автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.16, диссертация на тему:Моделирование иммунной системы в процессе адаптации популяции к экстремальным условиям

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

Вычислительный центр

На правах рукописи

ДЕРЕВНИНА АННА ЮРЬЕВНА

МОДЕЛИРОВАНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПРОЦЕССЕ АДАПТАЦИИ ПОПУЛЯЦИИ К ЭКСТРЕМАЛЬНЫМ УСЛОВИЯМ

Специальность 05.13.16

Применение вычислительной техники, математического моделирования и математических методов в научных исследованиях (по отраслям наук)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва - 1992

Работа выполнена в Вычислительном центре РАН, г.Москва

Научша руководители: кандидат физико-математических, наук Шакин В.В.,

доктор медицинских наук, профессор Кашуба S.A.

(фадаальшо оппоненты: доктор физико-математических наук Зуев Сергей Михайлович, кандидат физико-математических наук Тимкн Евгений Николаевич

Вадуцая организация: ВНИИ, системных исследований РАН, г. Москва

Защите состоится 1992 г. в часов на

заседании Специализированного совета Д002.32.06 при Вычислительном центре РАН (117967, Москва, ГСП-1, ул. Вавилова, д.40, конференц-зал)

С диссертацией ыогяо ознакомится в библиотеке Математического института РАН

Автореферат разослан * & щ ty^P ■ 1992 г.

Ученый секретарь Специализированного совета

к.@г-м.н. Пйариш С.Ы.

-1 -

0-Г1АЯ ХАРАКГКРПСТПИД FABOTJ

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Работа относится к научное

направлению, связанному с разработка!! математических моделей и методов для изучения сб^к механизмов приспособления (адаптации) яивых слстен к экстремальным (строссоркым) воздействиям. Актуальность предмета исследования объясняется рядом факторов, в частности: неблагоприятными екологкческкмз условиями сроды обитания человечества, активными миграционными процессами, промышленным освоением новых территорий, космическими полетами и т.д.

В соответствии с современными представлениями, одни* из действенных механизмов гомэостазиса (т.е. сохранения постоянства внутренней среда при чужеродном воздействии) является иммунная система (ИС) организма. В теории стресса гс^мугаый симптом является одной из составных частей общего, или нэспецкфичзского, адаптационного синдрома (ОАС). Поэтому для изучения процесса адаптации естественно исследовать характеристики иммунитета.

Подчеркнем, что механизмы иммунного симптома ОАС ese недостаточно изучены исследователями. Изучение количественных закономерностей иммунного симптома опирается, в основном, на данные, полученные в условиях лабораторных опытов, моделиругщях стресс. Представляется ванным изучение процесса адаптации з реальных условиях, а именно, на примере популяции, находящейся в течение длительного времени в условиях стресса.

Исследования, проводимые в ходе массового иммунологического обследования (скрининга), были направлены как на изучение механизмов адаптации, так и на изучение условий формирования различных патологий КС и возможности их предупрэадения. Такта образом, была сформулирована проблема своевременного выявления груш различной степени риска по форгшровантэ иммунной недостаточности (ИН). Понятна актуальность проблемы, ресение которой обеспечивает своевременное проведение профилактических мер по снизеншз заболеваемости.

ЦЕЛИ и ЗАДАЧИ РАБОТЫ. Целью данной работы является разработка математической модели, методов и алгоритмов репения задачи изучения на полуляционном уровне механизмов адаптации иммунной системы к экстремальным воздействиям. Для достигения указанной цели в работе поставлены и решены следующие задачи:

I. Качественное описание предметной области, анализ

существующих математических моделей в иммунологии, формулировка предварительных гипотез о механизме работа иммунной система ири адаптации.

2. Описаше используемых лабораторных данных, оценка погрешности лабораторной методики.

3. Математическое моделирование механизма работа иммунной системы в первой фазе адаптации.

4. ^тематическая постановка основных задач:

- задачи изучения динамики иммунной системы при адаптации,

- задачи сопоставления клинических и лабораторных данных при популяцпонкых обследованиях,

- задачи определения адаптационной мощности системы.

5. Разработка экспертной системы для выделения- в популяции групп риска по формированию КН на основе анализа клинических данных.

6. Разработка математических методов и комплекса программ для математического и программного обеспечения массового ш." ¡унэлопгчб ского обследования и статистической обработки результатов скрининга.

1. Парататр-коская вдэнт1фкащш математической модели по данным поиуляционного обследования, сравнительный анализ полученных результатов с про,дарителъ'шг'и гипотезами.

ШУЩОЕЛ^Ш, гспо.'эзуегаэ для решения указашшх задач, кзлялтся иотодаш мате'хютеского моделирования ^»зиологичвск:^: систем, статисютеской обработки данных, гйгслапши г.-'этодамг.' опгагизацш, катода?,и тс-ории градов и истодам построек::;; экспертних. систем.

ЕШГЧН£Я ЕОГЗША результатов, полученных в работе, заключается в слэдукдам:

1. Разработала математическая модель, описывающая динамику ш.щ'то'Л системы в первую фазу адаптации.

2. Впервые на популяционном уровне получены количественные и качественные закономерности к.мункого симптома ОАО.

3. Разработаны методы к программное обеспечение, позволяющие визуализировать динамику иммунного состояния при адаптации.

4. Получены количественные оценки влияния экзо- и эндогенных факторов на процесс адаптации 1!С.

5. Разработан математический метод сопоставления клинических и лабораторных да;тьга.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧГЯСТЬ РАБОТЫ.

I. Создан комплекс программ для иммунологического скрининга. На его основа разработано' автоматизированное рабочее место (AFif) клинического иммунолога на базе 1БИ-РС-еовмвстимых компьютеров. Разработана экспертная система, позволящая выделять в популяция группы риска "по ИН на основе анализа кллничокях данных.

. 2. Сформирована база данных иммунологического скрининга, проводившегося в г. Тшвни и Тюменской области.

3. Оценена разрепащая способность лабораторной методики, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения для оценки иммунного статуса при массовых обследованиях.

4. Метод сопоставления клинических и лабораторных данных мокет быть использован при решении многих задач, возникащях в медицинских исследованиях.

5. Работа выполнялась в соответствии с

- темой то "Математическое моделирование £язпологпч9СКИХ систем человека в экстремальных условиях" (конкурсный научно-исследовательский проект)' Программы фундаментальных исследований /II СССР "Математические метода моделирования н управления в народном хозяйстве на основе новых поколений вычислительной техники" (I989-T99T гг.);

- темой N7.2.2 "Разработка теоретических подходов и методов исследований характера и степени воздействия и факторов окружающей среды на организм человека" (конкурсный научно-исследовательсгай проект) Программы биосферных и экологических исследований АН СССР по секции "Экология человека" (1990 г.);

- НИР "Исследование медико-биологических последствий и возможностей выживания человека" (подтема "Пациент" темы "Последствия-2") по заданию АН СССР (1990 г.);

- плановой научно-исследовательской работой ВЦ АН СССР "Математическое моделирование экологических и (£гшо логических прсцэссов и систем", номер государственной регистрации 01. 86. 013045Э (1991 г.).

ЕЛЕЯРЕЗУЛЬТАТОВ. Экспертная система диагностик: трупп риска то ШГ внедрена в пректпку на базе детской шлпслингаси N4 г. Тюмени.

ЛПРСЕА1Щ РЛБОЗН. Материалы диссертации докладавагпсь на ВсосотпсЯ конференции "Среда и проложите льность гмзни"

(Звенигород, II-13 марта 1900 г.); Всесоюзной школе "¡¿олокулярно-клоточшо моханикмы иммунной регуляции гомеостаза и проблему математического моделирования" (Красноярск, 20-28 мая 1990 г.); ХУ Кеццународной конференции по биометрике (Будапешт, 2-6 июля 1990 г.); Всесоюзной научной конференции "Экологические аспекты юлунопагологических состояний" (Алма-Ата, IT-I3 .сентября 1991 г.); Всесоюзной научной ков£оронции "Моделирование раззавсазихся скотом" (Клав, 11-20 .марта 19Э1г.). Результаты обсуздалксь на семинарах сектора математического моделирования в акологпк и шдвдшо ЕД А1Г СССР и ка^одри де тегах шфкцяЯ ТкмШ! (IS33-I932).

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, 2 работа находятся в печати.

СЖЛEi'JTA Работа состоит из Еведэшш, трах глав,

заключения. Список литературы содержит 81 наименование. Объем диссертация 140 страниц, 21 рисунок.

СОДНКШЕШ PABOiil

Во введении изложена актуальность исследования, с$ор.5улироваш1 цели и задачи исследования.

ГЛАЕЛ I

IKI2H2J222 УлТОДОВ Шт\Т»"ПЕСК0Г0 ИОДЕЛЯРОЗАКИ да «пслея izzmmxi cszzzzi Б TCJ.ötL'JEl СГ РСССА

Поршо два параграфа носят характер введения в предмет исследования. В п.1.1. описаны структура и функции иммунной система (ИС). Приводятся некоторые гипотеза теории иммунитета, на основе которых построено большинство математических моделей. П.1.2. посввдэн обзору математических моделей в иммунологии. Описаны модели разного уровня слоензсти в терминах единой классификации. Отмечается, что модели носят в основном теоретический характер, который объясним сложностью получения и использования зкснеримоиталышх данных при идентификации моделей.

В п. 1.3. описана лабораторная методика определения показателей тлушюа системы. Это мпзфотесты первого уровня, рекомендованный

Всемирной организацией здравоохранения для популяцпокЕых исследования. Из 47-и показателей КС выделено 12 лшейно-незавпсиких (базисных) показателей. Среди нпх: концентрации лейкоцитов, нэйтрофялоа, лимфоцитов, г.'оноцитов, Т-лглфоцнтов, в-лигфюцитов, 0-лгат£ющ1тов, Т-хелперов, Т-супрессоров и иммуноглобулинов 1СЛОССОБ А, Ц, а. Введено понятие г-лпз.галыюй полю! етлуногра'з.и (!ШИ) ис?гг, и приведена средние значения ИЛИ для детей в возрасто 3-7 лет.

В п.1.4. излогэнн основные положения теории стресса Г.Сельо. Дано определение общего адаптационного синдрома (ОАО), состапной часть» которого является галунный симптом. Списаны признака :^,?гушгаго симптома. Приведены результаты современных экспериментальных исследований дянсчшси КС при стрессе, подхода к количественной оценке адаптационной мощности язвой сястеш.

В п.1.5. приведена модель, описывавшая «эханызм работа "С в первуп фазу адаптации. Сфэр;.{улЕроваш работе гипотезы,которые полохены з основу модели. Модель содержит следующие переменные:

х - относительная концентрация элементов неточного звена в периферической крови,

V - относительная концентрация олзнзнтов клеточного звена в костном мозге,.

у - относительная концентрация элементов фагоцитарного звона в периферической крови,

г - относительная концентрация элементов гуморального звена в . периферической крови, Л - сопротивляемость пкмунной систем, А - адаптационная зпэргия системы, Ь. - адаптационная мощность систе?м. Парсмэтры модели:

а0(1,Е) - фактор .тафженет, зависящий от вида- и экзогенных

фзкторов (1,Е), а,(Т,Е) - допустгсягй уровень лнкЗспении,

Ъ(1,Е) - фактор миграции элементов клеточного звена в костный :'.озг,

с(и,П) - фактор фагоцитарного гегапоэзп,

й(и,П) - фактор гуморального гегтаноэза,

ч(1,Е) - эффективность клеточного пвена ттуштоП с:-сте;-л,

р(1,Е) - ефф-зктигность фзгоиитерного звена счунзой спетого,

К(1,Е) - эффективность гуморального звана икмунной системы, Ло- критическое значение адаптационной мощности ис для запуска наспвщфгаеской реакции,

- критическое значение адаптационной мощности ИС для запуска споци2еч9ской реакции.

Основные соотношения модели: ± = -а0(1,Е) (х - (1,(1,Е)), а0(1,Е)>о, 0<а,(1,Е)<и х0 = 1 у = а(и,1\) у , У0 = 1

a(v,h) = V*Ро(П), V = Ъ(1,Е) (1 - х), (ХЬ(1,Е)<1 Рс(П) = (ехр(\ - П) + 1) г ■= а(о,П) г , г0 = 1 ам) = и*Рй(ти, Рй(П) = (езр()1& - П) + 1) ~1 /г = - А

Я = а(1,Е)х +РГГ,Е)у +7СГ,Е)г

Предлагаемая модель качественно воспроизводит основные гипотезы. Параметры модели моепо оценить на популяционном уровне по данным массового п^.1унологячэского обследования. Тем салим ьэию проворить адекватность модели на реальных данных, получение на популяции, находи ;ейся в течении дательного ьрег-эш: под акстрэмаль;1ац ъсздэ$.сг*шэи. Для этого нужно было бы слезть зб одной и той из популяцией в теченкэ всего периода адаптации. Практическая реализация дш;с!,^:ческого популяц-донлого осаглдозьшш шла ба весьма трудоб!жой. Повтому во и главе грод,:о^8пы метода, пазюлящиэ ксиольеовать данные разового 1а«:о"нологичоокого ыассосгто обследования (скркжшга) для пдэнтс&жацп,! медали.

ГЛАМ п

протгаоз к КДГЕШ-ЕШСЮЗ ОБЗСПЕЧЕШЗ

1:2Ш!ачоп;чЕСКого СКРККШГГЛ

В п. 2.1.1. приведен;.: необходима сведения из теории графов, на языке которой опкеквг^тоя г>адьча ^зученая процесса адаптации, в п. опроделзн взвешенный ориентированный гр^ф

без кратных дуг (С, V), который назван градам состояний ИО при йласгеешл. Иноьэство воргин V грь^а в ость множество состояний полудня: ,... }. Еэрамнз я>0 соот^ ;стзуе-г фоновому

состоянию КС до воздействия стрессора, - состоянию устойчивой

адаптации, ш2.....ю^ - промеауточшм состояния!.!, в которые

популяция попадает под действием стрессора. Допустимые переходы ИС из 4-го состояния в ¿-в задаются с помощью матрицы смвЕноста Р. Матрица весов О содергит элементы, которые определяют мэру различия медду £-м и ,/-м состояниями. Как мнонество^состояний ¡7 н допустимые перехода Р, так и меры различия В определена экспертами на основе анализа клинических данных.

Теоретически возможным путем адаптации назван всякий путь, ведущий из вершины хо0 в вершину ш1. Доказано, что для описанного графа количество теоретически возданных путей адаптации не мепыпе, чем (п-1).

Из множества теоретически возможных путей адаптации Ъ выделено подмножество а-значимых путей Ъа = Ъ (возтто пустое), такое что

ъа = а=ги0,уг...,ип;е1: иь и=ю7п7 > /иСа)1,

где а € С0,1], - семейство монотонных функция, б,^^ -

длина дуги иь.

Из шюггаства показателей кммунограммы и выделяется р-значнмая иммуногремма, как подмногество П^ с и ("возмогио пустое), такое что

= { и\и: зи, аи> Гц(а), - Щ | > где р € СО, Л, ф^СР ) - семейство шнотонных функций, и* -среднее значение й-го показателя !Я1И для (-го состояния.

Таким образом задача изучения дщшгики ИС при адаптации сводится к изучению динамики показателей иь € Ир вдоль путей

Ъ 6 1а'

В п.2.1.3. предложен критерий значимости для Ба:

а

-1

„ »с - UJ ) 2 ( Г7{ - Ъ3),

Е =

(ПГ1)-7Ч + ~~п1 + пз

Т1}(а) = Ра-

Лгуп,)

Здесь и 1 - среднее значение V для 1-го состояния, п{- объем

выборки для 1-го состояния, 2{- ковариационная матрица для 1-го состояния, Ра - Р-статистика Фишера с р и -р-/; степенями

сеоСсдд при некотором уровне значимости а, р--??. Предложен критерий значимости для и^,

|й{ь- й/-| > <?ij(a.), где

/ (п^п,) {(пс1)аи +( nJ~',■'aJJ) Ф (а) - г Г®) - " ------------

Здесь - это г-статистика стыод-:«нтя с (п^ п,- ?.) Степанами свобода прл некотором уровне значимости а, о ддьгончлыье элемент:! матрши Е.

В я.2.1.4 ставится задача соиостаьлония ¡аиничосхнх и лабораторных дгнпиг, харпк-горнзуацкх состояла Елмуш:о{! системы. Сза скэдахсл к сеяостак~:тю взгэашшх грь|юв №,0) и (С,Р), где ьда-рсцп Т) опроделена на оспоеэ г-лишгалских дашшх, а матрица 1? - на ссясзо "ябараторшх дыяпа. Продажен критерий сопостаЕПь;эста взь^ве:-пих градов с помощью построения ЕШи^этрлчсской гудели взве-хж^го» гр&Хгд, которая оародедя°тоя аг'тдут образ*)'--:.

мо- :д*-> грбфи V) названа

с а::;. 'О', Г'), такая -'.то

1. ГргЛ О' ИЗОМОр;ЗН гг-;',у С,.

2. йи.'хс'лх: Л н'р;г,'-.. 1<р?4,1 С ,;о;7.'" ' плоскости Гч~ , т.о.

2 - Г г, - Гл! , /,) < г>

3. К'^г^'й р" (-•„¿чг.'.г. а', ■.. ГаЗуН ;; г, гр--.,^ С ^ -

ев-;оидо1:.') тчезте.-гзпо ^-..лу г.'и г, ь [-;"'

? ' __

а^, - ( >| г^ -- I.' « О,п.

4. Меры различия щ»пт тс упорядочени-?, что и различия с!{) ворога гр;4а С.

5. Мэры разл^ия а; ?

■/ V Га" - /((2 >Л ¿V./1 О

е

где / е 7, Т - класс монотонных функций.

Плаглгютрическая модель графя строится с точностью до переноса л врезания в плоскости. Чтобы снять неоднозначность, накладываются дополнительные ограничения: многяство точек £ центрируется и нор:.шруется (имеет нулевое сроднее и едпнпчнуп дисперсию по каздой координате), а координатные оси в Е2 выбпраатся в соотв^тстетш с главными компонентами. катрпца 2.

Будем считать взвеп-енше графы (й,д) и (С,Д) е-сспссгаз^кп, осла \7, - < в.

В п.2.2 лредлогтаго для оценк? адаптационной мощности систе!5н изучит!) на а-значимых путях адаптации значения двух следу!г?сс Яуякцгеналов от ковариационной матрицы Ясрх?;: I. суммы коэдапглентоз парной корреляции

аи

0(2) = Е I Г,,1, где г.

и" а

т2и. - х'лох , гд.ч х\ ;:г; 1 -р £

{-г

Исследуется вопрос об утпяс^вая систематической ошибки при гг|':сп0!г.зг и 11(2), .которая обусловлена

стзумаэняость) исход:-";;, дпшшх. Доказано, что ■к - г'* ^ - = 7~Тр7

'/::• •. - ____:■. ) - го-м/денн"! снзктр ссгсгзэших

. твэ;•ггщхотгяЬл гзтргзда зпгумд^гшх да'шкх, ¡1 ... ) - спектр '.сбстпешгаг значений коваришдасЕисй »"¿'гртп; Д'пттк, аг- .гдсткрсля ::;••"!.

лны .трл сгосоггп нт, г-ття погрептостн Оунхцпоналл ог»;ро1г."1 па осиссо г-сг спот^еског > ссотнсг.пялл

лн = ° -Щ ^ ' ГГГ^р-)) ♦ О(о').

3 п.2.3. рлсгчптгтгг.-стпя слгорт," :: т»з:ст1цйя

¡г;сгр:-:г'" ;г. ъглг: этрлтссге-'г

:'1';р;:цл рп:-;;У V; згт?ш?ая точность с. На игр::-:*;

• .о.гра-/-л лачп'.-.ноя ксГяттргцйл точ«х '^Л..

пространстве К? Описан способ выбора начальной конфигурации.

Далее, на каждом С-ом шаге итерации минимизация функционала S(Z,f) разбивается на два этапа:

I. Минимизация S(Z,f) по f t ? при заданной конфигурации точек Z=(z{), 1 = "Ö7m. Эта задача сводится к задаче монотонной регрессии. Описана быстрая конечная процедура для решения этой задачи. Предположим, что найдено единственное значение g* в классе возрастающих функций ?

g* = arg min S(Z,f) f € У

при фиксированном Z. Тогда решение g* зависит от Z: g* = g*(Z).

Z. Минимизация функционала S(Z,f) по Z цри фиксированной функции f сводится к минимизации функционала S(Z) = S(Z, g*(Z)). Здесь используется метод наискорейшего спуска Z<°> = z(0)- tiCo)vS(Z(o>). В программной реализации градиент вычисляется в виде матрицы G размером {т*2) с элементами

г d'u - g*(аи) г г г

сы= — 2/ --;-- ^ J(et - zj)«ski- öhJ),

TL i,J du

где т = А^ш'и - ё!ач)г) , ь =у йцг) , - символ Кронекера.

Обсуадается способ выбора шага

Итерационная процедура заканчивается, если- изменение функционала на С-ом шаге находится в пределах заданной точности.

Градиентный метод позволяет определить лишь локальный минимум. Поиск глобального минимума келателен, но, как правило, значительно увеличивает затраты машинного времени. .Тональный минимум используется в качестве решения, если это решение интерпретируемо и хорошо соответствует данным.

В п.2.4.1 описан программный комплекс, включающий экспертную систему диагностики группы риска по иммунной недостаточности, базу данных и пакет прикладных программ. На основе комплекса разработано АРМ клинического иммунолога при проведении массового обследования. Экспертная система "Эксперт-иммунолог" внедрена в детской поликлинике К4 г.Тшенн, в кабинете профилактического осмотра.

Ребенок, отнесенный экспертной системой к определенной группе

риска, направляется на анализ крови и на дальнейшее обследование в Клинико-кммунологический центр. Информация о ребенке сохраняется в базе данных (БД). Атрибутами записи в БД являются поля, соответствующие полям "Нарты, выявления Ш у детей при иммунозпидемиологических обследованиях".

В пакет прикладных программ воали программы статистической обработки, ггрогремш, реализующие алгоритм построения планиметрической модели графа, описанный в п.2.3, прогрржы для вычисления функционалов и Я(2).

В п.2.4.2. обсукдаются способы . построения экспертной системы. Предложен наименее трудоемкий способ - с помочью продукционной оболочки. Использование этого способа позволяет сократить время и стоимость разработки, обеспечивая использование готовых структур для хранения знаний, программ для обработки знаний и вывода заключений. Описана структура продукционных моделей и метод проверки непротиворечивости знания. "

В п. 2.4.3. описана архитектура экспертной системы ■^асперт-'.'мгогно.гог": база данных, база знаний и малина вывода. Базу данных составляют сведения, поступают в виде ответов на вопросы, например, такого вида: " Имеет ли место в анамнезе робопкэ хроническая пневмония?" вазу знаний составляют привила вила "К'ЛИ Л ТО С" Правила подразделяются на три типа: правила типа "факты - флкты" (??), правила типа "факты - гипотезы" (17/), правила типа "гипотезы - гипотезы" (1'Н). Доказана теорема о вдл, что ;:гстока птпкй является непротиворечивой. Управленпе машиной вчвода пг^рголопо на получение правильного, заключения и разумных вопросов. Вместо механизма обратной цепочки в чнстсм виде эо призлпяет правила з последовательности, заданной разработчиком.

ГЛАВА III

ла*,т.'.з 5:-о"лтзг;г.'::нтд/гььш дашк л плра;:зтрлч£склл щэгл::гхдщя иатгпастесксп ?:одза

В п.о Л. описана вчяорка из шпулли/д, порученная при

мг,.-;г.ог-г.« го.глуколс.птчоском оСслйцлвшгй дэтеВ х'Л^мени и области (4ГСГ.0 чэлптаок). Я*'«'»» о усгакошмвиой грушюй риска по чушоЛ нодог.тлтличоотч ЕфОЗЛЯ лабораторное

иммунологическое обследование (1239 человек).

При изучении влияния отрицательных вндо- и экзогенных факторов (Г,Е) принимались во внимание фактор наследственности и факторы холода и радиации.

Исследован вопрос о погрешности иммунограмы. Проведена при п-кратпом повторении эксперимента оценка погрешности показателей ШИ, рассматриваемых как параметры соответствующих биномиальных распределений.

В п.3.2.1. решена задача сопоставления клинических и лабораторных данных, сформулированная в п.2.1.4. Построены две планиметрические модели: для графа ((?,!)) и для графа (0,0) (рис.1,2). Предложенный критерий сопоставимости графов позволяет говорить, что граф; сопоставимы с точностью до шумов измерений.

В п 3.2.2. выделены а-значимые пути адаптации Ъа -{1|,12,гз). Пути г,, 1г, 13 названы соответственно: легкий, тяжелый, неудавшийся. Выделена р-значимая иммунограмма и^ -и1I и1? иг}. В нее вошли параметры из трех основных звеньев ИС: т-лимфоцнты (клеточное звено), два вида иммуноглобулинов 1еИ, (г^орального звено), нейтроф&пы N (фагоцитарное

звено). Определена информативность ЫПИ С = |Ьа|/|Ь|п1п и полнота МЕИ г? = |1/р|/|У|. Пара (Г,т)) = (0.75, 0.33) позволяет оцэнигь разрешающую способность лабораторной методики, как адекватную популяционным исследованиям.

После ортогонального преобразования планиметрической модели оси плоскости Е2 интерпретируются как сопротивляемость системы Д и адаптационноэ время В п.3.3. доказано, что наличие отрицательных факторов (Г,Е) усиливает стрессорную нагрузку на систему. Плохая наследственность (эндогенный фактор) приводит к монотонному росту тякесги ИН. Предложены индекс тяаести 51 и генеалогический индекс 01, которые позволяют выразить указанную закономерность статистически значимой регрессионной зависимостью следующего вида: 51 = а +Ъ*1п(в1).

В п. 3.4. определены экспериментальные значения показателей Ур и функционалов С(2) и Я(2) вдоль 1}, 1г, 13 с учетом отрицательных факторов. Для идентификации модели ИС переменная г(1) оценивается чорзз и;1 переменная уЦ) - через иа.переменная - через и52, пербмэшия па) - через 2-Н(Х). Вычислены параметры данвотескоЗ кэдоли ИС, минпмизярущне • ерэднвквадракгчпзо отклононга екзшрж-генталыш. значений от

с ;

г

(cías}.

Ч

Л-

Ряо.1. Планг/.этричэская модель графа состояний КС, построенная по зкснортнкм оценкам клигаческих данных.

(Tc"í DîT

Гис.З. ШпЕЕР'^тричеасч.ч модоль графа состояния I", построенная гго стптиотичасчстм оценкам лаборатории х. данных.

К,

00 - <,0(1,0

01 - e1(l,E)

"ooó Û-51 100 1.SS 2.03 2.S0 J fi

rvîc.3. Д'.тг.'теа x{t) (г,вл$ои*ния). Пути плантации 11,1-г,13 откэчечя цк-Трата 1,2,3, ссответса-йзто. Штриховые «ишк - нута тр-л воздо^стгсте отрнцнтолыш-х факторов (1,27).

1.10

ало

С.О0

' '¿.'¿о.....1 .'¿о.....Ж " " '¿.'¿о'1'' г .'¿о" зНо "°-70,

им

'.''' о£о '""Ибо.....('.'¿о'" " '¿'¿о'" " '¿'¿о " " лА)

I

Л1С.4. Динамика у{г) Рис.Б. Динамика г(t)

(найтрофильный лейкоцитоз). (уровень иммуноглобулинов).

Пути адаптации 11,12,13 отмечены цифрами 1,2,3, соответственно. Штриховые линш - пути при воздействии отрицательных факторов.

1.00 ^ 0.30 -0.00 -0.М -1.00 -1.00

о.йо '¿.'¿а.....1" ¿а.....1 .'¿о'" " '¿.'¿а" " "¿.¿о" "' з^о ^^.¿о "" "¿.'¿о..........1&> " " '¿.'¿о " " '¿.'¿о' Ша

t I

Рис.6. Динамика (адаптационная иоцность) Откачено критическое значение ^ , нигр которого легат неуд&ьииеся путл адаптации.

Рис.7, Динедзка ли) (сопротцзляемость ИС)

теоретически. Доказано, что параметры модели являются функция?.®, зависящими от факторов (I,S). IIa рис. 3,4,5,6,7 представлена динамика переменных модели, которая хорошо согласуется.с рабочтял гипотезами механизма ¡«лунного симптома олс.

Осповпыо pasy-j.Tani дпссартагг-п:

I. Разработана математическая модель КС при адаптации к стрессу. В основу модели положены гипотезы, сформулированные по итогил анализа литературы.

2. Проведена параметрическая идентификация модели на реальных популяциошшх данных, полученных при кассовом и?.:мунодогическсм обследовании в Западной Сибири.

3. Разработает метода обработки данных, нозволящио оценивать по ансамблю динамику систем во времени.

4. Разработан единый подход к математической постановке осяовзглх задач, таких как:

--изучение дипа?шки показателей НС при стрессе;

- опроделание адаптационной (ксдаости систе?*ы;

- визуализация дяпемикл сопротивляемости гг-чупноЗ системы в первуга фазу адаптации.

5. СфоргцглтроЕэна задача сопоставления клинических :* лаборатерпнх дорннх. Разработаны метод и алгоритм построения пгяжматричзсиоЗ модели, позволивший рэшть эту задачи.

6. Предложены функционалы для определения одаптащюнЕэЗ го^Г'.ости июлункоЯ слоте?«. Оценена систематическая стбхэ вычисления функционалов, вознинапдая из-за пуна в данных.

7. сездпн ко'литекс прогря?^ для сбора, хранения и обработка данных и?, ^»логического скрининга. На основе коглквкса разработано автоматизированное рабочее место клинического а-?<уголога для 1еу-рс-сое,;9сти?'нх ко?.шызтеров. Експортнэя система '•к^cп■эpт-п^A^Jrпoлoг', диагностики групп риска по недостаточности внедрена в рсботу участкового педиатра на базо ДОТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ КГ4 Г.ТГГЭПЛ и когя? быть псиольгспзпа при организации муниципальной т."" »теологической службы.

п. с пемглцьп разработанных методов и прогрета проводэн' анализ дятшкя, полученкгх прл к.г?.!унологлчаском скрининга, н оценены параметры гдаттаатпчэскоЗ шдоля ИС. Доказано, что - закономерности пллунного екмптомо ОАО иодтаорг«даа?с:1

на популяционном уровне;

- экзо- и эндогенные факторы оказывают существенное влияние на уровень сопротивляемости иммунной системы;

- адаптационная мощность иммунной системы является параметром, управляющим процессом адаптации.

Полученные результаты хорошо согласуются с предварительными гипотезами, что подтверждает высокую эффективность предложенных подходов и методов для изучения иммунной системы при адаптации к экстремальным условиям.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО TES3 Д2ССЕРГЛЩ21

1. HoneoataslB and Adaptation of Population to ExtremeCondltlons: Biometrie Concept of Congenital Immune Deficiency Syndrome (CIDS). The XV Intern. Biometrie Coni. Proceedings, contributed Papers// Budapest: International Biometrie Society, Hungarian Region, 1990. P. 249 (Соавторы -Shakln V.V., Kashuba E.A., Drozdova T.G.).

2. Mathematical modeling of Immune deficiency. Communication on applied mathematics. Computing Centre of the USSR Academy of Sciences. Moscow. 1991. 66 p. (Соавторы - Shakln V.V., Kaaliuba E.A., Drozdova T.G., Tchebysheva E.V.).

3. Анализ корреляционных связей - целесообразный этап оценки иммунного статуса детей группы риска по иммунной недостаточности// Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции "Экологические аспекты иммунопатологических состояний". Алма-Ата, 1990. т. и, о. 96 (Соавторы - Кашуба Э.А., Чебышева Е.В., Дроздова Т.Г., Шакин В.В.).

4. Гомеостаз и адаптация популяции к экстремальным условиям: • концепция формирования синдрома врожденного иммунодефицита у детей ¡Западной Сибири// Тезисы докладов Всесоюзной школы "Ыолекулярно-клеточные механизмы иммунной регуляции гомеостаза и проблемы математического моделирования". Красноярск: Ин-т физики СО АН СССР, 1990 г. С.137-138 (Соавторы - В.В.Шакин, Э.А.Каауба, Т.Г.Дроздова)

5. Формирование групп риска по иммунной недостаточности у детей в регионе Западной Сибири// Иммунология, 1991. N5, о.62-65 (Соавторы - Петров Р.И., Кашуба Э.А., Орадовская И.В., Дроздова Т.Г., Шакин B.R. Чебышева Е.В.).