автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование заболеваемости туберкулезом органов дыхания на территории России и оценка эффективности противотуберкулезных мероприятий

Математическое моделирование заболеваемости туберкулезом органов дыхания на территории России и оценка эффективности противотуберкулезных мероприятий

05 13 18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

ООЗ1В171Б

Москва - 2007 г

003161716

Работа выполнена в Институте вьтчислительной математики РАН

Научный руководитель

Доктор физико-математических наук, профессор Романюха А А

Официальные оппоненты

Доктор физико-математических наук Полежаев А А Кандидат технйческих наук Михапьский А И

Ведущая организация

Московский государственный университет им М В Ломоносова

Защита состоится «09» ноября 2007 г в 1400 часов на заседании диссертационного совега Д 002 045 01 в Институте вычислительной математики РАН по адресу 119991, ГСП-1, г Москва, ул Губкина, д 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института вычислительной математики РАН Электронные версии диссертации и автореферата доступны по адресам http !hmmimol mm ras ru/avilov_disserpdf и http //tmmunol mm ras ru/avi¡ov_autorefpdf

Автореферат разослан «. Я~>_» октября 2007 г

Отзывы и замечания по автореферату в двух экземплярах, заверенные печатью, просьба высылать по вышеуказанному адресу на имя ученого секретаря диссертационного совета

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор физико-математических наук

Бочаров ГА

Общая характеристика работы Актуальность работы

В XIX веке туберкулез был наиболее частой причиной смерти в Европе, а в настоящее время он уносит больше жизней, чем любое другое инфекционное заболевание На протяжении практически всего XX века в Европе наблюдалось стабильное снижение количества больных туберкулезом и умерших от него К 70-ым годам укрепилось мнение, что туберкулез вскоре будет искоренен Однако в 1990-ых годах во многих странах с развитой экономикой снижение заболеваемости туберкулезом прекратилось, а в некоторых наблюдался ее рост В России и странах бывшего СССР этот период совпал с временем социально-экономических потрясений, что привело к двукратному росту выявленной заболеваемости (по сравнению с концом 1980-ых) и вывело Россию в двадцатку стран, несущих наибольшее бремя туберкулеза

Туберкулез в большинстве случаев излечим Существующие на данный момент методы лечения этой болезни требуют продолжительных курсов лечения, нарушение которых приводит к развитию лекарственной устойчивости Лечение случаев лекарственно-устойчивого туберкулеза значительно более затратно и сложно, чем лечение заболевания, вызванного обычными штаммами возбудителя Это делает актуальными задачи по организации мероприятий по выявлению и лечению больных туберкулезом, а также по оптимальному расходованию средств в рамках таких мероприятий

Одним из наиболее эффективных методов решения таких задач является построение математической модели, описывающей процессы распространения инфекции в популяции, развития заболевания и воздействие противотуберкулезных мероприятий Важным элементом таких моделей должен быть метод их настройки на реальные данные (т е метод оценки параметров процесса и текущей ситуации по туберкулезу) Цели диссертационной работы

1 Адаптация структуры базовой математической модели распространения и контроля туберкулеза к характеру статистических данных по России

2 Анализ аналитических свойств модели

3 Анализ реальных данных по областям европейской части РФ

• Анализ доступных статистических данных по туберкулезу по областям РФ

• Разработка методов настройки модели на реальные данные по областям РФ

• Анализ и верификация результатов настройки модели на реальные данные Научная новизна работы

Настоящая диссертационная работа является одной из первых, посвященных анализу реальных данных по распространению и контролю туберкулеза на территории России с ис-

пользованием математических моделей К результатам, содержащим научную новизну, можно отнести следующие

• При помощи адаптированного варианта базовой модели распространения и контроля туберкулеза произведены оценки скрытой заболеваемости туберкулезом для ряда областей европейской части РФ, показана неоднородность областей по параметрам выявления больных

• Предложен новый подход к оценке эффективности программ выявления больных туберкулезом, опирающийся на использование данных о методе выявления больного (активное или пассивное) и его корреляции с диагностированным при выявлении бактерио-выделением Это позволяет оценивать эффективность программ выявления больных на основании систематически собираемых данных, без проведения специальных оценочных мероприятий или дорогостоящих популяционных исследований

• На основе предложенного подхода создана вычислительная технология получения оценок параметров процесса выявления больных, скрытой заболеваемости и скрытой распространенности туберкулеза

• Описан класс нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, включающий в себя большое количество опубликованных математических моделей распространения и контроля туберкулеза и позволяющий доказать теорему о существовании, единственности, неотрицательности, ограниченности и дифференцируемости решений по начальным данным При введении естественных дополнительных условий доказана диффе-ренцируемость решений по параметрам (коэффициентам) уравнений

Практическая ценность работы

Разработанная вычислительная технология оценки параметров процесса выявления больных и скрытой заболеваемости позволяет получать более полные данные, необходимые для мониторинга текущей ситуации по туберкулезу, прогнозирования ее развития и для решения задачи по оптимизации распределения средств при планировании противотуберкулезных мероприятий

Предложена модификация стандартной формы отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33), позволяющая применять данную вычислительную технологию в качестве средства систематического мониторинга

На защиту выносятся следующие основные результаты и положения.

1 Адаптирована базовая математическая модель распространения и контроля туберкулеза

• учтено влияние миграционных процессов,

• предложена модификация выражения для силы инфекции Л, позволяющая эффек-

тивно учесть различия областей РФ по плотности населения

2 Доказаны существование, единственность, неотрицательность, ограниченность и диф-ференцируемость по начальным данным и коэффициентам уравнений решений класса нелинейных нормальных систем дифференциальных уравнений, включающего в себя как рассматриваемую модель распространения и контроля ТБ, так и большое количество моделей, применяемых в различных разделах математической эпидемиологии

3 Проведен анализ реальных данных по областям европейской части РФ

• проанализированы статистические данные по Форме 33, показана существенная неоднородность областей европейской части РФ по эффективности выявления больных,

• предложен метод и получены оценки скрытой заболеваемости и параметров процесса выявления больных,

• произведена проверка полученных оценок с использованием данных по силе туберкулезной инфекции в детских и подростковых возрастных группах

Апробация работы

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на

• научных семинарах Института вычислительной математики РАН,

• I Международной конференции "Математическая биология и биоинформатика", г Пу-щино, 9-15 октября 2006 г,

• семинаре "Моделирование популяционных процессов" (в Институте демографических исследований Общества Макса Планка, г Росток, Германия, 11 августа 2006 г),

• Всероссийской конференция студентов и молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с 1уберкулезом "Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии", г Москва, 20 апреля 2006 г,

• Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 45-летию кафедры туберкулеза СМГУ, г Саратов, 10 ноября 2006 г,

• XV международной конференции "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии", города Ялта-Гурзуф, Украина, 31 мая - 9 июня 2007 г

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в реферируемых журналах [1-3] и 4 работы в сборниках тезисов [4-7] Результаты работы содержатся в 2 статьях [1, 3], опубликованных в реферируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ для защиты кандидатских диссертаций, их общий объем - 26 страниц, из которых лично автору принадлежат 14

Личный вклад автора.

Вклад автора в совместные работы заключается в

• адаптации базовой модели распространении и контроля туберкулеза, участии в разработке методов ее настройки, проведе*и первичной настройки,

• создании подмодели процесса выявления больных, создании и реализации методов ее настройки,

• формулировке и доказательстве теоремы, гарантирующей существование, единственность, ограниченность и дифференцируемость по начальным данным и коэффициентам уравнений решений класса нелинейных нормальных систем дифференциальных уравнений

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитируемой литературы и четырех приложений Объем диссертации составляет 154 страницы (из них 11 занимают приложения) Кроме основного текста диссертация содержит 17 рисунков, 13 таблиц и список литературы из 80 наименований

Краткое содержание работы

Во Введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы ее цели, представлены выносимые на защиту научные положения

В первой главе описываются современные представления о патогенезе, иммунологических аспектах, эпидемиологии и методах контроля туберкулеза и приводится обзор наиболее значимых работ по математическому моделированию эпидемиологии туберкулеза

Главной особенностью патогенеза туберкулеза (ТБ) является то, что инфицирование возбудителем этой болезни (микобактерией туберкулеза, МБТ) в большинстве случаев (85-95%) не приводит к развитию активной болезни, а инфекция переходит в латентную форму Носители латентной инфекции не проявляют никаких признаков болезни, не подвержены повышенной смертности от причин, связанных с туберкулезом, и не являются распространителями инфекции Развитие активного туберкулеза может произойти либо в результате эндогенной активации старой латентной инфекции, либо экзогенного суперинфицирования (повторного инфицирования носителя латентной инфекции), либо вскоре после первичного инфицирования (из-за неспособности иммунной системы сдержать первичный рост МБТ) Наиболее часто поражаемый орган - легкие (туберкулез орагнов дыхания, ТОД) Прогрессирование болезни приводит к деструкции тканей и выделению значительных количеств возбудителя в окружающую среду Излечение от туберкулеза не приводит к очищению организма от МБТ

К настоящему времени накоплен огромный массив информации, описывающей как иммунную систему человека, так и биологию и биохимию микобактерий Однако иммуно-мик-робиологическая схема взаимодействия МБТ с ^организмом человека изучена недостаточно полно Это не позволяет построить формализованную количественную (математическую) модель взаимодействия МБТ с организмом хозяина

В диссертации изложены современные представления о микробиологических механизмах ранних стадий туберкулезной инфекции, приведены два наиболее распространенных подхода к объяснению природы латентной туберкулезной инфекции ("статическая" и "динамическая" гипотезы) и кратко обрисованы клинические формы ТОД и их связь с микробиологическими аспектами

Наиболее значимыми для математического моделирования эпидемиологических процессов, связанных с ТБ, являются механизмы формирования латентной инфекции, развития активного туберкулеза и передачи инфекции И именно эти процессы являются наименее изученными

Базовый подход к эпидемиологическому анализу процессов распространения и контроля туберкулеза опирается на разделение рассматриваемой популяции на три класса (группы) неинфицированные индивиды (5), носители латентной инфекции (Ь), больные (Т)

Главные особенности эпидемиологии туберкулеза заключаются в следующем

• туберкулезной инфекции свойственен переход в латентную форму, средняя ожидаемая длительность которой много больше средней продолжительности жизни хозяина,

• временной масштаб развития болезни и самой болезни варьирует от нескольких недель до нескольких лет,

• демографические процессы имеют сильное влияние на эпидемиологию туберкулеза,

• излечение от туберкулеза не приводит к очищению организма хозяина от микобактерий и не формирует полной защиты от последующих инфекции или рецидива болезни

Основным методом лечения туберкулеза на настоящий момент является длительное (6-24 мес ) применение противомикобакгериальных антибиотиков В случае успешного лечения больной прекращает бактериовыделение в течение нескольких недель приема препаратов

Обзор работ по математическому моделированию распространения и контроля туберкулеза показал, что к настоящему времени создано значительное количество моделей, учитывающих большинство факторов, влияющих на моделируемые процессы Однако в подавляющем большинстве работ величины параметров модели, определяющие ход процесса распространения туберкулеза, заимствуются из литературных источников В результате этого прогнозы и рекомендации по организации противотуберкулезных программ носят усредненный харак-

тер и не учитывают изменчивость и региональную специфику Кроме того, количественные параметры патогенеза туберкулеза также являются недостаточно изученными

Вторая глава посвящена конструированию уравнений адаптированного варианта базовой модели распространения и контроля туберкулеза и доказательству существования, единственности и свойств решений класса нормальных систем дифференциальных уравнений, включающего данную модель

Общая структура базовой модели была предложена С Б Борисовым и А А Романюхой [3] Ее адаптация состояла в введении членов, описывающих миграционные процессы, и модификации способа математического описания процесса передачи инфекции

В основе адаптированной базовой модели лежит разделение моделируемой популяции на 6 групп

• 5(1) - неинфицированные возбудителем туберкулеза,

• Л(/) - инфицированные индивиды (носители латентной инфекции),

• - невыявленные больные без бакгериовыделения (БК-),

• Г,6 (/) - невыявленные больные с бактериовыделением (БК+),

• - выявленные больные без бактериовыделения (БК-),

• Г/ХО - выявленные больные с бактериовыделением (БК+)

Динамика численности этих групп подчиняется уравнениям (1)-(6), используемые параметры перечислены в табл 1, блок-схема модели приведена на рис 1

= m - S, , Tj) + ix + e)S, (1)

Yt = M-S' • Г'г> + t1 - S, , T[)S + yLT? + ПоTTn-

- (<5 + pÀ(t, S, , Tj) + fi + e)L, (2)

dTu

= f„u(t) + PKU 5, , Tj)S +(S + pA(t, S, , Tf))L + y„T\'--{ч>«+Уь+5,+ц„а + е„и)Т^ (3)

dTu

= U, (0 + ô,T? - (ifi, + yn+ n,v + е,и)Т", (4)

dTT

-fi- = U(t) + r»oT] + ip„TÏ - (yL0 + <5,o + n„r + e„r)rj, (5)

dTT

= M) + <5,0Tl + y,!? - (y„o + HiT + elT)Tj (6)

Главные особенности этой модели

• разделение выявленных и невыявленных (те получающих и не получающих лечение) больных,

Таблица 1 Коэффициенты и величины базовой модели Сокращение к с означает "константа скорости"

Символ Описание

/С, ) скорость миграционного притока в группу 1, г =8,1, ТЦ, Т", /5(0

и /¿(0 включают в себя приток молодежи

А сила инфекции

и среднепопуляционная смертность для групп 5 и Ь

Мпи смертность в группе невыявленных БК- (Т")

М,и смертность в группе невыявленных БК+ (Т

смертность в группе выявленных БК- (ТЦ)

смертность в группе выявленных БК+ (Т[)

е к с миграционного оттока из групп Хи!

е, к с миграционного оттока из группы больных 1, г = ТЦ, Т", , Т]

Р вероятность быстрого прогрессирования болезни

6 к с эндогенной активации

6, к с развития инфекционных форм болезни

Уь к с спонтанного самоизлечения

У» к с спонтанного прекращения бактериовыделения

<Р> к с выявления больных с бакгериовыдеяением

<Ря к с выявления больных без бактериовыделения

к с развития инфекционных форм болезни на фоне лечения

По к с клинического излечения

Ум к с прекращения бактериовыделения на фоне лечения

1гг

1¡Г

Неинфицированные

рХБ

г(1 -р)ЛБ

(6 + рХЦ.

Инфицированные

Л м

\< м

Т"

Невыявленные больные БК

жо

Уи>Т„

Тт

Выявленные больные БК-

МО

¿ют*

Ь.и + ел,)Т?

Невыявленные больные БК+

Гш Т?

т?

Выявленные больные БК+

Ы„т + е„т)Т1 МО

Рис 1 Блок-схема модели (1)-(6)

• различение инфекционных и неинфекционных форм туберкулеза, причем неинфекционный туберкулез считается ранней стадией болезни, предшествующей развитию тяжелых инфекционных стадий,

• излеченные и самоизлечившиеся от туберкулеза приравниваются к носителям латентной инфекции,

• учтено влияние миграционных процессов

Общим видом математической модели назовем уравнение (7) с начальными условиями (8), где х б К." - вектор переменных модели, а / е Е, 0 < I < Т - время

(7)

(8)

На уравнения (7)-(8) накладываются следующие условия

У1) Функция fit) R —> R" непрерывна на (-£,, Т + е,), где в, есть некоторое положительное число, и ее компоненты неотрицательны f(t) > 0 (здесь и далее подобные неравенства для векторов понимаются как покомпонентные /¡¡(1) > 0, к = 1,«) У2) Функции g,(t, х) R.®R" —> R, задающие удельные скорости модельных процессов, определены и непрерывны вместе со своими частными производными по всем компонентам х на множестве

Г = {(/, х) t е (-£„ Г + £,), х б Е, \\х\\ Ф 0), (9)

где Е есть некоторое открытое множество в пространстве R", содержащее в себе множество D = {х х > 0, IMI Ф 0}, ограничены в некоторой проколотой открытой окрестности нуля при неотрицательных х

gj(t, х) < Mj при х б U°(0) П {х > 0), t € [0, Т], j = Tm (10)

и неотрицательны при неотрицательных аргументах

gj(t,x) > 0 при х > 0, ||х|| Ф 0, t б [0, Г], j = Tjn (11)

УЗ) Квадратные матрицы В, = j обладают неотрицательными внедиагональными эле-

ментами Ь'и> 0, к,1= \,п,к Ф I У4) Начальные данные х0 неотрицательны и нетривиальны ха >0, N0 = ||х0|| > 0 У5) Для пар gj(t,x)Bj, j = \,m выполняется одно из двух условий

У5 1) либо функция gj{t,x) глобально ограничена по х при неотрицательных аргументах g,(t,x) < Mj(i) при х > 0, ||х|| Ф 0, t е [0, Т], где функция M^t) непрерывна на

[0,Л,

У5 2) либо все столбцовые суммы матрицы 5, неположительны /?' = ßj(l, , 1)г < О

В диссертации доказана следующая теорема Теорема Пусть для уравнения (7) с начальными условиями (8) выполнены условия У 1-У5 для некоторого Т > 0 Тогда

• На t е [О, Г] существует единственное решение (7) х(г), удовлетворяющее начальным усчовиям (8)

• Решение x{t) неотрицательно на [О, Т]

• Компоненты решения x(t) и величина N(t) = x,(t) ограничены сверху решением уравнения (12) Nnvn(t), удовлетворяющему начальному условию Nm!a(0) = No

= t) + KNmm(t), (12)

где k(í) = Муфтах (O, [maxt=fj a y1 = 1 ,p - индексы тех nap gjB,, дчя

которых выполняется усчовие У5 1

• N(t) ограничена снизу решением уравнения (13) Nmm{t), удовлетворяющему начальному условию Nmm(0) = N0, причем Nmn(t) > 0, t е [0, Т]

^^ = F(t) + ,nMgMßNmm(0, (13)

где Mß = min (o, [miib¡^ /=r»ß?]) — 0< a ^Ц? е°ть оценка сверху дчя функций g¡ на множестве К = {{t,x) t е [О, Г], 0 < х < Nm!¡x(t), ||х|| Ф 0} (показано, что такая оценка существует)

В третьей главе произведен анализ данных по туберкулезу на территории РФ

Данные, систематически собираемые в системе противотуберкулезных учреждений России, имеют ряд особенностей (в силу недовыявления больных и массовой вакцинации населения БЦЖ), не позволяющих применять созданные ранее методы оценки параметров процесса распространения и контроля туберкулеза

"Классическими" подходами к моделированию зависимости силы инфекции Л от переменных модели являются "модель полного перемешивания" (Я = ßgTe^)] и "модель прямого взаимодействия" (Л = ßtTf^/N) В диссертации предложен новый вид зависимости А от переменных модели, позволяющий эффективно учесть различия в плотностях населения Эффективное количество бактериовыделителей выражается как Tf1 = Г," + lcT¡, что отражает эффект лечения (к = 0,1), а сила инфекции - как Я = ßpeff{T'' + kT¡), что соответствует тому, что количество эпидемиологических контактов пропорционально пространственной плотно-

1 Tff есть эффективное количество больных-бактериовыдолитслсй в популяции, а N -ее полная численность

сти бактериовыделителей Окончательная формула для Л такова

Л = + (1 - = /»+ + И"/).

где /, - доля городского населения, ргор - оценка плотности городского населения, 5обл -площадь территории, занимаемой популяцией, N - численность населения

Первичный анализ данных проводился путем настройки адаптированной базовой модели на данные по 21 области европейской части РФ, усредненные за 1999-2001 годы [1] Выбор областей обусловлен их относительной схожестью по социо-экономическим показателям В моделируемую популяцию включалась только взрослая часть населения рассматриваемых областей

Данные позволяют прямо оценить численности только групп выявленных больных и Г/), потоки связанные с ними (выявление больных, излечение, развитие и прекращение бакте-риовыделения на фоне лечения, миграционный приток и отток), а также общепопуляционные показатели (численность населения, среднестатистическая смертность, рождаемость, общие миграционные притоки) Настройка модели состоит в оценке численностей групп невыяв-ленных больных (Т^ и Г,г/) и групп 51 и Ь с использованием оценок параметров, связанных с индивидами из этих четырех групп и эффективностью программ выявления больных, общих для всех областей Настройка производилась на основании оценок временной динамики численностей групп и Т^

Результаты настройки адаптированной базовой модели характеризуются трехкратным разбросом оценок численностей групп невыявленных больных и доли инфицированных в популяции На основании этого был сделан вывод о неверности предположения о равенстве эффективности выявления больных во всех областях

Для оценки эффективности выявления больных была предложена подмодель, уточняющая описание процесса выявления [1] Предполагалось, что методы выявления больных делятся на активные (скрининг населения, профилактические осмотры, флюорография) и пассивные (выявление при обращении с жалобами), причем эти два класса методов различаются по эффективности выявления больных на разных стадиях заболевания активное выявление эффективно при любой стадии заболевания, а пассивное более эффективно при тяжелых формах (которые в рамках нашей модели ассоциируются с БК+ формой болезни) Кроме того предполагалось, что тесты на бактериовыделение у выявленных бактериовыделителей в определенной доле случаев дают ложноотрицательный результат

Константы скорости выявления бактериовыделителей для активного и пассивного методов обозначаются как >ра и <рр Соответствующие константы скорости выявления больных без бактериовыделения задаются как к\*ра и кг'Рр, коэффициенты к\ и к2 задают относительную

Рис 2 Упрощенная схема подмодели выявления больных Потоки смертности и миграции не показаны

эффективность выявления больных на ранних стадиях по сравнению с поздними стадиями Выявленные больные с бактериовыделением с вероятностью ё определяются лабораторией как бактериовыделители и с вероятностью (1-е/) получают ложноотрицательное заключение Потоки выявления больных обозначаются следующим образом АТ" - больные, активно выявленные как БК-, АТЦ - больные, пассивно выявленные как БК-, АТ'' - больные, активно выявленные как БК+, А Г'' - больные, пассивно выявленные как БК+

Уравнения подмодели выявления состоят из редуцированных уравнений (3)-(4) (редукция состоит в замене всех членов, описывающих приток новых больных из 5" и Ь, на / - скрытую (полную) заболеваемость) и уравнения, связывающего потоки выявления с переменными модели (упрощенная блок-схема модели приведена на рис 2)

АО + Г Л [т?) 1 МО

(к,<ра + кг<рр + ^ + е„„) у„

5, -(<р„ + + ^ + е,0)

к,(ра <ра(1-с1) А ТЦ к2<рр <р„(1-й0 А Т° 0 М Д Т?) О <ррс!

(14)

(15)

Для настройки подмодели выявления использовались данные индивидуализированной ("по-

лицевой") базы данных по выявляемым больным, созданной для 9 из 21 рассматриваемых областей Каждая область описывалась 4 неизвестными параметрами - скрытой заболеваемостью /, скоростями активного и пассивного выявления ¡ра и и "качеством лаборатории" Были получены оценки I, /ра, ч>р и с! для каждой из 9 областей Величины этих оценок существенно зависят от выбора коэффициентов к\ и к2, но отношение оценок для разных областей (т е ранжировка областей по получаемым оценкам) от выбора к\ и кг зависит слабо Полученные оценки полностью соответствуют экспертным оценкам отдельных свойств систем выявления в нескольких областях

Предложенную вычислительную технологию можно рекомендовать в качестве инструмента сравнения скрытой заболеваемости и эффективности программ по выявлению больных в разных регионах или в разные годы в одном и том же регионе

Для проверки полученных оценок использовались данные о силе инфекции в детских возрастных группах, получаемые на основании мониторинга инфицированности детей при помощи пробы Манту Эти данные нельзя считать оценками силы инфекции во взрослых возрастных трупах, можно ожидать лишь их пропорциональности Рассматриваемые 9 областей европейской части РФ разделились на две группы в Орловской, Брянской и Тульской областях оценка силы инфекции в детских группах имела приблизительно ту же величину, что и оценка силы инфекции во взрослых группах, вычисленная на основе результатов настройки подмодели выявления, а в Ярославской, Белгородской, Воронежской, Липецкой, Тамбовской и Саратовской областях сила инфекции во взрослых группах была существенно меньше оценки силы инфекции в детских группах (порядка 30% и менее) Анализ прочих результатов настройки подмодели выявления больных показал, что области первой группы имеют наибольшие оценки скрытой заболеваемости I и численностей групп невыявленных больных ТЦ и ту, хотя оценки параметров выявления больных (скоростей выявления ц>а и <рр, "качества лаборатории" с1) в меньшей степени зависят от принадлежности области к первой и второй группе Для объяснения этого была выдвинута гипотеза о том, что в областях второй группы охват населения мероприятиями по выявлению больных туберкулезом заметно ниже, чем в областях первой группы

В Заключении сформулированы основные результаты диссертации В приложениях описаны

A) метод усвоения эпидемиологических данных,

Б) вывод формул, используемых для оценки параметров процесса выявления больных,

B) оценка области допустимых значений параметров к\ и кг, Г) практические предложения по модификации Формы 33

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1 Адаптирована базовая математическая модель распространения и контроля туберкулеза Адаптация состоит в

• учете миграционных притоков и оттоков,

• использовании модифицированной зависимости силы инфекции Л от переменных модели и статистических данных, позволяющей эффективно учитывать различия областей РФ по плотности населения

2 Исследованы аналитические свойства класса нелинейных нормальных систем обыкновенных дифференциальных уравнений Для их решений доказаны существование, единственность, неотрицательность, ограниченность и дифференцируемость по начальным данным и коэффициентам уравнений

3 Проведен анализ данных по ряду областей европейской части РФ

• Проанализированы данные по Форме 33, разработан метод первичной настройки базовой модели распространения и контроля туберкулеза, показана существенная неоднородность рассматриваемых областей европейской части РФ по эффективности выявления больных

• Предложена подмодель, описывающая процессы выявления больных, она позволила оценить скрытую заболеваемость и эффективность выявления больных в ряде областей РФ

• Произведена проверка полученных оценок путем сравнения расчетной силы инфекции с данными о силе инфекции в детских возрастных группах

Таким образом, разработана вычислительная технология, позволяющая оценивать ключевые параметры, необходимые для мониторинга ситуации по туберкулезу и оптимизации противотуберкулезных мероприятий Предложена модификация формы отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33), позволяющая применять данную вычислительную технологию в качестве инструмента систематической оценки ситуации по туберкулезу и эффективности выявления больных

Список публикаций

[ 1 ] Авилов К К, Романюха А А. Математическое моделирование процессов распространения туберкулеза и выявления больных // Автоматика и телемеханика 2007. №9 С 145-160

[2] Авилов КК, Романюха А А Математические модели распространения и контроля туберкулеза // Математическая биология и биоинформатика 2007 Т 2, №2 С 188-318

[3] Perelman MI, Marchuk Gl, Borisov SE, Kazennykh В. Ya., Avilov К К, Karkach A S, Romanyukha A A Tuberculosis epidemiology in Russia- the mathematical model and data analysis // Russ J. Numer Anal. Math Modeling 2004. V. 19, N. 4 P. 305-314.

[4] Авилов К К Моделирование эпидемиологии туберкулеза в России // Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии Сб тез Всерос конф студентов и молодых ученых, поев Всемирному дню борьбы с туберкулезом М 2006 С 5-7

[5] Авилов К К Настройка модели распространения туберкулеза на реальные данные Анализ источников ошибок // Доклады 1-й междунар конф "Математическая биология и биоинформатика", г Пущино, 9-15 октября 2006 г / Под ред ВД Лахно М МАКС Пресс 2006 С 140-141

[6] Авилов К К Математическое моделирование процесса распространения туберкулеза Настройка на реальные данные // Проблемы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза Сб научн трудов Юбилейной науч -практ конф, поев 45-летию кафедры туберкулеза СГМУ, г Саратов, 10 ноября 2006 г / под ред П В Глубочко, ТИ Морозовой С 17-22

[7] Авилов К К Оценка параметров процесса выявления больных туберкулезом в России на основе реальных данных // Сб докладов XV международной конференции "Новые информационные технологии в медицине, фармакологии, биологии и экологии", Ялта-Гурзуф, 31 мая-9 июня 2007 г

Заказ № 66/10/07 Подписано в печать 03 10 2007 Тираж 100 экз Уел п л 1

^. ООО "Цифровичок", тея (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 умы с/г ги , е-тай т/о@с/г ги

Введение.

Глава 1. Современные представления о туберкулезе.

1.1. Патогенез туберкулеза

1.2. Иммунология и патогенез туберкулеза.

1.3. Эпидемиология туберкулеза.

1.4. Методы контроля заболеваемости туберкулезом: лечение и профилактика

1.5. Обзор работ по математическому моделированию распространения туберкулеза.

Выводы

Глава 2. Базовая математическая модель и ее исследование

2.1. Базовая математическая модель распространения и контроля туберкулеза

2.2. Аналитические свойства базовой математической модели . 70 Выводы

Глава 3. Анализ данных по России

3.1. Характер реальных данных

3.2. Подмодель инфицирования

3.3. Первичный анализ данных.

3.4. Оценка параметров процесса выявления больных.

3.5. Проверка полученных оценок.

3.6. Метод оценки (ранжирования) скрытых заболеваемости, распространенности и параметров процесса выявления больных

Выводы

Актуальность работы. Туберкулез - смертельно опасное инфекционное заболевание, борьба с которым объявлена одной из приоритетных целей "Большой Восьмерки" G8 (наряду с ВИЧ/СПИД, и малярией). Туберкулез передается аэрогенным путем. Смертность при нелеченном туберкулезе органов дыхания составляет около 50%. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) на 2005 год возбудителем туберкулеза было инфицировано порядка 2 миллиардов человек, что составляет около трети населения Земли. В 2005 году туберкулезом заболело 8,8 миллионов человек и 1,6 миллиона человек умерли от туберкулеза. Туберкулез является социально-обусловленным и социально-значимым заболеванием поскольку ассоциируется с бедностью и поражает преимущественно людей экономически-активного возраста.

Российская Федерация, согласно оценкам ВОЗ, входит в число 22 стран, несущих наибольшее бремя туберкулеза. К этим странам относятся Индия, Китай, Индонезия, Бангладеш, ряд других стран Юго-Восточной Азии, большинство стран Африки южнее Сахары, Бразилия. По абсолютному числу больных, которое ВОЗ принимает в качестве меры бремени туберкулеза, Россия находится на 12 месте между Демократической республикой Конго и Вьетнамом. Однако по заболеваемости туберкулезом на 100 тысяч населения, более корректно отражающей тяжесть ситуации, Россия находится на 20 месте между Таиландом и Китаем. Оценки заболеваемости разительно отличаются в разных регионах мира: в 2005 году по данным ВОЗ заболеваемость туберкулезом в России составляла 119 чел. на 100 тыс. населения в год, в странах Африки южнее Сахары она варьировала от 283 (Нигерия) до 641 (Кения), в Юго-Восточной Азии составляла около 180, в странах Восточной Европы и Восточно-Средиземноморском регионе - 100-110, в Латинской Америке -около 60, в Центральной Европе - около 30, а в странах с развитой рыночной экономикой - около 10-15 чел. на 100 тыс. населения в год.

Туберкулез в большинстве случаев излечим. Существующие на данный момент методы лечения этой болезни требуют продолжительных курсов лечения (от полугода до нескольких лет), нарушение условий которых зачастую приводит к возвращению болезни и развитию лекарственной устойчивости. Лечение случаев лекарственно-устойчивого туберкулеза значительно более затратно, менее успешно и более опасно для больного, чем лечение заболевания, вызванного обычными штаммами возбудителя. Все это выдвигает на первый план задачи по организации мероприятий по выявлению и лечению больных туберкулезом, а также по оптимальному расходованию средств в рамках таких мероприятий.

Одним из наиболее эффективных методов решения таких задач является построение математической модели, описывающей процессы распространения инфекции в популяции, развития заболевания и воздействие противотуберкулезных мероприятий. Важным элементом таких моделей должен быть метод их настройки на реальные данные (т.е. метод оценки параметров процесса и текущей ситуации по туберкулезу), поскольку он позволяет моделировать динамику распространения туберкулеза для каждой конкретной популяции, а не исследовать некоторую предполагаемую или осредненную популяцию.

Проведенный обзор литературы показал, что на данный момент создано значительное количество математических моделей, описывающих как отдельные процессы ("естественная" динамика распространения туберкулеза (ТБ), выявление больных, лечение больных), так и делающих попытки одновременно охватить все значимые аспекты распространения и контроля ТБ. Однако подавляющее большинство этих моделей носит теоретический характер, так как они не снабжены методами настройки на реальные данные. Значения параметров заимствуются из литературных источников, а оценки текущей ситуации по туберкулезу (используемые в качестве начальных условий для математических моделей) либо заимствуются из статистических исследований (включая оценки ВОЗ), либо выбираются "относительно произвольно" (т.е. рассматриваются модельные, а не реальные популяции). Оба этих подхода к оценке ситуации по туберкулезу неэффективны, так как проведение репрезентативных статистических исследований для каждой из рассматриваемых популяций затруднительно (как в силу их большой стоимости, так и из-за практически невозможности их проведения в регионах, в которых применялась массовая вакцинация БЦЖ (в т.ч. в России)), а исследование модельных популяций может, с одной стороны, привести к ошибочным выводам (т.к. реальные популяции существенно неоднородны по ситуации по туберкулезу) и, с другой стороны, оно не может служить инструментом для оценки текущей ситуации. Кроме того, не было обнаружено ни одной работы отечественных авторов, посвященной созданию оригинальных математических моделей, ориентированных на оценку и прогнозирование ситуации по туберкулезу в России.

Таким образом, становится очевидной актуальность разработки математической модели распространения и контроля туберкулеза, отвечающей следующим требованиям:

1. учет особенностей процесса распространения ТБ на территории РФ,

2. учет и отражение в модели характера работы противотуберкулезных учреждений РФ,

3. возможность оценки текущей ситуации по туберкулезу на основе статистических данных, систематически собираемых противотуберкулезными учреждениями РФ.

Подобная математическая модель позволит прогнозировать развитие ситуации в данной популяции при воздействии различных противотуберкулезных программ, сравнивать эффективность противотуберкулезных программ, а при введении зависимости эффективности противотуберкулезных мероприятий от вкладываемых средств - решать задачу об оптимальном для данной популяции распределении ресурсов между задачами, включаемыми в комплекс противотуберкулезных мероприятий.

Характер имеющихся статистических данных по туберкулезу на территории России (отслеживаются преимущественно больные туберкулезом, находящиеся в "зоне видимости" медицинских учреждений, информация о сред-непопуляционных характеристиках отсутствует), с одной стороны, приводит к требованию простоты структуры математической модели, и, с другой стороны, заставляет уделить основное внимание разработке методов настройки модели на реальные данные, а не созданию сложной по структуре математической модели, учитывающей множество факторов, влияющих на процессы распространения туберкулеза.

Цели диссертационной работы:

1. Адаптация структуры базовой математической модели распространения и контроля туберкулеза к характеру статистических данных по России.

2. Анализ аналитических свойств модели.

3. Анализ реальных данных по областям европейской части РФ:

• Анализ доступных статистических данных по туберкулезу по областям РФ.

• Разработка методов настройки модели на реальные данные по областям РФ.

• Анализ и верификация результатов настройки модели на реальные данные.

Научная новизна работы. Настоящая диссертационная работа является одной из первых, посвященных анализу реальных данных по распространению и контролю туберкулеза на территории России с использованием математических моделей. К результатам, содержащим научную новизну, можно отнести следующие:

• При помощи адаптированного варианта базовой модели распространения и контроля туберкулеза произведены оценки скрытой заболеваемости туберкулезом для ряда областей европейской части РФ, показана неоднородность областей по параметрам выявления больных.

• Предложен новый подход к оценке эффективности программ выявления больных туберкулезом, опирающийся на использование данных о методе выявления больного (активное или пассивное) и его корреляции с диагностированным при выявлении бактериовыделением. Это позволяет оценивать эффективность программ выявления больных на основании систематически собираемых данных, без проведения специальных оценочных мероприятий или дорогостоящих популяционных исследований.

• На основе предложенного подхода создана вычислительная технология получения оценок параметров процесса выявления больных и скрытых заболеваемости и распространенности туберкулеза.

• Описан класс нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, включающий в себя большое количество опубликованных математических моделей распространения и контроля туберкулеза и позволяющий доказать теорему о существовании, единственности, неотрицательности, ограниченности и дифференцируемое™ решений по начальным данным. При введении естественных дополнительных условий доказана и дифференцируемость решений по параметрам (коэффициентам) уравнений.

Практическая ценность работы. Разработанная вычислительная технология оценки параметров процесса выявления больных и скрытой заболеваемоста позволяет получать более полные данные, необходимые для мониторинга текущей ситуации по туберкулезу, прогнозирования ее развития и для решения задачи по оптимизации распределения средств при планировании противотуберкулезных мероприятий.

Предложена модификация стандартной формы отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33), позволяющая применять данную вычислительную технологию в качестве средства систематического мониторинга.

На защиту выносятся следующие результаты и положения:

1. Адаптирована базовая математическая модель распространения и контроля туберкулеза:

• учтено влияние миграционных процессов;

• предложена модификация выражения для силы инфекции Л, позволяющая эффективно учесть различия областей РФ по плотности населения.

2. Доказаны существование, единственность, неотрицательность, ограниченность и дифференцируемость по начальным данным и коэффициентам уравнений решений класса нелинейных нормальных систем дифференциальных уравнений, включающего в себя как рассматриваемую модель распространения и контроля ТБ, так и большое количество моделей, применяемых в различных разделах математической эпидемиологии.

3. Проведен анализ реальных данных по областям европейской части РФ:

• проанализированы статистические данные по Форме 33; показана существенная неоднородность областей европейской части РФ по эффективности выявления больных;

• предложен метод и получены оценки скрытой заболеваемости и параметров процесса выявления больных;

• произведена проверка полученных оценок с использованием данных по силе туберкулезной инфекции в детских возрастных группах.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на:

• научных семинарах Института вычислительной математики РАН,

• I Международной конференции "Математическая биология и биоинформатика", г. Пущино, 9-15 октября 2006 г.,

• семинаре "Моделирование популяционных процессов" (в Институте демографических исследований Общества Макса Планка, г. Росток, Германия, 11 августа 2006 г.),

• Всероссийской конференция студентов и молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с туберкулезом "Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии", г. Москва, 20 апреля 2006 г.,

• Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 45-летию кафедры туберкулеза СМГУ, г. Саратов, 10 ноября 2006 г.,

• XV международной конференции "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии", гг. Ялта-Гурзуф, Украина, 31 мая - 9 июня 2007 г.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в реферируемых журналах [1-3] и 4 работы в сборниках тезисов [4-7]. Результаты работы содержатся в 2 статьях [1,2], опубликованных в реферируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ для защиты кандидатских диссертаций; их общий объем - 26 страниц, из которых лично автору принадлежат 14.

Личный вклад автора. Вклад автора в совместные работы заключается в:

• адаптации базовой модели распространении и контроля туберкулеза, участии в разработке методов ее настройки, проведении первичной настройки;

• создании подмодели процесса выявления больных, создании и реализации методов ее настройки;

• формулировке и доказательстве теоремы, гарантирующей существование, единственность, ограниченность и дифференцируемость по начальным данным и коэффициентам уравнений решений класса нелинейных нормальных систем дифференциальных уравнений.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитируемой литературы и четырех приложений. Объем диссертации составляет 154 страницы (из них 11 занимают приложения). Кроме основного текста диссертация содержит 17 рисунков, 13 таблиц и список литературы из 80 наименований.

в данной главе проведен анализ данных по областям европейской части

России и произведена оценка скрытой заболеваемости и характеристик про цесса выявления больных. Данные, систематически собираемые в рамках иротивотуберкулезных ме роприятий, проводимых в России, отличаются от используемых в большин стве работ по математическому моделированию раснространения и контроля

туберкулеза. Российские данные описывают преимущественно события, свя занные с выявленными больными туберкулезом. Наблюдения за количеством

взрослых носителей латентной инфекции не производится. Кроме того, суще ствуют основания считать, что выявляются далеко не все больные туберкуле зом. Это не позволяет считать выявленную заболеваемость равной полной. В

результате этого на первый план выходит задача по оценке полной (скрытой)

заболеваемости и количеств невыявленных больных и носителей латентной

инфекции в популяции. Важным элементом для оценки количества носителей латентной инфекции

является способ описания ироцесса передачи инфекции (т.е. задания зависи мости силы инфекции Л от переменных модели). В данной работе предложен

вид зависимости Л от неременных модели и дополпительных статистических

нараметров, позволяющий эффективно учитывать различия в средних плотно стях населения между областями РФ.

Первичная настройка адантированной базовой модели распространения и

контроля туберкулеза на данные за 1999-2001 годы проводилась на основании

предположения о постояпности констант скоростн выявления больиых (что

позволило оценить темп изменения численностей грунн невыявленных боль ных ГУ и ТУ) и известной доле выявления бактериовыделителей гв = 80%. Полученные оценки численностей грунп невыявленных больных и популяци 128 онного уровня инфицированности (т.е. долей групп S и L от полной числен ности населения) характеризуются трехкратным разбросом. Существование

такого разброса этих величин нредставляется маловероятным. Анализ исполь зуемых данных и метода настройки показал, что основным источником раз броса оценок являются разброс годового количества выявляемых бактериовы делителей на душу населения и нредположение о равенстве доли выявляемых

бактериовыделителей гв во всех рассматриваемых областях РФ,

Отказ от предположения о равенстве гв во всех рассматриваемых обла стях РФ привел к необходимости оценки эффективности выявления больных

на основании имеющихся данных. Была построена подмодель, описывающая

процессы выявления больных с учетом разделения методов выявления боль ных на активные и пассивные, а также учитывающая возможность ложноот рицательных результатов теста на бактериовыделение у выявляемых больных. Эта модель позволила на основании данных о выявлении больных с страти фикацией по методу выявления^^ оценить эффективные константы скорости

активного и нассивного выявления, качество работы диагностической лабора тории и полную (скрытую) заболеваемость для каждой из рассматриваемых

областей. На основании этих оценок легко нолучить оценки количества невы явленных больных. Недостатком предложенного метода является то, что оценки, полученные

путем настройки данной нодмодели выявления на реальные данные, зависят

от эвристически подобранных констант ki и к2, отражающих относительную

эффективность активных и пассивных методов выявления БК- больных по

сравнению с эффективностью выявления БК+ больных. Однако сильной за висимостью от выбора к] и кг характеризуются лишь абсолютные значения

оценок, а нх ранжировка (т,е, отношения оценок для разных областей) от это го выбора зависит слабо. Следовательно, на данный момент предложенный

'^Такие данные доступны не для всех областей европейской части РФ. метод оценки эффективности выявления больных и полной заболеваемости

можно рекомендовать прежде всего для сравнения характеристик ситуации по

туберкулезу и эффективности программ по выявлению больных и в разных

регионах или в разные годы в одном и том же регионе. Для того, чтобы нредложенная вычислительная технология могла исполь зоваться в качестве инструмента систематической оценки ситуации по тубер кулезу и эффективности выявления больных, необходима модификация стан дартной формы отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33). Описание

нредложений по такой модификации содержится в Приложении Г.

Неожиданным результатом настройки подмодели выявления оказалось то,

что разброс оценок полной (скрытой) заболеваемости не уменьшился по срав нению с разбросом оценок, полученных путем настройки базовой модели. Непосредственная нроверка возможности существования такого разброса не

представляется возможной (при имеющихся статистических данных). Однако по результатам проверки полученных оценок была выдвинута ги потеза, объясняющая такой разброс оценок заболеваемости. Нроверка состо яла в сравнении "условной" силы инфекции, воздействующей на детей^^, с

оценкой силы инфекции Л для взрослого населения, вычисленной на основе

результатов настройки иодмодели выявления больных и статистических дан ных. Исследуемые области европейской части РФ разделились на две группы:

в первой отношение оценки силы инфекции Л к "условиой" силе инфекции,

воздействующей на детей, было порядка единицы, а во второй - порядка 0,3

и менее. Области из нервой грунпы нмсют наибольшие оценки скрытой забо леваемости / и скрытой распространенности (т.е. численности невыявленных

больных). Оценки констант скоростей выявления больных не имеют столь

выраженной корреляции с принадлежностью области к первой или второй

'^"Условная" сила инфекции оценивалась на основе данных по выявлению детей с изменением пробы Манту

с отрицательной на положительнуго.группе. На основании этого была выдвинута гипотеза о том, что в областях второй

группы охват населения мероприятиями по выявлению больных туберкулезом

ниже, чем в областях первой группы. В результате, оценки скрытых заболе ваемости и распространенности туберкулеза, полученные с использованпем

данных по выявлению больных, в областях второй грунны оказываются за ниженными. При этом оценки эффективности процесса выявления больных

в областях второй группы являются реалистичными, поскольку вычисляют ся па основании состояния больных при выявлении, а не на основании их

абсолютного количества. Эта гипотеза может служить объяснением трехкратного разброса оценок

скрытой заболеваемости, поскольку из пее следует, что пизкие оценки скры той заболеваемости зачастую являются заниженными. Если эта гипотеза вер па, то разброс оценок скрытой заболеваемости, полученных с учетом разли чий в покрытии населения программами выявления больных, будет меньше

трехкратного. Однако методы оценки покрытия паселения программами вы явления на данпый момент не разработаны.Заключение

Данная диссертационная работа иосвящена анализу реальных данных и

оценке ситуации ио туберкулезу в России. В качестве основного инструмен та анализа данных используются математические модели расиространения и

контроля туберкулеза. Их настройка на реальные данные нозволяет оцени вать важные "скрытые" (т.е. не измеряемые прямо) характеристики нроцесса

распространения и контроля туберкулеза. Основные научные результаты диссертации могут быть сформулированы

следующим образом:

1. Адаптирована базовая математическая модель распространения и кон троля туберкулеза. Адаптация состоит в:

• учете миграционных притоков и оттоков,

• использовании модифицированной зависимости силы инфекции Л

от переменных модели и статистических данных, позволяющей эф фективно, учитывать различия областей РФ но плотности населе ния. 2. Исследованы аналитические свойства класса нелинейных нормальных

систем обыкновенных днфференциальных уравнений. Для их рещений

доказаны существование, единственность, неотрицательность, ограни ченность и диффсренцируемость по начальным данным и коэффициен там уравнений. 3. Ироведен анализ данных но ряду областей европейской части РФ:

• Проанализированы данные по Форме 33, разработап метод первич ной настройки базовой модели распространения и контроля тубер кулеза, показана существенная неоднородность рассматрнваемых областей европейской части РФ но эффективности выявления боль ных,

• Предложена подмодель, описывающая ироцессы выявления боль ных; она иозволила оценить скрытую заболеваемость и эффектив иость выявления больных в ряде областей РФ.

• Произведена проверка нолученных оценок нутем сравнения расчет ной силы инфекции с данными о силе инфекции в детских возраст ных грунпах. Таким образом, разработана вычислительная технология, позволяющая

оценивать ключевые параметры, необходимые для мониторинга ситуации по

туберкулезу и оптимизации противотуберкулезных мероприятий, В Приложе нии Г описаны практические предложения по модификации формы отчетпо сти о ситуации по туберкулезу (Формы 33), позволяющие примепять пред ложенную вычислительную технологию в качестве инструмента систематиче ской оценки ситуации по туберкулезу и эффективности выявления больных.

1. Авилов К.К., Романюха АЛ. Математическое моделирование процессовраспространения туберкулеза и выявления больных // Автоматика и те-лемеханика. 2007. Т. 9. 145-160.

2. Perelman Ml, Marchuk G.I., Borisov S.E., Kazennukh B.Ya., Avilov K.K., Karkach A.S., Romanyukha A.A. Tuberculosis epidemiology in Russia: themathematical model and data analysis // Russ. J. Numer. Anal. Math. Mod-elling. 2004. V. 19, №4. 305-314.

3. Авилов K.K., Романюха A.A. Математические модели распростране- ния и контроля туберкулеза // Математическая биология и биоинфор-матика. 2007. Т. 2, JNr22. 188-318. (http://ww\v.matbio.org/downloads/Avilov2007(2_188).pdf)

4. Авилов К.К. Моделирование эпидемиологии туберкулеза в России // Ак- туальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии.Сб. тез. Всерос. конф. студентов и молодых ученых, поев. Всемирномудню борьбы с туберкулезом. М. 2006. 5-7.

5. Cardona P.-J. New insights on the nature of latent tuberculosis infection and its treatment // Inflammation & Allergy - Drug Targets. 2006. У 6. P. 27-39.

6. Чан Дж., Кауфмапн C.X.E. Механизмы иммунной защиты // В кн.: Ту- беркулез. Патогенез, защита, контроль. Пер. с англ. / Под ред. Барри Р.Блума. М.: Медицина. 2002. 696 с : с ил.

7. Рук Г.А.В., Блум Б.Р. Механизмы натогенеза туберкулеза // В кн.: Ту- беркулез. Патогенез, защита, контроль. Пер. с англ. / Под ред. Барри Р.Блума. М.: Медицина. 2002. 696 с : с ил.

8. Bhatt К., Salgame Р. nost innate immune response to Mycobacterium tuber- culosis II Journal of Clinical Immunology. 2007. N. 27, №4. P. 347-362.135

9. Hunter R.L., Jagannath Ch., Actor J.K. Pathology of postprimary tuberculosis in humans and mice: Contradiction of long-held beliefs // Tuberculosis (Edin).2007. V. 87, №4. P. 267-278.

10. Санникова Т.Е., Марчук Г.И., Романюха АЛ., Яшин A.M. Старение си- стемы иммунитета и динамика смертности. Анализ роли антигенной на-грузки // Уснехи геронтолоигии. 2003. JV212. 91-98.

11. Romanyukha А. А., Yashin A.L Age related changes in population of periph- eral T cells: towards a model of immunosenescence // Mechanisms of Ageingand Development. 2003. V. 124. P. 433-443.

12. Waahr, H.T., Gcser, A., Andersen, S. The use of mathematical models in the study of the epidemiology of tuberculosis // Am. J. publ. Health. 1962. V. 52.P. 1002-1013.

13. Hedrich A.W. Monthly Estimates of the Child Population "Susceptible" to Measles, 1900-1931, Baltimore // Md. Am. J. Hyg. 1933. V. 17. P. 613-636.

14. Mucnch H. Catalytic Models in Epidemiology. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1959.

15. Frost W.H. How Much Control of Tuberculosis? // A.J.P.H. 1937. V. 27, №8, P. 759-766.

16. Feldman KM. How Much Control of Tuberculosis: 1937-1957-1977? // Am. J. Public Health Nations Health. 1957. V. 47, .№10. P. 1235-1241.

17. Palmer C.E., Shaw L.W., Comstock G.W. Community trials of BCG vaccina- tion // Am. Rev. Tuberc. 1958. V. 77, .№6. P. 877-907.136

18. Sutherland I. An Estimation of the Scope for BCG Vaccination in Preventing Tuberculosis Among Those Aged 15-19 Years in England and Wales at thepresent time // Tubercle. 1959. V. 40. P. 413.

19. Frimodt-MoUer J.A. Community-Wide tuberculosis Study in a South Indian Rural Population, 1950-1955 // Bull. World Health Organ. 1960. V. 22. P. 61.

20. Waaler H. T. Cost-benefit analyses of BCG vaccination under various epidemi- ological situations // Bull. int. Union Tuberc. 1968. V. 41. P. 42-52.

21. Waaler H.T. A Dynamic Model for the Epidemiology of Tuberculosis // Amer- ican Review of Respiratory Disease. 1968. V. 98. P. 591-600.

22. Waaler H.T, Gothi G.D., Baily G.V.J., Nair S.S. Tuberculosis in rural South India. A study of possible trends and the potential impact of antituberculosisprogrammes // Bulletin of the World Health Organization. 1974. V. 51. P.263-271.

23. Brogger S. Systems analysis in tuberculosis control: A model // American Review of Respiratory Disease. 1967. V. 95 №3. P. 419-434.137

24. ReVdle C.S., Lynn W.R., Feldmann F. Mathematical models for the economic allocation of tuberculosis control activities in developing nations // AmericanReview of Respiratory Disease. 1967. V. 96. R 893-909.

25. ReVelle C.S. The Economic Allocation of Tuberculosis Control Activities in Developing Nations. Ph.D. thesis. New York.: Cornell University. 1967.

26. Ferebee S.H. An epidemiological model of tuberculosis in the United States // Bulletin of the National Tuberculosis Association. 1967. JN2l. R 4-7.

27. Azuma Y. A simple simulation model of tuberculosis epidemiology for use without large-scale computers // Bulletin of the World Health Organization.1975. V. 52. R 313-322.

28. Styblo K, Bumgamer J.R. Tuberculosis can be controlled with existing tech- nologies: evidence // The Hague: Tuberculosis Surveillance Research UnitProgress Report; 1991. R 60-72.

29. Blower S.M., McLean A.R., Porco T.C., Small P.M., Hopewell PC, Sanchez M.A., Moss A.R. The intrinsic transmission dynamics of tuberculosis epi-demics // Nature Medcine. 1995. V. 1, №8. R 815-821.

30. Blower S.M., Small P.M., Hopewell PC. Control strategies for tuberculosis: new models for old problems // Science. 1996. V. 273. R 497-500.

31. Lietman Т., Porco Т., Blower S. Leprosy and tuberculosis: the epidemiological consequences of cross-immunity // American Journal of Public Health. 1997.V. 87, №12. R 1923-1927.

32. Porco Т.е., Blower S.M. Quantifying the Intrinsic Transmission Dynamics of Tuberculosis // Theoretical Population Biology. 1998. V. 54. R 117-132.138

33. Blower SM., Gerberding J.L. Understanding, predicting and controlling the emergence of drug-resistant tuberculosis: a theoretical framework // J, Mol.Med. 1998. V. 76. P. 624-636.

34. Blower S., Porco Т., Lietman T. Tuberculosis: The Evolution of Antibiotic Resistance and the Design of Epidemic Control Strategies // В сб.: Mathe-matical Models in Medical and Health Sciences / под ред. Нош, Simonett,Webb. USA: Vanderbilt Press, 1998.

35. Ziv E., Daley C.L., Blower S.M. Early Therapy for Latent Tuberculosis In- fection // American Journal of Epidemiology. 2001. V. 153, №4. P. 381-385.

36. Lietman Т., Blower S.M. Potential Impact of Tuberculosis Vaccines as Epi- demic Control Agents // Clinical Infectious Diseases. 2000. V. 30 (Suppl. 3).P. S316-22.

37. Ziv E., Daley C.L., Blower S. Potential Public Health Impact of New Tuber- culosis Vaccines // Emerging Infectious Diseases. 2004. V. 10, №9. P. 1529-1535.

38. Porco Т.е., Small P.M., Blower S.M. Amplification Dynamics: Predicting the Effect of HIV on Tuberculosis Outbreaks // Journal of Aquired ImmuneDeficiency Syndromes. 2001. V. 28. P. 437-444.

39. Blower S.M., Chou T. Modeling the emergence of the 'hot zones': tuberculosis and the amplification dynamics of drug resistance // Nature Medcine. 2004.V. 10, №10. P. 1111-1116.

40. Андереон P., Мэй P. Инфекционные болезни человека. Динамика и Кон- троль. Hep. с англ. - М.: Мир, "Научный мир", 2004. 784 с, с ил.

41. The Stop ТВ Strategy. / World Health Organization. 2006. 139(WHO/HTM/STB/2006.37) (http://www.stoptb.org/resource_center/assGts/documents/The_Stop_TB_Strategy_Final.pdf)

42. Vynnycky E. An Investigation of the Transmission Dynamics of M. tubercu- losis, Ph.D. thesis, London: University of London. 1996.

43. Vynnycky E., Fine P.E.M. The natural history of tuberculosis: the implications of age-dependent risks of disease and the role of reinfection // Epidemiol.Infect. 1997. V. 119. P. 183-201.

44. Vynnycky E., Fine P.E.M. The annual risk if infection with Mycobacteriiim tuberculosis in England and Wales since 1901 // Int. J. Tuberc. Lung Dis.1997. V. 1,№6. P. 389-396.

45. Vynnycky R, Fine P.E.M. Lifetime Risks, Incubation Period, and Serial Inter- val of Tuberculosis // American Journal of Epidemiology. 2000. V. 152, №3.P. 247-263.

46. Vynnycky E., Borgdorff M.W., van SooUngen D., Fine P.E.M. Annual My- cobacterium tuberculosis infection risk and inteфretation of clustering statis-tics // Emerging Infectious diseases. 2003. V. 9, №2. P. 176-183.

47. Sutherland I, Svandova E., Radhakrishna S. The development of clinical tu- berculosis following infection with tubercle bacilli // Tubercle. 1982. V. 63. P.255-268.140

48. Holm J. Development of tuberculous infection to tuberculous disease, TSRU Progress Report; KNCV: The Hague, The Netherlands, 1969.

49. Sutherland I. The ten-year incidence of clinical tuberculosis following "con- version" in 2550 individuals aged 14 to 19 years. TSRU Progress Report;KNCV: The Hague, The Netherlands, 1968.

50. National Tuberculosis Institute, Bangalore. Tuberculosis in a rural population of South India: a five-year epidemiological study // Bulletin of the WorldHealth Organization. 1974. V. 51. P 473-488.

51. Dye C, Garnett G.P., Sleeman K., Williams B.G. Prospects for worldwide tuberculosis control under the WHO DOTS strategy // The Lancet. 1998. V.

53. Baltussen R., Floyd K., Dye C. Cost effectiveness analysis of strategies for tuberculosis control in developing countries // BMJ. 2005. V. 331. P. 1364.

54. Williams B.G., Granich R., Chauhan L.S., Dharmshaktu N.S., Dye С The impact of HIV AIDS on the control of tuberculosis in India // PNAS. 2005.V. 102, №27. P. 9619-9624.

55. Stover J. TB-HIV spreadsheet model. A model for illustrating the effects of the HIV epidemics on tuberculosis. Washington, DC: Futures Group Interna-tional, the POLICY project, 1998.

56. Dye C, Williams B.G. Criteria for the control of drug-resistant tuberculosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97, .N"2l4. P 8180-8185.

57. Dye C, Espinal M.A. Will tuberculosis become resistant to all antibiotics? // Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2001. V. 268. P 45-52.141

58. Currie C.S., Williams B.G., Cheng R.C., Dye C. Tuberculosis epidemics driven by HIV: is prevention better than cure? // AIDS. 2003. V. 17, №17.P. 2501-8.

59. Currie C.S., Floyd K., Williams B.G., Dye C. Cost, affordability and cost- effectiveness of strategies to control tuberculosis in countries with high HIVprevalence // BMC Public Health. 2005. V. 5. P. 130.

60. Murray C.J.L., Salomon J.A. Modeling the impact of global tuberculosis con- trol strategies // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95, №23. P. 13881-13886.

61. Murray C.J.L., Salomon J.A. Using mathematical models to evaluate global tuberculosis control strategies. Cambridge, MA.: Harvard Center for Popula-tion and Development Studies. 1998.

62. Cohen Т., Murray M. Modeling epidemics of multidrug-resistant M. tubercu- losis of heterogeneous fitness // Nature Medcine. 2004. V. 10. P. 1117-1121.

63. Resch S.C, Salomon J.A., Murray M., Weinstein M.C. Cost-effectiveness of treating multidrug-resistant tuberculosis // PLoS Medcine. 2006. V. 3, №7. P.1048-1057.

64. Salomon J.A., Lloyd-Smith J.O., Getz W.M., Resch S., Sanchez M.S., Porco Т.е., Borgdorff M.W. Prospects for advancing tuberculosis control effortsthrough novel therapies // PloS Medcine. 2006. V. 3, №8. P. 1302-1309.142

65. Перельман MM., Корякин В.А. Фтизиатрия: учебник. М.: Медицина. 1996.336 с.

66. Карташев А.П., Рождественский Б.Л. Обыкновенные дифференциальные уравнения и основы вариационного исчисления. М.: Паука, 1980. - 288 с.

67. Красносельский М.А. Онератор сдвига по траекториям дифференциаль- ных уравнений. М.: Паука. 1966. - 332 с.

68. Понтряпш Л.С. Обыкновенные дифференциальные уравнения. 4-е изд. М.: Наука. 1974.-331 с.

69. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль: Пер. с англ. / Под ред. Барри Р. Блума. М.: Медицина. 2002. 696 с : с ил.

70. Styblo К. Epidemiology of Tuberculosis. The nague: Royal Netherlands Tuberculosis Association (KNCV). 1991.

71. Регионы России. Основные характеристики субъектов Российской Феде- рации. 2004. Стат. сб. М.: Росстат, 2004.

72. Регионы России. Основные характеристики субъектов Российской Феде- рации. 2005. Электронный стат. сб. М.: Росстат, 2005.143