автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование гемодинамики

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА Факультет вычислительной математики и кибернетики

На пр атах рукописи

Мухин Сергей Иванович ООЗДБОЗЫЬ»

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ

Специальность 05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

2 3 ОПТ 2008

Москва - 2008

003450385

Диссертация выполнена на кафедре вычислительных методов Факультета ВМК МГУ имени М.В.Ломоносова

Научный консультант - доктор физико-математических наук,

профессор А.П.Фаворский

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор Н.В.Змитренко; доктор физико-математических наук, профессор А.М.Попов; доктор физико-математических наук, профессор Д.Л.Ревизников

Ведущая организация - Московский физико-технический

институт

Защита состоится "19" ноября 2008г. в 15 час. 30 мин. на заседании Диссертационного совета Д.501.001.43 в Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова по адресу: 119991, Российская Федерация, Москва, ГСП-1, Ленинские горы, Факультет ВМК МГУ имени М.В.Ломоносова, аудитория 685.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Факультета ВМК МГУ имени М.В.Ломоносова.

Автореферат разослан"^'

2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

профессор JUг 7 Е.В.Захаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Задача математического моделирования движения жидкости по системе эластичных каналов имеет широкую область научного и практического применения. Одной из таких актуальных областей является моделирование течения крови по сердечнососудистой системе. В настоящее время использование методов математического моделирования применительно к исследованию течения крови в сердечно-сосудистой системе - гемодинамике, - является исключительно важной и актуальной задачей, над которой работают большое количество авторов, научных коллективов и организаций. Тем не менее, несмотря на значительные усилия и очевидные успехи, задача построения общей математической модели сердечно-сосудистой системы далека от окончательного решения. Прежде всего, это связано с чрезвычайной сложностью рассматриваемой биологической системы, функционирование которой нелинейно зависит от большого количества факторов, практически от каждого элемента живого организма и эти зависимости во многом остаются не формализованными даже на физиологически описательном уровне. В таких условиях аналитические методы решения имеют очень узкую область применения и основным средством исследования реальных задач гемодинамики являются численные методы решения на ЭВМ. В данной работе предложен и практически реализован подход, который позволил провести расчет основных гемодинамических параметров в сердечнососудистой системе человека с учетом различных физиологических факторов.

Предмет, цель и задачи работы. В работе вся замкнутая система кровообращения или любая выделенная ее часть представляется в виде графа, состоящего из ребер и вершин. Ребра графа соответствуют отдельным

крупным сосудам кровеносной системы или жгутам функционально однородных более мелких сосудов. Вершинам графа приписаны функциональные свойства либо участков ветвления кровеносных сосудов, либо мышечных тканей, либо отдельных органов живого организма. Сосуды считаются достаточно протяженными по сравнению со своими поперечными размерами (диаметром). Это допущение (в предположении постоянства температуры крови) позволяет использовать для математического описания процесса протекания крови в сосудах кровеносной системы квазиодномерное приближение, основанное на законах сохранения массы и импульса (количества движения). В дифференциальной форме эти законы принимают вид двух нестационарных по времени, пространственно одномерных дифференциальных уравнений в частных производных. Пространственная переменная представляет собой координату вдоль оси сосуда. В качестве третьего замыкающего уравнения обычно используют соотношение, связывающее площадь поперечного сечения сосуда с давлением и, быть может, с другими величинами. Именно с помощью этого уравнения, являющимся по существу уравнением состояния, учитываются присущие конкретному типу сосуда свойства, в том числе и его эластические свойства. Полная математическая модель сердечно-сосудистой системы, помимо модели, описывающей течение крови по сосудам, должна содержать и модель участков сопряжения (бифуркации) сосудов. На гемодинамические течения непосредственное влияние оказывают различные, связанные с кровеносной системой, органы, такие как сердце, ткани, почки и т.п., поэтому модели этих органов также должны присутствовать в общей постановке задачи.

Целью работы являлось построение системы иерархических моделей гемодинамики, создание вычислительных и программных средств, позволяющих осуществлять вычислительный эксперимент для изучения задач течения крови в сердечно-сосудистой системе с возможностью учета различных дополнительных процессов.

Научная новизна, основные результаты. В диссертации впервые получены следующие основные результаты:

1. Предложена последовательность усложняющихся нелокальных иерархических математических моделей сердечно-сосудистой системы, включающей в себя главные сосуды (аорта, артерии, артерилы, вены и т.д.), основные органы (сердце, почки, желудочно-кишечный тракт и т.п.) и основные группы мышц.

2. Разработана методика численного решения квазиодномерных уравнений гемодинамики на графе сосудов произвольной конфигурации с учетом нелокальных распределенных взаимодействий с сопряженными органами.

3. Создан программный комплекс СУББ, позволяющий проводить вычислительные эксперименты в диалоговом режиме на графе сосудов произвольной конфигурации с использованием моделей для описания сосудов и органов из расширяемого списка. Создан вариант банка данных параметров сосудов, необходимых для математического моделирования гемодинамики.

4. На основе разработанных нелокальных моделей работы сердца, почки и ряда других функциональных элементов сердечно-сосудистой системы методами математического моделирования воспроизведено влияние этих органов на кровообращение в целом.

5. Построена математическая модель кровообращения головного мозга, с помощью которой на основе конкретных клинических данных проведено численное исследование кровоснабжения тканей головного мозга в норме и патологии в практически важных случаях,

6. Построены распределенные математические модели барорецепторной нейрорегуляции и численно воспроизведено влияние нейрорегуляции как тонуса сосудов, так и сердечной регуляции (по отдельности и в совокупности) на артериальное давление.

Достоверность результатов диссертации. Достоверность базируется

на использовании вычислительных алгоритмов, оттестированных на аналитических решениях, применении для моделирования двух различных численных методов и сравнении результатов численных расчетов с известными физиологическими фактами.

Практическое значение полученных результатов. Работа носит фундаментально-прикладной характер. Ее результаты могут быть использованы как в дальнейших исследованиях по математическому моделированию сердечно-сосудистой системы человека, так и в области решения задач практической медицины.

Апробация работы. Основные результаты работы и отдельные её части докладывались: на научных семинарах кафедры вычислительных методов факультета вычислительной математики и кибернетики МГУ имени М.В.Ломоносова; в Институте прикладной математики имени М.В.Келдыша РАН на научном семинаре под руководством члена-корреспондента РАН Ю.ПЛоповым,; на V национальной конференции по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2001», Москва, 2001г; на Международной Российско-Японской рабочей встрече по актуальным проблемам вычислительной механики, Санкт-Петербург, 2002г; на Ломоносовских чтениях в Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова, Москва, 2002г; на III съезде нейрохирургов России, Санкт-Петербург, 2002г; на Тихоновских чтениях в Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова, Москва, 2003г; на Международной Российско-Индийской рабочей встрече по высоко производительным вычислениям в науке и индустрии, Москва, 2003г; на Третьей всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения, Москва, 2004г; на X научной конференции Современные проблемы вычислительной математики и математической физики, Москва, 2004г; на Четвертой всероссийской с международным

участием школе-конференции по физиологии кровообращения, Москва, 2008г.

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 31 работе, из них 11 работ - в ведущих математических журналах (Дифференциальные уравнения, Математическое моделирование) и рецензируемых сборниках. Список основных публикаций помещен в конце автореферата.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, содержит 79 рисунков, И таблиц. Библиография насчитывает 145 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении приведен обзор литературы по теме диссертации, излагается краткое содержание работы, формулируются цели работы. Первая глава состоит из двух параграфов и посвящена описанию течения крови в одном сосуде, получению и исследованию уравнений гемодинамики в квазиодномерном приближении. В первом параграфе получены уравнения неразрывности и движения для осесимметрического одномерного течения вязкой несжимаемой жидкости в сосуде кругового сечения, переменного как вдоль оси сосуда, так и по времени (ось сосуда совпадает с пространственной координатной осью):

dS duS n „ г , .

— +-= 0, 0 <x<L, t> 0,

dt dx

du du 1 dp F

— + и— + —— = —,

dt dx р dx р

S = S(p).

где L- длинна сосуда. Здесь х - координата вдоль оси сосуда,? -время, S(x,t)-площадь сечения сосуда, u(x,t) - скорость движения крови вдоль оси сосуда, p(x,t)- давление, р = const - плотность крови, F(x,t)~ объемная плотность внешних сил.

Рассматривается уравнение состояния S = S(p), которое, в случае квазиодномерного описания течения, связывает значения площади сечения сосуда и давления и отражает индивидуальные особенности рассматриваемого сосуда. Характерный вид уравнения S = S(p) показан на рис.1.

• i i

i / |

Sm 4 1

Рида 'IW p

Рис.1

Существенной особенностью рассматриваемой зависимости является выполнение условий

S(p) -> Smsx при S(p) -> S^ при р ^ со,

Приведено описание внешних сил - трения и тяжести. Силы трения с учетом квазиодномерности течения получена на основе стационарного решения Пуазейля и равна

*7 1 fp о u р Ь Ь

где FP = -8при -сила сопротивления, действующая на жидкость в трубе единичной длины, v- коэффициент кинематической вязкости, р -коэффициент динамической вязкости .

Во втором параграфе обсуждаются свойства уравнений гемодинамики. Показана гиперболичность уравнений при определенных требованиях, накладываемых на уравнение состояния. Вводится величина скорости распространения малых возмущений, рассматриваются характеристики, параметры Римана. Получены аналоги соотношений Гюгонио для разрывных решений. Построены как стационарные так и нестационарные решения для простейших уравнений состояния. Исследованы особенности стационарных

S

вязких течений в сосуде с нелинейным уравнением состоянии. Показано, что в зависимости от краевых условий и параметров уравнения состояния возможен эффект «запирания» течения в сосуде. Найдено нелинейное уравнение состояния, для которого получено в явном виде и исследовано аналитическое стационарное решение уравнений гемодинамики с учетом трения.

Вторая глава состоит из трех параграфов и посвящена формализации математического описания сети сосудов и записи уравнений гемодинамики на произвольном графе эластичных сосудов. В первом параграфе рассматривается формально-математическое описание топологии сосудов, образующих граф сердечно-сосудистой системы, вводятся понятия внутренних и граничных вершин, записана система квазиодномерных уравнений гемодинамики на каждом сосуде. Во втором параграфе рассматривается задание краевых условий в граничных точках. Краевые условия для системы гемодинамических уравнений на ребре, одна из границ которой представляет собой внутреннюю вершину, являются условиями сопряжения для соседних ребер графа. Выделяются внутренние вершины, соответствующие узлам бифуркации (ветвления) сосудов. Пусть в вершине ветвления к соединяются ребра = ^,-,Щч(к), и .р*,/,«^)За-

граничные значения скорости, давления и сечения в этой вершине, соответствующие ребру ij, - мощность источника или стока вещества в

вершине. В такой вершине предлагается в качестве граничных условий задавать условия сохранения массы (или, в силу несжимаемости, объема)

№

и условия сохранения давления или интеграла Бернулли

2 2

И, р,. и, VI

/„у^(к).

2 Р 2 р

Здесь принимает значение 1 или -1 в зависимости от направления локальной оси координат на рассматриваемом ребре.

Условия в вершине, сопоставляемой мышечным тканям, предложено, в первом приближении, описывать с помощью закона фильтрации Дарси, эффективно описывающим падение давления за счет сопротивления капиллярной сети (также с учетом возможного стока или поступления крови). Рассмотрен вопрос о замене жгутов однородных мелких прекапиллярных сосудов одним эквивалентным (эффективным) сосудом, сохраняющим перепад давления и объем крови и приведена оценка параметров для построения такого сосуда. В третьем параграфе рассматриваются уравнения, описывающие перенос растворенных к крови веществ. Уравнения записываются для массовых концентраций веществ в бездиффузионном и диффузионном приближениях с учетом сорбции и химических реакций. Предлагается способ задания граничных условий на концах каждого сосуда, т.е. задание условий сопряжения потоков веществ на графе сосудов. Построена модель прохождения веществ через сердце, что обеспечивает возможность расчетов на замкнутом графе.

В третьей главе, состоящей из четырех параграфов, рассматривается алгоритм численного решения системы уравнений гемодинамики на графе, описывается программный комплекс и его возможности. Первый параграф посвящен построению разностных схем для системы уравнений гемодинамики в одном сосуде. Уравнения гемодинамики аппроксимируются на неравномерной по времени и пространству разностной сетке семейством неявных разностных схем с центральными разностями и искусственной вязкостью в обоих уравнениях. В граничных узлах сетки, помимо краевых условий, используются соотношения на характеристиках.

Во втором параграфе получен алгоритм решения предложенных разностных схем уже на всем графе сосудов. Рассматривается система нелинейных уравнений, состоящая из разностных схем на каждом сосуде, уравнений сопряжения в вершинах графа, уравнений, описывающих

отдельные органы. Данная система решается итерационным методом Ньютона (система линеаризованных уравнений решается прямым методом -модифицированным методом Холецкого). Приведены линеаризованные разностные уравнения и уравнения сопряжений.

В третьем параграфе проводится исследование свойств вычислительного алгоритма, возможности повышения его точности, а также обсуждаются способы контроля достоверности численных решений. Первый пункт посвящен исследованию свойств рассматриваемых разностных схем для уравнений гемодинамики на одном сосуде на основе метода дифференциального приближения. На основе П-формы второго дифференциального приближения разностной схемы получен вид членов с искусственной дисперсией для расчета быстроменяющихся решений. Проведено численное исследование влияния параметров разностной схемы на решение. Показана эффективность выбранной разностной схемы для воспроизведения характерных решений уравнений гемодинамики.

Во втором пункте данного параграфа предложена осредненная нелинейная модель гемодинамики в квазиодномерном приближении. Она получается путем сведения исходной системы уравнений гемодинамики в частных производных к системе обыкновенных дифференциальных уравнений по времени, основываясь на априорно заданных типах пространственных профилей функций (в простейшем случае - линейном). Такая упрощенная модель гемодинамики строится на отдельных участках сосуда, на всем сосуде и на графе сосудов в целом, и на этой основе представлен вычислительный алгоритм решения задач гемодинамики. И данный алгоритм, и представленная выше разностная схема использовались в работе при проведении основных расчетов для повышения надежности численных результатов.

В четвертом параграфе приводится описание программного комплекса, реализующего численное решение уравнений гемодинамики на графе. Целью способа организации вычислительного алгоритма и вычислительного

комплекса являлся программный продукт, позволяющий простым образом в интерактивном режиме:

- задавать граф сосудов произвольной сложности;

- задавать параметры сосудов графа, как по отдельности, так и групповым образом;

- выбирать модели для описания сосудов и органов из расширяемого списка и задавать их параметры;

- выбирать метод расчета и его параметры;

- осуществлять контроль за корректностью и непротиворечивостью задания начальных данных, как физиологических, так и вычислительных;

- отображать в ходе расчета необходимую информацию численным или графическим путем, как локальную (в любом точке рассматриваемого графа) так и интегральную, записывать численные данные для дальнейшей обработки;

- в режиме текущего расчета изменять топологию графа, параметры моделей и алгоритма;

- обрабатывать результаты численного расчета после окончания или прерывания данной сессии моделирования;

- реализовать расширяемость комплекса за счет включения новых моделей и процессов.

Перечисленные задачи были реализованы в разработанном программном комплексе СУББ.

При его создании был разработан достаточно общий формат описания топологии графа, ориентированный на численное решение разностных схем, записанных на ребрах графа. Предложенный формат, вообще говоря, может быть использован не только для решения задач гемодинамики. Выбор и конфигурация данных, сопоставляемых графу, должны обеспечить два основных момента. Во-первых, задание графа сосудов в трехмерной пространственной конфигурации должно быть удобным для редактирования (изменения топологии, добавления и удаления ребер и узлов). Во-вторых,

структура данных организована так, что разностная схема записывается на каждом ребре однородным образом и добавление или удаление ребер графа, изменение их взаимного расположения и свойств не требуют изменения солвера, решающего общую систему нелинейную систему. Предложенный формат данных позволяет так же без значительных трудозатрат изменять или заменять модели тех или иных органов, сопоставленных узлам графа.

В этом же параграфе приводится перечень и подробное описание структуры файлов, содержащих информацию о топологии графа, параметров моделей сосудов и органов, параметров вычислительного алгоритма, сведения об организации программного комплекса, инструкции и рекомендации по использованию программного комплекса CVSS (11 версия), основные возможностей препроцессора, солвера и постпроцессора. Специальное внимание уделено корректному заданию начальных данных и соответствующим средствам комплекса CVSS.

Четвертая глава состоит из пяти параграфов и посвящена математическому моделированию процессов в большом круге кровообращения. Основу большого круга кровообращения составляют сосуды артериальной и венозной части. В связи с этим, первый параграф посвящен схеме основных сосудов, составляющих большой круг, классификации сосудов, входящих как артериальную, так и венозную части, и их физиологическим характеристикам. Приведена топология сосудов, таблица средних площадей сечений основных магистральных сосудов, объемные скорости кровотока, значения характерных систолических и диастолических скоростей, собранные как из различных источников, так и в результате консультаций с специалистами факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В .Ломоносова, НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН, Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН. Эти данные требуются как для задания характеристик сосудов, так и для верификации результатов расчетов. В результате проведено формально-математическое построение замкнутого графа основных сосудов большого

круга кровообращения, каждый из рассмотренных сосудов характеризуется физиологически адекватными параметрами длин и площадей сечений, каждому сосуду (аорта, магистральные сосуды, резистивные сосуды, емкостные вены и т.д.) сопоставлено уравнение состояния, отражающее индивидуальные особенности зависимости сечений от давления. Объемы крови, содержащейся в большом круге, как в целом, так и в различных его отделах, соответствует средним характерным значениям для человека. Предложен непротиворечивый с точки зрения математической модели и физиологически адекватный набор данных по скоростям, потокам и давлениям крови в сосудах системы, необходимый в качестве начальных данных для вычислительного эксперимента. Введены в рассмотрение так называемые резистивные модельные сосуды, величина сопротивления которых может варьироваться, и которые в значительной степени определяют величину артериального давления, что подтверждено дальнейшими расчетами.

Второй параграф главы посвящен математическим моделям сердца и согласованию начальных параметров модели круга кровообращения. Как уже отмечалось, модель сердца является ключевой при воспроизведении периодического течения крови. В работе предлагается набор точечных моделей, воспроизводящих нагнетательную функцию сердца в принципе. В первом пункте параграфа рассмотрена характерная экспериментальная кривая потока и давления крови, создаваемого левым сердцем на одном сердечном цикле. На ее основе строятся многопараметрические модели двухкамерного сердца (которые служат основой для обобщения на случай модели четырехкамерного сердца). Рассматривается случай постоянного сердечного выброса, случаи периодического режима с задаваемыми продолжительностями систолы и диастолы, заданными границами систолического и диастолического давлений, заданным сердечным выбросом. Основное внимание уделяется построению модели сердца, которая согласована с течением крови в остальной системе, определяет и

зависит от него, и превращает систему кровообращения в замкнутую. Предложены некоторые варианты таких моделей, основной особенностью которых являются зависимости производительности сердца от состояния течения во всей системе. В частности, введены квазиодномерное предсердие, являющееся элементом общего графа и переменная по времени величина объема крови в желудочке. Тем самым, предложенная модель сердца является нелокальной, наполнение предсердия и выброс из желудочка определяется течением крови на всем графе кровеносной системы, и содержит в себе авторегуляцию по продолжительности систолы, диастолы и ударного объема, а также позволяет вводить другие регуляторные механизмы.

Модель течения крови по графу эластичных сосудов является очень чувствительной к начальным данным и их неудачный выбор может приводить к нефизическим явлениям типа «запирания» течения и.т.п.. Заданию корректно согласованных начальных данных и параметров посвящены второй и третий пункт второго параграфа. В работе предлагается процедура адаптации начальных распределений давлений и скоростей на всем графе и коэффициентов фильтрации в тканях. Предложенный алгоритм позволяет получать физиологически разумное и математически непротиворечивое распределение начальных значений расчетных функций на всем графе и использован далее в работе при проведении расчетов. Численная реализация данного алгоритма опирается на возможности пакета программ СУББ.

Третий параграф посвящен расчетам стационарного течения крови по рассматриваемому графу сердечно-сосудистой системы. Сравнение физиологических данных и результатов расчетов показали, что модель верно передает средние значения потоков крови (объемных кровотоков), скоростей и давлений при постоянном среднем потоке крови из сердца. Эти же расчеты продемонстрировали, что использованные в модели значения параметров обеспечивают правильное как качественное, так и количественное

воспроизведение распределения давления по системе. Кроме того, расчет стационарных течений позволил оценить в первом приближении влияние изменения основных параметров системы на течение в среднем. В этом же параграфе приведены исследования воздействия резистивных сосудов и вязкости крови на артериальное давление в стационарном случае.

В четвертом параграфе приводятся результаты расчетов течения в большом круге кровообращения с использованием модели сердца с периодическим выбросом крови. Результаты расчетов показывают, что количественные величины давления в аорте, верхних конечностях, венозной части воспроизводятся достаточно точно. Изучено влияние резистивных сосудов на общее давление (в частности, на давление в аорте). Показано, что изменение сопротивления резистивных сосудов является эффективным методом управления значением артериального давления. В этом же параграфе рассмотрено влияние коэффициента вязкости крови и длительности сердечного выброса на величину артериального давления. Данный цикл расчетов и сравнение его результатов с известными физиологическими закономерностями позволяет убедиться, что построенная многопараметрическая нелокальная модель правильно передает основные качественные характеристики реального течения крови в системе большого круга кровообращения, численное решение количественно соответствует некоторым усредненным физиологическим параметрам. Тем самым рассмотренная модель может служить как самостоятельным средством исследования, так и основой для построения и изучения более сложных моделей сердечно-сосудистой системы. В качестве одного из примеров применения рассмотренной модели, исследовано перераспределение кровотоков в различных органах при моделировании физической нагрузки.

Пятый параграф посвящен моделированию такого важного механизма регуляции артериального давления и объема циркулирующей крови, каким является фильтрационная, функция почки. Предложена точечная выделительная модель почки, настроенная на поддержание заданного

среднего давления в почечной артерии. Показано, что предложенная модель, в совокупности с моделью увеличения объема крови за счет всасывания жидкости кишечником, поддерживает состояние динамического равновесия системы кровообращения. Эта модель использована для моделирования регуляционной функции почки при изменении (положительном или отрицательном) артериального давления, вызванного различными причинами (увеличением периферического сопротивления, увеличением объема циркулирующей крови, изменением характерной объемной скорости выделения жидкости почками и т.п.). Показано, что во всех рассмотренных случаях модель фильтрационно-выделительной функции почки является эффективным механизмом поддержания артериального давления в пределах нормы.

Пятая глава состоит из четырех параграфов и посвящена описанию результатов математического моделирования церебрального кровообращения. В первом параграфе приведено одно из возможных принципиальных представлений графа церебральных сосудов и таблица их параметров. В рассматриваемую модель наряду с собственно мозговыми сосудами, включено сердце, дуга аорты и эффективно учтено наличие кровообращения в руках и остальной части большого круга кровообращения. Это позволяет в принципиальном плане учесть взаимозависимость церебрального кровообращения и кровообращения в большом круге, а также обеспечить замкнутость системы кровообращения.

Во втором параграфе рассматривается стационарное течение в сосудах головного мозга. Получена картина стационарного течения крови по рассмотренному графу в норме. Это течение служит базовым течением, в которое вносятся изменения, моделирующие исследуемые ситуации. В частности, это численное решение использовано как нормальное для оценки изменения кровоснабжения разделов мозга при некоторых патологических изменениях топологии и свойств церебральных сосудов, что является актуальной практической задачей при лечениях заболеваний сосудов или

планировании операционных вмешательств. На основе реальных данных о топологии и параметрах основных сосудов, полученных в НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН, путем серии расчетов проведена качественная оценка кровоснабжения тканей мозга при наиболее часто встречающихся (во время операционных вмешательств) окклюзиях различных участков магистральных артерий головы.

В третьем параграфе осуществлено построение математических моделей нейрогенной регуляции кровообращения как одного из элементов сложной системы регуляции кровообращения человека, направленной на адаптацию гемодинамики как к локальным, так и системным изменениям артериального давления. Рассмотрено квазипериодическое течение крови по описанному в первом параграфе замкнутому графу сосудов под действием периодической модели сердца. Построены нелокальные распределенные модели с обратной связью влияния нейрогенной регуляции на тонус периферических сосудов, на заполненность тканей кровью, на частоту и ударный выброс сердца. Показано влияние рассмотренных факторов регуляции на нормализацию артериального давления как в совокупности, так и в отдельности. Результаты вычислительных экспериментов продемонстрировали, что предложенные модели обеспечивают качественно правильный результат и пригодны для использования.

В четвертом параграфе приведены примеры использования разработанных моделей замкнутой системы кровообращения и моделей регуляции для решения некоторых вопросов фундаментальной медицины: это подтверждение вычислительным путем возможности связи между изменениями объема артериальной и венозной крови, ликвора и мозгового вещества, предполагаемой моделью Келли; вычислительная демонстрация того, что так называемые волны Майера (колебания давления не связанные с основным периодом сердечного ритма) гидродинамически могут порождаться системой барорецепторной нейрорегуляции.

В заключение сформулированы основные результаты, выносимые на

защиту.

Основные публикации по теме диссертации.

1. М.В.Абакумов, К.В.Гаврилюк, Н.Б.Есикова, В.Б.Кошелев, А.В.Лукшин, С.И.Мухин, НБ.Соснин, В.Ф.Тишкин, А.П.Фаворский. Математическая модель гемодинамики сердечно-сосудистой системы. Препринт ИПМ им. М.В. Келдыша, № 104,1996, с.25, (в соавторстве, авторские 4 е.).

2. М.В.Абакумов, К.В.Гаврилюк, Н.Б.Есикова, В.Б.Кошелев, А.В.Лукшин, С.И.Мухин, Н.В.Соснин, В.Ф.Тишкин, А.П.Фаворский. Математическая модель гемодинамики сердечно-сосудистой системы. // Дифференциальные уравнения. 1997. Т.ЗЗ, №7, с.892-898, (в соавторстве, авторские 1 е.).

3. М.В.Абакумов, И.В.Ашметков, Н.Б.Есикова, В.Б.Кошелев, С.И.Мухин, Н.В.Соснин, В.Ф.Тишкин, А.П.Фаворский, А.Б.Хруленко. Методика математического моделирования сердечно-сосудистой системы. // Математическое моделирование. 2000. Т.12, №2, с.106-117, (в соавторстве, авторские 3 е.).

4. ИЛЗ.Ашметков, С.И.Мухин, Н.В.Соснин, АЛ.Фаворский, А.Б.Хруленко. Анализ и сравнение некоторых аналитических и численных решений задач гемодинамики. // Дифференциальные уравнения. 2000. Т.36, №7, с.919-924, (в соавторстве, авторские 3 е.).

5. А.Я.Буничева, С.И.Мухин, Н.В.Соснин, А.П.Фаворский. Осредненная нелинейная модель гемодинамики на графе сосудов. // Дифференциальные уравнения. 2001. Т.37, №7, с.905-912, (в соавторстве, авторские 3 с.)

6. A.Ya.Bunicheva, S.LMukhin, N.V.Sosnin, A.P.Favorskii, and A.B.Khrulenko. Mathematical modeling of some applied problems in haemodynamics. // Computational Mathematics and Modeling, 2002, Vol.13, No. 4, (в соавторстве, авторские 3 с.)

7. И.В.Ашметков, А.Я.Буничева, В.А.Лукшин, В.Б.Кошелев, СЛ-Мухин, Н.В.Сосшн, А.П.Фаворский, А.Б.Хруленко. Математическое моделирование кровообращения на основе программного комплекса СУБЗ. Сборник: Компьютерные модели и прогресс медицины. 2001. М.,Наука, с.194-218, (в соавторстве, авторские 9 е.).

8. А.Я.Буничева, С.И.Мухин, НВ.Соснин, А.П.Фаворский. Вычислительный эксперимент в гемодинамике. // Дифференциальные уравнения. 2004. Т.40, №7, с.920-935, (в соавторстве, авторские 5 е.).

9. И.В.Ашметков, С.И.Мухин, Н.В.Соснин, А.П.Фаворский. Краевая задача для ЛГД уравнений на графе. // Дифференциальные уравнения. 2004. Т.40, №1, с.87-97, (в соавторстве, авторские 1 е.).

10.И.ВАшметков, А.Я.Буничева, С.И.Мухин, Т.В.Соколова, Н.В.Соснин, А.П.Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики в мозге и большом круге кровообращения. Сборник: Компьютер и мозг. 2005. М.,Наука, с.39-99, (в соавторстве, авторские 20 е.).

11.С.И.Мухин, М.А.Меняйлова, Н.В.Соснин, А.П.Фаворский. Аналитическое исследование стационарных гемодинамических течений в эластичной трубке с учетом трения. // Дифференциальные уравнения. 2007. Т.43, №7, с.987-992, (в соавторстве, авторские 3 е.).

12.В.Б.Кошелев, С.ЙМухин, Т.В.Соколова, Н.В.Соснин, А.П.Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом влияния нейрорегуляции. // Математическое моделирование. 2007, Т.19, №3, с.15-28, (в соавторстве, авторские 5 е.).

Напечатано о готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 24.09.2008 г. Формат 60x901/16. Усл.печ.л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ 520. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

Введение.

Глава 1. Модель гемодинамики в одном сосуде.

§ 1. Математическая модель гемодинамики в одном сосуде.

1. Уравнения гемодинамики.

2. Уравнение состояния.

3. Внешние силы.

§ 2. Свойства уравнений гемодинамики (ГД). 42 1 .Гиперболичность системы уравнений ГД.

2. Разрывные решения.

3. Предельный режим и простейшие решения.

4. Стационарные решения с учетом трения.

Глава 2. Уравнения гемодинамики на графе.

§ 1. Формализация графа сердечно-сосудистой системы и уравнения гемодинамики.

§ 2. Вершины графа. Параллельные сосуды.

1. Граничные вершины.

2. Внутренние вершины

2.1. Вершины ветвления.

2.2. Вершины, моделирующие ткани.

3. Эффективные сосуды

§ 3. Модель переноса веществ по графу сосудов.

1. Бездиффузионная модель переноса веществ по графу 70 сосудов.

2. Уравнения переноса веществ по графу с учетом диффузии.

3. Условия в граничных вершинах графа.

Глава 3. Численный алгоритм и программный комплекс.

§ 1. Разностная схема для уравнений гемодинамики в одном сосуде.

§ 2. Разностная схема и ее решение на графе сосудов.

§ 3. Свойства разностной схемы. Осредненная нелинейная модель.

1. Дифференциальное приближение и свойства разностной схемы.

2. Осредненная нелинейная модель гемодинамики и вычислительный алгоритм.

§4. Программный комплекс CVSS 11 (Cardiovascular

Simulating System).

1. Описание формата задания графа.

1.1 .Узлы графа.

1.2 Ребра графа.

2. Задание разностной сетки на графе. Массив неизвестных.

3. Формат файлов конфигурации графа и свойств сосудов.

4. Файл параметров и размерных величин.

5. Запуск программы на счет.

6. Построение и редактирование графа.

6.1. Создание нового графа. 123 6.2 Модификация существующего графа.

7. Задание и редактирование данных модели и схемы на ребрах и узлах графа.

7.1 .Настройка на файл конфигурации графа и просмотр графа.

7.2.Параметры узлов и ребер графа и их редактирование.

7.3. Операции задания данных на группах ребер или сосудов.

8. Задание начальных данных.

9. Управление расчетом.

10. Работа с блоком LGD.

Глава 4. Численное моделирование большого круга кровообращения.

§ 1. Описание графа большого круга кровообращения.

1 .Задание начальных данных и параметров на ребрах графа.

1.1. Магистральные сосуды.

1.2. Резистивные сосуды.

1.3. Емкостные вены. 153 2. Таблица начальных значений и параметров сосудов.

§2. Простейшие описания модели сердца. Задание согласованных начальных данных.

1. Модели сердца.

1.1. Стационарная модель.

1.2. Периодическая модель.

1.3. Самосогласованная модель.

2. Расчет коэффициентов диффузии.

3. Задание согласованных начальных данных.

§ 3. Результаты расчетов для стационарного течения крови.

1. Стационарные граничные условия.

2. Влияние резистивных сосудов на величину артериального давления.

3. Влияние коэффициента вязкости крови на величину артериального давления.

§ 4. Результаты численных расчетов нестационарных течений.

1. Установившийся периодический режим.

2. Влияние длительности сердечного сокращения на величину артериального давления.

3. Влияние резистивных сосудов на величину артериального давления.

4. Периодическое и стационарное решения.

5. Моделирование физической нагрузки.

§ 5 . Роль почки в регуляции артериального давления.

1. Математическая модель большого круга кровообращения с учетом модели почки.

2. Состояние динамического равновесия системы.

3. Моделирование регуляционной функции почки при изменении давления.

4. Моделирование регуляционной функции почки при увеличении объема циркулирующей крови.

5. Исследование влияния изменения характерной объемной скорости выделения жидкости почками.

Глава 5. Математическая модель церебрального кровообращения и систем регуляции.

§ 1. Граф сосудов головного мозга.

1. Описание основных путей артериального кровоснабжения головного мозга.

2. Таблица параметров сосудов и начальных данных.

§ 2. Стационарное течение в сосудах головного мозга в норме и при некоторых патологиях.

1. Расчет течения в сосудах головного мозга в норме.

2. Расчет течения в сосудах головного мозга при наличии окклюзий.

§ 3. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом влияния нейрорегуляции.

1. Базовое квазипериодическое течение.

2. Математическое моделирование гемодинамики с учетом влияния нейрогенной регуляции.

2.1. Медико-физиологическое описание механизма нейрорегуляции.

2.2. Модель влияния нейрорегуляции на тонус периферических сосудов.

2.3. Модель изменения степени заполненности тканей кровью под влиянием нейрорегуляции.

2.4. Модель изменения частоты сокращений сердца под влиянием нейрорегуляции.

2.5. Численное моделирование действия нейрогенной регуляции.

§ 4. Некоторые применения.

1. Церебральная гемодинамика и циркуляция ликвора.

2. Волны Майера. 247 Заключение. 251 Литература.

Задача математического моделирования движения жидкости по системе эластичных каналов имеет широкую область научного и практического применения. Одной из таких актуальных областей является моделирование течения крови по сердечно-сосудистой системе.

Начало описания методами математики функционирования кровеносной системы человека, и, в частности, течения крови в сосудах, можно отнести к середине 18 века, когда появились труды Эйлера, Д.Бернулли, и позднее, в 19 веке, Пуазейля, в которых были сделаны попытки установить математические закономерности течения крови в отдельных сосудах. Факты, установленные этими учеными, позже легли в основу построения математических моделей течения крови. В настоящее время использование методов математического моделирования применительно к исследованию течения крови в сердечно-сосудистой системе - гемодинамике, - является исключительно важной и актуальной задачей, над которой работают значительное количество авторов, научных коллективов и организаций. Тем не менее, несмотря на большое количество усилий и очевидных успехов, задача построения общей математической модели сердечно-сосудистой системы и компьютерных методов ее исследования не решена, и, по-видимому, в ближайшее время решена не будет. Прежде всего, это связано с чрезвычайной сложностью рассматриваемой биологической системы, функционирование которой нелинейно зависит от большого количества факторов, практически от каждого элемента живого организма, и эти зависимости во многом остаются не формализованными даже на физиологически описательном уровне. В таких условиях аналитические методы решения имеют очень узкую область применения, и основным средством исследования реальных задач гемодинамики являются численные методы решения на ЭВМ. В частности этим объясняется значительное увеличение числа работ в последние годы, когда возможности численных методов и вычислительной техники значительно возросли.

Центральное место в задачах моделирования гемодинамики занимает собственно расчет течения крови в сосудах. Несмотря на то, что проблемы расчета течений сплошной среды разрабатываются достаточно давно, перенесение существующего опыта напрямую к задачам гемодинамики связано с преодоления ряда сложностей, связанных со спецификой задач медицины.

Очень условно процесс описания течения крови в сердечно-сосудистой системе можно разделить на несколько направлений, каждый из которых имеет свои особенности.

Первое направление - описание течения крови в одном отдельно взятом сосуде. В простейшем случае это стационарное течение несжимаемой вязкой жидкости в сосуде круглого постоянного сечения, и эта задача была решена Пуазейлем (течение Пуазейля, 1840 г.). Однако, несмотря на широкое использование этого решения в современной практике, оно, строго говоря, не соответствует реально происходящему течению в сосуде: течение крови не стационарно и не одномерно; стенки сосуда являются эластичными, имеют сложную структуру и сами влияют на характер течения; сосуд, вообще говоря, имеет не круговое сечение; кровь не однородная жидкость и т.д. В связи с этим большое внимание уделяется многомерным подробным моделям течений крови с учетом ее реологии.

Второе направление - математическое описание работы сердца, как важнейшего элемента сердечно-сосудистой системы. В этой области разработано и используется большое количество моделей - от имитационных и простейших одномерных (представляющих сердце как обычный поршень) до сложнейших трехмерных.

Третье направление - построение математического описания течения крови в определенной части сосудистой системы с учетом бифуркаций сосудов, различия свойств сосудов (артериальная часть, венозная часть, периферический кровоток, микроциркуляция и т.д.)

Четвертое направление - построение замкнутых моделей системы кровообращения, которые могли бы описывать течение крови в системе в целом.

Пятое - на основе достижений первых четырех вносить в модели течения крови известные из физиологии регуляторные факторы - системы нейрорегуляции, бароререцепторные, гуморальные и многие другие, тем самым получая возможность моделировать течение крови в совокупности и в связи с функционированием других систем человеческого организма.

Надо отметить, что все существующие работы в области гемодинамики, помимо построения и разработки собственно моделей, требуют определенных усилий по созданию соответствующих численных методов решения получаемых моделей или систем моделей. Кроме того, по мере усложнения рассматриваемых задач, встает проблема реализации разработанных методик на ЭВМ с учетом их современной производительности, а также проблема подготовки вычислительного эксперимента и обработки его результатов.

Дополнительной проблемой математического моделирования гемодинамических задач является получение числовых достоверных значений физиологических параметров элементов сердечно-сосудистой системы, необходимых в качестве входных данных. Несмотря на большой объем литературы физиологического и медицинского характера, содержащих постоянно уточняющиеся в результате современных исследований данные, процесс подбора параметров моделей для рассматриваемых систем кровообращения представляет собой отдельную, достаточно сложную и трудоемкую работу.

Такие же сложности возникают и при персонификации рассматриваемых моделей, а также при верификации результатов математического моделирования.

По всем перечисленным направлениям существует столь большое количество научной литературы, как отечественной, так и зарубежной, что только ее классификация и обсуждение является предметом отдельных исследований. В связи с этим рассмотрим только некоторую часть из них, имеющую отношение к предмету данной работы. Систематическое изложение современных и актуальных на тот момент аспектов, проблем и методов математического моделирования гемодинамики содержится, в частности в работах [1-4,7,75,98,99], которые можно отнести к классическим. В [1,2,4] рассмотрены в основном различные гидродинамические модели объемного течения крови при различных предположениях о ее свойствах, характере течения, типе стенок сосудов т.п. С точки зрения построения моделей весьма информативна работа [3], в которой рассмотрены факторы, влияющие на работу сердечно-сосудистой системы. Приведено описание известных экспериментальных законов, которым подчиняется и которыми может быть описана работа сердца в некотором приближении. Рассмотрены способы математического описания работы сердца, в том числе на основе теории скользящих нитей, предложены способы учета работы клапанов, модель сердца на основе закона Старлинга и другие. Предложены некоторые описания регуляторных факторов для использования в математическом моделировании, качественные оценки зависимости кровотока и артериального давления от периферического сопротивления, эластичности сосудистого русла, состояния сердца, эффекта Остроумова-Бейлиса, внешних нагрузок и других факторов. В этой же работе подробно обсуждаются и методологические аспекты моделирования в гемодинамике с точки зрения потребностей практической медицины. В работе [75] предлагается способ моделирования середечно-сосудистой системы на основе электрических аналогий и линейного анализа прохождения пульсовых волн по сети сосудов. В работах [98,99] показывается возможность одновременного моделирования течения крови в большом и малом круге кровообращения с учетом насыщения крови кислородом, при этом течение крови описывается на основе квазиодномерного подхода на сети сосудов.

Исторически первые математические работы в области гемодинамики относились к исследованию движения крови в крупных кровеносных сосудах и носили, в основном, теоретический характер. В этих исследованиях кровь рассматривается как несжимаемая жидкость, либо не обладающая вязкостью, либо являющейся вязкой ньютоновской жидкостью, а сосуд является эластичной трубкой. В большинстве таких работ движение крови рассматривается как осесимметричное, ламинарное, а уравнения движения записываются в виде линеаризованных уравнений Навье-Стокса, как правило, в цилиндрических координатах. Рассматриваются как тонкостенные, так и толстостенные модели стенок сосуда. Первые классические результаты были получены при исследовании распространения волн (аналог пульсовой волны) для невязкой среды в тонкостенной трубке и в дальнейшем развиты для вязких течений и толстых стенок (например, [5, 6, 7]). Количество таких работ весьма значительно и их подробный обзор можно найти в [8]. Разумеется, исследование течений в линейном приближении уравнений Навье-Стокса имело и имеет не только теоретический интерес. Например, в работе [9], на основе анализа уже не осесимметрического течения, обосновывается одна из теорий для объяснения феномена возникновения тонов Короткова.

Математические методы описания течения крови с точки зрения классической гидродинамики и теории упругости, аналитические методы их исследования и основные направления математических исследований в гемодинамике на определенный момент времени хорошо описаны в сборнике [1]. Там же содержится обширная библиография по рассматриваемым вопросам.

Хотя кровь во многих работах рассматривается как ньютоновская жидкость, это верно лишь в определенных случаях. Кровь содержит большое по объему количество переносимых частиц - эритроцитов, тромбоцитов, лимфоцитов и т.д., при этом их объемная доля достаточно велика и может доходить до 40-50% и более. Этот факт является весьма существенным, например, при исследовании течения крови в капиллярах, поскольку размер эритроцитов превышает характерный диаметр капилляра, что приводит к необходимости рассматривать течение с учетом изменения формы эритроцита и т.п. эффекты. Подобные исследования подробно проведены, например, в [10-13] и последующих работах этих авторов. В работах [12-13] содержится подробный обзор и исследования различных гидродинамических моделей течения крови (в том числе с учетом ее реологии) в отдельных элементах сердечно-сосудистой системы.

Однако исследование даже линеаризованных моделей двух и трехмерных течений в отдельном крупном сосуде представляет собой сложную задачу, а учет нелинейных эффектов приводит к необходимости использования численных методов для решения поставленных математических задач. Увеличение производительности вычислительной техники сделало возможным попытки численного исследования гидродинамики крови в сосуде в трехмерной геометрии, близкой к реальной. В полной постановке эта задача принципиально состоит как минимум в численном решении нелинейной системы уравнений Навье-Стокса в многомерном случае в трубке с эластичными стенками, что и в настоящее время представляет собой достаточно сложную задачу [14-19].

Существует много практически интересных медицинских и физиологических проблем, требующих аккуратных и точных расчетов многомерных течений в сосуде. Достаточно упомянуть исследование течения крови в стенозированных и тромбированных сосудах, моделирование кровотока при наличии стентов, шунтов и фильтров, течений в бифуркациях сосудов и при аневризмах. Основной интерес в таких задачах представляет исследование вихревых или турбулентных течений в окрестности неоднородностей стенок сосудов, могущих вызывать рост или срыв атеросклеротических бляшек или тромбов.

Например, в работах [14-16] исследование течения при стенозах начинается с аналогового технического исследования [14] и продолжается работами по построению многомерных математических моделей и их анализу.

Работы [17-18] могут служить примером исследования течения при стенозах с помощью вычислительных экспериментов на основе численного решения многомерных уравнений Навье-Стокса.

Цикл исследований процесса образования и эволюции тромбов в многомерной постановке осуществлен, например, в [19-22] и других работах этих авторов. В этих работах предлагается модель тромбообразования, и течение в тромбированном крупном сосуде моделируется при помощи специально разработанного численного метода. Проведенные расчеты позволили авторами сделать физиологически содержательные выводы в рассматриваемой задаче.

Многомерному вычислительному моделированию течения крови в сосудах, содержащих стенты, посвящены, например, работы [23-24]. Особенностью таких работ является практическая медицинская направленность, что требует при построении моделей использования достоверной физиологической информации и достаточно точных численных методов.

Многообразие гидродинамических, физических, физиологических факторов, влияющих на течение крови в сосуде с деформируемой стенкой, вызывает необходимость принимать во внимание и учитывать в математических моделях процессы, происходящие в стенках сосудов, на границе стенка сосуда - кровь и реологические особенности крови, как это сделано, например в [2,3,10-12,19-22, 25, 27-53]. Современный подход к решению таких сложных задач можно рассмотреть на примере работы [28]. Целью ее является вполне определенное исследование процесса образования и накопления красных кровяных частиц в правой венечной (коронарной) артерии за счет локальных гемодинамических факторов (вязкости, касательных напряжений стенок артерии, нестационарности потока крови) для изучения предпосылок возникновения атеросклеротических заболеваний этой артерии. Прежде всего, в работе приводится формулировка медицинской гипотезы, которую необходимо проверить методами математического моделирования. Затем, на основе известных гидродинамических описаний течения крови в сосуде с изменяющимися стенками приводится модель течения многофазной (не ньютоновской) жидкости в трехмерном случае в общем случае и с учетом реологии крови. Геометрическая форма артерии взята реальной по результатам коронарной ангиографии. С помощью стандартных пакетов программ в этой сложной топографической области вводится сетка, и осуществляются расчеты (также с использованием стандартных пакетов программ). По результатам математического моделирования делаются определенные выводы медицинского характера о влиянии тех или иных гемодинамических факторов на образования атеросклеротических бляшек. Кроме того, в работе уделено определенное внимание и визуализации результатов моделирования. Именно по такому методологическому пути построены многие современные работы, посвященные гемодинамике крупных сосудов, см., например [51-53], в которых математическое моделирование течения крови в разделах крупных сосудов проводится на основе данных, полученных в результате исследования конкретного пациента, т.е. предлагаются подходы к персонификации моделирования.

Не меньший практический медицинский интерес представляет собой и исследование течений в бифуркациях сосудов [27, 30-31, 43, 51-53], а также моделированию реальных операционных вмешательств, например [50] .

Необходимо отметить, что в связи с требованием приемлемой точности расчетов и сложности расчетной области, многие авторы используют метод конечных элементов на весьма подробных сетках, например, в [25-27, 38, 4347, 51-53]. Наряду с достоинствами применяемых методик, нужно заметить, что они требуют для расчетов значительные вычислительные ресурсы и занимают большое время.

В целом, общую современную постановку, модели и обсуждение подобных задач можно найти, например, в [37-43], с подробной библиографией в [43].

Большое место в математических моделях гемодинамики занимает математическое описание работы сердца, как важнейшего элемента сердечно-сосудистой системы. В этой области построено и используется значительное количество моделей - от имитационных и простейших одномерных (представляющих сердце как обычный поршень) до сложнейших трехмерных. Проблема построения таких полноразмерных моделей состоит как в трудности расчета трехмерных гидродинамических процессов в сложной, изменяющейся области (соответствующей желудочкам или предсердиям сердца), так и в необходимости учитывать и воспроизводить свойства мышц сердца, особенности их строения, функции, системы регуляции и т.п. (см.[1, 2,3, 54-60])

При построении многомерных моделей сердца большую роль играет моделирование сократительной деятельности мышцы сердца. Во многих работах в основу моделей сердца положен закон Старлинга [3, 61-63]. В соответствии с ним, сила сокращения мышцы сердца зависит от степени растяжения его мышечных волокон, которое, в свою очередь, изменяется прямо пропорционально диастолическому объёму желудочка. Таким образом, объём крови, выбрасываемый сердцем в артерии при каждой систоле (ударный объем), увеличивается с увеличением венозного возврата крови к сердцу в связи с увеличением его внутреннего объема и, соответственно, с увеличением растяжения волокон миокарда. Разумеется, данный закон описывает только одну из многочисленных регуляторных зависимостей работы сердечной мышцы.

Более подробные модели работы мышцы сердца приводят к необходимости построения математического описания растяжения волокон сердечной мышцы. В [54] такое описание подробно проведено в предположении одноосного напряжения параллельных элементов на основе уравнения Хилла [64,65]. В [55] рассматривается численное решение уравнений течения вязкой несжимаемой жидкости в трехмерной области, в которой находится система эластичных волокон (нитей), а в ее продолжении [56] - расчет трехмерного течения жидкости в тороидальной области, образованной сокращающимися нитями. Сокращение нитей приводит к возникновению волн в жидкости (перистальтический насос), и эта модель рассматривается как одна из упрощенных моделей работы сердца. Авторы специально отмечают высокую трудоемкость вычислений и предлагают ряд способов ее уменьшить. В работе [57] рассматривается моделирование течения жидкости в трехмерной области. Аналогичный подход к численному моделированию на основе метода конечных элементов представлен, например, в [60].

Примером другой проблемы, для исследования которой используются методы математического моделирования объемного сердца с учетом сокращения мышц, является аритмия сердечной деятельности (см., например [58,59]). Отметим, что объем вычислительной работы в таких моделях настолько велик, что возникает необходимость использования параллельных вычислительных систем. [58].

Течение крови в отдельных элементах сердечно-сосудистой системы существенно зависит от гемодинамических параметров всей системы в совокупности (это, например, величины входных и выходных потоков, давлений, параметры эластичности стенок сосудов, определяемые многими нелокальными факторами - нейрорегуляторными, гуморальными и т.п.). Частота сокращений сердца, величина сердечного выброса также определяется состоянием кровотока во всей системе. Кроме того, существует ряд физиологических и медицинских проблем, исследование которых требует рассмотрения сердечно-сосудистой системы в целом - методы регуляции артериального давления, гипертензия, кровоснабжение органов (в первую очередь - тканей головного мозга) и многие другие. В связи с этим, математическое моделирование сердечно-сосудистой системы в совокупности привлекает исследователей достаточно давно. Особенностью такого моделирования является необходимость учета многочисленных физиологических факторов, влияющих на течение крови, их математической интерпретации, и, как следствие, развитие иерархической последовательности систем моделей. Отдельной проблемой является выбор математического аппарата для построения моделей и адекватных методов их численного решения.

Некоторые общие подходы к математическому описанию гемодинамики в совокупности можно найти в [3,66-70] и более поздних работах [41-43, 71,72]. Например, работа [69] специально посвящена механизмам регуляции давления, которые должны быть учтены при математическом моделировании для понимания причин возникновения гипертензии и исследовании механизмов регуляции артериального давления в системе кровообращения. Основам математического моделирования и численных методов в гемодинамике посвящена и более поздняя методологическая работа [71]. В ней сжато выделены основные элементы и характерные типы моделей как локальной, так и нелокальной гемодинаминики.

Необходимость учета роли почки как важнейшего регулятора артериального давления в математическом моделировании замкнутой кровеносной системы показывается в известных работах Гайтона [66-68]. Одним из существенных и важнейших выводов из теории Гайтона является необходимость соблюдения постоянства баланса крови в сети сосудов. Это требование накладывает очень жесткие требования к нелокальным моделям сердечно-сосудистой системы и соответствующим вычислительным алгоритмам, т.к., в случае существенного нарушения баланса крови в системе, воспроизведение в математическом моделировании более тонких факторов регуляции теряет смысл.

В работе [70] приводится краткий обзор некоторых типов сосредоточенных и распределенных моделей сердечно-сосудистой системы, и обсуждаются схемы их представления и схемы учета регуляции. В качестве основных элементов рассматриваются сердечный выброс, изменение артериального давления, объем легких и некоторые другие.

Авторы математических моделей совокупной сердечно-сосудистой системы используют различные математические подходы и типы моделей. Исторически первой попыткой воспроизвести работу сердечно-сосудистой системы целом, по-видимому, были работы О.Франка [73], который предложил сопоставлять сердечно-сосудистой системе ее аналог в терминах электрической цепи. В дальнейшем такой подход получил свое развитие (см., например, [74-85]) и применяется для исследования самых разнообразных явлений. Например, в [75] рассматривается линейная модель на основе электрической аналогии, воспроизводящей величину и фазу проходящей волны давления в аорте, форму волны давления и потока в различных точках сосудистого дерева. На этой основе исследуется процесс отражения волн в системе сосудов. В [76] наряду с электрической аналогией рассматривается и механический аналог. Обе модели используются для исследования характера потока крови в зависимости от состояния сердечнососудистой системы.

Специально нужно отметить работы [77-78]. В качестве основы модели замкнутой сердечно-сосудистой системы в них взята соответствующая электрическая схема, которая в необходимых частях дополняется балансными соотношениями. В этих работах изложена не только методология подобного моделирования, но перечислены и указаны способы (в рамках данного подхода) включения в модель основных элементов, регуляторных и дополнительных факторов: модель сердца с четырьмя камерами, модели артериальных сегментов, сопротивление сосудистого русла (сосредоточенным артериально- венозным сопротивлением), модели вен и венозных клапанов, модель малого круга кровообращения, учет гравитации (ортостатики), нейрорегуляции, барорефлекса, регуляции сердца со стороны центральной нервной системы, распространения лекарств, их влияния и сорбции.

Отдельно нужно отметить работу [79], в которой строится модель кровоснабжения миокарда. В ней рассматривается разветвленная сеть артериальных сосудов сердечной мышцы, и течение крови по этим сосудам полагается течением вязкой несжимаемой жидкости (по существу, квазиодномерное течение Пуазеля) по системе гидравлических сопротивлений, причем топология системы, длины и диаметры сосудов отражают особенности реальной сети сосудов. Тем самым, в данной работе с помощью балансных соотношений на графе простых сосудов построена модель для исследования важнейшего вопроса о распределения кровотока в различных разделах миокарда.

В работе [81] приведена модель на основе электрического аналога, воспроизводящую замкнутую модель Гайтона сердечно-сосудистой системы в принципиальной постановке, и вычислительный эксперимент показал возможность использования данной техники моделирования как базы для дальнейшего развития. В [82] методика сопоставления кровотока электрическим схемам использована для исследования ауторегуляции и ее роли в церебральном кровообращение.

Модели, построенные на аналогиях с электрическими цепями, также как и балансные и сосредоточенные модели, сравнительно просты для построения и реализации, позволяют воспроизводить ряд качественных особенностей функционирования сердечно-сосудистой системы, однако не обеспечивают достаточной точности воспроизведения гидродинамических параметров течения крови вдоль сети сосудов с учетом свойств сосудов, тех или иных локальны особенностей.

В связи с этим для описания работы замкнутой сердечно-сосудистой системы в целом в настоящий момент наиболее привлекательными являются квазиодномерные модели течения крови в сосудах. Примерами таких работ могут служить [86-118]. Так, в [86], исходя из уравнений Навье-Стокса в цилиндрических координатах (в осесимметрическом случае), получены два уравнения для квазиодномерного описания течения вязкой несжимаемой жидкости в трубе с эластичными стенками относительно давления и плотности. Эти уравнения дополняются уравнением движения стенки трубы в предположении, что стенка является тонкой и линейно-эластичной, откуда, в предположении малости смещения стенки вдоль оси, следует, что площадь сечения трубы зависит от давления и экспериментально определяемого модуля Юнга для стенки. Учет пристеночного трения осуществлен на основе течения Пуазейля. Сходные исследования проведены, например, в [87, 89, 91, 93, 101,103-106, 109,118]. При рассматриваемых зависимостях площади сечения сосуда от давления система квазиодномерных уравнений гемодинамики является гиперболической.

Применение квазиодномерного приближения позволяет рассматривать и численно решать гемодинамические задачи на достаточно разветвленном дереве сосудов системы кровообращения (графе сосудов), как незамкнутом, так и замкнутом (см. [88-100, 102, 104-115, 117,118]). Нужно отметить, что применение квазиодномерных моделей течения крови в системе сосудов требует знания пропорционального количества параметров сосудов, в первую очередь характерных внутренних радиусов сосудов, параметров эластичности стенок и ряда других экспериментальных величин. В некоторых работах частично приводятся величины этих параметров [90,105,114,117,118], при этом в [90] вполне обосновано указывается, что пригодных для математического моделирования данных о параметрах сосудов по всей кровеносной сети крайне недостаточно.

Описание системы сосудов на базе квазиодномерных моделей, кроме того, позволяет, в случае необходимости, совмещать его с двух и трехмерными моделями. Это особенно существенно, если требуется детально исследовать локальную гемодинамическую картину течения (например, в выделенном сосуде) [39,42, 106,112, 117, 118].

Возможность воспроизводить реалистичные параметры кровотока на разветвленной и, тем более, на замкнутой системе сосудов является на современном этапе одним из достоинств квазиодномерного подхода и позволяет исследовать влияние изменения эластичности сосудов, режимов работы сердца и многих других факторов на общую гемодинамическую картину. Так, в [88] исследуется влияние изменения жесткости сосудов на потоки крови в определенных местах сердечно-сосудистой системы при фиксированном сердечном выбросе.

Современный подход к решению гемодинамических задач на всей системе кровообращения в целом с учетом дополнительных процессов изложен в [98, 99,102]. В них рассматривается не только течение крови в замкнутом большом круге кровообращения, но и взаимосвязь с малым кругом, внешним дыханием и переносом веществ. В этих работах предложена классическая постановка задачи моделирования течение крови по реалистичной разветвленной системе сосудов, содержащей оба круга кровообращения, предложен и реализован численный алгоритм решения квазиодномерных уравнений гемодинамики в совокупности с расчетом транспорта кислорода по системе кровообращения на графе сосудов. Похожие исследования по совместному моделированию легочного кровообращения и кровообращения большого круга, только в качественном плане и без рассмотрения сети сосудов, проводятся [119]. В [109, 112] на базе квазиодномерного описания замкнутой системы проверяется одна из гипотез возникновения тонов Короткова.

Правильное воспроизведение скорости кровотока по сосудистой сети предоставляет возможность моделировать распространение веществ в полной сердечно-сосудистой системе или ее разветвленной части и влияние этих веществ на гемодинамику в целом [48, 98, 104, 106, 107], воспроизводить в вычислительном эксперименте распределение содержания кислорода в крови, ферментов, лекарственных препаратов и пр. Другим регуляторным фактором гемодинамики является нейрорегуляция, барорецепторный рефлекс и т.д. [3, 61-63, 69, 71, 77-78, 120-125]. Возможные пути учета этих факторов применительно к распределенной квазиодномерной модели сердечно-сосудистой сети рассматриваются, например в [110, 113, 115].

Таким образом, важным представляется комплексное моделирование системы кровообращения в целом, а также ее детализированных фрагментов, таких, например, как церебральная система сосудов, кровоснабжение легких и др. Наиболее перспективным в области комплексного моделирования сердечно-сосудистой системы является, по-видимому, гибридное разномасштабное моделирование на основе квазиодномерного описания сосудистой системы посредством уравнений в частных производных. При таком подходе допускается в принципе рассмотрение отдельных элементов или группы элементов комплекса в двух- или трехмерной геометрии, что повышает адекватность моделей.

Разработке иерархических нелокальных математических моделей течения крови в сети сосудов, образующих замкнутую сердечно-сосудистую систему или ее часть на основе квазиодномерного приближения и посвящена данная работа.

Основными целями данной работы являются: разработать однородный алгоритм расчета течения вязкой несжимаемой жидкости по системе эластичных трубок произвольной топологии в квазиодномерном приближении; реализовать его в расширяемом (за счет возможности включения новых моделей и процессов) программном комплексе, позволяющем проводить вычислительные эксперименты в диалоговом режиме, позволяющем получать в любой момент времени в любой точке графа величины скорости течения крови, давления и площади сечения; сопоставить сердечно-сосудистой системе граф сосудов кровеносной системы, задать физиологические параметры сосудов (используя уравнения состояния различных сосудов, близкие к реальным); разработать модели органов, влияющих на работу системы кровообращения (сердце, ткани, почка, кишечник и т.д.); воспроизвести в вычислительном эксперименте физиологически верную картину течения крови в кровеносной системе и использовать ее в дальнейшем как базовую; разработать модели системы регуляции кровотока, модели переноса веществ течением крови и соответствующие методы их численного расчета; провести вычислительные эксперименты в интересах практической и фундаментальной медицины (оценивать изменения церебрального кровообращения при патологиях топологии или свойств сосудов, оценивать влияние регуляторных факторов на артериальное давление, влияние патологий на кровоток и т.п.), расширяя набор учитываемых элементов системы и их моделей.

Работа состоит из введения, пяти глав, заключения и списка цитируемой литературы.

Первая глава посвящена описанию течения крови в одном сосуде, получению и исследованию уравнений гемодинамики в квазиодномерном приближении. В первом параграфе получены уравнения неразрывности и движения для осесимметрического одномерного течения вязкой Ньютоновской несжимаемой жидкости в сосуде кругового сечения переменного как вдоль оси сосуда, так и по времени (ось сосуда совпадает с осью пространственной координаты). Рассматривается вид уравнения состояния - специфического уравнения, которое, в случае квазиодномерного описания течения, связывает значения площади сечения сосуда и давления. Приведены выражения для характерных внешних сил - трения о стенки и тяжести. Во втором параграфе рассматриваются свойства уравнений гемодинамики в одном сосуде. Показана гиперболичность уравнений при определенных требованиях, накладываемых на уравнение состояния. Выводится величина скорости распространения малых возмущений, уравнения для характеристик, приводятся параметры Римана. Получены аналоги соотношений Гюгонио для разрывных решений. Приводятся как стационарные, так и нестационарные решения для простейших уравнений состояния. Проводится исследование особенностей стационарных вязких течений в сосуде с нелинейным уравнением состоянии. Показано, что в зависимости от краевых условий и параметров уравнения состояния возможен эффект «запирания» течения в сосуде. Найдено нелинейное уравнение состояния, для которого получено в явном виде и исследовано аналитическое стационарное решение уравнений гемодинамики с учетом трения.

Вторая глава посвящена математической формализации описания сети сосудов и записи уравнений гемодинамики на произвольном графе эластичных сосудов. В первом параграфе рассматривается формально-математическое описание топологии сосудов, образующих граф сердечнососудистой системы, вводятся понятия внутренних и граничных вершин (узлов), приведена запись системы квазиодномерных уравнений гемодинамики на каждом сосуде. Во втором параграфе рассматривается задание краевых условий в граничных точках. Краевые условия для системы гемодинамических уравнений на ребре, одна из границ которого представляет собой внутреннюю вершину, являются условиями сопряжения для соседних ребер графа. Выделяются внутренние вершины, соответствующие узлам бифуркации сосудов, в них предлагается в качестве граничных условий задавать условия сохранения потока (с учетом возможности присутствия источника массы крови) и условия сохранения давления или интеграла Бернулли. Условия в вершине, сопоставляемой мышечным тканям, предлагается, в первом приближении, описывать с помощью закона фильтрации Дарси, эффективно описывающим падение давления за счет сопротивления капиллярной сети (также с учетом возможного стока или поступления крови). Рассмотрен вопрос о замене жгутов однородных мелких прекапиллярных сосудов одним эквивалентным эффективным) сосудом, сохраняющим перепад давления и объем крови, приведена оценка параметров для построения такого сосуда. Приводятся вычислительно однородные записи условий сопряжения во внутренних вершинах. В третьем параграфе рассматриваются уравнения, описывающие перенос растворенных к крови веществ. Уравнения записываются для массовых концентраций веществ в бездиффузионном и диффузионном приближениях с учетом сорбции и химических реакций. Предлагается способ задания граничных условий на концах каждого сосуда, т.е. задание условий сопряжения потоков веществ на графе сосудов. Построена модель прохождения веществ через сердце, что обеспечивает возможность расчетов на замкнутом графе.

В главе 3 рассматривается численный алгоритм решения системы уравнений гемодинамики на графе и описывается программный комплекс и его возможности. Первый параграф посвящен построению разностных схем для системы уравнений гемодинамики в одном сосуде. Уравнения гемодинамики аппроксимируются на неравномерной по времени и пространству разностной сетке семейством неявных разностных схем с центральными разностями и регуляризаторами (искусственной вязкостью) в обоих уравнениях. В граничных узлах сетки, помимо краевых условий, записываются соотношения на характеристиках.

Во втором параграфе формулируется запись и алгоритм решения рассмотренных разностных схем уже на всем графе сосудов. Рассматривается система, состоящая из нелинейных разностных уравнений на каждом сосуде, уравнений сопряжения в вершинах графа, уравнений, описывающих отдельные органы. Данная система линеаризуется (система линейных уравнений решается прямым методом - модифицированным методом Халецкого) и итерируется по методу Ньютона. Приведены линеаризованные разностные уравнения и уравнения сопряжений.

В третьем параграфе проводится исследование свойств вычислительного алгоритма, возможности повышения его точности, а также способов контроля достоверности численных решений.

Первый пункт посвящен исследованию свойств рассматриваемых разностных схем для уравнений гемодинамики на одном сосуде на основе метода дифференциального приближения. Построена П-форма второго дифференциального приближения, на ее основе получен вид регуляризаторов (искусственной дисперсии), введенных в разностную схему для расчета быстроменяющихся решений. С помощью ряда тестов проведено исследование влияния параметров разностной схемы (весов по времени, коэффициентов искусственных вязкостей и дисперсии) на численное решение. Показана эффективность выбранной разностной схемы для воспроизведения характерных решений уравнений гемодинамики.

Во втором пункте данного параграфа предложена осредненная нелинейная модель гемодинамики в квазиодномерном приближении. Эта модель получается путем сведения исходной системы уравнений гемодинамики в частных производных к системе обыкновенных дифференциальных уравнений по времени, основываясь на априорно заданных типах пространственных профилей функций (в простейшем случае линейном). Такая упрощенная модель гемодинамики строится как на отдельных участках сосуда, на всем сосуде и на графе сосудов в целом, и на этой основе представлен вычислительный алгоритм решения задач гемодинамики. И данный алгоритм, и представленная выше разностная схема использованы в работе при проведении основных расчетов для повышения надежности численных результатов.

В четвертом параграфе приводится описание программного комплекса, реализующего численное решение уравнений гемодинамики на графе. Способ организации вычислительного алгоритма и вычислительного комплекса дали возможность создать программный продукт, позволяющий простым образом в интерактивном режиме:

- задавать граф сосудов произвольной сложности;

- задавать параметры сосудов графа, как по отдельности, так и групповым образом;

- выбирать модели для описания сосудов и органов из расширяемого списка и задавать их параметры;

- выбирать метод расчета и его параметры;

- осуществлять контроль за корректностью и непротиворечивостью задания начальных данных, как физиологических, так и вычислительных;

- отображать в ходе расчета необходимую информацию численным или графическим путем, как локальную, в любом точке рассматриваемого графа, так и интегральную, хранить численные данные для дальнейшей обработки;

- в режиме текущего расчета изменять топологию графа, параметры моделей и алгоритма;

- обрабатывать результаты численного расчета после окончания или прерывания данной сессии моделирования;

- реализовать расширяемость комплекса за счет включения новых моделей и процессов.

Перечисленные задачи реализованы в разработанном программном комплексе CVSS. При его создании был разработан весьма общий и универсальный формат описания топологии графа, ориентированный на численное решение разностных схем, записанных на ребрах графа. Предложенный формат, вообще говоря, может быть использован не только для решения задач гемодинамики. Выбор и организация данных, сопоставляемых графу, решают две основных задачи. Во-первых, они позволяют задать граф сосудов в трехмерной пространственной конфигурации способом, удобным для редактирования графа (изменения его топологии, добавления и удаления ребер и узлов). Во-вторых, структура данных организована таким образом, что разностная схема записывается на каждом ребре одинаковым образом и добавление или удаление ребер графа, изменение их взаимного расположения и свойств не требуют изменения солвера, решающего общую систему нелинейную систему. Кроме того, предложенный формат данных позволяет без особых трудозатрат изменять или заменять модели тех или иных органов, сопоставленных узлам графа.

В пунктах данного параграфа приводятся перечень и подробное описание структуры файлов, содержащих информацию о топологии графа, параметров моделей сосудов и органов, параметров вычислительного алгоритма, сведения об организации программного комплекса, подробные инструкции по использованию программного комплекса CVSS (11 версия) и перечень основных возможностей препроцессора, солвера и постпроцессора. Специальное внимание уделено корректному заданию начальных данных и соответствующим средствам комплекса CVSS.

Глава 4 посвящена математическому моделированию процессов в большом круге кровообращения. Основу большого круга кровообращения составляют сосуды артериальной и венозной части. В связи с этим, первый параграф посвящен схеме основных сосудов, составляющих большой круг, классификации сосудов, входящих как артериальную, так и венозную части, и их физиологическим характеристикам. Приведены топология сосудов, таблица средних площадей сечений основных магистральных сосудов, объемные скорости кровотока, значения характерных систолических и диастолических скоростей, собранные как из различных печатных источников [61-62, 129-132, 139,140], так и в результате консультаций со специалистами факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова, НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН, Институт хирургии им. А. В. Вишневского РАМН. Эти данные требуются как для задания характеристик сосудов, так и для верификации результатов расчетов. В результате проведено формально-математическое построение замкнутого графа основных сосудов большого круга кровообращения, каждый из рассмотренных сосудов характеризуется физиологически адекватными параметрами длин и площадей сечений, каждому сосуду (аорта, магистральные сосуды, резистивные сосуды, емкостные вены и т.д.) сопоставлено уравнение состояния, отражающее индивидуальные особенности зависимости сечений от давления. Объемы крови, содержащейся в большом круге, как в целом, так и в различных его отделах, соответствует средним характерным значениям для человека. Предложен непротиворечивый с точки зрения математической модели и физиологически адекватный выбор данных по скоростям, потокам и давлениям крови в сосудах системы, необходимый в качестве начальных данных для вычислительного эксперимента. Введены резистивные модельные сосуды, величина сопротивления которых может варьироваться.

Второй параграф главы посвящен математическим моделям сердца и согласованию начальных данных и параметров модели большого круга кровообращения. Как уже отмечалось, модель сердца является ключевой при воспроизведении периодического течения крови. В отличии, например, от [54-60], в работе предлагается набор точечных моделей, воспроизводящих нагнетательную функцию сердца в принципе. В терминах рассматриваемого квазиодномерного описания всей системы сердце является либо нагнетающим (по определенному закону) в систему источником крови, либо объектом, создающим избыточное давление, которое, в свою очередь, является причиной движения крови в системе. В первом пункте параграфа рассмотрена характерная экспериментальная кривая потока и давления крови, создаваемого левым сердцем на одном сердечном цикле. На ее основе строятся многопараметрические модели двухкамерного сердца (которые служат основой для модели четырехкамерного сердца). Рассматривается случай постоянного сердечного выброса, случаи периодического режима с задаваемыми продолжительностями систолы и диастолы, заданными границами систолического и диастолического давлений, заданным сердечным выбросом. Основное внимание уделяется построению нелокальной модели сердца, работа которого согласована с течением крови в остальной системе, определяет и зависит от него, и превращает систему кровообращения в замкнутую. Приводятся некоторые варианты таких моделей. Их основными характеристиками являются зависимость производительности сердца от состояния течения во всей системе. В частности, введены квазиодномерное предсердие, являющееся элементом общего графа и переменная по времени величина объема крови в желудочке. Тем самым, предложенная модель сердца является нелокальной, наполнение предсердия и выброс из желудочка определяется течением крови на всем графе кровеносной системы, и содержит в себе ауторегуляцию по продолжительности систолы, диастолы и ударного объема, а также позволяет вводить другие регуляторные механизмы (гл.5).

Модель течения крови по графу эластичных сосудов является очень чувствительной к начальным данным, и их неудачный выбор может приводить к нефизическим явлениям типа «запирания» течения и.т.п. Заданию корректных начальных данных и параметров посвящены второй и третий пункт второго параграфа. Данные о сердечно-сосудистой системе, приведенные в § 1 данной главы, являются физиологически средними и может оказаться, что с математической точки зрения они не согласованы. Кроме того, в графе системы могут участвовать сосуды, данные по которым не известны или варьируются в норме в широком диапазоне. В связи с этим, в работе предлагается процедура адаптации начальных распределений давлений и скоростей на всем графе и коэффициентов фильтрации в тканях, которая обеспечивает, чтобы в начальный момент времени параметры сосудов, узлов сопряжения и заданных функций скорости и давления отвечали стационарному течению. Существенным является дополнительное требование, чтобы начальные данные соответствовали дозвуковому течению. Предложенный в данном пункте алгоритм позволяет получать физиологически разумное и математически непротиворечивое распределение начальных значений расчетных функций на всем графе. Численная реализация данного алгоритма опирается на возможности пакета программ СУ8Б (гл.З).

Третий параграф посвящен расчетам стационарного течения крови по рассматриваемому графу сердечно-сосудистой системы. Проведенные расчеты продемонстрировали воспроизведение моделью физиологически адекватных значений в расчетах средних значений потоков крови (объемных кровотоков), скоростей и давлений при постоянном среднем потоке крови из сердца. Эти расчеты показали, что использованные в модели параметры обеспечивают правильное как качественное, так и количественное воспроизведение распределение давления по системе. Кроме того, расчет стационарных течений позволяет оценить влияние основных параметров системы на течение в среднем. Исследовано воздействие резистивных сосудов и вязкости крови на артериальное давление в стационарном случае.

В четвертом параграфе приводятся результаты расчетов течения в большом круге кровообращения при задании периодических граничных условий, т.е. с использованием модели сердца с периодическим выбросом крови. Результаты расчетов показывают, что количественные величины давления в аорте, верхних конечностях, венозной части воспроизводятся достаточно точно. Наблюдается увеличение пульсового давления по мере удаления от сердца. Рассмотрено влияние резистивных сосудов на общее давление (в частности, на давление в аорте). Показано, что изменение сопротивления резистивных сосудов является эффективным средством управления значением артериального давления. В этом же параграфе рассмотрено влияние коэффициента вязкости крови и длительности сердечного выброса на величину артериального давления.

Данный цикл расчетов позволяет убедиться, что построенная многопараметрическая нелокальная модель правильно передает основные качественные характеристики реального течения крови в системе большого круга кровообращения, численное решение количественно соответствует усредненным физиологическим параметрам. Тем самым рассмотренная модель может служить как самостоятельное средство исследования, так и основой для построения и изучения более сложных моделей сердечнососудистой системы.

В качестве одного из примеров применения рассмотренной модели, продемонстрировано перераспределения кровотоков в различных органах при моделировании физической нагрузки.

Пятый параграф посвящен моделированию такого важного механизма регуляции артериального давления и объема циркулирующей крови, каким является фильтрационная функция почки [48,49]. Предложена точечная выделительная модель почки, настроенная на поддержание заданного среднего давления в почечной артерии. Показано, что предложенная модель, в совокупности с моделью увеличения объема крови за счет всасывания жидкости кишечником, поддерживает состояние динамического равновесия системы кровообращения. Эта модель использована для численного воспроизведения регуляционной функции почки при изменении (положительном или отрицательном) артериального давления, вызванного различными причинами (увеличением периферического сопротивления, увеличением объема циркулирующей крови, изменением характерной объемной скорости выделения жидкости почками и т.п.). Показано, что во всех рассмотренных случаях модель фильтрационно-выделительной функции почки является эффективным механизмом поддержания артериального давления в пределах нормы.

Глава 5 посвящена описанию результатов математического моделирования церебрального кровообращения и системы нейрорегуляции.

В первом параграфе приведено одно из возможных принципиальных представлений графа церебральных сосудов и таблица их параметров (так же, как это было сделано для большого круга в гл.4). Граф сосудов головного мозга является достаточно сложным, поэтому рассматривать его одновременно со всей остальной подробно описанной частью сердечнососудистой системы (гл.4) нерационально, т.к. гемодинамические процессы вне головного мозга в рамках этой главы являются второстепенными. В связи с этим, наряду с собственно мозговыми сосудами, в модель включено сердце, дуга аорты и эффективно учтено наличие кровообращения в руках и остальной части большого круга кровообращения. Это позволяет в принципиальном плане учесть взаимозависимость церебрального кровообращения и кровообращения в большом круге, а также обеспечить замкнутость системы кровообращения.

Во втором параграфе рассматривается стационарное течение в сосудах головного мозга. Получена картина стационарного течения крови по рассмотренному графу в норме. Такое течение служит базовым течением, в которое вносятся разнообразные изменения, моделирующие исследуемые ситуации. В частности, это численное решение использовано как нормальное для оценки изменения кровоснабжения разделов мозга при некоторых патологических изменениях топологии и свойств церебральных сосудов, что является актуальной практической задачей при лечениях заболеваний сосудов или планировании операционных вмешательств.

На основе реальных данных о топологии и параметрах основных сосудов, полученных в НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН, проведена качественная оценка возможностей и основных путей коллатерального кровоснабжения путем серии расчетов по моделированию изменения кровоснабжения тканей мозга при окклюзии различных участков магистральных артерий головы. В качестве точек пережатия были выбраны наиболее часто встречающиеся участки временной или постоянной окклюзии внутренней сонной артерии во время реконструктивных и эндоваскулярных деконструктивных операций.

В третьем параграфе осуществлено построение математических моделей нейрогенной регуляции кровообращения как одного из элементов системы регуляции кровообращения человека, направленной на адаптацию гемодинамики как к локальным, так и системным изменениям артериального давления. Рассмотрено квазипериодическое течение крови по описанному в первом параграфе замкнутому графу сосудов под действием периодической модели сердца. Построены нелокальные распределенные модели с обратной связью влияния нейрогенной регуляции на тонус периферических сосудов, на наполненность тканей кровью, на частоту и ударный выброс сердца. Показано влияние рассмотренных факторов регуляции на нормализацию артериального давления, как в совокупности, так и в отдельности. Результаты вычислительных экспериментов продемонстрировали, что предложенные модели обеспечивают качественно правильный результат и пригодны для использования.

В четвертом параграфе приведены примеры использования разработанных моделей замкнутой системы кровообращения и моделей регуляции для исследования методами математического моделирования некоторых вопросов фундаментальной медицины. Рассмотрено два таких примера. Первый - это подтверждение вычислительным путем возможности связи между изменениями объема артериальной и венозной крови, ликвора и мозгового вещества, предполагаемой моделью Келли [142]. Второй пример является вычислительной демонстрацией того, что так называемые волны Майера (колебания давления не связанные с основным периодом сердечного ритма) гидродинамически могут порождаться системой барорецепторной нейрорегуляции [143, 144].

В заключение сформулированы основные результаты работы.

Заключение

Таким образом, в работе получены следующие основные результаты.

1. Разработана последовательность иерархических математических моделей сердечно-сосудистой системы, включающая в себя главные сосуды (аорта, артерии, артериолы, вены и т.д.), основные органы (сердце, почки, желудочно-кишечный тракт и т.п.) и основные группы мышц.

2. Создана методика численного решения квазиодномерных уравнений гемодинамики на графе сосудов произвольной конфигурации с учетом нелокальных распределенных взаимодействий с сопряженными органами.

3. Создан программный комплекс СУ88, позволяющий проводить вычислительные эксперименты в диалоговом режиме на графе сосудов произвольной конфигурации с использованием моделей для описания сосудов и органов из расширяемого списка. Заложены основы банка данных параметров сосудов, необходимых для математического моделирования гемодинамики.

4. На основе разработанных нелокальных моделей работы сердца, почки и ряда других функциональных элементов сердечно-сосудистой системы, методами математического моделирования воспроизведено влияние этих органов на кровообращение в целом.

5. Построена математическая модель кровообращения головного мозга, на основе которой проведено численное исследование кровоснабжения тканей головного мозга в норме и патологии в практически важных случаях.

6. Построены распределенные математические модели барорецепторной нейрорегуляции и численно воспроизведено влияние нейрорегуляции как тонуса сосудов, так и сердечной регуляции (по отдельности и в совокупности) на артериальное давление.

1. Гидродинамика кровообращения. Сб. под ред. С.А.Регирера. - М.: Мир, 1971.- 270 с.

2. Каро К., Педли., Штотер., Сид У. Механика кровообращения. М.: Мир, 1981.- 624 с.

3. Лищук В.А. Математическая теория кровообращения. М.: Медицина, 1991.-256 с.

4. Педли Т. Гидродинамика крупных кровеносных сосудов. М.: Мир, 1983. - 400 с.

5. Громеко И.С. О скорости распространения волнообразного движения жидкости в упругих трубах. Собр.соч. М.: из-во АН СССР, 1952. - с. 149171.

6. Crandall I. Theory of vibrating systems and sound. -New York, Van Nostrand, 1927. -301 p.

7. Womersly J.R. Oscillatory motion of a viscous liquid in thin-walled elastic tube. 1. The linear approximation for long waves. // Phil. Mag. 1955. Vol. 46. No. 373. -P.199-221.

8. Cox R.H. Comparison of linearized wave propagation models for arterial blood flow analysis. // Journal of Biomechanics. -1969. Vol.2, No. 3. P. 251-265.

9. Anliker M., Raman K.R. Krotkoff sounds at diastole aphenomenon of dynamic instability of fluid-filled shells // International Journal of Solids and Structures. - 1966.Vol.2, No. 3. - P.467-491.

10. Регирер С.А. О движении вязкой жидкости в трубке в пористой трубке с деформирующейся стенкой // Механика жидк. и газа. 1968. №4. - с. 202-204.

11. Регирер С.А., Скобелева И.М. Течение вязкой жидкости в трубке с деформирующейся стенкой // Механика жидк. и газа. 1971. №3 .

12. Павловский Ю.Н., Регирер С.А., Скобелева И.М. Гидродинамика крови. Сб. Итоги науки. Гидромеханика, 1968. М.: ВИНИТИ. 1970. - с. 7-96.

13. Попель А.С., Регирер А.С. Об основных уравнениях гидродинамики крови. / Научн. тр. Ин-та механики МГУ. 1970. №1. - с. 3-20.

14. Young D.F., Shih С.С. Some experiments on the effect of isolated proturbberances on flow through tubes // Experimental Mechanics. 1969. Vol. 9, No.5. - P. 225-229.

15. Forrester J. H., Young D. F. Flow through a converging-diverging tube and its implications in occlusive vascular disease Theoretical development // Journal of Biomechanicy. - 1970. Vol.3. - P.297-305.

16. Morgan В., Young D. An integral method for the analysis of flow in arterial stenoses // Bulletin of Mathematical Biology. 1974. Vol. 36. - P. 39-53.

17. Johnston P. R., Kilpatrick D. Mathematical modelling of paired arteltial stenoses // Computers in Cardiology , Proceedings. 1990. - P.229-232.

18. Fukushima Т., Azuma Т., Matsuzawa T. Numerical analysis of blood flow in the vertebral artery // Journal of Biomechanical Engineering. 1982. Vol. 104. -P.143-147.

19. Гузеватых А.П., Гурия Г.Т., Лобанов A.M., Николаев A.B., Чуличков A.JI. Математическая модель активации свёртывания крови и роста тромба в условиях кровотока. Сб.: Компьютерные модели и прогресс медицины. М.: Наука, 2001. -с.219-249.

20. Гурия Г. Т., Лобанов А. И., Старожилова Т. К. Моделирование роста оторвавшегося тромба в пристеночном потоке. Сб.: Компьютерные модели и прогресс медицины. М.: Наука, 2001. - с. 250-263.

21. Лобанов А. И., Старожилова Т. К., Гурия Г. Т. Численное исследование структурообразования при свертывании крови // Математическое моделирование. 1997. Т. 9, №8. - с. 83 - 95.

22. Лобанов А.И., Старожилова Т.К., Зарницына В.И., Атауллаханов Ф.И. Сравнение двух математических моделей для описания пространственной динамики процесса свертывания крови // Математическое моделирование. -2003. Т. 15, № 1. с. 14-28.

23. Benard N., Perrault R., Coisnel D. Blood flow in stented coronary artery: numerical fluid dynamics analysis. Proceedings of the 26th Annual International Conference of the IEEE EMBS San Francisco. 2004. Vol.2. No.l. - P.3800-3803.

24. Taylor C.A., Hughes T.J.R., Zarins C.K. Computational investigations in vascular disease // Computers in Physics. 1997. Vol. 10. -P. 224-232.

25. Cebral J. R., Yim P. J., Lohner R., Soto O., Choyke P. L. Blood Flow Modeling in Carotid Arteries with Computational Fluid Dynamics and MR Imaging // Academic Radiology. 2002. Vol 9. No 11. - P. 1286-1299.

26. Jung J., Hassanein A., Lyczkowski R. W. Hemodynamic Computation Using Multiphase Flow Dynamics in a Right Coronary Artery // Annals of Biomedical Engineering. 2006. Vol. 34. No. 3. - P. 393-407.

27. Loots E., Hillen B., Veldman A.E.P. The role of hemodynamics in the development of the outflow tract of the heart // Journal of Engineering Mathematics. 2003. Vol.45. - P. 91-104.

28. Koshiba N., Ando J., Chen X., Hisada T. Multiphysics Simulation of Blood Flow and LDL Transport in a Porohyperelastic Arterial Wall Model // Journal of Biomechanical Engineering . 2007. Vol. 129. No. 3. - P. 374-385.

29. Koshiba N., Ando J., Chen X., Hisada T. Multiphysics Simulation of Blood Flow and LDL Transport in a Porohyperelastic Arterial Wall Model // Journal of Biomechanical Engineering. 2007. -Vol. 129. No. 3. - P. 374-385.

30. Longest, P. W., C. Kleinstreuer, Buchanan J. R. Efficient computation of micro-particle dynamics including wall effects // Сотр. Fluids. 2004. Vol.33. -P.577-602.

31. Phillips, R. J., Amstrong R. C., Brown R. A. A constitutive equation for concentrated suspension that accounts for shear-induced particle migration // Phys. Fluids. 1992. A. Vol.4. - P.30-40.

32. Rappitsch G., Perktold K. Pulsatile albumin transport in large arteries: A numerical simulation study // J. Biomech. Engrg. 1996. Vol.118 - P. 511-519.

33. Rappitsch G., Perktold K., Pernkopf E. Numerical modelling of shear-dependent mass transfer in large arteries // Internat. J. Numer. Methods Fluids. -1997. Vol25. P. 847-857.

34. Пирумов У.Г. Аналитическое и численное исследование гемодинамики крупных сосудов // Математическое моделирование.- 2001. Т. 13, № 6. с.47-61.

35. Formaggia L., Nobile F., Quarteroni A., Veneziani A. Multiscale modelling of the circulatory system: A preliminary analysis // Comput. Visual. Sci.- 1999. Vol. 2.-P. 75-83.

36. Quarteroni A., Tuveri M., Veneziani A. Computational vascular fluid dynamics: Problems, models and methods // Comput. Visualisation Sci. 2000 Vol. 2.-P. 163-197.

37. Formaggia L., Gerbeau J.-F., Nobile F., Quarteroni A. On the coupling of 3D and ID Navier-Stokes equations for flow problems in compliant vessels // Сотр. Meth. Appl. Mech. Eng. 2001. Vol. 191, No. 6-7. - P. 561-582.

38. Quarteroni A., Veneziani A., Zunino P. Mathematical and numerical modeling of solute dynamics in blood flow and arterial walls // SIAM J. Numer. Anal. -2001. Vol. 39.No. 5.-P. 1488-1511.

39. Quarteroni A. Modeling the Cardiovascular System—A Mathematical Adventure // Part II. SIAM News. 2001. V.34. N. 5.

40. Quarteroni. Modeling the Cardiovascular System—A Mathematical Adventure // Part II. SIAM News. 2001. V.34. N. 6.

41. Formaggia L., Quarteroni A., Veneziani A. The circulatory system: from case studies to mathematical modeling. Complex Systems in Biomedicine, Springer, Milan. 2006. P.243-287.

42. Canic S., Lamponi D., Mikelic A., Tambaca J. Self-Consistent Effective Equations Modeling Blood Flow in Medium-to-Large Compliant Arteries // SIAM J. Multiscale Analysis and Simulation. -2005. Vol.3. No.3. P. 559-506.

43. Tambasco M., Steinman D.A. Calculating particle-to-wall distances in unstructured computational fluid dynamic models // Applied Mathematical Modelling. 2001. Vol. 25. No. 10. - P. 803-814.

44. Oshima M., Torii R., Kobayashi T., Taniguchi N., Takagi K. Finite element simulation of blood flow in the cerebral artery // Computer Methods in Applied Mechanics and Engineering.-2001. Vol. 191. No. 6-7.-P. 661-671.

45. Kumar A., Varshney C. L., Sharma G. C. Computational technique for flow in blood vessels with porous effects // Applied Mathematics and Mechanics. 2005. Vol. 26, No. l.-P. 63-72.

46. Dhar P., Jayaraman G., Karmakar N. Manchanda S.C. Filtration flux across the walls of different arteries // Medical & Biological Engineering & Computing. -1996. Vol. 34.-P. 155 -159.

47. Dash R.K., Jayaraman G., Mehta K.N. Flow in a catheterized curved artery with stenosis // .Biomechanics. 1999. V.32. No. 1. - P. 49-61.

48. Cebral J.R., Castro M.A., Soto O., Lohner R., Alperin N. Blood Flow Models of the Circle of Willis form Magnetic Resonance Data // Journal of Engineering Math. 2003. Vol.47. No.3-4. - P. 369-386.

49. Cebral J.R., Lohner R. Conservative Load Projection and Tracking for Fluid-Structure Problems // AIAA Journal. 1997.Vol. 35. No. 4. - P.687-692.

50. Yim P.J., Cebral J.R., Mullick R., Choyke P.J. Vessel Surface Reconstruction with a Tubular Deformable Model // IEEE Trans. Medical Imaging. 2001. Vol.20. No.12.-P. 1411-1421.

51. Yuan-Cheng Fung. Mathematical representation of the mechanical properties of the heart muscle // Journal of Biomechanics. 1970. Vol. 3. No. 4. -P. 381-404.

52. Peskin C. S., McQueen D. M. A three-dimensional computational method for blood flow in the heart. 1. Immersed elastic fibers in a viscous incompressible fluid // Journal of Computational Physics. 1989. Vol. 81. No. 2. -P. 372 - 405.

53. McQueen D. M., Peskin C. S. A three-dimensional computational method for blood flow in the heart. II. Contractile fibers // Journal of Computational Physics. -1989. Vol. 82. No. 2. P. 289-297.

54. McQueen D.M., Peskin C.S. Computational studies of blood flow in the heart in two and three dimensions // Bioengineering Conference. Proceedings of the 1991 IEEE Seventeenth Annual Northeast. 1991. - P. 77 - 78.

55. McQueen D. M., Peskin C. S. Shared-Memory Parallel Vector Implementation of the Immersed Boundary Method for the Computation of Blood Flow in the Beating Mammalian Heart // The Journal of Supercomputing. 1997. Vol. 11. No.3 - P. 213-236.

56. Ridler M., McQueen D. M., Peskin C. S., Vigmond E. Action Potential Duration Gradient Protects the Right Atrium from Fibrillating. Proceedings of the 28th IEEE EMBS Annual International Conference. 2006. Vol.1. - P. 3978-81.

57. Sitek A., Gullberg G.T., Ghosh Dilip N., DiBella E. V. R. Use of Imaging Data for Modeling Heart Deformation by Finite Element Methods. Nuclear Science Symposium. Conference Record. 1999. Vol. 3. - P. 1566 - 1568.

58. Шмидт P., Тевс Г. Физиология человека, т.2. М.: Мир, 1996. - 313 с.

59. Фолков В., Нил Э. Кровообращение. М.:Медицина, 1981. - 600 с.

60. Ткаченко Б.И. Физиология кровообращения: Регуляция кровообращения. -Л.: Медицина, 1986. 640 с.

61. Hill A.V. The heat of shortening and the dynamic constants of muscle // Proc. Roy. Soc. 1939. B126. No.842-843. -P. 136-195.

62. Hill A.V. The mechanics of active muscle // Proc. Roy. Soc. Proceedings of the Royal Society. 1953. B141.No.975. -P. 104-117.

63. Guyton A.C. Determination of cardiac output by equating venous return curves with cardiac response curves. //Physiol. Rev. -1955. Vol. 35. No. 1. -P.161-168.

64. Guyton A.C., Coleman T.G. Quantitativ analysis of the pathophysiology of hypertension // Curculation Research. 1969. Vol.24. Sup.5. - P. 1-19

65. Guyton A.C., Coleman T.G., Manning B.D., Hall G.E. Some problems and solutions for modeling overall cardiovascular regulations. // Math. Biosc. 1984. Vol. 72. No.4. - P. 141-155.

66. Ricci F. J. Cardiovascular Modelling To Study Effects Of Pressure Regulation: Hypertension. Computer Application in Medical Care. Proceedings. The Second Annual Symposium. 1978. -P. 645-649.

67. Seydnejad S.R., Kitney R. I. Cardiovascular Variability Modelling: Some Fundamental Concepts. Proceedings of the 20th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 1998. Vol. 20. No 1. -P. 294-297.

68. Van De Vosse F.N. Mathematical modelling of the cardiovascular system // Journal of Engineering Mathematics. 2003. Vol.47. - P. 175-183.

69. Quick C.M., Berger D. S., Stewart R. H., Laine G.A., Hartley C. J., Noordergraaf A. Resolving the Hemodynamic Inverse Problem // Transactions On Biomedical Engineering. 2006. Vol. 53, No. 3. -P. 361-368.

70. Sagawa K., Lie R. K., Schaefer J. Translation of Otto Frank's paper "Die Grundform des Arteriellen Pulses" // J. Mol. Cell. Cardiol. 1990. Vol. 22. -P. 253-277.

71. Westerhof N., Bosman F., De Vries C.J., Noordergraaf A. Analog studies of the human systemic arterial tree // Journal of biomechanics. 1969. Vol.2. No.2. -P. 121-143.

72. Noordergraaf A. Development of an analog computer for the human systemic circulatory system. / Circulatory Analog Computers, Amsterdam, Holland: North-Holland.- 1963. -P. 29-44.

73. Dagan J. Pulsatile mechanical and mathematical model of the cardiovascular system // Med. & Biol. Eng. & Comput. 1982. Vol. 20. -P. 601-607.

74. Leaning M., Pullen H., Carson E., Finkelstein L. Modelling a complex biological system: the human cardiovascular system. 1. Methodology and model description // Trans. Inst. Meas. Control. 1983. Vol. 5. -P. 71-86.

75. Leaning M., Pullen H., Carson E., Finkelstein L. Modelling a complex biological system: the human cardiovascular system. 2. Model validation, reduction and development // Trans. Inst. Meas. Control. 1983. Vol.5. - P. 8798.

76. Wu Y., Allaire P., Tao G., Olsen D. Modeling, Estimation and Control of Cardiovascular Systems with A Left Ventricular Assist Device. American Control Conference. Proceedings. 2005. Vol. 6. -P. 3841- 3846.

77. Payne S. J., Tarassenko L. Combined Transfer Function Analysis and Modelling of Cerebral Autoregulation // Annals of Biomedical Engineering.-2006.Vol. 34. No. 5. P. 847-858.

78. Parlikar T. A., Heldt T.S, Verghese G.C. Cycle-Averaged Models of Cardiovascular Dynamics // IEEE Transactions On Circuits And Systems—I: Regular Papers, 2006. Vol. 53. No. 11.-P. 2459-2468.

79. Nobuaki Y., Amano A., Shimayoshi Т., Lu J., Shim E. В., Matsuda T. A Model for Simulation of Infant Cardiovascular Response to Orthostatic Stress. Lecture Notes in Computer Science, Springer Berlin. 2007. Vol. 4466. - P. 190-199.

80. Yu Y-C., Simaan M. A., Mushi S., Zorn N. V. A Nonlinear Model for Flow Estimation and Control in a Percutaneous Heart Assist System. Proceedings of the American Control Conference. 2007. -P. 2018 - 2023.

81. Barnard A. C. L., Hunt W. A., Timlake W. P., Varley E. A theory of fluid flow in compliant tubes // Biophys. J. 1966. Vol. 6. - P. 717-724.

82. Peslcin C. S. Partial Differential Equations in Biology. NewYork: Courant Institute of Mathematical Sciences, New York University, 1976.

83. Sud V. K., Srinivasan R. S., Charles J. В., Bungo M. W. Mathematical modeling of flow distribution in human cardiovascular system // Medical and Biological Engineering and Computing. 1992. Vol.30. No 3. -P. 311-316.

84. Абакумов M.B., Гаврилюк K.B., Есикова Н.Б., Кошелев В.Б., Лукшин А.В., Мухин С.И., Соснин Н.В., Тишкин В.Ф., Фаворский А.П. Математическая модель гемодинамики сердечно-сосудистой системы. Препринт ИПМ им. М.В. Келдыша, № 104, 1996. 25 с.

85. Euliano T.Y., Caton D., vanMeurs W., Good M. L. Modeling Obstetric Cardiovascular Physiology on a Full-Scale Patient Simulator // Journal of Clinical Monitoring. 1997.Vol.13. No.5. - P. 293-297.

86. Абакумов M.B., Гаврилюк K.B., Есикова Н.Б., Кошелев В.Б., Лукшин А.В., Мухин С.И., Соснин Н.В., Тишкин В.Ф., Фаворский А.П. Математическая модель гемодинамики сердечно-сосудистой системы // Дифференциальные уравнения. 1997. Т.ЗЗ. №7. - с.892-898.

87. Абакумов М.В., Есикова Н.Б., Мухин С.И., Соснин Н.В., Тишкин В.Ф., Фаворский А.П. Разностная схема решения задач гемодинамики на графе. Препринт. М.: Диалог-МГУ, 1998. - 17 с.

88. Olufsen M.S. Structured tree outflow condition for blood flow in large systemic arteries // American Journal of Physiology. 1999. Vol. 276. -P. 257-268.

89. Ашметков И.В., Мухин С.И., Соснин Н.В., Фаворский А.П., Хруленко А.Б. Анализ и сравнение некоторых аналитических и численных решений задач гемодинамики // Дифференциальные уравнения. 2000. Т.36. №7. -с.919-924.

90. Буничева А.Я., Мухин С.И., Соснин Н.В., Фаворский А.П. Осредненная нелинейная модель гемодинамики на графе сосудов // Дифференциальные уравнения. 2001. Т.37. №7. - с.905-912.

91. Холодов А.С. Некоторые динамические модели внешнего дыхания и кровообращения с учетом их связности и переноса веществ. / сб. Компьютерные модели и прогресс медицины. -— М.: Наука, 2001. — с. 127163.

92. Евдокимов А.В., Холодов А.С. Квазистационарная пространственно распределенная модель замкнутого кровообращения организма кровообращения. / сб. Компьютерные модели и прогресс медицины. — М.: Наука, 2001. —с. 164-193.

93. Bunicheva A.Ya., Mukhin S.I., Sosnin N.V., Favorskii A.P., Khrulenko A.B. Mathematical modeling of some applied problems in haemodynamics. Computational Mathematics and Modeling. 2002. Vol.13, No. 4. P. 382-412.

94. Canic S. Blood flow through compliant vessels after endovascular repair: wall deformations induced by the discontinuous wall properties // Computing and Visualization in Science. Springer-Verlag. 2002. Vol.4. No.3. - P.147-155.

95. Kholodov A.S., Kholodov Y.A. Computational models on graphs for nonlinear hyperbolic and parabolic system of equations. 2-M.I.T. Conference on Computational Fluid and Solid Mechanics, June, 2003, Cambridge, MA, U.S.A

96. Canic S., Kim E. H. Mathematical Analysis of the Quasilinear Effects in a Hyperbolic Model of Blood Flow through Compliant Axisymmetric Vessels // Mathematical Methods in Applied Sciences. 2003. Vol.26. No. 14. -P. 11611186.

97. Goldman D. Computational Modeling of Drug Delivery by Microvascular Networks. Bioengineering Conference, IEEE 29th Annual, Proceedings. 2003. -P.321- 322.

98. Sherwin S.J., Franke V., Peiro J., Parker K. One-Dimensional Modelling Of A Vascular Network In Space-Time Variables // Journal of Engineering Mathematics. 2003. Vol.47. - P. 217-250

99. Formaggia L., Lamponi D., Quarteroni A. One-Dimensional Models For Blood Flow In Arteries // Journal of Engineering Mathematics. 2003. Vol.47. -P. 251— 276.

100. Буничева А.Я., Мухин С.И., Соснин Н.В., Фаворский А.П. Вычислительный эксперимент в гемодинамике // Дифференциальные уравнения. 2004. Т.40. №7. . с.920-935.

101. Ашметков И.В., Буничева А.Я., Мухин С.И., Соколова Т.В., Соснин Н.В., Фаворский А.П. Математическое моделирование гемодинамики в мозге и большом круге кровообращения. / сб. Компьютер и мозг. М.: Наука, 2005. -с.39-99.

102. Астраханцева Е.В., Гидаспов В.Ю., Ревизников Д.Л. Математическое моделирование крупных кровеносных сосудов // Математическое моделирование. 2005. Т. 17. №8. - с. 61-80

103. Liao J., Li J. K-J. Modeling Of The Coronary Circulatory System // Cardiovascular Engineering: An International Journal. 2005. Vol. 5. No. 3. -P.141-150.

104. Астраханцева Е.В., Гидаспов В.Ю., Пирумов У.Г., Ревизников Д.Л. Численное моделирование гемодинамических процессов в артериальном дереве. Исследование пережатия сосуда на параметры течения // Математическое моделирование. 2006. Т. 18. №8. - с. 25-36.

105. ИЗ. Noordergraaf G. J., Ottesen J. Т., Kortsmit W. J.P.M., Schilders W. H.A., Scheffer G. J., Noordergraaf A. The Donders Model of the Circulation in Normoand Pathophysiology // Cardiovasc Eng. -2006. Vol. 6. P.53-72.

106. Conlon M. J., Russell D. L., Mussivand T. Development Of A Mathematical Model Of The Human Circulatory System // Annals of Biomedical Engineering. -2006. Vol. 34. No. 9. P. 1400-1413.

107. Кошелев В.Б., Мухин С.И., Соколова T.B., Соснин Н.В., Фаворский А.П. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом влияния нейрорегуляции // Математическое моделирование. 2007. Т. 19. №3. - с. 15-28.

108. Мухин С.И., Меняйлова М.А., Соснин Н.В., Фаворский А.П. Аналитическое исследование стационарных гемодинамических течений в эластичной трубке с учетом трения // Дифференциальные уравнения. 2007. Т.43. №7. - с.987-992.

109. Lin Н., Zhong Z., Li X., Du R. A Critical Review on Simulating Blood Flow in Human Arterial System. Proceedings of the IEEE International Conference on Integration Technology. 2007. -P. 7-14.

110. Azer K., Peskin C. S. A One-dimensional Model of Blood Flow in Arteries with Friction and Convection Based on the Womersley Velocity Profile // Cardiovasc Eng. 2007. Vol.7. -P. 51-73.

111. Segers P., Stergiopulos N., Westerhof N., Wouters P., Kolh P., Verdonck P. Systemic and pulmonary hemodynamics assessed with alumped-parameter heart-arterial interaction model // Journal of Engineering Mathematics. 2003. Vol.47, No.3-4.-P. 185-199.

112. Fernandez de Canete J., Gonzalez de Vega D., David M., Garcia-Cerezo A. Cardiovascular control using artificial neuronalstructures-modeling thebaroreceptor regulation mechanism // Neurocomputing. 2002. Vol.43. No 1. - P. 37-50.

113. Ursino M., Di Giammarco P., Belardinelli E. A Mathematical Model Of Cerebral Blood Flow Chemical Regulation-Part I: Diffusion Processes // Transactions On Biomedical Engineering. 1989. Vol. 36. No. 2. -P. 183-191.

114. Olufsen M., Nadim A., Lipsitz L. Autoregulation of Cerebral Blood Flow. Bioengineering Conference 2000. Proceedings of the IEEE 26th Annual Northeast. 2000. -P.41 -42.

115. Miao Т., Shimoyama O., Oyama-Higa M. Modelling Plethysmogram Dynamics based on Baroreflex under Higher Cerebral Influences. 2006 IEEE International Conference on Systems, Man, and Cybernetics. 2006. - P.2068-2873.

116. Magosso E., Biavati V., Ursino M. Role of the Baroreflex in Cardiovascular Instability: A Modeling Study // Cardiovascular Engineering. 2001.Vol. 1. No. 2. -P.101-115.

117. Nebot A., Cellier F.E. Vallverdii.Mixed quantitative/qualitative modeling and simulation of the cardiovascular system // Computer Methods and Programs in Biomedicine. 1998.Vol. 55. No 2. -P. 127-155.

118. Ландау Л.Д., Лившиц Е.М. Т.VI, Гидродинамика. Изд.5, М.: Физматлит, 2001. - 731 с.

119. Рождественский Б.Л., Яненко Н.Н. Системы квазилинейных уравнений. -М.:Наука, 1978. -687с.

120. Тихонов А.Н., Самарский А.А. Уравнения математической физики: Учебное пособие.- 6-ое изд. -М.: Изд-во МГУ, 1999. -798 с.

121. Ультразвуковая доплеровская диагностика сосудистых заболеваний / под ред. Ю.М. Никитина, А.И. Труханова/ М.: Видар, 1998. - 431 с

122. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. М.: Реальное Время, 1999. - 286 с.

123. Кровообращение мозга и свойства крупных артерий в норме и патологии. / Сб. под ред. А.Ф.Блюгера, А.Д. Валтнерис. Рига, 1976.

124. Сапин М.Р., Билич Г.Л. Анатомия человека, кн.2, М.: ОНИКС: Альянс -В, 1999.-432 с.

125. Самарский А.А., Попов Ю.П. Разностные методы решения задач газовой динамики. -М.: Наука, 1992. 382с.

126. Шокин Ю.И. Первое дифференциальное приближение.- Новосибирск: Наука, 1979.-224 с.

127. Мухин С.И., Попов С.Б., Попов Ю.П. О разностных схемах с искусственной дисперсией//ЖВМ и МФ. 1983. Т. 23. № 6. - с.1355-1370,

128. Ашметков И.В., Мухин С.И., Соснин Н.В., Фаворский А.П., Хруленко А.Б. Частные решения уравнений гемодинамики. Препринт М.: Диалог-МГУ, 1999.-43 с.

129. Мухин С.И., Соснин Н.В., Фаворский А.П., Хруленко А.Б. Линейный анализ волн давления и скорости в системе эластичных сосудов. Препринт -М.: МАКС-Пресс, 2001. 40 с.

130. Вандер А. Физиология почек.- СПб.: «Питер», 2000. 256 с.

131. Krayenbuhl Н. A., Yasargil М. G. Cerebral Angiography. London Butterworth: 1965.

132. Фундаментальная и клиническая физиология. Под ред. А.Г.Камкина и А.А.Каменского. М.: Издательский центр "Академия", 2004. - 1072 с.

133. Лукшин В.А., Мухин С.И., Соколова Т.В., Соснин Н.В., Фаворский А.П. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом нейрогенной регуляции. Препринт- М.: МАКС Пресс, 2005. с.35.

134. Kellie G. An account with some reflections on the pathology of the brain. // Edinb. Med. Chir. Soc. Trans. 1824. Vol. 1. - P. 84-169.

135. Kuusela T.A., Kaila T. J., Kahonen M. Fine structure of the low-frequency spectra of heart rate and blood pressure // BMC Physiology. 2003. Vol.3. 11.

136. Буничева А.Я., Мухин С.И., Соснин Н.В., Фаворский А.П. Нелинейная осредненная модель гемодинамики в одном сосуде. Препринт М.: МАКС-Пресс, 2000. - 21 с.