автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование оптимальных процессов лечения инфекционных заболеваний

На правах рукописи

Луговскова Юлия Петровна

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ОПТИМАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Самара-2009

003482901

Работа выполнена на кафедре прикладной математики Оренбургского государственного университета

Научный руководитель:

доктор технических наук, профессор Болодурина Ирина Павловна

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор Шатров Анатолий Викторович;

Защита состоится « 2 » декабря 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.218.08. при ГОУ ВПО «Самарский государственный университет» по адресу: 443011, г. Самара, ул. Академика Павлова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного университета.

Автореферат разослан октября 2009 г.

кандидат физико-математических наук, доцент Зубарев Александр Петрович

Ведущая организация:

Институт Проблем управления РАН им. В.А. Трапезникова

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат физико-математических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Объект исследовании и актуальность темы. Инфекционные заболевания являются одной из важных экологических проблем, при определенных условиях становясь значимыми факторами снижения численности человеческих популяций и представляя серьезную опасность для регионов, где они возникают. Предрасположенность к ряду инфекционных заболеваний нарастает в результате снижения функций иммунной системы, связанных с поддержанием постоянства внутренней среды организма человека и обеспечением нормального функционирования всех его систем. Для исследования наиболее важных физиологических процессов, сопровождаемых сложной и многокомпонентной последовательностью реакций, направленных на распознание, запоминание, элиминацию возбудителя из организма и восстановление гомеостаза, широко используется математическое моделирование, анализ результатов которого позволяет выявлять характеристики, определяющие поведение иммунной системы. Построение и исследование математических моделей заболеваний и процессов иммунной защиты, часто формулируемых в виде систем обыкновенных дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами, вычисляемыми путём обработки статистических данных, за значения которых выбираются средние величины, является объектом научных исследований, развитых в работах Ж.И.Белла, Г.И.Марчука, Л.Н.Белых, Г.А.Бочарова, И.Б.Погожева, С.М. Зуева, А.А.Романюхи и других ученых.

Учет индивидуальных особенностей иммунного статуса больного происходит на основе исследования случайных влияний на параметры модели, связанных с воздействием множества непрогнозируемых факторов, исключенных при построении детерминированной модели. В связи с этим закономерен интерес к исследованию стохастических систем, описывающих динамику развития инфекционных заболеваний.

В последнее время выработка гибкой программы лечения, основанной на управлении функционированием иммунной системы, становится одной из важнейших задач медицины. В связи с этим представляют интерес задачи оптимального управления иммунным ответом, где управления можно рассматривать как функции от времени, отражающие возможные фармакологические или физиологические воздействия на иммунный процесс с целью лечения заболевания. При постановке задач оптимального управления в случае таких сложных явлений, как иммунологические реакции организма, довольно непросто адекватно ввести управление и сконструировать удовлетворительную меру качества достижения комплекса разнообразных целей, улучшающих иммунный ответ, что является одной из проблем, для изучения которой актуальна разработка специализированных методов вместе с алгоритмическим и программным обеспечением.

Современное многообразие методов оптимального управления обусловлено непрерывно возникающими потребностями приложений во многих областях. Прикладные задачи отличаются друг от друга различными особенностями, такими как размерность пространства состояний, типы нелинейностей, структура ограничений, многоэкстремальность, наличие разрывов в системе, а также постоянных, переменных запаздываний в фазовых переменных или функциях управления и т.д. Трудно ожидать появления универсальной вычислительной процедуры, являющейся достаточно эффективной для расчета разнообразных задач управления. Поэтому оправдана и актуальна разработка специализированных методов оптимального управления, ориентированных на учет особенностей прикладных задач, в частности задачи оптималь-

ного управления иммунным процессом при инфекционных заболеваниях. Одной из особенностей данной задачи является наличие постоянного запаздывания по вектору состояния и разрыва в правой части нелинейной системы дифференциальных уравнений, что усложняет ее исследование и проведение численных экспериментов.

Цель работы. Цель диссертационного исследования состоит в разработке и численном решении задачи оптимального управления иммунным ответом человеческого организма при инфекционных заболеваниях, основанном на условиях оптимальности для разрывных систем с постоянным запаздыванием в фазовых переменных.

Основные задачи диссертационного исследовании. Поставленная в диссертации цель достигается путем решения задач:

1. Построения на основе динамической модели иммунного ответа, предложенной Г.И.Марчуком, стохастической модели и разработки численной схемы ее решения. ......

2. Разработки управляемой модели динамики иммунного ответа, представленной системой нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и разрывной правой частью.

3. Формирования математических критериев качества модели, соответствующих минимизации средней скорости повреждения организма и энергетической цене противоинфекционной защиты.

4. Получения условий оптимальности для поставленной задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной системой нелинейных дифференциальных уравнений с разрывной правой частью и постоянным запаздыванием в фазовых переменных.

5. Разработки численного алгоритма для решения задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной разрывной системой нелинейных дифференциальных уравнений с постоянным запаздыванием в фазовых переменных, и его программной реализации.

6. Построения с помощью программной реализации численного алгоритма оптимальных программ лечения инфекционных заболеваний.

Методы исследования. Общая методика исследования изучаемой проблемы базируется на математической теории оптимального управления, элементах стохастического анализа, теории случайных процессов, теории численных методов, теории дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. При реализации программного комплекса применены методы объектно-ориентированного проектирования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стохастическая модель иммунного ответа, численный алгоритм ее решения и результаты анализа влияния параметров (возмущенных и невозмущенных) на динамику инфекционного заболевания.

2. Оптимизационная управляемая модель динамики инфекционного заболевания, представленная разрывной системой дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Результаты исследования устойчивости состояния равновесия управляемой динамической системы.

3. Математические критерии качества модели иммунного ответа при инфекционных заболеваниях, соответетвукмцие минимизации средней скорости повреждения организма и энергетической цене противоинфекционной защиты.

4. Условия оптимальности для построенной задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной разрывной системой нелинейных дифференциальных уравнений с постоянным запаздыванием в фазовых неременных

5. Численный алгоритм и программный инструментарий решения задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной нелинейной системой дифференциальными уравнениями с запаздывающим аргументом и разрывной правой частью.

6. Оптимальные программы лечения инфекционных заболеваний и оценки их эффективности. Результаты анализа влияния параметров задачи и различных исходных режимов управления на оптимальное решение.

Научная новизна работы состоит в том, что

1. Поставлена задача оптимального управления иммунным процессом в форме системы дифференциальных уравнений с постоянным запаздыванием и разрывом в правой части, которая интерпретируется как задача оптимального лечения инфекционных заболеваний.

2. Получены условия оптимальности для построенной задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной системой нелинейных дифференциальных уравнений с разрывной правой частью и постоянным запаздыванием п фазовых переменных.

3. Разработан численный алгоритм для поиска оптимального решения построенной задачи управления динамикой иммунного процесса, описанной системой нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и разрывной правой частью. '

4. Создано программное обеспечение, реализаций которого позволяет объяснить различные факты, касающиеся механизмов протекания инфекционных заболеваний и изучить вопрос об обосновании рекомендаций по выбору наиболее эффективных программ лечения.

5. Впервые применен метод унифицированного разложения в ряд Тейлора-Ито для моделирования решения стохастического дифференциального уравнения, описывающего процесс иммунного ответа при инфекционных заболеваниях, и проведен анализ влияния возмущённых параметров стохастической системы на её поведение.

Практическая значимость работы заключается в том, что предлагаемый алгоритмический и программный инструментарий позволяет получить данные, необходимые для мониторинга ситуации по развитию инфекционного заболевания, прогнозирования закономерностей динамики болезни и принятия корректных противоин-фекционных мер. Прикладные научные разработки могут применяться для конкретного заболевания и для систем расчета индивидуальных программ лечения, путем детализации модели. Компьютерная реализация способна в течение короткого времени дать предварительное заключение об эффективности программы лечения, подробностях ее воздействия на организм и рекомендациях по ее использованию.

Достоверность и обоснованность положений и выводов, сформулированных в диссертационной работе, обеспечивается строгостью проводимых математических обоснований и подтверждается результатами наблюдений за протеканием инфекционных заболеваний, накопленными иммунологами и клиницистами.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на: Региональной научно-практической конференции "Математика. Информа-

ционные технологии. Образование" (Оренбург, 2006); Региональном научно-практическом семинаре "Математическое и компьютерное моделирование в сложных системах" (Оренбург, 2007); II Всероссийской научно-практической конференции "Математика. Информационные технологии. Образование" (Оренбург, 2008); Международной мультиконференции "Теория и системы управления" (Москва, 2009); III Всероссийской конференции "Винеровские чтения" (Иркутск, 2009); XI Международной конференции "Проблемы управления и моделирования в сложных системах" (Самара, 2009); IV Всероссийской конференции "Математическое моделирование развивающейся экономики и экологии" (Киров, 2009); научном семинаре "Актуальные проблемы математического моделирования" (Самара, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 3 - в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертаций.

Личный вклад автора. В работах, выполненных в соавторстве, личный вклад автора состоит в следующем: построение стохастической модели и разработка численной схемы ее решения; формирование и исследование на устойчивость управляемой модели; построение задачи оптимального управления иммунным ответом при инфекционных заболеваниях и формирование условий ее оптимальности; разработка алгоритмического и программного инструментария для решения задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания; анализ и содержательная интерпретация полученных результатов.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитируемой литературы и двух приложений. Общий объем диссертации - 139 страниц, библиографический список - 138 наименований. Работа содержит 30 рисунков и 12 таблиц.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении представлен анализ существующих взглядов на проблему исследования функционирования иммунной системы организма человека при инфекционных заболеваниях. Для понимания объекта моделирования приведено краткое описание иммунной системы человека и механизмов ее взаимодействия с попадающими во внутреннюю среду организма микрочастицами, обладающими антигенными свойствами. Представлен обзор наиболее значимых работ по математическому моделированию гуморального иммунного ответа, работ по методам стохастического моделирования и работ по теории оптимального управления динамическими системами, применяемых к математическим моделям развития и лечения заболеваний. Обоснована актуальность темы исследования, сформулированы цель и задачи диссертационной работы, показана научная новизна полученных результатов и их практическая ценность.

В первой главе исследована базовая модель развития инфекционного заболевания, предложенная Г.И.Марчуком. На ее основе для анализа влияния случайных возмущений на параметры, учитывающие индивидуальные особенности больного, построена стохастическая модель иммунного ответа и разработан численный алгоритм решения задачи.

Базовая модель развития инфекционного заболевания, представленная нелинейной системой дифференциальных уравнений с разрывной правой частью и запаздывающим аргументом, основана на принципах функционирования гуморальной им-

мунной системы организма человека, фундаментальные механизмы которой сформулированы в клонально-селекционной теории Ф.Бсрнета. Модель описывает взаимосвязь процессов размножения и нейтрализации антигенов (V = И(()), пролиферации и дифференцировки плазматических клеток (С = С(/)) и антител (/■' = повреждения и регенерации органов (т = т(г)) на отрезке времени где /0 = 0 - момент инфицирования. Разрыв модели объясняется снижением иммунной активности вследствие значительного поражения организма, запаздывание - временем созревания плазматических клеток. Параметры модели - постоянные, положительные величины, характеризующие вид заболевания и иммунный статус больного, которые определены согласно соотношениям, полученным на основе представленного в работах Г.И.Марчука и его последователей качественного исследования базовой модели иммунного ответа, и уточнены в ходе вычислительных экспериментов по настройке модели на данные обобщенной картины заболевания.

Анализ изменения траекторий базовой модели иммунного ответа в зависимости от величин параметров при различных формах заболеваний (субклинической форме, острой форме с выздоровлением, острой форме с летальным исходом, хронической форме), проведенный в диссертационной работе, позволяет выяснить ряд закономерностей развития реакций иммунной системы, глубже понять исследуемый процесс и сделать рекомендации по выбору стратегии лечения для конкретной формы заболевания.

Базовая модель иммунного ответа описывает общие закономерности, присущие всем инфекционным заболеваниям, не учитывая индивидуальные особенности иммунного статуса больного. Для исследования зависимости динамики инфекционных заболеваний от множества непрогнозируемых факторов, исключенных из рассмотрения детерминированной модели, в работе проводится построение и численное решение стохастических дифференциальных уравнений, учитывающих влияние сочетаний детерминированных и случайных параметров на динамику иммунного ответа при инфекционных заболеваниях.

Предполагая, что случайную составляющую имеют коэффициент скорости размножения антигена /9 и коэффициент скорости продукции антител лимфоцитами р, на базе исходной динамической модели иммунного ответа, без учета времени образования клона плазматических клеток и нарушения нормальной работы иммунной системы вследствие поражения органа, построена стохастическая модель, представленная системой нелинейных стохастических дифференциальных уравнений Ито

Лп (1)

-"рС-гпРУ - ц^ + =

дополненная соответствующими начальными условиями

У(0,а) = Уо{ео), р(0,ео) = Я0(а>), С(0,а)= С0(ю), ,й(0,Й>)= т0(со), (2)

где р, р - средние значения коэффициентов /3 и р соответственно,

= #2 (''<*>) - стохастические возмущения, представляющие собой независимые гауссовы дельта-коррелированные случайные процессы, сг,, а2 - постоянные, характеризующие степень влияния случайного возмущения на значения коэффициентов /? и р соответственно, у>0, а> 0, /лс>0, Т]>0, сг > 0, //„ >0, С" >0 - параметры

модели, смысловые характеристики которых представлены в работах Г.И.Марчука и его последователей.

Вектор состояния системы (1)-(2) представляет собой векторный случайный процесс (v(i,to),F(t,co\C(t,oj\m(t,а)), te\0,T\, для нахождения которого использован численный метод порядка 5/2, предложенный Д.Ф.Кузнецовым.

На основе программной реализации численного метода при разных малых значениях параметров, характеризующих степень влияния случайного возмущения на значения коэффициентов, получены различные решения стохастической модели (1)-(2). Их траектории лежат внутри трубки, построенной в некоторой окрестности траектории решения детерминированной модели, с диаметром, зависящим от интенсивности возмущений параметров. Если принять максимальное отклонение траекторий возмущённой системы от траекторий детерминированной системы на 4% допустимым, то можно сЦита^ь,' что возмущения коэффициентов близкие к нулю не являются существенными и для описания общих закономерностей развития инфекционных заболеваний можно использовать детерминированную модель.

Дальнейшие исследования проведены в рамках детерминированной модели иммунного ответа, обладающей устойчивостью к малым возмущениям параметров. Результаты исследования динамик различных форм инфекционных заболеваний позволяют выяснить ряд закономерностей развития реакций иммунной системы, что дает возможность осуществлять управление ее функционированием и выбирать оптимальные программы лечения заболеваний.

Во второй главе на основе результатов, описывающих закономерности стратегий иммунного ответа, формируется модель управления динамикой иммунной защиты, проводится исследование устойчивости стационарных решений управляемой модели с разрывной правой частью и запаздывающим аргументом, осуществляется выбор критерия^ отражающего цель управления, и структурируется задача оптимального управления иммунным процессом организма человека при инфекционных заболеваниях, для решения которой разрабатываются условия оптимальности.

При разработке методов терапии в случае тяжелых форм инфекционных заболеваний (острой форме, с выздоровлением, острой форме с летальным исходом, хронической форме) в качестве управления, регулирующего интенсивность процессов иммунного ответа, выступают используемые при лечении средства, то есть осуществляется внешнее управление, которое корректно подобрано для определенных форм заболеваний.

Для управления функционированием иммунной системы при хронических формах заболеваний применяется биостимуляция, основанная на введении непатогенных, неразмножающихся антигенов. Это способствует рассмотрению инфекционного процесса (биинфекции) как взаимодействию двух моноинфекций, где управление "2 = "г(') характеризует интенсивность введения биостимуляторов V\ - V\{t), а переменные F\ = F\{t), С] = Ct(/) описывают иммунную реакцию организма на биостимулятор.

Эффективность лечения острых форм заболеваний и заболеваний с возможным летальным исходом достигается с помощью реализации иммунотерапии, основанной на введении готовых иммуноглобулинов или донорских антител щ = "i(')> которые позволяют изменить динамику болезни в пользу выздоровления.

Таким образом, управляемая модель динамики иммунной защиты организма описывается системой дифференциальных уравнений с разрывной правой частью и запаздывающим аргументом

ш

... ., (3)

=р\С\ - тг\рУ\ - .

¿т

— = -/V?!,

да

с начальными условиями

к(о)=ко, С(о)=С0, 1^(0)=^, ^(0)=^ 40)^ , (4)

и фазовыми ограничениями

о, с(<)>о, ¿;(/)>о, с(/)>о, т(/)>о, (5)

где функции управления «,(0 и ы2(/) характеризуют скорость реализации иммунотерапии и введения биостимуляторов в единицу времени соответственно и удовлетворяют ограничениям 0£и((/)£б(,(=1,2,» е [0,71], (6) где >0, 1 = 1,2 - максимальное число людей, подверженных иммунотерапии, биостимуляции в единицу времени соответственно, зависящее от ограниченных технических и финансовых средств.

Наличие разрыва правой части системы дифференциальных уравнений (3) связано с убывающей функцией 0 < £('")- 1, учитывающей снижение иммунной активности вследствие поражения организма и определяющей скачкообразное изменение скорости рассматриваемых процессов. Постоянное запаздывание г > 0 объясняется временем созревания плазматических клеток.

Исследование устойчивости состояний равновесия управляемой динамической системы (3), описывающей протекание иммунного процесса при инфекционных заболеваниях, позволило получить условия сохранения состояния здорового организма, устойчивость которого повышается с увеличением уровня иммунокомпетентных клеток за счет реализации иммунотерапии, а также определить условия возникновения хронических форм заболеваний, устойчивость которых корректируется путем введения значительных доз биостимуляторов.

Управление улучшением функционирования иммунной системы осуществляется для достижения комплекса разнообразных целей. Целевой функционал управления связан с мерой эффективности защиты организма, критериев оценки которой множество. Сложность процесса иммунного ответа не позволяет однозначно выбрать критерий оптимизации управления процессом заболевания.

Для исследования закономерностей противоинфекционной защиты предположим, что среди допустимых вариантов иммунной защиты организма реализуются те, которые минимизируют среднюю скорость его повреждения и суммарные расходы энергии на взаимодействие с инфекционными антигенами за фиксированное время Т.

Тогда, в рамках построенной управляемой модели, выбор оптимального управления рассматривается как задача минимизации функционала /(и) на временном интервале [О, Г]

т 6

А«) - у/о- V (')* + 2>" -»т!" • (7)

О П=1

где и >0 - скорость (темп) поражения организма за счет антигенов;

Я, ,« = 1,6 - компоненты расхода энергии организмом на взаимодействие с патогенными микроорганизмами-антигенами, выражения которых приведены в таблице 1.

Для вывода компонентов расхода энергии использован подход, предложенный А.А.Романюхой, согласно которому суммарный расход энергии организмом человека определяется потерей энергии на поддержание популяции клеток иммунной системы и расходом энергии на взаимодействие с инфекцией, состоящим из затрат энергии на образование новых клеток в процессе иммунной защиты, на регенерацию органа-мишени, а также на поддержание уже существующих клеток иммунной системы.

Табл. 1. Компоненты расхода энергии организмом на взаимодействие с антигенами

Компоненты энергетической цены Описание компонента энергетической цены

энергетическая цена образования и поддержания лимфоцитов

Е, = - т)У0 - т)Л 0 энергетическая цена иммунного ответа

Т £з = к<!зМт"ч\т(')с1' 0 энергетическая цена регенерации клеток органа-мишени

г = а 2 |т(<)й 0 потери энергии вследствие нарушения гомеостаза

0 энергетическая цена образования частиц патогенна в организме хозяина

Т К6 = Ь2ю,|<С(/)-С")Л 0 энергетическая цена функционирования клеток, образовавшихся в результате иммунного ответа

Оценки величин параметров расхода энергии получены на основе количественных данных об энергетике биологических процессов противоинфекционной защиты легких.

Задача оптимального управления состоит в нахоэкдении оптимальных управлений !<](/) и и2(')> < е [0,7"], которые минимизируют функционал (7) при ограничениях (З)-(б). Задача (3)-(7) является задачей Больца оптимального управления.

Для нахождения условий оптимальности в задаче управления иммунологическими реакциями при инфекционных заболеваниях (3)-(7), заданной разрывной системой с постоянным запаздыванием, введем абсолютно-непрерывную на отрезке [О,Г] вектор-функцию состояния х = (х1,х2,Х2,Хц,х^.,х6,х7) = (У,Р,С,т,Уу,Р1,Су) и кусочно-непрерывную на отрезке [0,Г] вектор-функцию управления и=(щ,и2)- Поверхность переключения дс4) - непрерывно дифференцируемая по совокупности

аргументов скалярная функция, имеющая вид ¿'(/,^4) = ^(лд) = .г4 — 0,1. Рассмотрим случай однократного протыкания траекторией поверхности переключения в точке га, гдета- момент переключения, то есть точка, в которой £(г4(га ))= 0 .

В построенной оптимизационной задаче (3)-(7), система дифференциальных уравнений (3) является системой с разрывной правой частью и с запаздывающим ар-[ументом, которая с учетом введенных обозначений имеет вид

где /,(/,х(/),х(/-г),и(/)) и - вектор-функции, описывающие правую

часть системы дифференциальных уравнений (3) до и после момента переключения та соответственно.

Так как в задаче имеются фазовые ограничения (5), то обеспечим их выполнение путем введения штрафного слагаемого в функционал (7) и перейдем к последовательности задач, в которой отсутствуют фазовые ограничения, а функционал имеет вид

г 6 Т

+ т!п' (8) 0 л=1 0

где /1(')=ЛУ![*«('М~*.(г))1г > _ функция Хевисайда, ¿ = 1,2..., А >0, ИтЛц = ю,

п~I к-*»

Д - параметры штрафа.

Для построенной задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания (3), (4), (6), (8), описанной системой дифференциальных уравнений (3) с постоянным запаздыванием в фазовых переменных и разрывом в правой части, получены условия оптимальности, на основе которых разработан алгоритм поиска решения задачи.

Функция Понтрягина для задачи оптимального управления (3), (4), (6), (8) имеет вид

яММ-ММ* До)=Я'п

где

+ ЦеъцттххА (<)+ <»2*4 (0+ 11е\Р*\ (0+ 12<°\ (*3 (0~ С " )+ Л(0]> ' = 1>2.

Функции у/, 0): Т: /? - сопряженные вектор-функции, определенные на промежутке [0,ха] = Тх при ; = 1 и на промежутке \та,Т\ = Т2 при ¡ = 2, непрерывны и почти всюду непрерывно дифференцируемы на этих отрезках.

Сформулируем теорему о необходимом условии оптимальности для задачи управления динамикой инфекционных заболеваний, описанной нелинейной системой дифференциальных уравнений с разрывной правой частью и запаздывающим аргументом, возможность применения которой для задачи (3), (4), (6), (8) показана в работе.

Теорема: Пусть процесс <5 = (*(/),х(1- г),«(/),0, гДе та ~ точка переключения, является оптимальным в поставленной задаче (3), (4), (6), (8). Тогда с необходи-

мостью существует множитель S 0 и не равные одновременно нулю функции (/2 (/) такие, что выполняются следующие условия

1) оптимальное управление «?(/) = («,(/),«,(/)) во всех точках непрерывности доставляет максимум функции Понтрягина Я,(/,?(/),I(i -г),и(/),у,(/)>Л) > ¡ = 1.2 по всем 0 <u(t)<b, где Ь = (ft,, b2), то есть

/ = 1,2,

Oiu(/)<i

2) сопряженные вектор-функции !f,(f), / = 1,2 удовлетворяют системе дифференциальных уравнений

Ф(:)- af/.^r.^+r^^^+rW^z+rU) ,. = I>2>ter0?rj;

' dx 8x ' ' '

(У,(/)эО, 1=1,2, t>T,

3) условие трансверсальности угг{т)=О,

4) условия допустимости (3), (4),

5) в точке г„ пересечения траекторией поверхности переключения выполняется условие скачка сопряженной функции

Н,(га-0) = Нг{та+0), ^

5*4

где Я — величина скачка в точке та.

Так как функция Понтрягина линейна по управлению, то введем функции переключения: <р\ = у* = у*.'= 1.2 .

Из условия максимума функции Понтрягина находим оптимальное управление _ [ 0, <р\ <0, "* = bt, <rf>0, £=1,2, /=1,2. (9) [е[о,бД 0,

Таким образом, для построения оптимального решения необходимо решить краевую задачу, которая включает в себя исходные дифференциальные уравнения (3), сопряженные дифференциальные уравнения с краевыми условиями и условием скачка, в которых оптимальное управление щ, к = 1,2 находится с помощью соотношения

(9).

В третьей главе для решения построенной краевой задачи оптимального управления иммунным ответом при инфекционных заболеваниях, описанной системой нелинейных дифференциальных уравнений с разрывной правой частью и запаздывающим аргументом, проводится дискретная аппроксимация с точностью первого и второго порядка и разрабатывается численный алгоритм, основанный на условиях оптимальности, полученных во второй главе. Для реализации численного алгоритма получены условия стационарности функции Лагранжа и условия минимума функции Ла-гранжа по управлению, которым с необходимостью удовлетворяет оптимальный процесс. Для поиска оптимальных динамических траекторий и оптимального управления в среде Borland Delphi 7.0 программно реализован алгоритм, основанный на методе

проекции градиента по управлению, позволяющий получить численные результаты решения поставленной задачи.

Согласно результатам численного моделирования, при субклинической форме заболевания процесс функционального восстановления иммунной системы, при условии эффективного иммунного ответа, идет гладко, с достаточно низкой степенью поражения органа-мишени (тю„ =0,000046) и высоким темпом нейтрализации антигенов из организма («5 дней), максимальная концентрация которых не превышает начального уровня. Напротив, острые и хронические формы заболевания представляют наиболее серьезную медицинскую проблему, так как в отличие от субклинической формы, наносят больший вред организму и ведут к большим затратам энергетического резерва.

На рисунке 1 представлены результаты реализации алгоритма, состоящего в построении оптимального'управления «,(/) при острой форме заболевания и иг(1) при хронической форме заболевания при / б [о,7], минимизирующего функционал (7) при ограничениях (З)-(б). Результаты получены на отрезке времени равном 100 дней при значениях параметров, определяющих острую форму заболевания (р-2, у = 0,8,

а = 10000, рс = 0,5, р =0,17, 7 = 10, //у = 0,17, <х = 10, //га=0,12, С* = 1, г = 0,5)и хроническую форму заболевания (р= 1, = 0,8, а =1000, цс = 0,5, р = 0,17, 7 = 10, А/=0,17, о-=10, =0,12, С* =1, г = 0,5, у, =0,5, ^=80, ^ =0,17, р, =0,17, рс1 =0,5, 77, = 20), с начальными условиями: к(о)=Ш~5, С(0) = 1, Я(0) = 1, »;(0) = 0, 6, =5 при острой форме заболевания и к(о)=Ю~5, С(0) = 1, ^(0) = 1, т(0) = 0, = 0, С\(0) = 1, ^(0) = 1, Ь2 = 10~2 при хронической форме заболевания.

ИГ)- кг'

0.4К

Мб

ОТТТ 13 17*21 252Я 33 37 41 45 49 53 57 61 65

г, суг

< 'О Пишоклетхи

4 "

И » ) 11 17 21 25 39 3.137 41 45 4!) 5! 57 1.11.5«

/, С)Т

О 3 6 9 1 2 16 20 34 2 К 32 36 40 44 47 52 56 60 6

«ЦП 0,06 0.04 0,03

1Ь^|жеиме пр> ша

0 3 6 9 13 17 21 2.5 29 33.17 4 1 45 49 5 ) 5 7 61 65 1«

/, суг

Чв • Ю *

1.0

0.6

0.2 0

2~4 ("I II Ь "~17~~Н~ 1} "ЗТ""41

Г. суг

О'ТТТ"! 10 12 ""16" ¡6 "24""2н"" 32 36 "*40

I,

"0 2 4 6 К 10 11 16 211 24 2« 32 II. «1

I, сут

>»Щ- 10 4 Пор.шеиие оргднг

0.99 >' V

О 2 4 6 И 10 12 16 20 24 2В 3 2 36 40

А сут

19

Г.цосткмулиия

} а

4

12

Я $

I

О ! 4 6 К II I» 17 11 И !» и 1» II

I. су «

П ) 6 » »17 .'I 25Л »3! «I 45 «М 4" М

Л ..уг

а

б

Рис. 1. Результаты оптимизации для лечения острых форм заболевания с помощью иммунотерапии (а) и хронических форм заболевания с помощью биостимуляции (б)

Результаты расчетов показали, что при применении иммунотерапии максимум концентрации антигенов почти в 1000 раз меньше, чем без её применения, и находится почти на уровне начальной концентрации антигенов, что облегчает ход острой формы заболевания, сводя его практически к субклинической форме. Продолжительность заболевания снизилась с 8 до 3 суток. При этом значение функционала (7) равное 13015, полученное в результате лечения острой формы заболевания с помощью иммунотерапии, меньше, чем при естественном течении данной формы заболевания, что подтверждает положительный эффект влияния лекарственного препарата, применять который необходимо с самого начала заболевания.

Выздоровление при хронической форме наступает в результате обострения заболевания, что приводит за указанный временной промежуток к увеличению значения функционала (7). Результаты расчетов показали, что значение средней скорости повреждения организма при хронической форме заболевания уменьшается за более продолжительный период исследования. Увеличение энергетического критерия оптимальности с увеличением периода исследования при хронической форме заболевания показывает, что при определенных условиях с энергетической точки зрения организму выгоднее болеть, чем избавляться от инфекции. Начинать вводить биостимулятор необходимо не с самого начала заболевания.

Использование биостимуляции помогает перевести хроническую форму заболевания в острую, течение которой облегчается с помощью реализации иммунотерапии. Одновременная реализация биостимуляции и иммунотерапии при хронической форме заболевания не только способствует выздоровлению, но и позволяет значительно облег чить ход заболевания, исходя из чего, можно считать, что основной метод лечения хронических заболеваний состоит в сочетании методов активизации иммунной системы с антиинфекционной терапией.

Численное решение построенной задачи оптимального управления иммунным ответом, описанной системой нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и разрывной правой частью, позволяет не только находить управления, удовлетворяющие необходимым условиям оптимальности, но и исследовать чувствительность оптимального решения к малым изменениям параметров управления. Так уменьшение параметра управления Ьх, отражающего скорость реализации иммунотерапии при острых формах заболеваний, приводит к увеличению продолжительности заболеваний и курса лечения, что является нежелательным результатом. Малые значения параметра управления Ь2, отражающего скорость введения биостимулятора при хронических формах заболеваний, по отношению к концентрации возбудителей хронической инфекции, способствует тому, что выздоровления не происходит и программа лечения теряет смысл. Лишь существенное увеличение дозы

вводимого биостимулятора приводит к мощной иммунологической реакции и нарушению устойчивости хронической формы инфекционного заболевания.

Количественные оценки обсуждаемых программ лечения приведены в таблице 2. Численные данные, полученные математическими методами, переведены на язык медицинских критериев эффективности лечения, среди которых главными являются средняя скорость повреждения организма, энергетическая цена противоинфекцион-ной защиты и время полного выздоровления.

Табл. 2. Сравнительные данные программ лечения

Форма заболевания Объем введения биостимулятора, част7мл. Объем введения антител для иммунотерапии, част./мл. Средняя скорость повреждения организма, сут"1 Энергетическая цена противоин- фекцнон-ной защиты, Дж. Время полного выздоровления, сут.

субклиническая 0 0 5,5-10"'' 13 007 5

острая 0 0 3,3-КГ1 16 535 8

хроническая 0 0 0,001 22 666 Выздоровление не наступает

острая 0 5 1,3-Ю"6 13 015 3

хроническая 10"2 0 0,0014 27 072 45

хроническая 104 5 0,00106 23063 44

Рассмотренные программы лечения, полученные при численной реализации алгоритмов оптимизации, приводят к результатам, которые допускают содержательную интерпретацию и не противоречат имеющимся фактическим данным.

Численный эксперимент показал, что повышение точности порядка дискретной аппроксимации задачи управления инфекционными заболеваниями (3)-(7) приводит к результатам, которые незначительно расеогласуются с результатами, представленными в таблице 2.

Интенсивность процессов иммунного ответа зависит от скоростей микродвижений в жидких средах организма, возникающих при функционировании его различных органов и тканей и, следовательно, зависит от состояния организма и его гормонального статуса. Поэтому управление процессом заболевания целесообразно иногда интерпретировать как концентрации в плазме крови различных гормонов, вырабатываемых самим организмом, которое учитывается коэффициентами модели иммунного ответа. Особый интерес представляет отслеживание влияния числа деления стимулированных лимфоцитов до образования каскада плазматических клеток г на решение задачи оптимального управления динамикой инфекциоиных заболеваний. Увеличение параметра г приводит к тому, что иммунный ответ слишком опаздывает, вирус успевает нанести большой ущерб организму и заболевание приобретает более тяжелую форму, при этом происходит смещение точки переключения управления в сторону увеличения при острой форме заболевания, что говорит о необходимости более длительной реализации иммунотерапии, и в сторону уменьшения при хронической форме заболевания, что свидетельствует о необходимости начать биостимуляцию в более ранние сроки.

Полученные в ходе исследования модели программы лечения подтверждают возможность эффективного использования методов теории управления при лечении тяжелых форм инфекционных заболеваний. Анализ модели позволил систематизиро-

вать и объяснить различные факты, касающиеся механизмов протекания инфекционных заболеваний, накопленные иммунологами и клиницистами. Построение моделей конкретного заболевания потребует, с одной стороны, большей детализации процесса, а с другой стороны, широкого привлечения клинико-лабораторных данных для идентификации параметров модели. Но при этом закономерности, полученные в рамках исследованной управляемой модели сохранятся.

В приложении 1 представлено разложение решения нелинейной системы стохастических дифференциальных уравнений Ито, описывающей динамику иммунного ответа человеческого организма, в ряд Тейлора-Ито по повторным стохастическим интегралам.

В приложении 2 описан программный комплекс и его основные функциональные компоненты. Программа написана в Deiphi 7.0. и функционирует в операционной системе Windows ХР/2000, имеет удобный интерфейс, включает систему визуализации.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Построена на базе исходной динамической модели иммунного ответа, предложенной Г.И.Марчуком, стохастическая модель, представленная системой нелинейных стохастических дифференциальных уравнений Ито. Разработан численный метод моделирования ее решений, который позволил установить, что если принял, отклонение траекторий возмущённой системы от траекторий детерминированной системы на 4% допустимым, то можно считать, что возмущения коэффициентов близкие к нулю не являются существенными и для описания процесса развития инфекционных заболеваний можно использовать детерминированную модель.

2. Разработана на базе детерминированной модели иммунного ответа, предложенной Г.И.Марчуком, путем расширения пространства фазовых переменных, управляемая модель, представленная системой нелинейных дифференциальных уравнений с разрывной правой частью и запаздывающим аргументом. Проведено исследование устойчивости состояний равновесия управляемой динамической системы, описывающей динамику инфекционного заболевания.

3. Сформулированы математические критерии качества модели, соответствующие минимизации средней скорости повреждения организма и энергетической цене противоинфекционной защиты. Разработана задача оптимального управления иммунными процессами при инфекционных заболеваниях, заданная системой с разрывной правой частью и постоянным запаздыванием в фазовых переменных, сложность которой не позволяет получать аналитические решения.

4. Получены условия оптимальности для решения задачи управления динамикой инфекционного заболевания в форме системы нелинейных дифференциальных уравнений с постоянным запаздыванием в фазовых переменных и разрывной правой частью.

5. Разработан численный алгоритм решения задачи оптимального управления иммунным процессом при инфекционных заболеваниях с разрывной правой частью и постоянным запаздыванием в фазовых переменных. Создан программный инструментарий для решения задачи управления динамикой инфекционного заболевания.

6. Построены оптимальные программы лечения инфекционных заболеваний. Установлено, что использование биостимуляции помогает перевести хроническую форму заболевания в острую, течение которой облегчается с помощью реализации иммунотерапии. Проведено исследование влияния параметров задачи и различных исходных режимов управления на оптимальное решение.

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Научные публикации по в ведущих рецензируемых журналах ВАК

1. Болодурина И.П., Луговсков Ю.П. Оптимальное управление иммунологическими реакциями организма человека // Проблемы управления. 2009. № 5. С. 44-52.

2. Балодурина И.П., Лугоескова Ю.П. Математическая модель управления иммунной системой // Обозрение прикладной и промышленной математики. 2008. Т.15. Вып.6. С.1043-1044.

3. Балодурина И.П., Лугоескова Ю.П. Оптимальное управление иммунным ответом при хронической форме инфекционных заболеваний // Обозрение прикладной и промышленной математики. 2009. Т. 16. Вып.2. С. 296-297.

Другие материалы по теме диссертационной работы

4. Балодурина И.П., Лугоескова Ю.П. Обратная коэффициентная задача моделирования процесса развития эпидемии инфекционных заболеваний // Математика. Информационные технологии. Образование: Материалы региональной научно-практической конференции. Оренбург: ГОУ ОГУ, 2006. С. 123-126.

5. Балодурина И.П., Лугоескова Ю.П. Экспертные методы в диагностике инфекционных заболеваний II Математическое и компьютерное моделирование в сложных системах: Сборник научных трудов регионального научно-практического семинара. Оренбург: ИПК ГОУ ОГУ, 2007. С. 29-32.

6. Болодурина И.П., Лугоескова Ю.П. Формирование модели управления эпидемической ситуацией региона на основе идентификации параметров // Математика. Информационные технологии. Образование: Сборник научных трудов II всероссийской научно-практической конференции. Оренбург: ОГУ, 2008. С. 75-78.

7. Балодурина И.П., Лугоескова Ю.П. Моделирование оптимальных стратегий лечения с учетом энергетических затрат противоинфекционной защиты // Математическая теория систем: Материалы международной конференции. Москва: ИСА РАН, 2009. С. 142-149.

8. Болодурина И.П., Лугоескова Ю.П. Математическое исследование динамики функционирования иммунной системы человеческого организма // Информационные технологии: приоритетные направления развития: монография. Новосибирск: ЦРНС, 2009. С.128-141.

9. Лугоескова Ю.П. Управление процессами функционирования иммунной системы организма человека при инфекционных заболеваниях на основе методов моделирования и оптимизации И Материалы III всероссийской конференции «Винеров-ские чтения» [электронный ресурс]. Иркутск: ГОУ ВПОИрГТУ, 2009.

10. Балодурина И.П., Лугоескова Ю.П. Математическое моделирование оптимальных программ лечения противоинфекционной защиты организма человека // Проблемы управления и моделирования в сложных системах: Труды XI международной конференции. Самара: Самарский научный центр РАН, 2009. С. 244-254.

11, Болодурина И.П., Луговскова ЮЛ. Задача оптимального управления инфекционными заболеваниями // Математическое моделирование развивающейся экономики и экологии: Сборник тезисов IV Всероссийской научной конференции. Киров: ГОУ ВПО «ВятГУ», 2009. С. 103.

Лицензия Л'» JIP020716 от 02.11.98.

Подписано в печать 20.10.2009 Формат 60x84 '/16. Бумага писчая. Усл. печ. листов 1,0. Тираж 100. Заказ 512.

ИПК ГОУ ОГУ 460018, г. Оренбург, ГСП, пр-т Победы, 13. Государственное образовательное учреждение «Оренбургский государственный университет»

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

БАЗОВАЯ МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

1.1 Математическая модель динамики инфекционного заболевания, основанная на принципах функционирования иммунной системы.

1.2 Возможные формы динамики инфекционных заболеваний и их классификация.

1.3 Анализ влияния параметров модели на динамику различных форм заболевания.

1.4 Стохастическая модель иммунного ответа при инфекционных заболеваниях.

1.4.1 Общий вид нелинейных стохастических моделей. Разложение в ряд

Тейлора-Ито по повторным стохастическим интегралам.

- 1.4.2 Стохастическая модель инфекционного заболевания с возмущенными коэффициентами.

1.4.2.1 Стохастическая модель инфекционного заболевания с одним возмущенным коэффициентом

1.4.2.2 Стохастическая модель инфекционного заболевания с двумя возмущенными коэффициентами

Выводы к главе 1.

ГЛАВА 2.

ЗАДАЧА ОПТИМАЛЬНОГО УПРАВЛЕНИЯ ИММУННЫМ ПРОЦЕССОМ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И

УСЛОВИЯ ОПТИМАЛЬНОСТИ.

2.1 Выделение управляющих переменных модели иммунного ответа при различных формах инфекционного заболевания и формирование управляемой модели.

2.1.1 Управление процессом иммунного ответа при хронической форме заболевания. 2.1.2 Управление процессом иммунного ответа при острой форме заболевания.

2.1.3 Управляемая модель динамики иммунной защиты с разрывной правой частью и запаздывающим аргументом.

2.2 Анализ управляемой модели, описывающей процесс инфекционного заболевания.

2.3 Выбор критерия качества в модели управления динамикой инфекционного заболевания.

2.4 Постановка задачи оптимального управления иммунным процессом при инфекционных заболеваниях.

2.5 Метод штрафных функций для задачи оптимального управления иммунным процессом при инфекционных заболеваниях.

2.6 Условия оптимальности для задачи управления иммунологическими реакциями при инфекционных заболеваниях, заданной разрывной системой с постоянным запаздыванием в фазовых переменных.

Выводы к главе 2.

ГЛАВА 3.

АЛГОРИТМ ОПТИМИЗАЦИИ РАЗРЫВНОЙ ЗАДАЧИ ОПТИМАЛЬНОГО УПРАВЛЕНИЯ ИММУННЫМ ПРОЦЕССОМ ПРИ ИНФЕКИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ С ПОСТОЯННЫМ ЗАПАЗДЫВАНИЕМ В ФАЗОВЫХ ПЕРЕМЕННЫХ И ПОСТРОЕНИЕ ОПТИМАЛЬНЫХ ПРОГРАММ

ЛЕЧЕНИЯ.

3.1 Численный метод решения разрывной задачи оптимального управления иммунным процессом при инфекционных заболеваниях с постоянным запаздыванием в фазовых переменных.

3.2 Моделирование иммунных реакций организма человека при различных формах инфекционных заболеваний.

3.3 Моделирование оптимальных стратегий лечения инфекционных заболеваний.

3.3.1 Оптимизация стратегий лечения с помощью иммунотерапии.

3.3.2 Оптимизация стратегий лечения с помощью биостимуляции.

3.3.3 Сравнение программ лечения.

3.4 Анализ влияния параметров на решение задачи оптимального управления.

Выводы к главе 3.

Инфекционные заболевания являются одной из важных экологических проблем, при определенных условиях становясь значимыми факторами снижения численности человеческих популяций и представляя серьезную опасность для регионов, где они возникают. В медицинской литературе [20] под термином "инфекционное заболевание" понимается отображение взаимоотношений, установившихся между членами биоценоза, один из. которых (антиген) благодаря механизмам патогенности способен существовать в другом, а этот другой (организм) при помощи-системы-иммунитета' способен оказывать противодействие патогенному действию. Одним из основных способов защиты от инфекционных заболеваний, является система иммунитета, основная^ функция которой — поддержание генетического постоянства внутренней среды организма человека и обеспечение нормального функционирования всех его систем.

Для исследования наиболее важных иммунных процессов при инфекционных заболеваниях, сопровождаемых сложной и многокомпонентной последовательностью реакций, направленных на распознание, запоминание, элиминацию возбудителя-из организма и восстановление гомеостаза, широко используется математическое- моделирование, сущность которого состоит в замене исходного объекта его "образом" - математической моделью — и дальнейшем изучении модели с помощью реализуемых на компьютере вычислительно-логических алгоритмов: Для понимания объекта моделирования приведем краткое описание иммунной системы человека и механизмов ее взаимодействия с попадающими во внутреннюю среду организма микрочастицами, обладающими антигенными свойствами.

Иммунологами накоплен обширный материал наблюдений за течением различных инфекционных заболеваний и на основе анализа этого материала получены фундаментальные результаты, касающиеся механизмов взаимодействия компонентов иммунной системы. Познание механизмов функционирования иммунной системы, обеспечивающих элиминацию инфекционных микроорганизмов (антигенов), проникших и размножающихся в организме человека, является ключом к пониманию процесса инфекционного заболевания и к методам его эффективного лечения. Простейший механизм иммунной реакции организма на антиген представлен на следующем рисунке

При попадании инородного вещества (антигена) в организм человека' иммунная система производит иммунный ответ, подразделяющийся» на две части: клеточный иммунный ответ и гуморальный иммунный ответ.

В первую очередь, антиген сталкивается с макрофагами^ - клетками иммунной системы, которые "добывают информацию" об инородных частицах, > результаты исследований которых передаются Т-лимфоцитам (Т-клеткам):

Т-клетки подразделяются на два типа. Клетки первого типа, называемые Т-хелперами отвечают за принятие решения о начале первичного иммунного s - ответа. Если Т-хелперы считают, что необходима реакция иммунной системы, они начинают интенсивно размножаться, укрепляя иммунную систему. При-1 клеточном иммунном ответе в системе клонируются Т-клетки второго' типа, называемые Т-киллерами. Получив информацию о антигене, они стремятся найти и уничтожить все инфицированные им клетки. При гуморальном иммунном ответе (ответе антител) Т-хелперы возбуждают третий ряд клеток, называемых В-лимфоцитами (В-клетки). В ходе размножения некоторая часть В-лимфоцитов трансформируется- в производящие антитела плазматические клетки. Антитела взаимодействуют с антигеном, что способствует его удалению из организма. К моменту завершения иммунного ответа, после выведения антигена, популяция В-лимфоцитов .уменьшается, оставляя'вместо4 себя долгоживущие клетки памяти.

Развитие иммунологии в настоящее время происходит так быстро, что общие и частные концепции, составляющие основу этой науки, меняются, пополняя теорию об иммунных процессах новыми * фактами и гипотезами, уточняющими или в корне изменяющими отдельные элементы этой? теории. Однако, рассмотренные общие- закономерности функционирования иммунной системы хорошо изучены и составляют базу для- построения, моделей, имитирующих основные черты иммунного процесса.

Необходимость количественного описания, динамики, иммунных процессов' и понимание их сложного и. нелинейного характера привели к созданию нового научного направления - математического моделирования в. иммунологии. Традиционный круг задач в этой области связан с построением и исследованием моделей иммунного ответа и, иммунной защиты организма при инфекционных и других заболеваниях, получивших широкое развитие в 70-х годах.

Одна из первых математических моделей' была предложена Хиджем Ж.С. и Коулом Ж. [129]. Ими была сделана первая попытка найти функциональную связь между концентрациями антител и клеток, синтезирующих антитела. В работах Йилека [131] использован вероятностный подход к моделированию различных этапов иммунной реакции. Показано, что случайный процесс, контакта иммунной клетки с антигеном описывается распределением Пуассона.

Фундаментальные исследования, результатом которых явилось современное представление о моделировании механизмов иммунной реакции, были выполнены в начале 70-х годов американским ученым Беллом Ж.И. [123,124]. Первая модель Белла, описывающая динамику гуморального иммунного ответа, основанного на взаимодействии неразмножающегося моновалентного антигена с гомогенными бивалентными антителами и мультивалентными клетками: клетками-мишени, пролифирирующими клетками, плазматическими клетками и клетками памяти, содержит шесть дифференциальных уравнений. В дальнейших работах, им рассмотрены более сложные модели, учитывающие гетерогенность антител и мультивалентность антигена, представленные системами уравнений вплоть до-сотого порядка, что не давало никакой качественно новой информации. Поэтому в последней -работе Беллом была предложена двумерная модель.взаимодействия антител с антигеном, описывающаяся в терминах хищник-жертва, качественное исследование которой было проведено Пимбли Ж.Х. [136], причем была рассмотрена не только указанная модель, но и ее трехмерный аналог с включением плазматических клеток.

В это же время аналогичные модельные представления развиваются О.А.Смирновой и A.M. Молчановым, первым обратившим внимание на проблему математического моделирования инфекционных заболеваний- на» основе конфликта между возбудителями болезни и иммунной системой.

Развитием идей Белла служат работы К.А. Бруни с соавторами [126], предложившими модель гуморальной иммунной реакции, которая описывает гетерогенность популяции иммуноцитов с помощью непрерывных функций двух аргументов: аффинитета и времени, основной отличительной чертой которой является рассмотрение иммунной реакции с позиции теории билинейных систем. Дальнейшее развитие эта работа получила в работах Р.Молера [134], который модифицирует модель с целью описания более широкого круга явлений (производство антител разных классов, кооперация между Т- и ^-системами иммунитета и т. д.).

Развитие идей Белла можно увидеть в работах К. Делиси [127, 128], посвященных механизмам иммунных взаимодействий на поверхности лимфоцита, используемых для построения модели роста опухоли в организме, которая по своей сути напоминает простейшую модель Белла.

Другой подход к моделированию функционирования иммунной системы предлагается в работах Рихтера [137, 138] и Хоффмана [130], предложивших оригинальные модели иммунной реакции, в основу которых положена сетевая теория Ерне. Основное внимание в этих моделях уделяется рассмотрению различных событий, протекающих в сети.

В середине 70-х годов особое внимание уделено анализу влияния величины запаздывания на динамику иммунного процесса. Здесь можно отметить обширный круг работ Б.Ф.Диброва, М.А.Лифшица и М.В.Волькенштейна [53, 54], посвященных проблеме исследования роли величины запаздывания в модели гуморального иммунного ответа, описанной системой трех дифференциальных уравнений. Однако все их работы выполнены в абстрактном плане и не содержат конкретных примеров применения модели к реальным процессам.

Широкую известность получили работы Г.И.Марчука с соавторами [27, 28, 58, 70-72, 86], посвященные формированию математических моделей в иммунологии, в которых математические модели, реализованные на ЭВМ, сопровождаются интерпритацией, которая может быть использована для применения в практической медицине и иммунологии.

Проведенный обзор литературных источников показал, что к настоящему времени, в связи с потребностями клинической и экспериментальной иммунологии, разработано значительное количество математических моделей иммунного ответа, определяющих поведение иммунной системы на клеточном уровне, часто формулируемых в виде систем обыкновенных дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами, вычисляемыми путём обработки статистических данных, за значения которых выбираются средние величины. Предполагая, что значения некоторых коэффициентов динамической системы, описывающей процессы иммунного ответа при инфекционных заболеваниях, не являются однозначно определёнными вследствие их зависимости от множества непрогнозируемых факторов, целесообразным видится рассматривать эти параметры как случайные процессы.

Системы дифференциальных уравнений, возмущённые случайными процессами, являются- стохастическими системами. К исследованию стохастических систем сводится решение широкого класса, задач различных дисциплин. Первая-такая задача была рассмотрена, Л.Башелье1[ 122] в связи с изучением одномерного броуновского движения- частицы. Результаты Л.Башелье были обобщены А.Эйнштейном и М.Смолуховским [119]' на многомерный случай. Более широкая постановка задачи о стохастическом рассмотрении динамических систем содержится' в работе А.А.Андронова; А.А.Витта и Л.С.Понтрягина [14]. Эти фундаментальные работы положили начало статистическому описанию динамических систем, получившему в, настоящее время широкое применение и развитие.

Анализ стохастических систем сводится к исследованию вероятностных и статистических свойств их решений. Основы теории численного решения стохастических дифференциальных уравнений были заложены-Г.Н.Милыптейном (1988) [78], P.'E.Kloeden (1992), E.Platen (1992) [132],. H.Schurz (1994) [133], Д.Ф.Кузнецовым (1999) [66], которые обобщили известные результаты- по данному вопросу, полученные в основном в 70-90 гг. Перечисленные авторы использовали подход к численному решению стохастических дифференциальных уравнений, который основан на- конечной дискретизации временного интервала и численном моделировании решения стохастического дифференциального уравнения в дискретные моменты времени с помощью стохастических аналогов формулы Тейлора и специальных методов аппроксимации повторных стохастических интегралов.

С целью изучения^ наиболее общих закономерностей' функционирования иммунной системы организма человека, в работе рассмотрена математическая модель инфекционного заболевания, предложенная Г.И.Марчуком, на основе которой, предполагая,.что значения некоторых коэффициентов динамической системы не являются однозначно определёнными вследствие их зависимости от множества непрогнозируемых факторов и случайную составляющую имеют два коэффициента: коэффициент скорости размножения' антигена и коэффициент скорости продукции антител лимфоцитами - построена стохастическая модель, представленная системой нелинейных стохастических дифференциальных -уравнений Ито, дополненной соответствующими начальными условиями. Представлен численный метод моделирования решений нелинейных систем стохастических дифференциальных уравнений Ито, описывающих динамику иммунного ответа человеческого организма, основанный на доказанном Д.Ф.Кузнецовым [66] унифицированном1 разложении Тейлора-Ито- по повторным стохастическим интегралам с их последующей аппроксимацией с помощью полиномиальной системы функций.

В последнее время в условиях сложной динамики иммунной системы выработка гибкой программы лечения, основанной- на управлении ' функционированием иммунной системы, для достижения комплекса разнообразных целей, связанных с мерой* эффективности защиты организма, критериев * оценки которой множество, становится одной из важнейших задач медицины. ,В связи с этим представляют интерес задачи оптимального-управления иммунным ответом, где управления можно рассматривать как функции от времени, отражающие возможные фармакологические или физиологические воздействия на иммунный процесс с целью лечения заболевания.

Математическая теория оптимального управления была создана в середине 50-х годов. В теории оптимального управления произошел синтез идей и методов классического вариационного исчисления и современных — принципа максимума Л.С.Понтрягина, принципа оптимальности Р.Беллмана.

Методы теории оптимального управления в последнее время находят все более широкое применение при анализе систем различного рода: технических, биологических, медицинских, экономических. В каждой из этих областей исследователь сталкивается с задачами, обладающими специфическими особенностями, такими как размерность пространства состояний, типы нелинейности, структура ограничений, многоэкстремальность, вырожденность и т.д. Трудно ожидать появление универсальной вычислительной процедуры, являющейся достаточно эффективной для расчета разнообразных задач управления. Поэтому оправдана и актуальна разработка специализированных методов поиска оптимального управления, ориентированных на учет особенностей классов прикладных задач, основанных на теории необходимых и достаточных условий оптимальности, а также, на получении различных конструкций и аппроксимации целевых функционалов.

Аппарат теории управления возник, развивался и непрерывно совершенствовался. Вместе с тем новые области применения теории управления постоянно стимулировали интенсивное развитие ее идей и методов, разработку специфических приемов анализа новых систем. Одной из,'областей, привлекающей к себе внимание, является иммунология, что- обуславливается необходимостью скорейшего разрешения важнейших медицинских проблем: рак, пересадка органов и тканей, инфекционные болезни.

В* настоящее время интерес многих исследователей' вызывает проблема оптимального лечения больных. Программа лечения должна* быть проложена с использованием всех ресурсов организма и лекарственных препаратов, и при этом на границе области допустимого. К этому направлению относятся работы Д.Киршнер с соавторами, Х.Р.Джоши, К.Р.Фистер с соавторами, А. Парельсона с соавторами.

В первых трех из указанных работ методы теории оптимального управления применяются к математическим моделям развития и лечения ВИЧ, инфекции. В этих работах оптимизируется интегральные показатели иммунной системы за вычетом "стоимости" использованных лекарств. Стоимость определяется как суммарная доза лекарственных препаратов, употребленных пациентом за время лечения, и отражает вредные воздействия химиотерапии на организм; Критерии качества для оптимизируемых систем выбираются таким образом, чтобы рассматриваемые задачи допускали аналитическое/решение, что обеспечивает спектр исследуемых проблем. .

В работах А.Парельсона и его коллег [135]' рассматривается линейная по управлению - модель иммунного ответа, критерий качества которой включает в себя минимизацию времени, необходимого: для производства достаточного! количества; антител, нейтрализующего все антигены, и образования максимального количества клеток памяти;

Применяются в*, математическом моделировании; иммунологических процессов и вариационные принципы, как, например, в работе А.А.Романюхи [102]", который для исследования* закономерностей: противоинфекционной защиты; легких применил, энергетический критерий эффективности, основываясь на предположении* о том,- что среди допустимых вариантов иммунной защиты реализуются те, которые минимизируют, затраты энергии на-взаимодействие с инфекционными патогенами. Однако в работе не рассмотрено управление иммунными процессами организма человеках точки зрения теории оптимального управления:

Методы оптимального управления, использованные в указанных работах, ориентированные на учет особенностей прикладных задач; были разработаны несколькими поколениями математиков.

Центральным результатом математической теории оптимального управления является принцип^ максимума Понтрягина [88], представляющий-собой необходимое: условие в задаче оптимального управления, который для задачи со свободным правым концом, состоящей в минимизации функционала l(u)=]F(t,x(f),u(!))dt + <p(x(T)) (1) при ограничениях x(t) = f{t,x{t),u{t)), t g [r0,r], (2) х(ф х0 е R", (3) е£/(/)с/Г, (4) где х(/) - абсолютно непрерывная функция; м(/) - кусочно-непрерывная функция, а функции f(t,x(t),u(t)) и <р(х(т)) непрерывно дифференцируемы и ' удовлетворяют условию Липшица, имеет вид

Теорема (принцип максимума Понтрягина [88]): Пусть допустимый процесс со = (x(t),it(t)) является оптимальным в задаче (1)-(4). Тогда оптимальное управление ii(t) удовлетворяет принципу максимума»

H(t,x(t),u(t),y/(t)) = max//(/,x(r),w,^(r)), где функция Понтрягина H(t,x(t),u,y/(t)) = iy'(t)f(t,x(t),u(t))-F(t,x(t\u(t)), а сопряженные функции ц/{[) являются решением системы i/r(t) = -Н[{t,x{t),u{t),y/(t)), t e [f0,r],

Принцип максимума был высказан Л.С. Понтрягиным в качестве гипотезы в 1955 году, а( затем* доказан его учениками: Р.В.Гамкрелидзе [47];— для линейного случая* и В.Г.Болтянским [32, 33] — для общей нелинейной задачи с функциональными ограничениями. В этих работах приведены доказательства ряда теорем, однако оставлены в стороне методы практического применения разработанной теории для решения задач оптимального управления.

После доказательства принципа максимума для задач оптимального управления системами, описываемыми обыкновенными дифференциальными уравнениями (без разрывов и без запаздывающих аргументов), были созданы и получили развитие теория дискретных оптимальных процессов, теория оптимального управления системами, описываемыми уравнениями в частных производных, теория оптимального управления стохастическими процессами, теория импульсного управления.

Одновременно с принципом максимума Понтрягина и независимо от него в теории оптимального управления коллективом американских ученых во главе с Р.Беллманом был разработан метод динамического программирования. В его основе лежит принцип оптимальности Беллмана [24, 25], впервые сформулированный автором в. 50-х годах 20 века, который в достаточно общем виде можно сформулировать следующим образом: «для. оптимальности управления: на промежутке времени, состоящем из. двух последовательных периодов, необходимо, чтобы, при любой длительности периодов: управления управление во втором периоде было оптимально относительно начального состояния, в котором оказался процесс после первого периода управления». 1

Продолжением этих работ стали работы В.Mi Алексеева [3], Е.А.Андреевой [6-13], . ВУВ1Величенко; [38-40], Р.Габасова [43-45], Ю.Р.Евтушенко [56], В.Ф.Кротова [64, 65], .В1А.€рочко; [11;1]!,' А.И5.Тятюшкина< [113] и многих других исследователей, в которых разработаны методы; для решения задач оптимального управления, связанные, с теорией необходимых и достаточных условий оптимальности, а также, с получением различных конструкций и аппроксимаций целевых функционалов: Интерес представляют работы В.В.Величенко, в которых предложенные им методы: нелокального.-улучшения и возмущения были, адаптированы: на полиномиальный по состоянию класс задач: оптимального управления иммунным процессом с учетом запаздывания, нефиксированного конечного- момента времени и функциональных ограничений: при достаточно простой, структуре целевого; функционала, направленного на минимизацию продолжительности- и тяжести: заболевания, без учета разрывов в дифференциальных уравнениях, описывающих эволюцию системы, и ограничений на.управления.

При постановке задач оптимального управления • в случае таких сложных явлений, как: иммунологические реакции организма: человека, довольно непросто адекватно ввести управление и сконструировать удовлетворительную меру качества достижения комплекса разнообразных целей, улучшающих иммунный ответ, что является одной из проблем, для изучения которой актуальна разработка специализированных методов, вместе с алгоритмическим и программным обеспечением. Кроме того, несмотря на:многообразие методов решения задач оптимального управления остаются не исследованными вопросы построения оптимальных программ лечения для: математических моделей иммунной защиты организма человека при инфекционных заболеваниях, имеющих разрывную правую часть и запаздывание в фазовой траектории при многокритериальной структуре целевого функционала и ограничениях на управление. Поэтому в рамках данной работы на основе модели Г.И.Марчука и результатов, описывающих закономерности стратегий иммунного ответа, формируется модель управления динамикой иммунной защиты с разрывной правой частью и запаздывающим аргументом, проводится исследование устойчивости стационарных решений управляемой модели, осуществляется выбор критерия качества, отражающего цель управления, структурируется задача оптимального управления иммунным процессом организма человека при инфекционных заболеваниях с постоянным запаздыванием в фазовых переменных и разрывом в правой части. В работе проводится поиск оптимального управлениям полиномиальной по состоянию задаче управления иммунным ответом, динамика которого описывается системой нелинейных дифференциальных уравнений с разрывной правой частью и запаздывающим* аргументом, при многокритериальной структуре целевого функционала и ограничениях на управление, что определяет актуальность и новизну исследования.

Исходя из всего вышесказанного, цель диссертационного исследования состоит в-разработке и численном решении задачи оптимального управления иммунным ответом человеческого организма при инфекционных заболеваниях, основанном на условиях оптимальности для разрывных систем с постоянным запаздыванием в фазовых переменных.

Основные задачи диссертационного исследования. Поставленная- в диссертации цель достигается путем решения задач:

1. Построения на основе динамической модели иммунного ответа, предложенной Г.И.Марчуком, стохастической модели и разработки численной схемы ее решения.

2. Разработки управляемой модели динамики иммунного ответа, представленной системой нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и разрывной правой частью.

3. Формирования математических критериев качества модели, соответствующих минимизации средней скорости повреждения организма и энергетической цене противоинфекционной защиты.

4. Получения условий оптимальности для поставленной задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной системой нелинейных дифференциальных уравнений с разрывной правой.частью и постоянным запаздыванием в< фазовых переменных.

5. Разработки численного алгоритма для решения задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной разрывной системой, нелинейных дифференциальных уравнений с постоянным запаздыванием в фазовых переменных, и его программной реализации.

6. Построения с помощью программной реализации численного-алгоритма оптимальных программ лечения инфекционных заболеваний.

Методы исследования. Общая методика исследования изучаемой, проблемы базируется на математической теории оптимального управления, элементах стохастического анализа, теории случайных процессов, теории численных методов, теории дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. При реализации программного комплекса применены методы объектно-ориентированного проектирования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стохастическая модель иммунного ответа, численный алгоритм ее решения и результаты анализа влияния параметров (возмущенных и невозмущенных) на динамику инфекционного заболевания.

2. Оптимизационная управляемая модель динамики инфекционного заболевания, представленная разрывной системой дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Результаты исследования устойчивости состояния равновесия управляемой динамической системы.

3. Математические критерии качества модели иммунного ответа при инфекционных заболеваниях, соответствующие минимизации средней скорости повреждения организма и энергетической цене противоинфекционной защиты.

4. Условия- оптимальности для построенной задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной разрывной системой нелинейных дифференциальных уравнений с постоянным запаздыванием в фазовых-переменных

5. Численный алгоритм и программный инструментарий решения задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной нелинейной системой дифференциальными уравнениями* с запаздывающим аргументом и разрывной правой частью.

6. Оптимальные программы лечения инфекционных заболеваний и оценки их эффективности. Результаты анализа влияния параметров задачи и> различных исходных режимов управления на оптимальное решение.

Научная новизна работы состоит в том, что

1. Поставлена задача оптимального управления иммунным процессом-в форме системы дифференциальных уравнений с постоянным запаздыванием и разрывом в правой части, которая интерпретируется как задача оптимального лечения инфекционных заболеваний.

2. Получены условия оптимальности для построенной задачи оптимального управления динамикой инфекционного. заболевания, представленной системой нелинейных дифференциальных уравнений с разрывной правой частью и постоянным запаздыванием в фазовых переменных.

3. Разработан численный алгоритм для поиска оптимального решения-построенной задачи управления динамикой иммунного процесса, описанной системой нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и разрывной правой частью.

4. Создано программное обеспечение, реализация которого позволяет объяснить различные факты, касающиеся механизмов протекания. инфекционных заболеваний и изучить вопрос об обосновании рекомендаций по выбору наиболее эффективных программ лечения.

5. Впервые применен метод унифицированного разложения в ряд Тейлора-Ито для моделирования решения стохастического дифференциального уравнения, описывающего процесс иммунного ответа при инфекционных заболеваниях, и проведен анализ влияния возмущённых параметров стохастической системы на её поведение.

Практическая значимость работы заключается в том, что предлагаемый алгоритмический и программный инструментарий позволяет получить данные, необходимые для мониторинга ситуации по развитию инфекционного заболевания, прогнозирования закономерностей динамики болезни и принятия корректных противоинфекционных мер. Прикладные научные разработки могут применяться для конкретного заболевания и для систем расчета индивидуальных программ лечения, путем детализации модели. Компьютерная реализация способна в течение короткого времени дать предварительное заключение об эффективности программы лечения, подробностях ее воздействия на организм и рекомендациях по ее использованию.

Достоверность и обоснованность положений и выводов, сформулированных в диссертационной работе, обеспечивается строгостью проводимых математических обоснований и подтверждается результатами наблюдений за протеканием инфекционных заболеваний, накопленными иммунологами и клиницистами.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на: Региональной научно-практической конференции "Математика. Информационные технологии. Образование" (Оренбург, 2006); Региональном научно-практическом семинаре "Математическое и компьютерное моделирование в сложных системах" (Оренбург, 2007); II Всероссийской научно-практической конференции "Математика. Информационные технологии. Образование" (Оренбург, 2008);

-Международной мультиконференции "Теория и системы управления" (Москва, 2009); III Всероссийской конференции "Винеровские чтения" (Иркутск, 2009); XI Международной конференции "Проблемы управления и моделирования в сложных системах" (Самара, 2009); IV Всероссийской конференции "Математическое моделирование развивающейся экономики и экологии" (Киров, 2009); научном семинаре "Актуальные проблемы математического моделирования" (Самара, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 1Г работ, из них 3 - в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертаций.

В работах, выполненных в соавторстве, личный вклад автора состоит в следующем: построение стохастической модели и разработка численной схемы ее решения; формирование и исследование на устойчивость управляемой модели; построение задачи оптимального управления иммунным ответом при инфекционных заболеваниях и формирование условий ее оптимальности; разработка алгоритмического и программного инструментария для решения задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания; анализ и содержательная интерпретация полученных результатов.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитируемой литературы и двух приложений. Общий объем диссертации - 139 страниц, библиографический список - 138 наименований. Работа содержит 30 рисунков и 12 таблиц.

Выводы к главе 3

В данной главе на основе полученных в главе 2 условий оптимальности разработан численный алгоритм решения задачи оптимального управления динамикой инфекционного заболевания, представленной разрывной системой нелинейных дифференциальных уравнений с постоянным запаздыванием в фазовых переменных. Численный алгоритм поиска решения задачи оптимального управления иммунным ответом человеческого организма при инфекционных заболеваниях ориентирован на учет ее особенностей. Трудоемкость вычислительных методов, разработка численных алгоритмов и программная реализация для нахождения оптимального решения задачи оптимального управления связана с наличием постоянного запаздывания по вектору состояния и разрыва в правой части нелинейной системы дифференциальных уравнений. На основе разработанного численного алгоритма создан программный инструментарий для поиска решения задачи управления динамикой инфекционного заболевания, визуальные формы которой представлены в приложении 2. Программное обеспечение является инструментом автоматизации исследований, на основе которых разработаны оптимальные программы лечения инфекционных заболеваний, улучшающих состояние организма человека, приведена оценка эффективности выбранных программ лечения и исследовано влияние параметра времени, необходимого для образования каскада плазматических клеток, и различных исходных режимов управления на оптимальное решение.

Результаты численных экспериментов подтверждают различные факты, касающиеся механизмов протекания инфекционных заболеваний, накопленные иммунологами и клиницистами, о чем свидетельствует отзыв медицинских работников на данную диссертационную работу, и следствием чего является возможность использования разработанной задачи оптимального управления и полученного алгоритма оптимизации для исследования процессов иммунного ответа. Построенная управляемая математическая модель может быть использована для количественной оценки тяжести процесса заболевания, суммарных расходов энергии на инфекционное заболевание, прогноза его протекания и рекомендаций по выбору наиболее эффективных программ лечения. Построение моделей конкретного заболевания потребует, с одной стороны, большей детализации процесса, а с другой стороны, широкого привлечения клинико-лабораторных данных для идентификации параметров модели. Но при этом закономерности, полученные в рамках исследованной задачи оптимального управления сохранятся. Содержательные результаты исследования модели управления иммунными процессами с помощью методов оптимального управления могут быть рекомендованы для анализа, имитации и интерпретации реальных данных, проверки гипотез и планирования экспериментов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В диссертационной работе получены следующие основные результаты: 1. Построена на базе исходной динамической модели иммунного ответа, предложенной Г.И.Марчуком, стохастическая модель, представленная системой нелинейных стохастических дифференциальных уравнений Ито. Разработан численный метод моделирования решений построенной системы стохастических дифференциальных уравнений, описывающих динамику иммунного ответа человеческого организма, основанный на предложенном Д.Ф.Кузнецовым унифицированном разложении Тейлора-Ито по повторным стохастическим интегралам с их последующей аппроксимацией с помощью полиномиальной системы функций, который позволил установить, что если принять отклонение траекторий возмущённой системы от траекторий детерминированной системы на 4% допустимым, то можно считать, что возмущения коэффициентов близкие к нулю не являются существенными и для описания процесса развития инфекционных заболеваний можно использовать детерминированную модель.

2. Разработана на базе детерминированной модели иммунного ответа, предложенной Г.И.Марчуком, путем расширения пространства фазовых переменных, управляемая модель, представленная разрывной системой нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Проведено исследование устойчивости состояний равновесия управляемой динамической системы, которое позволило получить условия сохранения состояния здорового организма, устойчивость которого повышается с увеличением уровня иммунокомпетентных клеток за счет реализации иммунотерапии, а также определить условия возникновения хронической формы заболевания и изменения ее динамики в пользу выздоровления за счет нарушения ее устойчивости путем инъекции значительных доз био стимуляторов.

3. Сформулированы математические критерии качества модели, соответствующие минимизации средней скорости повреждения организма и энергетической цене противоинфекционной защиты. Разработана задача оптимального управления иммунными процессами при инфекционных заболеваниях, заданная разрывной системой с постоянным запаздыванием в фазовых переменных, сложность которой не позволяет получать аналитические решения.

4. Получены условия оптимальности для решения задачи управления динамикой инфекционного заболевания, представленной разрывной системой нелинейных дифференциальных уравнений с постоянным запаздыванием в фазовых переменных.

5. Разработан, на основе полученных условий оптимальности, численный алгоритм решения разрывной задачи оптимального управления иммунным процессом при инфекционных заболеваниях с постоянным запаздыванием в фазовых переменных. Создан программный инструментарий для поиска решения задачи управления динамикой инфекционного заболевания.

6. Построены оптимальные программы лечения инфекционных заболеваний, позволивших установить, что использование биостимуляции, применять которую необходимо в значительных количествах не с самого начала заболевания, позволяет перевести хроническую форму заболевания в острую, которую можно значительно облегчить путем реализации с самого начала заболевания иммунотерапии, что способствует снижению продолжительности заболевания, средней скорости повреждения организма и энергетических расходов. Проведено исследование влияния параметров задачи и различных исходных режимов управления на оптимальное решение.

1. Авилов, К.К. Математические модели распространения и контроля туберкулеза / К.К. Авилов, А.А. Романюха // Математическая биология и биоинформатика. 2007. Т.2, № 2, с. 188-318

2. Алексеев, В.М. Оптимальное управление / В.М.Алексеев, В.М.Тихомиров, С.В.Фомин. -М.: Наука, 1979.-432 с.

3. Анапольский, Л.Ю. Оценки областей притяжения устойчивых стационарных решений иммунологической модели Марчука / Л.Ю. Анапольский, С.В. Тимофеев // Математическое моделирование. 1995. Т.7, №3 .С. 66-74.

4. Андерсон, Р. Инфекционные болезни человека. Динамика и контроль / Р. Андерсон, Р.Мэй. М.: Мир, 2004. - 784 с.

5. Андреева, Е.А. Математическое моделирование и оптимальное управление / Е.А. Андреева, И.П. Болодурина, О.С. Арапова, Т.А. Огурцова. -Оренбург: ОГУ, 2009. 173 с.

6. Андреева, Е.А. Оптимальное управление / Е.А. Андреева, Н.А.Семыкина. Тверь: Тверской филиал МЭСИ, 2006. - 264 с.

7. Андреева Е.А. Оптимальное управление системами с запаздывающим аргументом / Е.А. Андреева // Автоматика и телемеханика. 1987. № 11. С. 30-39

8. Андреева, Е.А. Управление системами с последействием / Е.А.Андреева, В.Б. Колмановский, Л.Е. Шайхет. М.: Наука, 1992. - 336 с.

9. Андреева, Е.А. Вариационное исчисление и методы оптимизации / Е.А. Андреева, В.М. Цирулева. Оренбург-Тверь: ОГУ, Твер. гос.ун-т, 2004575 с.

10. Андреева, Е.А. Математическое моделирование / Е.А. Андреева, В.М.Цирулева. Тверь: Твер. гос.ун-т, 2004. - 502 с.

11. Андреева, Е.А. Оптимальное управление процессом распространения эпидемии / Е.А. Андреева, В.М. Цирулева // Применение функционального анализа в теории приближений: Сб. науч. тр. Тверь: ТГУ, 1997. С. 5-20

12. Андреева, Е.А. Численные методы решения экстремальных задач / Е.А. Андреева, В.М. Цирулева. Тверь: Твер. гос.ун-т, 2002. - 312 с.

13. Андронов, А.А. О статистическом рассмотрении динамических систем/ А.А. Андронов, А.А. Витт, JI.C. Понтрягин // Журнал экспериментальной и теоретической физики. 1933. Т.З. Вып.З. С. 165-180.

14. Арис, Р. Дискретное динамическое программирование / Р.Арис М.: Мир, 1969.-171 с.

15. Асаченков, A.JL Модели и методы анализа клинико-лабораторных данных онкологических больных / А.Л. Асаченков. М.: ОВМ АН СССР, 1990. -176 с.

16. Афанасьев, А.П. Необходимое условие в оптимальном управлении / А.П. Афанасьев, В.В. Дикусар, А.А.Милютин, С.А.Чуканов М.: Наука, 1990. — 320 с.

17. Афанасьев, В.Н. Математическая теория конструирования систем управления / В.Н, Афанасьев, В.Б. Колмановский, В.Р. Носов. М.: Высш. шк., 2003.- 448 с.

18. Ащепков, Л.А. Оптимальное управление разрывными системами / Л.А. Ащепков. Новосибирск: Наука, 1987. -226 с.

19. Бароян, О.В. Международные и национальные аспекты современной эпидемиологии и микробиологии / О.В. Бароян, Д.Р. Портер. М.: Медицина, 1975.-520 с.

20. Базыкин, А.Д. Математическая биофизика взаимодействующих популяций / А.Д. Базыкин. М.: Наука, 1985. - 181 с.

21. Бейли, Н. Математика в биологии и медицине / Н. Бейли. М.: Мир, 1970.-327с.

22. Бернет, Ф. Клеточная иммунология / Ф.Бернет. — М.: Мир, 1971. —544с.

23. Беллман, Р. Динамическое программирование / Р.Беллман. — М.: Изд-во иностр. литер., I960. -400 с.

24. Беллман, Р. Динамическое программирование и современная теория управления / Р. Беллман, Р. Калаба. -М.: Наука, 1969. 120 с.

25. Беллман, Р. Математические методы в медицине / Р. Беллман. — М.: Мир, 1987.-200 с.

26. Белых, JT.H. Анализ математических моделей в иммунологии / Л.Н.Белых, Г.И.Марчук. М.: Наука, 1988. - 192 с.

27. Белых, JI.H. Качественный анализ простейшей математической модели инфекционного заболевания / JI.H. Белых, Г.И. Марчук // Математическое моделирование в иммунологии и медицине. Новосибирск: Наука, 1982. С. 5-27

28. Белых, JI.H. Математическое моделирование инфекционных заболеваний / JI.H. Белых, А.Л.Асаченков // Вычислительные процессы и системы. М.: Наука, 1985. С. 12-79

29. Болодурина, И.П. Дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом и их приложения / И.П. Болодурина. Оренбург: ОГУ, 2006.-101 с.

30. Болодурина, И.П. Исследование систем линейных дифференциальных уравнений / И.П. Болодурина. Оренбург: ОГУ, 2004. - 98 с.

31. Болтянский, В.Г. Математические методы оптимального управления / В.Г. Болтянский. -М.: Наука, 1968.-408 с.

32. Болтянский, В.Г. Оптимальное управление дискретными системами / В.Г. Болтянский. -М.: Наука, 1973.-447 с.

33. Бочаров, Г.А. Математическое моделирование противовирусного Т-клеточного имунного ответа: диссертация кандидата физико-математических наук: 01.01.11 / Г.А. Бочаров -Москва, 1984. 149 с.

34. Бочаров, Г.А. Численное решение дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом на основе линейных многошаговых методов. Алгоритм и программа / Г.А. Бочаров, А.А. Романюха // ОВМ АН ССР М.: 1986, №117.-39 с.

35. Васильев, Ф.П. Численные методы решения экстремальных задач / Ф.П.Васильев М.: Наука, 1988. - 552 с.

36. Величенко, В.В. О задачах оптимального управления с разрывными правыми частями / В.В. Величенко // Автоматика и телемеханика. 1966. №7. С.20-30

37. Величенко, В.В. Численный метод решения задач оптимального управления / В.В. Величенко // Журнал вычислительной математики и математической физики. 1966. Т.6, №4. С. 635-647

38. Величенко, В. В. Численные методы оптимального управления динамикой ВИЧ-инфекции / В.В. Величенко, В. В. Ясавеев, Д. А. Притыкин // Изв. Рос. акад. наук. Теория и системы упр. 2006. № 6. С. 53-64

39. Вентцель, Е.С. Теория случайных процессов и ее инженерные приложения / Е.С.Вентцель, Л.А.Овчаров. -М.: Академия, 2003. 432 с.

40. Волков, И.К. Случайные процессы: Учебник для вузов / И.К.Волков, С.М.Зуев, Г.М.Цветкова-М.: МГТУ им. Н.Э.Баумана, 2006. -448с.

41. Габасов, Р. Ф. Качественная теория оптимальных процессов / Р.Ф.Габасов, Ф. М. Кириллова. М.: Наука, 1971. - 508 с.

42. Габасов, Р. Ф. Особые оптимальные управления / Р.Ф. Габасов, Ф.М.Кириллова. -М.: Наука, 1973. 256 с.

43. Габасов, Р. Ф. Принцип максимума в теории оптимального управления / Р.Ф. Габасов, Ф. М. Кириллова. Минск: Наука и техника, 1974. - 271 с.

44. Галактионов, В.Г. Иммунология / В.Г. Галактионов. М.: Издательский центр «Академия», 2004. - 528 с.

45. Гамкрелидзе, Р.В. Основы оптимального управления / Р.В.Гамкрелидзе. Тбилиси: Изд-во Тбил. ун-та, 1977. — 256 с.

46. Геворкян, Э.А. Дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом / Э.А.Геворкян. М.: Московский международный институт эконометрики, информатики, финансов и права, 2002. - 138 с.

47. Гелиг, А.Ч. Устойчивость нелинейных систем с неединственным состоянием равновесия / А.Ч. Гелиг, Г.А. Леонов, В.А. Якубович. М.: Наука, 1978.-400 с.

48. Гихман, И.И. Введение в теорию случайных процессов / И.И.Гихман, А.В.Скороход. -М.: Наука, 1977. 660 с.

49. Гихман, И.И. Стохастические дифференциальные уравнения и их приложения / И.И.Гихман, А.В.Скороход. — Киев: Наукова думка, 1982. 612 с.

50. Дасгупт, Д. Искусственные иммунные системы и их применение / Д.Дасгупт. Пер. с англ. под ред. А.А. Романюхи. М.: ФИЗМАТ ЛИТ, 2006. -344 с.

51. Дибров, Б.Ф. Математическая модель иммунной реакции / Б.Ф.Дибров, М.А. Лифшиц, М.В. Волькенштейн // Биофизика. 1976. т.21. С. 905-909

52. Дибров, Б.Ф. Математическая модель иммунной реакции / Б.Ф.Дибров, М.А. Лифшиц, М.В. Волькенштейн // Биофизика. 1977. т. 22. С. 313-317

53. Дждеед, М. Методы и алгоритмы оптимального управления динамическими системами, описываемыми интегро-дифференциальными уравнениями: диссертация кандидата физико-математических наук: 05.13.01 / М. Дждеед. Тверь, 2004. - 114с.

54. Евтушенко, Ю.Г. Методы решения экспериментальных задач и их применение в системах оптимизации / Ю.Г. Евтушенко. М.: Наука, 1982. -432с.

55. Егоров, А.И. Обыкновенные дифференциальные уравнения с приложениями / А.И. Егоров. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2005. - 384с.

56. Зуев, С.М. Статистическое оценивание параметров математических моделей заболеваний / С.М. Зуев, Г.И. Марчук. — М.: Наука, 1988. 176 с.

57. Ильичев, В.Г. Устойчивость, адаптация и управление в экологических системах / В.Г. Ильичев. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2009. - 192 с.

58. Кадыров, Х.К. Синтез математических моделей биологических и медицинских систем / Х.К. Кадыров, Ю.Г. Антомонов. Киев: Наукова думка, 1974.-223 с.

59. Каркач, А.С. Энергетический критерий качества иммунной защиты и патогенность микроорганизмов / А.С. Каркач, А.А. Романюха // Автоматика и телемеханика. 2003. № 6. С. 162-172

60. Кремер, Н.Ш. Теория вероятностей и математическая статистика: Учебник для вузов / Н.Ш. Кремер. М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2001 - 543 с.

61. Кротов, В.Ф. Основы теории оптимального управления / В.Ф. Кротов. М.: Высш. шк., 1990. - 430 с.

62. Кротов, В.Ф. Методы и задачи оптимального управления /

63. B.Ф.Кротов, В.И. Гурман. М.: Наука, 1973 - 448 с.

64. Кузнецов, Д.Ф. Численное моделирование стохастических дифференциальных уравнений и стохастических интегралов / Д.Ф. Кузнецов. —

65. C.Петербург: Наука, 1999 459 с.

66. Лагоша, Б.А. Оптимальное управление в экономике: теория и приложения / Б.А. Лагоша, Т.Г. Апельков. М: Финансы и статистика, 2008. -224 с.

67. Марри, Дж. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии. Лекции о моделях / Дж. Марри. М.: Мир, 1983. - 397 с.

68. Марчук, Г.И. Методы вычислительной математики / Г.И. Марчук. — М.: Наука, 1989.-608 с.

69. Марчук, Г.И. Математические модели в иммунологии / Г.И. Марчук. -М.: Наука 1980.-264 с.

70. Марчук, Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты / Г.И. Марчук. — М.: Наука, 1991. -304 с.

71. Марчук, Г.И. Хронический бронхит: иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение / Г.И. Марчук, Э.П. Бербенцова. М.: Наука, 1995. - 480 с.

72. Мельниченко, О.А., Модель эпидемиологии туберкулеза. Анализ данных и оценка параметров / О.А. Мельниченко, А.А. Романюха // Математическое моделирование. 2008. Т.20, № 8 .С. 107-128

73. Милсум, Дж. Анализ биологических систем управления / Дж. Милсум. М.: Мир, 1968. -502 с.

74. Миллер, Б.М. Теория случайных процессов / Б.М.Миллер, А.Р.Панков. -М.: Наука, 2002.-320с.

75. Милютин, А.А Принцип максимума в общей задаче оптимального управления / А.А. Милютин. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2001. - 303 с.

76. Молчанов, A.M. Многобарьерный иммунитет / A.M. Молчанов // Биофизика. 1971. Т. 16, № 3. С. 482-487.

77. Милыптейн, Г.Н. Численное интегрирование стохастических дифференциальных уравнений / Г.Н.Милыптейн. Свердловск: Изд-во Уральского университета, 1988. - 225 с.

78. Мордухович, Б.Ш. Методы аппроксимаций в задачах оптимизации управления / Б.Ш. Мордухович. М.: Наука, 1988. - 360 с.

79. Новосельцев, В. Н. Теория управления и биосистемы. Анализ сохранительных свойств / В. Н. Новосельцев. М.: Наука, 1978. - 320 с.

80. Оксендаль, Б. Стохастические дифференциальные уравнения. Введение в теорию и приложения / Б. Оксендаль. М.: Мир, ACT, 2003. — 408 с.

81. Оптимальное управление динамическими системами: Сб. науч. тр. Тверь: Твер.гос.ун-т., 2001. 120 с.

82. Перцев, Н.В. Анализ устойчивости стационарного решения модифицированной модели противовирусного иммунного ответа / Н.В. Перцев // Вестник Омского университета. 1998. Вып. 3. С. 19-21.

83. Петров, Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. — М.: Медицина, 1983. —368с.

84. Пименов, В.Г. Функционально-дифференциальные уравнения в биологии и медицине / В.Г. Пименов. Екатеринбург: УрГУ, 2008. — 91 с.

85. Погожев, И.Б. Применение математических моделей заболеваний в клинической практике / И.Б. Погожев, Г.И. Марчук. М.: Наука, 1988. - 192 с.

86. Понтрягин, JI.C. Обыкновенные дифференциальные уравнения / Л.С.Понтрягин. М.: Наука, 1974. - 332 с.

87. Понтрягин, Л.С. Математическая теория оптимальных процессов / Л.С. Понтрягин, В.Н. Болтянский, Р.В. Гамкрелидзе, Е.Ф. Мищенко. М.: Наука, 1976. - 392 с.

88. Притыкин, Д.А. Оптимальное управление математической моделью ВИЧ-инфекции: диссертация кандидата физико-математических наук: 05.13.18 / Д.А. Притыкин. Москва, 2007. - 110 с.

89. Пугачев, B.C. Теория стохастических систем: учебное пособие для вузов / В.С.Пугачев, И.Н.Синицын. М.: Логос, 2004. - 999 с.

90. Рашевски Н. Некоторые медицинские аспекты математической биологии / Н. Рашевски. М.: Медицина, 1966. - 244 с.

91. Ризниченко, Г.Ю. Лекции по математическим моделям в биологии / Г.Ю. Ризниченко. Москва-Ижевск: РХД, 2002. - 236 с.

92. Розанов, Ю.А. Случайные процессы / Ю.А. Розанов. М.: Наука, 1971. -288 с.

93. Розанов, Ю.А. Теория вероятностей. Основные понятия, предельные теоремы, случайные процессы / Ю.А. Розанов. М.: Наука, 1973. - 496 с.

94. Розен, Р. Принцип оптимальности в биологии / Р. Розен. М.: Мир, 1969.-215 с.

95. Розов, А.К. Стохастические дифференциальные уравнения и их применение / А.К.Розов. — СПб.: Политехника, 2005. — 303 с.

96. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. — М.: Мир, 2000. 592 с.

97. Романовский, Ю.М. Математическая биофизика / Ю.М. Романовский, Н.В. Степанова, Д.С. Чернавский. -М.: Наука, 1984. 304 с.

98. Романовский, Ю.М. Математическое моделирование в биофизике / Ю.М. Романовский, Н.В. Степанова, Д.С. Чернавский. Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2003. - 402 с.

99. Романюха, А.А. Анализ данных и моделирование инфекционных заболеваний / А.А. Романюха, С.Г. Руднев, С.М.Зуев // Современные проблемы вычислительной математики и математического моделирования. Т.2. М.: Наука, 2005. С. 352-404

100. Романюха, А.А. Индивидуально-ориентированная модель динамики инфекционного процесса в неоднородной популяции / А.А. Романюха, А.С.Каркач//Математическое моделирование. 2003. Т.15., №5. С. 95-105

101. Романюха, А.А. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии / А.А. Романюха, С.Г. Руднев // Математическое моделирование. 2001. Т. 13., № 8. С. 65-84

102. Романюха, А.А. Моделирование развития Т-системы иммунитета и оценка эффективности распределения ресурсов / А.А. Романюха, С.Г. Руднев, А.И. Яшин // Математическое моделирование. 2007. Т. 19., № 11. С. 25-42

103. Руднев, С.Г. О принципах адаптации иммунной системы / С.Г. Руднев, А.А. Романюха // Успехи современной биологии. 2008. Т. 128, № 3. С. 260-270

104. Санникова, Т.Е. Математическая модель старения Т системы иммунитета и её приложения для анализа эпидемиологических данных: диссертация кандидата физико-математических наук: 05.13.01 / Т.Е. Санникова -Москва, 2004.- 102с.

105. Санникова, Т.Е. Старение системы иммунитета и динамика смертности. Анализ роли антигенной нагрузки / Т.Е. Санникова, Г.И. Марчук, А.А. Романюха, А.И. Яшин // Успехи геронтологии. 2003. Вып. 12. С.91-98

106. Сапин, М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, JI.E. Этинген. М.: Медицина, 1996. - 304 с.

107. Свирежев, Ю.М. Устойчивость биологических сообществ / Ю.М.Свирежев, Д.О.Логофет. М.: Наука, 1978. - 352 с.

108. Сейдж, Э.П. Оптимальное управление системами / Э.П. Сейдж, Ч.С.Ш. Уайт. М.: Радио и связь, 1982. - 392 с.

109. Срочко, В.А. Итерационные методы решения задач оптимального управлекния / В.А. Срочко. -М.: ФИЗМАТЛИТ, 2000. 160 с.

110. Табак, Д. Оптимальное управление и математическое программирование / Д. Табак, Б. Куо. М.: Наука, 1975. - 280 с.

111. Тятюшкин, А.И. Многометодная технология оптимизации управляемых систем / А.И. Тятюшкин. Новосибирск: Наука, 2006. - 343 с.

112. Филиппов, А.Ф. Дифференциальные уравнения с разрывной правой частью / А.Ф. Филлипов. М.: Наука, 1985. - 216 с.

113. Холл, Дж. Современные численные методы решения обыкновенных дифференциальных уравнений / Дж. Холл, Дж. Уатт М.: Мир, 1979. - 312 с.

114. Чаки, Ф. Современная теория управления / Ф. Чаки. М.: Мир, 1975. -424 с.

115. Черноусько, Ф.Л. Численные методы решения задач оптимального управления / Ф.Л. Черноусько, Н.Б. Баничук. М.: Наука, 1973. - 238 с.

116. Эльсгольц, Л.Э. Введение в теорию дифференциальных уравнений с отклоняющимся аргументом / Л.Э. Эльсгольц, С.Б. Норкин. М.: Наука, 1971. — 158 с.

117. Эйнштейн, А. Броуновское движение: Сб. статей / А.Эйнштейн, М.Смолуховский. -М.-Л.: ОНТИ, 1936.-608 с.

118. Янченкова, Е.Н. Математическая модель регуляции иммунного ответа на основе теории иотип-антиидиотипических взаимодействий: диссертация кандидата физико-математических наук: 01.01.07 / Е.Н. Янченкова Санкт-Петербург, 1998. — 128с.

119. Bachelier, L. Theorie de la speculation / L.Bachelier // Ann. Sci. Norm. Sup. 1900. V.17. № 3. P. 21-86

120. Bell, G.I. Mathematical model of clonal selection and antibody production / G.I. Bell // Theor. Biol. 1970. V. 29, №2. P. 191-232

121. Bell, G.I. Prey -predator equations simulating an immune response / G.I.Bell // Math. Biosci. 1973. V. 16. P. 291-314

122. Bocharov, G.A. Mathematical model of antiviral immune response III. Influenza a virus infection / G.A. Bocharov, A.A. Romanyukha // Theor. Biol. 1994. №167. P. 323-360

123. Bruni, C.A. dynamical model of immune respoce / C.A. Bruni, M.A.Giovenco, G. Koch, R. Strom // Math. Biosci. 1975, v. 27, № 3-4. P. 191-211

124. Delisi, C. Detection and analysis of recognition and selection in the immune response / C. Delisi // Bull. Math. Biol. 1977. V. 39. P. 705-719

125. Delisi, C. Some mathematical problems on the initiation and regulation of the immune response / C. Delisi // Math. Biosci. 1977. V. 35. P. 1-26

126. Hege, J.S. A mathematical model relating circulating antibody and antibody forming cells / J.S. Hege, G. Cole // J. Immunol. 1966. V. 97. P. 34-40

127. Hoffman, G.W. A theory of regulation and self-nonself discrimination in an immune network / G.W. Hoffman // Eur. J. Immunol. 1975. v. 5. P. 638-647

128. Jilek, M. The number of immunologically activated cells after repeated immunization (A mathematical model) / M. Jilek // Folia Microbiol. 1971. V. 16, №1 P. 12-23

129. Kloeden, P.E. Kloeden solution of stochastic differencial equation / P.E.Kloeden, E. Platen. Berlin: Springer-Varlag, 1992. - 632p.

130. Kloeden, P.E. Numerical solution of SDE through computer experiments / P.E. Kloeden, E. Platen, H. Schurz Berlin: Springer-Varlag, 1994. - 292 p.

131. Mohler, R. Bilinear control processes / R. Mohler.- N.Y.: Academic Press, 1973.-224 p.

132. Parelson, A.S. Optimal strategies in immunology. B-cell differentiation and proliferation / A.S. Parelson, M. Mirmirani, G.F. Oster // Math. Biol. 1976, v. 3. P.325-367

133. Pimbley, G.H. Periodic solutions of predator-prey equations simulating on immune response / G.H. Pimbley // Math. Biosci. 1974, v. 21. P. 251-277

134. Richter, P.H. A network theory of the immune system / P.H. Richter // Eur. J. Immunol. 1975. v. 5. P. 350-354

135. Richter, P.H. The network idea and the immune response / P.H. Richter // Theoretical Immunology. N.Y.: Marcel Dekker., 1978. P. 539-570