автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Моделирование распространения туберкулеза и анализ факторов, влияющих на эпидемический процесс

На щкнип рукописи

Мельниченко Олеся Алексеевна

Моделирование распространения туберкулеза и

анализ факторов, влияющих на эпидемический

процесс

05 13 18 — Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

003454012

Москва - 2008

003454012

Работа выполнена на кафедре вычислительных технологий и моделирования факультета вычислительной математики и кибернетики Московского государственного университета им. М В Ломоносова

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, профессор А А. Романюха

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор А А Васин, доктор технических наук, профессор В Н Новосельцев

Ведущая организация:

Институт математических проблем биологии РАН, г Пущнпо Московской обл.

Защита состоится <■ <^2-^¿¿¿'^хЛ200<Рг в -/^часов па заседании диссертационного сонета Д 002 043 01 в Ппсгит}тс вычислительной математики РАН но адресу 119333, г Москва, ул. Губкина, д 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института вычислительной математики РАН

Автореферат разослан

Ну КОА^ьЛ 200^г

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002 045 01, ///

доктор физико-математических паук ^/-//Ь?' Р д Бочаров

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Туберкулез является опасным инфекционным заболеванием, передающимся аэрогенным nyicM Но оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) i) мире ежегодно заболевают туберкулезом 10 млн человек, а всего насчшываек'я 15-20 млн больных туберкулезом легких, которые опасны для окружающих. Среди инфекционных заболеваний туберкулез как причина смерти занимает первое место, в мире ежегодно ог т\бсркулсэа умирают около 3 млн человек По оценкам ВОЗ Россия входит в число 22 стран, несущих наибольшей бремя туберкулеза.

Математическое моделирование является одним из самых эффективных инс1румснтн для прогнозирования ситуации по туберкулезу, разработки программ контроля и оценки их последствии Так как процесс распространения туберкулезной инфекции существенно различается в разных регионах мира, то математическая модель должна 0[ражап> ключевые особенности распространения инфекции в конкретном регионе,

В работе рассмотрена модель, предложенная отечественными учеными, учитывающая основные особенности распространения туберкулеза на территории России. Заметим, что для точною и качественного описания эпидемическою процесса, для учета peí иона п.пых особенностей, необходимо пас i роить модель на реальные данные Поэтому одной из актуальных задач является разработка метода оценки параметров с учеюм характера имеющихся статистичееких данных по туберкулезу па территории России

Современные исследования показывают, что различия социально-экономических условий между странами и регионами могут быть одной из причин неоднородности по эпидемиологическим показателям Низкий уровень доходов, перенаселенность, недоступность н низкое качество медицинского обслуживания остаются факторами риска, поэтому необходимо учитывать эти характеристики при прогнозировании эпидемиологической обстановки и разработке стратегий контроля туберкулеза

Таким образом, становится очевидной актуальность оценки влияния социально-экономических факторов па эпидемический процесс в регионах России, а также учета региональной неоднородности по экономическим показателям ие только при прогнозировании, но и при настройке модели

Цели работы:

1 Разработка метода оценки основных эпидемиологических показателей и характеристик эпидемического процесса, учитывающего влияние внешней среды па распрос i ранение туберкулеза

2 Анализ чувствительности эпидемиологических показателей к возмущению параметров модели

3 Анализ данных по регионам Центрального Федерального Округа РФ.

• оценка эпидемиологических показателен, эффективности работы противотуберкулезных учреждений и влияния социально-экономических факторов па эпидемический процесс,

• прогнозирование эпидемической ситуации,

• выявление характеристик эпидемического процесса, оказывающих наиболее сильное влияние на динамику процесса.

Научная новизна работы. Настоящая работа является одной из первых, посвященных анализу факторов, влияющих на процесс распространения туберкулеза в России К результатам, (одержащпм научную новизну, можно отнести.

• Впервые предложен метод параметризации характеристик эпидемическою процесса, определен вид зависимости параметров модели от социально-экономических показателей

• Предложен метод оценки основных эпидемиологических показателей и параметров модели по статистическим данным системы противотуберкулезных учреждений и Рос-стата РФ.

• С номощыо сопряженных уравнений получены формулы для расчета изменения эпидемиологических показателей при изменении параметров модели

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Предложена параметризация характеристик эпидемического процесса, построен метод оценки основных эпидемиологических показателей и параметров модели, учитывающий влияние социально-экономических факторов и работы противотуберкулезных учреждений на эпидемический процесс.

2. Для класса сисюм нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, включающего 1) себя модель распространения туберкулеза в РФ, проведен анализ чувствительности функционалов от решений к возмущению параметров

3 Проведен анализ данных для регионов ЦФО РФ

• нол\чепы оценки эпидемиологических показателей и параметров модели, оценено влияние социально-экономических факюров и эффекшвпостн npouiHoiyGep-кулепплх мероприятий на процесс распространения туберкулеза,

• рассчитай прогноз ннфнцпроваппости и распространенности 1убсркуле)а для различных сценариев развшня регионов,

• для каждого региона выяв lenu характеристики апндсмичсско! о процесса, ока пинающие наиболее сильное влияние на эпидемиологические показании, проведена классификация регионов с учетом выявленных особенности

Практическая значимость работы. Представленная и данной pa6oie .методика на-пройки модели позволяет оцешпь основные характеристики эпидемического процесса, необходимые для прогнозирования си нации по туберкулезу и планирования страк'пш ком-тро 1Я Выявленная зависимость между иарамефами модели и социально-экономическими показателями позволяет учитывать влияние экономических условий на процесс распространения туберкулеза в регионах РФ

Анализ чувствительности позволяет выявить для каждого региона наиболее значимые характеристики эпидемического процесса, классифицировать регионы, принимая во внимание выявленные особенности Поскольку эпидемический процесс протекает в регионах по-разному, то и программы контроля туберкулеза также должны быть различными. Таким образом, анализ региональных особенностей и классификация ретионов могут бьпь использованы при разработке стратегий контроля и борьбы с туберкулезом ятя того, чтобы повысить эффективность противотуберкулезных мероприятий.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывалис ь па различных конференциях, в гч па международных конференциях ''European Conleience он Mathematical and Theoietical Biology'1 (Эдинбург, 2008 г.) и ' Махематическая бнолошя и биоппфор-магика" (Пущиио, 2006 г , 2008 г), на конференции "Математика Комиькнер Образован не" (Пуншно, 2007г, Дубна, 2008г), на "Ломоносовских чтениях'' (Москва, 2000г) и Тихоновских чтениях" (Москва, 2006г, 2007г), а также па семинаре кафедры Исследования операций факультета ВМиК МГУ и семинаре ''Моделирование популяциоппых процессов" Института проблем управления РАН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи в рефернр\емых журналах |1, 2J, рекомендованных ВАК РФ для защиты кандидатских диссертации, н 5 работ в сборниках тезисов |3-7] Вклад автора в совместные работы заключается в разработке

метода параметризации характеристик эпидемического процесса, совместной разработке метода оценки параметров модели по статистическим данным системы противотуберкулезных учреждений и Росстата РФ, исследовании чувствительности эпидемиологических показателей к возмущению параметров с помощью сопряженных уравнений и регрессионного анализа, проведении расчетов и анализе данных

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы и приложения Объем диссертации составляет 106 страниц. Кроме основного текста диссертация содержит 11 рисунков, 31 таблицу (14 из них в приложении) и список литературы из 50 наименовании

Краткое содержание работы

Во Введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы ее цели, описывается структура диссертации, кратко формулируются основные полученные результа гы

Первая глава, состоящая из 3 разделов, носит обзорный характер В разделе 1.1 приведены понятия эпидемиологии и математической эпидемиологии, описаны основные направления современных эпидемиологических исследований, изложены основные подходы к моделированию эпидемического процесса и учету демографических н миграционных процессов, а также кратко изложена проблема оценки параметров математических моделей

В разделе 1.2 представлены краткие сведения о патогенезе туберкулеза органов дыхания и основные особенности распространения и контроля туберкулеза на территории России.

Основным опшчием туберкулеза от большинства инфекционных заболеваний является наличие ггипопыюю латентного периода, средняя продолжительность которого сравнима с продолжительностью жизни человека Также необходимо отметить тот факт, что после заражения, как правило, инфекция переходит в латентное состояние, что приводит к формированию многочисленного класса носителей латентной инфекции. Небольшая же часть инфицированных индивидов быстро прогрессирует до состояния активной болезни.

у носителей латентной инфекции может развиваться активная форма болезни в рс-зультаю эндогенной реактивации старой инфекции и экзогенной реннфекцнн (повторное инфицирование возбудителями туберкулеза) При активной форме болезни возможно поражение различных тканей и органов, однако туберкулез органов дыхания является преиму-

щест войной формой как по копимое гну, так и но эпидемиологической )иачнмосгн Амшшор течение туберкулеза органон дыхания приводит к деарукцни тканей летких и развишю бактерновыделепня

Формтл туберкулеза без бактерповыделення и с бактериовыдолепием рассматриванием как последовательные стадии заболевания, противотуберкулезные учреждения выявляют и лечат обе категории больных Основным методом лечения туберкулеза является дли дельное применение антибиотиков Однако, считайся, что полное излечение от туберкулеза в виде уничтожения всех находящихся в организме мнкобактерий практически нево ¡можно и не защищает от последующих инфекции или рецидивов болезни

В разделе 1.3 с одержи юя об юр основных работ, посвященных моделированию эпидемиологии туберкулеза и оценке влияния социально-экономических факюров па эпидемический процесс.

Об юр литературы показал, что на данный момент существует множество работ различной степени сложности по моделированию распространения и контро !я туберкулеза Однако рассмотренные модели не всегда соответствуют представлениям отечественных фпгзиатров о патогенезе туберкулеза, а также не отражают особенностей спсчемы противотуберкулезных мероприятии, применяемых в России.

Кроме того, в большинстве работ отсутствует метод оценки параметров модели, в некоторых работах пе проводилось сравнение результатов моделирования с реальными данными. По этим причинам результаты исследований часто носят качественный характер и пс учитывают региональные отличия процесса распространения туберкулеза

В процессе анализа литературы не было обнаружено ни одной работы, посвященной оценке влияния социально-экономических факторов па распространение туберкулеза на территории России, а метод анализа данных, предложенный в работах зарубежных авторов, не применим к регионам России по причине отсутствия подробных социально-экономических и эпидемиологических данных.

Во второй главе представлена математическая модель распространения туберкулеза в России, для класса систем нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, включающего в себя рассматриваемую модель, проведен анализ чувствительности функционалов ог решений к возмущению параметров

В разделе 2.1 рассматривается математическая модель распространения и кошротя туберкулеза, предложенная С Е. Борисовым и А А Ромашохон Нспользи'мая модель учитывает представления отечественных фтизиатров о патогенезе туберкулеза н особонпоеш системы противотуберкулезных мероприятий, применяемых в России

В рамках модели рассматриваемая популяция делится на б групп, численности которых зависят от времени I и являются переменными модели (см табл 1), внутри каждой группы все индивиды считаются одинаковыми но своим свойствам

Таблица 1: Переменные модели

Переменная Определение

S восприимчивые вакцинированные индивиды

L инфицированные индивиды (носители латентной инфекции)

D невыяпленные больные без бактериовыделенпя (БК-)

В певыявленные больные с бактерновыделением (ВК+)

A. выявленные больные без бактериовыделенпя (ВК-)

Во выявленные больные с бактерновыделением (БК-1 )

Уравнения модели строятся на основе принципа сохранения числа индивидов Численность популяции может изменяться только в результате таких процессов как приток молодежи, смерть, миграционный приток и отток Остальные процессы связаны с перемещением индивидов между б выделенными группами Система нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающая динамику чнслениостей групп модели, имеет вид

-(\(t) + n + e)S + fc(t)(l-Ic)+fS(t), (1 - p)\(f)S - (7 + КП + V- + + (kD + pu>D0 + fcWc + Ш, p\(t)S + (7 +p\(t))L + pDB - {0n + pL + çD + itp + eB)D + iu{t), 0UD - (0D + <pB+11 в + f■b)D + fo(t). PdD + /ЗпоВо ~ (Рво + Plо + /«до + Cua)Da + fno{t),

+ ÛBODo - (Pdo + HBO + ('вп)D0 + /в!)(0. P(B(t) + kB0(t)).

Раздел 2.2 посвящен аналитическому исследованию чувствительности функционалов от решения модели к возмущению параметров В разделе рассматривается класс математических моделей, коюрые представимы в виде.

f + Bu + i4o(«,n) + / = 0,

4-0 = "(0)'

dS

7t

dL dt tlD

dt dB ~dt dD 1, dt

dBo dt

m =

где t е [О, Г] - время, н(/) £ У7 - переменные модели, ?((|1) 6 К'' - начальные условия, / € К'', О — , '( = {'Ч7}, { = ] набор параметров модели,

.4о(1/, н) =

" 1£+ "2 Е + + "о £

(I (1 с

»1 £ л" "> + и2 £ я';2", + • +»(, £

V 1=1 1=1 1=1

Пусть нам задан функционал ог решения модели .Ци) = (р, и), где для ,г(?), 7/(0 е К1' У^

7'

(х,у) = /(¿11/1+ ■ ■ + Х(,[/Ь)<И Пусть также задано возмущение параметров <5/,, и ¿л^ , о

и нас шпересусг изменение значении функционала при известном возмущении парамецюв В диссертации доказано, что вариация функционала 5,1(и,6и) при заданном возмущении параметров (5/,, 6Ьг] , может бы 1ь рассчитана по формуле '! , I' , "I ,

/и р 0 /"

о ^=1 / и=1 ^ м*=1

где и - решение исходной задачи (1), и* - решение следующей сопряженной задачи

+ + ЛТ(«.")«* + -у2 (■". »К = -р-= о,

Л', («./?)

Е»!1"

6 \ Е ","•«<. ^

1=1

\1=1 <=1

У

У ¿(и 71)

/ (.

Е »'Ч

\;=1

<' \

Е«!>

1=1

У

Третья глава посвящена разработке метода оценки параметров модели распространения туберкулеза в России

В разделе 3.1 представлен список измеряемых показателей эпидемическою процесса. Особенностью данных, предоставляемых противотуберкулезными учреждениями, является то, что они описывают события, связанные с выявленными случаями туберкулеза. Полому напрямую из данных могут быть оценены значения параметров, 01 носящихся к группам выявленных больных П0 и В0, и значения таких демографических показателей, как смертность и численность популяции

При настройке модели использовался ряд экспертных оценок свойств больных и инфицированных индивидов, свойств лечебной системы, демографических н миграционных показа1елей, которые также приведены в разделе.

В разделе 3.2 изложен метод вычисления начальных оценок параметров и эпидемиологических показателен Туберкулез является заболеванием, характеризующимся медленной динамикой эпидемического процесса. Анализ данных показал, что изменения чпслсиностей групп выявленных больных Do и Во, а также и общей численности популяции, незначительны, поэтому, в качестве первого приближения, мы предположили, что численности остальных групп постоянны Используя данное предположение и экспертные оценки мы получили начальные оценки параметров в результате решения следующей задачи:

1 (i е [кг1* ю-1]

Необходимо отметть, что начальные оценки значительной части параметров являются экс перлиыми оценками

В разделе 3.3 предложен метод параметризации некоторых характеристик эиидеми-чес кого процесса, позволяющий учесть влияние социально-экономических факторов на динамику процесса п уточнить начальные оценки части параметров

В основе параметризации скоростей обострения 0ц и ремиссии flr> лежит следующее предположение — чем лучше социально-экономические условия в регионе, тем меньше скорость обострения и тем больше скорость ремиссии; и обратно, чем хуже социально-экономические условия, том больше скорость обострения и тем меньше скорость ремиссии, например

= + " хСД-Д^), th = fih - «2(Д - Д,.Д

где а, > 0, /3}) и /Зд - экспортные оценки параметров, Д - доход на душу населения, ~ среднее значение дохода па душу населения для рассматриваемого набора peí ионов В качестве показателей, характеризующих социально-экономические условия в регионе, рассматривались такие величины, как доход иа душу населения, жилплощадь на душу населения и уровень безработицы

Для учета региональных отличий по качеству работы противотуберкулезных учреждений мы рассмотрели вероятность выявления бакториовыделптеля гп - отношение числа вновь выявленных больных ВК-1- к количеству индивидов, перешедших в стадию болезни с бактериовыделением. Низкое качество выявления приводит к увеличению количества тяжелых больных и, следовательно, доли тяжелых больных среди вновь выявленных больных

Известно, что высокая доля тяжелых больных г/ соответствует низкому качс( гву выявления Согласно оценкам экспертов, в случае эффективной работ противотуберкулезной службы соотношение 1/?; равно 1.5, поэтому дтя вероятности выявления бактсриовыдслп-теля был выбран следующий вид параметризации.

Уючиеппс параметров (те вычисление коэффициентов iij) проводилось для набора регионов, характеризующихся однородностью эпидемиологических показателей В качесизе условия, позволяющего найти уточненные оценки параметров, было выбрано следмощее -коэффициенты fVj должны быть таковы, чшбы различия между регионами по величинам В, D и L были минимальны. Таким образом, постановка задачи выглядела следующим образом

где Ег — характеристика эффективности работы противотуберкулезных служб г региона, Рг — характеристика социально-экономических условий в г регионе.

В разделе 3.4 сформулирован метод оценки параметров, состоящий из нескольких этапов, описанных в предыдущих разделах главы, и учитывающий неоднородность регионов но социально-экономическим показателям и качеству работы медицинских учреждений, схема метода приведена па рис 1

В четвертой главе представлены результаты анализа данных за 1998-2000 г для 14 регионов Центрального Федератг.иого Округа Российской Федерации.

Раздел 4.1 посвящен анализу влияния региональной неоднородности по социально-экономическим условиям п качеству .медицинскою обслуживания на распространение туберкулеза в популяции С помощью меюда оценки параметров (этап уточнения начальных оценок) мы оцепили долю разброса но эпидемиологическим показателям, которая можем быть объяснена региональной неоднородностью по таким характеристикам, как качество работы противотуберкулезных учреждений, уровень безработицы, доход и жилплощадь на душу населения Полученные результаты показали, что наиболее значимой характеристикой является качество работы противотуберкулезных учреждений, второй но значимости является показатель жилплощади надушу населения

гп(0 = Гц + (ц(Е, ~ Elv), /Ыг) = ñ + МР - Р„), Mi) = П ~ «з(Р - Р,„),

Предположение стационарность однородность

эпид показателей

Данные

- о больных, - о больных, стоящих на учеге, стоящих на учете,

- демографические - демографические,

- соц -эконом показатели

Рис. 1: Me год оценки параметров состоит из трек зтаноп (i) получение экспертпых оценок, (и) вычисление козффпциеп ia заразности, (ш) уточнение имеющихся экспертных оценок Также приведены предположения и данные, используемые па этапах (п) и (ш).

В разделе 4.2 представлены начальные и уточненные значения параметров модели и чнслепностей групп для всех рассмотренных регионов ЦФО РФ. Результаты показали, что учет социально-экономических факторов пе приводит к существенному изменению параметров. Корректировка параметра г в привела к ощутимому изменению численностей групп D и В Например, для Ярославской области в результате уточнения значения гд наблюдалось увеличение чнслеппостей групп D и В на 9% и 30% соответственно.

Необходимо отметить, что учет неоднородности по качеству работы противотуберкулезных учреждений привел к изменению вероятности выявления бактериовыделителя Гц практически во всех регионах, причем для 9 регионов из 14 уточненная оценка оказывается ниже экспертной Таким образом, в большинстве рассмотренных регионов противотуберкулезные учреждения работают хуже, чем предполагают эксперты-фтизиатры

Раздел 4.3 посвящен анализу чувствительности предложенного метода оценки параметров к возмущению статистических данных В разделе оценен разброс доступных cram-стпческпх данных и рассчитаны коэффициенты вариации параметров модели

В разделе 4.4, используя полученные оценки параметров и их связь с рассмотренными нами дополнительными характеристиками, мы промоделировали изменение основных эпидемиологических показателей в случае изменения работы медицинских учреждений (см рис 2) и экономических условий в регионах Полученные результаты показали, чю регионы реагируют на изменения по-разному — одинаковые относительные изменения характеристик приводят к существенно различным изменениям показателей. Наиболее ог-

личающимися регионами являются Тульская и Ярославская области, характеризующиеся соответственно паиболыпим и наименьшим изменениями показателей

Моделирование эффектов улучшении рлбон.1 медицинских учреждений

Распространенность, чел на ЮОтыс

80 100 I, лет

Моделирование эффектов ухудшение работы медицинских учреждений

Исгфицир0в.ш1(0сть, %

Распрострапстюсть, чел па ТООтыс

Рис. 2: Динамика показателей инфицированное!и и распространенности туберкулеза при изменении качества работы противотуберкулезной службы, социально-экономические условия не изменяются Нпфицироваипость — доля группы Ь от общей численности рассматриваемой популяции, рас нрек гранинюсть — общая численность групп О, В, Од и Во » расчете на 100 тыс населения Пунктиром выделены начало и конец периодов подъема и спада Более толстые линии соответствуют- регионам с наибольшим и наименьшим шмепештямн эпидемиологических показателей (Тульская и Ярославская облает)

В разделе 4.5, для того чтобы выявить причины наблюдаемых отличит!, мы исследовали чувствительность ннфнцированпостп и распространенности к изменению параметров модели Исследование было проведено 2 способами, с помощью сопряженных уравнений и регрессионного анализа Анализ чувствительности позволил выявить для каждого и; 14 регионов ЦФО РФ наиболее значимые параметры, изменение которых окатывает- существенное влияние на эпидемиологические пока ¡а тел и, а также определи ть сосл нет ству тощее изменение показателен.

Полученные результаты покатали, что регионы отличаются но способу нолтержаппи инфекции в популяции В Ярославской области распространение инфекции происходит в

основном за счет инфицирования детей и подростков, а увеличение числа больных является результатом эндогенной активации инфекции, полученной в детстве. В Тульской области, помимо уже отмеченных процессов, также существенными являются процесс инфицирования в среде взрослого населения и быстрое развитие болезни после инфицирования.

Региональные различия по типу эпидемического процесса приводят к лому, что одинаковые меры, направленные па снижение заболеваемости и нпфицировашюсти в регионах, приводят к различным результатам Таким образом, стратегии контроля и борьбы с туберкулезом в разных регионах должны отличаться, и определение типа эпидемического процесса позволит повысить эффективность противотуберкулезных мероприятий.

В Заключении сформулированы основные результаты диссертации.

В Приложении представлены подробные результаты анализа чувствительности эпидемиологических показателей к изменению параметров модели для регионов ЦФО РФ

Основные результаты работы

1 Предложена параметризация характеристик эпидемическою процесса, построен метод оценки основных эпидемиологических показателей и параметров модели, учитывающий влияние социально-экономических факторов и работы противотуберкулезных учреждений па эпидемический процесс

2. Для класса нелинейных нормальных систем обыкновенных дифференциальных уравнений проанализирована чувствительность функционалов от решений к изменению параметров С номощыо теории сопряженных уравнений получены формулы для вычисления изменения эпидемиологических показателей при изменении параметров модели

3 Проведен анализ данных для регионов ЦФО РФ.

• получены оценки эпидемиологических показателей и параметров модели, оценено влияние социально-экономических факторов и эффективности противотуберкулезных мероприятий на процесс распространения туберкулеза,

• рассчитан прогноз инфицироваиности и распространенности туберкулеза для различных сценариев развития регионов,

• для каждого региона выявлены характеристики эпидемического процесса, оказывающие наиболее сильное влияние на динамику процесса, проведена классификация регионов с учетом выявленных особенностей

Таким обраюм, разработана методика, позволяющая оценивать основные характеристики, необходимые доя моинториигаситуацин по пберкулезу, рассчитывать влияние внешней (реды па эпидемический процесс, выявлять факторы, оказывающие наиболее существенное влияние па эпидемиологические показатели Предложенная методика может быть использована, при разработке стратегий контроля туберкулеза и оптимизации противотуберкулезных мероприятии

Публикации по теме диссертации

1 OA Mclmchenko, A A Romanyukha A model of tubciculosis epidemiology estimation of paiameters and analysis of factois influencing the dynamics of an epidemic piocess //Rus J Num Anal Math Modelling, 2008, v 23, ЛП, pp 63-73

2 O.A Мельниченко, А А. Романюха Модель эпидемиологии туберкулеза Анализ данных и оценка параметров // Математическое моделирование, 2008, т 20, №8, стр. 107-128

Работы в сборниках тезисов

3.OA Мельниченко Оценивание параметров модели заболеваемости туберкулезом. Ре-зулыагы обработки данных // Математическая биология и бионнформатнка Сборник докладов конференции, 2006, етр 47 48

4 OA. Мельниченко Моделирование заболеваемости туберкуле гам Результаты оценки параметров // Математика Компьютер Образование Сборник тезисов, выпуск 14, 2007, етр 170.

5. О.А Мельниченко Анализ чувствительности и оценка параметров модели эпидемиологии туберкулеза // Математика Компьютер Образование Сборник тезисов, выпуск 15, 2008, стр 190.

G OA. Mclmchenko, A A. Romanyukha Tuberculosis epidemiology in Russia analysis of factors influencing the dynamics of an epidemic process // ECMT1308, abstracts http //www maths dundee ac. uk/ecmtbOS/Cormections/dlphaTimetable php

7. OA. Мельниченко Модель распространения туберкулеза в России анализ чувствительности // Математическая биология и бноппформатика. Сборник докладов конференции, 2008,стр 196-197

Заказ №32/11/08 Подписано в печать Об 11 2008 Тираж 100 экз Уел пл 0,75

- ООО "Цифровпчок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 ^ \vww.cfr ги ; e-mail-mfo@cfr.ru

Введение

Глава 1. Математическое моделирование эпидемиологии туберкулеза

1.1 Математические модели в эпидемиологии.

1.2 Краткие сведения о туберкулезе.

1.3 Обзор математических моделей эпидемиологии туберкулеза

Глава 2. Математическая модель

2.1 Математическая модель распространения туберкулеза в регионах России.

2.2 Анализ чувствительности функционалов от решения модели к возмущению параметров.

Глава 3. Оценка параметров

3.1 Наблюдаемые характеристики и оценки экспертов.

3.2 Начальные оценки параметров.

3.3 Уточнение оценок параметров

3.4 Метод оценивания параметров.

Глава 4. Результаты анализа данных

1 Влияние региональной неоднородности.

4.2 Оценки численностей групп и параметров модели.

4.3 Чувствительность метода к возмущению данных.

4.4 Прогноз эпидемической ситуации.

4.5 Анализ чувствительности.

Актуальность работы. Туберкулез является опасным инфекционным заболеванием, передающимся аэрогенным путем. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в мире ежегодно заболевают туберкулезом 10 млн человек, а всего насчитывается 15-20 млн больных туберкулезом легких, которые опасны для окружающих. Среди инфекционных заболеваний туберкулез как причина смерти занимает первое место, в мире ежегодно от туберкулеза умирают около 3 млн человек [48].

В разных странах и регионах эпидемиологическая обстановка по туберкулезу различна. В экономически развитых странах отмечаются низкие показатели распространенности туберкулеза (5.4 больных на 100 тыс. населения в Голландии), а в развивающихся - более высокие (535 больных на 100 тыс. населения в Нигерии) [13]. В России заболеваемость равна 83.1, смертность 21.5, распространенность туберкулеза с бактериовыделением 88.3 на 100 тыс. населения [37]. По оценкам ВОЗ Россия входит в число 22 стран, несущих наибольшее бремя туберкулеза.

Математическое моделирование является одним из самых эффективных инструментов для прогнозирования ситуации но туберкулезу, разработки программ контроля и оценки их последствий. Так как процесс распространения туберкулезной инфекции существенно различается в разных регионах мира, то математическая модель должна отражать ключевые особенности распространения инфекции в конкретном регионе.

Анализ литературы показал, что существующие на данный момент модели, предложенные зарубежными авторами, не всегда соответствуют представлениям отечественных фтизиатров о патогенезе туберкулеза, а также не отражают особенностей системы противотуберкулезных мероприятий, применяемых в России. Поэтому в данной работе нами будет рассмотрена модель, предложенная отечественными учеными, учитывающая основные особенности распространения туберкулеза на территории России.

Необходимо отметить, что в большинстве работ отсутствует метод оценки параметров модели, необходимых для точного и качественного описания процесса распространения туберкулеза, для учета региональных особенностей. Поэтому одной из актуальных задач является разработка метода настройки модели на реальные данные с учетом характера имеющихся статистических данных по туберкулезу на территории России.

Современные исследования показывают, что различия социально-экономических условий между странами и регионами могут быть одной из причин неоднородности по эпидемиологическим показателям [16,17,25]. Низкий уровень доходов, перенаселенность, недоступность и низкое качество медицинского обслуживания остаются факторами риска, поэтому необходимо учитывать эти характеристики при прогнозировании эпидемиологической обстановки и разработке стратегий контроля туберкулеза.

Однако не было обнаружено ни одной работы, посвященной анализу влияния социально-экономических факторов на распространение туберкулеза на территории России, а метод анализа данных, предложенный в работах зарубежных авторов, не применим к регионам России по причине отсутствия подробных социально-экономических и эпидемиологических данных.

Таким образом, становится очевидной актуальность оценки влияния социально-экономических факторов на эпидемический процесс в регионах России, а также учета региональной неоднородности по экономическим показателям не только при прогнозировании, но и при настройке модели.

Цели диссертационной работы:

1. Разработка метода оценки основных эпидемиологических показателей и характеристик эпидемического процесса, учитывающего влияние внешней среды на распространение туберкулеза.

2. Анализ чувствительности эпидемиологических показателей к возмущению параметров модели.

3. Анализ данных по регионам Центрального Федерального Округа РФ:

• оценка эпидемиологических показателей, эффективности работы противотуберкулезных учреждений и влияния социально-экономических факторов на эпидемический процесс,

• прогнозирование эпидемической ситуации,

• выявление характеристик эпидемического процесса, оказывающих наиболее сильное влияние на динамику процесса.

Научная новизна работы. Настоящая работа является одной из первых, посвященных анализу факторов, влияющих на процесс распространения туберкулеза в России. К результатам, содержащим научную новизну,, можно отнести:

• Впервые предложен метод параметризации характеристик эпидемического процесса, определен вид зависимости параметров модели от социально-экономических показателей.

• Предложен метод оценки основных эпидемиологических показателей и параметров модели по статистическим данным системы противотуберкулезных учреждений и Росстата РФ.

• С помощью сопряженных уравнений получены формулы для расчета изменения эпидемиологических показателей при изменении параметров модели.

Практическая ценность работы. Представленная в данной работе методика настройки модели позволяет оценить основные характеристики эпидемического процесса, необходимые для прогнозирования ситуации по туберкулезу и планирования стратегий контроля. Выявленная зависимость между параметрами модели и социально-экономическими показателями позволяет учитывать влияние экономических условий на процесс распространения туберкулеза в регионах РФ.

Анализ чувствительности позволяет выявить для каждого региона наиболее значимые характеристики эпидемического процесса, классифицировать регионы, принимая во внимание выявленные особенности. Поскольку эпидемический процесс протекает в регионах по-разному, то и программы контроля туберкулеза также должны быть различными. Таким образом, анализ региональных особенностей и классификация регионов могут быть использованы при разработке стратегий контроля и борьбы с туберкулезом для того, чтобы повысить эффективность противотуберкулезных мероприятий.

На защиту выносятся следующие результаты и положения:

1. Предложена параметризация характеристик эпидемического процесса, построен метод оценки основных эпидемиологических показателей и параметров модели, учитывающий влияние социально-экономических факторов и работы противотуберкулезных учреждений на эпидемический процесс.

2. Для класса систем нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, включающего в себя модель распространения туберкулеза в РФ, проведен анализ чувствительности функционалов от решений к возмущению параметров.

3. Проведен анализ данных для регионов ЦФО РФ:

• получены оценки эпидемиологических показателей и параметров модели, оценено влияние социально-экономических факторов и эффективности противотуберкулезных мероприятий на процесс распространения туберкулеза,

• рассчитан прогноз ипфицированности и распространенности туберкулеза для различных сценариев развития регионов,

• для каждого региона выявлены характеристики эпидемического процесса, оказывающие наиболее сильное влияние на эпидемиологические показатели, проведена классификация регионов с учетом выявленных особенностей.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на:

• научных семинарах Института вычислительной математики РАН,

• научном семинаре кафедры Исследования операций факультета Вычислительной математики и кибернетики МГУ, 12 декабря 2007 г.,

• научном семинаре "Моделирование популяционных процессов" Института проблем управления РАН, 22 февраля 2007 г.,

• конференции "Математическая биология и биоинформатика", Пущи-но, 9-15 октября 2006г., 7-13 сентября 2008г.,

• конференции "Математика. Компьютер. Образование", Пущино, 2227 января 2007 г., Дубна, 28 января - 2 февраля 2008 г.

• конференции "European Conference on Mathematical and Theoretical Biology", Эдинбург (Великобритания), 29 июня - 4 июля 2008 г.,

• конференции "Ломоносовские чтения", Москва, 17-29 апреля 2006 г.,

• конференции "Тихоновские чтения", Москва, 24-27 октября 2006 г., 29 октября - 2 ноября 2007 г.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 работ в сборниках тезисов [22,43-46] и 2 статьи в реферируемых журналах [21,47], рекомендованных ВАК РФ для защиты кандидатских диссертаций.

Личный вклад автора. Вклад автора в совместные работы заключается в разработке метода параметризации характеристик эпидемического процесса, совместной разработке метода оценки параметров модели по статистическим данным системы противотуберкулезных учреждений и Росстата РФ, исследовании чувствительности эпидемиологических показателей к возмущению параметров с помощью сопряженных уравнений и регрессионного анализа, проведении расчетов и анализе данных.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы и приложения. Объем диссертации составляет 106 страниц (из них 8 занимает приложение). Кроме основного текста диссертация содержит 11 рисунков, 31 таблицу (14 содержатся в приложении) и список литературы из 50 наименований.

Основные результаты диссертации могут быть сформулированы следующим образом:

1. Предложена параметризация характеристик эпидемического процесса, построен метод оценки основных эпидемиологических показателей и параметров модели, учитывающий влияние социально-экономических факторов и работы противотуберкулезных учреждений на эпидемический процесс.

2. Для класса нелинейных нормальных систем обыкновенных дифференциальных уравнений проанализирована чувствительность функционалов от решений к изменению параметров. С помощью теории сопряженных уравнений получены формулы для вычисления изменения эпидемиологических показателей при изменении параметров модели.

3. Проведен анализ данных для регионов ЦФО РФ:

• получены оценки эпидемиологических показателей и параметров модели, оценено влияние социально-экономических факторов и эффективности противотуберкулезных мероприятий на процесс распространения туберкулеза,

• рассчитан прогноз инфицированности и распространенности туберкулеза для различных сценариев развития регионов,

• для каждого региона выявлены характеристики эпидемического процесса, оказывающие наиболее сильное влияние на динамику процесса, проведена классификация регионов с учетом выявленных особенностей.

Таким образом, разработана методика, позволяющая оценивать основные характеристики, необходимые для мониторинга ситуации по туберкулезу, рассчитывать влияние внешней среды на эпидемический процесс, выявлять факторы, оказывающие наиболее существенное влияние на эпидемиологические показатели. Предложенная методика может быть использована при разработке стратегий контроля туберкулеза и оптимизации противотуберкулезных мероприятий.

Заключение

Данная диссертационная работа посвящена анализу реальных данных, оценке ситуации по туберкулезу в регионах ЦФО РФ, а также анализу влияния внешней среды на эпидемический процесс. В качестве основного инструмента анализа данных используется математическая модель распространения и контроля туберкулеза.

1. D. Acevedo-Garcia Zip Code-Level Risk Factors for Tuberculosis: Neighborhood Environment and Residential Segregation in New Jersey, 1985-1992 // American Journal of Public Health, 2001, v. 91, №5, pp. 734-741.

2. R. Baltussen, K. Floyd, C. Dye Cost effectiveness analysis of strategies for tuberculosis control in developing countries // BMJ, 2005, v. 331, pp. 1364.

3. R.G. Barr, A.V. Diez-Roux et al. Neighborhood Poverty and the Resurgence of Tuberculosis in New York City, 1984-1992 // American Journal of Public Health, 2001, v. 91, №9, pp. 1487-1493.

4. S.M. Blower, A.R. McLean, T.C. Porco et al. The intrinsic transmission dynamics of tuberculosis epidemics // Nature Medicine, 1995, v. 1, №8, pp. 815-821.

5. S.M. Blower, P.M. Small, P.C. Hopewell Control strategies for tuberculosis: new models for old problems // Science, 1996, v. 273, pp. 497-500.

6. S. Brogger Systems analysis in tuberculosis control: A model // American Review of Respiratory Disease, 1967, v. 95, p, 419-434.

7. CIS. Currie, B. G. Williams et al. Tuberculosis epidemics driven by HIV: is prevention better than cure? // AIDS, 2003, v. 17, pp. 2501-2508.

8. C.S. Currie, K. Floyd et al. Cost, affordability and cost-effectiveness of strategies to control tuberculosis in countries with high HIV prevalence 11 BMC Public Health, 2005, v. 5, ppl30.

9. С. Dye, G.P. Garnett et al. Prospects for worldwide tuberculosis control under the WHO DOTS strategy // The Lancet, 1998, v. 352, pp.18861891.

10. C. Dye, B.G. Williams Criteria for the control of drug-resistant tuberculosis // Proc Natl Acad Sci USA, 2000, v. 97, № 14, pp. 8180-8185.

11. C. Dye, M.A. Espmal Will tuberculosis become resistant to all antibiotics? // Proc R Soc Lond В Biol Sci, 2001, v. 268, pp. 45-52.

12. S.H. Ferebee An epidemiological model of tuberculosis in the United States // Bulletin of the National Tuberculosis Association, 1967, January, p. 4-7.

13. Global tuberculosis control — surveillance, planning, financing. WHO Report 2007.http: //www. who .iiit / tb/publications / globalreport/2007/en/index.html

14. D. Guwatadde, M. Nakakeeto et al. Tuberculosis in Household Contacts of Infectious Cases in Kampala, Uganda // Am J Epid, 2003, v. 158, №9, pp. 887—898.

15. J.I. Hawker, S.S. Bakhshi et al. Ecological analysis of ethnic differences in relation between tuberculosis and poverty // BMJ, 1999, v. 319, pp. 10311034.

16. S.J. Kunitz Holism and the idea of general susceptibility to disease // Int J Epid, 2002, v. 31, pp. 722-729.

17. C. Lienhardt Prom exposure to disease: the role of environmental factors in susceptibility to and development of tuberculosis // Epidemiol Reviews, 2001, v. 23, №2, p. 288-301.

18. Т. Lietman, S.M. Blower Potential Impact of Tuberculosis Vaccines as Epidemic Control Agents // Clinical Infectious Diseases, 2000, v. 30 (suppl3), pp. S316-22.

19. J.J. Liu, H.Y. Yao, and E.Y. Liu Relationship between tuberculosis prevalence and socio-economic factors in China // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi, 2004, v. 25, №12, pp. 1032-1034.

20. P. Mangtani, D.J. Jolley et al. Socioeconomic deprivation and notification rates for tuberculosis in London during 1982-91 // BMJ, 1995, v. 310, p. 963-966.

21. O.A. Melnichenko, A.A. Romanyukha A model of tuberculosis epidemiology: estimation of parameters and analysis of factors influencing the dynamics of an epidemic process // Rus J Num Anal Math Modelling, 2008, v. 23, №1, pp. 63-75.

22. O.A. Melnichenko, A.A. Romanyukha Tuberculosis epidemiology in Russia: analysis of factors influencing the dynamics of an epidemic process // ECMTB08, abstractshttp://www.maths.dundee.ac.uk/ecmtb08/Connections/alphaTimetable.php

23. M.I. Perelman, G.I. Marchuk, S.E. Borisov et a,I. Tuberculosis epidemiology in Russia: the mathematical model and data analysis // Russ J Numer Anal Math Modelling, 2004, v. 19, №4, pp. 305-314.

24. T.C. Porco, P.M. Small, S.M. Blower Amplification Dynamics: Predicting the Effect of HIV on Tuberculosis Outbreaks //J Acq Imm Def Syn, 2001, v. 28, pp. 437-444.

25. D. Reed, D. McGee and K. Yano Psychosocial processes and general susceptibility to chronic disease // Am J Epid, 1984, v. 119, №3, pp. 356370.

26. W. V. Souza, M.S. Carvalho et al. Tuberculosis in intra-urban settings: a Bayesian approach // Tropical Medicine and International Health, 2007, v. 12, №3, p. 323-330.

27. K. Styblo, J.R. Bumgamer Tuberculosis can be controlled with existing technologies: evidence // The Hague: Tuberculosis Surveillance Research Unit Progress Report, 1991, pp. 60-72.

28. К. Тощие, M.A. Bellis et al. A case-control study of lifestyle risk factors associated with tuberculosis in Liverpool, North-West England // Eur Respir J, 2001, v. 18, pp. 959-964.

29. E. Vynnycky, P.E.M. Fine The natural history of tuberculosis: the implications of age-dependent risks of disease the role of reinfection // Epidemiol Infect, 2000, v. 119, p. 183-201.

30. H.T. Waaler, A. Geser, S. Andersen The use of mathematical models in the study of the epidemiology of tuberculosis // Am J Publ Health, 1962, v. 52, p. 1002-1013.

31. B. G. Williams, R. Granich et al. The impact of HIV AIDS on the control of tuberculosis in India // PNAS, 2005, v. 102, №27, pp. 9619-9624.

32. E. Ziv, C.L. Daley, S.M. Blower Early Therapy for Latent Tuberculosis Infection // Am J Epid, 2001, v. 153, №4, pp.381-385.

33. E. Ziv, C.L. Daley, S.M. Blower Potential Public Health Impact of New Tuberculosis Vaccines // Emerging Infectious Diseases, 2004, v. 10, №9, pp. 1529-1535.

34. K.K. Авилов, А.А. Романюха Математические модели распространения и контроля туберкулеза (обзор) // Математическая биология и биоинформатика, 2007, т.2, №2, с. 188-318.

35. К.К. Авилов Математическое моделирование процессов распространения туберкулеза и выявления больных // Автоматика и телемеханика, 2007, №9, с. 145-160.

36. В.И. Агошков, В. С. Владимиров и др. Метод сопряженных уравнений и анализ сложных систем. // Современные проблемы вычислительной математики и математического моделирования. Т. 1.: Вычислительная математика —М.: Наука, 2005.

37. Аналитический обзор по туберкулезу в РФ за 2004 г: характеристики эпидемического процесса и противотуберкулезной службы Мин-здравсоцразвития России, 2006, 55 с.

38. Р. Андерсон, Р. Мэй Инфекционные болезни человека. Динамика и контроль: Пер. с англ. М.: Мир, "Научный мир", 2004, 784 с.

39. База данных НИИ Фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова.

40. Н.Р. Дрейпер, Г. Смит Прикладной регрессионный анализ -М.: Диалектика, 2007, 912 с.

41. Г.И. Марчук Сопряженные уравнения. Курс лекций М.: ИВМ РАН, 2001, 241 с.

42. О.А. Мельниченко Оценивание параметров модели заболеваемости туберкулезом. Результаты обработки данных. // Математическая биология и биоинформатика. Сборник докладов конференции, 2006, стр. 47-48.

43. О. А. Мельниченко Моделирование заболеваемости туберкулезом. Результаты оценки параметров. // Математика. Компьютер. Образование. Сборник тезисов, выпуск 14, 2007, стр. 170.

44. О.А. Мельниченко Анализ чувствительности и оценка параметров модели эпидемиологии туберкулеза // Математика. Компьютер. Образование. Сборник тезисов, выпуск 15, 2008, стр. 190.

45. О.А. Мельниченко Модель распространения туберкулеза в России: анализ чувствительности // Математическая биология и биоинформатика. Сборник докладов конференции. 2008, стр. 196-197.

46. О.А. Мельниченко, А.А. Романюха Модель эпидемиологии туберкулеза. Анализ данных и оценка параметров. // Математическое моделирование, 2008, т. 20, №8, стр. 107-128.

47. М.И. Перельман, В.А. Корякин Фтизиатрия М.: Медицина, 1996, 336 с.

48. Регионы России 2004: основные характеристики субъектов РФ. Статистический сборник М.: Статистика России, 2004, 671 с.