автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование автоволновых процессов и диссипативных структур в биологических системах

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Исследование модели свертывания крови

§ 1. Свойства точечной модели свертывания крови

§ 2. Пространственно-распределенная модель свертывания крови

§ 3. Результаты численных исследований в одномерном плоском 47 случае. Описание механизма структурообразования

§ 4. Результаты численных исследований в одномерном 56 цилиндрически-симметричном случае

§ 5. Качественное исследование начального этапа формирования 60 структур в системе типа "реакция-диффузия"

§ 6. Резонансные явления в системах типа "реакция-диффузия"

ГЛАВА 2. Двумерные структуры в модели свертывания крови

§ 1. Особенности механизма структурообразования

§ 2. Результаты численных экспериментов

ГЛАВА 3. Модели свертывания крови с учетом гемодинамических 99 течений

§ 1. Моделирование роста оторвавшегося тромба в 99 пристеночном потоке

§ 2. Формирование тромба при внутреннем кровотечении

ГЛАВА 4. Моделирование процессов переноса ионов в примембранном 133 слое

§ 1. Математическая модель процесса переноса ионов в примембранном слое. Образование ДС при внешнем воздействии

§ 2. Параметрический резонанс и формирование диссипативных 147 структур в двухкомпонентной системе при воздействии периодического электрического поля

ГЛАВА 5. Моделирование формирования зон роста у растений

§ 1. Диффузионная модель изменения концентрации ауксина в клеточных конгломератах и результаты ее численного исследования

Актуальность темы. Проблемы математического описания пространственно-временной динамики образования структур в диссипативных системах имеют длительную историю. Центральное место в ней занимает задача анализа условий потери устойчивости стационарного пространственно-однородного состояния [1]. В рамках известных моделей удается объяснить такие эффекты, как возникновение диссипативных структур (ДС), автоволны концентраций, а так же существование сложной пространственно-временной динамики.

Большинство существующих работ по математическому моделированию активных сред имеет дело с классическими системами тьюринговского типа. Такие системы и ряд моделей, получивших название базовых моделей, хорошо описывают некоторые биологические системы. Например, модели популяционной динамики, распространение нервного импульса, диффузию гена, процессы дифференцировки живых тканей.

В последнее время возникли модели, отличающиеся по своим свойствам от вышеперечисленных. Данная работа посвящена рассмотрению некоторых из них. В частности, представлены результаты исследования модели свертывания крови. Система гемостаза является одной из основных защитных систем организма. Болезни, связанные с нарушениями нормального функционирования системы свертывания крови, такие как инсульт, инфаркт, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и другие, являются одной из главных причин смертности, опережая онкологические заболевания. В связи с этим представляет интерес детальное изучение системы гемостаза, включая моделирование функционирования ее различных частей.

Другой актуальной темой современной биофизики является механизм воздействия сверхслабых электромагнитных полей на живые организмы на клеточном уровне. Поэтому, представляет интерес математические модели таких воздействий на клеточную мембрану, тем более что возможность экспериментального измерения большинства параметров химических реакций на мембране затруднена.

Цель работы. Основной целью работы является исследование автоволновых процессов и диссипативных структур в моделях некоторых биологических систем: гемостаза, переноса ионов в примембранном слое, формирования зон роста у растений. Для ряда из них, например, систем переноса ионов и свертывания крови in viva, целью работы было также создание адекватного математического описания.

Большинство рассматриваемых в данной диссертации моделей представляет собой системы типа "реакция-диффузия", поэтому другой целью работы было построение эффективных численных методов их решения и развитие методов их аналитического исследования.

Методы исследования. Численные исследования представленных в диссертационной работе моделей биологических систем проводились с помощью метода, представляющего собой вариант расщепления по физическим процессам. Для построения линий тока и распределения давления жидкости по известному из расчетов полю скоростей использовался пакет Vis5D. Цветовые карты распределения концентраций построены с помощью пакета программ, разработанных на кафедре вычислительной математики МФТИ.

Научная новизна работы. Моделирование системы свертывания крови является одной из областей, где необходимо использование вычислительного эксперимента. Однако данное направление исследований только начинает развиваться. Большая часть работ в этой области была выполнена с применением неэффективных численных алгоритмов. Их использование не позволяет достаточно подробно исследовать даже простейшие модели свертывания крови in vitro.

В данной диссертации с помощью эффективного численного метода проведено детальное исследование одной из простейших моделей свертывания крови. Обнаружены новые режимы структурообразования, исследована зависимость поведения системы от значений химических констант, входящих в модель, и от параметров начального возмущения, инициирующего свертывание.

Явление резонанса, обнаруженное при аналитическом исследовании модели свертывания крови, представляет собой новый эффект, присущий системам типа реакция-диффузия". В работах, посвященных анализу реакционно-диффузионных моделей по линейному приближению, это явление не было обнаружено, поскольку условия возникновения резонанса не рассматривались с должным вниманием и тщательностью.

Большинство работ по моделированию гемостаза опирается либо на системы типа "реакция-диффузия", описывающие биохимические реакции, протекающие in vitro, либо на модели гидродинамических течений в областях сложной геометрии с учетом простейших эффектов типа деформации тромбоцитов. В данной диссертационной работе предложены модели свертывания крови in viva, учитывающие как протекающие в плазме крови биохимические реакции, так и гидродинамические потоки.

Рассмотренный эффект формирования диссипативных структур параметрического резонанса при периодическом внешнем электрическом воздействии также представляет собой новый результат.

Практическое значение работы. Результаты данной работы используются в Гематологическом научном центре РАМН при экспериментальном изучении системы свертывания крови и для построения более сложных моделей свертывания. Часть результатов используется на кафедре биофизики Биологического факультета МГУ при исследовании процессов энергоинформационного воздействия на клетки.

Структура работы. Диссертация посвящена исследованию процессов формирования автоволн и неравновесных диссипативных структур в моделях сложных биологических систем. Работа состоит из пяти глав. В главе 1 рассматривается одна из простейших моделей свертывания плазмы крови. Описываются свойства точечной системы уравнений и приводятся результаты расчетов в одномерном пространственно-распределенном случае. Отмечен ряд характерных особенностей структурообразования, обусловленных как наличием нелинейных членов, описывающих протекающие в плазме крови биохимические реакции, так и диффузионными потоками. Представлена классификация различных режимов структурообразования. В расчетах обнаружена зависимость типа режима от начальных данных. Проведено качественное исследование начального этапа формирования структур в математической модели свертывания крови, подтверждающее существование такой зависимости. В этой главе также описывается явление внутреннего резонанса, обнаруженное в системе свертывания крови, и определяются условия его возникновения.

В главе 2 представлены результаты численного исследования механизмов структурообразования в двумерном плоском случае. Обнаружены сложные структуры, образование которых происходит по общему сценарию.

В главе 3 рассматриваются модели свертывания с учетом сложной геометрии и гидродинамических потоков, имеющих место в кровеносных сосудах. Приведены результаты моделирования роста оторвавшегося от стенки сосуда тромба в пристеночном потоке вязкой несжимаемой жидкости. Показано, что финальный размер тромба зависит не только от химических констант модели, но и от параметров потока, например, числа Рейнольдса. В этой главе также представлены модели свертывания крови при внутреннем кровотечении.

В главе 4 предложена модель переноса ионов-реагентов в примембранном слое клетки. Представлены результаты численного исследования формирования концентрационных структур под воздействием слабого внешнего электрического поля. Обнаружен параметрический резонанс, обусловленный воздействием периодического по времени электрического поля. Качественно исследованы условия его возникновения.

В главе 5 сформулирована и численно исследована математическая модель формирования зон роста у растений.

Состояние рассматриваемых вопросов. Большинство моделей, рассматривающихся в диссертации, представляют собой нелинейные системы обыкновенных дифференциальных уравнений типа "реакция-диффузия". Одной из первых работ по качественному исследованию процессов образования диссипативных структур в системах типа "реакция-диффузия" является работа А.М.Тьюринга [1] (1952 года), в которой он предположил, что система химических реагентов (так называемых морфогенов), реагирующих друг с другом и диффундирующих сквозь тонкий слой клеток, адекватно объясняет основные феномены морфогенеза.

В [1] также показано, что в такой системе возможно формирование структур из первоначально однородного состояния, благодаря неустойчивости последнего, за счет диффузии. Для этого рассматриваются две различные модели растущего эмбриона.

В первом случае тонкий слой клеток, представляет собой дискретное кольцо. Так, если обозначить концентрации морфогенов У и X как Уп Хп то уравнения, описывающие эволюцию веществ в кольце из N клеток, будут иметь вид:

1X г - = £{ХГ, + |х-(Хг+\ -2ХГ +ХГ\), dt d К. dt g{Xr,Yr) + v{Yr+l-2Yr+Yr{), r = \,.,N, (0.1) где ju, v — константы, характеризующие подвижность реагентов. Система рассматривается вблизи от своего положения равновесия, так что Xr = h + хп Yr = к +уп где (h, к) такие, что: f(h, k)=g(h, k)=0. Решение (0.1) имеет вид: N

ХГ = h+ É (Л • exP{/V) + BS ■ ехр{/>;./}) • exp{lmrs/Л'},

5 = 1 N

Yr = k+ Х(С, -exp{pst}+Ds •ехр{р;./})-ехр{2жгл'/А'}, s=l где ps, p's — корни квадратного уравнения: р-ал-А/л- sin2 {лу/íV})- [p-d + Av- sin2 {яу/7У})= be, а = — (h, k); b = — (h, k); с = (h, k); d = (h, k), а константы As, Bs, Cs и Ds связаны соотношениями:

As\ps-a + A\í-sin2bCs, Bs - [p's -a + A\i-sin2{ж/Л^})= bDs. Во второй модели кольцо из клеток представляет собой непрерывную среду, в которой могли диффундировать морфогены. Вблизи положения равновесия (Ь, к) эволюцию реагентов можно описать с помощью линейной системы уравнений: 2

99 >

Я Я2 где — радиус кольца, Э — угловая переменная. В этом случае решение будет иметь вид: оо

5=—оо

00

7 = к+ X (с, • ехр{^/} + О, • ехр{/?;/}) • ехр{и3},

5=-0О где р5, р'8 — корни квадратного уравнения: р-а + /Я2\(р - й + \ъ21Я2)=Ьс, а константы Ду, , С5 и связаны соотношениями:

В3-(р',-а + ^2/я2)=Ь05

Это решение можно интерпретировать как предельный случай решения системы (0.1).

При исследовании поведения решений обеих моделей на больших интервалах времени было обнаружено, что в зависимости от значений характеризующих системы параметров (таких как а, Ь, с и т. д.), реализуется один из шести различных типов решений:

1. Состояние с максимальной длиной волны (пространственно-однородное неустойчивое стационарное состояние). Все р5, р'х — действительные положительные числа, максимальны при 5=0.

2. Колебания концентраций морфогенов с максимальной длиной волны (пространственно-однородные). Все ps, p's — комплексные числа с положительной действительной частью, максимальной при 5=0.

В случаях 1 и 2 клетки ведут себя так, как - будто они изолированы друг от друга и диффузии реагентов нет.

3. Стационарное состояние с минимальной длиной волны. Все ps, p's положительны и действительны, существует максимум ps, p's. При возмущении равновесия в системе состояние каждой клетки станет таким же, как у клетки через одну, но будет существенно отличается от состояния непосредственных соседей.

4. Стационарное состояние с конечной длиной волны. Существует единственное s = sq , при котором положительны pSQ , p's^ (единственная неустойчивая гармоника), а все остальные ps, p's отрицательны. В этом случае системе наблюдается формирование стационарной пространственно-периодической структуры. В современной литературе именно такие структуры называют тьюринговскими, а механизм их образования — структурообразованием по Тьюрингу.

5. Колебания с конечной длиной волны. В системе распространяются бегущие волны.

6. Колебания с минимальной длиной волны. Колебания концентраций реагентов в соседних клетках происходят со смещением фазы на 180°.

А. М. Тьюринг также предположил, что рассмотренный механизм образования стационарных пространственно-периодических структур может быть использован для объяснения феномена окраса шкур животных, образования структур у гидры, влияния генов зиготы на анатомическое строение взрослого организма. В работе [1] приведены и результаты численных исследований обоих моделей, подтверждающие возможность формирования структур.

Следует отметить, что диссипативные структуры не являются единственным представляющим интерес решением систем типа "реакция-диффузия". Другим характерным пространственным режимом являются распространяющиеся волны. Простейшим уравнением, описывающим это явление, является скалярное уравнение с диффузией, рассмотренное Р. А. Фишером [2] и независимо от него А. Н. Колмогоровым, И. Г. Петровским, Н. С. Пискуновым [3] (задача о "диффузии гена"): dN ,ът (л лЛ п5^ = Ш • (l - iVj+ Ddt дх2 где к — положительная константа, так называемый мальтузианский параметр, D — коэффициент диффузии.

Р. А. Фишер показал, что это уравнение имеет бесконечное число решений типа бегущей волны, для которых 0</V<l и для скорости распространения справедлива оценка:

C>Cmin=24kD. (0.2)

При этом скорость нельзя определить однозначно, так как она зависит от начального распределения N(0,x). Например, в случае, если iV(0, х) = (l + exp~'sx) , .s' > 0, при D = 0 будет создаваться иллюзия, что распространяется волна со скоростью 1 Is, хотя динамика N(t, х) в каждой точке независима.

А. Н. Колмогоров и др. показали, что с помощью особого выбора начальных данных можно избавиться от такой неоднозначности[3]. При этом рассматривалось более общее уравнение вида: dt дх2 где функция F(N) — непрерывна, нужное число раз дифференцируема и обладает следующими свойствами: F(0) = F(l) = 0; F(iV) > 0 при 0 < N < 1; F^(о) = к > 0. Начальные условия представляли собой ступенчатую функцию.

При переходе от переменных I, х к г = х + С/ получается обыкновенное дифференциальное уравнение второго порядка, которое можно исследовать на фазовой плоскости. В частности, можно показать, что, что оценка для скорости распространения бегущей волны остается прежней. Более детальное исследование (0.3) проведено в [3] и в книге Дж. Марри [4]. Кроме определения скорости движения в них оценивается и форма фронта волны. В [5] результаты были обобщены на многомерный по пространству случай.

Новый импульс изучению уравнений типа "реакция-диффузия" дали работы школы И. Пригожина. В книге [6] рассматриваются бифуркации в реакционно-диффузионной модели гипотетической химической системы — "брюсселятор". Среди химических систем, в которых наблюдалось образование ДС, распространение химических волн или пространственно-однородные колебания, И. Пригожиным в [6] отмечена хорошо известная реакция Белоусова-Жаботинского и приведена одна из ее возможных моделей — "орегонатор"[7].

Уравнения реакционно-диффузионного типа используются для экологического моделирования. В [8] рассматривались математические модели и экологические концепции, в которых пространственные аспекты в явном виде не присутствовали, хотя необходимость в учете этого фактора существовала. Например, динамику отдельной популяции описывали как: где N— число особей на предполагаемом ареале обитания, Ъ,с1 — коэффициенты их рождаемости и смертности, а г и е — положительные константы, описывающие иммиграцию и эмиграцию особей через его границы.

Но, как отмечено в [9], описание таких явлений, как миграция птиц и других животных, возникновение пространственных и временных неоднородностей в распределении биомасс, требует учитывать пространственные аспекты динамики популяций. Простейшая гипотеза о характере перемещения особи состоит в том, что при однородных внешних условиях особи двигаются случайно, и их перемещение можно описывать с помощью уравнений типа "реакция-диффузия": дt ' дг дг где ^(ТЧ) — описывает взаимоотношение между популяциями, а второй член — перемещение особи. Доводы в пользу этой гипотезы можно найти в работах [10, 11].

После работ И. Пригожина [6,12] в экологии появились и были исследованы аналогичные модели, рассматривающие несколько популяций на ограниченном ареале обитания, например, пространственно распределенная модель "хищник-жертва" [13, 14]. В [8] разработан метод аналитического исследования более общей модели Гаузе-Витта [15] в случае пространственно-распределенной системы с граничными условиями Дирихле и Неймана:

Л^+Я^, (0.4)

I ' V I / ~ ' ^ 1 ~ 1 9 дt дг2 дЫ0 „ , ч „ „ д2Щ = —82 • N2 + к ■ ) • N2 + ^ 2-:г> 0<г</, д1 дг2

Здесь N1, Ы2 — биомассы жертв и хищников соответственно. Величины £>г-, ег-, к являются постоянными и положительными. V— трофическая функция хищников, монотонная, ограниченная, достаточно гладкая. Трофическая функция предполагалась также такой, чтобы система имела единственное нетривиальное стационарное однородное решение (например, э-образная функция [14]), в окрестности последнего и проводилось аналитическое исследование по линейному приближению.

Потеря устойчивости стационарного однородного решения рассматривалась

IV/ Л № 2 на плоскости параметров ^= ^ / и М = т где тУ] — равновесное значение жертв, т — номер неустойчивой гармоники, 2 =--— . Были найдены кривые потери устойчивости на плоскости М).

V 1 /

Оказалось, что в рассматривавшейся модели существуют два различных типа - диаграмм. Их анализ позволяет определить поведение системы в окрестности равновесия. Так в случае граничных условий Неймана при g<() стационарное однородное решение асимптотически устойчиво, а при g>() происходит колебательная потеря устойчивости с номером неустойчивой гармоники т=0. В случае граничных условий Дирихле характер решения определяется не только параметром g, но и 0.

При 0> 1 стационарное однородное решение асимптотически устойчиво для любых допустимых g. При Q< 1 в зависимости от значений g возможны колебательная потеря устойчивости гармоники с т= 1 и образование диссипативных структур. Условие 0= 1 определяет критический размер области пространства 1С = к ■ у^у , такой, что при 1<1С стационарное однородное решение устойчиво.

В [9] сделано обобщение метода 0?, М) - диаграмм для системы вида:

Щ, М2)+01Ш1, (0.5) о t дг й Р йЫ й í

При этом £ = 1--(#!)• -(Л/[) , М = -01Х1 ■ -(ы{) , где /ч йЫ собственные числа оператора Лапласа с соответствующими граничными условиями.

Для (0.5) существует сорок восемь различных типов диаграмм. Поэтому анализ поведения решений в общем случае гораздо сложнее, чем в модели "хищник-жертва". Однако, определив тип диаграммы для конкретной модели и воспользовавшись результатами [9], можно указать поведение решения в окрестности равновесия.

Следует отметить также следующий результат, полученный в [9]. При определенных параметрах (0.5) возможна потеря устойчивости сразу нескольких гармоник с различными номерами, что может приводить к образованию структуры сложной формы. Она представляет собой их суперпозицию с различными амплитудами, зависящими как от параметров (0.5), так и от начальных распределений.

Образование диссипативных структуры было обнаружено и при исследовании многокомпонентных систем типа "реакция-диффузия". Поэтому возникла необходимость обобщения разработанных методов анализа на случай, когда количество переменных больше двух. В работах [16, 17] были исследованы условия возникновения диффузионной неустойчивости, которая может приводить к формированию структур Тьюринга, в трех- и четырехкомпонентных системах с граничными условиями Неймана. Разработанный подход проиллюстрирован на примере математической модели, описывающей каталитическую реакцию N0 + СО на грани монокристалла платины.

Как и в случае двухкомпонентных систем, анализ был проведен по линейному приближению в окрестности стационарного пространственно-однородного состояния. С помощью полученных результатов в работе [17] были построены области неустойчивости на плоскости одного из параметров рассматривавшейся модели и номера гармоники. В численных экспериментах было обнаружено, что диссипативные структуры могут существовать и при почти равных коэффициентах диффузии. Интересно, что при различных возмущениях и фиксированных параметрах система может иметь принципиально различные режимы структурообразования: структуру Тьюринга и стоячую волну. Для полной матрицы коэффициентов диффузии были также найдены решения в виде бегущих волн.

В [18] представлены результаты численного исследования модели реакции окисления СО на Рё-цеолитном катализаторе. Так как катализатор представлял собой большое количество кристаллитов пористого цеолита с внедренными в них кластерами Рс1 практически одного размера, то в модели он был разбит на N тонких слоев. При этом реакции происходящие в каждом слое описывались одной и той же точечной трехкомпонентной системой уравнений. Связь между слоями осуществлялась через переменную Р — давление окиси углерода. В каждом слое было свое значение Р, влияющее на скорости протекающих там реакций. Изменение давления происходило за счет диффузии СО из одного слоя в другой и за счет его расхода в реакциях. Интересно, что при этом, чем больше был коэффициент диффузии, тем слабее была связь между слоями. В итоге модель представляла собой систему 4N обыкновенных дифференциальных уравнений. В численных экспериментах кроме регулярных колебательных и стационарных решений были обнаружены сложные хаотические режимы. Построенная модель позволила объяснить возникновение сложных хаотических колебаний скорости реакции влиянием внутренней диффузии СО по объему цеолита.

Существенной особенностью большинства моделей типа "реакция-диффузия", например, "орегонатора" [6], является наличие в них автокатализа одного из реагентов. В феноменологической модели свертывания крови in vitro, предложенной в [19], свойством автокатализа обладают оба основных реагента — и активатор, и ингибитор свертывания. Гипотеза об автокаталитическом производстве ингибитора была выдвинута в [20] для объяснения особенностей механизма свертывания крови, обнаруженных in vitro [21].

В экспериментах [21] в чашку Петри, заполненную плазмой крови, помещали стеклянные шарики, инициирующие свертывание. Спустя 7-10 мин. после этого наблюдалось возникновение и рост фибриновых сгустков — тромбов. В [21] было обнаружено, что если расстояние между центрами активации меньше некоторого (критического), то растущие навстречу друг другу тромбы срастаются. Если же расстояние между центрами критическое, то встречный рост сгустков прекращается раньше, чем их рост в других направлениях, так что между сгустками остается полоса несвернувшейся жидкой плазмы. Подобного рода результат был получен при численном исследовании феноменологической модели.

В [22] Ф. И. Атауллохановым и др. была предпринята попытка создать математическую модель для более подробного описания пространственно-временной динамики внутреннего пути свертывания крови. Она основана на современных биохимических данных о кинетике отдельных стадий каскада свертывания и учитывает эволюцию восьми метаболитов. Причем семь реагентов являются активаторами свертывания, и только один, протеин С, — ингибитором. Соответствующая система уравнений выглядит следующим образом:

SIX

-^ = к9 -Х1а-/?9 \Xa + D Д1Ха, д t

8Х а dt a xi *10 • 1Ха+ -Z-hl0 -Xa+D АХа, а dt

-hn -XIa + Z) AXIa,

- = к2 -Ха---— + k2-W--5=--h2 -Ih + D AIIa, dt 2 ll+k2m ll+k2m 2 a = -k2.Xa-—^--h-W'-Л--h2 • IIa + £> All, (0.6) dt II +k2m K+k2m

5VIIIa = k$ -IIa-/z8 -VIIIa-A:a • APC(VIIIa + Z)+i) A VIII a, d t av. a dt 5APC k5-lla-h5 -Va-ka-APC-{Va + W)+DAVa, каюс '11 a - Kvc ' APC+ D A APC , q *ape "a где II, IIa, Va, VIIIa, IXa, Xa, XIa — концентрации протромбина, тромбина и других факторов свертывания соответственно, Va, VIIIa, IXa, Ха, XIa, APC — концентрация активированного протеина kj, hj — константы скоростей активации и инактивации, D — коэффициент диффузии реагентов. W, Z — концентрации химических веществ, время выхода которых на равновесные значения мало по сравнению с характерными временами других реакций в системе. Значения некоторых констант были получены из экспериментальных данных. В случае отсутствия какой-либо информации о скоростях реакций, константы варьировали в широком диапазоне, подбирая значения, при которых результаты численных расчетов были наиболее близки к реальным экспериментам. Кроме того скорости образования и инактивации Ха и тромбина полагали функциями от концентрации кальция.

Из уравнений видно, что, как и в модели [19], тромбин является катализатором в реакции образования ингибитора, то есть кроме положительных обратных связей с автокатализом существуют и отрицательные. К системе (0.6) было также добавлено уравнение, описывающее динамику образования фибрина из фибриногена, совпадающее с аналогичным уравнением в [19].

В [23, 24] приведены результаты численных исследований системы (0.6) в пространственно-однородном и одномерном плоском случае с использованием метода Мерсона и вложенного метода Рунге-Кутты-Фельберга соответственно. Оказалось, что, как и в [19], модель обладает пороговым поведением, то есть если амплитуда начального распределения активатора Х1а меньше порогового значения, то процесс свертывания не инициируется, концентрации основных метаболитов монотонно убывают до нуля. Причем пороговое значение оказалось зависящим от концентрации кальция.

Было также показано, что система уравнений свертывания адекватно описывает экспериментально наблюдавшуюся кривую роста фибринового сгустка, только при учете реакции активации тромбином IX фактора. При анализе реакции активации тромбином XI фактора свертывания обнаружено, что при таких значениях константы скорости, когда реакция активации XI не влияет на кинетику гомогенной системы, в пространственно-неоднородном случае может наблюдаться неограниченный рост тромба.

В численных экспериментах [23] было обнаружено, что в системе свертывания возможны периодические пульсации концентраций активаторов. По мнению авторов работы, это может играть как положительную, так и отрицательную роль. С одной стороны такой механизм может иметь следствием уплотнение границы тромба, а с другой — вызывать синдром диссеминированного свертывания.

Несмотря на то, что модель [22] более подробно описывает каскад реакций свертывания, она не содержит механизма остановки роста тромба. Более того, в [23] не было найдено решений системы (0.6), соответствующих образованию пространственно-периодических фибриновых структур, наблюдавшихся в экспериментах in vitro [21].

Другая модель внутреннего пути гемокоагуляции была предложена в [25]. В ней учитывается роль V и VIII факторов. Полная система, описывающая их кинетику аналогична [22] и представляет собой систему из семи обыкновенных дифференциальных уравнений. Авторы [25] редуцируют эту систему к двум уравнениям, используя тот факт, что ферментативные реакции, связанные V и VIII факторами, являются наиболее медленными. Упрощенная модель в безразмерных переменных имеет вид: dx у

- ' — X, dt \ +у dy аху dt b +у

-су, (0.7) где х, у — концентрации реагентов, а, Ь, с — параметры модели. При этом параметр а связан с интенсивностью активирующего воздействия, которое связано с параметрами повреждения стенки сосуда. Кроме того, этот параметр определяет количество особых точек у системы (0.7), и тем самым характер решений. В результате анализа фазового портрета (0.7) в [25] было установлено, что при повреждениях меньше порогового, внутренний путь гемокоагуляции не функционирует. В [25] не представлено детального исследования решений системы (0.7). Поэтому нельзя судить о том, насколько адекватно эта модель описывает процессы свертывания в целом и имеет ли модельная система решения, качественно согласующиеся с экспериментами in vitro.

В отдельных экспериментах [21] происходило последовательное образование концентрических кольцевых структур из фибрина-полимера. Структуры такого типа были найдены при численном исследовании модели свертывания в одномерном радиально-симметричном случае. В [19] также обнаружены режимы формирования пространственно-периодических фибриновых структур в одномерном плоском случае. Однако использовавшийся численный метод не позволил авторам [19] обнаружить всего многообразия одномерных структур.

Другой особенностью моделей [19, 22] является наследственный характер структурообразовання. Скорость производства фибрина зависит лишь от концентрации активатора свертывания в данной точке пространства и в данный момент времени. Аналогичным свойством наследственного характера образования структур обладает модель популяции подвижных амеб [26]. В [26] было показано (и подтверждено результатами экспериментов), что в системе с наследственным характером структурообразовання возможно формирование сложных пространственных структур. В экспериментах [26] было обнаружено, что за счет хемотаксиса происходит процесс агрегации клеток вокруг ведущих центров. При этом если рост популяции происходил в геле, предотвращающем конвекцию, бактерии образовывали периодические структуры из непрерывных или перфорированных колец, в зависимости от условий культивации. При исследовании модели свертывания в двумерном случае было обнаружено, что при определенных начальных распределениях реагентов возможно возникновение наследственных структур, напоминающих непериодические мозаики Пенроуза [27] с симметрией пятого порядка.

Тот факт, что запас автоволн и ДС существенно возрастает при переходе к двумерным и трехмерным структурам, был отмечен в [6] И. Пригожиным. В частности, в модели "брюсселятор" в двумерном случае один тип волн допускает зеркальную симметрию, а другой соответствует вращающимся волнам. Образование сложных структур в модели простой системы (всего с двумя кинетическими параметрами) было обнаружено Дж. Е. Пирсоном [28] и частично подтверждено экспериментами in vitro [29].

В [28] численно исследовался вариант модели гликолиза Селькова — модель Грея-Скотта — в двумерном плоском случае:

U't =DU-V2U-UV2 +F-(l-U), v; = Dv-V2V+ UV2-{F + k)-V, (0.8) где U, V — концентрации реагентов, Du = 2-Dv = 2-10"5 — их коэффициенты диффузии, к —безразмерная константа скорости реакции, F — безразмерная скорость подачи реагентов в реактор. В качестве начальных условий выбиралось локализованное возмущение устойчивого стационарного состояния (U= 1, V=0).

В [28] были найдены как пространственные, так и пространственно-временные структуры. Основное их разнообразие было обнаружено при таких значениях кинетических параметров, когда соответствующая точечная система находится вблизи кривых бифуркаций.

Дж. Е. Пирсоном было дано описание решения с образованием концентрационных "пятен" на однородном фоне. "Пятна" двигались по плоскости и росли в направлении перпендикулярном своему движению, затем делились пополам, и новые начинали двигаться в направлениях, противоположных друг другу.

Следует, однако, отметить, что не все режимы структурообразования, обнаруженные Дж. Е. Пирсоном, наблюдались в экспериментах in vitro [29]. Тем не менее, все стационарные структуры из [28] нашли свое экспериментальное подтверждение.

В [30] приводится обоснование режимам с образованием концентрационных структур в виде "пятен", с помощью аналитических оценок их роста, скорости движения и интервала времени между двумя последовательными делениями. Для этого система (0.8) записывается в безразмерном виде: ди 2 . и \ Аи — uv + А • (1 - и), dt 52-Av + uv2-B-v, (0.9) dt

Далее рассматривается одномерный плоский случай в пределе при 5—>0. Предварительно отмечается, что при этих условиях в численных экспериментах были обнаружены решения с образованием импульсов, обладающих таким же поведением, как и "пятна". При этом можно у режимов можно выделить ряд особенностей.

Во-первых, область пространства можно разделить на внутреннюю шириной 0(5) и внешнюю шириной 0(1). Во внутренней области у~5"1, и~5, тогда как во внешней V экспоненциально мало, а и порядка единицы.

Во-вторых, можно выделить два временных масштаба, так как эволюция импульса происходит медленно, заканчиваясь быстрым процессом деления. В работе рассматривается интервал времени между двумя делениями и для всех областей пространства вводится медленный масштаб.

Затем с помощью асимптотических методов получается приближенное решение, из которого следует, что и во внешней области и скорость движения фронта импульса с зависят от диффузионных потоков 1+ и Ь~ через его границу. При этом поверхность с(Ь+, Ь~) оказалась двулистной с пересечением плоскостей вдоль отрезка Ь+ = 1г < Ьс. На основании свойств функции с в [30] делается вывод, что неподвижные импульсы существуют, только если диффузионные потоки равны между собой и меньше некоторого критического значения. Следовательно, когда потоки достигают значения Ьс, происходит деление импульса на два новых.

В численных экспериментах с системой (0.9) было получено значение Ьс, совпадающее с найденным с помощью методов теории возмущений. Авторами работы было также обнаружено хорошее соответствие профилей концентраций и значений скоростей импульсов.

Тем не менее, полученные результаты могут быть подвергнуты сомнению, поскольку численные исследования были проведены при значениях 5, близких или равных единице. Кроме того, из существования импульсов в одномерном плоском случае вовсе не следует существование "пятен" в двумерном, так как первым могут, например, соответствовать бегущие волны.

Локализованные концентрационные структуры были также обнаружены в [31] при численном исследовании реакционно-диффузионной системы типа Ринцеля-Келлера, предложенной в [32] для моделирования процессов распространения импульсов в нервном волокне и описываемой уравнениями: = -и + Н(и - а) - V + Аи, т~ = ци-у + 1? -АУ, (0.10) \ ГО, г>0

W [1, г < 0 где ц = 3, Ь = 8, т = 100, а — порог, зависящий в общем случае от количества реагентов в системе, следующим образом: а = ао + а • (я - яр), \(и +У) с!х, где а0, £о, а — положительные константы.

Результаты исследований методами теории возмущений одномерного плоского случая в пределе при 8 = 1/Ь 0 показали, что при различных значениях а = Ых у системы (0.10) могут существовать решения в виде импульсов как стационарных, так и нестационарных. При этом бифуркация по а оказалась подкритической.

В численных расчетах в двумерном плоском случае были найдены режимы с образованием структур типа "пятен", представляющих собой локализованные распределения реагентов. В зависимости от значений параметров модели "пятна" могли быть как подвижными, так и стационарными, но, в отличие от [28], они не делились. Интересно, что их форма оказалась зависящей от параметра глобальной связи а. При больших значениях а (а = 5.0) "пятна" имели круглую форму. При уменьшении параметра глобальной связи до нуля происходила их трансформация в бегущую волну, а очертания становились похожими на чечевицу.

Авторы работы [31] исследовали взаимодействия двух "пятен". В случае лобового столкновения оказалось возможным как упругое рассеяние, так и переизлучение пятен в направлении перпендикулярном исходному направлению движения. При этом определяющую роль играла величина ст. Если столкновение происходило под углом, "пятна" сливались в одно, движущееся по биссектрисе этого утла.

В [31] были также проведены оценки зависимости критического значения ст для бифуркации от стационарных к подвижным "пятнам" от их радиуса кривизны и параметров модели.

Однако достоверность результатов не подтверждается исследованием свойств используемого в [31] численного метода. Более того, приведенные авторами профили решений не удовлетворяют системе (0.10). Аналитические оценки в двумерном случае проведены в предположении, что решения типа "пятен" существуют.

Эволюция концентрационных "пятен" [28, 31] похожа на эволюцию "чечевицеобразных сгустков активатора" в модели свертывания крови в двумерной задаче (см. Главу 3) и "экситоны", обнаруженные А. Н. Заикиным в модели активной среды [33].

Активная среда в [33] представляла собой химическую систему, содержащую распределенный источник одного из реагентов, или недиффундирующую компоненту -— У. Две другие компоненты X, Ъ (активатор и ингибитор, соответственно) могли диффундировать. В отсутствии Ъ в системе возможно распространение бегущей волны по X. Добавление в модель компоненты Ъ, должно было привести к возможности формирования локализованных концентрационных сгустков при условии, что Ъ повышает порог возбуждения системы и возникает с запаздыванием относительно X.

В [33] предложены и численно исследованы в двумерном плоском случае две модели активной среды. Было обнаружено, что при внесении в среду локализованного возмущения по активатору, окруженного разорванным кольцом из ингибитора, формируется локализованный сгусток по X, движущийся по направлению от центра возмущения к щели в кольце. Затем наблюдается формирование сгустка по Ъ, движущегося вслед за активатором. При этом сгусток по X всегда имел форму полумесяца, а по Ъ — капли.

А. Н. Заикин назвал такие концентрационные сгустки экситонами, так как они демонстрировали свойства квазичастиц-автоволн, а именно: постоянно двигались и при лобовом столкновении двух сгустков аннигилировали или переизлучались в перпендикулярном столкновению направлении в зависимости от параметров модели. Было так найдено критическое значение угла столкновения, при котором слившиеся экситоны продолжали движение. При смещенном встречном курсе двух сгустков переизлученные замедляли движение и затухали.

Образование подвижных локализованных концентрационных структур в реакционно-диффузионных системах возможно обусловлено возникновением волновых фронтов, движущихся с переменной скоростью. Простейшая модель этого явления предложена в [34]. Она основана на известном свойстве параболического уравнения с линейной диффузией и объемным источником в виде кубического полинома с тремя действительными корнями. Это свойство заключается в том, что в системе при определенных начальных и граничных условиях возможно распространение волны переключения из одного устойчивого стационарного состояния в другое (типа волны Колмогорова-Петровского-Пискунова). Скорость распространения такой волны V зависит от коэффициента диффузии Д константы скорости реакции А и стационарных состояний точечной системы а, Ъ, с следующим образом: где а и с — устойчивые положения равновесия точечной системы, Ъ — неустойчивое.

В [34] вводится предположение, что если бы а, Ь, с изменялись со временем периодически с достаточно большими амплитудами, то скорость волны совершала бы колебания вокруг нулевого значения. Для моделирования такой ситуации к рассматривавшемуся уравнению были добавлены еще два, имеющие решения в виде гармонических колебаний или устойчивого предельного цикла. В первом уравнении к источнику было добавлено слагаемое, линейно зависящее от концентрации одной из колеблющихся компонент. Было также предположено, что колебания двух последних реагентов достаточно медленные для того, чтобы рассматривать временную шкалу, на которой они существенны как параметр для быстрых изменений первого реагента.

В численных экспериментах было обнаружено возникновение в системе локализованной концентрационной структуры с периодически изменяющейся шириной. А. Л. Кавчинский, автор [34], предложил называть ее химическим пульсаром. В работе было рассмотрено взаимодействие двух одинаковых пульсаров и показано, что если расстояние между их центрами меньше некоторого значения, зависящего от параметров модели, то пульсары сливаются в один. Тем не менее, ничего не сказано о параметрах нового пульсара (его ширине, периоде колебаний) а так же о том, что происходит с пульсарами при увеличении расстояния, насколько независимы их колебания (периоды и фазы).

Несмотря на перечисленные недостатки, работа [34] представляет интерес, поскольку системы, подобные рассматривавшимся в ней, часто возникают при редукции более сложных биохимических моделей. Кроме того, по мнению ее автора, решения типа химических пульсаров, возможно, являются альтернативным способом для создания предварительных градиентов концентраций, необходимых для процессов дифференциации клеток тканей.

Решения, подобные найденным в [31-34], необычны для систем типа "реакция-диффузия". До недавнего времени считалось общепринятым, что концентрационные волны или электрические импульсы возбуждения, распространяющие в нервном волокне, при столкновениях гаснут, а точнее аннигилируют. Однако отличные от этого режимы взаимодействия локализованных структур все чаще и чаще обнаруживают при исследовании моделей различных биологических и химических систем. Так в [35] при численных экспериментах с уравнениями Фитцхью-Нагумо был найден солитонный режим, при котором два уединенных импульса возбуждения при столкновении упруго отражались.

В [35] делается предположение, что такое поведение возбудимой среды обусловлено структурой фазового портрета точечной системы. У нее существует единственное положение равновесия — тривиальное, которое представляет собой устойчивый узел. При определенном значении параметров модели происходит бифуркация возникновения кратного цикла. Следовательно, в системе появляется два устойчивых режима покой и автоколебания. По мнению авторов [35] благодаря этому свойству модели в пространственно распределенной среде возможны упругие взаимодействия импульсов.

Различные варианты модели Фитцхью-Нагумо оказались содержащими огромное многообразие режимов структурообразования. В [36] показаны некоторые автоволновые решения, существующие в системе с кусочно-линейной аппроксимацией ее кинетической части.

Образование ведущего центра на месте первоначального возбуждения, режимы с перезапуском, аналогичные эффекту кинетического эха в модели свертывания крови [19] и комбинации перезапуска и с образованием ведущего центра являются одними из ключевых примеров [36]. Особо следует упомянуть тот факт, что за тип образующейся структуры отвечает соотношение коэффициентов диффузии ингибитора и активатора (проводимости медленной компоненты ионного тока, потенциала мембраны).

При небольших значениях этого параметра имеют место вышеперечисленные режимы, а при очень больших — формирование тьюринговских структур. Самые интересные решения расположены при средних значениях параметра. К ним относится формирование около места возбуждения одного или двух удаленных друг от друга на некоторое расстояние неподвижных импульсов. При определенных значениях параметров между двумя неподвижными импульсами периодически происходит перезапуск автоволн, не влияющий ни на импульсы, ни на пространство за ними. Авторы [36] назвали его диссипативным пульсаром.

По-видимому, концентрационные образования типа квазичастиц [28, 31, 33-36] играют в активных системах такую же роль, как и собственные функции горения нелинейных сред. Последние были обнаружены при исследовании режимов с обострением в квазилинейных параболических уравнениях и системах [37—40]. Собственные функции представляют собой приближенные автомодельные решения, которые могут не удовлетворять исходному уравнению или системе. Однако в режимах с обострением, когда решение становится бесконечным за конечное время, они являются асимптотиками, хорошо описывающими поведение среды. При этом в двумерном случае число собственных функций больше, чем в одномерном, а их форма более причудливая [38^0].

Недавно Б. С. Кернером и др. была построена теория образования структур, подобных квазичастицам [33-36], в активных средах [41-44]. Из нее следует, что процессы самоорганизации в пространственно распределенных активных системах при таких значениях бифуркационного параметра, когда структурообразование по Тьюрингу не проявляется, связаны со спонтанным возникновением и дальнейшей эволюцией локализованных структур — автосолитонов.

В [41] показано, что их возникновение, обусловленное флуктуациями, возможно даже в идеально однородной активной среде. В реальной системе всегда есть небольшие локальные неоднородности, которые служат затравочными центрами для формирования автосолитонов. Они становятся неустойчивыми при определенных значениях параметров среды.

В этом случае на определенном этапе эволюции локализованная структура испытывает акт расщепления [42]. Сформировавшиеся в результате этого новые структуры обладают свойством отталкиваться друг от друга [42, 43]. Их дальнейшая эволюция зависит от вида нелинейности в функциях, описывающих химическое взаимодействие активатора и ингибитора в активной среде.

В [43] системы подразделяют на четыре основных типа: 1М, И, V и Л. В N и И системах новообразовавшиеся структуры очень быстро удаляются друг от друга на достаточно большое расстояние, так что становятся независимыми и затем сами расщепляются. В итоге все пространство заполняется неподвижными локализованными структурами, расположенными на некотором расстоянии друг от друга.

Для V и Л систем это расстояние может оказаться меньше минимального, при котором автосолитоны независимы. Тогда они начинают взаимодействовать, происходит так называемая перекачка энергии [42, 43], в результате которой часть структур исчезает. Какие из автосолитонов исчезнут, определяют случайные флуктуации. Оставшиеся начинают делиться, пытаясь восстановить прежнее распределение. Этот сложный пространственно-временной режим получил название турбулентности.

Принципиальное отличие V и А систем от N и И заключается в том, что скорости перекачки вещества между автосолитонами больше или порядка скорости рассеяния [43]. Как следствие, в среде возможно формирование локализованной области, внутри которой происходит процессы формирования, деления и исчезновения автосолитонов. В результате конкуренции между этими процессами внутри области возможно протекание как периодических, так и хаотических режимов структурообразования [43, 44].

Изменение значения бифуркационного параметра приводит к переходу одних типов решений в другие. Например, локализованная и периодическая по времени структура может перестроиться в турбулентный режим.

Интересно, что свойства автосолитонов (амплитуда, скорость, частота пульсаций и др.) зависят лишь от параметров системы. Поэтому Б. С. Кернер называет их собственными солитонными состояниями диссипативной среды [43]. Тем не менее, он отмечает [43], что в случае взаимодействия двух автосолитонов один из них исчезает, когда не только значение амплитуды, но ширины станет ниже порогового. Другими словами, существует критический размер локализованной структуры, определяющий ее дальнейшую судьбу.

Для большинства активных сред типичным является свойство независимости формирующихся структур (автоволн) от начального возмущения, важно только, чтобы оно было надпороговым. В работе [45] изучалась зависимость формирования волны переключения от начального распределения для неограниченной области в среде, обладающей триггерными свойствами. Обнаружен эффект так называемого "биологического барьера": если интеграл от начального возмущения по пространству меньше некоторого критического значения, то система вернется в невозмущенное состояние, то есть малые в интегральном смысле, но не обязательно малые по амплитуде отклонения релаксируют.

В [46-49] рассматривалась задача об эволюции локализованного начального возмущения в бистабильной среде. При этом бистабильную среду описывали уравнением: где функция и) имела в-образную форму, и у системы имелось два устойчивых и одно неустойчивое стационарное состояние. Предварительно было отмечено, что в бистабильной среде возможны два различных сценария развития локализованного начального возмущения: режим распространения волны переключения из одного устойчивого равновесия в другое и диффузионное затухание.

При заданной форме возмущения, например, описываемой функцией Гаусса, рассматривавшуюся задачу свели к расчету критической зависимости между его амплитудой и и полушириной Ь. Критическая кривая отделяет на плоскости (и, Ь) области, соответствующие распространению волн переключения, от областей диффузионного затухания.

В [46] предложены два метода расчета этой зависимости. Первый представляет собой метод сравнения скоростей изменения возмущения за счет диффузии и за счет действия нелинейного источника [46, 47]. Равенство этих скоростей и определяет критическую кривую. Сравнение полученных методом сравнения скоростей результатов с компьютерными экспериментами показало, что он плохо работает, если амплитуда начального возмущения находится в окрестности неустойчивого стационарного состояния.

Для получения правильной зависимости в окрестности неустойчивого равновесия был предложен метод дробных показателей [46, 48]. Нелинейный источник в (0.11) аппроксимировали следующим образом: и) = ф(м) = +Р и, где а, Р, у — параметры, 0<у<1. При этом была получена связь между критическими значениями полуширины и амплитуды начального возмущения: аf 1- м ■I? -In

V ) / 1 щ) 0. где a=ß/4, b = -yjßef-1 У " 4

• 2 + — vT, У

-(2+у>/2у щ неустойчивое положение равновесия. Как отмечено в [46, 49], результаты, полученные вторым методом, прекрасно согласуются с данными численных исследований.

Численные исследования модели свертывания крови показали, что тип образующейся диссипативной структуры зависит не только от интегральной величины начального возмущения, но и от его характерного пространственного размера. В [6] отмечено, что характерный пространственный масштаб системы

L можно считать бифуркационным параметром. Так при достаточно малых L в [6] наблюдалось только пространственно-однородное состояние. При L>L\ некоторого критического значения мог появиться устойчивый монотонный градиент. При дальнейшем увеличении параметра L структуры распределения концентрации усложнялись еще больше. Их устойчивость зависела от появления бифуркаций коразмерности больше единицы. В модели свертывания крови в роли подобного бифуркационного параметра оказался размер начального возмущения.

На образование ДС существенное влияние могут оказывать гидродинамические потоки. В [26] отмечено, что при культивации бактерий без использования геля, предотвращающего конвекцию, колония Salmonella typhimurium формирует не периодические структуры, как в опыте с гелем, а хаотически расположенные сгустки. На структуры, полученные в химическом реакторе с непрерывной подачей реагентов (культиваторе), также могут повлиять градиенты концентрации добавляемых веществ [50].

В [50] для моделирования подобной ситуации полагали константу скорости подачи в реактор одного из реагентов зависящей от координат х, у (в частности, линейной функцией от координаты х). В системе без градиента в зависимости от значений кинетических параметров модели наблюдалось формирование структур по механизму Тьюринга: полосок, шестиугольников или включений структур одного типа на фоне другого. В случае с градиентом была получена сложная пространственная структура, в которой при увеличении х пространственно-однородное состояние сменялось шестиугольниками, а те, в свою очередь, полосками.

В работе [51] исследуются свойства уравнения типа "реакция-диффузия-конвекция", описывающего пространственно-временную динамику систем, в которых кроме случайного, диффузионного, перемещения, имеет место направленное движение. Последнее может быть обусловлено хемотаксисом (в популяционных моделях) или конвективными потоками (в моделях химических реакций). В общем виде уравнение можно представить следующим образом: и\ =¥(и)+(к(и)+Е>и'г)'г,0 = соп!& (0.12)

При этом предполагается, что Н(и) является полиномом степени не выше третьей. Поскольку в [51] анализировались свойства волновых решений (0.12), была проведена замена переменных х = г + СУ, где С — скорость распространения волны. Таким образом, задачу привели к системе обыкновенных дифференциальных уравнений:

II' =¥ с— д и

-Т(и). (0.13)

Был проведен анализ бифуркаций возникающих в (0.13) и соответствующих им решений в случае, когда ¥(и) также является полиномом. Показано [51], что в модели (0.12) возможно возникновение волновых режимов типа: волнового трейна, волны-импульса, волны-перепада, волны-импульса с "большой амплитудой" ("грубой" волны-импульса), нескольких волн-перепадов с различными амплитудами.

Полученные результаты были использованы при моделировании вспышек численности насекомых-фитофагов [52]. Обнаружено, что существование направленных миграций популяции насекомых может привести к существованию "грубых" волн-импульсов и волновых трейнов, а также изменить направление движения и форму монотонных волн перепадов, интерпретируемых как волны размножения и волны вымирания популяции.

Более сложные задачи возникают в том случае, если образование ДС связано с фазовыми переходами, например, с переходом вещества из жидкой фазы в твердую. Тогда возникающая структура оказывает обратное влияние на поток, приходится, например, решать задачу обтекания твердой частицы, в частности, уравнения Стокса. К задачам такого рода относится описание свертывания крови в кровеносном сосуде.

Хотя растущий тромб — структура, образованная фибрином-полимером в твердой фазе, он все же проницаем для жидкости ввиду большого количества пор. Поэтому в крупных кровеносных сосудах существенную роль играют как сами конвективные потоки, так и обратное влияние растущего тромба на характер течения вне и внутри него. В [53] при численном моделировании течения в плоском канале и в цилиндрическом сосуде с локальным сужением (стеноз) было обнаружено, что вихрь достигает максимального значения на стенке сосуда в окрестности сужения, вверх по потоку от области максимального сужения. С учетом связи между вихрем и напряжением трения был сделан вывод: именно в области сужения сосуда имеется наибольшая вероятность разрушения стенки сосуда и эритроцитов (гемолиз).

Оторвавшийся от стенки сосуда тромб может стать причиной закупорки кровеносного сосуда. Она, в свою очередь, является основной причиной инсульта и одной из причин инфаркта миокарда. В [54] отмечено, что в 90% случаев при трансмуральном инфаркте наблюдается тромбоз крупных артерий.

Кроме того, при большой скорости потока возможен отрыв от тромба и распространение по сосуду концентрационных сгустков активатора с последующим тромбообразованием вдали от места повреждения. Как показывают расчеты, характерное время структурообразования при таких режимах составляет от нескольких минут до часа.

В диссертации также рассмотрена задача об эволюции оторвавшегося от стенки сосуда тромба в пристеночном потоке вязкой несжимаемой жидкости. Сосуд полагали плоским каналом, а оторвавшийся тромб — пористой цилиндрической частицей. При этом для расчета поля скоростей использовались аналитические формулы, полученные А. И. Журовым [55] для решения задачи об обтекании пористой цилиндрической частицы однородным линейным сдвиговым потоком.

Одной из важных медицинских проблем является остановка внутреннего кровотечения, возникающего, например, в процессе хирургических операций. Описание процесса свертывания в условиях кровотока требует учета не только химических реакций, но и влияния гидродинамических потоков. Для определения последних необходимо решать задачу об истечении жидкости из сосуда в ограниченную область.

Для решения задачи о безвихревом истечении из сосуда идеальной несжимаемой жидкости можно применить метод Жуковского-Чаплыгина [56, 57]. При этом задача сводится к определению комплексного потенциала, который довольно легко конструируется для некоторых течений. Однако такой способ эффективен лишь для плоских течений. Как отмечено в [57], в осесимметричном случае в основном существуют приближенные подходы к решению задачи. Метод Жуковского-Чаплыгина обладает еще одним существенным недостатком. Он применим для невязкой жидкости, то есть при условии достаточно больших чисел Рейнольдса, которое в модели свертывания крови в условиях кровотока не выполняется.

В [58] Л. Д. Ландау получено точное решение задачи о затопленной струе вязкой несжимаемой жидкости, но в предположении о том, что струя бесконечно тонкая, а пространство, в которое она вытекает, неограниченное. В [59] рассматривается течение затопленных и струй вязкой имеющих конечные размеры. Но при этом предполагается, что течение турбулентное и используются соответствующие модели, например, модель Буссинеска. Кроме того, в [59] решается задача об истечении струй в бесконечное полупространство, а при моделировании внутреннего кровотечения существенно, что полость, в которую вытекает кровь из поврежденного сосуда, ограниченна.

При численном определении течения также могут возникнуть трудности, связанные с тем, что расчетная область содержит входящий угол. Для решения этой проблемы можно воспользоваться численным методом [60] или численно-аналитическим методом [61] с выделением особенностей.

Сравнительно недавно модели типа "реакция-диффузия", включающие конвективные слагаемые, стали применять для описания химических реакций, протекающих под воздействием пространственно-однородного стационарного внешнего электрического поля [62-71]. Поскольку в некоторых реакциях образуются заряженные ионы или свободные радикалы, то их движение в электрическом поле может оказать существенное влияние на процессы структурообразование. При описании дрейфа заряженных частиц в моделях типа "реакция-диффузия" возникают конвективные слагаемые.

Одними из первых на проблему взаимодействия автоволн с электрическим полем обратили внимание П. Ортолева и С. Шмидт [62-66]. Они создали одну из первых моделей химической системы, учитывающую не только диффузию реагентов и протекающие в системе химические реакции, но и миграцию ионов в электрическом поле. В общем виде модель описывала взаимодействие ионов, как с внешним, так и с самосогласованным полем. Однако основные предсказания влияния поля на процессы структурообразования были сделаны в приближении локальной электронейтральности. При этом было показано, что это приближение справедливо, когда дебаевский радиус много меньше характерной диффузионной длины системы, что, по мнению авторов работы, выполняется для реакции Белоусова-Жаботинского.

В [62-66] было обнаружено, что в среде, через которую протекает ток, могут распространяться несколько различных типов волн, даже если в этой же системе без тока существует только один тип волновых структур. Кроме того, стационарные структуры могут прийти в движение под воздействием электрического поля. Следует отметить, что эти предсказания нашли свое подтверждение, как в экспериментальных, так и в теоретических работах [67— 70].

В [67], в отличие от большинства аналогичных работ, учитывается влияние внешнего электрического поля, неоднородного по пространству из-за того, что разные ионы имеют разные валентности и, как следствие, различные подвижности. Поэтому проводимость среды меняется от точки к точке. Для описания этого эффекта использовалось приближение локальной электронейтральности, то есть сумма зарядов в каждой точке системы полагалась равной нулю. Такое приближение корректно в случае, когда характерный размер образующихся структур много больше дебаевского радиуса. Это условие выполняется для ряда химических систем, например, для реакции Белоусова-Жаботинского.

В качестве модели химической реакции в [67] использовали хорошо известную и детально исследованную систему — "брюсселятор". В численных экспериментах было обнаружено, что учет подвижности ионов приводит к уменьшению амплитуды и волнового числа формирующейся структуры по сравнению с решениями в немодифицированной модели. Это явление наблюдалось даже в отсутствии внешнего электрического поля.

Под влиянием внешнего электрического поля авторы [67] наблюдали формирование областей с различными типами пространственно-временного поведения. Например, часть пространства по-прежнему занимали стационарные диссипативные структуры. В остальном пространстве наблюдалось распространение концентрационных волн, с колеблющейся амплитудой. Они аннигилировали при их взаимодействии со стационарными структурами. Интересно, что при аналогичных условиях в модели с пространственно-однородным внешним полем происходило формирование только стационарных структур.

Один из существенных недостатков предложенной в [67] модели — трудности, возникающие при попытке обобщить ее на двумерный случай. Поэтому исследования с двумерными моделями типа "реакция-диффузия-подвижность" проводятся в большинстве работ в приближении пространственно-однородного электрического поля [68-70]. Однако, даже в таком грубом приближении удалось обнаружить эффекты, согласующиеся с экспериментальными данными. Например, перестройку полос в шестиугольники при увеличении напряженности внешнего электрического поля в модели "брюсселятор" [68].

В [68] приведены результаты численного исследования четырехкомпонентной модели реакции Белоусова-Жаботинского с учетом подвижности ионов в стационарном пространственно-однородном внешнем электрическом поле.

Целью исследований [68] было обнаружить эффекты, связанные с влиянием внешнего электрического поля на волновые структуры в двумерном случае, в частности на цилиндрическую волну. Оказалось, что под его воздействием от внутренней части фронта отделяются две плоские волны, распространяющиеся вдоль электрического поля. Дальнейшее поведение первоначального фронта зависит от величины напряженности электрического поля. Так, если поле слабое, он продолжает расширяться, хотя скорости движения участков фронта с разными значениями потенциала различаются, и цилиндрический фронт медленно дрейфует вдоль поля. Плоские волны искривляются, а их свободные концы стремятся образовать спиральные волны. При их взаимодействии происходит образование новых плоских и цилиндрических фронтов, за счет разрушения и слияния старых, а также за счет процесса отделения пары плоских волн.

При большем значении напряженности внешнего поля при отделении пары волн от первоначальной цилиндрической волны часть ее фронта, от которой отделилась пара, аннигилирует. Свободные концы этого фронта становятся источниками генерации плоских фронтов, движущихся вдоль поля. Как только свободные концы цилиндрического фронта станут параллельными внешнему полю, процесс отделения от них вторичных волн прекращается. Отделившиеся одновременно от концов цилиндрического фронта плоские волны соединяются, образуя новый фронт, уже не являющийся ни плоским, ни цилиндрическим. Он также продолжает дрейфовать вдоль поля.

В случае если первоначальная структура состояла из нескольких концентрических волн, процесс отделения плоских фронтов происходил не со всеми волнами, а зависел от порядка волны и напряженности электрического поля. В результате образовывалась сложная волновая структура, дрейфующая вдоль поля.

В [68] так же приведены результаты экспериментов in vitro с реакцией Белоусова-Жаботинского, подтверждающие наличие подобных эффектов при воздействии на систему постоянным электрическим полем. Обнаружены процессы расщепления фронтов, образования свободных концов и их стремление образовать спиральные волны, дрейф волн вдоль поля. Кроме того, в экспериментах in vitro было замечено, что процесс расщепления фронта зависит от номера волны в структуре.

Влияние внешнего электрического поля на процессы структурообразования наблюдалось в реакционно-диффузионной системе, содержащей метиленовую синьку, сульфиды, сульфиты, помещенные в полиакриламидный гель [69]. При условиях, когда в системе в отсутствии поля наблюдалось формирование шестиугольников, воздействие внешнего электрического поля приводило к формированию структуры в виде полос. В слабом поле полосы располагались параллельно ему, а в сильном — перпендикулярно. В работе [69] приведены результаты численных экспериментов с двухкомпонентным "брюсселятором" в двумерном случае. Как и в [68] движение заряженных частиц в самосогласованном поле не учитывалось. В расчетах наблюдалось формирование полос только перпендикулярных внешнему полю. Возможно, эффект образования полос параллельных направлению поля обусловлен влиянием самосогласованного поля, или указывает на то, что выбранная для описания химических реакций модель неадекватна реальной системе.

Работа [70] содержит результаты экспериментов in vitro с реакцией Белоусова-Жаботинского и численного исследования модификации модели "орегонатор" в двумерном плоском случае. Объектом внимания исследователей стали спиральные волны в системе подверженной воздействию стационарного внешнего электрического поля. Было обнаружено, что две вращающиеся в разные стороны спиральные волны дрейфуют под действием поля и движутся навстречу друг другу. Однако их столкновения не происходит, так как при достижении между центрами волн некоторого критического расстояния, линейно зависящего от напряженности внешнего поля, спирали начинают двигаться параллельно друг другу. После выключения поля положение центров спиралей восстанавливается. Авторы [70] предлагают использовать это явление для создания условий, аналогичных идеальной жесткой стенке (не создающей дополнительных источников возмущений в экспериментальной установке).

Как было отмечено выше, большинство работ, связанных с численным моделированием влияния электрического поля на химические системы, не учитывают движения заряженных компонент в поле, создаваемом самими компонентами, за счет неоднородного распределения зарядов, или использую приближение локальной электронейтральности. Последнее налагает определенные требования на систему, а именно, характерный размер структур должен быть много больше дебаевского радиуса. Кроме того, при таком приближении возникают определенные трудности при переходе от одномерного по пространству к двумерному случаю. В диссертации предложен другой подход к построению моделей типа "реакция-диффузия-подвижность" и приведены результаты численного исследования модифицированной модели "бюсселятор".

Благодарности. Результаты, представленные в главах 1 - 3 данной работы, получены в ходе выполнения работ по грантам РФФИ (проекты №9503-09052, 96-01-01306, 99-01-01145). Автор благодарит РФФИ за финансовую поддержку.

Значительная часть работы была выполнена при поддержке Фонда Сороса, которому автор также выражает свою признательность.

Результаты, представленные в главах 1-2 данной работы, получены совместно с Г. Т. Гурия, а в главах 4-5 — с Г. Ю. Ризниченко, Е. В. Гельфандом и Т. Ю. Плюсниной. Всем им автор выражает благодарность за участие в постановках задач и плодотворные дискуссии.

Заключение

В заключении сформулированы основные выводы диссертации:

1. Проведено численное исследование феноменологической модели свертывания крови. Показано, что модель качественно описывает процессы свертывания в инактивированной плазме крови (in vitro).

2. Обнаружены новые режимы структурообразования в системах типа "реакция-диффузия". В частности, в результате численных экспериментов найдены режимы, приводящие в гомогенной среде к образованию структур с конечным числом элементов и остановке автоволн.

3. На основании проведенных оценок показано, что процессы структурообразования в модели свертывания крови являются следствием внутреннего резонанса, возникающего при равенстве коэффициентов диффузии в реакционно-диффузионной системе. Найдены условия возникновения структур в системах типа "реакция-диффузия" при равных или приближенно равных коэффициентах диффузии.

Проведенное исследование зависимости режимов структурообразования от параметров начального распределения активатора свертывания показало, что в системах типа "реакция-диффузия" с кинетикой с насыщением бифуркационным параметром является не только интегральная величина начального возмущения, но и его характерный пространственный размер.

4. Рассмотрены различные режимы структурообразования в модели свертывания крови при наличии гидродинамических потоков. В результате численных экспериментов показано, что наличие сдвиговых течений приводит к изменению характера структурообразования.

5. Построена и исследована модель образования структур в примембранном слое под влиянием электрического поля. Показано, что в случае периодического внешнего воздействия формирование диссипативных структур может являться следствием параметрического резонанса в системе.

6. Исследована модель формирования зон роста у растений. Показано, что формирование зон роста может быть следствием взаимодействия двух автоволн — ауксина и его ингибитора.

1. R. F. Fischer. The wave of advance of advantageous genes// Ann. Eugenics, 1937, vol. 7, p.p. 355 369.

2. A. H. Колмогоров, И. Г. Петровский, Н. С. Пискунов. Исследование уравнения диффузии, соединенной с возрастанием количества вещества, и его применение к одной биологической проблеме// Бюл. МГУ. Сер. математика и механика, 1937, том 1, с. 1-26.

3. Дж. Марри. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии. Лекции о моделях. М.; Мир, 1983 — 398 с.

4. J. Gartner. Location of wave front for the multydimensional K-P-P equation and brownian first exit densities// Math. Nachr., 1982, vol. 105,p.p. 317-351.

5. И. Пригожин. От существующего к возникающему. М.; Наука, 1985, —330 с.

6. Р. Филд. Экспериментальные характеристики и механизм химических колебаний и бегущих волн в закрытых системах на основе бромата// В кн. Колебания и бегущие волны в химических системах. М.; Мир, 1988 — с. 75 116.

7. Ю. М. Свирежев. Диссипативные структуры, нелинейные волны и катастрофы в экологии. М.; Наука, 1984, — 480 с.

8. Д. А. Саранча. Материалы по количественной экологии. Модели пространственно-распределенных экосистем// Биомоделирование. М.; ВЦ РАН, 1995,- 102 с.

9. О. Ф. Садыков, И. Е. Бененсон. Динамика численности мелких млекопитающих. М.; Наука, 1983, — 342 с.

10. A. Okubo. Diffusion and ecological problems: Mathematical models. Springer Verlag, 1980, — 254 p. (Biomathematics; vol. 10).

11. П. Гленсдорф, И. Пригожин. Термодинамическая теория структуры, устойчивость и флуктуации. М.; Мир, 1973, — 297 с.

12. Д. А. Саранча. Исследование поведения системы "хищник-жертва" при наличии диффузии// Дифференциальные уравнения и их применение, Вильнюс, "Москлас", 1981, вып. 29, с. 79 103.

13. Н. В. Бел отелов, Д. А. Саранча. Линейный анализ систем с диффузией на экологическом примере// Биофизика, 1984, том 29, вып. 1, с. 130- 134.

14. Ю. М. Свирежев, О. Д. Логофет. Устойчивость биологических сообществ. М.; Наука, 1978, — 289 с.

15. Г. Г. Еленин, Е. С. Куркина. Диффузионная неустойчивость в трехкомпонентных системах типа реакция-диффузия// Математическое моделирование, 1994, том 6, №8, с. 17 32.

16. Е. С. Куркина, Е. Д. Толстунова. Исследование регулярных и хаотических колебаний в модели реакции окисления СО на Pd-цеолитном катализаторе// там же, с. Ill — 184.

17. Ф. И. Атауллаханов, Г. Т. Гурия, А. Ю. Сафрошкина.

18. Пространственные аспекты динамики свертывания крови.

19. Феноменологическая модель// Биофизика, 1994, том 39, вып. 1, с. 97- 104.

20. Ф. И. Атауллаханов, Г. Т. Гурия. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. Гипотеза// Биофизика, 1994, том 39, вып. 1, с. 89-96.

21. Ф. И. Атауллаханов, Р. И. Волкова, Г. Т. Гурия, В. И. Сарбаш. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. Рост тромба in vitro// Биофизика, 1995, том 40, вып. 6, с. 1320 1328.

22. V. I. Zarnitsina, А. V. Pokhilko, F. I. Ataullakhanov. A mathematical model for the spatio-temporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. I. Results// Thrombosis Research, 1996, vol. 84, №5, p.p. 333-344.

23. V. I. Zarnitsina, A. V. Pokhilko, F. I. Ataullakhanov. A mathematical model for the spatio-temporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. I. The model discription// Thrombosis Research, 1996, vol. 84, №4, p.p. 225-236.

24. В. И. Зарницына. Исследование механизмов остановки роста тромба. Автореферат дисс. канд. физ.-мат. наук. Москва, 1997, — 20 с.

25. В. В. Семенов, М. А. Ханин. Нелинейные эффекты в кинетике гемокоагуляции// Биофизика, 1990, том 35, вып. 1, с. 139 141.

26. D. Е. Woodward, R. Tyson, М. R. Myerscough, J. D. Murry, E. O. Budrene, and H. C. Berg. Spatio-temporal patterns generated by Salmonella typhimurium!7 Biophysical journal, 1995, vol. 68, p.p. 2181-2189.

27. M. Гарднер. От мозаик Пенроуза надежным шифрам. М.; Мир, 1993, —416 с.

28. J. Е. Pearson. Complex Patterns in a Simple System// Science, 1993, vol. 261, p.p. 189- 192.

29. Kyong J. Lee, W. D. McCormic, Q. Ouyang, Harry L. Swinney. Patterns formation by interacting chemical fronts// Science, 1993, vol. 261, p.p. 192- 194.

30. W. N. Reynolds, J. E. Pearson, S. Ponce-Dawson. Dynamics of Self-Replicating Patterns in Reaction Diffusion Systems// Physical Review Letters, 1994, vol. 72, №17, p.p. 2797 2800.

31. K. Krischer, A. Mikhailov. Bifurcation to Travailing Spots in Reaction-Diffusion Systems// Physical Review Letters, 1994, vol. 73, №23, p.p. 3165-3169.

32. J. Rinzel, J. B. Keller. Travelling wave solutions of a nerve conduction equation//Biophysical journal, 1973, vol. 13, p.p. 1313 1337.

33. A. H. Заикин. Формирование, распространение и взаимодействие экситонов (автоволн квазичастиц) в активной среде// Физическая мысль в России, 1995, №1, с. 54 - 63.

34. A. L. Kawczynski. Spatial effects in active chemical systems III. Model of chemical pulsar// J. Non-Equilib. Thermodyn., 1978, vol.3, №1, p.p. 29-38.

35. О. А. Морнев, О. В. Асланиди, Р. Р. Алиев, Jl. М. Чайлахян. Солитонный режим в уравнениях Фитцхью-Нагумо: отражение сталкивающихся импульсов возбуждения// ДАН, 1996, том 347, №1, с. 123 125.

36. И. М. Цыганов, М. А. Цыганов, А. Б. Медвинский, Г. Р. Иваницкий. Процессы самоорганизации в сильно возбудимых средах: открытый каталог новых структур// ДАН, 1996, том 346, №6, с. 825 832.

37. А. А. Самарский, В. А. Галактионов, С. П. Курдюмов, А. П. Михайлов. Режимы с обострением в задачах для квазилинейных параболических уравнений. М.; Наука, 1987, — 480 с.

38. Т. С. Ахромеева, С. П. Курдюмов, Г. Г. Малинецкий, А. А. Самарский. Нестационарные структуры и диффузионный хаос. М.; Наука, 1992, — 544 с.

39. С. П. Курдюмов. Собственные функции горения нелинейной среды и конструктивные законы построения ее организации.// Современные проблемы математической физики и вычислительной математики. М.; Наука, 1982, с. 217-243.

40. С. П. Курдюмов, Е. С. Куркина, А. Б. Потапов, А. А. Самарский. Архитектура многомерных тепловых структур// ДАН СССР, 1984, том 274, №5, с. 1071 1075.

41. В. S. Kerner, S. L. Klenov. Spontaneous formation of localized highly nonequilibrium regions in stable media/ Abstracts of reports at Congress of German Physical Society. Weinheim: Physik-Verlag GmbH.

42. Б. С. Кернер, В.В.Осипов. Автосолитоны// УФН, 1989, том 32, с. 101 138.

43. Б. С. Кернер, В. В. Осипов. Самоорганизация в активных распределенных средах: Сценарии спонтанного образования и эволюции диссипативных структур// УФН, 1990, том 33, с. 679719.

44. В. S. Kerner. Mechanism of local chaos in active distributed media/ Experimental and theoretical advances in biological pattern formation, 1993, Plenum Press, N.Y., p.p. 191 210.

45. Б. H. Белинцев, Б. Ф. Дибров и др. Нелинейная устойчивость в распределенной триггерной системе. Биологический барьер// Биофизика, 1978, том 23, вып. 5, с. 864 869.

46. А. Ю. Морозов, С. В. Петровский. Некоторые методы расчета критических размеров локализованного начального возмущения в активной бистабильной среде.—1997// Препринт МИФИ, №013-97, 24 с.

47. С. В. Петровский// Инженерно-физический журнал, 1994, том 66, с. 398-404.

48. С. В. Петровский. Определение параметров критического зародыша в активной бистабильной среде// ЖТФ, 1994, том 64, №8 с. 1 -6.

49. M. Е. Виноградов, Г. И. Баренблатт, А. Е. Горбунов,

50. С. В. Петровский. Математическое моделирование импакта в экологических системах// Доклады РАН, 1993, том 328, №4, с. 509-512.

51. Ф. С. Березовская. Параметрический анализ "бегущих волн" в полиномиальных уравнениях "реакция-диффузия-конвекция"// Труды V Международной конференции "Математика, компьютер, образование", М.; 1998, с. 22 25.

52. Ф. С. Березовская, Н. В. Давыдова, Г. П. Карев, Р. Г. Хлебопрос. Эффекты миграции в пространственной динамике лесных насекомых// Труды III Международной конференции "Математика, компьютер, образование", М.;1996, с. 56-61.

53. О. М. Белоцерковский. Численное моделирование в механике сплошных сред. М.; Наука, 1984, с. 169 176.

54. О. М. Белоцерковский. Вычислительная механика. Современные проблемы и результаты. М.; Наука, 1991, с. 148 172.

55. А. И. Журов. Обтекание пористого цилиндра сдвиговым потоком// ТОХТ, №2, 1995, с. 213-216.

56. Jl. Г. Лойцянский. Механика жидкости и газа. М.; Наука, 1970, — 904 с.

57. М. И. Гуревич. Теория струй идеальной жидкости. М.; Наука, 1979, — 536 с.

58. Л. Д. Ландау, Е. М. Лифшиц. Гидродинамика. М.; Наука, 1988, — 736 с.

59. Е. В. Бруяцкий. Турбулентные стратифицированные струйные течения. Киев, Наукова думка, 1986, — 296 с.

60. Г. И. Марчук, В. В. Шайдуров. Повышение точности решений разностных схем. М.; Наука, 1979, — 320 с.

61. Д. А. Терешин. Численно-аналитический метод решения задачи Дирихле в областях, содержащих входящие углы// Моделирование процессов управления и обработки информации, М.; МФТИ, 1992, с. 79-87.

62. S. Schmidt, P. Ortoleva. A new chemical wave equation for ionic systems// J. Chem. Phys., 1977, vol. 67, p.p. 3771 3783.

63. S. Schmidt, P. Ortoleva. Multiple chemical waves induced by applied electric field// J. Chem. Phys., 1979, vol. 71, p.p. 1010 1016.

64. S. Schmidt, P. Ortoleva. Electrical field effects on propagating BZ waves: predictions of an oregonator and new pulse supporting models// J. Chem. Phys., 1981, vol. 74, p.p. 4488-4498.

65. R. Feeney, S. Schmidt, P. Ortoleva. Experiments on electric field chemical wave interactions: annihilation and the crescent wave// PhysicaD, 1981, vol. 2, p.p. 536-542.

66. П. Ортолева, С. Шмидт. Взаимодействие волн с электрическим полем// В кн. Колебания и бегущие волны в химических системах. М.; Мир, 1988 —с. 365-450.

67. A. F. Munster, P. Hasal, D. Snita, and M. Marek. Charge distribution and electric field effects on spatiotemporal patterns// Phys.Rew.E, 1994, vol. 50, №1, p.p. 546-550.

68. H. Sevcikova, J. Kosek, and M. Marek. Splitting of 2D waves of exitation in a direct current electric field// J.Phys.Chem., 1996, vol. 100, p.p. 1666- 1675.

69. A. F. Munster, M. Waltz and F. W.Schneider. Two-dimensional turinglike patterns in the PA-MBO-system and effects of an electric field// Physica Scripta, 1996, vol. T67, p.p. 58 62.

70. B. Schmidt and S. Muller. Forced parallel drift of spiral waves in Belousov-Zhabotinsky reaction// Phys.Rew.E., 1997, vol. 55, №4, p.p. 4391 -4393.

71. R. K. Dodd, J. C. Eilbeck, J. D. Gibbon, H. C. Morris Solitons and Nonlinear Wave Equations. Academic press Inc., London, 1982, — 630 p.

72. G. L. Lamb, jr. Elements of Soliton Theory. John Wiley & Sons, N.Y.; 1980,-280 p.

73. В. E. Захаров, С. В. Манаков, С. П. Новиков, JI. П. Питаевский Теория солитонов: метод обратной задачи рассеяния М.; Наука, 1980,-320 с.

74. Г. Николис, И. Пригожин. Познание сложного. М.; Мир, 1990, — 344 с.

75. F. I. Ataullakhanov, G. Т. Guria et al. Spatiotemporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood// BBA, 1998, vol. 1425, p.p. 453-468.

76. В. А. Васильев, Ю. M. Романовский, В. Г. Яхно. Автоволновые процессы. М.; Наука, 1987, — 240 с.

77. Д. А. Франк-Каменецкий. Диффузия и теплопередача в химической кинетике. М.; Изд. Академии наук СССР, 1947, — 502 с.

78. Т. Yamada, О. Kuramoto. A reduced model showing chemical turbulence// Progr.Theor.Physics, 1976, vol. 56, №2, p.p. 681 683.

79. И. H. Бронштейн, К. А. Семендяев. Справочник по математике для инженеров и учащихся втузов. М.; Наука, 1981, — 720 с.

80. В. И. Арнольд. Обыкновенные дифференциальные уравнения. М.; Наука, 1984,-272 с.

81. А. И. Жуков. Преобразование Фурье в вычислительной математике. М.; Наука, 1992, — 176 с.

82. П. С. Ланда. Нелинейные колебания и волны. М.; Наука, 1997, — 495 с.

83. Н. В. Карлов, Н. А. Кириченко, Б. С. Лукьянчук. Лазерная термохимия. М.; Центрком, 1995, — 368 с.

84. В. С. Владимиров. Уравнения математической физики. М.; Наука, 1988, —512 с.

85. J. A. Vastano, J. Е. Pearson, W. Horsthemke, H. Swinney. Chemical pattern formation with equal diffusion coefficients// Phys. Letters AB, vol. 124, №6-7, p.p. 320 324.

86. G. G. Garo, T. J. Pedley, R. C. Schroter, W. A. Seed. The mechanics of the circulation. Oxford University Press, New York Toronto, 1978 — 624 p.

87. Г. Т. Гурия, А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова. Формирование аксиально-симметричных структур в возбудимых средах с активным восстановлением// Биофизика, 1998, том 43, вып. 3, с. 526-534.

88. Г. М. Кобельков. О численных методах решения уравнений Навье-Стокса в переменных скорость-давление/ В кн. Вычислительные процессы и системы, вып. 8. М.; Наука, 1991 — с. 204 236.

89. Y. Oono, М. Kohomoto. Discrete model of chemical turbulence// Physical Review Letters, 1985, vol. 55(27), p.p. 2927 2931.

90. S. Kuznetsov, E. Mosekilde, G. Dewel, P. Borckmans. Absolute and convective instabilities in one-dimensional Brusselator flow model// J. Chem. Physics, 1997, vol. 106, №18, p.p. 7609 7616.

91. A. I. Lobanov, Т. K. Starozhilova. Effect of convective flow on formation of two-dimensional structures in the model of blood coagulation// Phystech Journal, 1997, vol. 3, №2, p.p. 96 105.

92. M. Leonetti, P. Pelce. On the theory of pH bands in characean algae// Biophysics, 1994, vol. 317, p.p. 801 805.

93. Д. В. Сивухин. Общий курс физики, т. 3, Электричество. М.; Наука, 1977, —688 с.

94. В. И. Заболоцкий, В. В. Никоненко. Перенос ионов в мембранах. М.; Наука, 1996,-392 с.

95. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова, Г. Т. Гурия. Численное исследование структурообразования при свертывании крови// Математическое моделирование, 1997, том 9, №8, с. 83 -95.

96. Е. Г. Новоселова, Е. Е. Фесенко. Стимуляция продукции фактора некроза опухолей макрофагами мышей в условиях воздействия in viva и in vitro слабых электромагнитных волн сантиметрового диапазона// Биофизика, 1998, том 43, вып. 6, с. 1132 1133 .

97. Н. И. Маркевич, Е. Е. Сельков. Резонансные явления в мембранах, содержащих ионнные каналы с двумя конформационными состояниями// Биофизика, 1983, том 28, вып. 2, с. 260 264.

98. Т. Yu. Plusnina, G. Yu. Riznichenko. Modelling of the effect of a weak field on a nonlinear transmembrane ion transfer system// Bioelectrochem. Bioenerg., 1994, vol. 35, p.p. 39 47.

99. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова, А. П. Черняев. Резонансные явления в системах типа "реакция-диффузия'7/ Математическое моделирование, 1999, том 11, №7, с. 75 82.юо. Ф. Олвер. Асимптотика и специальные функции. М.; Наука, 1990, — 528 с.

100. G. Heidemann, М. Bode, H-G. Purwins . Fronts between Hopf- and Turing-type domains in a two-component reaction-diffusion system// Physics Letters A, 1993, vol. 177, №3. p.p. 225 230 .

101. P. H. Rubery// Plant growth substance. Berlin, Heidelberg: SpringerVerlag, 1985 — p.p. 197-202.

102. Z. B. Liu, T. Ulmasov, X. Shi, G. Hagen, T. J. Guifoyle. Soybean GH3 promoter contains multiple auxin-induced elements// Plant Cell, 1994, vol. 6, p.p. 645 657.

103. P. Nissen, S. C. Minocha. Inhibition by 2,4-D of somatic embriogenesis in carrot as explored by its reversal by diflourmethylornithine// Physiologia Plantarum, 1993, vol. 89, p.p. 673 680.

104. K. Doffling. Das Hormonsystem ger Pflanzen. Stuttgart, N.Y.; Georg Thicme Yerlag, 1983, — 210 p.

105. D. S. Letham, T. J. V. Higgis, P. B. Goodwin, J. V. Jacobsen// Phytohormones and related compounds a comprehensive Treatise, vol. 1. Amsterdam, Elsevier, Horth Holland, 1978 — 1 -27.

106. H. А. Моисеева// В кн. Биология культивируемых клеток и биотехнология растений. М.; Наука, 1991 — с. 166— 185.

107. Дж. П. Борис, Д. Л. Бук. Решение уравнений непрерывности методом коррекции потоков// В кн. Вычислительные методы в физике. Управляемый термоядерный синтез. М.; Мир, 1980 — с. 92-141.

108. К.М.Магомедов, А.С.Холодов. Сеточно-характеристические численные методы. М.; Наука, 1988, — 290 с.

109. А. I. Lobanov. On stability of non-linear difference schemes// Phystech Journal, vol 1, №1, 1994, p.p. 38-47.

110. Т. К. Старожилова, А.И.Лобанов, Г.Т.Гурия. Численное исследование образования двумерных структур в модели возбудимой среды с активным восстановлением// Математическое моделирование, 1997, том 9, №2, с. 21 24.

111. А.И.Лобанов, Т. К. Старожилова. Качественное исследование начального этапа формирования неравновесных структур в модели типа "реакция-диффузия"// Математическое моделирование, 1997, том 9, №12, с. 3-15.

112. А. И. Лобанов, Т. Ю. Плюснина, Т. К. Старожилова, Г. Ю. Ризниченко, А. Б. Рубин. Влияние электрического поля на пространственно-временные структуры в системе "реакция-диффузия"// Биофизика — в печати.

113. A. I. Lobanov, Т. К. Starozhilova, G. Т. Guria. Characteristic features of self-sustained oscillation processes in active recovery medium/ Тез. докл. Международной школы "Проблемы теоретической биофизики", Москва, 15-20 июня 1998, с. 69.

114. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова. Качественное исследование начального этапа формирования неравновесных структур в некоторых моделях биологических систем// Тез. докл. V

115. Международной конференции "Математика, компьютер, образование", Дубна 26-30 января 1998, с. 119.

116. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова, А. П. Черняев. Резонансные явления в системах типа "реакция-диффузия"// Тез. докл. VI Международной конференции "Математика, компьютер, образование", Пущино 26-30 января 1999, с. 167.

117. Т. К. Старожилова, А. И. Лобанов. Численное моделирование свертывания крови при внутреннем кровотечении// Там же, с. 261.