автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.16, диссертация на тему:Математические модели и методы статистического анализа данных иммунологических экспериментов и клинических наблюдений

ЛЕНИНГРАДСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. М. И. КАЛИНИНА

На правах рукописи УДК 519.6:616-097

ЗУЕВ Сергей Михайлович

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ И МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ДАННЫХ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

Специальность: 05.13.16 Применение вычислительной техники, математического моделирования и математических методов в научных исследованиях

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

ЛЕНИНГРАД — 1996

Работа выполнена в Отделе вычислительной математш АН СССР г. Москва.

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук КЛЕБАНОВ Л. Б., академик АН УССР, доктор физико-математических нау профессор ЕРМОЛЬЕВ Ю. М., доктор физико-математических наук ШВИТРА Д. И.

Ведущая организация — Институт проблем управл ния АН СССР

Защита состоится «_»_1990 г. в_час

на заседании Специализированного Совета Д 063.38.18 п] Ленинградском политехническом институте им. М. И. Калини; по адресу: 195251, Ленинград, ул. Политехническая, д. 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Полите нического института.

Автореферат разослан «_».- 1990 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета

С. И. РЕП И

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач медицинских исследований является изучение процессов., происходящих в организме при заболевании с целью поиска путей целенаправленного на них воздействия. Такие исследования предполагают накопление экспериментального и клинического материала, в результате анализа которого могут быть получены ответы на интересующие исследователей вопросы. Поэтому успех в проведении этих исследований определяется как состоянием экспериментальной базы, так и уровнем математических методов, применяемых для анализа получаемого материала. Это два аспекта одной комплексной проблемы, из которых второму до недавнего времени не уделялось должного внимания. Вследствие этого в настоящее время экспериментаторами и клиницистами прМ анализе данных наблюдений используются главным образом методы классической математической статистики, которых явно недостаточно для изучения сложных динамических систем, к которым относится организм человека.

Действительно, решение указанной задачи основано на установлении параметров, определяющих ту или иную форму течения заболевания и изучении возможностей воздействия на эти параметры, например, с помощью препаратов. Следовательно, речь идет об анализе данных наблюдений за динамикой характеристик состояния. Поэтому возникает необходимость в распространении критериев и методов классической статистики на случай, когда выборка представляет собой не множество реализаций случайной величины, а множество траекторий изменения характеристик состояния организма в процессе заболевания. Это говорит о необходимости перехода от статистики случайных величин к статистике случайных процессов при решении такого рода задач.

Если обозначить набор таких характеристик (показателей состояния) вектором Х= ( лх*, ..., X* ), то формально задача выглядит следующим образом.

В результате наблюдения за одним объектом (больным в клинике, животным в эксперименте) имеется множество таких векторов

где ¿у } - множество моментов времени, в ко-

торые проведены измерения Лектора состояния. Располагая Ш объектами будем иметь множество

¿"У, Я,.:,*}.

(I)

Задача заключается в построении некоторой статистики )

такой, что с ее использованием на основе критериев математической статистики можно осуществить проверку интересующей исследователя содержательной гипотезы. .

К такой постановке сводится целый ряд практических задач, стоящих как перед клиницистами, так и перед экспериментаторами. Поэтому решение указанной проблемы является весьма актуальным в настоящее время.

Цель работы состоит в создании математических моделей и методов статистического анализа данных иммунологических экспериментов и клинических наблюдений для исследования воздействия различных факторов на параметры процессов, происходящих в организме при заболевании.

Проведение такого анализа потребовало выработки новых подходов и методов, суть которых состоит в следующем.

Научная новизна. Предлагаемые в диссертации методы статистического анализа клинико-лабораторных данных основаны на использовании математической модели, описывающей эволюцию вектора состояния X :

¿-х^/Ъ,«), *в-с, (2)

где сх = со/м£ Е Я - вектор параметров исследуемого процесса, величины которых определяют ту или иную форму течения болезни.

В структуре правой части модели заложена априорная информация

/ 2 £

об изучаемом процессе, а параметры с* = (с* , .....с* ) имеют содержательный смысл. Первое обстоятельство позволяет существенно сократить объем выборки; подлежащей обработке, второе - построить статистику б (Кп) для решения практических задач, поскольку такой статистикой является оценка с< вектора параметров модели (2), полученная по данным наблюдений X :

О)

Это дает возможность сопоставления оценок, вычисленных по независимым выборкам, полученным в экспериментах при воздействии изучаемого фактора и без него. В результате такого сопоставления могут быть сформулированы гипотезы о влиянии данного фактора на исследуемые процессы.

В работе предложен новый подход к построению оценки (3) вектора параметров с< модели (2) по данным наблюдений (I).

Этот подход опирается на результаты А.Д.Вентцеля и М.И.Фрейд-

X )

лина и основан на переходе от модели (2) к стохастической модели, описывающей реально наблюдаемые траектории ее фазовых переменных.

Такой переход позволил, во-первых, устранить несоответствие между детерминированной моделью (2) и случайным характером наблюдаемых траекторий ее фазовых переменных, во-вторых - построить критерий соответствия модели данным-наблюдений, в-третьих, исследовать свойства оценки сХ , что в свою очередь позволило использовать классические критерии для проверки статистических гипотез и, наконец, предложить итерационные методы вычисления оценки, основанные на решении сопряженных задач. Установлены условия сходимости предложенных процессов. Такой подход успешно использован для анализа данных экспериментов с животными при изучении гриппозной инфекции. ^

В клинической же практике вектор состояния X = (X , X ,••• л „

...,х ) составляют показатели, изменение которых не удается описать моделью вида (2), например, вялость, одышка, СОЭ и т.п... Тем не менее они содержат информацию о состоянии пациента. В работе дано обоснование целесообразности построения интегральной характеристики состояния ) - скалярной функции вектора Л , называемой обобщенным показателем или индексом тяжести заболевания.

Переход от векторной характеристики к скалярной упрощает и объективизирует оценку тяжести состояния больного, позволяет осуществлять контроль за ее изменением и описать динамику = ^ )

к' Вентцель А.Д., Фрейдлин М.И. Флуктуации в динамических системах под действием малых случайных возмущений.-М.:Наука, 1979. ■524 с.

с помощью модели вида (2). Последнее, в свою очередь, позволяет использовать уже описанный пбдход для решения различных практических задач, в частности, для оценивания эффективности применяемой терапии.

Практическая ценность. Предложенные в диссертации методы анализа данных наблюдений ориентированы на решение практических задач, поставленных клинической практикой или экспериментальными исследованиями. Эти задачи зависят от конкретного заболевания только своей содержательной частью, а с точки зрения их формальной постановки и решения сводятся к следующим основным проблемам.

Во-первых, это задача оценивания степени поражения организма по вектору состояния X , размерность которого оказывается довольно большой На ее решении с помощью построения обобщенного показателя <f> (X ) основаны рекомендации по выбору методов лечения, контроль за состоянием пациента, прогноз возможных исходов и т.д.

Во-вторых, - задача анализа процесса восстановления функций организма при заболевании. Результаты ее решения, опирающиеся на анализ динамики £ = f ( Л^ ), позволяют контролировать процесс восстановления здорового состояния организма и оценивать эффективность применяемой терапии.

В-третьих, это задача статистического оценивания параметров математической модели патологического процесса по наблюдаемой динамике вектора состояния. Решение этой задачи методами, предложенными в диссертации, позволяет осуществлять анализ данных наблюдений с целью изучения внутренних связей исследуемого процесса, поиска путей воздействия на этот процесс с помощью внешних факторов для получения желаемой динамики и т.п.

Рассмотрение указанных трех моментов позволяет осуществить решение весьма обширного класса практических задач. Разработанные в диссертации методы активно используются в ведущих клиниках страны. Они реализованы в виде двух пакетов программ. Первый - "Auto-med" предназначен для применения в клинических условиях, на компьютерах типа IBM PC. Второй - "iden" предназначен для решения задачи статистического оценивания параметров модели (2) по данным наблюдений Хп . С его помощью производится анализ данных иммунологических экспериментов.

Апробация работы. Результаты диссертации обсуждались на семинарах Отдела вычислительной математики АН СССР, в ИМ им. Стек-лова, ВЦ СО АН СССР (г.Новосибирск), ВЦ СО АН СССР (г.Иркутск), ВЦ ДВО АН СССР (г.Хабаровск), ИК им. Глушкова АН УССР, ИМиК АН ЛитССР, на 14 международных конференциях, проходивших в нашей стране и за рубежом. Ее содержание составило предмет лекций, прочитанных автором в университете Пьера и Марии Кюри, Венском университете, Международном институте прикладного системного анализа (па5а), Калифорнийском и Орегонском университетах.

Структура диссертации. Работа состоит из введения, 5-ти глав и заключения. Объем диссертации 280 страниц, библиография содержит 108 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении сформулированы цели и задачи исследования, кратно изложены подходы к их решению и указаны особенности задач анализа данных клинических наблюдений и иммунологических экспериментов. Этими особенностями объясняется деление содержания диссертации на две части.

Первая часть посвящена анализу данных клинических наблюдений и содержит две главы.

Глава I посвящена построению интегральной характеристики состояния - обобщенному показателю (ОП).

В клинической практике компонентами вектора являются такие показатели, которые традиционно регистрируются в клинике и отклоняются от значений, соответствующих здоровому состоянию организма, с увеличением тяжести состояния больного. Как уже отмечалось, размерность вектора X , как правило, имеет порядок 10^, и. наряду с закономерными отклонениями показателей имеют место их случайные колебания. Эти особенности затрудняют, во-первых, оценивание тяжести состояния пациента, а это определяет выбор терапии и в конечном итоге исход болезни, а, во-вторых, - контроль за изменением состояния организма в процессе лечения.

Чтобы избежать этих трудностей академик Г.И.Марчук предложил использовать интегральную характеристику состояния (ОП) как скалярную функцию вектора Х= (л ,х .....х ).

-6В первой главе автором предложен один из спо'собов построения такой функции. '

Пусть 5 - дискретная величина, соответствующая принятой в клинике классификации форм тяжести состбяния больного: в - О соответствует здоровому состоянию организма;, 5=1- легкой форме; '6=2- средне-тяжелой и '5=3- тяжелой форме. Выберем ¡Р (X ) так, .чтобы, функционал

«л

достигал минимума, где р& - вероятность состояния с номером Э £ {. Х\ у ) -условное математическое ожидание.

В простейшем случае, когда регрессии • ) линейны

VI , т.е.

£(Я£\ В, г-/,!,,.., Л, (5)

^'(Х) представляет собой линейную форму:

коэффициенты которой являются решениями следующей системы уравнений:

л; (6)

^ о/=/, с ^соуСх1. X

/ г п „ -

Показано, что если показатели х , X , ..., х линейно

независимы, ?о эта система имеет единственное решение. Если мaтp^ ца С = (с^) диагональна, то

а квадрат ошибки оценивания состояния /'.£[**)- ¿(.(± -0

\ £ / а ¿1

Поскольку с положительны \л с < о° , то при /г оо

. Следовательно, при увеличении числа некоррелированных показателей ошибка в оценивании состояния 5 может быть сколь угодно малой. Это является обоснованием целесообразности построения обобщенного показателя.

В реальных задачах регрессионные зависимости £ (хс | Б ), ¿= I, 2, ...,л , редко бывают линейными. Поэтому предложено приводить их к линейному виду с помощью полиномов:

¿> ¿\ ¿0 ¿/ I , ¿Z/^ , I \ (7)

(X ) .

Коэффициенты полиномов заданы условием линейности регрессии

27 5]= 5, 5 ^ 2, 3.

: к-е - 1 .

Новые показатели ^ = ^ (я; ) удовлетворяют условию (5). Следовательно,

п п . .

где о/ , ¿= I, 2...../г , удовлетворяют системе (6), в которой

«// /;. ■

В работе для преобразования показателей предложено использовать ортонормированные полиномы Форсайта, что позволило получить ре-курентные формулы для вычисления коэффициентов полиномов (7).

1-4

Применение ОП означает переход к непрерывной" шкале оценивания состояния, что оказалось более удобным, как показал опыт их использования в клинической практике. Однако наиболее привлекательным является то, что использование ОП существенно упрощает анализ динамики состояния организма.

Этому исследованию посвящена глава 2.

Построение ОП проводится по,данным, соответствующим фиксированному моменту времени - "разгару заболевания". Возможность его использования для анализа динамики состояния обоснована многолетним опытом применения в клинической практике.

Пусть ¿= 0 - момент поступления больного в клинику (как правило "момент разгара"). .

Как показал анализ данных, при благоприятном течении острых инфекционных заболеваний (гепатит, пневмония) изменение

в среднем хорошо описывается уравнением

. ¿«[4 Г], (6)

I

где Я > о - темп восстановления, Та 20-30 дней. Понятно, что ; чем больше значение Л , тем интенсивнее происходитлвосстановле-ние функций пораженного организма. Поэтому оценка Л = Л (-Х^), вычисленная по ансамблю траекторий ОП, полученных по группе из М наблюдаемых больных, является интегральной характеристикой динамики заболевания в данной группе. Следовательно, она может служить оценкой эффективности воздействия применяемой в данной группе терапии (либо других факторов).

Оценивание параметра Я в модели (8) по наблюдениям Хт проведено на основе перехода к стохастической модели, описывающей реально наблюдаемые траектории ОП. В диссертации этот переход рассмотрен подробно. Получен критерий соответствия стохастической модели данным наблюдений и приведены результаты проверки такого соответствия.

Во избежание повторения, этот переход будет рассмотрен в более общем случае при кратком изложении главы 3, а здесь приведем полученные в данной главе результаты.

Множество траекторий ОП

рассматривается как заданные на & реализации случайного процесса, удовлетворяющего уравнению в форме Ито:

(9)

где 6 > 0 - интенсивность случайных воздействий на процесс вос--становления, - винеровский процесс.

Доказано следующее утверждение. Пусть Хт представляет собой множество заданных на , с - I, 2, ...,/п , реализаций случайного процесса, удовлетворяющего (9).

Тогда несмещенными и асимптотически эффективными оценками параметров модели (9) являются оценки:

Г

т у

х: /

¡Ах'/х* /

I

У у

* * ' / V

Утверждение 2.1. Случайные величины

- К

/V

В.1

(л-л)

л

з

имеют соответственно распределения Я» и Стьюдента 5 ,

. < ' N-1 /V-

числом степеней свободы /V- /

А'-/

Поэтому р- 100% доверительный интервал для Л выражается формулой: .1-5

г

и

с

- ю -

' /я

где ^ удовлетворяет неравенству Р (|д! * )=/>,&

Этот результат позволяет сравнивать оценки, вычисленные поданным различных групп больных, а значит и методы лечения в этих группах, либо влияние Других факторов. В свою очередь, модель (9) позволяет построить для каждого ? > 0. ^-ЮОХ доверительный интервал

^ - ех/>(-Л* б/Т),

допустимых изменений ОП. Если в конкретном случае ^ ф

то такое отклонение от благоприятного течения болезни вызвано явно

неслучайными факторами. Область допустимых значений

Г]}

в настоящее время используется в клиниках для оперативного контроля за течением заболевания.

Вторая часть диссертации посвящена задаче анализа данных иммунологических экспериментов на основе модели, описывающей эволюцию вектора состояния.

В третьей главе рассматривается следующий подход к решению задачи оценивания параметров модели по данным наблюдений. Пусть модель представляет собой систему уравнений

^ »"Л По, г], х,-с, 40)

п £

где X £ Я , сК - вектор параметров, а /(X ,<* ) удовлетворяет условиям существования и единственности решения задали . (Ю) ^ где - выпуклое замкнутое множество в Р .

- п -

Множество наблюдаемых траекторий X представляет собой сужение на & . множества реализаций некоторого случайного процесса

Х-{х^{о)г ¿е[б, Г]}. . (II)

Вследствие этого траектории из Хт не принадлежат множеству решений задачи (10). Поэтому предполагается, что модель' (10) описывает этот процесс в среднем, т.е. существует стакое, что

Х/*)-£Х Г], (12)

&

где Лд ((* ) - решение задачи (10), Х^ - случайный процесс (II). Задача заключается в оценивании с* по Хт .

Для этого в работе дано обоснование следующей модели процесса (II):

.ыо.т\. х„-с. (13)

лъ

где £ > 0 - малый параметр, учитывающий то, что переменная £ является быстрой по сравнению с К^ , а ^ - случайный процесс со значениями в I? такой, что

В упомянутой ранее работе А.Д.Вентцеля и М.И.Фрейдлина показано, что процесс .

■* Уб ]

О . , о

при слабо сходится на интервале \.Ог ГJ к -

гауссовскому процессу с нулевым математическим-ожиданием и независимыми приращениями, причем,

- 32 -

где Г - матрица интенсивностей, элементы которой

ТГ

Д &п X

< Л t ь

О В

Это ключевая идея, на основе которой для описания" отклонений

~ ) , предложена линейная стохастическая модель:

¿Ъ'/ЛМ. , <ш

в которой и £ - матрицы производных правой части (10) по X и о< . Согласно этой модели отклонения реальных траекторий от искомого решения Х^ (<* ) представляют собой гауссовский марковский процесс, причем Е^Х^ = 0, т.е. = Х^ (с< ). Следовательно, для оценивания </* по Хт можно использовать принцип максимального правдоподобия, т.е. определять оценку из условия максимума функции

г),

где

Р(Х, г)=/>(х , ^ ,... ,xt \ г).

' у г /V

■• Поскольку процесс марковский, то

N

р(х' }ы,г)~Пр{х-х 6)\х -X («У, Г). (15)

Г 2 ЛГ ¿=2 I с

Под знаком произведения записана условная гауссова плотность, моменты которой задаются дифференциальными уравнениями, полученными в работе из уравнения (14)..

Одной из особенностей данных иммунологических экспериментов

является то, чтб значения из Х„ независимы, т.е. ' пх

р(х:х (#)\х -х, М) = р(х (#)).

/ <: V-/ 7-/ I I

-13" А

В этом случае оценки от , Г вычисляются из условия минимума

, г)~I (Хт, от, Г)+ сОп<* =

Щ& гул7 £г)(х1-х+ м), с16)

{еЗ * * ' * * *

где К{ Г)= СОТ^ -Х{ - ДГ, («)).

Если К^ известна для каждого / е В , то отсюда непосредствент но вытекает критерий метода наименьших квадратов.

»В диссертации- рассмотрен также случай наличия ошибки измерений. Для решения задачи в этом случае приведены уравнения фильтра Калмана. Исследованы свойства получаемых оценок, в частности, доказано

Утверждение 3.7. Пусть множества Р) и & таковы, что для любых , Я) , Ы/?к && всегда существует момент

такой, что X, (с* ) Ф Х„<.о(.). Тогда последовательность

Г 4 7 .О) *

оценок | , т = I, 2, ... ) с вероятностью I имеет предель-

ную точку <х* . Здесь с* » ос , вычисленной по Х_ . Показано также, что оценки параметров являются асимптотически эффективными и асимптотически нормальными. Кроме того, показано, что квадратичная форма

/71 Т

ь(хт, £ АЧ 0(4-'«Я <17>

имеет распределение ^ с числом степеней свободы

. Пусть^ удовлетворяет условию > ) р

где р малая вероятность (0.05, 0Л0).^Тогда маловероятно, что событие, состоящее в том, что 5 <* , Г ) > ^ объясняется чисто случайными факторами. Другими .словами, гипотеза о соответствии модели данным наблюдений не может быть принята.

С другой стороны, множество значений ¿г={о<,Г- Ь(Х/п,&1 Г 1 может рассматриваться как доверительная область в пространстве параметров. На основании этих результатов устанавливается значимость изменения параметров под действием изучаемого фактора.

Минимизация функции (16) представляет'собой сложную вычислительную задачу, т.к. ф (Хт , & , Г ) неявно зависит от своих аргументов (через решения дифференциальных задач).

Поэтому в главе 4 предложен итерационный алгоритм вычисления оценок параметров. Для этого рассматриваются следующие системы сопряженных уравнений:

После скалярного умножения уравнения (18) на ^Х^ . а уравнения (14) - на..'сложения результатов и интегрирования в пределах О, Т полученной суммы имеем: г г

/х^'Я (19)

О . О

где ^ Лу уУ - скалярное произведение X , уё- £ . Пусть компоненты вектор-функции С? ( £ , 5 ) такие, что ^ Ы ) - О Ук^ь , а О1 (¿,5) = ). Тогда .(19) принимает вид:

Т *. •

у / г Д у

^ » / . •

Из свойств стохастического интеграла в (20) следует, что

имеет гауссово распределение, причем "О,

К . * ;

где ^ - к-й столбец матрицы £ . Пусть, для простоты, Г диа-гональка и диагональные элементы будем рассматривать как вектор Г

Тогда,

J о в

■ ^

По условиям эксперимента, для f , Г • = 2,...

.... Л ; S, Тад согг(с?х£а , <fx4r ) — Я ■ ТогДа- в соответствии с принципом максимального правдоподобия, асимптотичес-' - ' л

ки эффективные и асимптотически несмещенные'оценки векторов & и Г являются решением следующей задачи:

min Г),

txejD

(22)

п т

ft-'W

<r, /V*»

• Эта функция уяе явно зависит от Г . Для получения явной зависимости от второго аргумента предложена линеаризация реиения Хф1& ) в формуле (22).

Пусть известна точка оС , и сХ сХ ¿^х , где (Р& доста-

о #

точно мало для того, чтобы воспользоваться линейным приближением:

Л • <2з)

* ■ ы э* *

Поскольку .

-16-

то (23) можно записать в следующем виде:

Подставляя это выражение в (22) находим:

<гг ;>

Теперь задача вычисления оценки выглядит так:

т£п_ Фр*, Г\, £ I

/схед ГеЦ

/с* . / о О

л

Но о^ еще не есть о< , поскольку функция -(24). получена в результате линейного приближения. Эти вычисления следует повторить, выбрав в качестве полученную точку и т.д. В результате приходим к следующему итерационному процессу:

теп^ Г\&к , Гк I «к X

¡&£ Я

ГеЦ <25)

Утверждение 4.4. Пусть матрицы Л(с<*,Г*) и В(0*,Г*) с элементами ./

и а )Л (**)

/ • ЕХ. -¿-—1-

Ц С«'), Г}

*'*<> (г^<■«'), г*}'

невырождены. Тогда с вероятностью I предельная точка процесса (25) о«^ при тсходится,к ос* , Г , и существует достаточно большое такое, что при т> /7?, необходимое условие минимума в задаче (22)

5 Ф&, Г) "О, 7Г Ф&,. Г)-0 (26) .

является также достаточным, и задача (26) имеет единственное решение.

Утверждение 4.5. Пусть выполнены условия утверждения 4.4. Тогда существует достаточно большое /77, такое, что при /7г>/ггг существует шар &т ), в котором итерационный процесс (25)

корректно определен и сходится к точке с*^ , £ . Справедлива оценка

В диссертации обсуждается возможность построения алгоритма с оценкой погрешности следующего вида

Рассмотрены также вычислительные аспекты алгоритма и показана возможность организации параллельных вычислений.

Предложенный подход используется для исследования процессов, происходящих в организме при гриппозной инфекции*', результаты'которого приведены в главе 5.

В ней рассмотрена задача исследования воздействия антивирусных препаратов на изучаемые процессы. Для этой цели Д.В.Каляевым предложена следующая модель, описывающая взаимодействие вируса с иммунной системой организма:

Результаты совместных исследований с Институтом экспериментальной медицины АМН СССР (г.Ленинград).

of г

. V-^V-a, 4Le - V,

$

m-%, LM'LB(0)-F(0)~0, te[0, rtсутЛ.

В этой модели V(^ ) - содержание вирусных частиц, (i ) - лимфоцитов-предшественников,' - эффекторов,

F(t ) - антител. Начальная доза заражения также подлежит оцениванию.

С помощью предложенных в диссертации методов проведено оценивание параметров модели (27) по данным экспериментов с тремя группами животных - не получавших препараты Iсо ), получавших'

А Л Л

ионол (dj. ) и получавших «f-аминокапроновую кислоту (<*г ). С ' использованием свойств квадратичной формы (I?) установлено, что гипотеза о соответствии модели исследуемому процессу не противоречит данным наблюдений во всех трех случаях. С другой стороны, гипотезы о равенстве о^-"01^ » в не могут быть приняты. Это означает, что исследуемые препараты значимо изменили параметры изучаемого процесса. Поскольку параметры в модели (27) имеют

А Л

физический смысл, то в результате сопоставления оценок dj и р<£ с c<j. удалось сделать выводы о механизмах действия тестируемых

препаратов.

В заключении перечислены, результаты диссертации, которые сводятся к следующим основным моментам.

В первой части, посвященной анализу клинико-лабораторных данных:

I. Предложен и обоснован метод построения обобщенного показателя тяжести состояния организма при заболевании, обеспечивающий

переход от многомерной характеристики состояния к скалярной. Такой переход упрощает и делает более достоверным оценивание степени поражения организма, что в свою очередь определяет выбор терапии и в конечном счете исход заболевания.

2. Применение ОП в качестве интегральной характеристики состояния обеспечило возможность объективного анализа процесса восстановления функций организма при заболевании. Для этого в работе предложены стохастическая модель динамики обобщенного показателя на стадии восстановления и метод вычисления несмещенных и асимптотически эффективных оценок ее параметров по данным наблюдений. Эти результаты позволяют оценивать эффективность применяемой терапии, осуществлять контроль за течением патологического процесса у конкретного больного и прогнозировать течение заболевания.

'Результаты, полученные во второй части работы, посвященной анализу данных иммунологических экспериментов, могут быть сформулированы следующим образом.

3. С целью выявления внутренних механизмов процессов, происходящих в организме при заболевании, предложено использовать методологию исследования, опирающуюся на применение модели указанных процессов и решение задачи определения ее параметров по наблюдаемой динамике фазовых переменных.

■ Для этого в работе предложен подход к решению задачи оценивания параметров обыкновенных дифференциальных уравнений по данным наблюдений, учитывающий специфику данных иммунологических экспериментов. Метод оценивания параметров основан на переходе к стохастической модели, что позволило установить критерий соответствия модели фактическим данным, а также использовать известные критерии математической статистики для проверки статистических гипотез. Изучены свойства получаемых оценок.

4. На основе стохастической модели; описывающей динамику отклонений реальных траекторий от решения исходной детерминированной модели; построен итерационный процесс вычисления статистической .оценки вектора параметров модели. Исследованы условия сходимости этого процесса и показана сходимость с вероятностью I получаемой оценки к истинному вектору параметров при неограниченном увеличении количества выборочных'траекторий. Предложенные алгоритмы предусматривают параллельные вычисления, что делает их достаточно эффективными.

5. С помощью предложенных методов осуществлен анализ данных иммунологических экспериментов с животными, проведенных с целью изучения механизмов действия противогриппозных препаратов. В результате анализа выссказаны гипотезы относительно влияния препаратов на процессы, происходящие в организме при экспериментальной гриппозной инфекции. Эти результаты являются иллюстрацией и подтверждением возможности применения предложенных методов для статистического анализа экспериментальных данных.

По теме диссертации опубликовано 36 работ, основные результаты изложены в следующих.

1. Зуев С.М. Обобщенный показатель для решения медицинских задач анализа динамики патологических процессов //Системный анализ и исследование операций.-Новосибирск:ВЦ СО АН СССР, 1979.-С.3-10.

2. Зуев С.М. Обобщенный показатель тяжести заболевания //Математическое моделирование в иммунологии и медицине.-Новосибирск: Наука, 1982.-С Л00-107.

3. Зуев С.М., Кадиров Р.Х. Нелинейный обобщенный показатель тяжести заболевания //Математическое моделирование в иммунологии и медицине.-М.:0ВМ АН СССР, 1986.-С.100-107.

4. Зуев С.М., Перцев Н.В. Стохастическая устойчивость процессов функционального восстановления //Математические методы в клинической практике.-Новосибирск:Наука, 1978.-С.55-60.

5. Зуев С.М., Погожев И.Б. Стохастическая модель процесса функционального восстановления при заболевании //Математические модели заболеваний и методы обработки медицинской информации.-Новосибирск: Наука, 1979.-С.46-52.

6. Зуев С.М. Оценка параметров процесса функционального восстановления по клинико-лабораторным данным.-Там же.-С.53-60.

7. Зуев С.М. Статистическое оценивание параметров процесса функционального восстановления.-Препринт ВЦ СО АН СССР.-Новосибирск, 1979.-17 с.

8. Зуев С.М. Статистическое оценивание параметров динамики процесса функционального восстановления //Математическое моделирование в иммунологии и медицине.-Новосибирск:Наука, 1982.-С.93-100.

9. Зуев С.М. Определение параметров математических моделей иммунного ответа по данным наблюдений //Математическое моделирование в иммунологии и медицине.-М.:Мир, 1986.-С.298-308.

10. Зуев С.М. Определение параметров моделей по данным наблюдений //Вычислительные процессы и системы 3.-М.:Наука, 1985.-С.80-10?.

II» Зуев С.М., Дружченко В.Е. Идентификация простейшей математической м<здели инфекционного заболевания.-Там же.-С.219-228.

12. Зуев С.М., Глушенко И.Р., Погокев И.Б. Оценивание параметров модели функционального восстановления с помощью функции правдоподобия и критерия оптимизации управления.-Там же.-С.232-239.

13. Зуев С.М., Усманов Р.Н". О возможности описания иммунных' реакций с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений //Методы вычислительной и прикладной математики.-М.:0ВМ АН СССР,

1985,-С.51-64. .

14. Зуев С.М. Статистическое оценивание коэффициентов обыкновенных дифференциальных уравнений по данным наблюдений.-Препринт ОВМ АН СССР.-С., 1985.-21 с.

15. Зуев С.М., Усманов Р.Н. О сходимости метода возмущений при вычислении параметров моделей по данным наблюдений //Математическое моделирование в иммунологии и медицине.-М.:ОВМ АН СССР,

1986.-С.12-16.

16. Зуев С.М., Каляев Д.В., Соболев Б.Г. Три алгоритма статистического оценивания по данным наблюдений коэффициентов обыкновенных дифференциальных уравнений.-Препринт ОВМ АН СССР.-М., 1988.-26 с.

17. Зуев С.М. Введение в проблему математического моделирования системы вирус-хозяин //Стратегия возбудителя в организме хозяина.-Л.:Медицина, I987.-C.7-9.

• 18. Зуев С.М. Математические модели заболеваний и анализ экспериментальных данных.-М.:ОВМ АН СССР, 1984.-130 с.

19. Зуев С.М. Статистическое оценивание параметров математических моделей заболеваний.-М.:Наука, 1988.-172 с.

20; Марчук Г.И., Поляк Р.Я., Зуев С.М., Каляев Д.В. Математическое моделирование взаимодействий в системе вирус-хозяин (экспериментальная гриппозная инфекция) //Ж. Всесоюзного общества им. Менделеева.-1988.-18 с.

21. Усманов Р.Н;, Зуев С.М., Дружченко В.Е. О возможности перехода к системе без запаздывания при описании иммунных процессов уравнениями с запаздывающим аргументом //Вычислительные процессы и системы З.-М.-.Наука, I985.-C.247-253.

22. Marchuk G.I., Asachenkov A.L., Belykh L.N., Zuev S.M. Mathemat ,-.1 modelling of infections diseases //Immunology and Epidemiology //Proc. of International Conf., Poland, SpringerVerlag, 19B6.-P.64-81.

23. Marchuk G.I., Belykh L.N., Zuev S.H. On the Mathematical Modelling of Infection Diseases //Recent Advances in System Modeling 4 Optimization.-Springer-Verlag, 1983.-P.462-474.

24. Marchuk G.I., Belykh L.N., Zuev S.M. Mathematical Modeling of Infection Diseases: Present State, Problems 4 Prospects //Proc. of 11 IF IP Conf. on System Modeling 4 Optimization, Copenhagen, 1983.-Springer-Verlag, 1984.-P.78-83.

25. Marchuk G.I., Zuev S.M. Estimation of Immune Response Mathematical Models Coefficients by Maximum Likelihood Method //Proc. of If IP Conf. Stochastis Modeling 4 Filtering, Italy, 1984.-P.91-9B.

26. Zuev S.M. Statistical Estimation of Immune Response Mathematical Model Coefficients //Mathematical Modeling in Immunology 4 Medicine.-Amsterdam: North Holland PC, 1983.-P.255-264.

27. Zuev S.M. Statistical Methods for the Analysis of Diseases Processes //Dynamics of Macrosystems. Lecture Notes in Economics 4 Mathematical Systems.-Springer-Verlag, 1984.-P.192-199.

28. Zuev S.M. Determination of the disease model parameters based on observational data //Vistas in Applied Mathematics.-New York: Optimization Sofware Inc., 1986.-P.366-381.

, 29. Zuev S.M. Statistical estimation of the coefficients of ordinary differential equations using observational data //Soviet Journal of Nummerical Analysis and Mathematical Modelling.-1986.-vol. 1.-P.235-244.