автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математические модели некоторых механизмов регуляции гемодинамики

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА ФАКУЛЬТЕТ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНОЙ МАТЕМАТИКИ И КИБЕРНЕТИКИ

На правах рукописи

СОКОЛОВА Татьяна Владимировна

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ НЕКОТОРЫХ МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ ГЕМОДИНАМИКИ

05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва-2007

003056876

Работа выполнена в Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова на кафедре вычислительных методов факультета Вычислительной математики и кибернетики.

Научный руководитель - кандидат физико-математических наук

доцент Мухин Сергей Иванович

Официальные оппоненты - доктор физико-математических наук

профессор Попов Александр Михайлович

доктор физико-математических наук профессор Ревизников Дмитрий Леонидович

Ведущая организация - Институт прикладной математики

им. М.В. Келдыша РАН

Защита состоится yUaJt 2007 г. в /4ч . y¿lími. на заседании

Диссертационного совета К 501.001.07 при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ, 2-й учебный корпус, факультет ВМиК, аудитория 685.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке факультета ВМиК Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан Ctnl*t/!£ 2007

г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат физико-математических наук, доцент ~ В.М. Говоров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Исследование сердечно-сосудистой системы является актуальной проблемой современной медицины. В последнее время все более важную роль в изучении кровообращения играет математическое моделирование. Методы математического моделирования позволяют получать качественные и количественные характеристики течения крови в норме и патологии, выявлять закономерности функционирования кровеносной системы, прогнозировать последствия хирургических вмешательств и различных заболеваний.

Сердечно-сосудистая система включает в себя сердце и множество сосудов артериального и венозного русла, различающихся размером, морфологией и функциями, поэтому построение ее полномасштабной математической модели является сложной задачей. К настоящему времени разработано множество моделей, основанных на различных физических и физиологических законах и принципах. Для моделирования кровеносной системы в целом широко применяется подход, заключающийся в сопоставлении кровеносной системе электрических цепей. При этом напряжение и электрический ток служат аналогами давления и объемного кровотока, а сосуды в электрической цепи представляются сопротивлениями. Не менее распространены модели, основанные на балансных соотношениях. При таком подходе сосуды представляются упругими резервуарами с сосредоточенными параметрами, характеризующими их свойства. Для получения детальной картины гемодинамики в отдельных участках кровеносной системы, преимущественно в крупных артериях, как правило, применяются двумерные и трехмерные модели, т.е. исследования течения крови в многомерном описании.

Особое место в этом ряду занимает квазиодномерное описание течения крови в сосудах. Такой подход позволяет воспроизводить течение в полностью замкнутой сердечно-сосудистой системе, выделяя при необходимости ее части с требуемой степенью подробности. При этом удается воспроизводить

многочисленные факторы, влияющие на течение крови, с помощью механизмов обратных связей. Кроме того, зачастую реализация таких моделей на ЭВМ требует гораздо меньшего количества вычислений, чем расчет многомерных моделей, при сохранении удовлетворительной достоверности результатов.

Существенное влияние на картину течения крови оказывает сердце, обеспечивающее поступление крови в систему. Геометрия сердца очень сложна, а его работа характеризуется множеством параметров. В настоящее время модели сердца разрабатываются с учетом физиологических закономерностей, полученных в результате клинических экспериментов. Построение физиологически адекватной модели сердца является нетривиальной задачей.

Вопросы регуляции кровообращения являются одними из важнейших в исследовании сердечно-сосудистой системы. Значительное место в этом круге вопросов занимают исследования кровоснабжения тканей головного мозга, позволяющие решать практические задачи нейрохирургии, а также изучение механизмов поддержания нормального артериального давления. С одной стороны, действие этих механизмов необходимо учитывать для реалистичного воспроизведения гемодинамических процессов, происходящих в организме человека при изменениях артериального давления. С другой стороны, эти механизмы еще не до конца изучены. Все это обуславливает актуальность построения математических моделей регуляторных факторов.

В организме человека существует сложная система регуляции кровообращения, направленная на адаптацию организма к изменяющимся условиям внутренней и внешней среды. Важную роль в поддержании гомеостаза играют механическая ауторегуляция и нейрогенная регуляция. Они относятся к числу ведущих механизмов адаптации кровеносной системы к изменениям артериального давления. В основе механической ауторегуляции лежит эффект Остроумова-Бейлисса, выражающийся в рефлекторном сужении или расширении мышечного слоя стенок сосудов в целях поддержания постоянного объемного кровотока. Нейрогенная регуляция позволяет

компенсировать изменения артериального давления путем ответного изменения тонуса периферических сосудов, заполненности тканей кровью и частоты сокращений сердца.

Математическому моделированию указанных выше вопросов и посвящена данная диссертация. За основу взята нелокальная квазиодномерная модель течения крови1. Она позволяет изучать течение крови в замкнутой системе сосудов, представляемой графом сосудов. При необходимости, такую модель кровеносной системы можно расширить и модифицировать.

Разработанные в диссертации модели регуляции кровообращения позволяют дополнить данные клинических исследований результатами вычислительных экспериментов по прогнозированию последствий окклюзий магистральных артерий головы, изменений артериального давления и оценке влияния работы сердца на течение крови.

Кроме того, на основе разработанных методик, в диссертации проверяются некоторые физиологические гипотезы.

Цель и задачи работы. Целью работы является построение и исследование математических моделей регуляции кровообращения. При этом были поставлены и решены следующие задачи:

- Построение физиологически адекватного математического описания графа сосудов головного мозга, сопряженного с большим кругом кровообращения в квазиодномерном приближении;

- Построение и исследование математических моделей систем регуляции артериального давления: механической ауторегуляции и нейрогенной регуляции;

- Разработка и внедрение численного алгоритма реализации построенных математических моделей в комплекс программ Cardio Vascular

1 М.В Абакумов, И.В. Ашметков, Н.Б. Есикова, В Б. Кошелев, С.И. Мухин, Н В Соснин, В Ф. Тишкин, А П Фаворский, А Б. Хруленко. Методика математического моделирования сердечнососудистой системы //Математическое моделирование 2000. Т.12, №2, с 106-117.

System Simulation (CVSS), созданный на кафедре вычислительных методов факультета ВМиК МГУ им. М.В. Ломоносова для проведения расчетов течения крови по графу сосудов;

- Изучение с помощью вычислительных экспериментов влияния регуляторных факторов на гемодинамику в норме и при отклонениях от нее. Проведение оценки кровоснабжения тканей головного мозга в норме и патологии. Проверка некоторых физиологических гипотез.

Научная новизна работы. В рамках нелокальной математической модели кровообращения построены и исследованы новые конструктивные параметрические математические модели механической ауторегуляции и модели влияния нейрорегуляции на тонус сосудов, заполненность тканей кровью и частоту сокращений сердца. С помощью вычислительных экспериментов показано, что предложенные модели позволяют правильно воспроизводить гемодинамические процессы при кратковременных изменениях артериального давления.

Получены новые результаты о возможных путях кровоснабжения тканей головного мозга в норме и патологии (при окклюзиях магистральных артерий головы) и о влиянии параметров функционирования сердца на церебральную гемодинамику.

Практическая значимость работы. Предложено детальное описание графа правильно сформированных сосудов головного мозга, сопряженного с элементами большого круга кровообращения. Построенный граф можно использовать для исследования церебрального кровообращения в норме. Получена возможность моделировать топологии сосудов, соответствующие встречающимся в клинической практике патологиям церебрального кровообращения.

Построенные модели регуляции артериального давления позволяют изучать последствия изменений артериального давления и возможности их компенсации в задачах физиологии.

В диссертации с помощью вычислительных экспериментов проведена оценка кровоснабжения тканей головного мозга в норме и патологии. Исследована практически значимая задача о роли резервных путей кровоснабжения головного мозга в компенсации последствий окклюзий магистральных артерий головы. Полученные данные могут быть использованы при выборе тактики лечения и планировании хирургических вмешательств для коррекции патологий кровообращения.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и были представлены на конференциях:

- Научная конференция "Тихоновские чтения" (Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, ВМиК, 2005 г);

Научная конференция "Ломоносовские чтения" (Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2004 г);

- Третья всероссийская школа-конференция по физиологии кровообращения (Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, ФФМ, 2004).

Результаты работы также докладывались на заседании и научном семинаре кафедры вычислительных методов факультета ВМиК МГУ им. М.В. Ломоносова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав и приложения. Объем диссертации составляет 142 страницы, включая 81 рисунок, 12 таблиц и список литературы из 58 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении приводится обзор литературы по теме диссертации: математическим моделям течения крови по сосудистому руслу, моделям сердца и регуляции кровообращения; обосновывается актуальность и практическая значимость работы; излагается краткое содержание работы; сформулированы результаты, которые выносятся на защиту.

Первая глава посвящена построению и исследованию модели механической ауторегуляции периферического кровообращения.

В первом параграфе ставится задача гемодинамики в квазиодномерном приближении и предлагается математическое описание подробного графа сосудов головного мозга, сопряженного с большим кругом кровообращения. Течение крови по каждому сосуду графа описывается системой уравнений:

Здесь площадь поперечного сечения сосуда, и(х,$- скорость движения крови вдоль сосуда, р(х,$ - давление крови в кровеносном сосуде, х -локальная пространственная координата, в качестве которой выбрана длина дуги вдоль оси сосуда (направление оси х принимается за направление соответствующего ребра графа кровеносной системы), р - плотность крови (р считается постоянной), V - коэффициент кинематической вязкости крови.

Упруго-эластические свойства стенок сосуда задаются уравнением состояния & = £(р) . Под уравнением состояния в диссертации понимается зависимость площади сечения сосуда от давления и, быть может, других физических и физиологических параметров. В нормальных условиях, когда площадь сечения монотонно возрастает с увеличением давления, система

<

ди д ,и2, 1 др — + — (—) +---—

9/ дх 2 р дх

(1)

уравнений гемодинамики (1) имеет гиперболический тип и обладает двумя семействами действительных характеристик1.

Для описания свойств стенок сосудов, подверженных действию механической ауторегуляции, в диссертации предложено уравнение состояния S(u) - Qnul / и, где Qnu, - постоянная величина потока крови, поддерживаемая такими сосудами за счет изменения площади поперечного сечения.

Исследуются свойства системы уравнений гемодинамики в общем случае, когда площадь поперечного сечения зависит от двух переменных - давления и скорости крови. Получены достаточные условия гиперболичности системы уравнений гемодинамики.

Во втором параграфе обсуждается численное решение задачи гемодинамики. Рассматриваются две разностные схемы: схема с использованием набора осредненных элементов2 и схема с аппроксимацией "через точку"3. В эти разностные методики в диссертации внесены изменения, необходимые для учета действия механической ауторегуляции. Соответствующие изменения были внесены автором и в программный комплекс CVSS.

В третьем параграфе с помощью построенного графа сосудов головного мозга изучается церебральное кровообращение в стационарном режиме, то есть, при постоянном сердечном выбросе или постоянном давлении в начале восходящего отдела аорты.

1 М.В. Абакумов, И.В. Ашметков, Н.Б. Есикова, В Б. Кошелев, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, В.Ф. Тишкин, А.П. Фаворский, А.Б. Хруленко. Методика математического моделирования сердечнососудистой системы. //Математическое моделирование. 2000. Т. 12, №2, с. 106-117.

2 А Я. Буничева, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, А.П Фаворский. Осреднениая нелинейная модель гемодинамики в одном сосуде. Препринт. М., МАКС Пресс, 2000,21 с.

3 М.В. Абакумов, И.В. Ашметков, Н.Б. Есикова, В.Б. Кошелев, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, В.Ф. Тишкин, А.П. Фаворский, А Б. Хруленко Методика математического моделирования сердечнососудистой системы. //Математическое моделирование. 2000. Т.12, №2, с.106-117.

С помощью вычислительных экспериментов воспроизведена картина нормального течения, т.е. течения крови в правильно сформированной системе сосудов головного мозга при средне-нормальных параметрах сосудов. Полученная картина впоследствии используется для сравнения результатов расчетов течения крови в норме и при отклонениях, связанных с патологиями кровообращения или возникших в результате физических или нервных нагрузок.

Изучена практически значимая задача о последствиях окклюзий магистральных артерий головы, возникающих при патологии сосудов головного мозга или в результате хирургических вмешательств. Проведенная оценка возможностей резервных путей кровоснабжения показала, что преимущественную роль в компенсации кровоснабжения церебральных тканей при окклюзиях играют коллатерали, а роль механической ауторегуляции в этих условиях является второстепенной.

Изучена роль механической ауторегуляции в компенсации изменений артериального давления. Продемонстрировано, что в норме действие механической ауторегуляции на гемодинамику не проявляется, что соответствует физиологическим представлениям. Действие ауторегуляции при повышении давления в аорте приводит к снижению давления и потока на тканях мозга. При понижении давления в аорте действие механической ауторегуляции на течение крови в тканях практически не проявляется. В этом случае компенсация кровоснабжения тканей осуществляется за счет других регуляторных механизмов.

Вторая глава посвящена математическому моделированию церебральной гемодинамики с периодически сокращающимся сердцем. В связи с тем, что малый круг кровообращения не моделируется, в диссертации рассматриваются модели работы двухкамерного сердца.

В первом параграфе рассматриваются различные модели сердца. Для моделирования не полностью замкнутой системы кровообращения задается периодическая функция сердечного выброса, график которой приближает

экспериментальную кривую1. В такой модели потоки крови из желудочка сердца в аорту и из предсердия в желудочек сердца не связаны между собой, и общий объем крови в системе не обязан быть постоянным.

Развитием такой модели являются модели полностью замкнутой системы кровообращения, обеспечивающие постоянство общего объема крови в системе. Величина текущего объема крови в желудочке сердца является переменной и зависит от потока на "входе" и "выходе" сердца. Модель содержит элементы регуляции продолжительности систолы и диастолы в зависимости от наполнения желудочка кровью.

Функция сердечного выброса в такой модели является квазипериодической и зависит от величины ударного объема, то есть, количества крови, выбрасываемого в аорту за сердечный цикл. В диссертации построены две модификации модели замкнутой системы кровообращения: модель с постоянным ударным объемом и модель, в которой ударный объем пропорционален конечнодиастолическому. Последняя модель отражает закон Франка-Старлинга.

Во втором параграфе исследовано влияние предложенных моделей сердца на течение крови в головном мозге. Показано, что картина течения крови в норме является физиологически адекватной и практически не зависит от рассматриваемой модели сердца.

Изучены последствия окклюзий магистральных артерий головы при работе: сердца в периодическом режиме. Модель периодически сокращающегося сердца позволяет получить детальную картину изменения течения крови в тканях по времени. Как и в случае фиксированного сердечного выброса, результаты математического моделирования позволяют сделать вывод о том, что основную роль в компенсации кровоснабжения тканей при окклюзиях играют коллатерали.

1 М.В. Абакумов, И.В. Ашметков, Н.Б. Есикова, В Б. Кошелев, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, В.Ф Тишкин, А.П. Фаворский, А Б. Хруленко. Методика математического моделирования сердечнососудистой системы. //Математическое моделирование. 2000 Т.12, №2, с.106-117.

Изучено влияние основных параметров модели сердца (частоты сокращений, величины ударного объема, продолжительности систолы) на церебральную гемодинамику. Продемонстрировано, что при варьировании этих параметров наибольшее влияние на гемодинамику оказывает изменение величины ударного объема и продолжительности сердечного цикла.

Третья глава посвящена моделированию нейрогенной регуляции артериального давления.

В первом параграфе приводится медико-физиологическое описание механизма нейрорегуляции артериального давления, основанного на барорецепторном рефлексе. Предполагается, что механизм нейрорегуляции реагирует на отклонение осредненного давления рсред ({) в сосуде с барорецепторами от фиксированного нормального давления крови рЬаг, т.е. на отклонение 5рЫг (г)=рсред ({)- рЬаг. Также полагается, что нейрорегуляция оказывает влияние на гемодинамику, если это отклонение по абсолютной величине не превышает некоторой величины А.

Действие нейрорегуляции на тонус периферических сосудов, заполненность тканей кровью и частоту сокращений сердца воспроизводится путем изменения параметров модели кровеносной системы в зависимости от

ФьАО-

Изменение тонуса сосудов (т.е. площади их поперечного сечения и жесткости) осуществляется за счет изменения параметров уравнения состояния по сравнению с исходными значениями. Предполагается, что в указанном диапазоне параметры уравнения состояния линейно зависят от отклонения давления в сосуде с барорецепторами.

В рамках рассматриваемой квазиодномерной модели, падение давления в вершинах графа, соответствующих участкам фильтрации крови через ткань, моделируется законом фильтрации Дарси. В связи с этим, моделирование изменения заполненности тканей кровью осуществляется путем изменения коэффициента фильтрации Дарси.

Полагается, что продолжительность сердечного цикла линейно возрастает в зависимости от отклонения давления от нормального значения.

Для сосудов, подверженных действию нейрорегуляции, площадь поперечного сечения зависит от двух переменных (давления в сосуде и осредненного давления в сосуде с барорецепторами). Это обстоятельство необходимо учитывать как при аналитическом исследовании системы гемодинамики, так и при численной реализации. В диссертации исследуются свойства системы уравнений гемодинамики для таких сосудов. Получен вид частных производных от площади сечения, найдены условия их существования и положительности.

Во втором параграфе для сосудов, подверженных действию нейрорегуляции, модифицируется неявная разностная схема1, представляющая собой систему нелинейных алгебраических уравнений, решаемых методом Ньютона. Изменения внесены в линеаризованные разностные уравнения неразрывности и движения и в процесс их решения.

В третьем параграфе с помощью вычислительных экспериментов исследуется действие нейрорегуляции в норме и при кратковременных изменениях артериального давления. Влияние предложенных моделей на поддержание артериального давления изучается как в отдельности, так и в совокупности. Повышение и понижение давления достигается путем повышения или понижения ударного объема.

Продемонстрировано, что действие нейрорегуляции в норме не проявляется. Показано, что предложенные модели позволяют правильно воспроизводить гемодинамические процессы, происходящие в организме человека при кратковременном изменении артериального давления.

С помощью вычислительных экспериментов продемонстрировано, что нейрорегуляция оказывает существенное влияние на величину артериального

1 М.В. Абакумов, И.В. Ашметков, Н.Б. Есикова, В.Б. Кошелев, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, В Ф. Тишкин, А.П. Фаворский, А.Б. Хруленко Методика математического моделирования сердечнососудистой системы. //Математическое моделирование. 2000. Т.12, №2, с.106-117.

давления. При этом преимущественный вклад в компенсацию отклонения давления в аорте и крупных артериях вносит изменение частоты сокращений сердца, а давление в периферических сосудах регулируется за счет изменения тонуса этих сосудов и заполненности тканей кровью.

Воспроизведены колебания давления и других гемодинамических величин, возникающие при возврате гемодинамики в норму после кратковременного изменения давления, что характерно для быстрых сосудистых реакций в организме человека.

В Приложении с помощью разработанных моделей и методов их реализации исследуются некоторые физиологические гипотезы, такие как гипотеза о влиянии церебральной гемодинамики на циркуляцию ликвора между головньм и спинным мозгом и гипотеза о влиянии нейрогенной регуляции на возникновение волн Майера.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

1. В диссертации построено физиологически адекватное математическое описание графа сосудов головного мозга, сопряженного с большим кругом кровообращения. Разработаны математические модели систем регуляции артериального давления: механической ауторегуляции и нейрогенной регуляции. Для описания действия нейрорегуляции разработаны нелокальные модели, отражающие физиологические процессы изменения тонуса периферических сосудов, заполненности тканей кровью и частоты сокращений сердца.

2. Разработан и внедрен в систему СУББ численный алгоритм реализации построенных математических моделей.

3. На основе вычислительных экспериментов исследовано влияние регуляторных факторов на работу сердечно-сосудистой системы. С помощью вычислительных экспериментов проведена оценка кровоснабжения тканей головного мозга в норме и патологии, исследованы некоторые физиологические гипотезы.

Публикации автора по теме диссертации

1. В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическая модель гидродинамики церебрального кровообращения. Препринт. М., МАКС Пресс, 2001,20 с.

2. В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическая модель гемодинамики с учетом ауторегуляции. Препринт. М., МАКС Пресс, 2002,23 с.

3. В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование церебральной гемодинамики в квазипериодическом режиме. Препринт. М., МАКС Пресс, 2003,20 с.

4. В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом нейрогенной регуляции. Препринт. М., МАКС Пресс, 2005,35 с.

5. В.Б. Кошелев, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом влияния нейрогенной регуляции на работу сердца. Препринт. М., МАКС Пресс, 2005,26 с.

6. И.В. Ашметков, А.Я. Буничева, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики в мозге и большом круге кровообращения. //Компьютер и мозг. Новые технологии. М.: Наука, 2005, сс.39-99.

7. В.Б. Кошелев, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом влияния нейрорегуляции. //Математическое моделирование. Март 2007, т. 19, N 3, сс. 15-28.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 06 04.2007 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 170. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

Введение.

Глава 1. Математическое моделирование церебральной гемодинамики и учет механической ауторегуляции.

§1.1. Постановка задачи гемодинамики в квазиодномерном приближении.

1.1.1. Система уравнений гемодинамики.

1.1.2. Граф сосудов головного мозга.

1.1.3. Свойства системы уравнений гемодинамики для сосуда, подверженного действию механической ауторегуляции.

§ 1.2. Численное решение разностной задачи гемодинамики.

1.2.1. Разностная схема с использованием набора осредненных элементов.

1.2.2. Разностная схема с аппроксимацией "через точку".

§ 1.3. Результаты расчетов течения крови в стационарном режиме.

1.3 Л. Результаты расчетов течения крови в норме.

1.3.2. Исследование последствий окклюзии магистральных артерий головы.

1.3.3. Исследование роли механической ауторегуляции в компенсации кровоснабжения тканей мозга при окклюзии ОСА.

1.3.4. Исследование роли механической ауторегуляции в компенсации повышенного и пониженного артериального давления.

Глава 2. Математическое моделирование церебральной гемодинамики с периодически сокращающимся сердцем.

§2.1. Математические модели работы сердца.

2.1.1. Модель не полностью замкнутой системы кровообращения.

2.1.2. Модели полностью замкнутой системы кровообращения.

2.1.3. Модель резистивных сосудов.

§2.2. Результаты расчетов течения крови по моделям с периодически сокращающимся сердцем.

2.2.1. Результаты расчетов течения крови в норме.

2.2.2. Исследование влияния параметров самосогласованной модели сердца на церебральную гемодинамику.

2.2.3. Исследование последствий окклюзий магистральных артерий.

Глава 3. Математическое моделирование гемодинамики сердечнососудистой системы с учетом влияния нейрогенной регуляции.

§3.1. Математическая модель нейрогенной регуляции.

3.1.1. Медико-физиологическое описание механизма нейрорегуляции

3.1.2. Математическая модель действия барорецепторов.

3.1.3. Модель изменения тонуса периферических сосудов под влиянием нейрорегуляции.

3.1.4. Модель изменения степени заполненности тканей кровью под влиянием нейрорегуляции.

3.1.5. Модель изменения частоты сокращений сердца под влиянием нейрорегуляции.

3.1.6. Свойства уравнений гемодинамики для сосудов, подверженных влиянию нейрорегуляции.

§3.2. Модификация разностной схемы.

§3.3. Исследование влияния нейрорегуляции на гемодинамику сердечно-сосудистой системы.

3.3.1. Результаты расчетов течения крови в норме.

3.3.2. Результаты расчетов течения крови при повышении давления.

3.3.3. Результаты расчетов течения крови при понижении давления.

Сердечно-сосудистая система относится к числу основных систем организма, и изучение особенностей ее функционирования еще не завершено. Заболевания кровеносной системы широко распространены и занимают лидирующее положение среди причин смертности. В связи с этим, исследование сердечно-сосудистой системы является одной из актуальных проблем современной фундаментальной медицины.

Замкнутая система кровообращения была описана У. Гарвеем в XVII веке, и уже в ХУШ-Х1Х веках сделаны первые попытки ее математического описания: Л. Эйлер, Д. Бернулли и Ж. Пуазейль открыли некоторые фундаментальные закономерности течения крови по сосудам. Первая математическая модель кровообращения в замкнутой сердечно-сосудистой системе была разработана намного позже: в начале XX века О. Франк предложил описывать кровеносную систему по аналогии с электрическими схемами. В дальнейшем эта модель получила развитие наряду с другими моделями течения крови [1,2].

В последние годы, в связи развитием численных методов решения задач гемодинамики и значительным увеличением производительности вычислительной техники, математическое моделирование стало играть важную роль в изучении кровеносной системы [1]. Оно позволяет получать качественные и количественные характеристики течения крови в норме и патологии, выявлять закономерности функционирования кровеносной системы, прогнозировать последствия хирургических вмешательств и различных заболеваний. Все это обуславливает теоретическую и практическую ценность математического моделирования.

Сердечно-сосудистая система включает в себя сердце и множество сосудов артериального и венозного русла, различающихся размером, морфологией и функциями, поэтому построение ее полномасштабной математической модели является сложной задачей [1, 3]. К настоящему времени существует большое число подходов к моделированию кровеносной системы, основанных на различных физических и физиологических законах и принципах.

Модели течения крови по сосудистому руслу. Модели течения крови можно разделить на стационарные и нестационарные. Стационарные модели позволяют получать усредненные по времени показатели течения крови, что во многих случаях является достаточным для оценки состояния системы кровообращения. Кроме того, решения стационарных уравнений могут использоваться, например, как тесты для проверки эффективности методики численного решения нестационарных уравнений [4]. Нестационарные модели также представляют практический интерес, поскольку одной из особенностей сердечно-сосудистой системы является нестационарный характер течения крови. Эта особенность учитывается при построении математических моделей в работах [3, 5-11].

Модели течения крови также различаются по принципам и закономерностям, положенным в их основу. Широкое распространение получили модели прямой аналогии с электрическими схемами [1, 12]. В таких моделях напряжение и электрический ток служат аналогами давления и объемного кровотока. Каждый сосуд характеризуется сопротивлением и в электрической схеме представляется омическими сопротивлениями, конденсаторами и катушками индуктивности. Омическое, емкостное и индуктивное сопротивление моделируют гидравлическое сопротивление вязкого трения, упруго-эластические свойства стенок сосуда и инерционные свойства массы крови соответственно. Соединяя участки электрической схемы, представляющие отдельные сосуды, можно получить схему, описывающую кровеносную систему в целом. С математической точки зрения, такие модели представляются системами обыкновенных дифференциальных уравнений [1, 12].

Другой подход заключается в том, что сосуды или группы сосудов представляются упругими резервуарами с сосредоточенными параметрами, характеризующими их свойства. Сердечно-сосудистая система рассматривается как множество связанных между собой упругих резервуаров. Такие модели могут включать в себя различное число элементов- от двух до нескольких сотен резервуаров. Течение крови по сердечно-сосудистой системе описывается системой алгебраических и обыкновенных дифференциальных уравнений, связывающих между собой величины давления и потоков крови в сосудах [12,13].

Рассмотренные модели течения крови не требуют большого количества вычислений и позволяют исследовать гемодинамику в совокупности различных отделов сердечно-сосудистой системы. В то же время, такие модели позволяют получить лишь средние гемодинамические показатели [1].

Третий подход состоит в математическом описании системы кровообращения нелинейными динамическими системами дифференциальных уравнений. В различных фазах функционирование системы кровообращения описывается различными системами уравнений. Например, в работе [10] выделяются две основные фазы- систола и диастола. В основе этой модели лежит представление участков сосудистого русла в виде упругих резервуаров. В этой работе получены достаточные условия существования и единственности решения систем уравнений гемодинамики для некоторых базовых моделей течения крови, что представляет теоретический и практический интерес.

Наиболее полную информацию о течении крови по сосудам предоставляют двумерные [14-16] и трехмерные модели [1, 3, 17]. В основу таких моделей течения крови полагаются уравнения Навье-Стокса, а также может учитываться реология крови. В простейшем случае кровь рассматривается как несжимаемая ньютоновская жидкость.

При построении трехмерных моделей гемодинамики в жестких сосудах в качестве граничных условий на стенках сосуда обычно выбираются условия Дирихле для скорости [3]. При моделировании гемодинамики в эластичных сосудах уравнения течения крови дополняются уравнениями движения стенок сосуда. Таким образом, решение поставленной задачи подразумевает решение уравнений Навье-Стокса в областях с подвижными криволинейными границами, что представляет известную сложность с точки зрения построения численного алгоритма [17, 18]. Также может учитываться биохимическое взаимодействие крови с тканями стенок сосуда, при этом к уравнениям Навье-Стокса добавляются уравнения диффузии [3].

Отличительной чертой многомерных моделей является их большая вычислительная сложность, поэтому в настоящее время они применяются для расчетов течения крови только в некоторых крупных артериях, а не во всей сердечно-сосудистой системе [3]. Это приводит к необходимости постановки корректных граничных условий на входе в моделируемый сосуд (или участок кровеносной системы) и на выходе из него.

Обычно граничные условия на входе в сосуд ставятся на основе данных клинических экспериментов, а на выходе из сосуда ставятся условия Неймана для нормальной компоненты тензора напряжения [3]. Еще одна возможность задания граничных условий - сопряжение трехмерной модели с моделями прямой аналогии с электрическими схемами или другими моделями. Это позволяет учесть такое важное свойство сердечно-сосудистой системы, как замкнутость, и параметры течения крови на выходе из моделируемого сосуда могут влиять на параметры гемодинамики на входе в сосуд [3,17].

Как правило, длина сосуда достаточно велика по сравнению с его поперечным размером, а течение крови направлено преимущественно вдоль его оси. Это позволяет использовать квазиодномерное приближение, состоящее в том, что все величины зависят от одной пространственной координаты вдоль оси сосуда [11, 18-21]. Квазиодномерные модели передают основные закономерности течения крови по сердечно-сосудистой системе и, зачастую, требуют гораздо меньшего количества вычислений, чем многомерные модели.

При таком походе кровеносная система может быть представлена графом сосудов. Течение крови по каждому сосуду описывается системой нелинейных дифференциальных уравнений в частных производных, отражающих законы сохранения массы и импульса, а упруго-эластические свойства стенок сосуда задаются уравнением состояния. Под уравнением состояния понимается зависимость площади сечения сосуда от давления и других физических и физиологических параметров.

Уравнение состояния может быть выбрано в соответствии с различными принципами. В работах [11, 19] рассматриваются сосуды с тонкими стенками, а уравнение состояния для них выбирается из условия статического равновесия в поперечном направлении тонкостенной эластичной трубки. В работе [19] также предлагается дифференциальное уравнение состояния, описывающее динамические перемещения стенки с учетом инерционных и вязкоэластичных свойств сосуда и продольных напряжений.

В работах [4, 5, 11] исследуются свойства системы уравнений гемодинамики в случае, когда площадь сечения сосуда зависит только от давления в сосуде. В частности, показано, что при условии положительности ее производной по давлению рассматриваемая система имеет гиперболический тип.

Особый интерес представляют анализ и решение системы линеаризованных уравнений гемодинамики, поскольку с их помощью можно детально изучить процесс распространения волн давления и скорости [4, 11]. Кроме того, точные решения можно использовать в качестве тестов для определения точности и надежности методики численного моделирования

4].

Сложной математической задачей является построение гибридных моделей кровеносной системы, в которых разные участки сосудистого русла описываются различными методами. Так, например, магистральные артерии могут быть описаны трехмерными моделями, менее крупные одномерными, а жгуты мелких сосудов- моделями прямой аналогии с электрическими схемами [1]. В работе [18] решена задача сопряжения модели кровеносной системы с сосредоточенными параметрами и одномерной модели одиночного сосуда. В работе [22] для описания дерева крупных сосудов выбрана одномерная модель, а совокупность мелких сосудов органов описывается с помощью двумерной модели. Преимущество такого подхода заключается в том, что он зачастую позволяет значительно снизить вычислительные затраты по сравнению с применением только многомерных моделей.

Одной из проблем моделирования кровеносной системы является отслеживание изменений многочисленных гемодинамических показателей в ходе вычислительных экспериментов и последующий анализ полученных результатов. Для решения этой проблемы и лучшего понимания картины течения крови используется визуализация результатов численных экспериментов средствами машинной графики. Например, при применении моделей с сосредоточенными параметрами полезно отображать временные развертки кривых давления, потока и скорости крови в интересующих сосудах [10]. При использовании квазиодномерных моделей обычно необходимо отображать временные и пространственные развертки этих кривых [23, 24].

Наибольшую сложность представляет визуализация картины течения крови при использовании трехмерных моделей. Для построения трехмерного изображения сосуда обычно применяется триан1уляция в соответствии с методом конечных элементов. Визуализация трехмерных векторных величин может быть осуществлена методом отслеживания траекторий частиц. Часто рассматриваются двумерные изображения, полученные при сечении трехмерного объекта (сосуда) плоскостью. В выделенной плоскости могут быть отображены векторные поля или линии уровни гемодинамических величин [17].

В диссертации рассматривается нестационарная квазиодномерная модель гемодинамики, предложенная в работах [5-8]. Граф сосудов, представляющий кровеносную систему, состоит из ребер и вершин. Ребра соответствуют магистральным сосудам или жгутам мелких сосудов, вершины - сердцу, тканям или участкам сопряжения сосудов. Для проведения численных расчетов течения крови по графу сосудов авторами работ [5-8] был разработан программный комплекс Cardio Vascular System Simulation (CVSS).

Упруго-эластические свойства стенок сосудов существенно различны для разных типов сосудов, поэтому построение физиологически адекватного уравнения состояния является нетривиальной задачей. В диссертации рассматриваются как простейшая (кусочно-линейная), так и более сложные (нелинейные) зависимости площади сечения от давления в сосуде.

В диссертации изучаются свойства системы уравнений гемодинамики с уравнениями состояния, моделирующими действие регуляторных факторов. В соответствии с этим, автором были внесены изменения в предложенную модель течения крови, разностную методику решения задачи гемодинамики и комплекс программ CVSS.

Модели сердца. Важной задачей является построение модели сердца. Сердце обеспечивает поступление крови в систему и оказывает существенное влияние на картину течения крови. Геометрия сердца весьма сложна, а его работа характеризуется множеством параметров.

В первых моделях прямой аналогии с электрическими схемами сердце представлялось источником импульсов объемной скорости кровотока или давления, а клапаны- диодами. Также разрабатывались модели сердца в виде переменных электрических емкостей [1,12, 13].

Позже модели сердца стали основывать на физиологических закономерностях, полученных в результате клинических экспериментов. Широкое распространение получили модели, в которых нагнетательная функция сердца выбрана в соответствии с законом Франка-Старлинга для ударного объема [10, 12]. Также зачастую учитываются эмпирические соотношения между давлением и объемом желудочков [22].

Существуют модели работы сердца с фиксированным сердечным выбросом [25] и модели пульсирующего сердца [9, 10, 13, 26, 27]. Последние позволяют более реалистично воспроизвести картину течения крови в организме человека. При этом нельзя отрицать практическую значимость моделей с фиксированным сердечным выбросом, поскольку во многих клинических экспериментах контролируют средние за сердечный цикл показатели [2].

Сократительная деятельность миокарда в некоторых работах описана с помощью предложенной Хиллом механической модели мышцы. При этом мышечные волокна стенок желудочков сердца представляются с помощью сократительных и эластичных элементов. Согласно современным представлениям, уравнение Хилла не отражает в полной мере сложные физико-химические процессы, лежащие в основе сокращений миокарда. Поэтому для описания движения полосок мышечной ткани используются модификации уравнения Хилла, например, уравнения Фунга и Бенекена. Также при разработке моделей учитываются химические процессы, обеспечивающие сокращение миокарда [2, 12, 26, 28].

Для детального исследования гемодинамики, механики и биохимии сердца применяются двумерные и трехмерные модели сердца. В основу таких моделей [27, 29] обычно положены уравнения Навье-Стокса течения крови, уравнения, описывающие деформацию и перемещение стенок сердца и установленные биофизические закономерности.

Еще один подход к моделированию работы сердца - представление его камер в виде системы связанных между собой резервуаров с эластичными стенками [20]. Для описания течения крови в сердце при этом используются осредненные по объему уравнения движения в камерах и уравнения, выражающие закон сохранения массы. Работа клапанов описывается формулами Пуазейля (если клапаны открыты) или условием отсутствия потока крови через клапаны (если они закрыты).

Геометрия сердца может быть описана разными способами, и, в зависимости от целей моделирования, варьируется число рассматриваемых камер сердца. При моделировании малого и большого кругов кровообращения целесообразно рассматривать четырехкамерное сердце [13, 20].

Функционирование сердца зависит от многих факторов, прежде всего, от условий притока и оттока крови [9, 12]. Во многих работах учитывается влияние на деятельность сердца центральной нервной системы (ЦНС) [10, 13, 30] и концентрации химических веществ в крови [10, 13].

В диссертации изучается кровообращение только в большом круге, поэтому рассматриваются модели двухкамерного сердца. Сердце представляет собой насос, обеспечивающий поступление крови в систему сосудов. На выходе из сердца задается зависимость потока крови или давления по времени. В работе используются модели не полностью и полностью замкнутой системы кровообращения. Последняя, в отличие от модели не полностью замкнутой системы, позволяет поддерживать постоянство общего объема крови, что принципиально важно для воспроизведения реалистичной картины течения крови. Объем крови поддерживается постоянным за счет регуляции работы сердца в зависимости от наполнения желудочка кровью. В диссертации также учитывается влияние ЦНС на работу сердца.

Модели регуляции кровообращения. Особенностью гемодинамики является наличие сложной системы регуляции кровообращения, направленной на адаптацию как к локальным, так и системным изменениям гемодинамики [31, 32]. К основным механизмам регуляции кровообращения относятся механическая, метаболическая и нейрогенная регуляция [32, 33]. С одной стороны, для реалистичного воспроизведения процессов течения крови необходимо учитывать действие перечисленных факторов. С другой стороны, многие аспекты регуляции кровообращения еще не изучены окончательно, а известные физиологические концепции более сложны, чем существующие математические модели [2]. Поэтому построение и исследование моделей компенсаторных механизмов представляет теоретический и практический интерес.

Механическая ауторегуляция впервые описана А. Остроумовым (1876) [31], а затем детально изучена Бейлиссом (1902, 1923) [34, 35]. Она выражается в рефлекторном сужении или расширении мышечного слоя сосудистых стенок некоторых мозговых артерий в целях поддержания постоянного кровотока [33].

При построении моделей течения крови по аналогии с электрическими схемами действие ауторегуляции обычно моделирует путем изменения сопротивления участков схемы в зависимости от давления и потока крови [2, 36]. В ряде работ ауторегуляция моделируется с помощью механизмов обратной связи, реагирующих на отклонение текущей величины кровотока от заданной величины [37]. Некоторые авторы исследуют совместное влияние механической и метаболической регуляции [36].

Нейрогенная регуляция позволяет организму быстро и эффективно адаптироваться к резким изменениям условий функционирования, связанным с изменениями объема крови, сердечного выброса или периферического сопротивления [32]. Принципиально она осуществляется следующим образом: сигналы о кровяном давлении поступают в ЦНС от нервных окончаний (рецепторов), находящихся в аорте и крупных сосудах. С целью компенсации изменений давления ЦНС оказывает влияние на тонус периферических сосудов и на работу сердца [32,38].

Действие нейрорегуляции в некоторых работах моделируется контуром с отрицательной обратной связью по артериальному давлению. При этом может учитываться не только величина изменения давления, но и скорость его изменения во времени, что отражает реальные физиологические процессы [12].

Широко применяются модели нейрорегуляции, построенные по принципу нейронных сетей, с помощью которых формируется величина нервного фактора [10, 39]. Эта величина оказывает влияние на частоту сокращений сердца, сокращаемость желудочков, проводимость и упругость ряда участков сосудистого русла [10].

Еще одно направление моделирования регуляции кровообращения-учет взаимовлияния процессов, протекающих в нескольких физиологических системах. К настоящему времени разработаны модели, в которых кровообращение зависит от дыхания, метаболизма, энергообмена [12, 20]. Так, в работе [20] легочное и системное кровообращение моделируется с учетом движения воздуха в дыхательной системе. При этом модель движения воздуха в трахейно-бронхиальной части дыхательной системы аналогична предложенной в этой же работе квазиодномерной модели гемодинамики.

В настоящей диссертации предложены новые модели механической и нейрогенной регуляции и разработан алгоритм их численной реализации. Механическая ауторегуляция моделируется путем изменения площади сечения сосуда для поддержания заданной величины кровотока. С этой целью проведена модификация уравнения состояния, и изучены свойства системы уравнений гемодинамики с предложенным уравнением состояния.

Предполагается, что механизм нейрорегуляции реагирует на отклонение среднего артериального давления от заданной величины. Действие нейрорегуляции на тонус периферических сосудов, заполненность тканей кровью и частоту сокращений сердца воспроизводится путем изменения параметров модели кровеносной системы. Для описания этих эффектов автором разработаны соответствующие нелокальные модели.

Для исследования влияния систем регуляции на кровообращение автором был проведен ряд вычислительных экспериментов. Результаты этих экспериментов обсуждаются ниже.

Краткое содержание работы. Диссертация состоит из введения, трех глав и приложения, содержит 81 рисунок, 12 таблиц. Библиография насчитывает 58 наименований.

1. A. Quarteroni. Modeling the Cardiovascular System - A Mathematical Adventure. Part 1. SIAM News, Volume 34, Number 5, 2001. Part II: SIAM News, Volume 34, Number 6, 2001.

2. B.A. Лишук. Математическая теория кровообращения. М., "Медицина", 1991 г., 254 с.

3. A. Quarteroni, М. Tuveri, A. Veneziani. Computatiomal vascular ßuid dynamics: problems, models and methods. II Computing and visualization in science, 2, p. 163-197, 2000.

4. И.В. Ашметков, С.И. Мухин, H.B. Соснин, А.П. Фаворский, А.Б. Хруленко. Частные решения уравнений гемодинамики. Препринт. Москва, Диалог-МГУ, 1999, 43 с.

5. М.В. Абакумов, К.В. Гаврилюк, Н.Б. Есикова, В.Б. Кошелев, A.B. Лукшин, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, В.Ф. Тишкин, А.П. Фаворский Математическая модель гемодинамики сердечно-сосудистой системы. Препринт ИПМ РАН, № 104, 1996, 25 с.

6. М.В. Абакумов, К.В. Гаврилюк, Н.Б. Есикова, В.Б. Кошелев, A.B. Лукшин, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, В.Ф. Тишкин, А.П. Фаворский. Математическая модель гемодинамики сердечно-сосудистой системы. // Дифференциальные уравнения. 1997. Т.ЗЗ, №7, с. 892-898.

7. М.В. Абакумов, И.В. Ашметков, Н.Б. Есикова, В.Б. Кошелев, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, В.Ф. Тишкин, А.П. Фаворский, А.Б. Хруленко. Методика математического моделирования сердечнососудистой системы. //Математическое моделирование. 2000. Т.12, №2, с. 106-117.

8. А .Я. Буничева, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский, А.Б. Хруленко. Математическое моделирование некоторых прикладных задач гемодинамики. Сборник: Прикладная математика и информатика. №9, 2001, М., МАКС Пресс, с. 91-132.

9. В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование церебральной гемодинамики в квазипериодическом режиме. Препринт. М., МАКС Пресс, 2003, 20 с.

10. Ю. В. Солодянников. Элементы математического моделирования и идентификации системы кровообращения. Самара, "Самарский университет", 1994 г., 315 с.

11. S.J. Sherwin, V. Franke, J. Peiro, К. Parker. One-dimensional modelling of a vascular network in space-time variables. //Journal of Engineering Mathematics, 47,2003, pp. 217-250.

12. В.И. Шумаков, B.H. Новосельцев, М.П. Сахаров, Е.Ш. Штенгольд. Моделирование физиологических систем организма. М., "Медицина", 1971 г., 353 с.

13. S. Chakravarty, P.H. Mandal. A nonlinear two-dimensional model of blood flow in an overlapping arterial stenosis subjected to body acceleration //Math. Comput. Modeling, Vol.24, №1, 1996, pp. 43-58.

14. А.И. Лобанов, Т.К. Старожилова. Формирование тромба при внутреннем кровотечении. Компьютер и мозг. Новые технологии. М.: Наука, 2005, 321 е., сс.274-288.

15. A.S. Kholodov, A.V. Evdokimov, S.S. Simakov. Numerical Simulation of Peripheral Circulation and Substance Transfer with 2D Models. II Mathematical Biology. Ed. by P. Chandra, B.V. Kumar. Anshan, 2005. pp.22-29.

16. J.R. Cebral, P.J. Yim, R. Lohner, O. Soto, P.L. Choyke. Blood Flow Modeling in Carotid Arteries with Computational Fluid Dynamics and MR Imaging. //Acad Radiol 2002; 9: pp. 1286-1299.

17. E.B. Астраханцева, В.Ю. Гидаспов, Д.Л. Ревизников. Математическое моделирование гемодинамики крупных кровеносных сосудов. // Математическое моделирование, 2005, т. 17, № 8, сс.61-80.

18. L. Formaggia, D. Lamponi, A. Quarteroni. One-dimensional models for blood flow in arteries. II Journal of Engineering Mathematics, 47, 2003, pp. 217— 250.

19. A.C. Холодов. Некоторые динамические модели внешнего дыхания с учетом их связности и переноса веществ. II Компьютерные модели и прогресс медицины. Под. ред. Белоцерковского О.М., Холодова A.C. М.: Наука, 2001, сс. 127-163.

20. У.Г. Пирумов. Аналитическое и численное исследование гемодинамики крупных сосудов. //Математическое моделирование, 2001, т. 13, № 6, сс.47-61.

21. A.B. Евдокимов, A.C. Холодов. Квазистационарная пространственно распределенная модель замкнутого кровообращения организма человека. II Компьютерные модели и прогресс медицины. Под. ред. Белоцерковского О.М., Холодова A.C. М.: Наука, 2001, сс. 164-193.

22. А.Я. Буничева, В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Численное исследование гемодинамики большого круга кровообращения. Препринт. Москва, МАКС Пресс, 2001, 21 с.

23. М.В. Абакумов, Н.Б. Есикова, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, В.Ф. Тишкин, А.П. Фаворский. Разностная схема решения задач гемодинамики на графе. Препринт: М.:МГУ, 1998, 17с.

24. В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическая модель гидродинамики церебрального кровообращения. Препринт. Москва, МАКС Пресс, 2001, 20 с.

25. J.M. Jacobson, Р.Т. Adeler, W.Y. Kim, К. Houlind, Е.М. Pedersen, J.K. Larsen. Evaluation of a 2D Model of the Left Side of the Human Heart against Magnetic Resonance Velocity Mapping. //Cardiovascular Engineering, Vol. 1, No 2, June 2001, pp. 59-76.

26. Физиология кровообращения. Физиология сердца. Под ред. Г.П. Конради и др. Ленинград, "Наука", 1980, 598 с.

27. S. De Mey, J. Vierendeels, P. Verdonck. Modelling of LV Filling: A Combined Hydraulic and Numerical Approach. //Cardiovascular Engineering, Vol. 1, No 4, December 2001, pp. 163-169.

28. В.Б. Кошелев, С.И. Мухин, T.B. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом влияния нейрогенной регуляции на работу сердца. Препринт. М., МАКС Пресс, 2005, 26 с.

29. Е.В.Шмидт. Сосудистые заболевания нервной системы. Москва, Медицина, 1975, 663 с.

30. Фундаментальная и клиническая физиология. Под ред. А.Г.Камкина и А.А.Каменского. М: Издательский центр "Академия", 2004, 1072 с.

31. В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическая модель гемодинамики с учетом ауторегуляции. Препринт. М., МАКС Пресс, 2002, 23 с.

32. W. Bayliss. On the local reaction of the arterial wall to changes of internal pressure- J. Physiol. (Lond.), 1902, v.28, p. 220.

33. W. Bayliss. The vasomotor system. London. 1923.

34. V. Stark. Effects of myogenic and metabolic mechanisms on the autoregulation of blood flow through muscle tissue: a mathematical model study. //Cardiovascular Engineering, Vol. 4, No 1, March 2004, pp. 81-88.

35. S.K. Kirkham, R.E. Craine, A.A. Birch. A new mathematical model of dynamic cerebral autoregulation based on a flow dependent feedback mechanism. //Physiological Measurement, 22,461-473, 2001.

36. База знаний no биологии человека. Физиология. ИМГ РАН. Александров А.А, отдел биоинформатики. Доступна по адресу: http://www.obi.img.ras.ru/humbio.

37. J.F. de Canete, D. Gonzalez de Vega, M. David, A. Garcia-Cerezo. Cardiovascular control using artificial neuronal structures modeling the baroreceptor regulation mechanism. //Neurocomputing 43, pp.37-50, 2002.

38. А.Я. Буничева, С.И. Мухин, H.B. Соснин, А.П. Фаворский. Осреднениая нелинейная модель гемодинамики в одном сосуде. Препринт. Москва, МАКС Пресс, 2000, 21 с.

39. D. Greitz. Cerebrospinal fluid circulation and associated intracranial dynamics. A radiologic investigation using MR imaging and radionuclide cisternography. II Acta Radiol Suppl 1993; 386: 1-23.

40. M. Egnor, A. Rosiello, L. Zheng. A model of Intracranial Pulsations. IIPediatr Neurosurg 2001; 35: p.284-298.

41. В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом нейрогенной регуляции. Препринт. М., МАКС Пресс, 2005, 35 с.

42. И.В. Ашметков, А.Я. Буничева, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики в мозге и большом круге кровообращения. Компьютер и мозг. Новые технологии. М.: Наука, 2005, 321 е., сс.39-99.

43. В.Б. Кошелев, С.И. Мухин, Т.В. Соколова, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом влияния нейрорегуляции. //Математическое моделирование. Март 2007, т. 19, №3, с. 15-28.

44. Л.Д. Ландау, Е.М. Лифшиц. Гидродинамика. Москва, Наука, 1988, с. 1382.

45. А.Я. Буничева, В.А. Лукшин, С.И. Мухин, Н.В. Соснин, А.П. Фаворский. Квазистационарная модель кровообращения при гравитационных перегрузках. Препринт. Москва, МАКС Пресс, 2002, 20 с.

46. Р. Шмидт, Г. Тевс. Физиология человека, т.2. Москва, Мир, 1996,313 с.

47. Кровообращение мозга и свойства крупных артерий в норме и патологии. Под ред. А.Ф. Блюгера, А.Д. Валтнерис. Рига, 1976,138 с.

48. М.Р. Сапин, Г.Л. Билич. Анатомия человека, кн.2. Москва, ОНИКС: Альянс-В, 1999,432 с.

49. В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. Ультразвуковая ангиология. М: Реальное Время, 1999, 286 с.

50. А.Я. Буничева. Осредненная нелинейная модель гемодинамики на графе сосудов. Диссертация на соискание ученой степени канд. физ.-мат. наук, 05.13.18. Москва, 2001.

51. Visually evoked dynamic blood flow response of the human cerebral circulation. Stroke; 18: 771-775, 1987.

52. G. Kellie. An account with some reflections on the pathology of the brain. //Edinb Med Chir Soc Trans 1824; 1: 84-169.

53. Tom A.Kuusela, Timo J.Kaila, Mika Kahonen. Fine structure of the low-frequency spectra of heart rate and blood pressure. BMC Physiology 2003, 3:11. Доступна по адресу: http://www.biomedcentral.eom/1472-6793/3/l 1.