автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции

48547/I

На правах рукописи

ъ

Левченко Ольга Юрьевна

Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции

05.13.18 — математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

2 9 СЕН 2011

Краснодар — 2011

4854777

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный университет»

Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

профессор

Цалюк Зиновий Борисович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор

Задорожный Анатолий Иванович

доктор физико-математических наук, доцент

Павлова Алла Владимировна

Ведущая организация: Институт вычислительной

математики РАН (г. Москва)

Защита состоится " 14 " октября 2011 года в 12:00, на заседании диссертационного совета Д 212.101.17 при ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный университет» по адресу: 350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149, КубГУ, ауд. 231.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный университет», с авторефератом - на сайте http://www.kubsu.ru

Автореферат разослан " Q " сентября 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат физ.-мат. наук, доцент

Барсукова В.Ю.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В середине семидесятых годов прошлого столетия начались исследования по математическому моделированию процессов в иммунной системе организма при инфекционных заболеваниях. В частности, моделями, описывающими процессы гуморального иммунного ответа, занимались J.S. Hege, G. Cole, G.I. Bell, С. Bruni, R. Möhler, G. H. Pimbley, Б.Ф. Диб-ров, M.A. Лифшиц, M.B. Волькенштейн, Г.И. Марчук и другие. В данной области особое место занимают исследования, проведённые под руководством Г.И. Марчука. Отправной точкой данных исследований стало построение Г.И. Марчуком базовой модели инфекционного заболевания, в которой были сформулированы исходные принципы математического моделирования иммунного ответа. Базовая модель представляет собой систему четырех нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом

'V'(t) = (ß-<yF(t))V(t), t> О С' (t) = аЩ (т (0) V (t— т) F (t —т) — Цс (С (t) - С*), t > 0 ' F'(t) = pC(t)-(Hf + rryV(t))F(t), t> 0 k m' (t) = ctV (t) - fj,mm (t), t > 0

где V (t) - концентрация антигенов, F (t) - концентрация антител, С (t) - концентрация плазматических клеток, m (t) - доля пораженных клеток органа-мишени (0 < m (t) < 1); £ (m) - функция, учитывающая снижение эффективности иммунного ответа при поражении; она непрерывная невозрастающая и 0 < £ (m) < 1, 0 < m < 1; т - время образования клона плазматических клеток; N - число плазматических клеток, образующихся в результате каскадного процесса. Все остальные параметры модели считаются постоянными и положительными величинами.

Дальнейшее изучение базовой модели и всевозможных ее модификаций проводилось в работах Г.И. Марчука, Г.А. Бочарова, A.A. Романюхи, A.JI. Асаченкова, JI.H. Белых, С.М. Зуева, Н.В. Перцева, С.Г. Руднева, Ю.И. Скалько, A.C. Каркач, Т.Е. Санни-

копой, И.Л. Сидорова, В.Е. Дружченко, М. Вос1паг'а, и. Еогуэ и других.

К настоящему времени построено и изучено достаточно много математических моделей гуморального иммунного ответа, однако представлены они в основном в виде систем обыкновенных дифференциальных уравнений и дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Это связано с тем, что в данных моделях не учитывается явление последействия, когда непрерывная последовательность прошлых состояний влияет на будущую эволюцию. Для учёта данного явления дифференциальных уравнений уже не достаточно, а необходимо использовать интегро-дифференциальные уравнения. В таких уравнениях под знаком интеграла фигурируют функции параметров, которые характеризуют иммунный ответ и зависят от времени в течение некоторого периода, предшествующего рассматриваемому моменту.

Стоит отметить, что по сравнению с дифференциальными уравнениями интегро-дифференциальные уравнения обладают рядом отличительных характеристик. Например, ненулевое решение линейного однородного дифференциального уравнения никогда не обращается в ноль, однако для решения линейного однородного интегро-дифференциального уравнения возможно тождественное обращение в ноль, начиная с некоторого момента времени.

Математические модели, представленные в виде интегро-дифференциальных уравнений и описывающие процессы иммунной системы, позволяют более детально изучить исследуемый объект. Поэтому исследование встречающихся в иммунологии интегро-дифференциальных уравнений является весьма актуальной задачей. Вначале важным является исследование корректности задач, являющихся математическим описанием данных моделей, или, как говорят специалисты в области математической иммунологии, исследование данных моделей на адекватность реальному процессу. Как правило, кроме этого провести дальнейшее аналитическое исследование моделей сложно и не всегда возможно. Поэтому естественным способом исследования является численное решение указанных задач.

Цель и основные задачи диссертационной работы.

Целью диссертации является построение и исследование математических моделей гуморального иммунного ответа; данные модели построены на основе базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывают следующие иммунные процессы: производство антител незрелыми плазматическими клетками, действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации.

Для достижения поставленной цели потребовалось решить следующие задачи:

1) построить математические модели гуморального иммунного ответа, основанные на базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывающие следующие иммунные процессы: производство антител незрелыми плазматическими клетками, действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации;

2) следуя В. Вольтерра, исследовать корректность задач, описывающих построенные модели;

3) используя специфику рассматриваемых уравнений, разработать алгоритмы численного решения систем интегро-дифферен-циальных уравнений, описывающих процесс протекания гуморального иммунного ответа;

4) с помощью разработанных алгоритмов численно исследовать влияние учёта иммунных процессов, лежащих в основе построения математических моделей гуморальной иммунной реакции, на развитие заболевания;

5) разработать математический аппарат для исследования устойчивости тривиального решения квазилинейных систем инте-гро-дифференциальных уравнений, встречающихся в построенных математических моделях гуморального иммунного ответа.

Методы исследования. В работе используются методы теории дифференциальных и интегро-дифференциальных уравнений, математической теории устойчивости, а также методы вычислительной математики. Для реализации численных расчетов использовалась среда визуального программирования Ма^сас!.

Научная и практическая значимость.

Построены две математические модели, описывающие гуморальный иммунный отпет. Обе модели представлены в виде систем интегро-дифференциальных уравнений, построены на основе базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывают, что производить антитела могут не только зрелые, но и незрелые плазматические клетки, а также, что в течение некоторого промежутка времени после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма оказывают патогенное действие на орган-мишень. Однако вторая модель дополнительно учитывает динамику численности В-лимфоцитов.

Исследована адекватность данных моделей реальному процессу. А именно, доказано существование и единственность решения на полуоси, а также его неотрицательность; получены достаточные условия экспоненциальной устойчивости стационарного решения, описывающего состояние здорового организма, и достаточные условия асимптотической устойчивости стационарного решения, описывающего хронический процесс с малым поражением органа. В результате этого исследования стало возможным применение данных математических моделей для изучения протекания и выбора лечения конкретных бактериальных заболеваний.

Исходя из вида рассматриваемых уравнений, разработаны алгоритмы численного решения систем интегро-дифференциальных уравнений, описывающих процессы протекания гуморальной иммунной реакции. В первом процессе учитывается производство антител незрелыми плазматическими клетками, а во втором - действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации.

Поскольку интегро-дифференциальные уравнения существенно отличаются от дифференциальных уравнений, то доказаны теоремы об устойчивости и неустойчивости решений квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений, необходимые для изучения математических моделей гуморального иммунного ответа.

Отдельные положения диссертационной работы расширяют теорию интегро-дифференциальных уравнений и возможности их

численного решения, а также открывают дополнительные перспективы в построении и исследовании математических моделей, описывающих не только гуморальный, но и клеточный иммунный ответ.

Достоверность результатов диссертационной работы обеспечивается корректным использованием вычислительных методов, теории дифференциальных и интегро-дифференциальных уравнений, математической теории устойчивости.

Защищаемые положения. В результате проведённой работы на защиту выносятся следующие положения:

1. Математические модели гуморального иммунного ответа; данные модели представлены в виде систем интегро-дифференциальных уравнений, построены на основе базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывают следующие иммунные процессы:

- наряду со зрелыми плазматическими клетками производить антитела могут и незрелые плазматические клетки;

- после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма в течение некоторого времени оказывают патогенное действие на орган-мишень.

2. Результаты аналитического исследования задач, описывающих построенные модели гуморального иммунного ответа, а именно: существование и единственность решения на полуоси, его неотрицательность, устойчивость стационарных решений.

3. Алгоритмы численного решения систем интегро-дифференциальных уравнений, описывающих процесс протекания гуморального иммунного ответа. Результаты сравнения решений данных систем с решением системы уравнений, описывающей базовую модель инфекционного заболевания.

4. Устойчивость и неустойчивость тривиального решения квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений. Данное исследование необходимо для изучения построенных математических моделей гуморального иммунного ответа.

Апробация результатов диссертационной работы. Результаты диссертации докладывались и обсуждались на семи-

нарах и конференциях: семинар кафедры дифференциальных и интегральных уравнений Кубанского государственного университета (руководитель - доктор физико-математических наук, профессор З.Б. Цалюк); Воронежская весенняя математическая школа «Понтрягинские чтения - XVI», Воронеж, 2006; I международная конференция «Математическая биология и биоинформатика», Пущино, 2006; II международная научная конференция «Современные проблемы прикладной математики и математического моделирования», Воронеж, 2007; II международная конференция «Математическая биология и биоинформатика», Пущино, 2008; международная конференция «X Белорусская математическая конференция», Минск, 2008; международная конференция «Современные проблемы математики и механики», Москва, 2009; международный Российско-Абхазский симпозиум «Уравнения смешанного типа и родственные проблемы анализа и информатики», Нальчик - Эльбрус, 2009; ХЬУП международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2009; девятая международная Казанская летняя научная школа- конференция «Теория функций, ее приложения и смежные вопросы», Казань, 2009; XVIII международная конференция «Математика. Экономика. Образование», Ростов-на Дону, 2010; всероссийская научно-практическая конференция «Дифференциальные уравнения, их методология и приложения», Санкт-Петербург, 2010.

Разработанные модели и алгоритмы реализованы в программах «Математическое моделирование гуморальной иммунной ре-акции.1 (ММН111.1)» и «Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.И (MMHIR.II)», зарегистрированных в Реестре программ для ЭВМ.

Результаты исследования, в том числе и программы, внедрены в учебный процесс на факультете математики и компьютерных наук Кубанского государственного университета.

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 17 работах, список которых приведён в конце автореферата. Из них 10 - самостоятельные публикации, а 7 опубликовано

в соавторстве. При этом 3 статьи опубликованы в научных журналах, входящих в список ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из 4-х глав, введения, заключения, списка использованных источников и приложений. Работа содержит 147 печатных страниц, 6 рисунков, 1 таблицу, список литературы, включающий 126 наименований, и 4 приложения, содержащие программы численных расчётов.

Содержание работы

Во введении обосновывается актуальность темы исследования, формулируется цель работы, дается литературный обзор по математическому моделированию гуморального иммунного ответа, приводится краткое содержание диссертации.

В первой главе диссертационной работы построена математическая модель гуморального иммунного ответа; модель представлена в виде системы интегро-дифференциальных уравнений, построена на основе базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывает следующие иммунные процессы: производство антител незрелыми плазматическими клетками, повреждение клеток и тканей органа-мишени продуктами метаболизма бактерий. Изучены глобальные признаки адекватности данной модели реальному процессу, а именно, доказаны теоремы существования и единственности решения на полуоси, его неотрицательность, устойчивость стационарных решений.

В параграфе 1.1 описывается построение математической модели гуморального иммунного ответа. Переменные модели: V(t) - количество патогенных бактерий в органе-мишени; F(t) - количество специфических антител (клетки, продуцируемые плазматическими клетками, и рецепторы В-лимфоцитов); C(t) - количество антителообразующих клеток (зрелые и незрелые плазматические клетки, В-лимфоциты); m(t) - доля пораженных клеток органа-мишени.

Модель основана на базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывает следующие иммунные процес-

сы: наряду со зрелыми плазматическими клетками производить антитела могут и незрелые плазматические клетки, которые появляются в каскадном процессе, длящемся промежуток времени т, в момент тс G (0;т); после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма в течение некоторого промежутка времени тт оказывают патогенное действие на орган-мишень.

В результате учета данных иммунных процессов получается математическая модель гуморального иммунного ответа, представленная в виде системы интегро-дифференциальных уравнений

'V'(t) = (P-^F(t))V(t),t>0

t—Тс

С' (i) = J аЩ (m (i)) V(s)F(s)ds - цс (C(t) - С*), t > О

' F' (t) = PC(t) - {¡if + mV(t)) F(t), t > 0 (2)

t

m' (t) = {l-m (t)) J f(t - s)V(s)ds - цтт{€), t > 0

^ t—Tm

с начальными условиями на отрезке [— max (г; тт) ; 0]:

V(t) = Mty, С (t) = fo(t); F(t) = Фз(гу, m(t) = <t>4(t), (3)

где функции <t>i(t) > 0, ф2^)>С*>0, fa(t) > F* > 0, 0 < 4>4:(t) < 1 - известные непрерывные функции; С* и F* - постоянные уровни антителообразующих клеток и антител в здоровом организме, соответственно; f(s) - известная непрерывная неотрицательная невозрастающая функция.

В параграфе 1.2 для задачи (2), (3) доказаны следующие утверждения.

Теорема 1.2.1 Решение системы (2) с начальными условиями (3) неотрицательно при всех t, при которых оно определено.

Теорема 1.2.2 Задача (2), (3) имеет и притом единственное решение, определенное при t > 0.

Теорема 1.2.1 гарантирует, что переменные модели не могут быть отрицательными величинами, что соответствует их биологическому смыслу. А теорема 1.2.2 обеспечивает повторяемость результатов экспериментов и исключает биологически абсурдное событие, заключающееся в том, что концентрация какой-нибудь переменной достигнет бесконечного значения за конечный промежуток времени.

В параграфе 1.3 благодаря замене и = — 1п(1 — т) задача (2), (3) записывается в виде

<V'{t) = {ß-1F{t))V{t), t> О

t-Tc

C'(t)= J aN£{u{t))V{s)F(s)ds-tic(C(t)-C*), t> 0

t-T

F' (t) = pC(t) - С(if + rnV(t)) F(t), t > 0 t

■ (t) = У /(t- s)V{s)ds - /xm (eu - 1), t > 0

(4)

I

и' [']

гт

с начальными условиями на отрезке [— шах (г; тт); 0]:

У® = ф1У); с(г) = Ш-, = &(*); и(г) = Ш,

где фг{£) > 0, ф2(г) > С* > 0, фг{Ь) > Р* > 0, 0 < < итах -известные непрерывные функции; и(Ь) - степень поражения органа-мишени.

Найдено два стационарных решения системы (4):

1. 1/1=0, С1 = С*, = щ = 0, (5)

И

о у _ W _ aNßHK-m2ncC*

" 2 ßlaNpK-ЦсГпУ 2 7 WNpK - /хст?-у] '

ß LV2 + Цт . *

F2 = U2 = In- < U*,

7 Mm

Ттп

где и* = - In (1 - m*), К = т - тс, L = f / (s)ds.

о

Решение (5) описывает состояние здорового организма, а решение (6) интерпретируется как хроническая форма заболевания. Для решения (5) доказаны следующие утверждения.

Теорема 1.3.1 При выполнении условия (3 < 7F* стационарное решение (5) экспоненциально устойчиво.

Теорема 1.3.2 Пусть V (t) = фх (t) > О, С (t) = ф2 (i) > С*, F(t) = фз (t) > F*, u(t) = < и*, t G [—max (т; rm) ;0],

причем при t = - max (т;гт) ф2 (t) = С*, ф3 (t) = F*, ф4 (t) = 0. Если при (3 < 7F* выполнено условие

о < фх (t) < V (0) < V* = Н

(Зт) 7

t е [— max (г; тт) ; 0], то V(t) убывает при t > 0.

Условие теоремы 1.3.1 гарантирует существование в организме иммунологического барьера V* против данного типа бактерий, а в теореме 1.3.2 найдено его значение. Кроме того, из данных теорем следует, что если количество бактерий на промежутке t € [— max (г; тт) ; 0] не превосходит иммунологического барьера, то болезнь не прогрессирует и бактерии достаточно быстро (по экспоненциальной зависимости) выводятся из организма. Такая форма взаимодействия бактерий и организма называется субклинической формой болезни.

В параграфе 1.4 получены достаточные условия асимптотической устойчивости стационарного решения (6) с малым поражением органа. Пусть

а = цс + ¡if + T]yV2 >0, Ъ = 1лс (rjjV2 + /х/) - rj-ypV2, d = r]jf3fj,cV2 >0, s = aNpV2 >0, n = aNp/3V2 > 0.

Теорема 1.4.1 Достаточным условием асимптотической устойчивости стационарного решения (6) при цсК < 1 является

выполнение условий:

1. О < < b—sK—nK2, (7)

а — sK v

2. функция

f(v) = У6+(а2 - 26 + • cos (Яу)) -?/4+2Я (oí + n) sin (.Ку)-уъ+ + (s2K2 + 2ad + Ь2 - 2K (an + bs) cos (Ky)) • y2+

+ (da - bn) sin (ÜTy) • у + (n2AT2 + d2 - 2dníT cos (Ky)) -

-4K2(n2 + s2y2)>0, y> 0.

Следствие Условие (7) обеспечивает выполнение условий положительности решения (6), то есть aNpK > цс1Ц, (i > 7F*.

Из теоремы 1.4.1 следует, что при заражении здорового организма хроническая форма болезни может возникнуть только в отсутствии специфического иммунологического барьера, так как /3 > 7F*. В случае устойчивости хронической формы разность между числом рождающихся бактерий и числом бактерий, нейтрализуемых антителами, с течением времени стремится к нулю. Вследствие чего количества бактерий в организме, антител и антителообразующих клеток, а также степень поражения органа стремятся к своим постоянным значениям V2, F2, С2 и иг, соответственно.

В параграфе 1.5 рассмотрена упрощенная модель гуморального иммунного ответа, полученная в том случае, если не учитывается уменьшение величины поражения органа-мишени по мере его разрушения. Это выражается в отсутствии множителя 1—m(í) в первом слагаемом четвёртого уравнения системы (2). Проведено аналогичное исследование корректности задачи, описывающей данную модель, что и для задачи (2), (3). Кроме того, доказано следующее утверждение.

Теорема 1.5.2 Если выполнено неравенство /3 > 7F*, то стационарное решение, описывающее состояние здорового организма, неустойчиво.

Условие теоремы 1.5.2 гарантирует отсутствие иммунологического барьера организма против данного типа бактерий. В этом случае взаимодействие бактерий и организма может принять любую из следующих форм: острую форму с выздоровлением, острую форму с летальным исходом, хроническую форму.

Во второй главе рассмотрена математическая модель гуморального иммунного ответа, учитывающая динамику численности B-лимфоцитов. В модели гуморального иммунного ответа, представленной в виде задачи (2), (3), через C(t) обозначено количество плазматических клеток и B-лимфоцитов. Однако в системе (2) описан прирост только плазматических клеток, но не B-лимфоцитов. Поэтому в данной главе исследуется математическая модель гуморального иммунного ответа, в которой отдельно рассматривается популяция плазматических клеток и популяция В-лимфоцитов. Изучены глобальные признаки адекватности данной модели реальному процессу. А именно, доказано существование и единственность решения на полуоси, его неотрицательность, устойчивость стационарных решений.

В параграфе 2.1 строится математическая модель гуморального иммунного ответа, учитывающая динамику концентрации B-лимфоцитов. Модель описывается системой интегро-дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом

' V (t) = (ß- jF(t) - dbB (t)) V(t), t > 0

t—Tc

С' (t) = j аЩ (m(t)) V(s)B(s)ds - ßc (C(t) - C*), t > 0

t-т

F' (t) = PC(t) - (ßf + rnV{t)) F(t), t> 0

t w

m' (t) = (1 - m{t)) J f(t - s)V(s)ds - fimm(t), t > 0

t-Tm

B' (t) = ЬърьС (m(t)) B(t - n)V(t -ть)~ bbB(t)V(t)~

-fib (B(t) — B*), t > 0

с начальными условиями на отрезке [— max (т, тт, ть) ,0]:

V(t) = i;1(t); C(t) = ^(t); F(t) = Mt); m{t) = ipA(t), B(t) = ij>s(t),

где Vi(i) > 0, ip2{t) > С* > 0, ip3(t) > F* > 0, 0 < < 1,

'Фь(i) > В* > 0 являются известными непрерывными функциями; V(i) - количество патогенных бактерий в органе-мишени; F(t) - количество специфических антител (клетки, продуцируемые плазматическими клетками); С(£) - количество антителооб-разующих клеток (зрелые и незрелые плазматические клетки); m{t) - доля пораженных клеток органа-мишени; B(t) - количество В-лимфоцитов; В* - ненулевой уровень В-лимфоцитов в здоровом организме.

В параграфе 2.2 для задачи (8), (9) доказано существование единственного на полуоси решения, а также его неотрицательность.

В параграфе 2.3 найдено два типа стационарных решений. Решение первого типа описывает состояние здорового организма, а решения второго типа интерпретируются как хронические формы заболевания. Для стационарного решения первого типа доказано следующее утверждение.

Теорема 2.3.1 При выполнении условий ¡3 < 7F* и f3 < df,B* стационарное решение, описывающее состояние здорового организма, экспоненциально устойчиво.

Условия теоремы 2.3.1 гарантируют существование в организме иммунологического барьера V* против данного типа бактерий.

Также доказана теорема 2.3.2, аналогичная теореме 1.3.2, в которой найдено значение иммунологического барьера.

В параграфе 2.4 получены достаточные условия асимптотической устойчивости стационарных решений, описывающих хронический процесс с малым поражением органа.

В третьей главе, используя специфику рассматриваемых уравнений, предлагаются некоторые алгоритмы, дающие возможность находить численное решение систем интегро-дифференци-

альных уравнений, представляющих математическое описание гуморального иммунного ответа.

В параграфе 3.1 представлен алгоритм программы «Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.1 (ММН111.1)», который позволяет численно решить систему инте-гро-дифференциальных уравнений. Данная система является математическим описанием модели гуморальной иммунной реакции, в которой учитывается тот факт, что наряду со зрелыми плазматическими клетками производить антитела могут и незрелые плазматические клетки, которые появляются в каскадном процессе, длящемся промежуток времени т, в момент тс € (0; г). Модель представляет собой систему интегро-дифференциальных уравнений

' V' (г) = (/з - (¿)) V (г)

С' (г) = аЩ (т (*)) 'ТУ (*) Р оо ¿8 - ь (С СО - С*) 71 < г-т , (Ю;

„ т' (£) = сгУ (г) - цттп (г) где £ (т) = 1 - тп, при £ € [-г; 0]

^ (*) = &(«)> о. с (<) = ф2 (г) > с* > о, = >0, 0 <т(*) = &(*)< 1-

При помощи замены Т = осуществляется переход к безразмерному времени. В результате система (10) принимает вид

' У'СГ) = (г-тс)0в-7^(Г))У(Г)

С' (Т) = aN (т — тс) (1 — тп (Т)) / V (в) Р(з) 0в - цс (г - тс) (С(Т) - СГ)

т-1

Р' (Т) =р{т-тс)С (Г) - (г - тс) (/// + 777V (Т)) ^ (Т) . т'(Г)=<7(т-Гс)К(Г)-/1т(т-Ге)т(Т)

(П)

Алгоритм решения системы (11) описывается следующим образом:

1. начальный отрезок [-1 - делится на п равных частей точками Т0 = -1-^г < Т\ < ... < Тп - в которых значения функций V, С, Р, пг известны;

2. по формуле трапеций в точке Т = Тп приближенно считает-

Тп Тп

ся значение интеграла / = / стоящего

т„-1 г0

во втором уравнении системы (11);

3. известное значение интеграла подставляется в систему (11); в результате получаем систему обыкновенных дифференциальных уравнений, которая далее решается методом Рунге-Кутта на отрезке [Тп;Тп + ^1; в итоге получаем решение системы (11) в точке Тп+1 = Тп +

4. по формуле трапеций в точке Т = Тп+\ приближенно счи-

Тп+1 7п-|-1

тается значение интеграла / ^(в)^^)^ = / У(з)Г(з)с1з,

Тп+1-1 Тг

стоящего во втором уравнении системы (11);

5. известное значение интеграла подставляется в систему (11); в результате получаем систему обыкновенных дифференциальных уравнений, которая далее решается методом Рунге-Кутта на отрезке [Тп+1;Гп+1 + в итоге получаем решение системы (11) в точке Тп+2 = Тп+1 +

И так далее. Данный процесс заканчивается в какой-то точке Тесли в данной точке выполняется одно из двух неравенств: тп > 1 (соответствует полному поражению органа, что ведёт к летальному исходу) или V (Тк) < Утт (соответствует выздоровлению организма), где Ут;п - концентрация, ниже которой бактерии не могут вызвать развития болезни в восприимчивом организме.

В параграфе 3.2 представлен алгоритм программы «Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.П (MMHIR.II)», который позволяет численно решить систему инте-гро-дифференциальных уравнений. Данная система является математическим описанием модели гуморального иммунного ответа, в которой учитывается тот факт, что после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма в течение некоторого промежутка времени тт оказывают патогенное действие на орган-мишень.

Модель представляет собой систему интегро-диффереициальных уравнений с запаздывающим аргументом

' г'(<) = (/*-7 С' (*) = аЩ {т (0) V (4 - г) ^ (4 - г) - /хс (С (¿) - С*)

< Г (Ь) = рС (0 - (/х/ + (£)) (4) , (12)

*

т'(е)= / /(г-8)У{з)<18-цтт{г)

где £ (т) = 1-т, / (в) = а; - ^ при 5 £ [0;гт) и / (в) = 0 при й > гт, ^ - положительная константа, при 4 £ [— тах (т; тт); 0]

V (О = Ф\ (4) > 0, С(4) = ^а(0>С*>0, р (4) = <^>з (<) > -Р* > 0, 0 < т (¿) = Ф4 (4) < 1. (13)

Для решения задачи (12), (13) с условием, что т = тт, был построен алгоритм аналогичный алгоритму, описанному в параграфе 3.1.

В параграфе 3.3 на примере параметров ОРЗ (острого респираторного заболевания) с помощью разработанных алгоритмов численно исследовано влияние иммунных процессов, лежащих в основе построения математических моделей гуморального иммунного ответа, на решение системы уравнений (1), описывающей базовую модель инфекционного заболевания. А именно, если в базовой модели учесть, что незрелые плазматические клетки уже являются антителообразующими клетками и появляются в каскадном процессе, длящемся промежуток времени г = 1 сут., в момент времени тс = 0,5 сут., то это приводит к тому, что продолжительность болезни сокращается на 6%, а максимальные значения концентрации бактерий и доли пораженных клеток органа-мишени на 46,3% и 47,4%, соответственно. Если же в базовой модели учесть тот факт, что после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма в течение промежутка времени тт = 1 сут. оказывают патогенное действие на орган-мишень, то это приводит к тому, что продолжительность болезни и максимальное значение концентрации бактерий увеличиваются незначительно: на

1,1% и 2,1%, соответственно, однако максимальное значение доли поражённых клеток органа-мишени увеличивается на 27,7%.

А также в данном параграфе предложен алгоритм решения системы интегро-дифференциальных уравнений, описывающей модель гуморального иммунного ответа и одновременно учитывающей следующие иммунные процессы: производство антител незрелыми плазматическими клетками и действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации.

Так как интегро-дифференциальные уравнения обладают определённой спецификой, то в четвёртой главе исследуются некоторые математические вопросы теории интегро-дифференциаль-ных уравнений, необходимые для изучения математических моделей гуморальной иммунной реакции.

В параграфе 4.1 рассматривается система интегро-дифференциальных уравнений

х'(г) = Лх(£) + JК(Ь-з)х{з)йа + £(г,х) + J С[г,а,х{з)]й8, (14)

о о

где А - постоянная п х п-матрица, К € Ь\ [0, оо), Г и С определены при 0 < й < £ < оо, ||х|| < г, причём Г(£,х) непрерывна по £ и х, а в,х) суммируема по Ь и в и непрерывна по х;

£(г,о) = с(м,о) = о.

Пусть

8ир||^,х)||=о(||х||), х —► О, г

(15)

Бир / вир ||С(£, -8, х) |( = о(т), г —> 0. 4 I Ы1<т

Для системы (14) доказана теорема об устойчивости по первому приближению.

Теорема 4.1.1

Если матрица г1 — А — К(г) обратима при Иег > 0 и выполнено условие (15), то тривиальное решение системы (14) устойчиво.

Если, кроме того,

т

lim / sup ||G(t,s,x)||ds = 0

t^coj ||х||<Г o

при любых T > 0 и г < г, то тривиальное решение системы (14) асимптотически устойчиво.

В данной теореме предполагается, что f и G(í, s, х) ограниченны по í. В работе доказано, что данное утверждение остаётся справедливым, когда эти функции неограниченны по t. В этом случае от системы первого приближения требуется экспоненциальная устойчивость и уточняется порядок стремления к нулю в о (||х]|). А также доказано, что если матрица zl — A — K(z) не обратима при некотором zo, Rezo > О, то тривиальное решение (14) при определённых f и G неустойчиво.

В параграфе 4.2 приводится теорема об устойчивости по первому приближению для квазилинейной системы интегро-дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом.

В заключении сформулированы основные результаты работы:

1. Построена математическая модель гуморального иммунного ответа, представленная в виде системы интегро-дифференциальных уравнений. Модель основана на базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывает следующие иммунные процессы: производить антитела могут не только зрелые, но и незрелые плазматические клетки; в течение некоторого времени после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма оказывают патогенное действие на орган-мишень.

2. Проведено исследование адекватности построенной модели реальному процессу. А именно, доказаны теоремы существования и единственности решения на полуоси, а также его неотрицательность; получены достаточные условия экспоненциальной устойчивости стационарного решения, описывающего состояние здорового организма, и достаточные условия асимптотической устойчивости стационарного решения, описывающего хронический процесс

с малым поражением органа. Рассмотрен упрощенный вариант построенной модели, не учитывающий уменьшение величины поражения органа-мишени по мере его разрушения. Получены достаточные условия неустойчивости стационарного решения, описывающего состояние здорового организма.

3. Построена математическая модель гуморального иммунного ответа, учитывающая динамику численности В-лимфоцитов. Модель представлена в виде системы интегро-дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом.

4. Проведено исследование адекватности построенной модели реальному процессу.

5. Разработаны алгоритмы численного решения систем инте-гро-дифференциальных уравнений, представляющих математическое описание гуморального иммунного ответа и учитывающих один из следующих иммунных процессов: производство антител незрелыми плазматическими клетками; патогенное действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации.

6. Проведено сравнение решений данных систем с решением системы уравнений, описывающей базовую модель инфекционного заболевания. А также предложен алгоритм решения системы интегро-дифференциальных уравнений, описывающей модель гуморального иммунного ответа и одновременно учитывающей рассмотренные выше иммунные процессы.

7. Исследованы вопросы устойчивости и неустойчивости тривиального решения квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений. Эти результаты необходимы для изучения математических моделей гуморального иммунного ответа, представленных в виде систем интегро-дифференциальных уравнений.

В заключение автор выражает глубокую благодарность научному руководителю доктору физико-математических наук, профессору Зиновию Борисовичу Цалюку за постановку задачи, внимание, поддержку, неоценимую помощь и полезные советы на протяжении всей работы.

Список публикаций по теме диссертации

1. Хворост, О. Ю. К нонросу о неустойчивости интегральных и интсгро-дифференциальных уравнений / О. Ю. Хворост, 3. Б. Цалюк, М. В. Цалюк // Материалы XX Воронежской весен, матем. шк. «Понт-рягинскис чтения - XVI». - Воронеж, 2006. - С. 191-192.

2. Хворост, О. Ю. Некоторая математическая модель инфекционного заболевания / О. Ю. Хворост, 3. Б. Цалюк // Материалы I международной конференции «Математическая биология и биоинформатика». - Институт мат. проблем биологии РАН, Пущино, 2006. - С. 46.

3. Хворост, О. Ю. Об устойчивости квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений / О. Ю. Хворост, 3. Б. Цалюк // Известия института математики и информатики. - Ижевск, 2006. - №2(36). - С. 103-104.

4. Хворост, О. Ю. Об устойчивости и неустойчивости квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений / О. Ю. Хворост, З.Б. Цалюк 11 Известия ВУЗов. Математика. - 2007. - №11. - С. 7982.

5. Хворост, О. Ю. Некоторая математическая модель инфекционного заболевания / О.Ю. Хворост, З.Б. Цалюк // Материалы 2-ой международной научной конференции «Современные проблемы прикладной математики и математического моделирования». - Воронеж, 2007. - С. 203-204.

6. Левченко (Хворост), О. Ю. Об одной математической модели инфекционного заболевания / О.Ю. Левченко (Хворост) // Материалы 2-ой международной конференции «Математическая биология и биоинформатика». - Институт мат. проблем биологии РАН, Пущино, 2008. -С. 195.

7. Левченко, О. Ю. Математическая модель инфекционного заболевания / О.Ю. Левченко // Материалы международной конференции «Современные проблемы математики и механики». - Москва, 2009. -С. 325.

8. Левченко (Хворост), О. Ю. Математическая модель иммунного ответа / О. Ю. Левченко (Хворост), 3. Б. Цалюк // Экологический вестник научных центров Черноморского экономического сотрудничества. - 2009. - №1. - С. 5-9.

9. Левченко (Хворост), О. Ю. Об устойчивости квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом / О. Ю. Левченко (Хворост) // Международная научная конференция «X Белорусская математическая конференция»: Тез. докл. -Минск, 2008. - С. 41.

10. Левченко, А. С. Математическая модель гуморального иммунного ответа / А. С. Левченко, О. Ю. Левченко // Материалы международного Российско - Абхазского симпозиума «Уравнения смешанного типа и родственные проблемы анализа и информатики». - Нальчик -Эльбрус, 2009. - С. 144-145.

11. Левченко, О. Ю. Анализ устойчивости стационарных решений одной модели иммунного ответа / О. Ю. Левченко // Материалы ХЬУШ международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». - Новосибирск, 2009. - С. 288-289.

12. Левченко, О. Ю. К вопросу об устойчивости интегро-дифференциальных уравнений / О. Ю. Левченко / / Материалы девятой международной Казанской летней научной школы - конференции «Теория функций, ее приложения и смежные вопросы».-Казань,2009.-С. 169-170.

13. Левченко, О. Ю. Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции / О. Ю. Левченко // Математика. Экономика. Образование: тез. докл. XVIII между нар. конф. - Ростов-на-Дону, 2010 -

14. Левченко, О. Ю. Численные эксперименты с математической моделью гуморального иммунного ответа / О.Ю. Левченко // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Дифференциальные уравнения, их методология и приложения». - Санкт-Петербург, 2010. - С. 235-237.

15. Левченко, О. Ю. Математическое моделирование противобак-териального иммунного ответа / О.Ю. Левченко // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. - Краснодар: КубГАУ, 2011. - №66(2). - Шифр Информрегистра: 04201100012/0034. -

URL: http://ej.kubagro.ru/2011/02/pdf/05.pdf.

16. Свидетельство 2011611926 Россия, о гос. регистрации програ-мы для ЭВМ. Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.1 (MMHIR.I) / О.Ю. Левченко (РФ). Правообладатель ГОУ ВПО Кубанский государственный университет (РФ). № 2011610140. Заявл. 11.01.11. Опубл. 2.03.11.

17. Свидетельство 2011611927 Россия, о гос. регистрации програ-мы для ЭВМ. Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.П (MMHIR.II) / О.Ю. Левченко (РФ). Правообладатель ГОУ ВПО Кубанский государственный университет (РФ). № 2011610141. Заявл. 11.01.11. Опубл. 2.03.11.

Работы [4], [8], [15] опубликованы в изданиях, входящих в список

С. 140.

ВАК РФ.

Левченко Ольга Юрьевна

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ГУМОРАЛЬНОЙ ИМУННОЙ РЕАКЦИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Подписано в печать 5.09.2011. Формат 60x84 1/16. Печать трафаретная. Уч.-изд.л. 1,0. Тираж 120 экз. Заказ № 875.

350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149, Центр «Универсервис», тел.21-99-551.

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА.

1.1 Построение математической модели гуморального иммунного ответа.

1.2 Существование, единственность и неотрицательность решения задачи, описывающей математическую модель гуморального иммунного ответа.

1.3 Стационарные решения. Устойчивость состояния здорового организма

1.4 Стационарные решения. Устойчивость хронического процесса с малым поражением органа

1.5 Стационарные решения упрощенной математической модели гуморального иммунного ответа.

Выводы к главе 1.

2 МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА, УЧИТЫВАЮЩАЯ ДИНАМИКУ ЧИСЛЕННОСТИ В-ЛИМФОЦИТОВ.

2.1 Построение математической модели гуморального иммунного ответа, учитывающей динамику численности В-лимфоцитов

2.2 Существование, единственность и неотрицательность решения задачи, описывающей математическую модель гуморального иммунного ответа.

2.3 Стационарные решения. Устойчивость состояния здорового организма

2.4 Стационарные решения. Устойчивость хронического процесса с малым поражением органа.

Выводы к главе 2.

3 ЧИСЛЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Алгоритм программы «Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.1 (ММНШЛ)».

3.2 Алгоритм программы «Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.Н (MMHIR.II)».

3.3 Выводы по численному исследованию.

Выводы к главе 3.

4 УСТОЙЧИВОСТЬ КВАЗИЛИНЕЙНЫХ СИСТЕМ

ИНТЕГРО-ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫХ УРАВНЕНИЙ.

4.1 Устойчивость и неустойчивость квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений.

4.2 Устойчивость квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом.

Выводы к главе 4.

I. Для более детального понимания дальнейшего материала рассмотрим иммунологические основы моделируемых процессов.

Мы живем в потенциально враждебном мире, наполненном огромным множеством инфекционных агентов (черви, простейшие, грибы, бактерии, вирусы), которые имеют различные размеры, форму, строение и разрушительную способность. Одни из них, такие как вирусы, проникают внутрь клеток хозяина, другие, например, многие бактерии, размножаются внекле-точно в тканях или полостях тела. Однако существует целый ряд защитных механизмов, оказывающих противодействие патогенному действию возбудителей болезни. Одним из основных способов защиты от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности, является система иммунитета [1]. Иммунный ответ заключается, во-первых, в распознавании возбудителя и, во-вторых, в развертывании цепи реакций, направленных на его устранение [2]. В- широком смысле все разнообразные формы иммунного ответа можно разделить на два типа - врожденные и приобретенные реакции. Основное различие между этими двумя типами иммуннореактив-ности состоит в том, что активность врожденного иммунитета не зависит от предварительного контакта с возбудителем, а приобретенный иммунитет высокоспецифичен в отношении каждого конкретного возбудителя. Кроме того, повторная встреча с тем или иным патогенным микроорганизмом не приводит к изменениям врожденного иммунитета, но повышает уровень приобретенного: иммунная система как бы «запоминает» возбудителя, чтобы впоследствии предотвращать вызываемую им инфекцию.

Приобретённый иммунный ответ делится на два типа: клеточный иммунитет и гуморальный иммунитет. Какая из форм иммунного ответа будет эффективной, зависит в значительной мере от локализации инфекции и типа возбудителя. Наиболее существенно при этом, проникают микробы внутрь клеток организма-хозяина или нет. Для того чтобы ликвидировать внутриклеточную инфекцию - такую вызывают вирусы, некоторые бактерии и ряд паразитических простейших - иммунная система должна распознать и разрушить инфицированные клетки (клеточный иммунный ответ). В случае внеклеточного размножения инфицирующего агента в тканях, жидкостях или полостях организма - это характерно для многих бактерий и более крупных возбудителей - иммунный ответ заключается в производстве антител, молекулы которых способны специфически распознавать и связывать определенные молекулы-мишени - антигены (гуморальный иммунный ответ). Под антигенами будем понимать молекулы на поверхности клеток микроорганизмов. После соединения антитела с антигеном патогенный микроорганизм будем считать нейтрализованным.

Далее все свое внимание сконцентрируем на гуморальном иммунном ответе, так как при построении математических моделей (глава 1, 2) в качестве возбудителя болезни будем рассматривать бактерии, не проникающие внутрь клеток. Коварность и болезнетворность любой бактерии обозначается наличием так называемых «факторов патогенности» - то есть опасен* не микроб сам по себе, а совершенно определенные вещества (либо входящие в состав бактерий, либо выделяемые бактериями в процессе жизни). И большинство бактерий, попадая в организм, повреждают клетки и ткани продуктами своего метаболизма (токсинами и ферментами).

Рассмотрим схему развития гуморального иммунного ответа (рисунок 0.1). Каждый лимфоцит, относящийся к так называемым В-лимфоцитам, запрограммирован на образование антител только одной специфичности. Молекулы этих антител экспрессируются на поверхностной мембране лимфоцита и функционируют как рецепторы.

Как только антиген проникает в организм человека, он встречается с огромным числом В-лимфоцитов, несущих различные антитела, причем у каждого есть свой индивидуальный распознающий участок. Антиген соеди

Распознающая область поверхностного рецептора . У X

Небольшая часть всей популяции В-лимфоцитов V

С^лимфГ) (^В-лимфГ^) клон плазматических клеток синтез антител секретированное антитело соединяется с антигеном

Рисунок 0.1 - Общая схема развития гуморального иммунного ответа няется только с теми рецепторами, которые^в точности ему соответствуют. Лимфоциты, связавшие антиген, получают пусковой сигнал (от Т-хелперов) и начинают дифференцироваться в антителообразующие клетки. Под анти-телообразующими клетками будем понимать популяцию незрелых и зрелых плазматических клеток [3]. Далее, через определенный момент времени (г) образуется клон зрелых плазматических клеток, которые производят антитела. Поскольку лимфоцит запрограммирован на синтез антител только одной специфичности, то антитела, секретируемые антителообразующими-ми клетками, будут идентичны своему оригиналу, то есть поверхностному рецептору В-лимфоцита и, следовательно, будут хорошо связываться с антигеном.

II. Настоящее диссертационное исследование посвящено, во-первых, построению и изучению математических моделей, описывающих гуморальный иммунный ответ и представленных системами интегро-дифференциальных уравнений вида х7 (*) = Ах (*) + J К (* - в) X (я) сЬ» + Г (*, х (¿)) + I в [*, в, х (0.1) о о г х' (£) = Ах (¿) + £х (£ - г) + J К (в) 0 г £(*,х(*),х(*-г)) + J в [М,х(5)]Ж?, (0.2) о

А, В - постоянные п х п матрицы, К Е Ь\ [0; оо), г > 0, во-вторых, проведению численных экспериментов, посвященных исследованию влияния определенных иммунных процессов на решение системы уравнений, описывающей базовую модель инфекционного заболевания, и в-третьих, изучению устойчивости тривиального решения систем (0.1) и (0.2).

Приведем краткий обзор результатов, полученных в области математического моделирования гуморального иммунного ответа к настоящему времени. В основу этих моделей положена клонально-селекционная теория Бер-нета [1]. Бурное развитие математического моделирования в иммунологии началось около пятидесяти лет назад. Первой попыткой математически связать динамику антителообразования с количеством плазматических клеток следует считать работу Хиджа и Коуэла [4].

В начале 70-х годов в США выходит серия работ Белла [5-7], в которых была построена и изучена математическая модель гуморального иммунного ответа. Данная модель является первым наиболее полным описанием кло-нальной селекции и представляет собой систему шести линейных дифференциальных уравнений. В свою модель Белл включил следующие клеточные популяции: иммуноциты (клетки-мишени), пролиферирующие клетки, плазматические клетки, клетки памяти, бивалентные антитела и моновалентные неразмножающиеся антигены.

В дальнейшем модель Белла была развита и обобщена в работах под руководством К. Бруни [8-11] и Р. Молера [12-14]. Основой их исследований была математическая модель гуморальной иммунной реакции, представленная в виде системы пяти нелинейных дифференциальных уравнений. Система включает в себя следующие переменные: численности имму-нокомпетентных клеток, плазматических клеток, свободных участков антител, иммунных комплексов «антиген-антитело», свободного моновалентного неразмножающегося антигена. Среди модификаций данной модели выделим математическую модель, развитую Бруни с соавторами [8-11]. В данной модели было введено непрерывное распределение иммунокомпетентных клеток и антител по аффинитету К в некотором интервале (К\\ К?). Модель представляет собой систему из пяти интегро-дифференциальных уравнений с распределённым параметром К. Модель включает следующие клеточные популяции: иммунокомпетентные клетки (В-лимфоциты), плазмоклетки, антитела, неразмножающиеся антигены и иммунные комплексы.

Впервые в работе [15] Белл предложил математическую модель, описывающую динамику размножения антигена и антител. Модель представляет собой систему из двух нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений. Дальнейшее изучение данной модели путём добавления уравнения, учитывающего динамику численности плазмоклеток, было проведено Пим-бли [16,17].

Работы Б.Ф. Диброва, М.А. Лифшица и М.В. Волькенштейна [18-24] посвящены проблемам гуморальной иммунной реакции. В них предложена математическая модель, описывающая динамику концентраций В-лимфоцитов, антител и антигена и учитывающая запаздывание в появлении антител и клеток памяти.

В 1975 году академик Г.И. Марчуком при тесном сотрудничестве с академиками Р.В. Петровым и Н.И. Нисевич была построена и исследована базовая модель инфекционного заболевания, позволившая в рамках единой схемы объяснить общие закономерности формирования и развития инфекционных заболеваний [25]. В основу модели положены следующие процессы, из которых и слагается взаимодействие организма с чужеродным размножающимся антигеном, будь то бактерии, вирусы или любые другие генетически отличающиеся клетки [26].

1. Размножение проникших чужеродных клеток, которые в модели названы антигеном (V). Изменение числа антигенов в организме зависит от темпа их размножения за данный отрезок времени минус то их число, которое нейтрализуется за это же время предсуществовавшими или появившимися антителами Имеются в виду как иммуноглобулины, так и клеточные рецепторы В-лимфоцитов, нейтрализующие данный антиген.

2. Иммунная система организма реагирует на антигенное вторжение накоплением плазматических клеток (С). Включающим субстратом является комплекс то есть комплекс антигена с рецептором В-лимфоцита. Количество накапливающихся плазмоклеток зависит от числа стимулированных В-лимфоцитов и от темпа их пролиферации минус их убыль за счет старения.

3. Количество антител в данном отрезке времени зависит от скорости их производства плазмоклетками минус то количество, которое связывается с антигеном, и то количество, которое выводится за счет естественного их катаболизма.

4. Работа иммунной системы организма зависит от нормальной работы других систем и органов. Антигены, естественно, поражают какую-то систему (или орган), не обязательно непосредственно иммунную. Это может быть печень, легкие и т.д. В любом случае поражение может достигать такой глубины, которая отразится на обеспечении работы иммунной системы, то есть моделируя иммунный ответ, нельзя не учитывать того поражения, которое наносит антиген какому-то органу. С этой целью в модели вводится «доля пораженных клеток органа-мишени» (т). Она зависит от поражающей способности антигена, различной для разных заболеваний, минус восстанавливающаяся часть.

Модель представляет собой систему из четырех дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Переменные модели: концентрация антигенов - V концентрация антител - .Р (¿), концентрация плазматических клеток - С (£), доля пораженных клеток органа-мишени - т (£) (О < т (¿) < 1) = (/3-7 ¿4*))^) С" (*) = аЩ (т (¿)) У (* - г) ^ (* - г) - (С (*) - С*)' т' (¿) = <гУ (¿) — /2тт (¿) где £ (т) - функция, учитывающая снижение эффективности иммунного ответа при поражении; она непрерывная, невозрастающая и 0 < £ (т) < 1, О < т < 1; г - время образования клона плазматических клеток; С* > 0 -постоянный уровень плазмоклеток в здоровом организме; о; > 0 - коэффициент стимуляции иммунной системы; N - число плазматических клеток, образующихся в результате каскадного процесса; /3 > 0 - скорость (темп)-размножения антигенов; 7 > 0 - коэффициент, учитывающий вероятность встречи антигена с антителами и силу их взаимодействия; цс > 0 н /1/ > О

- коэффициенты старения плазмоклеток и антител, соответственно; р > О

- скорость производства антител одной плазмоклеткой; 77 > 0 - количество антител, необходимых для нейтрализации одного антигена; а > 0 - темп поражения органа; /лт > 0 - скорость восстановления массы пораженного органа.

Для базовой модели инфекционного заболевания были доказаны теоремы о существовании единственного решения на полуоси, его неотрицательность. Показано, что модель имеет два стационарных решения, проведено исследование их асимптотической устойчивости. Решение первого типа характеризуется нулевым стационарным количеством вирусов и интерпретируется как состояние здорового организма. Стационарное решение второго типа характеризуется ненулевым постоянным уровнем вирусов и интерпретируется как хроническая форма болезни.Введено понятие иммунологического барьера организма. Численные эксперименты по моделированию заражения организма малой дозой вирусов показали, что существует четыре качественно отличающиеся друг от друга типа решений, которые можно интерпретировать как формы протекания инфекционного заболевания: субклиническая, острая с выздоровлением, хроническая, летальный исход. Был математически исследован метод лечения хронических форм обострением и построена модель биостимуляции, в которой один из антигенов является возбудителем, хронической инфекции, а другой (биостимулятор) вводится в организм специально для нарушения устойчивости хронического процесса за счет перераспределения ресурсов иммунной системы. В ходе изучения влияния: температурной реакции организма на динамику иммунного ответа показано, что повышение температуры, снижает степень тяжести заболевания и уменьшает максимальное значение концентрации антигена, подавление температурной реакции может привести к переходу острой формы заболевания в затяжную или хроническую.

Дальнейшее изучение базовой модели и всевозможных ее модификаций проводилось в работах Г.И. Марчука, Г.А. Бочарова, A.A. Романюхи, A.JI. Асаченкова, Л.Н. Белых, С.М. Зуева, Н.В. Перцева, С.Г. Руднева, Ю.И. Скалько, A.C. Каркач, Т.Е. Санниковой, И.А. Сидорова, В.Е. Дружченко, М. Bödnar'a, U. Forys и других (см., например, [26-91)).

Актуальность темы. Большинство математических моделей в иммунологии представлены в виде систем обыкновенных дифференциальных уравнений и дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Это связано с тем, что в данных моделях не учитывается явление последействия, когда непрерывная последовательность прошлых состояний влияет на будущую эволюцию [92]. Для учёта данного явления дифференциальных уравнений уже не достаточно, а необходимо использовать интегро-дифференциальные уравнения. В таких уравнениях под знаком интеграла фигурируют функции параметров, которые характеризуют иммунный ответ и зависят от времени в течение некоторого периода, предшествующего рассматриваемому моменту.

Стоит отметить, что интегро-дифференциальные уравнения - это совершенно другой математический объект, нежели дифференциальные уравнения, по сравнению с которыми интегро-дифференциальные уравнения обладают рядом отличительных характеристик. Например,

- ненулевое решение линейного однородного дифференциального уравнения никогда не обращается в ноль, однако для решения линейного однородного интегро-дифференциального уравнения возможно тождественное обращение в ноль, начиная с некоторого момента времени;

- для обыкновенных дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами экспоненциальная устойчивость сразу вытекает из асимптотической, однако для интегро-дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами это не справедливо;

- для обыкновенных дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами из асимптотической устойчивости следует, что все корни характеристического уравнения лежат в левой полуплоскости, однако для ин-тегро-дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами это не справедливо;

- для обыкновенных дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами период периодического решения непременно должен совпадать с периодом свободного члена, однако для интегро-дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами дело обстоит далеко не так; и так далее.

Математические модели, представленные в виде интегро-дифференци-альных уравнений и описывающие процессы иммунной системы, позволяют более детально изучить исследуемый объект. Поэтому исследование встречающихся в иммунологии интегро-дифференциальных уравнений является весьма актуальной задачей. Вначале важным является исследование корректности задач, являющихся математическим описанием данных моделей, или, как говорят специалисты в области математической иммунологии, исследование данных моделей на адекватность реальному процессу [27]. Как правило, кроме этого провести дальнейшее аналитическое исследование моделей сложно и не всегда возможно. Поэтому естественным способом исследования является численное решение указанных задач.

Цель и основные задачи диссертационной работы.

Целью диссертации является построение и исследование математических моделей гуморального иммунного ответа; данные модели построены на основе базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывают следующие иммунные процессы: производство антител незрелыми плазматическими клетками, действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1) построить математические модели гуморального иммунного ответа, основанные на базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывающие следующие иммунные процессы: производство антител незрелыми плазматическими клетками, действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации;

2) следуя В. Вольтерра, исследовать корректность задач, описывающих построенные модели;

3) используя специфику рассматриваемых уравнений, разработать алгоритмы численного решения систем интегро-дифференциальных уравнений, описывающих процесс протекания гуморального иммунного ответа;

4) с помощью разработанных алгоритмов численно исследовать влияние учёта иммунных процессов, лежащих в основе построения математических моделей гуморальной иммунной реакции, на развитие заболевания;

5) разработать математический аппарат для исследования устойчивости тривиального решения квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений, встречающихся в построенных математических моделях гуморального иммунного ответа.

Методы исследования. В работе используются методы теории дифференциальных и интегро-дифференциальных уравнений, математической теории устойчивости, а также методы вычислительной математики. Для реализации численных расчетов использовалась среда визуального программирования Ма1;Ьсас1.

Научная и практическая значимость.

Построены две математические модели, описывающие гуморальный иммунный ответ. Обе модели представлены в виде систем интегро-дифференциальных уравнений, построены на основе базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывают, что наряду со зрелыми плазматическими клетками производить антитела могут и незрелые плазматические клетки, а также, что после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма в течение некоторого времени оказывают патогенное действие на орган-мишень. Однако вторая модель дополнительно учитывает динамику численности В-лимфоцитов.

Исследована адекватность данных моделей реальному процессу. А именно, доказано существование и единственность решения на полуоси, а также его неотрицательность; получены достаточные условия экспоненциальной устойчивости стационарного решения, описывающего состояние здорового организма, и достаточные условия асимптотической устойчивости стационарного решения, описывающего хронический процесс с малым поражением органа. В результате этого исследования стало возможным применение данных математических моделей для изучения протекания и выбора лечения конкретных бактериальных заболеваний.

Исходя из вида рассматриваемых уравнений, разработаны алгоритмы численного решения систем интегро-дифференциальных уравнений, описывающих процессы протекания гуморальной иммунной реакции. В первом процессе учитывается производство антител незрелыми плазматическими клетками, а во втором - действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации.

Поскольку интегро-дифференциальные уравнения существенно отличаются от дифференциальных уравнений, то доказаны теоремы об устойчивости и неустойчивости решений квазилинейных систем интегро-дифференци-альных уравнений, необходимые для изучения математических моделей гуморального иммунного ответа.

Отдельные положения диссертационной работы расширяют теорию ин-тегро-дифференциальных уравнений и возможности их численного решения, а также открывают дополнительные перспективы в построении и исследовании математических моделей, описывающих не только гуморальный, но и клеточный иммунный ответ.

Достоверность результатов диссертационной работы обеспечивается корректным использованием вычислительных методов, теории дифференциальных и интегро-дифференциальных уравнений, математической теории устойчивости.

Защищаемые положения. В результате проведённой работы на защиту выносятся следующие положения:

1. Математические модели гуморального иммунного ответа; данные модели представлены в виде систем интегро-дифференциальных уравнений, построены на основе базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывают следующие иммунные процессы:

- наряду со зрелыми плазматическими клетками производить антитела могут и незрелые плазматические клетки;

- после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма в течение некоторого времени оказывают патогенное действие на орган-мишень.

2. Результаты аналитического исследования задач, описывающих построенные модели гуморального иммунного ответа, а именно: существование и единственность решения на полуоси, его неотрицательность, устойчивость стационарных решений.

3. Алгоритмы численного решения систем интегро-дифференциальных уравнений, описывающих процесс протекания гуморального иммунного ответа. Результаты сравнения решений данных систем с решением системы уравнений, описывающей базовую модель инфекционного заболевания.

4. Устойчивость и неустойчивость тривиального решения квазилиней ных систем интегро-дифференциальных уравнений (0.1) и (0.2). Данное исследование необходимо для изучения построенных математических моделей гуморального иммунного ответа.

Апробация основных результатов диссертационной работы. Результаты диссертации докладывались и обсуждались на семинарах и конференциях: семинар кафедры дифференциальных и интегральных уравнений Кубанского государственного университета (руководитель - доктор физико-математических наук, профессор З.Б. Цалюк); Воронежская весенняя математическая школа «Понтрягинские чтения - XVI», Воронеж, 2006; I международная конференция «Математическая биология и биоинформатика», Пущино, 2006; II международная научная конференция «Современные проблемы прикладной математики и математического моделирования», Воронеж, 2007; II международная конференция «Математическая биология и биоинформатика», Пущино, 2008; международная конференция «X Белорусская математическая конференция», Минск, 2008; международная конференция «Современные проблемы математики и механики», Москва, 2009; международный Российско-Абхазский симпозиум «Уравнения смешанного типа и родственные проблемы анализа и информатики», Нальчик - Эльбрус, 2009; ХЬУП международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2009; девятая международная Казанская летняя научная школа- конференция «Теория функций, ее приложения и смежные вопросы», Казань, 2009; XVIII международная конференция «Математика. Экономика. Образование», Ростов-на Дону, 2010; всероссийская научно-практическая конференция «Дифференциальные уравнения, их методология и приложения», Санкт-Петербург, 2010.

Разработанные модели и алгоритмы реализованы в программах «Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.I (ММН111.1)» и «Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.II (MMHIR.II)», зарегистрированных в Реестре программ для ЭВМ.

Результаты исследования, в том числе и программы, внедрены в учебный процесс на факультете математики и компьютерных наук Кубанского государственного университета.

Публикации по теме диссертационной работы. Основные результаты диссертации опубликованы в работах [93-109]. В работах [94-97,100], выполненных совместно с научным руководителем З.Б. Цалюком, ему принадлежит постановка задачи и указание методов исследования. Автору диссертации принадлежит подробное проведение доказательств. Работы [93,102] выполнены в нераздельном соавторстве.

III. Прежде, чем перейти к изложению основных результатов диссертации, приведем ряд известных утверждений, необходимых нам в дальнейшем.

Линейные системы для (0.1) и (0.2) имеют вид г

0.4) о Ах. + Вх (t - т) + J K(t - s)x{s)ds + f(¿). (0.5) о

Решение систем (0.4) и (0.5) можно записать в виде x(í) = C(t)x(0) + J C(t- s)f(s)ds, (0.6) 0 где C(t) - функция Коши, которая для системы (0.4) является решением задачи t

C'(t) = AC(t) + J K(t- s)C(s)ds, C(0) = I, (0.7) о а для системы (0.5) - решением задачи t

C\t) = AC{t) + ВС it - т) + J K{t - s)C{s)ds, C(0) = о

C(t) = 0 при te [-г; 0). (0.8)

Из (0.6) и (0.7) сразу следует, что для того, чтобы при любой непрерывной и ограниченной на [0, оо) f решение х уравнения (0.4) также было ограниченным, необходимо и достаточно выполнение условия С € Li [0, оо). Для уравнения (0.4) известно ([110] и легко следует из классического результата Винера [111] и стандартного сведения (0.4) к интегральному уравнению, см., например, [112]), что С £ L\ [0, оо) тогда и только тогда, когда матрица zl — A — K(z), обратима при всех л, Re г > 0.

Если С G L\ [0, оо), то из (0.7) следует, что C[t) —> 0 при t —у оо, то есть система (0.4) асимптотически устойчива.

Аналогичные утверждения справедливы и для системы (0.5), за исключением одного: матрица zl — A — K(z) заменяется на zl — A — Be~TZ — K(z).

Определения устойчивости, асимптотической и экспоненциальной устойчивости как для невозмущенных, так и для возмущенных интегро-диффе-ренциальных уравнений аналогичны соответствующим определениям для дифференциальных уравнений [113-115].

Определение 0.1 Тривиальное решение системы (0.1) называется устойчивым (по Ляпунову), если для любого е > 0 найдется такое 5 > 0, что все решения х(£) этой системы, удовлетворяющие условию ||х(0)|| < 5, определены при > 0 и для них выполнено неравенство ||х (£)|| < е, £ > 0.

Определение 0.2 Тривиальное решение системы (0.1) называется асимптотически устойчивым, если оно устойчиво (по Ляпунову) и, кроме того, все решения х (£) этой системы с начальными условиями х (0) из некоторой ¿о - окрестности точки £ = 0 неограниченно сближаются с тривиальным решением при £ —оо, то есть при ||х (0)|| < ¿о выполнено условие X (¿) —У 0 при t —»■ оо.

Определение 0.3 Тривиальное решение системы (0.1) называется экспоненциально устойчивым, если существуют постоянные 5>0,а>0, N>0 такие, что из неравенства ||х(0)|| < 8 следует х(г)|| < лг||х(о)|| е-ы, ¿>о.

Определение 0.4 Тривиальное решение системы (0.2) называется устойчивым (по Ляпунову), если для любого е > 0 найдется такое 5 > 0, что все решения ~x.it) этой системы, удовлетворяющие условию ||х(£)|| < 6 при t Е [—г; 0], определены при £ > 0 и для них выполнено неравенство ||х (¿)|| < £, г > 0.

Определение 0.5 Тривиальное решение системы (0.2) называется асимптотически устойчивым, если оно устойчиво (по Ляпунову) и, кроме того, для всех решений х (¿) этой системы, удовлетворяющих неравенству ||х (¿)|| < ¿0 при £ Е [—г; 0], выполнено условие х (¿) —> 0 при £ оо.

Определение 0.6 Тривиальное решение системы (0.2) называется экспоненциально устойчивым, если существуют постоянные 5>0,а>0,./У>0 такие, что из неравенства ||х (£)|| < 5 при £ 6 [—т; 0] следует х(*)||<Л шах: ИхЮИ^е-"4, * > 0. е[-т;0]

Определение 0.7 Под стационарными решениями систем (0.1) и (0.2) будем понимать решения, не изменяющиеся во времени t, то есть х = const.

Определение 0.8 [116, глава 2, §4] Точка х называется неподвижной точкой отображения А, если Ах = х.

Определение 0.9 [116, глава 2, §4] Подмножество D банахова пространства называется относительно компактным (предкомпактным), если из каждой последовательности множества D можно извлечь сходящуюся подпоследовательность.

Определение 0.10 [117, §8.2] Пусть D - подмножество банахова пространства В. Оператор А : D —> В называется вполне непрерывным, если он непрерывен и переводит каждое ограниченное подмножество множества D в относительно компактное множество.

Теорема 0.1 (Шаудера о неподвижной точке) [117, §8.2] Пусть D -непустое замкнутое ограниченное выпуклое подмножество банахова пространства В и оператор А : D —» В вполне непрерывен и отображает D в себя. Тогда А имеет неподвижную точку.в D.

Определение 0.11 [116, глава 2, §4] Семейство Ф функций определенных на некотором отрезке [а] 6], называется равномерно ограниченным, если существует такое число К, что ф{х)\\<К для всех х G [а; 6] и всех ф 6 Ф.

Определение 0.12 [116, глава 2, §4] Семейство Ф функций ф, определенных на некотором отрезке [а; Ь], называется равностепенно непрерывным, если для каждого е > 0 найдется такое 8 > 0, что для всех х\ и Х2 из [о; 6] таких, что ||a;i — < 6 и для всех ^бФ.

Теорема 0.2 (Арцела) [116, глава 2, §4] Для того чтобы семейство Ф непрерывных функций, определенных на отрезке [а; Ь], было относительно компактным в С™а.щ необходимо и достаточно, чтобы это семейство было равномерно ограниченно и равностепенно непрерывно.

Теорема 0.3 (Руше) [118, глава 5, §2] Если функции f (z) и g (z) ана-литичны внутри замкнутого контура С, а на С непрерывны и удовлетворяют условию f(z)\>\g(z)\, то функции f (z) и f (z) 4- g (z) имеют внутри С одинаковое число нулей.

Теорема 0.4 (Лагранжа) [119, глава 8, §5] Пусть Е, F - два банаховых пространства и f - непрерывное отображение в F некоторой окрестности сегмента S, соединяющего две точки xq и жо +1 пространства Е. Если f дифференцируемо в каждой точке сегмента S, то о + *)-/(*о)||< 11*11 sup ||/'(®о + #)||.

0<£<1

Рассмотрим полином f(z) = а0 + a\z + . + anzn,

0.9) где di € г = 1, .,п, причем ао > 0, ап ф 0 (n > 1). Составим п х n-матрицу Гурвица

Г = а і «з ао 02

О ai

О а0

О О

2n-1 Ö2n-2 &2n-3 Ö2n-4 ar

0.10) у ^¿П—1 "'¿Т1—4 ^¿П—д ^¿П—Ч ••• ^"П у где принято а3 = 0 при б < 0 к в > п.

Теорема 0.5 (Критерий Гурвица) [113, глава 2, §9] Для того чтобы все корни полинома (0.9) лежали в левой полуплоскости, необходимо и достаI

22 точно, чтобы были положительны все главные диагональные миноры

Аг = > О, л а1 ао

Д2 = >0, аз а2 его матрицы Гурвица (0.10).

IV. Перейдем к обзору основных результатов диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, заключения, списка использованных источников и приложений.

Выводы к главе 4

Исследованы вопросы устойчивости и неустойчивости тривиального решения квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений. Эти результаты необходимы для изучения математических моделей гуморального иммунного ответа, представленных в виде системы интегро-дифференци-альных уравнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Построена математическая модель гуморального иммунного ответа, представленная в виде системы интегро-дифференциальных уравнений. Модель основана на базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывает следующие иммунные процессы: производить антитела могут не только зрелые, но и незрелые плазматические клетки; после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма в, течение некоторого времени оказывают патогенное действие на орган-мишень.

2. Проведено исследование адекватности построенной модели реальному процессу. А именно, доказаны теоремы существования и единственности решения на полуоси, а также его неотрицательность; получены достаточные условия экспоненциальной устойчивости стационарного решения, описывающего состояние здорового организма, и достаточные условия асимптотической устойчивости стационарного решения, описывающего хронический процесс с малым поражением органа. Рассмотрен упрощенный вариант построенной^ модели, не учитывающий уменьшение величины поражения органа-мишени по мере его разрушения. Получены достаточные условия неустойчивости стационарного решения, описывающего состояние здорового организма.

3. Построена математическая модель гуморального иммунного ответа, учитывающая динамику численности В-лимфоцитов. Модель представлена в виде системы интегро-дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом.

4. Проведено исследование адекватности построенной модели реальному процессу.

5. Разработаны алгоритмы численного решения систем интегро-дифференциальных уравнений, представляющих математическое описание гуморального иммунного ответа и учитывающих один из следующих иммунных процессов: производство антител незрелыми плазматическими клетками; патогенное действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации.

6. Проведено сравнение решений данных систем с решением системы уравнений, описывающей базовую модель инфекционного заболевания. А также предложен алгоритм решения системы интегро-дифференциальных уравнений, описывающей модель гуморального иммунного ответа и одновременно учитывающей рассмотренные выше иммунные процессы.

7. Исследованы вопросы устойчивости и неустойчивости тривиального решения квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений. Эти результаты необходимы для изучения математических моделей гуморального иммунного ответа, представленных в виде систем интегро-дифференциальных уравнений.

1. Петров, Р. В. Иммунология / Р. В. Петров. М.: Медицина, 1983. -368 с.

2. Роит, А. Иммунология / А. Ройт, Док. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. - 593 с.

3. Ярилин, А. А. Основы иммунологии / А. А. Ярилин: М.: Медицина, 1999. - 606 с.4* Неде, J. S. A mathematical model relating circulating antibody and antibody forming cells / J. S. Hege, G. Cole // J. Immunol. 1966. - Vol. 97. - P. 3440.

4. Bell, G. I. Mathematical model of clonal selection and antibody production.I / G. I. Bell // J. Theor. Biol. 1970. - Vol. 29. - P. 191-232. '

5. Bell, G. I. Mathematical model of clonal selection and antibody production.il / G.I. Bell // J. Theor. Biol. 1971. - Vol. 33. - P. 339-378.

6. Bell, G. I. Mathematical model of clonal selection and antibody production.III. The cellular basis of immunological paralysis / G. I. Bell // J. Theor. Biol. 1971. - Vol. 33. - P. 379-398.

7. Maximum likelihood identification of an immune response model / A. Bertuzzi, C. Bruni, A. Gandolfi, G. Koch // Lecture Notes in Control and Information Sciences. Springer Verlag, 1979. - Vol. 18. - P. 1-14.

8. The immune response as a variable structure system / C. Bruni, M'A. Giovenco, G. Koch, P. Strom // Proc. of the second US-Italy Seminar on Variable Structure Systems. Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 1975. - P. 244-264.

9. A dynamical model of humoral immune response / C. Bruni, M.A. Giovenco, G. Koch, P. Strom // Math. Bipsci. 1975. - №27. -P. 191-212.

10. Modeling of the immune response: a system approach / Bruni C. et al. // Theor. Immunol. 1978. - P. 379-414.

11. Möhler, R. Compartmental control model of the immune process / R. Möhler, С. Barton // Proc. of the 8th IFIP Conference on Optimization Techniques. Heidelberg: Springer Verlag, 1978. - P. 421-430.

12. T- and B-cell models in the immune system / Möhler R. et. al. // Theor. Immunol. 1978. - P. 415-435.

13. Möhler, R. Bilinear control structures in immunology / R. Möhler // Proc. Of IFIP Working Conference on Modelling and Optimization of Complex Systems. Berlin a.o.: Springer Verlag, 1979. - P. 58-67.

14. Bell, G. I. Predator-prey equations simulating on immune response / G. I. Bell // Math. Biosci. 1973. - Vol. 16. - P. 291-314.

15. Pimbley, G. H. Periodic solutions of predator-prey equations simulating an immune response.I / G. H. Pimbley // Math. Biosci. 1974. 20. - P. 2751.

16. Pimbley, G. H. Periodic solutions of predator-prey equations simulating an immune response.II / G.H. Pimbley // Math. Biosci. 1974. - № 21. -P. 251-277.

17. Волъкенштейн, M. В. Общая биофизика / M. В. Волькенштейн: М.: Наука, 1978. - 590 с.

18. Дибров, Б. Ф. Математическая модель иммунной реакции.I / Б. Ф. Диб-ров, М. А. Лифшиц, М. В. Волъкенштейн // Биофизика. 1976. - Т. 21. - С. 905-909.

19. Дибров, Б. Ф. Математическая модель иммунной реакции.II / Б. Ф. Дибров, М. А. Лифшиц, М. В. Волькенштейн // Биофизика. 1977. - Т. 22.1. С. 313-317.

20. Дибров, Б. Ф. Математическая модель иммунной реакции.III. Описание инфекционного процесса с учетом изменения численности В-лимфоцитов / Б. Ф. Дибров, М.А. Лифшиц, М.В. Волъкенштейн // Биофизика. 1978. - Т. 23, №1. - С. 143-147.

21. Дибров, Б. Ф. Математическая модель иммунной реакции.IV. Пороговый характер инфекционного процесса / Б. Ф. Дибров, М. А. Лифшиц, М. В. Волъкенштейн // Биофизика. 1978. - Т. 23, №3. - С. 494-499.

22. Dibrov, В. F. Mathematical model of immune processes / В. F. Dibrov, M. A. Livshits, M. V. Volkenstein // J. Theor. Biol. 1977. - Vol. 65. -P. 609-631.

23. Dibrov, B. F. Mathematical model of immune processes. II. Kinetic features of antigen-antibody interrelation / B. F. Dibrov, M. A. Livshits; M. V. Volkenstein // J. Theor. Biol. 1977. - Vol. 69, №1. - P. 23-39.

24. Марчук, Г. И. Простейшая математическая модель вирусного заболевания / Г. И. Марчук. Новосибирск, 1975. - Препринт ВЦ СО АН СССР.- 22 с.

25. Марчук, Г. И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты / Г. И. Марчук. М.: Наука, 1991. - 304 с.

26. Белых, Л. Н. Анализ математических моделей в иммунологии / Л. Н. Белых. М.: Наука, 1988. - 192 с.

27. Асаченков, А. Л. Простейшая модель влияния температурной реакции на динамику иммунного ответа / А. Л. Асаченков // Математическое моделирование в иммунологии и медицине. Новосибирск: Наука, 1982.- С. 40-43.

28. Асаченков, А. Л. Исследование математической модели вирусного заболевания / А. Л. Асаченков, Л. Н. Белых // Математические методы в клинической практике. Новосибирск: Наука, 1978. - С. 19-26.

29. Асаченков, А. Л. Математические модели инфекционного заболевания / А. Л. Асаченков, Л. Н. Белых, А. А. Романюха // Иммунология. В 10 т. Т. 10 М.:Наука, 1982. - С. 117-134.

30. Белых, Л. Н. Математическая модель присоединенного заболевания / Л. Н. Белых // Математические модели заболеваний и методы обработки медицинской информации. Новосибирск: Наука, 1979. - С. 32-38.

31. Белых, Л. Н. Математическая модель биинфекции и лечение хронических форм обострением / Л. Н. Белых // Математическое моделирование в<иммунологии и медицине. Новосибирск: Наука, 1982. - С. 33-40.

32. Белых, Л. Н. Качественный анализ простейшей математической модели инфекционного заболевания / Белых Л. Н., Марчук Г. И. // Математическое моделирование в иммунологии и медицине. Новосибирск: Наука, 1982. - С. 5-27.

33. Марчук, Г. И. Математические модели в иммунологии / Г. И. Марчук. -М.:Наука, 1980. 264 с.

34. Bodnar, М. Periodic dynamics in a model'of immune system / M. Bodnar, U. Porys // Appl. Mathem. 2000. - Vol. 27, № 1. - P. 113-126.

35. Disease dynamics / A. Asachenkov, G. I. Marchuk, R. Mohler, S. Zuev. -Boston: Birkhauser, 1994. 344 p.

36. Bodnar, M. A model of immune system with time-dependent immune reactivity / M. Bodnar, U. Forys // Nonlinear Analysis: Theory, methods and Applications. 2009. - Vol. 7, № 2. - P. 1049-1058.

37. Bodnar, M. Behaviour of solutions of Marchuk's model depending on time delay / M. Bodnar, U. Forys // Int. J. Appl. Math. Comput. Sci. 2000. -Vol. 10, №1.- P. 97-112.

38. Forys, U. Global analysis of Marchuk's model in case of strong immune system / U. Forys // J. Biol. Sys. 2000. - Vol. 8, №4. - P. 331-346.

39. Forys, U. Global analysis of Marchuk's model in case of weak immune system / U. Forys // Math. Сотр. Model. 1997. - Vol. 25, №6. - P. 97-106.

40. Forys, U. Mathematical model of an immune system with random time of reaction / U. Forys- // Appl. Math. (Warsaw). 1993. - Vol. 21, №4. -P. 521-536.

41. Forys, U. Some remarks on the stability of chronic state in Marchuk's modelL depending on time delay / U. Forys // Proc. of the 6th National Conference on Application of Mathematics in Biology and Medicine. Cracow, 2000. -P. 40-43.

42. Forys, U. Hopf bifurcation in Marchuk's model. of immune reactions / U. Forys // Math. Сотр. Modelling. 2001. - Vol. 34. - P. 725-735.

43. Бочаров, Г. А. Математическое моделирование вирусных и бактериальных инфекций: автореферат дис. . .д-ра физ.-мат. наук. М:, 1995. -32 с.

44. Старение системы иммунитета и динамика смертности. Анализ роли антигенной нагрузки / Т.Е. Санникова, Г. И. Марчук, А. А. Ромаиюха, А. И. Яшин // Успехи геронтол. 2003. - Вып. 12. - С. 91-98.

45. Forys, U. A model of immune system after vaccinations / U. Forys, N. Zolek // ARI. -1998. Vol. 50, №3. - P. 180-184.

46. Forys, U. Global analysis of the initial value problem for a system of ODE modeling the immune system after vaccinations / U. Forys // Math. Сотр. Modeling. 1999. - Vol. 29. P. 79-85.

47. Forys, U. Marchuk's model of immune system dynamics with application to tumour growth / U. Forys // J. Theor. Medicine. 2002. - Vol. 4, №1. -P. 85-93.

48. Forys, U. Anti-tumour immunity and tumour anti-immunity in a mathematical model of tumour immunotherapy / U. Forys, J. Waniewski} P. Zhivkov // J. Biol. Sys. 2006. - Vol. 14, №1. - P. 1-18.

49. Романюха, А. А. Вариационный принцип в исследовании противоин-фекционного иммунитета1 на примерепневмонии / А. А. Романюха, С. Г. Руднев // Мат. моделирование. 2001. - Т. 13,№8. - С. 65-84.

50. Романюха, А. А. Индивидуально-ориентировнная модель динамики инфекционного процесса в неоднородной популяции / А. А. Романюха, А. С. Каркач // Мат. моделирование. 2003. - Т. 15,№5. - С. 95-105.

51. Романюха, А. А. Математическая модель возрастных изменений в популяции периферических Т-лимфоцитов / А. А. Романюха, А. И. Яшин // Успехи геронтол. 2001. - Вып. 8. - С. 58-69.

52. Перцев, Н. В. Анализ устойчивости стационарного решения модифицированной модели противовирусного иммунного ответа / П. В. Перцев // Вестник Омского университета. 2001. - Вып. 3. - С. 19-21.

53. Скалько, Ю.И. Исследование колебательных решений математической модели заболевания / Ю. И. Скалько. Препринт ОВМ СО АН СССР-М., 1983.-№4.-12 с.

54. Bocharov, G. A. Modelling the dynamics of LCMV infection in mice: conventional and exhaustive CTL responses / G. A.,, Bocharov // J. Theor. Biol. 1998. - №192. - P. 283-308.

55. Romanyukha, A. A. Energy cost of infection burden: An approach to understanding the dynamics of host-pathogen interactions / A. A. Romanyukha, S. G. Rudnev, L A. Sidorov // J. Theor. Biol; -2006. № 241. - P. 1-13.

56. Сидоров, И: А. Математическая модель процесса пролиферации Т-лимфоцитов. Анализ данных /.if. А. Сидоров, А А. Романюха. Препринт ОВМ АН СССР - М., 1988. - № 196-- 56 с.

57. Бочаров; Г. А. Математическое моделирование противовирусного Т-клеточного иммунного ответа: дисс. . .канд. физ.-мат. наук. М;, 1984. - 146 с.

58. Марчук, Г. И. Острые пневмонии. Иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение / Г. И. Марчук, Э.П. Бербенцова. М.: Наука, 1989. -304 с.

59. Марчук, Г. И. Хронический бронхит. Иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение / Г. И. Марчук, Э. П. Бербенцова. М.: Успехи физических наук, 1995; - 464 с.

60. Марчук, Р. И. Математическая модель противовирусного иммунного ответа / Г. И. Марчук, Р. В. Петров. Препринт ОВМ АН СССР- М., 1981. - № 10. - 2Г с.

61. Марчук, Г. И. Вирусное поражение органа и иммунофизиологические реакции защиты; (математическая модель) / Г. И. Марчук, Р. В. Петров.• Препринт ОВМ АН СССР.- М., 1983. № 51. - 12 с. .

62. Сидоров, И. А. Математическое моделирование: процесса пролиферации' Т-лймфоцитов: автореф. дисс: . канд. физ.-мат. наук. М:, 1989: —16 с.

63. Bocharov, G.A. Mathematical model of antiviral: immune response. IH; . Influenza A virus infection / G. A'. Bocharov,. A. A. Romanyukha // J. Theor.

64. BioL 1994. - Vol. 167,Л^ 4. - P. 323-360: .

65. Марчук, Г. И. Иммунологическая модель вирусного заболевания /. Г. И: Марчук // Математические модели заболеваний и методы обработки медицинской информации. Новосибирск: Наука, 1979. - С. 5-17.

66. Марчук, P. if. Простейшая математическая модель вирусного заболевания/ Р. И: Марчук // Математические методы в клинической практике; Новосибирск: Наука, І978. - С. 7-19.

67. Марчук, Г. И. Вирусное поражение органа и иммунофизиологические реакции защиты (математическая модель) / Г. И. Марчук, P.B. Петров // Проблемы и перспективы современной иммунологии. Методологический анализ. Новосибирск: Наука, 1988. - С. 100-108;

68. Марчук, Г. И. Математическое моделирование противовирусного иммунного ответа при вирусном гепатите В / Г. И. Марчук, А. А. Романюха, Г. А. Бочаров // Математические вопросы кибернетики. —1982. Выш 2.' с; 5-70: , . '

69. Марчук, Г. И. Вирусное поражение органа и иммунофизиологические реакции защиты / Г. И. Марчук, Р. В. Петров // Вычислительные процессы и системы. М.: Наука, 1985. - Вып. 3. - С. 5-11.

70. Марчук, Г. И. Математическая модель противовирусного иммунного ответа / Г. И. Марчук, Р. В. Петров // Вычислительные процессы и системы. М.: Наука, 1983. - Вып. 1. - С. 5-19.

71. Белых, Л. Н. Математическое моделирование инфекционных заболеваний / Л. Н. Белых, А. Л. Асаченков // Вычислительные процессы и системы. М.: Наука, 1985. - Вып. 3. - С. 12-79.

72. Белых, Л. Н. Исследование гипертоксических хронических форм болезни в рамках математической-модели / Л. Н. Белых, Д. В. Каляев // Вычислительные процессы и системы. М.: Наука, 1985. - Вып. 3. -С. 180-187.

73. Скалько, Ю. И. Моделирование действия стимулятора продукции антител / Ю. И. Скалько, Р. Н. Степаненко // Вычислительные процессы и системы. М.: Наука, 1985. - Вып. 3. - С. 188-198.

74. Бочаров, Г. А. Исследование математической модели противовирусного Т-клеточного<иммунного ответа J Р. А. Бочаров // Вычислительные* процессы и системы. М.: Наука, 1985. - Вып. 3. - С. 199-207.

75. Бочаров, Р. А. Численные эксперименты с математической моделью противовирусного Т-клеточного иммунного ответа / Г. А. Бочаров // Вычислительные процессы и системы. М.: Наука, 1985. - Вып. 3. - С. 208218.

76. Karkach, A.S. The energy criterion for quality of immune defence and pathogenicity of microorganisms / A.S. Karkach, A. A. Romanyukha // Automation and Remote Control. 2003. - Vol. 64, №6. - P. 975-984.

77. Bocharov, G. A. Numerical treatment of the parameter identification problem for delay-differential systems arisig in immune response modeling / G. A. Bocharov, A. A. Romanyukha // Appl. Numer. Math. 1994'. -Vol. 15. - P. 307-326.

78. Волътерра, В. Математическая теория борьбы за существование / В. Волътерра. М.: наука, 1976. - 288 с.

79. Хворост, О. Ю. К вопросу о неустойчивости интегральных и интегро-дифференциальных уравнений / О. Ю. Хворост, 3. В. Цалюк, М. В. Ца-люк // Материалы XX Воронежской весен, матем. шк. «Понтрягинские чтения XVI». - Воронеж, 2006. - С. 191-192.

80. Хворост, О. Ю. Некоторая математическая модель инфекционного заболевания / О. Ю. Хворост, 3. Б. Цалюк // Материалы I международной-конференции «Математическая биология и биоинформатика». Институт мат. проблем биологии РАН, Пущино, 2006. - С. 46.

81. Хворост, О. Ю. Об устойчивости квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений / О. Ю. Хворост, 3. В. Цалюк // Известия института математики и информатики. Ижевск, 2006. - №2(36). - С. 103-104.

82. Хворост, О. Ю. Об устойчивости и неустойчивости квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений / О. Ю. Хворост, 3. Б. Цалюк Ц Известия ВУЗов. Математика. 2007. - №11. - С. 79-82.

83. Левченко, О. Ю. Анализ устойчивости стационарных решений одной-модели иммунного ответа / О: Ю. Левченко 11 Материалы ХЬУЫЬ международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». Новосибирск, 2009. - С. 288^289.

84. Левченко, О. Ю. Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции / О. Ю. Левченко // Математика. Экономика. ,Образование:тез. докл. XVIII междунар. конф. Ростов-на-Дону, 2010 - С. 140.

85. Miller, R. К. Structure of solutions of unstable linear Volterra integro differential equations / R. K. Miller //J. Different. Equat. -1974.-Vol. 15. P. 129-157.

86. Винер, H. Преобразование Фурье в комплексной области / Н. Винер, Р. Пэли. М.: Наука, 1964. - 267 с.

87. Дербенев, В. А. Асимптотика резольвенты неустойчивого уравнения Вольтерра с разностным ядром / В. А. Дербенев, З.Б. Цалюк // Математические заметки. 1997. - Т. 62. Вып. 1. - С. 88-94.

88. Демидович, Б. П. Лекции по математической теории устойчивости / Б. П. Демидович. М.: Наука, 1967. - 472 с.

89. Эльсголъц, Л. Э. Введение в теорию дифференциальных уравнений с отклоняющимся аргументом / Л.Э. Эльсголъц, С. В. Норкин. М.: Наука, 1971. - 296 с.

90. Петровский, И. Г.'Лекции по теории обыкновенных дифференциальных уравнений;/ И. Г. Петровский: М.: Изд-во Моск.ун-та, 1984. - 296 с.

91. Колмогоров, A.Hi Элементы теории функций и функционального анализа / А. Н. Колмогоров, С. В. Фомин: М.: Наука, 1989: - 624 с.

92. Хатсон, В: Приложения функционального анализа и теории операто-• ров. Пёр. с англ. / В: Хатсон, Дж. С. Пим. М.: Мир, 1983. - 432 с.

93. Лаврентьев, М. А. Методы теории функций комплексного переменного / М А. Лаврентьев, Б. В. Шабат: М.: Наука, 1973. - 736 с.

94. Дьедонне, Ж. Основы современного анализа / Ж. Дъедонне. М.: Мир, 1964. - 430 с.

95. Гноенский, Л: С. Математические основы теории управляемых систем / Л. С. Гноенский, R А. Каменский, Л. Э. Эльсголъц. М.: Наука; 1969. - 512 с.

96. Бахвалов, Н. С. Численные методы , / Н. С. Бахвалов, II. II. Жидков, F.H. Кобелъников. М-.: Бином, 2003. - 632 с.122: Калиткин, H.H. Численные методы / H.H. Калиткин. М.: Наука, 1978. - 512 с.

97. Поршнев, С. В. Численные методы на базе Mathcad / C.B. Поршнев, И. В. Беленкова. СПб.: БХВ-Петербург, 2005. - 464 с.

98. Алексеев, Е. Р. Ма^сасі 12 / Е. Р. Алексеев, О. В. Чеснокова. М.: НТ Пресс, 2005. - 345 с.

99. Азбелев, Н. В. Об интегральных неравенствах / Н. В. Азбелев, 3. Б. Ца-люк. // Мат. сборник. 1962. - Т. 56. Вып. 3. - С. 325-342.

100. Цалюк, 3. Б. Структура резольвенты системы уравнений с разностным ядром / 3. Б. Цалюк. // Известия ВУЗов. Математика. 2001. - № 6(469). - С. 71-80.