автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.06, диссертация на тему:Особенности получения и свойства полимерных материалов из смесей биосовместимых аминосодержащих полимеров

005538528

На правах рукописи

/ФУ

Симаненкова Лина Михайловна

ОСОБЕННОСТИ ПОЛУЧЕНИЯ И СВОЙСТВА ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ ИЗ СМЕСЕЙ БИОСОВМЕСТИМЫХ АМИНОСОДЕРЖАЩИХ ПОЛИМЕРОВ

Специальность: 05.17.06 - Технология и переработка полимеров и композитов

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

21 НОЯ 2013

21 НОЯ ¿ии

Москва-2013

005538528

На правах рукописи

/ФУ

Симаненкова Лина Михайловна

ОСОБЕННОСТИ ПОЛУЧЕНИЯ И СВОЙСТВА ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ ИЗ СМЕСЕЙ БИОСОВМЕСТИМЫХ АМИНОСОДЕРЖАЩИХ ПОЛИМЕРОВ

Специальность: 05.17.06 - Технология и переработка полимеров и композитов

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Москва

-2013

Работа выполнена на кафедре физической и коллоидной химии Федерального

государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный университет

дизайна и технологии»

Научный руководитель: Кильдеева Наталия Рустемовна

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Штильман Михаил Исаакович

доктор химических наук, профессор, руководитель учебно-научного центра «Биоматериалы» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева»

Симонов-Емельянов Игорь Дмитриевич доктор технических наук, профессор, заведующий кафедрой химии и технологии переработки пластмасс и полимерных композитов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки «Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова» Российской академии наук

Защита диссертации состоится « » декабря 2013 года в /¿^часов на заседании диссертационного совета Д 212.144.07 при Московском государственном университете дизайна и технологии по адресу: 119071, Москва, Малая Калужская, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный университет дизайна и технологии»

Автореферат разослан « » ноября 2013 года Ученый секретарь

диссертационного совета " к.х.н. Алексанян К. Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Природные и синтетические полимеры широко используются для создания материалов медико-биологического назначения: современных лекарственных форм, сочетающих высокую эффективность с необходимой продолжительностью лечебного действия, биологически активных шовных нитей и раневых покрытий, биосорбентов и др. В зависимости от сферы использования такие материалы должны обладать определенным комплексом заданных свойств. Широкие возможности для регулирования свойств полимерных материалов создает метод переработки полимеров из совместных растворов. Направленное изменение состава полимерной смеси является эффективным методом регулирования структуры, морфологии, и других характеристик полимерного материала, определяющих сферу и условия его применения.

Использование смесей биосовместимого аминополисахарида хитозана с гибкоцепными полимерами может явиться новым инструментом регулирования свойств материалов и основой для создания новых полимерных изделий. В последние годы все возрастающий интерес вызывают разрешенные для использования в медицине аминосодержащие сополимеры на основе производных эфиров акриловой и метакриловой кислот, известные под торговой маркой Еис1гадК®. Эти сополимеры широко используются в фармацевтической промышленности и применяются в качестве покрытий таблетированных лекарственных форм и систем контролируемой доставки лекарств. Еис1гад11 Е, представляющий собой сополимер метил(бутил)метакрилата и диметиламиноэтилметакрилата, как и хитозан, обладает рН-зависимой растворимостью (способностью растворяться в кислых средах и не растворяться в нейтральных и щелочных). Наличие разных типов аминогрупп в составе элементарных звеньев хитозана и Еис1гадН Е, с одной стороны, позволит осуществить их переработку из общего растворителя (водных растворов кислот), а с другой - регулировать свойства полимерного материала за счет использования сшивающих реагентов ковалентного или ионного типа. Изучение особенностей переработки смешанных растворов аминосодержащих полимеров хитозана и Еис1гадК Е является актуальным исследованием, так как это позволит получать изделия медико-биологического назначения с заданными свойствами.

Работа выполнена в соответствии с основными направлениями исследований кафедры физической и коллоидной химии МГУДТ в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009 -2013 годы» (Госконтракт № 16.740.11.0059).

Цель и задачи исследования. Целью работы являлась разработка метода получения полимерных материалов на основе смеси аминосодержащих полимеров хитозана и сополимера метил(бутил)метакрилата и диметиламиноэтилметакрилата и регулирование их структуры, растворимости,

осмотических и физико-механических свойств и кинетики выделения лекарственных соединений.

Для достижения поставленной цели были определены основные задачи:

• изучить физико-химические свойства растворов сополимера Еис1гадК Е в водных растворах уксусной кислоты, а также смешанных растворов хитозана и Еис1гадК Е;

• исследовать закономерности фазового разделения в смешанных растворах аминосодержащих полимеров в водном растворе уксусной кислоты;

• установить закономерности процесса гелеобразования в растворах хитозана и Еис1гадК Е в присутствии сшивающих реагентов, содержащих различные типы функциональных групп, и их влияние на свойства пленок на основе смеси хитозана и Еис1гадК Е;

• разработать метод получения биологически активных, высоконабухающих, но не растворимых в воде полимерных пленок из растворов хитозана и Еис1гадК Е в водном растворе уксусной кислоты в присутствии ионного сшивающего реагента триполифосфата натрия, а также ультратонких волокон методом электроформования;

• изучить антимикробную активность полученных материалов и кинетические закономерности высвобождения антимикробного вещества мирамистина и анестетика лидокаина из пленок на основе смеси хитозана и Еис1гадК Е.

Научная новизна. В работе впервые:

• на основании изучения ионных и фазовых равновесий в растворах хитозана и Еийгадй Е показано, что сопряженные кислоты -(МН3)+ хитозана и -[Ы(СН3)2Н]+ Еис1гадК Е в совместном растворе диссоциируют в более широком по сравнению с индивидуальными полимерами диапазоне рН, вследствие чего точка помутнения раствора хитозана и Еис1гадК Е сдвигается в область больших значений рН;

• обнаружена экстремальная зависимость прочности пленок от состава полимерной смеси хитозан - Еис1гадК Е с максимумом при содержании Еис1гадй Е 25%; рост прочности хитозановых пленок при введении гибкоцепного полимера может быть связан с облегчением релаксации напряжений в неоднородной системе, характеризующейся чередованием жестких и менее жестких микрообъемов;

• установлено, что при получении пленки из смешанного раствора хитозана и Еис1гадК Е в результате испарения уксусной кислоты на ее поверхности формируется слой, обогащенный хитозаном, что связано с меньшим значением рН точки помутнения его раствора по сравнению с раствором ЕискадК Е;

• показано, что использование глутарового альдегида за счет избирательного взаимодействия с первичными аминогруппами в смешанных растворах хитозана и метил(бутил)метакрилата и

4

диметиламиноэтилметакрилата дает возможность осуществить химическую сшивку только полимерных цепей хитозана, а различие в рК первичных и третичных аминогрупп позволяет путем изменения рН регулировать степень модификации хитозана и Еис1гадК Е при сшивке ионным сшивающим реагентом триполифосфатом натрия.

Практическая значимость. Установлены закономерности модификации пленок из хитозана и Еис1гадК Е ионным сшивающим реагентом триполифосфатом натрия, которые позволили направлено воздействовать на их влагопоглощение и скорость высвобождения биологически-активных веществ. Разработан метод получения пленочных материалов с контролируемым выделением антимикробного и анестезирующего веществ и заданными осмотическими свойствами, показано, что антимикробная активность пленок сохраняется после 2-х часов выдерживания в физиологическом растворе. Впервые из уксуснокислотных водных растворов Еис1гадК Е и его смеси с хитозаном методом элекгроформования получены ультратонкие волокна (толщиной 100-600 нм).

Личный вклад автора. Представленные в диссертации результаты получены лично автором в процессе проведения анализа литературных источников по теме диссертации, экспериментов по изучению физико-химических свойств и фазовых равновесий в водных уксуснокислотных растворах хитозана и ЕиЬгадЙ Е и получению на их основе волокнистых и пленочных материалов, изучения их морфологии, кинетики набухания и выделения биологически активных веществ.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждались и докладывались на: Всероссийской научной студенческой конференции «Текстиль XXI века» (Москва, 2010), Международных научно-технических конференциях «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» «Текстиль - 2010» и «Текстиль - 2012» (Москва, 2010, 2012), XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2011), 10-ой Международной конференции Европейского хитинового общества ЕиСШЭ'И (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийских научных конференциях молодых ученых «Инновации молодежной науки» (Санкт-Петербург, 2011, 2012), 3-ей ежегодной научно-практической конференции Нанотехнологического общества России «Выход российских нанотехнологий на мировой рынок: опыт успеха и сотрудничества, проблемы и перспективы» (Санкт-Петербург, 2011), Межвузовских научно-технических конференциях аспирантов и студентов "Молодые ученые -развитию текстильной и легкой промышленности (Поиск-2011, Поиск - 2013)" (Иваново, 2011, 2013), IV Всероссийской конференции по химической технологии с международным участием ХТ'12 (Москва, 2012), Международной научно-технической конференции «Современные наукоемкие технологии и перспективные материалы текстильной и легкой промышленности (ПРОГРЕСС

- 2012, ПРОГРЕСС - 2013)» (Иваново, 2012, 2013), III Всероссийской молодежной конференции с элементами научной школы «Функциональные материалы и высокочистые вещества» (Москва, 2012), XI Международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана (РосХит)» (Мурманск, 2012), XIII Всероссийской выставке научно-технического творчества молодежи «НИМ - 2013» (Москва, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 5 в научных журналах из перечня ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, методической части, выводов, списка цитируемой литературы из 129 ссылок. Работа содержит 9 таблиц, 69 рисунков, 3 приложения на 9 страницах.

Содержание работы. Во введении дано обоснование актуальности диссертационной работы и указаны ее цели и задачи. В литературном обзоре проанализированы методы получения и свойства полимерных материалов из смесей хитозана с синтетическими полимерами, свойства и перспективы использования сополимеров Eudragit® и их смесей с природными полимерами, а также особенности электроформования растворов полиэлектролитов. В методическом разделе дана характеристика используемых реагентов, описаны методы исследования, включая ИК- и УФ-спектроскопию, потенциометрию, кондуктометрию, АСМ и электронную микроскопию, фазовый анализ, титриметрический и реологический методы. Экспериментальные исследования, которые описаны в разделе "Результаты и обсуждение", посвящены изучению полимерных систем на основе смеси аминосодержащих полимеров хитозана и сополимера метил(бутил)метакрилата и диметиламиноэтилметакрилата (Eudragit Е), определению возможных путей регулирования их структуры, растворимости и степени набухания за счет использования сшивающих реагентов ковалентного или ионного типа, и разработке новых материалов медико-биологического назначения с заданными свойствами.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

С целью разработки биологически активных полимерных материалов для медицины, а также приемов и способов направленного регулирования их осмотических и диффузионных характеристик и придания им заданного уровня свойств были исследованы полимерные системы на основе смеси аминосодержащих полимеров с разным строением аминогрупп. В качестве объектов исследования (табл. 1) были выбраны хитозан и сополимер метил(бутил)метакрилата и диметиламиноэтилметакрилата (Eudragit Е).

Особенностью системы хитозан - Eudragit Е - раствор уксусной кислоты является то, что оба полимера не только имеют общий растворитель, но и являются полиэлектролитами, растворимость которых зависит от степени ионизации аминогрупп. Поэтому перед исследованием фазовых равновесий в

6

такой системе были изучены ионные равновесия в растворах индивидуальных аминосодержащих полимеров и их смесей, а также их гидродинамические свойства.

Таблица 1 - Характеристика аминосодержащих полимеров

Полимер Формула элементарного звена ММ, кДа Растворители

Хитозан ОН ЫНг 190 водные растворы кислот

Еис!гадК Е СНз СН3 -[сн2-сУ-сн2-с}у с=о с=о 0 сж (СН2)2 1 М(СНз)2 К = СНз,С4Н9 х=0,5; у=0,5 150 метиленхлорид, хлороформ, спирты, этилацетат, водные растворы кислот

Изучение разбавленных растворов хитозана и Еи<1гадК Е в водных растворах уксусной кислоты

Хитозан и Еис1гадН Е являются слабыми полиэлекгролитами катионного типа, степень протонирования которых (а) является функцией рН. Сравнение зависимостей а=/(рН) (рис. 1) для хитозана и ЕиЬгадК Е показывает, что протонирование аминогрупп Еис)гадй Е происходит при больших значениях рН.

75 100 [ЕиагадИ Е],% Рис. 2 - Зависимость рН точки помутнения 4 % - ных смешанных растворов хитозана и Еис1гадК Е в 4 % - ной уксусной кислоте от состава раствора

Сопряженные кислоты -(1^Н3)+ хитозана и -[Ы(СНз)2Н]+ Еис1гадК Е в совместном растворе диссоциируют в более широком по сравнению с индивидуальными

7

Рис. 1 - Зависимость степени протонирования аминогрупп (а) от рН: 1 - для хитозана, 2 - для ЕШгадЛ Е

полимерами диапазоне рН. Это приводит к тому, что рН точки помутнения раствора хитозана и Еис1гадН Е сдвигается в область больших значений рН (рис. 2).

Для изучения гидродинамических свойств разбавленных растворов хитозана и Еис1гадК Е использовали метод капиллярной вискозиметрии. В водных растворах солей ацетатного буфера в силу специфического взаимодействия макромолекул хитозана с растворителем, присутствуют заметно более разбухшие макромолекулярные кпубки, чем в растворах Еис1гадК Е. Наличие в составе Еис1гадК Е как полярных, так и неполярных групп приводит к тому, что макромолекулы сополимера в растворителях разной природы сворачиваются в мицеллоподобные клубки с низким гидродинамическим радиусом. Это обуславливает низкую вязкость их растворов, высокие значения концентрации кроссовера С* и аномально высокие значения константы Хаггинса (табл. 2). Зависимость приведенной вязкости растворов хитозана и Еис1гадК Е во всем диапазоне составов имеет неаддитивный характер, обусловленный различиями в конформации макромолекулярной цепи и полиэлектролитной природой этих полимеров.

Таблица 2 - Гидродинамические свойства разбавленных растворов хитозана и Еис1гадК Е в 0,2М ацетатном буфере рН 4,4__

Полимер И. Дл/г кн С*, г/дл

Хитозан 4,25 0,35 0,23

Еис1гадК Е 0,10 3,56 10,10

Изучение фазового разделения в смешанных растворах хитозана и Еис1гадК Е в водном растворе уксусной кислоты

Характер структуры и морфологию материала, полученного из смеси полимеров определяет совместимость полимерной пары. Несмотря на наличие общего растворителя, исследуемые полимеры термодинамически несовместимы и в процессе испарения растворителя в системе происходит фазовое разделение. Экспериментальное исследование фазового разделения в системе хитозан - Еис1гадй Е - водный раствор уксусной кислоты проводили методом определения «точек помутнения», основанном на скачкообразном изменении оптической плотности растворов в процессе испарения растворителя. Чтобы однозначно определить изменение состава системы в процессе испарения растворителя, параллельно измерениям оптической плотности и потери массы раствора потенциометрически анализировали содержание в нем уксусной кислоты. Концентрация свободной уксусной кислоты в процессе испарения растворителя изменялась от 2,6 % в исходном растворе до 5,9 - 7,5 % (в зависимости от соотношения полимеров) в точке помутнения раствора. С учетом значений рКа аминогрупп хитозана (6,2) и Еис1гадК Е (6,5) можно утверждать, что оба полимера осаждаются из раствора в виде уксуснокислых солей.

Фазовая диаграмма системы ацетат хитозана - ацетат Еис1гадй Е - раствор уксусной кислоты представлена на рис. 3.

0.00 0,05 0,10 0,15 0,20' ацетат Eudragit Е

Так как соотношение полимеров в процессе испарения растворителя оставалось неизменным, то траектория движения фигуративной точки на тройной диаграмме а, следовательно, и положение точки фазового разделения были определены однозначно. Как видно из фазовой диаграммы, 4%-ные растворы хитозана и Еис)гадК Е в 4% уксусной кислоте при любом соотношении полимеров гомогенны

Рис. 3 - Фазовая диаграмма системы ацетат и однофазны (соответствующие хитозана - ацетат Еис)гадК Е - раствор уксусной фигуративные точки попадают в

быть использованы для формования пленок.

Изучение структурно-механических свойств смешанных растворов хитозана и ЕискадН Е

Процессы структурообразования в растворах полимеров играют важную роль при их переработке в полимерные изделия и в значительной степени определяют структуру и свойства композитного материала, полученного из смеси полимеров. Следует отметить, что динамическая вязкость растворов хитозана выше, чем растворов Еис)гадК Е, причем в такой степени, что сравнить вязкость эквиконцентрированных растворов этих полимеров не представляется возможным. Закономерности изменения реологических свойств растворов Еис1гадК Е связаны с особенностями конформации макромолекул полимера и их мицеллоподобных агегатов, содержащих на поверхности заряженные группы. Энергия взаимодействия таких структурных элементов низкая, что обуславливает слабое сопротивление сдвигу и низкие значения вязкости и температурного коэффициента. Наибольшее отклонение от ньютоновского течения проявляет структурированный раствор чистого хитозана; введение Еис1гадК Е нарушает межмолекулярные взаимодействия, а при содержании сополиметакрилата 60% появляется участок ньютоновского течения (рис. 4, кривая 6) - реологическое поведение системы начинает определяться особенностями течения раствора Еис)гадК Е. Зависимость вязкость - состав растворов смесей хитозана и Еис1гадК Е, полученная при разной температуре (рис. 5), хотя и близка к логарифмической аддитивности, однако характер кривых имеет тенденцию к положительному отклонению. Это может быть обусловлено особенностями взаимодействия разных по скелетной жёсткости макромолекул в общем растворителе, приводящими к формированию структур, гидродинамический объём которых меньше

кислоты.

область выше бинодали) и могут

суммарного объёма макромолекулярных клубков индивидуальных макромолекул полимеров.

Рис. 4 - Кривые течения смешанных 4% Рис. 5 - Влияние содержания Еис)гадК Е на растворов хитозана и Еис1гадК Е в 4% динамическую вязкость 4%-ных смешанных уксусной кислоте. Соотношение хитозан - растворов полимеров в 4% уксусной кислоте Еис1гадК Е 100/0 (1), 95/5 (2), 90/10 (3), при температурах 20°С (1), 30°С (2), 40°С 75/25 (4), 50/50 (5), 40/60 (6) (3), 50°С (4)

На основе уравнения Аррениуса - Френкеля - Эйринга п=А еЕа/(КТ>. была рассчитана кажущаяся энергия активации вязкого течения Еа(Каж) 4%-ных смешанных растворов хитозана и Еис1гадК Е в 4% уксусной кислоте. Установлено, что увеличение содержания Еис)гадК Е до 50% приводит к заметному снижению Еа(ка>к) с 39,3 до 23,7 кДж/моль. Из-за низкой вязкости расчет Еа(каж) для раствора Еис!гадК Е оказался возможным только при концентрации 20%, Еа(каж) составила 17,2 кДж/моль.

Получение и исследование свойств полимерных материалов из смешанных растворов хитозана и Еис1гадН Е

Из 4 %-ных растворов исследуемых полимеров методом полива с последующим испарением растворителя были получены пленки разного состава. Полученные пленки оказались менее прозрачными, чем пленка чистого хитозана, что свидетельствует о фазовом разделении вследствие отсутствия совместимости хитозана и Еис!гадй Е, подтвержденного расчетами параметров растворимости по методу молекулярных вкладов. Результаты ИК-спектроскопии показали, что спектры тонких пленок из смеси хитозана и Еис1гадй Е представляют собой суперпозицию спектров индивидуальных полимеров: не появляются новые полосы поглощения, не происходит уширения полос поглощения амидных (I амидная полоса 1650-1670 см"1) или первичных аминогрупп (1560-1600 см"1). Происходит лишь увеличение интенсивности полосы валентных колебаний С=0 групп сложноэфирной связи (1730 см"1), вызванное увеличением содержания в пленках сополиакрилметакрилата. Оценка характера распределения хитозана и Еис)гадй Е по толщине пленки с эквимассовым содержанием полимеров была проведена с использованием

10

метода ИКС МНПВО. Как видно из данных рис. 6, МНПВО-спектр поверхности пленки, контактировавшей с воздухом, существенно отличается от ИК-спектра тонкой пленки аналогичного состава, снятого «на просвет», при этом резкое

уменьшение соотношения интенсивностей полос валентных колебаний карбонилов сложной эфирной связи (COO) Eudragit Е в области 1730 см"1 и полос амидных и аминогрупп в спектрах МНПВО по сравнению с обычным ИК-спектром тонкой пленки свидетельствует о том, что поверхность пленки обогащена хитозаном. Сравнение группы спектров пленок разного состава показало, что содержание Eudragit Е в поверхностном слое толщиной 1 мкм составляет менее 10%. Очевидно, в процессе отверждения пленок испарение

с » ж .... ... уксусной кислоты с поверхности приводит к

Рис. 6 - Фурье-ИК спектр (1) и МНПВО r к

ИК-спектр поверхности пленки из Уменьшению степени протонирования хитозана и Eudragit Е состава 50:50 (2- аминогрупп полимеров, при этом меньшее поверхность, контактировавшая с значение рКа хитозана обусловливает его воздухом) более быстрое депротонирование и

осаждение, создающее градиент концентраций полимеров по толщине пленки.

Фазовое разделение в полимерной системе хитозан - Eudragit Е приводит к образованию структуры, характеризующейся наличием двух фаз, определяющихся на АСМ-изображениях поверхности пленок хитозан - Eudragit (рис. 7). Характер взаимного распределения фаз, размер и форма структурных элементов обусловлены механизмом фазового разделения, который зависит от состава системы.

1 2 3

Рис. 7- АСМ-изображения поверхности пленок хитозан - Eudragit Е разного состава:

1- 90:10, 2 - 75:25, 3 - 50:50 Как правило, частицы одной из фаз при деформировании пленки являются концентраторами напряжений, поэтому формально прочность двухфазных

систем должна быть ниже, чем однофазных. С целью улучшения взаимной растворимости компонентов смешанного раствора и улучшения физико-механических свойств пленок был использован метод гидроакустического воздействия. Исследования проводились под руководством д.х.н. профессора Липатовой И.М. (Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, г. Иваново). В роторно-импульсном аппарате растворы хитозана и Eudragit Е в узких зазорах между элементами ротора и статора подвергались воздействию ультразвуковых колебаний и высоких сдвиговых напряжений. При оптимальном уровне интенсивности воздействия наблюдалось значительное увеличение вязкости смеси за счет растворения микрогелевой фракции и увеличения числа интерполимерных контактов и существенный рост прочности пленок (рис. 8), сформованных из активированных смесей, независимо от их состава.

Была обнаружена экстремальная зависимость прочности пленки от ее состава с максимумом при содержании Eudragit Е 25%, которая сохранялась при использовании гидроакустического воздействия. Этот факт может быть связан с существенными различиями в жесткости полимерных цепей хитозана и сополиметакрилата в Рис. 8 - Разрывное напряжение пленок, сформо- полимерной смеси (в граничных ванных из подвергнутых гидроакустической областях или объеме) и обработке (1) и исходных растворов (2) смесей облегчением релаксации

хитозан-Eudragit Е разного состава напряжений В неоднородной

системе, характеризующейся чередованием жестких и менее жестких микрообъемов.

Изучена возможность получения ультратонких волокон из Eudragit Е и его смеси с хитозаном из растворов полимеров в водной уксусной кислоте. Путем варьирования основных свойств формовочного раствора, определяющих возможность электроформования: поверхностного натяжения, электропроводности и динамической вязкости раствора, были выбраны концентрация раствора уксусной кислоты, концентрация полимеров и соотношение Eudragit Е - хитозан, обеспечивающие получение ультратонких волокон. Диаметр волокон Eudragit Е можно изменять от 150 до 600 нм путем увеличения концентрации сополиакрилметакрилата в 70 % - ном растворе уксусной кислоты. Толщина волокон, полученных из растворов Eudragit Е в этом растворителе в 2 - 3 раза ниже, чем полученных ранее из растворов в органических растворителях.

0 10 20 30 40 50 [Eudragit Е], %

Таблица 3 - Оптимальные параметры формовочных растворов в условиях электроформования* волокон на основе Еис1гад№ Е и его смеси с хитозаном

Компоненты раствора С, % П, Па с о, мН/м аз, См/м

ЕЫгадй Е: хитозан Растворитель

100: 0 70 % уксусная кислота 16-22 0,16-0,40 35,4 0,33 - 0,43

97: 3 70 % уксусная кислота 16 0,19 35,8 0,36

'Расстояние между электродами 15 см, напряжение 45 кВ, температура в камере 22+2 °С, влажность 50±10 %

Изучение закономерностей взаимодействия хитозана и Еис1гадК Е с диальдегидом и ионным сшивающим реагентом

В составе элементарных звеньев хитозана и Еис1гадй Е присутствуют аминогруппы, однако третичные аминогруппы сополиметакрилата, в отличие от -МН2 групп хитозана, не должны быть реакционноспособны в реакциях с диальдегидами. Этот факт, а также разные значения рК первичных и третичных групп является предпосылкой для создания инструмента регулирования проницаемости и растворимости полимерных материалов за счет

использования сшивающих реагентов ковалентного или ионного типа

ООО

О'^О'^О'^О-О" О" О"

рис. 9).

А Б

Рис. 9 - Сшивающие реагенты ковалентного - глутаровый альдегид (А) и ионного типа -триполифосфат натрия (Б)

Известно, что сшивка диальдегидами является эффективным методом получения на основе хитозана высоконабухающих полимерных материалов. Введение в смешанный раствор хитозана и Еис1гадК Е глутарового альдегида (ГА) приводило к гелеобразованию в растворе. При этом скорость гелеобразования снижалась с увеличением содержания Еис1гади Е. С целью исследования влияния Еис1гадК Е на степень набухания пленок, полученных в присутствии ГА, были сформованы пленки с разным содержанием сополиметакрилата. Пленки подвергали водной обработке, в процессе которой контролировали их набухание и потерю массы (рис.10, 11). Потеря массы в результате растворения Еибгадй Е независимо от соотношения полимеров составила 85% от общего содержания полимера в пленке. Это свидетельствует о том, что третичные аминогруппы Еис1гадН Е действительно не участвуют в реакции с ГА. Введение в раствор хитозана Еис!гадЦ Е приводит к разрыхлению структуры пленки и увеличению влагопоглощения до 3500% при соотношении функциональных групп 8 ммоль ГА/моль МН2.

ш

50 40

зо Н

■I 20

10 -

1 2

Рис. 10 - Результаты водной обработки пленок из смеси хитозана и Еис1гадН Е, модифицированных ГА (8 ммоль ГА/моль ЫН2). Соотношение хитозан - Еис)гадК Е 50:50 (1) и 90:10 (2). В - содержание Еис1гадК Е в пленке, □ - количество десорбированного Еис!гадй Е

40 60

[Еис1гадК Е], %

Рис. 11 - Зависимость степени набухания пленок из смеси хитозана и ЕискадП Е, модифицированных ГА, от состава.

1-8 ммоль ГА /моль ЫН2,

2-16 ммоль ГА/моль ЫН2

С целью регулирования свойств полимерных пленок из смеси хитозана и Еис1гадН Е и создания на их основе материалов медицинского назначения была изучена возможность ионной сшивки этих полимеров. Условием образования ионной связи при взаимодействии с ионным сшивающим реагентом три полифосфатом натрия (ТПФ) является наличие в макромолекуле аминосодержащего полимера положительно заряженных протонированных групп и отрицательно заряженной ионизованной фосфатной группы в молекуле ТПФ. Плотность заряда ионных молекул, содержащих несколько ионогенных групп, определяется значением рК каждой группы и рН раствора. ТПФ содержит 5 способных к диссоциации кислотных групп, рК которых изменяются в широком диапазоне: рКа1=1; рКа2=2; рКа3=2,79; рКа4=6,47; рКа5=9,24. Учитывая растворимость свежесформованных пленок хитозана и Еис1гадИ Е, модификацию пленок нельзя проводить при рН<6,0.

В таблице 4 приведено содержание заряженных групп в полимерах и ТПФ при рН 6,0, определенное на основании результатов потенциометрического титрования.

Таблица 4 - Степень ионизации ТПФ, хитозана и Еис1гад№ Е при рН 6,0

рН Число заряженных групп в молекуле ТПФ Степень протонирования аминогрупп а

в хитозане в Еис1гадК Е

6,0 3,4 0,62 0,83

Несмотря на появление в растворе ионизованных групп ТПФ в процессе кондуктометрического титрования при рН 6,0 электропроводность растворов хитозана и ЕибгадИ: Е уменьшалась, что свидетельствует об образовании ионных связей между отрицательно заряженными группами фосфата и протонированными аминогруппами полимеров (рис. 12, кривые 1 и 2).

Измерение оптической плотности при /=400нм показало, что в процессе модификации хитозана и ЕисГгадК Е ТПФ происходит помутнение растворов (рис. 12, кривые 3 и 4). Этот факт может быть результатом уменьшения общего заряда полимера, а также межмолекулярной

сшивки хитозана ионным сшивающим реагентом. Расчет соотношения ионизованных амино- и фосфатных групп в точке помутнения растворов

10 20 30 40 V, мп

Рис. 12 - Изменение электропроводности и оптической плотности 0,3% растворов хитозана (1,3) и Еис1гадК Е (2,4) в 2% уксусной кислоте в процессе титрования 0,1% раствором ТПФ (рН = 6,0)

хитозана показал, что в точке образования новой фазы степень протонирования аминогрупп модифицированных хитозана и Еийгадй Е превышает степень протонирования в точке помутнения исходного полимера. Это факт свидетельствует о том, что помутнение растворов аминосодержащих полимеров происходило в результате межмолекулярной сшивки ТПФ за счет электростатических взаимодействий.

Для получения на основе хитозана и Еис1гадК Е не растворимых в воде, но высоконабухающих пленок в присутствии триполифосфата натрия можно использовать две методики: добавление ТПФ в формовочный раствор и обработку раствором ТПФ готовых пленок. Однако при добавлении ТПФ в 4%-ный раствор аминосодержащих полимеров образование ионных связей происходит настолько быстро, что сшивающий реагент не успевает распределиться в объеме фазы, и поэтому сшивка ТПФ (в отличие от диальдегидов) не приводит к гелеобразованию, а вызывает быструю коагуляцию в месте прибавления раствора сшивающего реагента. Поэтому для модификации триполифосфатом натрия использовали готовые пленки из хитозана и Еис1гадК Е.

Разработка метода получения высоконабухающих пленок на основе хитозана и ЕийгадК Е с контролируемым выделением биологически активных соединений

В современной методике лечения ран разработка терапевтических систем пленочного типа занимает все более заметное место. Основной функцией перевязочных материалов является подавление патогенной микрофлоры, поддержание и регуляция влажности в ране, обеспечение адекватного кондиционирования раны, защита от механического повреждения и вторичной инфекции. Для получения не растворимых в воде, но высоконабухающих пленок из смеси исследуемых полимеров была изучена возможность их модификации

15

триполифосфатом натрия путем обработки раствором ТПФ пленок, сформованных из уксуснокислотных водных растворов хитозана и Еис1гадН Е. Изучение закономерностей набухания модифицированных пленок показало, что введение в состав пленок Еийгадй Е приводит к резкому увеличению степени набухания полимерного материала до 800 - 950% в зависимости от времени выдерживания в растворе ТПФ.

Для придания пленкам на основе хитозана и его смеси с ЕийгадК Е антимикробной активности и обезболивающего действия в качестве биологически активных соединений использовали анестетик местного действия лидокаин и антимикробное вещество широкого спектра действия мирамистин. Скорость выделения лекарственных средств является одним из важнейших параметров лекарственно-наполненных материалов, определяющих их фармакокинетические свойства. В связи с этим представляло особый интерес изучить возможность контролировать этот параметр при получении пленочных материалов, содержащих лидокаин или мирамистин, путем варьирования соотношения полимеров и условий сшивки ТПФ (рис. 13,14, табл. 5).

О 20 40 60 80 100 120 т, мин

50 100 150 200 250 300 т, мин

Рис. 13 - Кинетика выделения лидокаина из пленок на основе хитозана и его смесей с Еис1гадН Е, обработанных ТПФ (0,5%-ый раствор, рН 6,0) в течение 5 (1-3) и 30 минут (4). Содержание лидокаина в пленках 1 %масс. Соотношение хитозан - Еис1гадК Е: 1,4 - 100:0; 2 -75:25, 3 - 50:50. Гидромодуль 100 мл/г

Рис. 14 - Кинетика выделения мирамистина из пленок толщиной 90 мкм (1-3) и 50 мкм (4) на основе хитозана и его смесей с Еис1гадК Е, обработанных ТПФ (0,5%-ый раствор, рН 6,0) в течение 30 минут. Содержание мирамистина в пленках 0,5 %масс. Соотношение хитозан -Еис!гадК Е: 1,4 - 90:10, 2 - 75:25, 3 - 50:50. Гидромодуль 100 мл/г

Как видно из рис. 13 и 14, скорость выделения биологически активных соединений из модифицированных ТПФ пленок на основе хитозана и его смесей с Еис^адК Е и количество десорбирующегося соединения можно варьировать в широких пределах путем изменения состава, условий получения и модификации пленки.

Данные, представленные в таблице 5, показывают, что при использовании 0,5% раствора ТПФ с рН 6,0 для модификации пленки с соотношением хитозан: Еис1гадК Е 75:25 и времени обработки 30 минут может быть получен

полимерный материал со степенью набухания 650%, из которого 70% введенного мирамистина выходит в модельную среду в течение 14 часов.

Таблица 5 - Состав, условия модификации, и свойства пленок из хитозана и его смеси с ЕисДгадй Е _ _ _ _

Состав Толщина Условия модификации Степень Время выделения из

пленки пленки, набухания,% пленки в 0,9% раствор

хитозан: мкм Концентрация Время, №С1 70% введенного

Еис1гадК Е ТПФ, % мин мирамистина, мин

100:0 50 0,5 5 175 28

90:10 50 0,5 5 790 20

75:25 50 0,5 5 900 18

100:0 50 0,5 30 60 60

90:10 50 0,5 30 100 75

75:25 50 0,5 30 205 125

100:0 90 0,5 30 85 120

90:10 90 0,5 30 430 800

75:25 90 0,5 30 650 825

Изучение процесса набухания пленок из смеси хитозана и Еис1гад11 Е, полученных с использованием ГА, и дополнительно обработаных 0,5% раствором ТПФ с рН=6,0 в течение 5 минут показало, что их равновесная степень набухания (1000-2000%) превышает степень набухания пленок, полученных без использования ГА. Это может объясняться меньшим сродством к протону азота альдиминных связей по сравнению с первичными аминогруппами хитозана, в результате степень модификации исходного хитозана триполифосфатом натрия оказывается меньше, чем хитозана, сшитого ГА, и такие пленки сильнее набухают в воде. Кроме того в пленках, содержащих хитозан, сшитый глутаровым альдегидом, ограничена подвижность макромолекул, это уменьшает вероятность образования дополнительных межмолекулярных связей при взаимодействии с ионным сшивающим реагентом.

За счет использования ГА или ТПФ, изменения времени обработки ТПФ, содержания Еис!гадК Е и толщины пленки можно получать набухающие в водных средах (до 2000%) раневые покрытия, выделяющие основное количество биологически активного вещества в течение первых 1,5-3-х часов, или покрытия с более низкой сорбционной способностью - до 300%, но с пролонгированным выделением лекарственного вещества и рекомендовать их для использования в зависимости от характера течения раневого процесса: глубокие раны с большим количеством раневого экссудата или плоские обширные ожоговые повреждения кожи.

Изучение антимикробной активности хитозановых пленок и пленок на основе хитозана и Еис1гадК Е по отношению к ряду патогенных микроорганизмов показало их высокую активность ко всем исследуемым штаммам (табл. 6), которая сохраняется после двух часов выдерживания в физиологическом растворе.

Таблица 6 - Антимикробная активность пленок, содержащих мирамистин (0,5 %масс.) по отношению к ряду патогенных микроорганизмов

Соотношение Зоны задержки роста Содержание Зоны задержки роста

хитозан- микроорганизмов, мм мирамистина в микроорганизмов после

ЕЫгадН Е пленке после выдерживания пленки в

выдерживания в физиологическом

физиологическом растворе*, мм

Э1арЬуо Евс/тс Рвеибо растворе*,% масс. Staphylo ЕэсЬпс Рвеи^о

соссив Ыа соН топив соссиэ Ыа соН топив

аигеив аегид'т аигеиэ аегид'т

ова ова

100:0 10,5 10,5 12,5 79 - - -

90:10 6,5 10 12 81 4 4,5 10

50:50 4,5 10 10 88 4 6 8,5

'Время выдерживания пленки в физиологическом растворе 2 часа

ВЫВОДЫ

С целью регулирования характеристик полимерных материалов медико-биологического назначения на основе хитозана и сополимера метил(бутил)метакрилата и диметиламиноэтилметакрилата (ЕиЬгадК Е) изучены свойства и особенности переработки смешанных растворов хитозана и Еис1гадК в водном растворе уксусной кислоты в пленки и нановолокна и их модификация с использованием сшивающих реагентов ковалентного и ионного типа.

1. Особенности получения полимерных материалов из смесей аминосодержащих полимеров хитозан - ЕиЬгадК Е определяются тем, что оба полимера не только имеют общий растворитель, но и являются полиэлектролитами, фазовое состояние которых зависит от степени ионизации первичных (хитозана) или третичных (Еис1гадК Е) аминогрупп, характеризующихся разными значениями рК и разной реакционной способностью.

2. Установлен неаддитивный характер зависимости вязкости растворов хитозана и Еис1гадК Е от соотношения полимеров, обусловленный особенностями строения (значительными различиями в жесткости макромолекулярной цепи и размере макромолекул) и полиэлектролитной природой этих полимеров, несущих одноименные заряды.

3. Получена фазовая диаграмма системы ацетат хитозана - ацетат Еис1гадК Е -раствор уксусной кислоты. Обнаружено, что особенности фазового разделения в смешанных растворах аминосодержащих полиэлектролитов, происходящие в процессе испарения растворителя, приводят к изменению состава пленки по толщине, различию в морфологии и экстремальной зависимости прочности пленки от ее состава, которая сохраняется при использовании гидроакустического воздействия.

4. Впервые получен нановолокнистый материал (с диаметром волокон 100-600 нм) из растворов Eudragit Е и его смеси с хитозаном в 70%-ном водном растворе уксусной кислоты.

5. Установлены общие закономерности и особенности модификации полимерных пленок из смеси хитозана и Eudragit Е ковалентным и ионным сшивающими реагентами: глутаровый альдегид избирательно сшивает макромолекулы хитозана, а различие в степени модификации триполифосфатом натрия определяется большим значением рК третичных аминогрупп Eudragit Е (рКа=6,5) по сравнению с аминогруппами хитозана (рКа=6,2).

6. Разработан способ получения биологически активных пленочных раневых покрытий с анестезирующим и антимикробным действием. Показано, что изменение толщины пленки от 50 до 90 мкм, содержания Eudragit Е от 0 до 50%, и времени модификации триполифосфатом натрия в пределах 5-15 минут позволяет изменять степень набухания пленок от 60 до 1000%, а продолжительность выделения лекарственного вещества от 30 минут до суток.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

Статьи в изданиях из перечня ВАК:

1. Симаненкова Л.М., Перминов П.А., Кильдеева Н.Р. Полимерные композиции из смесей аминосодержащих полимеров // Химические волокна. - № 6. - 2011. - С. 25 - 28.

2. Соколов В.В., Симаненкова JIM., Кильдеева Н.Р., Гридина Н.Н, Новиков A.B. Исследование сорбционной активности материала на основе ультратонких волокон Eudragit Е в процессе выделения ионов меди //Химические волокна. - № 2. - 2012. - С. 45 -48.

3. Симаненкова Л.М., Кильдеева Н.Р. Получение ультратонких волокон из уксуснокислотных растворов аминосодержащего полиэлектролита методом электроформования // Химические волокна. - № 4. - 2012. - С. 33 - 36.

4. Симаненкова Л.М., Липатова И.М., Мезина Е.А., Солянкина М.А., Кильдеева Н.Р. Изучение полимерных смесей на основе хитозана и аминосодержащего сополиалкилметакрилата Eudragit Е // Пластические массы. - 2013. - № 4. - С. 33 - 37.

5. Симаненкова Л.М., Кильдеева Н.Р. Электроформование ультратонких волокон из растворов аминосодержащих полимеров // Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т. 35, №7. -С. 137-141.

Публикации в других изданиях:

6. Донецкая А.И., Симаненкова Л.М., Перминов П.А., Новиков A.B., Кильдеева Н.Р., Михайлов С.Н. Влияние степени протонирования аминогрупп на свойства растворов хитозана и кинетику гелеобразования в присутствии диальдегидов // Сборник научных трудов XVII Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». - Яльчик. - 2010. - С. 58-61.

7. Донецкая А.И., Симаненкова Л.М., Перминов ПА, Кильдеева Н.Р., Михайлов С.Н. Влияние pH уксуснокислотных растворов хитозана на их стабильность и кинетику гелеобразования // Материалы X Международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана». - Нижний Новгород. -2010. - С. 98-101.

8. Перминов П.А., Симаненкова Л.М., Донецкая А.И., Кильдеева Н.Р., Михайлов С.Н. Синтез наночастиц серебра на поверхности хитозановых пленок // Сборник тезисов докладов Пятой Международной каргинской конференции «Полимеры -2010». - Москва. -2010. - СЗ-84, CD-ROM.

9. Симаненкова Л.М., Соколов В.В., Сиренко КА, Перминов П.А., Кильдеева Н.Р. Изучение сорбционных свойств аминосодержащего сополи(акрил)метакрилата Eudragit Е // Ученые записки ИМЭИ. - № 1. - 2011. - С. 22-29.

10. Kildeeva N.R., Veleshko I.E., Vladimirov L.V., Perminov PA, Simanenkova L.M., Lozinsky V.l., Mikhailov S.N. New materials on the basis of the chitosan, modified with aldehydes//Advances in chitin science. -2011. -V. XIII. - C. 138-143.

11. Симаненкова Л.М., Соколов B.B. Полимерные материалы из смеси биосовместимого полиэфира и аминосодержащего сополиакрилметакрилата // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции молодых ученых «Инновации молодежной науки». - Санкт-Петербург. - 2011. - С.146-147.

12. Симаненкова Л.М., Сиренко К.С. Полимерные материалы из смесей биосовместимых аминосодержащих полимеров // Материалы XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». - Москва. - 2011. -С.163.

13. Kildeeva N.R., Veleshko I.E., Vladimirov L.V., Perminov PA, Simanenkova L.M., Lozinsky V.l., Mikhailov S.N. New materials on the basis of the chitosan, modified with aldehydes // 10-th International Conference of the European Chitin Society. - Saint-Petersburg. -2011.-C. 117.

14. Кильдеева H.P., Симаненкова Л.М., Липатова И.М., Мезина Е.А., Солянкина М.А., Чалых А.Е. Изучение полимерных смесей хитозана и аминосодержащего сополиалкилметакрилата Eudragit Е // Материалы XI Международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана». - Мурманск. - 2012. - С. 185-190.

15. Соколов В.В., Симаненкова Л.М., Филатов И.Ю., Кильдеева Н.Р. Ультратонкие волокна медицинского и экологического назначения на основе аминосодержащих карбоцепных сополимеров Eudragit // Сборник материалов Всероссийской школы-конференции "Химия биологически активных веществ" молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием "ХимБиоАкшв-2012". - Саратов. - 2012. - С. 363 -364.

16. Симаненкова Л.М., Солянкина М.А., Кильдеева Н.Р. Закономерности структурообразования в полимерных системах на основе смесей аминосодержащих полимеров // Сборник тезисов докладов IV Всероссийской конференции по химической технологии. - Москва. - 2012. - С. 128 -129.

17. Симаненкова Л.М. Получение ультратонких волокон из уксуснокислотных растворов аминосодержащего сополиакрилметакрилата Eudragit Е // Сборник тезисов докладов Всероссийской научной конференции молодых ученых «Инновации молодежной науки». - Санкт-Петербург. — 2012. - С. 39 - 40.

18. Симаненкова Л.М., Кильдеева Н.Р. Получение ультратонких волокон из уксуснокислотных растворов аминосодержащего полиэлектролита методом электроформования // Сборник материалов III Всероссийской молодежной конференции с элементами научной школы «Функциональные материалы и высокочистые вещества». -Москва. - 2012. - С. 529 - 530.

Подписано в печать 06.11.13 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,3 Заказ № 158-Т Тираж 80

Редакционно-издательский отдел МГУДТ 115093, Москва, ул. Садовническая, 33, стр.1

Отпечатано в РИО МГУДТ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный

университет дизайна и технологии»

На правах рукописи

04201365716

Симаненкова Лина Михайловна

ОСОБЕННОСТИ ПОЛУЧЕНИЯ И СВОЙСТВА ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ ИЗ СМЕСЕЙ БИОСОВМЕСТИМЫХ АМИНОСОДЕРЖАЩИХ ПОЛИМЕРОВ

Специальность 05.17.06 - Технология и переработка полимеров и композитов

Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Кильдеева Н.Р.

Москва-2013

Содержание

Стр.

Список сокращений 4

Введение 5

1 Литературный обзор 10

1.1 Получение и свойства полимерных материалов из смесей хитозана с синтетическими полимерами 10

1.2 Свойства и перспективы использования в технологии лекарственных средств сополимеров Еи<1га§к и их смесей с природными полимерами 22

1.3 Получение волокнистых материалов из растворов полиэлектролитов методом электроформования 32

2 Результаты и обсуждение 42

2.1 Изучение свойств смешанных растворов хитозана и сополиакрил-метакрилата Еиёга^ Е 42

2.1.1 Изучение ионных равновесий в растворах хитозана и Еиёга§к Е в водном растворе уксусной кислоты 43

2.1.2 Изучение гидродинамических свойств разбавленных растворов хитозана и Еиёга^ Е 47

2.1.3 Изучение фазового разделения в смешанных растворах хитозана и Еиёга^ Е в водном растворе уксусной кислоты 49

2.1.4 Изучение структурно-механических свойств смешанных растворов хитозана и Еис1га§^ Е 56

2.2 Получение и исследование свойств пленок из смешанных растворов хитозана и Еиёга^ Е 62

2.2.1 Исследование структуры пленок на основе хитозана и Еиёга§к Е 62

2.2.2 Изучение влияния гидроакустического воздействия на взаимную растворимость хитозана и Еис1га§к Е в растворе уксусной кислоты 66

2.3 Использование растворов Еис1га§й Е в водном растворе уксусной

кислоты для получения ультратонких волокон методом электроформования 70

2.4 Закономерности модификации хитозана и Eudragit Е в процессе получения полимерных пленок на основе индивидуальных полимеров

и их смеси 80

2.4.1 Изучение закономерностей взаимодействия хитозана и Eudragit Е с глутаровым альдегидом 80

2.4.2 Получение и изучение набухания пленок из смеси хитозана и Eudragit

Е, модифицированных глутаровым альдегидом 83

2.4.3 Изучение закономерностей взаимодействия хитозана и Eudragit Е с триполифосфатом натрия 86

2.4.4 Получение и изучение набухания пленок из смеси хитозана и Eudragit

Е, модифицированных триполифосфатом натрия 91

2.5 Разработка высоконабухающих раневых покрытий на основе хитозана и Eudragit Е с контролируемым выделением биологически активных соединений 95

3 Методическая часть 105

3.1 Характеристика сырья и реактивов 105

3.2 Методы исследования 106 Выводы 118 Литература 120 Приложение 1 134 Приложение 2 139 Приложение 3 141

Список сокращений

ACM - атомно-силовая микроскопия

ГА - глутаровый альдегид

ГК - гиалуроновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИПЭК - интерполиэлектролитный комплекс

ПАК - полиакриловая кислота

ПВП - поливинилпирролидон

ПВС - поливиниловый спирт

ПЭО - полиэтиленоксид

РИА - роторно-импульсный аппарат

ТПФ - триполифосфат натрия

ТФУК — трифторуксусная кислота

УК - уксусная кислота

Введение

Актуальность темы. Природные и синтетические полимеры широко используются для создания материалов медико-биологического назначения: современных лекарственных форм, сочетающих высокую эффективность с необходимой продолжительностью лечебного действия, биологически активных шовных нитей и раневых покрытий, биосорбентов и др. В зависимости от сферы использования такие материалы должны обладать определенным комплексом заданных свойств. Широкие возможности для регулирования свойств полимерных материалов создает метод переработки из совместных растворов. Направленное изменение состава полимерной смеси является эффективным методом регулирования структуры, морфологии, и других характеристик полимерного материала, определяющих сферу и условия его применения.

Использование смесей биосовместимого аминополисахарида хитозана с

гибкоцепными полимерами может явиться новым инструментом регулирования

свойств материалов и основой для создания новых полимерных изделий. В

последние годы все возрастающий интерес вызывают разрешенные для

использования в медицине аминосодержащие сополимеры на основе

производных эфиров акриловой и метакриловой кислот, известные под торговой

маркой ЕисЬ^к®. Эти сополимеры широко используются в фармацевтической

промышленности и применяются в качестве покрытий таблетированных

лекарственных форм и систем контролируемой доставки лекарств. ЕисЬ^к Е,

представляющий собой сополимер метил(бутил)метакрилата и

диметиламиноэтилметакрилата, также как и хитозан, обладает рН-зависимой

растворимостью (способностью растворяться в кислых средах и не растворяться

в нейтральных и щелочных). Наличие разных типов аминогрупп в составе

элементарных звеньев хитозана и Еис1га^ Е, с одной стороны, позволит

осуществить их переработку из общего растворителя (водных растворов кислот),

а с другой - регулировать свойства полимерного материала за счет использования

сшивающих реагентов ковалентного или ионного типа. Изучение особенностей

переработки смешанных растворов аминосодержащих полимеров хитозана и

5

Еиёга§к Е является актуальным исследованием, так как это позволит получать изделия медико-биологического назначения с заданными свойствами.

Работа выполнена в соответствии с основными направлениями исследований кафедры физической и коллоидной химии МГУДТ в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009 - 2013 годы» (Госконтракт № 16.740.11.0059).

Цель и задачи исследования. Целью работы являлась разработка метода получения полимерных материалов на основе смеси аминосодержащих полимеров хитозана и сополимера метил(бутил)метакрилата и диметиламиноэтилметакрилата и регулирование их структуры, растворимости, осмотических и физико-механических свойств и кинетики выделения лекарственных соединений.

Для достижения поставленной цели были определены основные задачи:

• изучить физико-химические свойства растворов сополимера Еи<Зга§Ь Е в водных растворах уксусной кислоты, а также смешанных растворов хитозана и Еиёга^ Е;

• исследовать закономерности фазового разделения в смешанных растворах аминосодержащих полимеров в водном растворе уксусной кислоты;

• установить закономерности процесса гелеобразования в растворах хитозана и Еиёга^ Е в присутствии сшивающих реагентов, содержащих различные типы функциональных групп, и их влияние на свойства пленок на основе смеси хитозана и Еиёга^ Е;

• разработать метод получения биологически активных, высоконабухающих, но не растворимых в воде полимерных пленок из растворов хитозана и Еиёга^ Е в водном растворе уксусной кислоты в присутствии ионного сшивающего реагента триполифосфата натрия, а также ультратонких волокон методом электроформования;

• изучить антимикробную активность полученных материалов и кинетические закономерности высвобождения антимикробного вещества

мирамистина и анестетика лидокаина из пленок на основе смеси хитозана и Еиёга^г Е.

Научная новизна. В работе впервые:

• на основании изучения ионных и фазовых равновесий в растворах хитозана и Ейский Е показано, что сопряженные кислоты -(МНз)+ хитозана и -[К(СН3)2Н]+ Еис^а^ Е в совместном растворе диссоциируют в более широком по сравнению с индивидуальными полимерами диапазоне рН, вследствие чего точка помутнения раствора хитозана и Еш1га§к Е сдвигается в область больших значений рН;

• обнаружена экстремальная зависимость прочности пленок от состава полимерной смеси хитозан - Еиёга§к Е с максимумом при содержании Еиск^к Е 25%; рост прочности хитозановых пленок при ведении гибкоцепного полимера может быть связан с облегчением релаксации напряжений в неоднородной системе, характеризующейся чередованием жестких и менее жестких микрообъемов;

• установлено, что при получении пленки из смешанного раствора хитозана и Еш!га§к Е в результате испарения уксусной кислоты на ее поверхности формируется слой, обогащенный хитозаном, что связано с меньшим значением рН точки помутнения его раствора по сравнению с раствором Еиёп^й Е;

• показано, что использование глутарового альдегида за счет избирательного взаимодействия с первичными аминогруппами в смешанных растворах хитозана и метил(бутил)метакрилата и диметиламиноэтилметакрилата дает возможность осуществить химическую сшивку только полимерных цепей хитозана, а различие в рК первичных и третичных аминогрупп позволяет путем изменения рН регулировать степень модификации хитозана и Еи<1га§Ь Е при сшивке ионным сшивающим реагентом триполифосфатом натрия.

Практическая значимость. Установлены закономерности модификации пленок из хитозана и Еис1га§к Е ионным сшивающим реагентом триполифосфатом натрия, которые позволили направлено воздействовать на их

влагопоглощение и скорость высвобождения биологически-активных веществ.

7

Разработан метод получения пленочных материалов с контролируемым выделением антимикробного и анестезирующего веществ и заданными осмотическими свойствами, показано, что антимикробная активность пленок сохраняется после 2-х часов выдерживания в физиологическом растворе. Впервые из уксуснокислотных водных растворов Еис1га§к Е и его смеси с хитозаном методом электроформования получены ультратонкие волокна (толщиной 100 - 600 нм).

Личный вклад автора. Представленные в диссертации результаты получены лично автором в процессе проведения анализа литературных источников по теме диссертации, экспериментов по изучению физико-химических свойств и фазовых равновесий в водных уксуснокислотных растворах хитозана и Ейский Е и получению на их основе волокнистых и пленочных материалов, изучения их морфологии, кинетики набухания и выделения биологически активных веществ.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждались и докладывались

на: Всероссийской научной студенческой конференции «Текстиль XXI века»

(Москва, 2010), Международных научно-технических конференциях

«Современные технологии и оборудование текстильной промышленности»

«Текстиль - 2010» и «Текстиль - 2012» (Москва, 2010, 2012), XVIII

Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых

«Ломоносов» (Москва, 2011), 10-ой Международной конференции Европейского

хитинового общества ЕиСШБ' 11 (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийских научных

конференциях молодых ученых «Инновации молодежной науки» (Санкт-

Петербург, 2011, 2012), 3-ей ежегодной научно-практической конференции

Нанотехнологического общества России «Выход российских нанотехнологий на

мировой рынок: опыт успеха и сотрудничества, проблемы и перспективы» (Санкт-

Петербург, 2011), Межвузовских научно-технических конференциях аспирантов и

студентов "Молодые ученые - развитию текстильной и легкой промышленности

(Поиск-2011, Поиск - 2013)" (Иваново, 2011, 2013), IV Всероссийской

конференции по химической технологии с международным участием ХТ'12

(Москва, 2012), Международной научно-технической конференции «Современные

8

наукоемкие технологии и перспективные материалы текстильной и легкой промышленности (ПРОГРЕСС - 2012, ПРОГРЕСС - 2013)» (Иваново, 2012, 2013), Ш Всероссийской молодежной конференции с элементами научной школы «Функциональные материалы и высокочистые вещества» (Москва, 2012), XI Международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана (РосХит)» (Мурманск, 2012), XIII Всероссийской выставке научно-технического творчества молодежи «НТТМ - 2013» (Москва, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 5 в научных журналах из перечня ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, методической части, выводов, списка цитируемой литературы из 129 ссылок. Работа содержит 9 таблиц, 69 рисунков, 3 приложения на 9 страницах.

Содержание работы. Во введении дано обоснование актуальности диссертационной работы и указаны ее цели и задачи. В литературном обзоре проанализированы методы получения и свойства полимерных материалов из смесей хитозана с синтетическими полимерами, свойства и перспективы использования сополимеров Eudragit® и их смесей с природными полимерами, а также особенности электроформования растворов полиэлектролитов. В методическом разделе дана характеристика используемых реагентов, описаны методы исследования, включая РЖ- и УФ-спектроскопию, потенциометрию, кондуктометрию, АСМ и электронную микроскопию, фазовый анализ, титриметрический и реологический методы. Экспериментальные исследования, которые описаны в разделе «Результаты и обсуждение», посвящены изучению полимерных систем на основе смеси аминосодержащих полимеров хитозана и сополимера метил(бутил)метакрилата и диметиламиноэтилметакрилата (Eudragit Е), определению возможных путей регулирования их структуры, растворимости и степени набухания за счет использования сшивающих реагентов ковалентного или ионного типа, и разработке

новых материалов медико-биологического назначения с заданными свойствами.

9

1 Литературный обзор 1.1 Получение и свойства полимерных материалов из смесей хитозана с синтетическими полимерами

Уникальный комплекс свойств полимеров природного происхождения, таких как биосовместимость, биоразлагаемость, низкая токсичность, обуславливает перспективы применения материалов на их основе в биотехнологии, медицине, фармацевтике и пищевой промышленности. Модификация природных полимеров путем смешения с синтетическими полимерами способствует расширению возможностей получения, областей и эффективности применения полимерных материалов на их основе. Изменение состава полимерной смеси является эффективным методом направленного изменения пористой структуры, морфологии, кристалличности и других характеристик полимерного материала, определяющих сферу и условия его использования [1].

В литературе имеется ряд обзоров [2 - 4], посвященных получению материалов на основе смесей различных природных и синтетических полимеров. В настоящем аналитическом обзоре будут рассмотрены только те работы, в которых изучены смеси аминосодержащих природных и синтетических полимеров. Наличие атома азота придает этим полимерам специфические свойства: реакционную или ионообменную способность, рН-зависимую растворимость в воде, и различные виды биологической активности. Благодаря уникальным свойствам эти полимеры являются объектами научных исследований и находят широкое применение в пищевой и фармацевтической промышленности, для получения хемосорбционных материалов и материалов медико-биологического назначения. К числу наиболее перспективных аминосодержащих биополимеров относится аминополисахарид хитозан [5 - 8], поэтому основное внимание будет уделено полимерным смесям на основе хитозана.

Растворимость хитозана в разбавленных водных растворах кислот наряду с волокно- и пленкообразующей способностью и наличием реакционноспособных аминогрупп позволяет осуществить переработку его в полимерные изделия

(пленки, волокнистые материалы) без использования органических растворителей. В смесях с синтетическими полимерами хитозан может быть носителем или сорбентом биологически-активных веществ, а также придавать синтетическим полимерам гидрофильные свойства, биосовместимость и способность к биодеградации [2].

Наиболее широко в литературе исследованы полимерные системы на основе смесей хитозана и синтетических полимеров - поливинилового спирта и полиэтиленоксида [9 - 15]. Чтобы ограничить круг рассматриваемых вопросов в настоящей главе будут проанализированы работы, посвященные смесям хитозана с гибкоцепными синтетическими полимерами, также как и хитозан, содержащими в своем составе атомы азота. Следует лишь отметить, что использование смесей хитозана с поливиниловым спиртом и полиэтиленоксидом приводит к повышению стабильности пленок в кислых средах, улучшает их гидрофильность и физико-механические свойства.

Пленки, полученные на основе хитозана, могут быть использованы в пищевой промышленности как упаковочный материал, благодаря их антимикробной активности [16 - 17]. Они защищают пищевой продукт от потерь массы за счет снижения скорости испарения влаги и создают барьер проникновению кислорода и других веществ извне, тем самым замедляя процессы, обусловливающие порчу пищевого продукта [18]. Использование хитозана в качестве упаковки позволяет получать высококачественные, с длительным сроком хранения продук