных проб - окклюзионной и с изометрической нагрузкой на аппаратно-компьютерном комплексе «Кармин» (г. Таганрог). Кроме того, у больных определяли характеристики углеводного обмена: показатели гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, пикированного гемоглобина. В результате первичного обследования среди больных были выделены подгруппы пациентов с высоким риском развития внезапной сердечной смерти и аритмических событий.

На втором этапе исследования больным АГ на фоне НТГ либо СД 2т с высоким риском развития внезапной сердечной смерти и аритмических событий в течение 12 недель лечащим врачом назначали карведилол (Макиз-Фарма, Россия) в дозе 50-75 мг/сут при двухкратном приеме. Индивидуальная дозировка подбиралась путем титрования. Динамическое наблюдение во время лечения карведилолом осуществляли ежемесячно при активных вызовах больных. Целью динамического наблюдения был контроль за соблюдением больными условий протокола исследования и оценка эффективности и безопасности терапии. По окончании трехмесячного курса лечения и врачебного наблюдения больные повторно проходили контрольное обследование в том же объеме, что и на первом этапе. В 90% случаев больные вновь были госпитализированы на короткий срок в стационар.

На третьем этапе исследования анализировали изменения вариабельности сердечного ритма, антигипертензивный и метаболический эффекты в динамике лечения.

2.1. Характеристика методов исследования больных.

2.1.1. Суточное мониторирование АД.

Всем больным проводили суточное мониторирование АД с помощью аппарата фирмы AND (Япония). При анализе данных суточного мониторирования АД наиболее информативными являются следующие группы параметров: средние, максимальные и минимальные значения артериального давления, нагрузка давлением, показатели вариабельности артериального давления, суточный индекс систолического и диастолического АД, утренний подъем АД.

2.1.2. Холтеровское мониторирование ЭКГ.

Суточное мониторирование ЭКГ производили на двухканальных аппаратах «Икар ИН 22» (г. Москва) и «Холтер-ЭКГ ДМС (г.Москва). Анализу подвергали общепринятые по методическому стандарту показатели:

1) среднее количество эпизодов, среднюю продолжительность и степень депрессии сегмента ST ЭКГ в сутки;

2) максимальную, минимальную и среднюю частоту сокращений сердца в сутки;

3) частоту встречаемости всех желудочковых экстрасистол;

4) количество и частоту встречаемости единичных и парных желудочковых экстрасистол, суправентрикулярных экстрасистол, пробежек желудочковой и суправентрикулярной тахикардии.

Кроме того, по результатам суточного мониторирования ЭКГ у больных основной и контрольной групп производили градацию желудочковых экстрасистол по B.Lown с соавт. (1987) с последующим изучением динамики изменения желудочковой эктопической активности как потенциального фактора индукции пароксизмов желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков.

Кроме того, по результатам суточного мониторирования ЭКГ определяли среднюю частоту сердечных сокращений в дневное, ночное время суток, минимальную и максимальную ЧСС, рассчитывали циркадный индекс как отношение среднедневной к средненочной ЧСС, вариабельность и дисперсию интервала QT.

2.1.3. Исследование электрической стабильности миокарда.

Для характеристики электрической стабильности миокарда определяли дисперсию интервалов Q-T и J-T, отражающих гетерогенность реполяризации миокарда левого желудочка (ЛЖ) Продолжительность интервала QT определялась как расстояние от начала комплекса QRS до возвращения зубца Т к изо-электрической линии. Продолжительность интервала JT определялась как расстояние от окончания комплекса QRS до возвращения зубца Т к изоэлектриче-

ской линии. Рассчитывали следующие показатели, характеризующие временную (в) и пространственную (п) дисперсию:

1. Дисперсия интервала С}-Т (рТс!)

С)Тс1 = QTmax-QTmín, мс

2. Дисперсия интервала .1-Т (Лс!)

Лс1= Лтах-Лтш, мс

3. Корригированная дисперсия интервала (}-Т (С2Тс1с)

Корргигированную дисперсию интервала (}-Т считали повышенной, если она превышала 50 мс.

4. Корригированная дисперсия интервала 1-Т: (Лек)

5. Отнесенная дисперсия интервала С>-Т (С?Тс1г) <2Тс1г=(71ткх100%

6. Отнесенная дисперсия интервала 1-Т (Лёг)

Лс1г=Лс1/ШЪс100%.

2.1.4. Анализ вариабельности сердечного ритма.

Исследование и анализ ВСР включал три этапа: 1) измерение и представление динамических рядов кардиоинтервалов; 2) анализ динамических рядов кардиоинтервалов; 3) оценка результатов анализа ВСР.

При исследовании ВСР использовали кратковременные в течение 10 мин и долговременные в течение суток записи. Кратковременную запись сердечного ритма проводили в утренние часы натощак или через 1,5-2 часа после еды при температуре 20-22°С. У больных в положении лежа после 6-8 минутного отдыха регистрировали ЯК-интервалы в течение 10 минут в состоянии функционального покоя. Затем проводили две провокационные вегетативные пробы: окклюзионную и с изометрической нагрузкой. Тест с изометрической нагрузкой (максимальный жим недоминантной рукой в течение 1 мин) проводили через 30 мин после завершения пробы с реактивной гиперемией. После проб повторно регистрировали И1 интервалы с последующим сравнительным анализом с исходным состоянием. Запись и анализ кардиоинтервалов были реализованы с использованием автоматизированной системы «Кармин» (г.Таганрог). ЭКГ-сигнал регистрировали во II стандартном отведении. С учетом рекомендаций рабочей группы Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии (1996) оценивали временные и спектральные показатели ВСР.

Используемые методы анализа ВСР были представлены следующими разновидностями:

1. Исследование общей вариабельности (статистические методы во временной области). Наиболее важными временными статистическими характеристиками динамического ряда кардиоинтервалов, анализируемые в работе, являлись:

- SDNN (стандартное отклонение) или СКО (среднее квадратическое отклонение) - величина, равная квадратному корню из дисперсии RR-интервалов. Выражается в мс. Указывает на суммарный эффект влияния на синусовый узел симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС). Увеличение этого показателя свидетельствует о смещении вегетативного гомеостаза в сторону преобладания парасимпатических влияний, уменьшение - симпатических.

-RMSSD (квадратный корень средних квадратов разницы между смежными RR-ттервалами) отражает быстрые высокочастотные колебания в структуре ВСР, которые продуцируются парасимпатическими влияниями.

-NN50 - количество пар последовательных интервалов RR, различающихся более чем на 50 миллисекунд, полученное за весь период записи.

-PNN50 (%) - процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов, различающихся более чем на 50 мс, полученных за весь период записи.

- CV - коэффициент вариации. Он удобен для практического использования, так как представляет собой нормированную оценку дисперсии (D) и может сравниваться у лиц с различными значениями частоты пульса.

-ЧСС (частота сердечных сокращений), или среднее значение RR-интервала, характеризует средний уровень функционирования сердечнососудистой системы.

2. Исследование периодических составляющих ВСР (частотный анализ) Выделяли три главных спектральных компоненты. Эти компоненты соответствовали диапазонам дыхательных волн и медленных волн 1-го и 2-го порядка. В западной литературе соответствующие спектральные компоненты получили названия высокочастотных (High Frequency - HF), низкочастотных (Low Frequency - LF) и очень низкочастотных (Very Low Frequency - VLF):

-HF (высокочастотный компонент спектра ВСР в диапазоне 0,15-0,4 Гц) -связан с дыхательными движениями и отражает вагусный контроль сердечного ритма;

-LF (низкочастотный компонент в диапазоне 0,04-0,15 Гц) - имеет смешанное происхождение и связан как с вагусным, так и с симпатическим контролем ритма сердца;

-VLF (сверхнизкочастотные колебания сердечного ритма <0,04 Гц). VLF отражает степень активации высших вегетативных центров, или эрготропных систем, ответственных за адаптацию.

- TP (общая мощность спектра) - отражает суммарное влияние регуля-торных систем на сердечный ритм.

3. Исследование внутренней организации динамического ряда кардиоинтервалов (методы нелинейной динамики, корреляционная ритмография). Сущность метода корреляционной ритмографии заключалась в графическом отображении последовательных пар кардиоинтервалов (предыдущего и последующего) в двухмерной координатной плоскости. При этом по оси абсцисс откладывали величину R-R, а по оси ординат - величину

Я-Яп-и . График и область точек, полученных таким образом (пятна Пуанкаре или Лоренца), называли корреляционной ритмограммой или скатгерграммой (БсаКег-рассеивание). Этот способ оценки ВСР относится к методам нелинейного анализа и является особенно полезным для случаев, когда на фоне монотонности ритма встречаются редкие и внезапные нарушения (эктопические сокращения и (или) "выпадения" отдельных сердечных сокращений).

Вычисляли следующие количественные показатели скатгерграммы:

- длинная ось эллипса - Ь или длина основного (без экстрасистол и артефактов) "облака" - соответствовала вариационному размаху. По физиологическому смыслу этот показатель не отличался от БО^'Ы, т.е. отражал суммарный эффект регуляции ВСР, но указывал на максимальную амплитуду колебаний длительности интервалов

- ширина скаттергралшы - перпендикуляр к длинной оси, проведенный через ее середину;

- площадь скаттергралшы вычисляли по формуле площади эллипса:

8 = (р*Ь*\у)/4.

Для описания нелинейных свойств вариабельности были применены характеристики фрактальной размерности временного ряда (ИгО) (Флейшман А.Н., 2001). Это обстоятельство обусловлено, отчасти, наличием обширного фактического материала, доказывающего с одной стороны обоснованность стандартов на обработку сердечного ритма, принятых рабочей группой Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии в 1994 году, а с другой очевидными проблемами при клинической интерпретации получаемых результатов при низких значениях вариабельности сердечного ритма. Нами проведены исследования динамики изменений показателя БсШ до и после проведения вегетативных проб.

Установлено, что до 85% в спектре мощности кардиоинтервалограммы составляют непериодические хаотические компоненты имеющие фрактальную природу. Поэтому в последнее время исследуются характеристики фрактально-сти сердечного ритма как возможного индикатора поведения независимых нелинейных колебаний, принимающих участие в формировании сердечного ритма. Фрактальная размерность временного ряда (ИгО) рассчитывалась при хол-теровском мониторировании ЭКГ, когда априорно присутствует большое число переходных процессов и необходимо оценить динамику изменений общере-гуляторных процессов.

Для определения фрактальной размерности временного ряда интервалов кардиоинтервалограммы использовался дисперсионный метод, предложенный в работе ВазБ^ЛшаШ^е е1 а1., который состоит в следующем.

Временной ряд состоит из Ы=2М отсчетов. На первом шаге из N=2*^ отсчетов вычисляли коэффициент вариации СУ] (%) (1) с использованием всех N значений временного ряда. Затем каждые 2 соседних отсчета усреднялись и для вновь полученного временного ряда длиной N/2 вычисляли СУ2. На следующем шаге усредняли 2 отсчета из полученного на предыдущем шаге ряда длиной N/2 и вычисляется СУ3 и т. д. Данный процесс усреднения двух соседних от-

счетов в пределах зерна укрупнения временной шкалы и расчета CV(i) для вновь модифицированного ряда производился М-1 раз до достижения ряда, состоящего только из 2 отсчетов, каждый из которых - результат усреднения первой или второй половины временного ряда. Затем строили в логарифмических шкалах график зависимости CV(i) от размера зерна укрупнения временной шкалы. Вычисляли тангенс угла наклона A(tgA) прямой регрессии для отмеченных точек оси X. Фрактальную размерность временного ряда определяли по формуле FrD=l-tgA.

2.2. Статистическая обработка результатов.

В работе достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и непараметрических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни в зависимости от типа распределения показателей. Проверку на нормальность закона распределения величин осуществляли с помощью коэффициента Колмогорова-Смирнова. Для выяснения значимости различных факторов, способствующих формированию нарушений ритмической деятельности сердца, был проведен статистический анализ с применением двух- и трехвходовых таблиц сопряженности и рассчитыванием критерия независимости Пирсона (Зайцев В.М., 1999). Признаки считали зависимыми друг от друга при а<0,05.

Степень взаимосвязи между парами признаков оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции P. Spearman - R. Оценку влияния факторов на изучаемые параметры проводили по многофакторной схеме дисперсионного анализа.

Для оценки значимости инструментальных методов исследования при стратификации больных по риску развития злокачественных аритмий был предпринят многомерный пошаговый регрессионный анализ.

Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ "Statistica 6.0".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам суточного мониторирования ЭКГ было выявлено, что у больных 1-й группы нарушения ритма встречались практически в половине случаев (51,7%) У больных 2-й группы нарушения ритма наблюдали также в половине случаев (46,9%). Таким образом, у больных АГ на фоне нарушения углеводного обмена нарушения ритма сердца были частым клиническим симптомом.

У больных двух клинических групп временные и пространственные показатели дисперсии интервалов QT и JT были больше контрольных значений, причем их повышение было гораздо выраженнее при сочетании АГ и СД 2т. Эти данные свидетельствовали, что у больных АГ на фоне нарушения углеводного обмена изменялись амплитудно-временные показатели реполяризации и увеличивалась ее пространственно-временная гетерогенность. Причиной появления электрической негомогенности миокарда могут являться региональные

различия формы потенциала действия, наличие потенциалов действия различной длительности, искаженная форма переднего фронта потенциала действия и наличие электрически неактивных областей в эндокарде (Тен Эйк Р.Е. с соавт., 1990; Уап в. е1 а1., 2001). Увеличение дисперсии интервала О-Т электрокардиограммы отражало негомогенность процессов реполяризации и являлось одним из условий возникновения опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца.

У больных двух клинических групп при исследовании ВРС было установлено снижение всех временных показателей, что свидетельствовало о ней-ропатии, ассоциированной с нарушением функционирования, прежде всего, мелких нервных волокон. При изучении спектральных характеристик ВРС было установлено, что понижение абсолютной мощности низкочастотных и высокочастотных компонентов наблюдали у пациентов с АГ еще до появления признаков вегетативной кардиальной нейропатии, при сформированном НТГ. Это объясняет вовлечение в патологический процесс обоих эфферентных звеньев вегетативной нервной системы при формировании начальных нарушений углеводного обмена (Ккпеу ЯЛ. е1 а1., 2002). Наиболее типичными изменениями частотных характеристик ВСР у больных с диабетической кардионейропатией при сочетании АГ и СД 2т являлось снижение мощности во всех частотных диапазонах, отсутствие прироста низкочастотного компонента при ортостати-ческой пробе, обусловленное нарушением симпатической регуляции или снижением чувствительности барорефлекса, аномальное снижение общей мощности спектра. В двух клинических группах баланс отделов ВНС был сдвинут в сторону относительного преобладания симпатико-адреналовой активности.

У больных при сочетании АГ и нарушения углеводного обмена наличие ригидного сердечного ритма со снижением удельного веса в регуляции отделов ВНС подтверждала характерная форма скатерграмм. Скатерграммы были представлены пятном Пуанкаре малой площади округлой формы со снижением длины, ширины, а следовательно площади скатерграмм у пациентов. В результате применения методов нелинейной динамики было установлено, что в спектре мощности кардиоинтервалограммы у больных АГ с НТГ и у пациентов с СД 2 т, осложненного АКН, доля непериодических хаотических компонентов, имеющих фрактальную природу, составляла, соответственно, 67% и 87%. Снижение РгЭ у больных АГ и СД 2 т сочеталось с усилением влияния симпатических нервов на сердце. Кроме того, усиление «хаоса» в структуре ритма сердца находилось в тесной прямой взаимосвязи с количеством экстравентрикулярных и вентрикулярных экстрасистол, появление которых связано с повышенным риском внезапной сердечной смерти. Проведение вегетативных проб сопровождалось увеличением хаотических свойств сердечного ритма, более выраженным при усилении патологии углеводного обмена. Чем более выраженным было ослабление парасимпатических модуляций сердечного ритма и повышение симпатического тонуса в условиях проведения проб, тем выше был удельный вес хаотической перестройки сердечного ритма.

Итак, изменения показателей корреляционной ритмографии и удельного веса хаотических колебаний в структуре кардиоритма были тесно связаны с

развитием нарушений ритма сердца. Порой связи были близкими к функциональным. Данное обстоятельство было характерно для показателя фрактальной мощности.

Анализ формы корреляционного облака (пятен Пуанкаре) ЯЯ интервалов скатерграммы у больных АГ с нарушением углеводного обмена показал, что корреляционное поле точек последовательных ЯЯ интервалов меняло форму с вытянутого эллипса на рассеянное образование большого диаметра, что можно трактовать как вариант дезадаптации. У здоровых людей контрольной группы пятна Пуанкаре были представлены эллипсом правильной формы. На рис.1 отражена скатерграмма больного АГ и СД 2т, у которого при мониторировании ЭКГ были зарегистрированы желудочковые и суправентрикулярные экстрасистолы. Различные компенсаторные паузы после экстрасистол разного происхождения привели к появлению широких пятен Пуанкаре в различных областях системы координат.

.0.4 а;5"'о;б' 0,7 о,е. о!з 1 -г,г■ 1,2 1 ,-э 1.4 1.5 г.б

Рис.1. Скатерграмма больного АГ и СД с экстрасистолией.

На рис. 2 представлена скатерграмма больного АГ и НТГ с интерполированными (вставочными) экстрасистолами. Поскольку компенсаторная пауза при вставочных экстрасистолах не выражена, то пятна Пуанкаре были представлены в малом объеме площади на системе координат.

Рис. 2. Скатерграмма больного АГ и НТГ с вставочными экстрасистолами.

Геометрические характеристики скатерграмм у больных клинических групп и у здоровых людей контрольной группы отражены в табл.1.

Таблица 1

Геометрические характеристики скатерграмм у больных клинических

Показатель Группа больных

1 группа (п=64) 2 группа (п=70) Контрольная (п=30)

Длина скатерграммы, сек 0,11±0,003* 0,08±0,002* 0,16±0,005

Ширина скатерграммы, сек 0,06+0,002* 0,07±0,001* 0,06+0,002

Площадь скатерграммы, сек2 0,005±0,0001* 0,00410,0001* 0,00710,0002

* - достоверные различия между показателями по сравнению с контрольной группой при р<0,05.

Снижение длины, ширины, а следовательно и площади скатерграмм у больных двух клинических групп было отражением ригидности ритма со сниженной вариабельностью при сочетании АГ с нарушением углеводного обмена.

В результате применения методов нелинейной динамики было установлено, что в спектре мощности кардиоинтервалограммы у больных АГ с НТГ и у пациентов с СД 2 т, осложненного АКН, доля непериодических хаотических компонентов, имеющих фрактальную природу, составляла, соответственно, 67% и 87%. У больных АГ с НТГ показатель БгБ сердечного ритма находился в интервале 1,0-1,2, в среднем составив 1,09±0,003. При АГ и СД 2т происходило снижение фрактальной размерности кардиоинтервалограммы, что свидетельствовало об усилении непериодической хаотической компоненты кардиоинтервалограммы. Так, показатель БЮ сердечного ритма колебался в диапазоне 0,80-1,0, в среднем составив 0,91+0,002. Снижение БгО у больных АГ и СД 2 т сочеталось с усилением влияния симпатических нервов на сердце. Кроме того, усиление «хаоса» в структуре ритма сердца находилось в тесной прямой взаимосвязи с количеством экстравентрикулярных и вентрикулярных экстрасистол, появление которых связано с повышенным риском внезапной сердечной смерти.

При проведении вегетативных проб показатель фрактальной мощности снижался: у больных АГ и НТГ с 1,09±0,003 до 0,88±0,002, у пациентов с АГ и СД 2т с 0,91±0,002 до 0,66±0,001. Процент снижения РгО у больных АГ и СД 2т был выше, чем у пациентов с АГ и НТГ (19,3% и 27,5%, соответственно). То есть, проведение вегетативных проб сопровождалось увеличением хаотических свойств сердечного ритма, более выраженным при усилении патологии углеводного обмена. Чем более выраженным было ослабление парасимпатических модуляций сердечного ритма и повышение симпатического тонуса в условиях

проведения проб, тем выше был удельный вес хаотической перестройки сердечного ритма.

В табл. 2-3 отражены коэффициенты корреляции между нелинейными показателями ВРС и НРС по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ у больных АГ на фоне НТГ или СД 2т. Изменения показателей корреляционной ритмографии и удельного веса хаотических колебаний в структуре кардио-ритма были тесно связаны с развитием нарушений ритма сердца. Порой связи были близкими к функциональным. Данное обстоятельство было характерно для показателя фрактальной мощности.

Таблица 2

Взаимосвязи между нелинейными показателями ВРС и НРС по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ у больных АГ и НТГ

Показатель Количество единичных ЖЭ Количество парных ЖЭ Количество пробежек ЖТ Пароксизмы ФП

г Р г Р г Р г Р

Длина ска-терграммы -0,75 0,001 -0,72 0,003 -0,77 0,001 -0,73 0,001

Ширина скатер- граммы -0,72 0,001 -0,75 0,001 -0,74 0,002 -0,71 0,001

Площадь скатер- граммы -0,71 0,002 -0,74 0,002 -0,75 0,001 -0,79 0,002

РгО -0,83 0,001 -0,81 0,001 -0,88 0,001 -0,82 0,002

Примечание: ЖЭ - желудочковые экстрасистолы, ЖТ - желудочковая тахикардия, ФП - фибрилляция предсердий, г - коэффициент корреляции, р - уровень доверительной вероятности.

Таблица 3

Взаимосвязи меяоду нелинейными показателями ВРС и НРС по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ у больных АГ и СД 2т_

Показатель Количество единичных ЖЭ Количество парных ЖЭ Количество пробежек ЖТ Пароксизмы ФП

г Р г Р г Р г Р

Длина ска-терграммы -0,84 0,001 -0,81 0,003 -0,79 0,001 -0,79 0,001

Ширина ска-терграммы -0,87 0,001 -0,84 0,001 -0,77 0,002 -0,84 0,001

Площадь ска-терграммы -0,85 0,001 -0,85 0,001 -0,82 0,001 -0,85 0,001

РЮ -0,89 0,001 -0,92 0,001 -0,91 0,001 -0,93 0,001

Примечания те же, что и в табл.2.

Негомогенность желудочковой реполяризации ЛЖ в большей мере, чем ее замедление, а также снижение вариабельности сердечного ритма, относительное превалирование симпатических влияний на сердце, ригидный сердечный ритм с высоким удельным весом неконтролируемых периодических составляющих тесно связаны с развитием нарушений ритма сердца у больных АГ и нарушением углеводного обмена.

С целью стратификации предикторов жизнеугрожающих аритмий наиболее целесообразным представляется анализ их в совокупности друг с другом.

Для выявления значимости показателей ВРС и электрической стабильности миокарда у больных АГ на фоне НТГ или СД 2т в прогнозировании развития внезапной кардиоальной смерти методом дискриминантного анализа были рассчитаны две дискриминантные функции F1 и F2 вида:

F1 = А + а,*Х1 + ... + a3S*X35 HF2 = B + b,*Xl + ... + b35*X35, где А и В - константы, ai-aJ5 и Ь]-Ьз5 коэффициенты при соответствующих значениях показателей Xi.

Значения коэффициентов дискриминантных функций F1 и F2 (ai и bi) для прогнозирования развития жизнеугрожающих НРС у больных АГ и НТГ отражены в табл.4.

При Fl<10,0 и F2<5 риск возникновения опасных НРС был высоким (вероятность 0,61-1,0). При 11,0<F1<20,0 и 6,0<F2<15,0 следует ожидать умеренный прогноз развития опасных нарушений ритма сердца (вероятность 0,3-0,5). При 21,0<F1 и 26,0<F2 прогноз возникновения нарушений ритма сердца был низким (вероятность 0-0,2). Пороговые значения функций F1 и F2 для прогноза развития НРС у больных АГ и НТГ даны в табл.5.

Индивидуальные значения рассчитанных дискриминантных функций F1 и F2 для больных АГ и НТГ отчетливо группируются в трех неперекрывающихся совокупностях точек, которые соответствуют различному риску возникновения жизнеугрожающих аритмий (рис.6).

Рис.6. Распределение индивидуальных значений дискриминантных функций Р1 и Р2 для больных АГ и НТГ по риску возникновения жизнеугрожающих

аритмий.

Таблица 4.

Значения коэффициентов дискриминантных функций П и ¥2

(а1 и Ы) для прогнозирования развития жизнеугрожающих _НРС у больных АГ и НТГ_

Показатели Текущие коэффициенты для дискриминантных функций F1 и F2

Коэффициенты а1 Коэффициенты bi

1 2 3 4 5

Показатели электрической нестабильности миокарда XI вота 0,152 0,169

Х2 вдтас 0,047 0,052

хз вЛа 0,0015 0,002

Х4 влас 0,012 0,013

Х5 пота 0,234 0,260

Х6 потас 0,178 0,197

Х7 пла 0,273 0,303

Х8 плас 0,256 0,284

Х9 вс>таг 0,081 0,090

Х10 влаг 0,126 0,140

XII потаг 0,003 0,003

Х12 плаг 0,001 0,001

Временные показатели ВСР Х13 ИКср -0,137 -0,130

Х14 БОШ -0,174 -0,165

Х15 КМББО -0,094 -0,089

Х16 pNN50 -0,127 -0,121

Х17 СУ -0,065 -0,062

Частотные показатели ВСР Х18 ТР -0,215 -0,204

Х19 УЬР 0,329 0,313

Х20 1Л7 -0,007 -0,007

Х21 НИ -0,009 -0,009

Х22 ЬР/Ь№ 0,278 0,264

Нелинейные показатели ВСР Х23 Длина скатер-граммы -0,372 -0,387

Х24 Ширина скатер-граммы -0,293 -0,305

Х25 Площадь скатер-граммы -0,119 -0,124

Х26 РгЭ -0,421 -0,438

Постоянный член уравнения (А,В) 145,5 134,6

Таблица 5.

Пороговые значения функций И и Р2 для прогноза развития _НРС у больных АГ и НТГ_

Риск развития жизнеугрожающих аритмий F1 F2

Высокий 10 и ниже 5 и ниже

Средний 11-20 6-15

Низкий 21 и выше 26 и выше

Терапевтическая эффективность применения карведилола у больных АГ на фоне НТГ и СД 2т, осложненного развитием диабетической автономной кардиопатии, были изучена через 4, 8 и 12 недель от начала терапии с учетом оценки антигипертензивного, антиаритмического эффектов и влияния препарата на вегетативную регуляцию сердца. Проведенное исследование показало, что курсовое применение карведилола у больных АГ на фоне НТГ или СД 2т с нарушениями ритма сердца или высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий клинически эффективно. Снижение АД и ЧСС под влиянием карведилола происходило на фоне изменений нейрогуморальной регуляции сердца, снижения признаков электрической нестабильности миокарда. Терапия карве-дилолом сопровождалась снижением симпатических влияний на сердце, сглаживанием ортостатических реакций, нормализацией симпато/ парасимпатического баланса. Проведение острой фармакологической пробы с карведилолом имело прогностическую значимость, поскольку позволяло прогнозировать ан-тигипертензивную и антиаритмическую эффективность препарата. Лечение карведилолом у больных АГ на фоне НТГ или СД 2т было безопасным, поскольку не сопровождалось метаболически неблагоприятными сдвигами показателей липидного и углеводного обмена.

Анализ динамических показателей ВРС у больных 1-й группы с высокой эффективностью карведилола позволил выделить три прогностических признака для определения исхода лечения и составить математическую модель следующего вида:

КФ = 0,509 + 0,00056* Rj + 0,09*Н,.8 - 0,055*К4.8,

где КФ - прогностический коэффициент исхода лечения через 12 недель лечения (0 - неблагоприятный, 1- благоприятный); Ri - значение средней длительности кардиоинтервалов (в мс) до лечения; Н ].8 - доля прироста HF с 1 по 8 неделю лечения карведилолом; К 4.8 - доля прироста первого коэффициента автокорреляционной функции с 4 по 8 неделю лечения. Модель информативна (R=0,629) и статистически значима (р=0,00001).

В соответствии с этой моделью для 1-й группы среднее значение КФ составило 0,75, 95% доверительный интервал - 0,63-0,87. То есть модель с высокой степенью вероятности описывала благоприятный прогноз лечения карведилолом у больных АГ и НТГ.

При проведении острой фармакологической пробы с карведилолом из показателей, характеризующих электрическую стабильность миокарда, вариабельность сердечного ритма, более подвижными, достоверно изменяющимися после пробы, были частотные параметры ВРС. Но даже в пределах только частотных показателей ВРС у отдельной подгруппы больных не происходило существенных изменений, что позволило выделить несколько типов реакций на однократный прием лекарственного средства. Результаты проведения острой фармакологической пробы у больных АГ и НТГ отражены в табл. 6. При 1 типе реакции частотных показателей ВРС на острую фармакологическую пробу с карведилолом в подгруппе больных АГ и НТГ общая мощность спектра повышалась на 20,1%, мощность очень низких частот VLF и низких частот LF снижалась на 17,8% и 24,8%, соответственно, а высоких частот - повышалась на

39,9%. Индекс ваго-симпатического равновесия снижался на 50%. Исходно у больных при 1 типе реакции все частотные показатели ВРС в отличие от общих показателей по группе были повышены.

Таблица б

Динамика частотных показателей вариабельности сердечного ритма

у больных 1-й группы при проведении острой фармакологической пробы

Показатель 1 тип реакции (п=22) 2 тип реакции (п=9)

ДоОФП После ОФП ДоОФП После ОФП

ТР, мс"1 1044,6+22,5 1254,6±19,3* 946,2+20,7 948,1±17,8

УЬБ, мс' 396,4±13,8 325,9+9,7* 380,2±10,5 341,1±8,8*

и, мс' 234,8±9,7 176,6+8,2* 204,5±9,9 200,1+7,2

Н^ мс' 111,2+2,2 155,6±2,1* 82,3+2,5 99,5±1,9*

и/ни 2,2+0,3 1,1 ±0,2* 2,5+0,5 2,0±0,1

* - достоверные изменения показателей в динамике пробы при р<0,05.

У больных АГ и СД, как и в предыдущей группе, можно выделить два типа реакции частотных показателей ВРС при острой фармакологической пробе (табл.7).

Таблица 7

Динамика частотных показателей вариабельности сердечного ритма

у больных 2-й группы при проведении острой фармакологической пробы

Показатель 1 тип реакции (п=21) 2 тип реакции (п=13)

ДоОФП После ОФП ДоОФП После ОФП

ТР, мс" 403,8±11,3 478,1±7,9* 379,2±8,2 371,1±7,1

УЬИ, мс^ 228,4±10,7 205,8+8,2 221,3±9,1 213,4+8,3

и, мс^ 139,4±6,1 109,8±5,8* 123,7±4,8 118,9+5,2

Ш, мс' 68,7+3,2 89,7±2,9* 55,9±2,1 62,3±2,6*

и/Ш 2,0+0,3 1,2+0,2* 2,2±0,4 1,9+0,2

* - достоверные изменения показателей в динамике пробы при р<0,05.

Таким образом, при однократном приеме карведилолау 71% больных АГ и НТГ и у 61,8% пациентов с АГ и СД 2т наблюдали изменения спектра ВРС, отражающие снижение симпатических и относительное повышение парасимпатических влияний на сердце (I тип реакции). У остальной части больных двух групп изменений в вегетативной регуляции сердца при проведении острой фармакологической пробы не происходило (II тип реакции), что свидетельствовало о структурных повреждениях нервных волокон и по сути о деиннервации сердца.

Оценивая прогностический вклад результатов изменения частных показателей ВРС при острой фармакологической пробе на антигипертензивную и антиаритмическую эффективность 12-недельной терапии карведилолом, было отмечено, что у больных АГ и НТГ от типа реакции спектра ритма сердца при однократном приеме препарата зависела только эффективность антиаритмической терапии. То есть, у больных АГ и НТГ антиаритмическая эффективность карве-дилола выше у тех пациентов, у которых при проведении острой фармакологической пробы наблюдали 1-й тип реакции частотных параметров спектра.

В результате было выявлено, что у больных АГ и СД 2т антигипертен-зивная и антиаритмическая эффективность карведилола была выше у тех пациентов, у которых при проведении острой фармакологической пробы наблюдали 1-й тип реакции частотных параметров спектра.

Итоги проведения острой фармакологической пробы с карведилолом имели ценность в отношении прогноза клинической эффективности курсового применения препарата.

Изучение вариабельности сердечного ритма и электрической стабильности миокарда для оценки симпато-вагального баланса в организме позволит оценить вероятность развития потенциально опасных аритмий и внезапной сердечной смерти у больных при сочетании АГ с нарушением углеводного обмена. Применение карведилола как селективного бета-адреноблокатора благоприятно сказывается на снижении риска развития нарушений ритма сердца у больных АГ на фоне НТГ или СД 2 типа.

ВЫВОДЫ

1. Использование комплекса электрофизиологических методов исследования у больных артериальной гипертензией с нарушением толерантности к глюкозе до клинических проявлений диабетической автономной кардиальной нейропатии позволило выявить снижение дисперсии интервалов ОТ и .1Т на ЭКГ, вариабельности распределения Ю1 интервалов, мощности всех компонентов спектрального анализа вариабельности сердечного ритма с относительным преобладанием удельного веса медленных волн, резкое угнетение парасимпатического с одновременным усилением симпатического влияния на сердце при ортостатической пробе и пробе с изометрической нагрузкой, возрастание доли хаотических непериодических колебаний в спектре мощности кардиоинтерва-лограммы до 67%, что сопровождалось в 48,4% наличием желудочковых аритмий и высоким риском развития внезапной сердечной смерти.

2. У больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с диабетической автономной кардиальной нейропатией для прогнозирования жизнеопасных нарушений ритма сердца и внезапной смерти наиболее информативными критериями являлись: снижение фрактальной мощности, отражающей удельный вес хаотических непериодических колебаний в спектре кардио-интервалограммы, повышение мощности сверхнизкочастотных колебаний сердечного ритма УЬБ и индекса вагосимпатического баланса ЬР/НР, снижение

общей мощности спектра, среднего квадратического отклонение RR-интервалов.

3. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена антиаритмическая эффективность карведилола выше при условии исходного повышения удельного веса сверхнизкочастотной компоненты VLF в спектре ритма сердца более 60%, снижения значения общей спектральной компоненты вариабельности ритма сердца менее 370 мс2, повышения дисперсии интервала QT ЭКГ и его корригированного значения более 60 мс, снижения среднеквадратического отклонения ВРС SDNN менее 20 мс и повышении индекса вагосимпатического взаимодействия LF/HF более 1,5.

4. При проведении острой фармакологической пробы с карведилолом у больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена отсутствие изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса вагосимпатического равновесия свидетельствовало о структурных повреждениях нервных волокон и сопровождается низкой антиаритмической эффективностью карведилола при его курсовом применении.

5. Среди больных артериальной гипертензией на фоне нарушения толерантности к глюкозе либо сахарного диабета 2 типа необходимо выявлять пациентов с высоким риском развития нарушений ритма и проводимости сердца, используя разработанный прогностический аппарат с учетом состояния нейро-гуморальной регуляции сердца и электрической стабильности миокарда.

Практические рекомендации

1. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена перед курсовым применением бета-адреноблокатора карведилола необходимо проводить острую фармакологическую пробу с оценкой динамики частотных показателей вариабельности ритма сердца. При отсутствии изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса вагосимпатического равновесия при острой фармакологической пробе назначение карведилола нецелесообразно ввиду его низкой антиаритмической эффективности.

2. Расчет фрактальной мощности последовательности RR интервалов при анализе вариабельности сердечного ритма необходимо проводить для количественной оценки хаоса в динамической системе регуляции сердечного ритма.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К.С. Караханян, В.П. Омельченко, A.A. Демидова. Прогностическое значение показателей вариабельности сердечного ритма в развитии сердечной недостаточности при артериальной гипертензии. // 59-я итоговая научная конференция молодых ученых Ростов н/Д, апрель -2005. -С130.

2 В.П.Омельченко, С.В.Воробьев, Т.Б. Синанян, К.С. Караханян, A.A. Демидова, И.А. Демидов. Оценка вариабельности сердечного ритма и антиаритмиче-

екая терапия у больных ИБС и сахарным диабетом. // Вестник аритмологии. -2006. Приложение А. -С. 164.

3. В.П.Омельченко, А.А.Демидова, К.С. Караханян, Т.Б. Синанян, И.А. Демидов. Вариабельность сердечного ритма у пациентов с эссенциальной артери альной гипертензией и сопутствующими метаболическими нарушениями. // Фундаментальные исследования. -2006. -№9. -С.55-56.

4. Омельченко В.П., Демидова A.A., Караханян К.С, Синанян Т.Б., Демидов И.А. Основы функционального тестирования автоматизированной кардиоинтервалометрии. // Известия ТРТУ. -2006. -№11. -С.95-96.

5. К.С. Караханян, В.П. Омельченко, A.A. Демидова. Прогностические возможности изменений интервала QT и вариабельности сердечного ритма в отношении аритмий у больных с нарушением толетарности к глюкозе. // 60-я итоговая научная конференция молодых ученых Ростов н/Д, апрель -2006. -С79.

6. С.В.Воробьев, Т.Б.Синанян, И.А.Демидов, А.А.Демидова, Э.В.Курбатова, К.С. Караханян. Изменения ритмической деятельности сердца у больных сахарным диабетом на фоне автономной кардиальной нейропатии. // Матер, научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения» Санкт-Петербург,-2007. -CIL

7. Т.Б.Синанян, К.С. Караханян, С.В.Воробьев, А.А.Демидова, И.А.Демидов. Особенности ритмогенеза в сердце у больных артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена. // Изв. Вузов Сев.-Кавк. Регион. Естественные науки. -2007. № 5 -С115-116.

8.В.П. Омельченко, К.С. Караханян, А.А.Демидова, Т.Б.Синанян, И.А.Демидов. Оптимизация метода кардиоинтервалометрии при оценке ритмической деятельности сердца. // ХХ-Международная научная конференция «Математические методы в технике и технологиях - ММТТ-20» Ярославль, -2007.-Том.9 -С.52-54.

9. К.С. Караханян, В.П. Омельченко, A.A. Демидова. Разработка прогностических критериев жизнеугрожающих аритмий у больных с нарушением толетарности к глюкозе. // 61-я итоговая научная конференция молодых ученых Ростов н/Д апрель -2007. -С.91

10. С.В.Воробьев, Д.А.Кириченко, К.С. Караханян, Т.Б. Синанян. Эффективность бенфотиамина в комплексной терапии диабетической автономной нейропатии у пожилых пациентов. // Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону -2007. -С29-31.

11. С.В.Воробьев, Д.А.Кириченко, Т.Б.Синанян, К.С. Караханян. Преимущества комбинации бенфотиамина с альфа-липоевой кислотой в терапии кардиоваску-лярной формы диабетической автономной нейропатии. // Материалы научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения». г.Санкт-Петербург -2007. -С9-10.

12. С.В.Воробьев, Д.А. Кириченко, А.И. Паленый. К.С. Караханян. Проявления автономной нейропатии у больных с метаболическим синдромом и нарушением углеводного обмена и их коррекция. // Сборник материалов конгресса. Тезисы

докладов. XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» г.Москва -2008.-С.73.

13. С.В.Воробьев, Д.А. Кириченко, А.И. Паленый. К.С. Караханян. Патогенетическая терапия диабетической автономной нейропатии: новые возможности. // Сборник материалов конгресса. Тезисы докладов. XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», г.Москва -2008. -С.154.

14. К.С. Караханян, В.П. Омельченко, А.А.Демидова, Д.А. Кириченко, И.А.Демидов. Основы прогнозирования жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у больных артериальной гипертензией и нарушением углеводного обмена по показателям вариабельности ритма сердца. //Материалы Ежегодной Всероссийской научной школы-семинара «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2008», Саратовский государственный университет, г. Саратов - 2008. - С.52-55

15. К.С. Караханян. Терапевтическая эффективность применения карведилолау больных артериальной гипертензией на фоне нарушения толетаронсти к глюкозе и больных с сахарным диабетом 2 типа. // 2-я Всероссийская научно-практическая конференция «Функциональное состояние и здоровье человека» // ФГОУ «Южный федеральный университет» Учебно-научно-исследовательский институт валеологии РГУ, г. Ростов-на-Дону -2008. -С46-47.

16. В.П. Омельченко, A.A. Демидова, К.С. Караханян. Оценка эффективности антиаритмических препаратов с помощью кардиоинтервалометрии и новых походов статистического анализа ритмической деятельности сердца.// Международная научная конференция «Проблемы и опыт реализации болонских соглашений». Черногория 9-16 сентября 2008г. -№7. -С.104-105.

17. A.A. Демидова, Т.Б. Синанян, Э.В. Курбатова, К.С. Караханян, И.А. Демидов. Возможности кардиоинтервалометрии при острой фармакологической пробе для прогноза эффективности курсового лекарственного воздействия. // Известия ЮФУ. Технические науки № 5. «Медицинские информационные системы». г.Таганрог -2008. -С 93-96.

18. A.A. Демидова, Т.Б. Синанян, Э.В. Курбатова, К.С. Караханян, И.А. Демидов. Использование кардиоинтервалометрии для прогноза жизнеопасных нарушений ритма сердца. // Известия ЮФУ. Технические науки № 5. «Медицинские информационные системы». г.Таганрог -2008. -С 97-99.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АКН - автономная кардиальная нейропатия

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

КИГ - кардиоинтревалометрия

ЛЖ - левый желудочек

НРС - нарушения ритма сердца

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

СД - сахарный диабет

ФП - фибрилляция предсердий

ЭКГ - электрокардиограмма

ЧСС — частота сердечных сокращений

(ЗТс! - дисперсия интервала С^-Т

,1Тс1 - дисперсия интервала .Г-Т

()Тс1с - корригированная дисперсия интервала <3-Т

,1Тс1с - корригированная дисперсия интервала 1-Т

<ЗТс1г - отнесенная дисперсия интервала (2-Т

.1Тс1г - отнесенная дисперсия интервала Д-Т

и — мощность низкочастотной компоненты

БИМЫ - стандартное отклонение

ЯМБЗО - квадратный корень средних квадратов разницы между смежными ЯК-интервалами NN50 - количество пар последовательных интервалов И1,

различающихся более чем на 50 миллисекунд, полученное за весь период записи. Р№450 (%) - процент NN50 от общего количества последовательных

пар интервалов, различающихся более чем на 50 мс, полученных за весь период записи. СУ - коэффициент вариации

НР - мощность высокочастотной компоненты спектра

Уи - мощность сверхнизкочастотных колебаний сердечного ритма

ТР — общая мощность спектра

РФ - фрактальная размерность временного ряда

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.

Заказ № 1139. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 1. ОСНОВЫ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ МЕТОДИКИ КАРДИОИНТЕРВАЛО-МЕТРИИ. ПУТИ ЕЁ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Общая характеристика вариабельности сердечного ритма

1.2. Научно-теоретические основы использования анализа вариабельности сердечного ритма для оценки степени напряжения регуляторных систем организма

1.3. Физиологическое значение измерений ВСР

1.4. Понятие о сердечной регуляции. Автоматизм сердца и влияние нервногуморальных факторов на функцию синусового узла

1.5. Методы исследования ВСР и стандарты на измерения

1.5.1. Ритмокардиограмма

1.5.2. Гистограмма и вариационная пульсограмма 3О

1.5.3. Спектральный анализ сердечного ритма.

1.6. Методы анализа нелинейных, сложных, хаотических, фрактальных процессов в физиологии и медицине

1.7. Клиническое значение исследования вариабельности сердечного ритма. Изменение ВСР при заболеваниях сердечнососудистой системы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Характеристика методов исследования больных

2.3.1. Суточное мониторирование АД

2.3.2. Холтеровское мониторирование ЭКГ

2.3.3. Исследование электрической стабильности миокарда

2.3.4. Анализ вариабельности сердечного ритма

2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ, ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ МИОКАРДА И ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ НА ФОНЕ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

3.1. Состояние системной гемодинамики у больных артериальной гипертензией на фоне нарушений углеводного обмена

3.2. Состояние электрической нестабильности миокарда у больных артериальной гипертензией на фоне нарушений углеводного обмена

3.3. Состояние углеводного и липидного обмена у больных артериальной гипертензией и нарушением углеводного обмена

ГЛАВА 4. ОСНОВЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЖИЗНЕ-УГРОЖАЮЩИХ НАРУЩЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И НАРУШЕНИЕМ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПО ПОКАЗАТЕЛЯМ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА И ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ МИОКАРДА

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ И АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АГ И НАРУШЕНИЕМ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА С ПОМОЩЬЮ КАРДИОИНТЕРВАЛО

ГРАФИИ И НОВЫХ ПОДХОДОВ СТАТИСТИЧЕСКОГО

АНАЛИЗА РИТМИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СЕРДЦА

Актуальность работы

За последние два десятилетие были выявлены существенные взаимосвязи между вегетативной нервной системой и смертностью от сердечнососудистых заболеваний, включая внезапную смерть. Экспериментальные подтверждения связи между предрасположенностью к летальным аритмиям и признаками повышенной симпатической или пониженной вагусной активности стимулировали развитие в области исследований количественных показателей вегетативной активности (American Heart Association Inc., Europian Society ofCardiology 1996).

Вариабельность сердечного ритма (BCP) представляет собой один из наиболее многообещающих показателей такого рода. Сравнительно несложная модификация метода популяризовала его применение. По мере появления все большего количества устройств, обеспечивающих автоматическое измерение BCP, у кардиолога появляется достаточно простой инструмент для решения как исследовательских, так и клинических задач. ВСР обладает потенциалом для обеспечения ценной информацией о физиологических и патофизиологических состояниях и для улучшения оценки риска внезапной сердечной смерти.

Современное развитие методов анализа вариабельности сердечного ритма позволяет судить о том, что сердечно-сосудистая система является неким индикатором изменений в организме и позволяет выявить наличие патологий в донозологический период.

Многообразные влияния на ВСР, включая нейрогуморальные механизмы высших вегетативных центров, обусловливают нелинейный характер изменений сердечного ритма, для описания которого требуется использование специальных методов (Краснокутский СВ., 2000; Goldberger А., 1990).

Применение нелинейных динамических методов дает возможность учитывать эффекты комбинированного воздействия различных факторов, поведения ансамблей нелинейных генераторов больших размерностей, и определить возможные состояния организма в норме и патологии. Отдельной задачей является исследование переходов организма из одного состояния в другое. Это очень важно для планирования лечения и подборе медикаментов. I

Таким образом, применение новых методов анализа позволяет отойти от исследования линейных, стационарных процессов и перейти к анализу существенно нелинейных систем, со значительной долей случайных факторов, воздействующих на ритм сердца, и как следствие на общее состояние организма человека.

При артериальной гипертензии (АГ) имеется сочетание факторов, каждый из которых способен играть существенную роль в инициации или поддержании жизнеугрожающих аритмий (Аметов А.С, Орлов В.А., 2002). У больных АГ и нарушением углеводного обмена значительно повышается риск развития аритмий, внезапной смерти ввиду быстрого формирования автономной кардиальной нейропатии со структурным повреждением нервных волокон (Балаболкин М.И., 2000). Имеются сведения, что автономная кардиальная нейропатия (АКБ) у больных сахарным диабетом (СД) формируется уже в подростковом возрасте (Щербак A.B., 2002). Кроме того, у больных АГ и СД со временем формируется хроническая активация симпатической нервной системы, которая может провоцировать нарушения ритма сердца за счет различных механизмов (Дедов И.И., 2003). Вышеизложенное объясняет несомненную актуальность поиска предикторов и новых методов ранней диагностики диабетической кардионейропатии у больных АГ и сахарным диабетом путем выявления особенностей нарушения вегетативной регуляции ритма сердечной деятельности на начальных этапах болезни либо на фоне нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). В' этом направлении перспективным является использование кардиоинтервалометрии для оценки ритмической деятельности сердца.

Для профилактики развития аритмий и внезапной смерти у больных АГ и СД, осложненных АКН, возможно использование антиаритмических средств

Дедов И. И., Шестакова М.В., Максимова М.А., 2003). Длительное применение ряда антиаритмических лекарственных средств у больных СД нежелательно, учитывая их негативное влияние на метаболические показатели (увеличение гликемии и липидемии, усиление инсулинорезистентности) (Старкова Н.Т., 1996). Для назначения антиаритмической терапии у больных АГ и СД, осложненных АКН, необходимы четкие критерии своевременности и объема терапии, служащие повышению эффективности профилактики аритмических осложнений. В рамках такого подхода практически значимым видится применение провокационных проб, сопровождающихся активацией симпатической нервной системы, и оценка в ходе них вариабельности ритма сердца.

Цель исследования

Целью работы является дополнение метода кардиоинтервалометрии показателями нелинейной динамики для оценки и прогнозирования функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных с высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Задачи исследования

1. Оптимизировать методику кардиоинтервалометрии путем использования функциональной окклюзионной пробы и пробы с изометрической нагрузкой путем применения методов нелинейной динамики для оценки переходных процессов.

2. Провести стратификацию риска развития внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН, путем оценки вариабельности сердечного ритма с применением методов нелинейной динамики.

3. Сравнить чувствительность стандартных методов временного и частотного анализа и показателей нелинейной динамики в оценке вариабельности сердечного ритма при разной степени стратификационного риска внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН.

4. Выявить высокоинформативные предикторы внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН при кардиоинтервалометрии.

5. Определить чувствительность усовершенствованной кардиоинтервалометрии (КИГ) при оценке эффективности антиаритмической терапии.

Научная новизна исследования

Впервые, используя стандартные частотные и временные методы анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР), а также методы нелинейной динамики произведена стратификация риска развития внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН. В работе определена информативность оценки вариабельности сердечного ритма с подключением провокационных проб для диагностики нарушений ритмогенеза в сердце. Установлена информативность острой фармакологической пробы с бета-адреноблокатором для оценки последующей эффективности длительной терапии. В диссертационной работе с помощью предложенной оптимизации проведения КИГ у больных АГ и НТГ установлены нарушения автономной иннервации сердца, проявляющиеся до симптомов кардионейропатии, обусловленной хронической гипергликемией. Изучена динамика показателей вариабельности ритма сердца при провокационных функциональных пробах и определена их значимость для диагностики нарушений ритмогенеза в сердце.

Практическая значимость исследования

Применение методов нелинейной динамики повысило информативность кардиоинтервалометрии при оценке функционального состояния сердечнососудистой системы у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН. Использование провокационных проб при кардиоинтервалометрии (КИГ) расширило возможности выявляемое™ ранних нарушений ритмогенеза в сердце у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН. Разработка способов проведения функционального тестирования при кардиоинтервалометрии и адекватного статистического аппарата переходных процессов явилось основой для повышения диагностической чувствительности и специфичности методики КИГ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Среди больных артериальной гипертензией на фоне нарушения толерантности к глюкозе либо сахарного диабета 2 типа необходимо выявлять пациентов с высоким риском развития нарушений ритма и проводимости сердца, используя разработанный прогностический аппарат с учетом состояния нейрогуморальной регуляции сердца и электрической стабильности миокарда.

2. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена перед курсовым применением бета-адреноблокатора карведилола необходимо проводить острую фармакологическую пробу с оценкой динамики частотных показателей вариабельности ритма сердца. При отсутствии изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса вагосимпатического равновесия при острой фармакологической пробе назначение карведилола нецелесообразно ввиду его низкой антиаритмической эффективности.

3. При анализе вариабельности сердечного ритма необходимо применять методы нелинейной динамики, что повышает информативную значимость оценки хаотичности ритмической деятельности сердца.

Возможные области применения и формы внедрения

Материалы исследования могут быть использованы при разработке программного обеспечения и проведении оценки ритмической деятельности сердца у больных с помощью кардиоинтервалометрии "в лабораториях научно-исследовательских институтов и лечебных учреждений.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе лаборатории кафедры медицинской и биологической физики РостГМУ в отделении эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета г. Ростова-на-Дону, а также в Муниципальном лечебно-профилактическом учреждении здравоохранения клинико-диагностическом центре «Здоровье» г. Ростова-на-Дону.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на научных мероприятиях: конференции «Информационные технологии в здравоохранении и практической медицине» (Киев, 2006); Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения» (Санкт-Петербург, 2007); «Математические методы в технике и технологиях - ММТТ-20» (Ярославль, 2007); «Медицинские информационные системы» (г.Таганрог, 2008); 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» (г. Ростов-на-Дону, 2008); Международной научной конференции «Проблемы и опыт реализации болонских соглашений» (Черногория 9-16 сентября 2008г); Материалы Ежегодной Всероссийской научной школы-семинара «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине — 2008» (Саратов, 2008) и обсуждены на заседании кафедры медицинской и биологической физики РостГМУ.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 18 научных работ из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК России.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКН - автономная кардиальная нейропатия

ВНС - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ЛЖ — левый желудочек

НРС - нарушение ритма сердца

НТГ - нарушение толетарности к глюкозе

СД — сахарный диабет

ФП - фибрилляция предсердий

ЭКГ - электрокардиограмма

ЧСС - частота сердечных сокращений

С>Тё - дисперсия интервала С>-Т

ЛТс! - дисперсия интервала 1-Т

Тёс - корригированная дисперсия интервала С)-Т

ЛГёс - корригированная дисперсия интервала 1-Т

QTdr - отнесенная дисперсия интервала С^-Т

JTdr - отнесенная дисперсия интервала 1-Т

SDNN - стандартное отклонение

КМ^О - квадратный корень средних квадратов разницы между смежными ИИ-интервалами NN50 - количество пар последовательных интервалов Ш^., различающихся более чем на 50 миллисекунд, полученное за весь период записи. РЫ№0 (%) - процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов, различающихся более чем на 50 мс, полученных за весь период записи.

СУ - коэффициент вариации

Ш7 - мощность высокочастотной компоненты спектра 1Л7 - мощность низкочастотной компоненты

УЬБ — мощность сверхнизкочастотных колебаний сердечного ритма ТР - общая мощность спектра

13

ВЫВОДЫ

1. Использование комплекса электрофизиологических методов исследования позволяет у больных артериальной гипертензией с нарушением толерантности к глюкозе до клинических проявлений диабетической автономной кардиальной нейропатии выявить развивается удлинение дисперсии интервалов (^Т и на ЭКГ, снижение вариабельности распределение ИЛ интервалов, снижение мощности всех компонентов спектрального анализа вариабельности сердечного ритма с относительным преобладанием удельного веса медленных волн, резкое угнетение парасимпатического с одновременным усилением симпатического влияния на сердце при ортостатической пробе и пробе с изометрической нагрузкой, возрастание доли хаотических непериодических колебаний в спектре мощности кардиоинтервалограммы до 67%, что сопровождается в 48,4% наличием желудочковых аритмий и высоким риском развития внезапной сердечной смерти.

2. У больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с диабетической автономной кардиальной нейропатией для прогнозирования жизнеопасных нарушений ритма сердца и внезапной смерти наиболее информативными критериями являются снижение фрактальной мощности, отражающей удельный вес хаотических непериодических колебаний в спектре кардиоинтервалограммы, повышение мощности сверхнизкочастотных колебаний сердечного ритма УЫ7 и индекса вагосимпатического баланса ЬР/НР, снижение общей мощности спектра, среднего квадратического отклонение Ш^-интервалов.

3. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена антиаритмическая эффективность карведилола выше при условии исходного повышения мощности сверхнизкочастотной компоненты У1Т в спектре ритма сердца более 60%, снижения общей У мощности спектра вариабельности ритма сердца менее 370 мс"/Гц, повышения дисперсии интервала ОТ ЭКГ и его корригированного значения более 60 мс, снижения среднеквадратического отклонения ВРС менее

20 мс и повышении индекса вагосимпатического взаимодействия ЬР/НР более 1,5.

4. При проведении острой фармакологической пробы с карведилолом у больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена отсутствие изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса ваго-симпатического равновесия свидетельствует о структурных повреждениях нервных волокон и сопровождается низкой антиаритмической эффективностью карведилола при его курсовом применении.

5. Среди больных артериальной гипертензией на фоне нарушения толерантности к глюкозе либо сахарного диабета 2 типа необходимо выявлять пациентов с высоким риском развития нарушений ритма и проводимости сердца, используя разработанный прогностический аппарат с учетом состояния нейрогуморальной регуляции сердца и электрической стабильности миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена перед курсовым применением бета-адреноблокатора карведилола необходимо проводить острую фармакологическую пробу с оценкой динамики частотных показателей вариабельности ритма сердца. При отсутствии изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса ваго- симпатического равновесия при острой фармакологической пробе назначение карведилола нецелесообразно ввиду его низкой антиаритмической эффективности.

2. При анализе вариабельности сердечного ритма необходимо применять методы нелинейной динамики, что повышает информативную значимость оценки хаотичности ритмической деятельности сердца.

1. Аметов А. С., Строков И. А. Диабетическая полинейропатия. Настоящее и будущее // Росс, медицинские вести. — 2001. — Т.4. —№1. — С. 35-40.

2. Аметов А.С., Демидова Т.Ю, Смагина Л.В. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 // Consilium medicum. 2004. - Т. 10. - №2. - С.89-96.

3. Анохин П.К. Принципиальные вопросы общей теории функциональных систем. Принципы системной организации функций. М., Наука, 1973, - С. 5-61.

4. Баевский P.M. К проблеме прогнозирования функционального состояния человека в условиях длительного космического полета. Физиол. Журн. СССР, -1972,6, -С. 819-827.

5. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стресса. М, Наука, 1984. - С. 220.

6. Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний. М., Медицина. 1997. - С. 265.

7. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечно го ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения. Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2001, — №3, С. 106 -127.

8. Балаболкин М.И. Диабетическая невропатия //Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - № 10. - С. 57-65.

9. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение: Учебно-методическое пособие. — М.: Экспертиза. 2003. - С. 103-105.

10. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход // Сердеч. недостаточность. -2002. —Т.З . —№4. -С. 161—163.

11. Березный Е.А. Корреляционная ритмография при исследовании и лечении больных с мерцательной аритмией // Кардиология. 1981. — №5. - С.71-74.

12. Вариабельность сердечного ритма. Теоретические аспекты и практическое применение. Тезисы международного симпозиума 12-14 сентября 1996 г. Ижевск. 1996. - С.225.

13. Вейн A.M. Вегетативные расстройства. Под редакцией A.M. Вейна. — М.: Медицинское информационное агентство, —2000. -С. 14-39.

14. Вестник аритмологии. Вариабельность сердечного ритма. Рекомендации Европейского кардиологического общества и Северо-Американсокого общества стимуляции и электрофизиологии 1999; -№11. -С.53-78.

15. Гаврилушкин А.П., Медведев А.П., Шелепнев A.B. Геометрический анализ нелинейных хаотических колебаний кардиоритма как новый метод функциональной диагностики сердечно-сосудистой системы. Российский медицинский журнал 2000; - № 6 — С. 76-79.

16. Гимаев Р.Х., Рузов В.И., Разин В.А., Сапожников A.H. Показатели сигнал-усредненной ЭКГ у больных гипертонической болезнью с различными типами суточных ритмов артериального давления // Consilium medicum. 2005. -T.ll. - №4. - С.78-85.

17. Григорьев А.И., Баевский P.M. Концепция здоровья и проблема нормы в космической медицине. М., Слово, — 2001, — С. 96.

18. Гуревич М.В., Гуревич К.Г., Лобанова Е.Г. Регуляция вариабельности ритма сердца как побочный эффект лекарственных веществ // Фарматека. 2001. - Т.49. - №3. - С.23-28.

19. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ. М.: Медпрактика, -1998. -С. 208.

20. Данилова Л.А. Справочник по лабораторным методам исследования. Спб:Питер. 2003. - С.736.

21. Дедов И.И. Осложнения сахарного диабета. Руководство для врачей. -М.Медицина. - 1995. - С. 43.

22. Дедов И.И1, Бондаренко И.З. Метаболические эффекты небиволола у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кардиология. — 2001. — №5. — С.35-37.

23. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. Универсум Паблишинг. -Москва. —2003. —С. 71с.

24. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет», Москва, — 2002. — С. 57.

25. Жукова Л.А., Лебедев Т.Ю., Гуламов A.A. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение. М. — 2003. — С. 44.

26. Заикин С.Ю., Иосава И. К., Васечкин С. С. и др. Длительное применение неселективного b-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью// Кардиология. — 2002. № 4. — С. 33-37.

27. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г. Основы медицинской статистики. -СПб. -СПбГМА им. И.И.Мечникова. 1999. - С. 208.

28. Зуйков Ю.А., Явелов И.С., Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия: влияние b-блокаторов атенолола и метопролола на вариабельность ритма сердца // Кардиология. 1998. - Т.38. - № 2. -С.9-15.

29. Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма. В сборнике "Современная электрокардиография: новые возможности и области применения в клинике". - М., — 2000. — С. 24-27.

30. Иванов Г.Г., Дворников В.Е., Баев В.В. Внезапная сердечная смерть: основные механизмы, принципы прогноза и профилактики. Вестник РУДН. 1998, -№1, - С.144-159.

31. Иванов Г.Г., Дворников В.Е., Мосиенко Н.И. Клинические исследования и использование методов временного и спектрального анализов. Вестник Российского университета дружбы народов. — 1998. — №1. — С.77-86.

32. Кириченко A.A., Миронова Е.В. Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола // Кардиология. 2002. - №12. - С.35-37.

33. Кирячков Ю.Ю., Хмелевский Я.М., Воронцова Е.В. Компьютерный анализ вариабельности сердечного ритма: методики, интерпретация, клиническое применение // Анестезиология и реаниматология. 2000.- №2. С.56-62.

34. Киселев А.Р. Влияние адаптационного резерва вегетативной регуляции сердца у практически здоровых лиц и больных ИБС на основе динамических оценок спектра ВСР. Саратов — 2006. — С.24.

35. Киселев А.Р., Киричук В.Ф., Гриднев В.И., Колижирина О.М. Оценка вегетативного управления сердцем на основе спектрального анализа ВСР. Физиология человека 2005; - Т. 31. - № 6, - С. 37-43.

36. Кирячков Ю.А. Компьютерный анализ вариабельности сердечного ритма сердца. Новые возможности для анестезиолога и врачей других специальностей. Вестник интенсивной терапии — 2002; — №1. — С. 3-8.

37. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения Санкт-Петербург: Питер, - 1999.- С. 505.

38. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. — М. 2001. — С. 207.

39. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирования артериального давления: методические аспекты и клиническое значение./Под ред. В.С.Моисеева. М.: Издательская группа "Сервье". 1999. - С. 234.

40. Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий. Международный симпозиум. Москва 27-30 апреля 1999 г. Тезисы докладов. М., - 1999. - С. 320.

41. Конради А. О., Рудоманов О. Г., Захаров Д. В., Вахрамеева Н. В.,

42. Крутиков А. Н., Яковлева О. И., Шляхто Е. В. Варианты ремоделирования сердца при гипертонической болезни — распространенность и детерминанты // Терапевтический архив — 2005. — №9. — С. 78-85.

43. Котов C.B., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. -М.: Медицина. 2000. - С. 45-150.

44. Куклин С.Г., Дзизинский A.A., Титов Ю.М., Темников A.A. Новыйметод изучения нестационарных колебательных процессов в сердечном ритме непрерывный вейвлет - анализ. Физиология человека -2006; - Т 32. - № 1.-С. 132-138.

45. Легконогов A.B. Поздние потенциалы желудочков, вариабельность ритма сердца, дисперсия интервала О-Т электрокардиограммы в стратификации групп риска внезапной смерти аритмического генеза // Украинский кардиологический журнал. — 2003. — №6. — С.23-26.

46. Легконогов A.B. Результаты и перспективы изучения поздних потенциалов желудочков // Кардиология. 1997. — №10. - С.57-65.

47. Лютикова Л.Н., Салтыкова М.М., Рябыкина Г.В., Мареев В.Ю. Методика анализа суточной вариабельности ритма сердца // Кардиология. 1995. - №1. - С.45-50.

48. Мазур H.A. Внезапная смерть // Клин. мед. 1988. - №11. - С.28-35.

49. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование . М., Медицина, 2000, -С. 104.

50. Марцевич С. Ю. b-адреноблокаторы: принципы терапии с позиций доказательной медицины // Кардиология. — 2002. — № 4. — С. 82—86.

51. Марцевич С. Ю. Бета-адреноблокаторы у больных сердечнососудистыми заболеваниями: выбор препарата и принципы назначения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - Т.1. - № 2. — С. 87-93.

52. Медленные колебательные процессы в организме человека: Теория и практическое применение в клинической медицине и профилактике. Сборник научных трудов симпозиума 27-29 мая 1997 г., Новокузнецк, -1997.-С. 194.

53. Миронова Т.В., Миронов В.А. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца (Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм). Челябинск, 1998. - С. 162.

54. Миронов В.А. Клинический анализ волновой структуры синусовогоритма сердца при гипертонической болезни. Автореф. дисс. докт.мед.наук., Оренбург, 1998, - С.53.

55. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения. Иваново: Изд-во Ивановской госуд. мед. академии. — 2000. - С. 200.

56. Науменко В.Г. Берлитион в лечении диабетической нейропатии // Украинский медицинский журнал. 1999. - Т. 14. - № 6. - С.22-28.

57. Недогода C.B., Капустин И.О. Диагностика и лечение диабетической кардионейропатии // Лекарственный вестник. — 2005. №4. — С.81-86.

58. Нидеккер И.Г., В.М.Федоров Проблема математического анализа сердечного ритма // Физиология человека. 1993. - №3. - С. 80-87.

59. Никитин Ю.П., Кузнецов A.A. Дисперсия интервала Q-T // Кардиология. 1998. - №5. - С.58-63.

60. Никулина Г.А. Исследование статистических характеристик сердечного ритма как метод оценки функционального состояния организма при экстремальных воздействиях. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., ИМБП, 1974, - С. 30.

61. Остроумова О. Д., Ватутина А. М., Кукес В. Г. и др. Сахарный диабет и артериальная гипертония: возможности применения бета-блокаторов// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. -Т.4. № 1.-С. 76-83.

62. Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Нестерова М.В. и др. Вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертензией. Российский медицинский журнал 2001 ; - № 2 - С. 45-47.

63. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Брыль Ж.В. Увеличение дисперсии интервала Q-T электрокардиограммы у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. 2000. - № 8. - С. 24-29.

64. Пархоменко А.Н., Шумаков A.B., Иркин О.И. Интервал Q-T ЭКГ: значение его дисперсии в качестве маркера аритмогенеза // Кардиология. 2001. - №4. - С.83-86.

65. Пархоменко Л.Н. Детерминированный хаос и риск внезапной сердечной смерти // Терапевтический архив. — 1996. -Т.68. — №4. -С.43-45.

66. Подпалов В.П., Деев А.Д., Сиваков В.П., Розум Л.А. Прогностическое значение параметров вариабельности сердечного ритма как факторариска развития артериальной гипертензии. Кардиология — 2006; — Т.46 -№ 1, — С.39-42.

67. Потапова Н.П., Иванов Г.Г., Буланова H.A. Современные неинвазивные методы оценки и прогнозирования развития потенциально опасных и угрожающих жизни аритмий: состояние проблемы и перспективы развития // Кардиология. 1997. - №2. — С.70-75.

68. Потешкина Н.Г., Туев A.B., Григориади Н.Е. Временной анализ вариабельности сердечного ритма у больных с артериальной гипертензией // Вестн. аритмологии. — 2002. — № 30. — С. 54-57.

69. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации (второй пересмотр) Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. -М. 2004. — С. 18.

70. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под ред. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атькова. М., - 1997. - С. 79.

71. Рябыкина Г.В. Выбор отведений для холтеровского мониторирования ЭКГ с целью диагностики ишемии миокарда // Доктор. 2003. — Т. 11 -№1. - WEB-версия.

72. Рябыкина Г.В. Использование холтеровского мониторирования ЭКГ для диагностики ишемии миокарда у больных с различной сердечнососудистой патологией // Сердце. 2003. — №6. — С.27-36.

73. Рябыкина Г.В., Соловьев A.B. Вариабельность ритма сердца. — М.: Изд-во "СтарКо". 1998. - С. 200.

74. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Вариабельность ритма сердца. Монография. -М.: издательство "Оверлей", 2001, - С. 200.

75. Савельева И.В., Бакалов С.А., Голицын С.П. Стратификация больных с желудочковыми аритмиями по группам риска внезапной смерти // Кардиология. 1997. - №8. - С.82-96.

76. Свищенко Е.П., Коваленко В.H. Артериальная гипертензия: Практическое руководство / Под ред. В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2001.-176 с.

77. Селиваненко C.B. Спектральный анализ сердечного ритма как показатель вегетативной регуляции ССС. Терапевтический архив — 2002; Т.74. - № 1. - С. 59-61.

78. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Современные подходы к лечению хронической сердечной недостаточности (Рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов, 2001 г.)// Кардиология. 2002. - № 1. - С. 66-109.

79. Сметнев A.C., Жаринов О.И., Чубучный В.Н. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти. Кардиология, — 1995. — № 4. — С. 49-51.

80. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. М.:Медицина. 2002. — С. 416.

81. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. -Спб:Питер. 1996. - С. 544.

82. Строков И.А., Аметов С.А., Козлова H.A., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии // Русский медицинский журнал. 1998. — Т.6. - № 12. - С.787-801.

83. Стручков П.В, Зубкова A.B., Короткова Е.С., Гуревич М.В. Зависимость параметров вариабельности ритма сердца при суточном мониторировании ЭКГ от возраста больных разными формами ИБС // Вестник аритмологии. 2000. — № 17. — С.66.

84. Татарченко И.П., Позднякова Н.В., Морозова О.И., Шевырев В.А. Прогноз больных ишемической болезнью сердца клинико -инструментальные аспекты. -Пенза: ЭЛМА. - 2002. - С.21—23.

85. Тен Эйк P.E., Бассет А.Л. Гипертрофия миокарда и изменение электрической активности кардиомиоцитов. В кн.: Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н.Сперелакиса. -М.: Медицина. -1990.-С. 169-204.

86. ТоршхоеваХ.М., Ибрагимова Л.М., Зотова С.А., Микаберидзе Т.Н. Диагностика и лечение диабетической автономной нейропатии // Лечащий врач. 2005. - №5. - С.89-94.

87. Федоров В.Ф. Смирнов A.B. О некоторых неиспользованных возможностях статистических методов в кардиологии. Клинические ифизиологические аспекты ортостатических расстройств. — М., — 2000; — С. 138-148.

88. Флейшман А.Н. Медленные колебания гемодинамики. Новосибирск, — 1999.-С.264.

89. Флейшман А.Н. Новый способ подбора препаратов для лечения артериальной гипертонии на основе спектрального анализа вариабельности ритма сердца. // А.Н. Флейшман, С.Н. Филимонов, И.В. Климина // Терапевтический архив 2001; — Т. 73. - № 12, - С. 3339.

90. Хаспекова Н. Б. Регуляция вариативности ритма сердца у здоровых и больных с психогенной и органической патологией мозга. Дисс. докт.мед.наук. М., Ин-тВНД. 1996. - С. 236.

91. Хаютин В.М., ЛукошковаЕ.В. Спектральный анализ колебаний частоты сердцебиений: физиологические ос новы и осложняющие его явления. Российский физиол. Журн. Им. И.М. Сеченова, — 1999,85 (7), С. 893-909

92. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. -М.: Media Medica.-2004.-С. 78.

93. Чирейкин Л.В., Быстров Я.Б., Шубин Ю.В. Поздние потенциалы желудочков в современной диагностике и прогнозе течения заболеваний сердца // Вестн. аритмол. — 1999. —№13. — С.61—74.

94. Чихладзе Н.М., Чазова И.Е. Возможности применения бета -адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами у больных сартериальной гипертонией // Consilium medicum. — 2004. №2. — С.39— 41.

95. Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.Р., Дедов И.И. Кардиоренальная патология при сахарном диабете 1 типа: механизмы развития и возможности медикаментозной коррекции //Тер. арх. — 2005. №6. — С.81-88.

96. Шляхто Е.В., Конради А.О. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. — 2003. Т.9. - №3. — С.81-88.

97. Щербак А.В. Метаболическая терапия: доказуемые перспективы, оправдавшиеся надежды // Здоровье Украины. — 2002. — Т. 10. №1. -С.23-38.

98. Явелов И.С., Зуйков Ю.А., Деев А.Д., Травина Е.Е., Грацианский Н.А., Аверков О.В., Ваулин Н.А. Опыт изучения вариабельности ритма сердца при острых коронарных синдромах // Росс. Кардиол. Журн. — 1999.-№ 1.-С.З-10.

99. Явелов И.С., Травина Е.Е. Прогностическое значение средней частоты сердечных сокращений и вариабельности ритма сердца, оцененных за короткое время в стандартных условиях в ранние сроки инфаркта миокарда. Кардиология 1999. — № 6. — С. 6-15.

100. Явелов И.С., Травина Е.Е. Факторы, связанные с низкой вариабельностью ритма сердца, оцененные за короткое время в покое в ранние сроки инфаркта миокарда. Кардиология — 2001 ; №. - С. 4-10.

101. Antzelevitch C., Shimizu W., Yan G.X., Sicouri S. Cellular basis for QT dispersion // J. Electrocardiol. 1998. —Vol.30. — Suppl: 168-175.

102. Arildsen H., May H., Christiansen E.H. QT dispersion is increased and correlates with cardial autonomic neuropathy in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Quart J. Med. 2005. -Vol.88. - P.333.

103. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. // JAMA. -2004. -Vol.292. -P.2227—2236.

104. Bassingthwaighte J.B., Raymond G.M. Evaluation of the dispersional analysis method for fractal time series // Ann-Biomed-Eng.- 1995 Jul-Aug -23(4)-P. 491-505.

105. Batchvarov V., Malik M. Measurement and interpretation of QT dispersion // Prog. Cardiovasc. Dis. 2000. - Vol. 42. - P. 325-344.

106. Chmeilewski M., Mamcarz A., Leowski J et al. QTc dispersion in non-insulin-dependent diabetes mellitus patients // Quart J. Med. 2005. — Vol.88.-P.277.

107. Chobanian A. V., Bakris G.L., Black H.R., et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. 2003. -Vol.42. - P.1206-1252.

108. Colagiuri S., Cull C.A., Holman R.R. Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes? UK Prospective Diabetes Study 61 // Diabetes Care. 2002. - Vol.25. - P. 14101417.

109. Dabrowski A., Kramarz E., Piotrowicz R. Dispersion of QT interval in premature ventricular beats as a marker of susceptibility to arrhythmic events // J. Cardiovasc. Risk. 1998. - N5. - P.97-101.

110. Dahlof B.5 Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. — 2002. Vol.359. -P.995-1003.

111. Day C.P., McComb J.M., Campbell R. W.F. QT-interval dispersion: an indications of arrhythmia risk in patients with long QT intervals // Br. Heart J. 2000. - Vol.63. - P.342-344.

112. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann. Jntern. Med. — 1995. — Vol.122. -P.561-568.

113. Ewing D., Campbel J., Murray A. Immediste heart rate response to standing: simple test for autonomic neuropathy in diabets // Brit. Med. J. — 1978.-Vol. l.-P. 145-151.

114. Fallen E.L., Kamath M.V., Chista D.N., Fitchett D. Spectral analysis of heart rate variability following human heart transplantation evidence for functional reinnervation. J Auton Nerv sist. 1998; - № 23 - P. 199-206.

115. Fruman R., Saul J.P., Roberts M.S. et al. Spectral analysis of heart rate in diabetic neuropathy. Arch Neurol 1999; - № 48. - P. 185-190.

116. Gaede P., Vedel P., Larsen N., et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes // N. Engi. J. Med. — 2003. Vol.348. - P.383-393.

117. Garg J.P., Bakris G.L. Microalbuminuria: marker of vascular' dysfunction, risk factor for cardiovascular disease // Vase Med. 2002. - Vol.7. - P.35-43.

118. Giugliano D., Marfella R., Acampora R., et al. Effects of perindopril and carvedilol on en-dothelium-dependent vascular functions in patients with diabetes and hypertension//Diabetes Care. 1998.-Vol.21. - P.631-636.

119. Holzgreve H., Nakov R., Beck K., Janka H. U. Antihypertensive therapy with verapamil SR plus trandolapril versus atenolol plus chlorthalidone on glycemic control. Am J Hypertens 2003; - 16. - P. 381-386.

120. Jouven X., Desnos M., Guerot C., Ducimetiere P. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I // Circulation. 1999.1. Vol. 99.-P. 1978-1983.

121. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amiodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004. - Vol.363. -P. 2022-2031.

122. Kempler P. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy / Ed. by P. Kemple Springer. - 2002. - P. 208.

123. Kitney R.I., Byrne S., Edmonds M.E., Watkins P.J., Roberts V. C. Heart rate variability in the assessment of autonomic diabetic neuropathy // Automedica. -2002. -N4. P. 155-167.

124. C.D. Kuo, G.Y. Compresion of three recumbent positions on vogal and sympathetic modulation using spectral heart rate variability in patients with coronary artery disease. Am. J Cardiol 1998; - Vol 81. - N4. - P. 392-396.

125. Lown B., Podrid P. J., Graboys T.B. et al. Considerations of current methods for drug selection in treatening malignant ventricular arrhythmias //Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 60. - P.3F-9F.

126. Manolis A. Does vasopressin interfere with left ventricular hypertrophy? // Clin & Exp Hypertens 2003. - Vol.15. - P.539-555.

127. Meredith I.T., Brougton A., Jennings G., Elser M.D. Evidence of a selective increase in cardiac sympathetic activity in patients with sustained ventricular arrhythmias // N. Eng. J. Med. 2001. - Vol.325. - P.618-624.

128. Messerli F., Grossman E., Leonetti G. Antihypertensive therapy and new onset diabetes // J. Hypertens. 2004. - Vol.22. - P. 1845-1847.

129. Messerli F.H., Grossman E., Goldbourt U. Are b-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review // JAMA. 2000. - Vol.279. - P. 1903-1907.

130. Noda A., Yasuma F., Okada T., Yokota M. Circadian rhythm ofautonomic activity in patients with obstructive sleep apnea syndrome // Clin. Cardiol. — 1998. Vol.21. -N 4. -P.271-276.

131. Palatini P., Julius S. Heart rate and cardiovascular risk // J. Hypertension.- 1997.-Vol.15.-P.3-17.

132. Pedrinelli R., Oell'OTO G., Di Bello V., et al. Microalbuminuria, an integrated marker of cardiovascular risk in essential hypertension. J Hum Hypertens 2002: - № 16. - P. 79-89.

133. Piccirilo G., Viola E., Nocco M. Autonomic modulation of heart rate and blood pressure variability in normotensive offspring of hypertensive subjects //J. Lab. Clin. Med.-2000.-Vol. 135.-P. 145-152.

134. Priori S.G., Allot E., Blomstrom-Lundqvist C. Task Force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2001. -Vol. 22.-P. 1374-1450.

135. Rabkin S.W. Mechanisms of action of adrenergic receptor blockers on lipids during antihipertensive drug treatment // J. Clin. Pharmacol. — 1993. -Vol.33.-P.286-291.

136. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988.-Vol.37.-P.1595-1607.

137. Reichek N., Devereux R.B. Left ventricular hypertrophy: relation of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings // Circulation. 1981. -Vol.63. -N3. -P.1391-1398.

138. Reneland R., Alvarez E., Andersson P.E. Induction of insulin resistance by beta-blockade but not ACE-inhibition: long-term treatment with atenolol or trandolapril // J. Hum. Hypertens. 2000. - Vol.14. - N3. - P. 175-180.

139. Sacks F.M., Dzau V.J. Adrenergic effects on plasma lipoprotein methabolism // Am. J. Med. 2006. - Vol.80 (suppl. 2A). - P.71-81.

140. Saydah S.H., Fradkin J., Come C.C. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previ-ously diagnosed diabetes. JAMA — 2004. — № 291.-P. 335-342.

141. Schroll M., Hagerup L.M. Risk factors of myocardial infarction and death in men aged 50 at entry. A ten-year prospective study from the Glostrup population studies // Dan Med. Bull. 2002. - Vol.24. - P.252-255.

142. Simpson P. Norepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an adrenergic response // J. Clin. Invest. — 2003. -Vol.72. -P.732-738.

143. Simpson P.S., Kariya K., Karns L.R. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth // Mol. Cell. Biochem. 2003. - Vol.104. - P.35-43.

144. Singh J., Larson M., O 'Donnell C. Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The Frammgham Heart Study) // Am. J. Cardiol. -2000. Vol.86. -N3. -P.309-312.

145. Song S.H., Brown P.M. Coronary heart disease risk assessment in diabetes mellitus: com-parison of UKPDS risk engine with Framingham risk assessment function and its clinical implications // Diabet Med. — 2004. — Vol.21. -P.238-245.

146. Squire I.B., Reid J.L. Interactions between the renin angiotensin system and autonomic nervous system. In Robertson JLS. The Renin Angiotensin System. -London: Gower. -2003. — P. 78.

147. Stuveling E.M., Bakker S J., Hillege H.L., et al. C-reactive protein modifies the relationship between blood pressure and microalbuminuria. Hypertension — 2004;-№43.-P. 791-796.

148. Sullivan J.M., Zwaag R.V., El-Zeky F. Left ventricular hypertrophy: effect on survival // J. Am.Coll. Cardiol. 2003. - Vol.22. - N2. - P.508-513.

149. Summary of Revisions for the 2004 Clinical Practice Recommendations // Diabetes Care. 2004. - Vol.27. - SI—S3.

150. The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabetes Study (HDS): II. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients // J. Hypertens. 1993. - Vol.11. -P.319-325.

151. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // BMJ. 1998. - Vol.317. - P.713-720.

152. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:

153. UKPDS // BMJ. 1998. - Vol.317. - P.703-713.

154. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. Prognostic value of a new electrocardiographic method for diagnosis of left ventricular hypertrophy in essential hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. - Vol.31. - N2. -P. 383-390.

155. Vester E.G., Kuhls S., Perings C. Ventricular late potentials in hypertensive petients with and without left ventricular hypertrophy // PASE. -2003.-Vol. 16. -P.913-926.

156. Wallin B.G., Kunimoto M.M., Sellgren J. Possible genetic influence on the strength of human muscle sympathetic nerve activity at rest // Hypertension. 2003. - Vol.22. - P.282-292.

157. Watkins P.J., Thomas P.K. Diabetes mellitus and the nervous system / J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2005. - Vol.65. - P.620-633.

158. Williams P.D., Puddey I.B., Beilin L.J. Genetic influence on plasma catecholamines in human twins // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 2003. -Vol. 84. -P.225-230.

159. Wiseman M.N., Levy M.N. Electrophysiologic mechanisms for ventricular arrhythmic in left ventricular dysfunction electrolytes, catecholamines and drug//J. Clin. Pharmacol. 2001.-Vol.32.-P.1053-1060.

160. Witte K., Thackray S., Clark A. et al. Clinical trials update: IMPROVEMENT-HF, COPERNICUS, MUSTIC, ASPECT-II, APRICOT and HEART// Eur J. Heart Failure. 2000. - Vol. 2. - P. 455-460.

161. Woythaler J.N., Singer S.L., Kwan O.L. Accuracy of echocardiography versus electrocardiography in detecting left ventricular hypertrophy: comparison with post-mortem mass measurements // J. Am. Coll. Cardiol. -2003. — N2. P.305-311.

162. Yan G.X., Rials S.J., Wu Y. et al. Ventricular hypertrophy amplifies transmural repolarization dispersion and induces early afterdepolarization // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol.281. - N5. - HI 9681975.

163. Yasunari K., Maeda K., Nakamura M., et al. Effects of carvedilol on oxidative stress in po-lymorphonuclear and mononuclear cells in patients with essential hypertension // Am. J. Med. 2004. - Vol. 116. - P.460-465.

164. Yasunari K., Maeda K., Nakamura M., Yoshikawa J. Carvedilol inhibitspressure-induced increase in oxidative stress in coronary smooth muscle cells // Hypertens. Res. 2002. - Vol.25. - P.419-425.

165. Young J.B., Landsberg L. Supression of the sympathetic nervous system during fasting // Science. 2004. - Vol.196. - P.1473-1475.

166. Zabel M., Portnoy S., Franz M.R. Electrocardiographic indexes of dispersion of ventricular repolarization: an isolated heart validation study // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol.25. - N3. - P.746-752.

167. Zeman R.J., Ludenmann R., Easton T.G. Slow to fast alterations in skeletal muscle fibers caused by clebuterol, a beta-2-receptor agonist // Am. J. Physiol. 2001. -Vol.254. - E726-E732.