автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическая модель динамики сложной нелинейной системы и создание программного обеспечения

Введение.

Глава 1. Описание функционирования системы свертывания крови и обзор математических моделей динамики гемокоагуляции.

1.1. Структура системы свертывания крови (ССК).

1.2. Биохимические реакции гемокоагуляции.

1.3. Математические модели динамики гемокоагуляции.

Выводы. .• • •

Глава 2. Постановка задачи и цели исследования.

Глава 3. Исследование роли отдельных факторов в активации ТФ-пути гемокоагуляции.

3.1. Приближенная математическая модель динамики активации внешнего пути свертывания.

3.2. Разработка программного обеспечения.

3.3. Стационарное состояние внешнего пути.

Математическая модель.

3.4. Пороговый эффект в активации внешнего пути.

3.5. Динамика внешнего пути.

3.6. Убыль субстратов в условиях отсутствия их переноса.

3.7. Влияние положительной обратной связи в реакциях внешнего пути, в которых участвуют факторы TF, VII, Vila, Ха.

3.8. Протеолитический ингибитор - активированный протеин С.

3.9. Влияние факторов Villa и 1Ха.

Выводы.

Глава 4. Разработка математической модели активации гемокоагуляции в замкнутой полости.

4.1. Описание математической модели.

4.2. Исследование фонового состояния системы свертывания крови.

4.3. Механизм активации системы свертывания крови.

4.4. Активация фактора XI тромбином.

4.5. Верификация математическоймодели динамики свертывания крови.

Выводы.

Глава 5. Исследование динамики активации системы свертывания при дефиците фактора У1П (гемофилия А).

5.1. Динамика генерации тромбина.:.

5.2. Динамика кофактора Va.

5.3. Динамика других факторов свертывания.

Выводы.*.

Глава 6. Динамики активации системы свертывания при дефиците фактора IX (гемофилия В).

6.1. Динамика генерации тромбина. .■.'.

6.2. Динамика кофакторов Va и Villa.

6.3. Динамика других факторов свертывания.

6.4. Сравнение гемофилии А и Б с точки зрения динамики генерации факторов свертывания.

Выводы.

Глава 7. Исследование методов компенсации гемокоагуляции при гемофилии А и Б.

7.1. Влияние концентрации фактора X на генерацию тромбина при гемофилии А.

7.2. Влияние концентрации фактора X на генерацию тромбина при гемофилии Б.

Выводы.

Глава 8. Роль фактора Хагемана в активации гемокоагуляции.

8.1. Роль фактора Хагемана в системе гемокоагуляции.

8.2. Результаты исследования.

Выводы.

Математическое моделирование является основой эффективного метода исследования динамики сложных нелинейных систем. Такие системы помимо техники, физики широко представлены также в биологии и физиологии. Практически все физиологические системы относятся к сложным системам (иммунная система, система разрушения межклеточного матрикса, передача межклеточной информации, системы свертывания крови, фибринолиза, алоптоза и многие другие).

- Система свертывания крови относится к числу систем, динамика которых была сравнительно полно исследована с помощью методов математического моделирования.

Два типа математических моделей получили распространение при исследовании динамики системы свертывания крови. Первый из них составляют системы с сосредоточенными параметрами, представленные обыкновенными нелинейными дифференциальными уравнениями первого порядка. Другой тип моделей - с распределенными параметрами -предназначен для описания не только кинетики биохимических реакций (ферментативных и второго порядка), но и процессов диффузии, а также переноса кровью активированных факторов свертывания и проферментов.

Математические модели с сосредоточенными параметрами предназначались в первую очередь для исследования процессов in vitro, которые наблюдались в системах чистых реактивов.

В развитии математических моделей с распределенными параметрами возникли трудности, связанные с двухмерностью рассматриваемых процессов, что приводило к большой сложности моделей и их программного обеспечения.

Несмотря на относительно большие применения математического моделирования при исследовании гемокоагуляции, до сих пор отсутствуют модели конкретных патологических процессов свертывания крови. Имеются в виду математические модели, которые позволили бы глубже понять особенности механизма активации системы свертывания при патологии и, вместе с тем, исследовать возможные подходы к коррекции патологических состояний.

Актуальность темы диссертации связана в первую очередь с тем, что патология основной исследуемой системы - свертывания крови приводит к значительной смертности. Опасными вариантами патологии являются геморрагии, вызванные дефицитом факторов VIII и IX. Несмотря на многолетние усилия ученых, эти виды патологии остаются крайне опасными, а их исследования методом математического моделирования - чрезвычайно актуальными. Знания механизмов рассматриваемого патологического процесса позволяют анализировать эффективность различных методов коррекции этих процессов и предложить новые.

Система свертывания крови в норме при отсутствии инициирующих воздействий обнаруживает фоновую активность. Экспериментальные данные, относящиеся к фоновому состоянию, чрезвычайно бедны и отличаются большими погрешностями. Это обстоятельство связано, в первую очередь, с тем, что фоновые концентрации активированных факторов находятся на пределе возможностей современных аналитических биохимических методов. Наличие фоновой активности было также установлено в результате математического моделирования. Однако целостная картина фоновой активности еще остается неисследованной.

Целью работы является исследование методом математического моделирования динамических особенностей активации гемокоагуляции при дефиците факторов свертывания: фактора VIII (гемофилия А) и фактора IX (гемофилия Б). Для решения сформулированной задачи необходима математическая модель, достаточно полно отражающая основные биохимические взаимодействия факторов свертывания, а также участие клеток (тромбоцитов и эндотелиальных клеток). Данные современных биохимических исследований ферментативных реакций и реакций второго порядка, входящих в систему гемокоагуляции, позволили предложить достаточно полную и адекватную математическую модель динамики гемокоагуляции при гемофилии А и Б.

Поскольку наличие фоновой активности существенно влияет на процесс активации гемокоагуляции, также представляется целесообразным детальное исследование этого состояния методом математического моделирования. Фоновое состояние биохимической системы, к которым относится и система свертывания крови, должно удовлетворять следующим основным требованиям: стационарность и однородность фонового состояния, а также его устойчивость по отношению к малым отклонениям кошдентраций проферментов и прокофакторов, а также факторов, инициирующих свертывание крови. В предлагаемой диссертации фоновое состояние гемостаза анализируется методом математического моделирования на основе сформулированных требований.

Задачами исследования является:

1. Разработка математической модели динамики активации гемокоагуляции в условиях дефицитов факторов VIII и IX в пределах от нормы до 200-кратного.

2. Исследование динамики тромбина и других факторов свертывания при активации гемокоагуляции в условиях дефицита факторов VIII и IX и выявление особенностей динамики факторов свертывания, влияющих на генерацию тромбина.

3. Исследование особенностей активации факторов свертывания с точки зрения их использования для коррекции генерации тромбина при дефиците факторов VIII и IX.

4. Исследование влияния дефицита фактора Хагемана на генерацию тромбина.

5. Исследование фонового состояния системы свертывания крови и его устойчивости.

Научная новизна работы заключается в следующем: были получены новые научные результаты, которые на первый взгляд представляются парадоксальными. К новым научным результатам относятся установление роста максимальных концентраций факторов Va и Villa (при дефиците фактора IX) по мере роста дефицита факторов VIII и IX, а также определение фоновых концентраций активированных факторов свертывания. Помимо этого, установлено, что основной механизм запуска системы свертывания крови обусловлен потерей устойчивости фонового состояния.

Научно-практическое значение работы связано с тем, что результаты исследования позволили предложить новые методы коррекции патологических состояний системы гемокоагуляции, возникающих при дефиците факторов VIII и IX. Разработанная модель позволяет исследовать эффективность различных методов коррекции дефицитов факторов VIII и IX.

Методы исследования: теория устойчивости, численные методы, математическое моделирование, теория дифференциальных уравнений, методы ферментативной кинетики.

Реализация результатов: результаты работы внедрены в Гематологическом Научном Центре РАМН.

Апробация диссертации состоялась 21 января 2003 года на заседании кафедры «Электроника и Информатика», на котором присутствовали многие члены Диссертационного совета № Д 212.110.06.

Материалы диссертации докладывались: 1. На конференции «Гагаринские чтения» (МАТИ, 2000 и 2001 г.)

2. На XVIII Международном конгрессе по тромбозу и гемостазу (г. Париж, 2001)

3. На семинаре по биомеханике Института Проблем Механики МГУ им. М.В. Ломоносова, 2002 г.

4. Представлены на XIX Международный конгресс по тромбозу и гемостазу (г. Бирмингем, 2003).

Публикации: По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

В результате была предложена и исследована математическая модель динамики гемокоагуляции и разработано соответствующее программное обеспечение, которые позволили исследовать особенности активации гемокоагуляции при дефиците факторов VIII и IX. Были установлены особенности этого процесса, которые, по меньшей мере, трудно установить без применения математического моделирования. К таким особенностям можно отнести рост концентрации свободных (не связанных в комплексы) кофакторов с увеличением дефицита факторов свертывания. Эта особенность открывает перспективы новых подходов к лечению гемофилии А и Б.

Также было установлено, что дефицит фактора Хагемана не приводит к геморрагии, что подтверждается результатами биохимических исследований. Удалось определить, что этот эффект связан с действием положительной обратной связи - активации фактора XI тромбином в присутствии активированных тромбоцитов. Заметим, что трудный вопрос о роли фактора Хагемана до сих пор интенсивно обсуждается в биохимической литературе.

В математической модели фонового состояния были определены не только фоновые концентрации, но и кинетические константы. Фоновые концентрации, определенные с помощью предложенного метода, оказались порядка пикомоль/л. Полученные результаты позволяют дать новую интерпретацию механизма запуска системы свертывания. Фоновое состояние остается стационарным и устойчивым пока и поскольку его устойчивость не нарушена активированными тромбоцитами, на мембране которых существенно возрастают каталитические константы ферментативных реакций. Увеличение фактора, инициирующего гемо-коагуляцию (концентрация тканевого фактора) является необходимым, но недостаточным условием запуска генерации тромбина и, следовательно, формирования тромба.

Выводы

1. Для исследования роли фактора Хагемана в активации гемокоагуляции применен метод математического моделирования, позволяющий учесть влияние активированных тромбоцитов на активацию фактора XI тромбином

2. В присутствии активированных тромбоцигоз уменьшение концентрации фактора Хагемана р 200 раз и больше не приводит к заметному изменению генерации тромбина.

3. Если не учитывать влияние активированных тромбоцитов на активацию фактора XI тромбином, падение концентрации фактора Хагемана приводит к снижению генерации тромбина (уменьшение максимальной концентрации тромбина и увеличение времени достижения этой концентрации).

4. Поскольку в зоне повреждения сосудистой стенки всегда находятся активированные тромбоциты, полученные результаты можно интерпретировать как объяснение наблюдаемого эффекта отсутствия влияния дефицита фактора XII. В присутствии сильной положительной обратной связи, обусловленной активацией фактора XI тромбином в присутствии активированных тромбоцитов, дефицит фактора XII не влияет на генерацию тромбина.

Заключение

Предложенные модели позволяют изучать динамику активации факторов свертывания при дефиците факторов VIII и IX. Была изучена зависимость концентрации от времени при различных дефицитах факторов VIII и IX, а также концентрации активированных тромбоцитов. Техника математического моделирования позволяет изучить свойства механизмов активации, которые очень трудно изучить с помощью биохимических методов. В нашем случае (активация свертывания в гематоме) кривые зависимости концентрации факторов свертывания от времени характеризуются начальным ростом до достижения максимума, затем падением. Также были изучены особенности зависимости максимальных концентраций факторов свертывания от дефицита факторов VIII и IX.

1. Последовательно предложены и исследованы пять математических моделей внешнего пути свертывания крови. При этом каждая последующая модель отличалась от предыдущей большим количеством учитываемых структурных элементов. Сравнение результатов, полученных на основе этих моделей, позволило прояснить роль многих структурных элементов ССК.

2. В результате предложена наиболее полная математическая модель динамики активации системы гемокоагуляции (объединенный внутренний и внешний пути). Учитано 32 фактора свертывания.

3. Создано программное обеспечение, позволяющее находить численные решения предложенных моделей и всесторонне исследовать влияние различных параметров па динамику системы свертывания крови.

5. Полученные результаты подтверждают клинические данные, что тяжелые кровотечения при гемофилии А и Б проявляются при существенном дефиците факторов VIII и IX (около 100-кратного уменьшения). 10-кратное уменьшение факторов VIII и IX приводит только к незначительному уменьшению образования тромбина: максимальная концентрация тромбина уменьшается на 30-50%. Эти результаты показывают низкую чувствительность системы свертывания крови к дефициту факторов VIII и IX.

6. Концентрации всех активированных факторов свертывания достигают максимума, а затем снижаются. Максимальные концентрации всех активированных факторов кроме факторов Va и Villa, уменьшаются, а время достижения максимальных концентраций увеличивается при увеличении дефицита факторов VIII и IX.

7. Максимальные концентрации свободных кофакторов Va и Villa увеличиваются (или практически постоянны) при увеличении дефицита факторов VIII и IX. Рост концентрации свободного кофактора объясняется уменьшением концентрации связанного кофактора (в комплексы протромбиназа и теназа).

8. Особенности процесса свертывания крови при гемофилии А и Б (см. п. 7) открывают перспективу лечения патологических процессов системы свертывания крови с помощью введения больным фактора X (гемофилии А и Б).

9. Проведено сравнение гемофилии А и Б. При в целом схожей динамике ССК при дефиците факторов VIII и IX выявлено несколько особенностей.

10. Разработана математическая модель фонового состояния системы гемокоагуляции. Основываясь на требованиях стационарности и устойчивости фонового состояния, определены кинетические константы и концентрации активированных факторов в этом состоянии.

11. Исследован механизм запуска активации системы гемокоагуляции. Установлено, что запуск процесса активации обусловлен потерей устойчивости фонового состояния, которая достигается за счет присутствия активированных тромбоцитов.

12. Исследована активация гемокоагуляции при различных; дефицитах фактора XII. Установлено, что дефицит фактора XII не приводит к снижению генерации тромбина и, следовательно, к геморрагии. Этот эффект объясняется наличием сильной обратной связи, обусловленной активацией фактора XI тромбином б присутствии активированных тромбоцитов.

Результаты работа внедрены в Гематологическом Научном Центре РАМН.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы:

1. В.М. Кузьмин. Исследование физиологической роли структурных элементов системы гемостаза методом математического моделирования. Научные труды РГТУ - МАТИ им. КЭ. Циолковского, выпуск 3 (75), стр. 389-393, М. 2000.

2. В.М. Кузьмин. Активация внутреннего пути свертывания крови при дефиците фактора IX (гемофилия 3). Математическая модель. Научные труды «МАТИ»-РГТУ им. К.Э.Циолковского. Вып. 4 (76), стр. 667-672, М., 2001.

3. И.Ф. Образцов, В.М. Кузьмин, М.А. Ханин, А.Е. Коган, Н.М. Ананьева, Е.Л. Саенко. Влияние дефицита фактора VIII па генерацию тромбина: биомеханический подход. Доклады РАН, 2002, том 383, номер

3, стр. 420-422.

4. И.Ф. Образцов, В.М. Кузьмин, МА. Ханин. Динамика гемокоагуляции при дефиците фактора Хагемана: математическая модель. Доклады РАН, 2002, том 386, номер 1, стр. 127-129.

1. Moro A., Bharucha Reid А.Т. On the kinetics of enzyme amplifier systems. Math. Bicsci. 1969. Vol. 5. P. 391.

2. Martorana F., Moro A. On the kinetics of enzyme amplifier systems with negative feedback. Math. Biosci. 1974. Vol. 21. P. 77

3. Martorana F. Some considerations oil the enzyme amplifier system the blood clotting. J. Nucl. Med. All. Sci. 1978. Vol. 22. P. 181.

4. Семенов B.B., Ханин M.A. Нелинейные эффекты в кинетике гемокоагуляции. Биофизика. 1990, №1 стр. 139-141.

5. Khanin MA, Semenov VV. A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. JTbeorBiol. 1989. Vol. 136. P. 127-134.

6. Willems GM, Lindhout T, Tiermens WT, Hemkcr HC. Simulation model for thrombin generation in plasma. Haemostasis. 1991. Vol. 21, P. 197207.

7. Ataullakhanov FI, Volkova RI, Pokhilko AV, Sinauridzc El. Threshold behavior of the blood coagulation system upon changes in calcium concentration., Biofizika. 1994;39:713-720.

8. Sakuragawa N, Niiya K, Takanashi- K, Ashizawa T, Takanashi H, Ma-tsuoka M. Effects of serine proteases (thrombin, factor Xa, plasmin, tripsin, and factor XHa) on coagulation factors (factor V and factor VIII). Acta Medica et Biologica. 1977; 25: 85-94.

9. Khanin MA, Leytin VL, Popov AP. A mathematical model of the kinetics of platelets and plasma hemostasis system interaction. Thromb Res. 1991;64:659-666.

10. Nesheim ME, Tracy RP, Mann KG. «Clotspeed», a mathematical simulation of the functional properties of prothrombinase. J Biol Chem. 1984;259:1447-1453.

11. Kessels H, Willems G, .Hemker'НС. Analysis of thrombin generation in plasma. Comput Biol Med. 1994;24:277-288.

12. Jones КС, Mann KG: A model for the tissue factor pathway to thrombin. II. A mathematical simulation. J Biol Chem. 1994;269:23367-23373.

13. Барынин Ю.А. Математическая модель нестационарного процесса в активной неоднородной среде с учетом диффузии и конвективного переноса (на примере процесса гемокоагуляции). Дис. . канд. физ,-мат. наук. М. 1998. 137 стр.

14. M.Baglia, F.A., Walsh, P.N. Thrombin-mediated Feedback Activation of Factor XI on the Activated Platelet Surface Is Preferred over Contact Activation by Factor XIIa or Factor XIa, J. Biol. Chem. 275: 20514-20519, 2000.

15. Leipold RJ, Bozarth ТА, Racanelli AL, Dicker 13. Mathematical modei of serine protease inhibition in the tissue factor pathway to thrombin. J Biol Chem. 1995;270:25383-7.

16. Levine, S.N.: Enzyme amplifier kinetics, Science, 152, 197-218, (1966)

17. Gailani D, Broze GJ. Factor XI activation in a revised model of blood coagulation. Science. 1991;253:909-912.

18. J8.Bajaj SP. Cooperative Ca2+binding to human factor IX. Effects of Ca2+on the kinetic parameters of the activation of factor IX by factor XIa. J Biol Chem. 1982;257:4127-4132.

19. Warn-Cram.er BJ, Bajaj SP. Intrinsic versus extrinsic coagulation. Kinetic considerations. Biochem J. 1986;239:757-762.

20. Sinha D, Seaman FS, Walsh PN. Role of calcium ions and the heavy chain 4 of factor XIa in the activation of human coagulation factor IX. Biochemistry. 1987;26:3768-3775.

21. Soons H, Jassen-Claesscn T. Hemker HC, Tans G. The effect of platelets in the activation of human blood coagulation factor IX by factor XIa. Blood. 1986;68:140-148.

22. Walsh PN, Bradford H, Sinha D, Piperno JR, Tuszynski GP. Kinetics of the Factor Xla catalyzed activation of human blood coagulation Factor IX. J Clin Invest. 1984;73:1392-1399.

23. HultinMB. Role of human factor VIII in factor X activation. J Clin Invest. 1982;69:950-958.

24. Mertens K, van Wijngaarden A; Bcrtina RM. The role of factor VIII in the activation of human blood coagulation factor X by activated factor IX. Tliromb Haemost. 1985;54:654-660.

25. Rawala-Sheikh R, Ahmad S3. Ashby B, Walsh PN. Kinetics of coagulation factor X activation by platelet-bound factor IXa. Biochemistry. 1990;29:2606-2611.

26. Rosing J, Tans G, Govers-Riemslag JWP, Zwaal RFA, Hemker HC. The role of phospholipids and factor Va in the prothrombinase complex. J Biol Chem. 1980;255:274-283.

27. Krishnaswamy S, Church WR, Ncsheirn ME, Mann KG. Activation of human prothrombin by human prothrombinase. Influence of factor Va on the reaction mechanism. J Biol Chem. 1987;262:3291-3299.

28. Tracy PB, Eide LL, Mann KG. Human prothrombinase complex assembly and function on isolated peripheral blood cell populations. J Biol Chem. 1985;260:2119-2124.

29. Monkovic DD, Tracy PB. Activation of human factor V by factor Xa and thrombin. Biochemistry. 1990;29:1118-1128.

30. Hill-Eubanks DC, Lollar P. von Willebrand factor is г cofactor for throm-bin-catalyzed cleavage of the factor VIII light chain. J Biol Chem.1990;265:17854-17858.

31. Bonniec BF le, Guinto ER, MacC-illivray, Stone SR, Esmon CT. The role of thrombin's Tyr-Pro-Pro-Trp in the interaction with fibrinogen, thrombomodulin, protein C, antiihrombin III, and the Kunitz inhibitors. J Biol Chem. 1993; 268: 19055-61.

32. Solymoss S, Tucker MM, Tracy PB. Kinetics of inactivation of membrane-bound factor Va by activated protein C. Protein S modulates factor Xa protection. J Biol Chem. 1988; 263: 14884-90.

33. Jordan RE, Oosta GM, Gardner WT, Rosenberg RD. The kinetics of hemostatic enzyme-antithrombin interactions in the presence of low molecular weight heparin. J Biol Chem. 1980;255:10081-10090.

34. Downing MR, Bloom JW, Mann KG. Comparison of the inhibition of thrombin by three plasma protease inhibitors. Biochemistry. 1978;17:2649-2653.

35. Lau IiK, Rosenberg RD. The isolation and characterization of a specific antibody population directed against the thrombin antithrombin complex. J Biol Chem. 1980;255:5885-5893.

36. Beatty K, Bieth J', Travis J. Kinetics of association of serine proteinases with native and oxidized alpha-1-proteinase inhibitor and alpha-1-antichymotrypsin. J Biol Chem. 1980;255:3931-3934.

37. Rezaie AR, Cooper ST, Church FS, Esmon CT, Protein С inhibitor is a potent inhibitor of the thrombin-thrombomodulin complex, J Biol Chem. 1995;270: 25336-25339.

38. Suzuki K, Nishioka J, Kusumoto H, Hashimoto S. Mechanism of inhibition of activated protein С by protein С inhibitor. J Biochem. 1984; 95:187-195.

39. Heeb MJ, Griffin JH, Physiologic inhibition of human activated protein С by a 1-antitrypsin. J Biol Chem. 1988; 263: 11613-11616.

40. Krishnaswamy S, Jones КС, Mann KG. Prothrombinase complex assembly. Kinetic mechanism of enzyme assembly on phospholipid vesicles. J Biol Chem. 1988;263:3823-3834.

41. Butenas S, van't Veer C, Mann K. "Normal" thrombin generation. Blood, 1999, vol. 94, no. 7, pp. 2169-2178.

42. Wuillemin WA, Furlan M, Lammle B. A quantitative dot immunobinding assay for coagulation factor XII in plasma. J Immunol Methods. 1990;130:133-140.

43. Bouma BN, Griffin JH. Human blood coagulation factor XI. Purification, properties, and mechanism of activation by activated factor XII. .) Biol Chem. 1977;252:6432-6437.

44. Epstein DJ, Bergum PW, Bajaj SP, Rapaport SI. Radioimmunoassays for protein С and factor X. Plasma antigen levels in abnormal hemostatic states. Am J Clin Pathol. 1984;82:573-581.

45. Suomela H. Human coagulation factor IX. Isolation and characterization. Eur J Biochem. 1976;71:145-154.

46. Mann KG. Biochemistry and physiology of blood coagulation. Thromb Haemost. 1999;82:165-174.

47. Tracy PB, Eide LL, Bowie EJ, Mann KG. Radioimmunoassay of factor V in human plasma and platelets. Blood. 1982;60:59-63.

48. Krishnan G. Radioimmunoassay for human prothrombin. Clin Chem. 1983;29:842-844.

49. Collen D, Schetz J, de Cock F, Holmcr E, Verstralc M. Metabolism of an-tithrombin III (heparin collector) in man: cffects of venous thrombosis and heparin administration. Eur J Clin Invest. 1977;7:27-35.

50. Kruithof EKO, Gudinchet A, Bachmann F. Plasminogen activator inhibitor 1 and plasminogen activator inhibitor 2 in various disease states. Thromb Haemost. 1988;59:7-12.

51. Novotny WF, Girard TJ, Miletich JP, Brooze GJ. Purification and characterization of lipoprotein associated coagulation inhibitor from human plasma. J Biol Chem. 1989;264:18832-18837.

52. Duffy EJ, Parker ET, Matucumarana VP, Johnson AE, Lollar P. Binding of factor Villa and factor Ixa on phospholipid vesiclcs. JBC. 1992. Vol. 267. No. 24. P. 17006-17011.

53. Scott CF, Colman RW. Fibrinogen blocks the autoactivauon and throm-bin-mediated activation of factor X! on dcxtran sulfate. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:11189-11193.

54. Brunnee T, La Porta C, Redaigari SR, Salerno VM, Kaplan AP, Silverberg M. Activation of factor XI in plasma is dependent on factor XI f. Blood. ,1993:81:580-586.

55. Oliver JA, Monroe DM, Roberts HR, Hoffman M. Thrombin activates factor XI on activated platelets in the absence of factor XII. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999;19:170-177.

56. Macfarlane, R.G.: An enzyme cascade in the blood coagulation mechanism and its function as biochemical amplifier, Nature, 202, 498-499, (1964)

57. Bom V.J.J., Berlins R.M. The contribution of Ca2-i-, phospholipids and tissue-factor apoprotein to the activation of human blood coagulation factor X by activated factor VII. Biochem. J., v.265, no. 2, pp. 327-336, 1990.

58. Bom V.J.J., Reinalda-Poot J.H., Cupcrs R., Bcrtina R.M. Extrinsic activation of human blood coagulation factors IX and X. Thromb. Haemostas., v.63, n.2, pp. 224-230, 1990

59. Bostrom S., Bjorquist P. Determination of the kinetic constants for the interaction of factor Vll/VIla and tissue factor (TT) using two different methods. Thromb. Hacmostas., v.73, n.6, p. 1234, 1995 (Abstr).

60. Cawfthern KM, van't Veer C., Lock JB, DiLorenzo ME, Branda RF, Mann KG. Blood coagulation in. Hemophilia A and Hemophilia C. Blood. 1998;91:4581-4592.

61. Jakubowski HV, Kline MD, Owen WG. The effect of bovine thrombomodulin on the specificity of bovine thrombin. J Biol Chem 1986 Mar 15;261(8):3876-82

62. Лукьяненко Е.Ф., Струкова C.M., Кирссва Е.Г., Балакипа rf.A., Горбунова Н.А. Модуляция модифицированными формами тромбина аг-регациопной способности тромбоцитов. Биохимия, 1985, 'Г. 50, вып.9. С. 1433-1439.

63. Teitel JМ, Bauer КА, Lau НК, Rosenberg RD. Studies of the prothrombin activation pathway utilizing radioimmunoassays for the F2/F1+2 fragment and the thrombin-antithrombiii complex. Blood, 1982. Vol.59. P. 10861097.

64. Аттаулаханов Ф.И., Гурия Г.Т., С'афроппсина АЛО. Биофизика. 1994. Т.39. С. 89-96.

65. Ханин М.А. Нелинейная динамика системы гемостаза. Изв. вузов. Прикладная нелинейная динамика. 1994. № 3/4. С. 65-76.

66. Kitchens CS. The contact system. Arch. Patho!. Lab. Med. 2002 Nov; 126(11): 1382-1386.

67. Hoak JC, Swanson LW, Warner ED, Connor WE. Myocardial infarction associated with severe factor-Xll deficiency. Lancet 1966 Oct -22;2(7469):884-886.

68. Sidi A, Seligsohn U, Jonas P, Many M. Factor XI deficiency: detection and management during urological surgery. J Urol 1978 Apr;l 19(4):528-530.

69. Hathaway WE, Belhasen LP, Hathaway HS. Evidence for a new plasma thromboplastin factor. I. Case report, coagulation studies and physicochemical properties. Blood 1965 Nov; 26(5):521-32.

70. Dickneite G, Metzner HJ, KroezM, Hein B, Nicolay U. The importance of factor XIII as a component of fibrin sealants. J. Surg. Res. 2002 Oct; 107(2): 186-195.