автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.06, диссертация на тему:Латексные тканевые клеевые композиции

На правах рукописи

САВИНА ЮЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА

ЛАТЕКСНЫЕ ТКАНЕВЫЕ КЛЕЕВЫЕ КОМПОЗИЦИИ

Специальность 05.17.06 — Технология и переработка полимеров и

композитов

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ТЕХНИЧЕСКИХ НАУК

Санкт-Петербург 2004 г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (технический университет).

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор СИРОТИНКИН Николай Васильевич доктор технических наук, профессор ТОЛМАЧЕВ ИГОРЬ АНДРЕЕВИЧ кандидат химических наук РИГИН ВАСИЛИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ Федеральное государственное

предприятие научно-исследовательский институт синтетического каучука им. акад. СВ. Лебедева, г. Санкт-Петербург

Защита состоится « 25 » июня 2004 г. в -7 Ц часов на заседании диссертационного совета Д 212.230.05

при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (технический университет).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Отзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 198013, Санкт-Петербург, Московский пр. д.26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Ученому совет. ^ Автореферат разослан « ¿я О » мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент ^ ^ РЖЕХИНА Е.К.

//////

2005-4 12433

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Операционные клеи (адгезивы) приходят на смену традиционным швам, совершая революционные изменения в хирургии. Упрощается процесс закрытия обширных ран, улучшается эстетический вид швов, повышается эффект гемостаза и герметичность швов, обеспечивается профилактика спайкообразования. В итоге снижается число послеоперационных осложнений и уменьшается летальность при тяжелых травмах.

Существует большая потребность в полимерных клеях медицинского назначения, поэтому исследования по разработке новых клеевых композиций на латексной основе для использования в хирургии было поставлено на научную основу и открыло перспективы бесшовного соединения тканей.

Свойства подобных материалов определяются размерами и структурой отдельных частиц, продуктов их ассоциации или взаимодействия с другими компонентами системы, на пример, для увеличения контактирующей поверхности полимера с тканями и средами организма необходимо введение в них лечебных добавок, которые с течением времени будут вымываться, и способствовать биодеструкции.

В настоящее время наиболее распространенными медицинскими адгезивами, используемыми в полостной хирургии, являются цианакрилатные клеи, а также композиции содержащие фибрин, получаемый из плазмы крупного рогатого скота. Используемые цианакрилатные составы после нанесения на поверхность раны полимеризуются с образованием стеклообразного покрытия. Все клеевые составы сложны в производстве и имеют высокую стоимость.

Возникает потребность в высокоэффективной клеевой композиции, содержащей лекарственные вещества и удовлетворяющей многочисленным требованиям хирургов.

В связи с этим создание новых атравматичных биологически инертных тканевых клеев для хирургии является одним из востребованных направлений современной химии и медицины.

К началу настоящей работы клеи на основе полимеров латексов не были известны, по этому нам виделась целесообразность их создания.

Основание для выполнения работы: наряд-заказ Минобразования РФ «Создание научных основ направленного синтеза и модификации органических,

элементоорганических полимеров и с

с

заданными свойствами», рабочая программа научно-исследовательской работы Министерства вооруженных сил по теме ВМА и СПбГТИ (ТУ) «Укрепление швов кишечных анастомозов и пластика ран паренхиматозных органов с помощью новой клеевой композиции - латексного клея».

Работа выполнена при поддержке компании Du Pont, правительства Санкт-Петербурга (грант 141/03-12 - 2003г).

Цель работы. Создание высокоадгезивной, биосовместимой и биодеградируемой, гидрофильной, обладающей бактерицидными и гемостатическими свойствами клеевой композиции на основе латекса, с помощью которой могут быть решены две актуальные для клинической хирургии задачи:

• повышение герметичности анастомозов и хирургических швов при операциях на желудочно-кишечном тракте и органах мочевыделительной системы, эффективная профилактика их несостоятельности;

• пневмо -, холе - и гемостаз, а также пластическое закрытие ран паренхиматозных органов с целью повышения возможностей выполнения органосохраняющих операций.

В связи с поставленной целью в работе решались следующие задачи:

обоснование состава латексного тканевого клея (ЛТК), разработка способа изготовления;

определение физико-механических параметров полученной композиции и эксплуатационных характеристик в данной области применения;

поставка опытных образцов ЛТК на испытания в хирургических клиниках.

Научная новизна:

• Впервые в качестве высокомолекулярной основы клеевой хирургической композиции применен полимер в латексной форме;

• Решены вопросы придания клею оптимальных физико-механических, реологических, адгезионных и лекарственных свойств;

• Представлены количественные зависимости адгезии клея к различным субстратам в зависимости от концентрации полимеров и лекарственных добавок.

Практическая ценность:

• На основе теоретических и экспериментальных исследований созданы высокоэффективные гидрофильные, нетоксичные латексные клеи, обладающие высокой адгезионной и когезионной прочностью и биологически совместимые с тканями живого организма;

• Разработана технология получения ЛТК. Технология позволяет изготавливать клеи с регулируемыми свойствами в зависимости от природы и свойств обрабатываемой биологической ткани.

• Эффективность латексных клеев показана при проведении хирургических операций в Военно-медицинской академии.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на четвертой научно-практической конференции аспирантов СПбГТИ (ТУ), посвященной памяти Юрия Николаевича Кукушкина СПб, 2002, 25 апреля 2002 г.; на семинаре-выставке: "Латексные пленки медицинского назначения, модифицированные металлами" // VI международная специализированная выставка "ЭкспоХимия 2002" 14-17 мая 2002 г. СПб; на итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей академии, Санкт-Петербург 9 апреля 2002г; доклад на секции Менделеевского общества 12.09.2003, на международной выставке промышленных образцов и изобретений «Архимед-2004» 30.03-02.04.2004 материалы доклада отмечены золотой медалью. Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 4 статьях и 1 докладе на всероссийской конференции.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, включает 67 рисунков, 22 таблицы, библиография 153 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Во введении обоснована актуальность темы исследования.

В главе I (обзор литературы) представлены общие положения и состояние проблемы по физико-химическим и медико-биологическим подходам к созданию биосовмесимых материалов. Рассмотрены основные представители клеевых составов используемых в настоящее время. Проанализированы литературные данные о требованиях к медицинским адгезивам. Определены основные характеристики латексов.

Проанализирована возможность использования латексов в качестве матрицы для изготовления медицинских адгезивов.

В главе II сформулирована цель работы и основные задачи.

В главе III представлен выбор объектов исследования и методы исследования коллоидно-химических и физико-механических характеристик клея, экспериментальные данные.

Глава IV состоит из обсуждения полученных результатов.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В качестве объектов исследования выбраны латексы: Primal 1950, Acronal 271V, Acronal 18D, Acronal S 369 D, GB-016, DL- 510, DL-420E, DS-910, Lunydran LR8950, Лентекс Б - 160, Лентекс БН-2, CENTEX FA, которые по своей химической природе делятся на стирол-акрилатные, акрилатные и полиизопреновые. Загуститель поливиниловый спирт медицинский 16/1 (ММ 34000-45000) и регулятор рН - водный раствор аммиака, в качестве модельной среды был выбран физиологический раствор, который по своему составу относится к активным гидролизующим агентам, и содержит в Ммоль/литр: NaCl - 120.4, КС1 - 5.9, СаС12 - 2.5, MgH2PO4 - 1.2, NaHCO3 - 15.5, глюкозу- 11.5.

Для всех латексов были проведены испытания в соответствии с их сертификатами, а также проведены исследования физико-механических характеристик сухих пленок. В результате были отобраны 2 латекса, которые, как было показано в лабораториях ВМА РФ, обладают удовлетворительной биосовместимостью. На их основе разработаны композиции ЛТК.

Таблица 1 .Основные характеристики выбранных матриц для производства клеев.

Композиция 1 Композиция 2

Внешний вид Молочно-белая жидкость Молочно-белая жидкость

Массовая доля сухого вещества, %, не менее 65 ± 1 59±1

Плотность, кг/м3 1050 1030

рН 4-5 (4,8) 4+0,5

Температура стеклования, °С -45 -42

Прочность сухой пленки, МПа 0,49 0,44

Относительное удлинение, % 3000 2880

Адгезия к ПММА, Н/м 2423 433

Адгезия к полиимиду, Н/м 332 423

В качестве лекарственных веществ использовались: гемостатик и антиферментный препарат - е - аминокапроновая кислота, антисептик и антибиотик -диметилсульфоксид и препарат, повышающий биодеградацию в постоперационном периоде - аминостерил. Общая кислотность лекарственных добавок характеризуется рН=7.

Новизна и сложность данной работы заключается во включении в состав водорастворимых лекарственных добавок, которые являются ДМСО - пластификатором и аминокислоты - активным наполнителем.

Оценка коллоидно-химических характеристик, таких как рН, поверхностное натяжение проводилась в соответствии с ГОСТами. Физико-химические превращения модифицированного полимера исследовали методом ИК-спектроскопии (ИКС-40), вискозиметрии (вискозиметр Брукфилда LVT), а также степени набухания полимера клея. Регистрировали физико-механические характеристики полимерных пленок: разрушающее напряжение при растяжении, относительное удлинение при разрыве, условное напряжение при заданном удлинении в процессе растяжения образца с заданной скоростью, адгезионную прочность соединения полимера клея с различными субстратами проводилась на разрывной машине Zwick -1445.

Полученные экспериментальные данные обрабатывали с привлечением методов математической статистики по стандартным программам.

Исследования полученных клеев проводилась биологическими методами, тестированием в опытах "in vivo".

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все новые материалы медицинского назначения на основе высокомолекулярных соединений должны отвечать основным общебиологическим требованиям, таким как, биологическая инертность, не токсичность, отсутствие канцерогенного действия, должны сохранять свои функциональные свойства при стерилизации и хранении. Помимо этих свойств на основе ранее изученных клеевых составов хирургами были выдвинуты дополнительные требования, имеющие отличие от известных ранее:

• хорошая смачиваемость (гидрофильность);

• высокая адгезия к ткани в условиях влажной среды;

• отсутствие токсичных компонентов;

• биосовместимость с живой тканью;

• наличие лекарственных препаратов.

К тому же полимерная матрица должна иметь изначально хорошую прочность, адгезию, эластичность, иметь санитарно-гигиенический сертификат.

1. Изучение основных коллоидно-химических и физико-механических свойств латексных композиций

Важнейшим условием создания клея является сохранение коллоидно-химических свойств латекса и не снижение физико-механических параметров исходных полимерных пленок, при введении в их состав различных лекарственных добавок.

Известно, что лекарственные добавки являются слабыми электролитами (с рН=7) и при введении их в латекс возможна дестабилизация. Лекарственные добавки, введенные в изучаемые латексы, коагуляции не вызывали.

Выбранные латексы имеют значение рН меньше, чем необходимо для медицинских целей, поэтому требуют дополнительного повышения рН до 7.1-7.4, чтобы снизить коагуляцию белков, управлять ферментативными реакциями и улучшать их сохранность, текстуру и реологические свойства. Для поддержания рН в диапазоне 7,17,3 применялся водный раствор аммиака.

Как показано на примере композиции 1 (рис 1), введение лекарственных добавок в обе композиции уменьшает поверхностное натяжение. Используемые лекарственные препараты, являясь слабыми электролитами, способствуют агломерации латексных частиц, вследствии чего происходит высвобождение эмульгатора, снижается поверхностное натяжение и увеличивается впитывание.

Зависимость поверхностного натяжения композиции 1 (о) от содержания лекарственных препаратов

30 -I-г--:---:-,

О 10 20 30 С,% 40

Рис. 1, С - содержание лекарственных препаратов в композиции.

Хорошая впитываемость уменьшает поверхностное натяжение и позволяет увеличить скорость высыхания клея, что является необходимым во время операций.

При увеличении содержания лекарственных препаратов в композиции происходит снижение вязкости, что также связано с агломерацией латексных частиц и с разбавлением латекса. При этом вязкость обеих композиций снижается, увеличивая ее растекаемость по поверхности, возникает опасность стечения с поверхности раны. Для фиксации клея на поверхности оперируемого органа необходимо загущение, причем клей не должен увеличивать время операции.

Формирование клеевого шва происходит в условиях высокой влажности, что приводит к опасности образования недостаточно прочного шва, прочность которого должна быть не менее 0,25 МПа. С увеличением содержания полимера в пленке прочность увеличивается, при этом происходит снижение эластичности. При сравнении двух композиций прочность пленок из композиции 1 выше. При высоком содержании лекарственных препаратов прочность исследуемых композиций находится на требуемом уровне, но желательно иметь резерв для дополнительного насыщения клея функциональными добавками.

Физико-механические характеристики пленок латексных композиций определены в температурном диапазоне 20°С -40°С, в связи с тем, что композицию изготовляли при 20°С, операции соответствует температура 37°С, 42°С - температура сворачивания белка.

Прочность и эластичность пленок при различной температуре в обеих композициях существенно не меняется и её максимальное значение не превышает

0,5МПа. Эластичность второй композиции несколько выше и располагается в диапазоне от 3500 до 2700%.

Наряду с прочностью оценена адгезия латексных композиций. В данной работе в качестве субстратов выбраны: полиметилметакрилат - используемый для эндопротезирования в стоматологии; силоксановый каучук - материал для изготовления эндопротезов; полиимид, близкий по химическому составу к молекулам белка; лавсан -большинство шовных материалов сделаны на основе полиэтилентерефталата и для сравнения получены данные по адгезии к полиэтилену.

Адгезия к полиметилметакрилату (ПММА) и полиимиду увеличивается с увеличением количества акрилового полимера в композиции. Полиимид, как модель белковой ткани находится на втором месте по прочности адгезионного шва среди изученных субстратов, причем полученный уровень не вполне достаточен для хирургических целей. Взаимодействие с полиэтиленом и полисилоксаном не содержащих в боковой цепи полярных групп, характеризуется минимальными значениями адгезии.

По комплексу установленных свойств композиции 1 и 2 не полностью удовлетворяют требованиям и могут быть улучшены в результате применения многоцелевого модификатора - поливинилового спирта (ПВС).

ПВС является клеем, загустителем и дополнительно компонентом кровезаменителя, а также является прочным и жестким полимером с прочностью 4 МПа.

Исследования влияния лекарственных добавок на водный раствор ПВС показали, что при их введении вязкость системы не изменялась. Лекарственные препараты при высыхании ведут себя как активные наполнители с полярными группами

-СООН, способные образовывать адгезионно-сольватные слои и увеличивать прочность пленок до 6 МПа.

2. Изучение основных коллоидно-химических и физико-механических свойств ЛТК.

Для дальнейших исследований в композиции 1 и 2 вводился водный раствор ПВС, и исследовались основные характеристики полученных клеев. ПВС увеличивает вязкость (рис 2).

Зависимость вязкости клея 1 с добавлением ПВС (т|) от содержания полимера (С)

14000 -12000 -10000 -48000 46000 -44000 2000 -0 -т-60

Рис. 2, С - содержание полимера в композиции, %.

Зависимость описывается уравнением (1), с помощью которого можно определить необходимое содержание лекарственных препаратов для достижения требуемой вязкости в зависимости от требований хирургов.

»1 = 193^7033; R2 = 0,98 (1)

Применение ПВС в ЛТК позволяет привести в соответствие время высыхания пленки (в зависимости от толщины наносимой пленки) со временем высыхания 3- 5 мин.

70 80 90 С,* 100

Прочность пленки клея 1 уменьшается с увеличением количества полимера (рис.3), при этом эластичность увеличивается (рис.4).

Рис.3. С - содержание полимера в клее, %. Рис.4. С - содержание

полимера в клее, %.

В нашем случае, под содержанием полимера, понимается наличие полимера латекса в системе при введении лекарственных добавок.

Упрочнение пленок связано с тем, что молекулы ПВС в растворе имеют линейную структуру и в процессе высушивания капиллярные силы деформируют латексные частицы с образованием гексагональной упаковки, а между этими частицами будут находиться молекулы ПВС, создавая тем самым взаимопроникающие сетки.

Прочность пленок приготовленных из клея 1, составляет 2,6 МПа, что намного больше, чем у клея 2 (1,5 МПа). При одинаковом содержании лекарственных добавок прочность клеев по сравнению с прочностью композиции (без загустителя) увеличивается почти в десять раз и на основании полученных данных клей 1 больше удовлетворяет условиям применения в хирургии.

Изменение температуры в сравнительно узком диапазоне 20°С - 42°С исследуемых пленок не приводит к существенному изменению прочности и эластичности. Влияние температурного фактора по сравнению с концентрационным незначительно.

С увеличением температуры наблюдается снижение относительного удлинения. Это объясняется свойствами загустителя, у которого эластичность практически отсутствует. ПВС хорошо совмещаясь в растворе с полимером клея, образуют пространственную сетку, в связи, с чем происходит ограничение подвижности молекулярных цепей, снижается их способность к ориентации при растяжении, и это сказывается на снижении относительного удлинения.

Адгезия клеев к различным субстратам возрастает с уменьшением лекарственных добавок и ПВС. С ростом содержания полимера, адгезия к ПММА клеев 1 и 2 возрастает, при этом более прочный шов образуется при использовании клея 2 (440 Н/м). Адгезия клея 1 к полиимиду увеличивается при увеличении количества полимера (рис. 5,6).

Рис.5. С - содержание полимера в клее, %. Рис.6. С - содержание полимера в клее, %.

При содержании лекарственных добавок от 0% до 40% в клеях субстраты можно сгруппировать в ряды, соответствующие убыванию адгезии.

Анализ зависимости адгезии от химической природы подложки показывает, что адгезия клея 1 к субстрату уменьшается в следующем ряду:

ПММА > Полиимид >Лавсан >Полисилоксан>Полиэтилен

Прочность клеевого шва (клей 2) убывает в следующем ряду: ПММА>Полиимнд>Полисилоксан

Благодаря близкой химической природе ПММА и полимера латекса молекулярные силы, возникающие между субстратом и адгезивом, обусловлены взаимодействием эфирных (карбонильных) групп. Для количественного описания применима теория Мак - Ларена.

Из полученных данных следует, что применение формулы Мак-Ларена к описанию адгезионного взаимодействия возможна. Расчеты показывают, что показатель степени в уравнении А[СООН]п (где W - адгезия, А - коэффициент, п - показатель степени) равен единице. Полученные уравнения можно использовать для прогнозирования адгезии клея в зависимости от количества лекарственных добавок и природы субстрата.

Особенностью загущенного клея 2, в отличие от клея 1 является уменьшение адгезии к лавсану и полисилоксану с ростом содержания полимера в композиции. Возможно, увеличение концентрации полярных гидроксильных групп в высокомолекулярной части адгезива приводит к усилению межмолекулярного взаимодействия между полимером клея и субстратом, при этом количество групп ориентированных на поверхности субстрата уменьшается, что приводит к закономерному уменьшению адгезии.

Таблица 2. Зависимость адгезии клеев с загустителем к различным субстратам.

НАИМЕНОВА НИЕ , СУБСТРАТА ФОРМУЛА УРАВНЕНИЕ 1 УРАВНЕНИЕ2

Полиэтилен \У=0,8395С-42,891 Я2 = 0,9847 \У=0,0353С +28,56 Я2 = 0,5

Полисилоксан X1 „_/;■ 0 V 0 V сн, с», W=1,669C-81,13 Я2 = 0,9744 9/=-0,365С+73,683 Я2 = 0,9454

Лавсан 0 О —О-ОН — сн— о— с—/ 0 = 2,265С - 130,54 Я2 = 0,9033 >У = -0,0684С^ + 9,424С - 93,33 Я2 = 0,9866

Полиимид 0 ' ¡> \У=1,954С+117,18 К2 = 0,9269 ЧУ=3,7333С- 132,06 Я2 = 0,9535

ПММА С н , 1 с 0 с н | №=14,414С-667,1 Я2 = 0,9664 №=1,7683С+314,2 Я2 = 0,9409

Вероятна взаимосвязь между прочностью клея и его адгезией к ПММА, вызванная закономерными, как ранее показано, изменениями содержания лекарственных препаратов в композиции.

Взаимосвязь прочности и адгезии можно описать уравнением (2):

W=-563,75F + 1080; R=0,99 (2)

Это уравнение позволяет прогнозировать уровень прочностных свойств клея в зависимости от рекомендуемой хирургами концентрации лекарственных добавок и адгезионной прочности.

Клеевой шов в организме находится во влажной среде, поэтому необходимо оценить влияние набухания на прочность и гидролитическую стабильность.

Результаты опытов по набуханию пленок латексного полимера дают только интегрированную характеристику гидрофильности основной цепи. Поскольку набухание связано с раздвижением цепных макромолекул или более сложных надмолекулярных структур, межмолекулярные связи не нарушаются и разрыва связей в цепи полимера не происходит.

При исследовании набухания сухих пленок клеев в физиологическом растворе в течении длительного времени от 1 часа до 168 часов было показано, что интенсивный набор массы наблюдается только в первый час, а затем прекращается. Постоянство массы пленки в течении нескольких суток свидетельствует об отсутствии процессов разрушения полимера по основной цепи. С увеличением концентрации лекарственных

добавок степень набухания увеличивается (рис.7).

*

*

100 80 60 40 20 0

Рис 7. С - содержание полимера в клее, %.

Как видно на рис 8 основные полосы поглощения относятся гидроксильным и нитрильным группам, наблюдаются полосы интенсивного поглощения характерные для метальных и метиленовых групп, проявляются полосы высокой интенсивности, соответствующие группам С = О в кислотах и сложных эфирах.

Зависимость стеиени набухания (<1С) пленки и} клея 1 от содержания полимера '(С)

Рис. 8 спектр пленки латекса производства БАСФ, основания клея 1.

ао.а

ашЩ1:---—------;-20АП*--ЖВоПГ

Рис. 9 спектр пленки клея 1 воздержанной в физиологическом растворе 14 суток

120.0 -ЮО. . , . - .»О. . . 1 3 .......

п. п 1 1 .....ту.......... 1

Рис. 10. спектр пленки клея 1 выдержанной в полибактериальной среде 14 суток

Анализ спектров показывает (рис.8, 9, 10), что химический состав полимера под воздействием физиологического раствора и бактериальной, среды не изменяется. Предположительно изменения происходят в составе поверхностно-активных веществ. Функциональные группы основной и боковой цепи не претерпевают изменений.

Постоянство химического состава полимера не противоречит гипотезе о биодеструкции: уменьшение молекулярной массы может не сопровождаться появлением значительного количества новых функциональных групп.

Прочность пленок после экспозиции в модельной среде- физиологическом растворе, в течении 7 суток прочность колеблется в пределах от 1,5МПа до 0,5 МПа (рис. 11) и удовлетворяет требованиям к медицинским адгезивам.

2 Завнсмость прочности пленки из клен 1 после набухания в ® течении 7 суток от содержания полимера

Рис. 11. С-содержание полимера в клее, %

В таблице 3 указаны основные характеристики разработанных клеев.

Таблица 3. Характеристики полученных клеевых композиций.

Наименование характеристики Клей 1 Клей 2

Вязкость, мПас 6100 5000

рН клея 7.1-7.3 7.2-7.4

Прочность при 20°С, МПа 1,35 1,24

Прочность при 37°С, МПа 1,58 1,26

Относительное удлинение при 20°С, % 2700 . 2900

Прочность после набухания, МПа 1,27 1,12

Адгезия к полиимиду, Н/м 262 119

Адгезия к ПММА, Н/м 297 443

Клей 1, как следует из таблицы 3, более пригоден для использования в полостной хирургии. Это обстоятельство в настоящий момент подтверждено доклиническими испытаниями. Токсикологические испытания, также прошли успешно.

Клей 2, по-видимому, можно рекомендовать для дальнейших исследований в качестве клея для фиксации зубных протезов, как отечественный вариант пасты "Protefix".

ВЫВОДЫ:

1. Впервые разработана латекс ная тканевая композиция (ЛТК), удовлетворяющая требованиям к клеям для внутриполостной хирургии.

2. В качестве высокомолекулярной основы исследованы полимеры 13 латексов. Только акрило-нитрильные латексы производства «BASF» и «Ленхозторг» биосоместимы и пригодны для создания хирургических клеев.

3. Исследовано влияние лекарственных добавок (аминокапроновой кислоты, диметилсульфоксида и аминостерила) на прочность двух клеевых композиций в температурном диапазоне 20°С - 42°С. Показано, что прочность ЛТК закономерно уменьшается с увеличением количества пластификатора - диметилсульфоксида, и увеличивается с ростом содержания аминокислот, выполняющих роль активного наполнителя.

4. Установлены корреляционные зависимости адгезии двух клеевых композиций к 5 субстратам при изменении концентрации лекарственных добавок от 0 % до 40%, позволяющих связать лечебное действие с клеящей способностью ЛТК.

5. Включение в состав ЛТК поливинилового спирта, в качестве загустителя, позволяет достигнуть времени высыхания от 3-5 минут, обеспечить необходимую растекаемость и увеличить прочность пленки до 2,6 МПа.

6. Показано, что длительное набухание пленки в физиологическом растворе не приводит к существенной потере уровня физико-механических характеристик и гидролитическому распаду.

7. Композиция ЛТК успешно применялась в операциях на животных в ВМА РФ и рекомендована для клинических испытаний.

Список научных публикаций:

1. Доклад на семинаре-выставке: Сиротинкин Н.В., Санатин Е.В., Савина Ю.А. «Латексные пленки медицинского назначения, модифицированные металлами». // VI международная специализированная выставка "ЭкспоХимия 2002" 14-17 мая 2002 г. СПб.

2. Савина Ю.А. Сиротинкин Н.В. Левечева Н.Ф. Пышков ЕА Попов В.А "Тканевый клей. Необходимость и реальная возможность внедрения в практику отечественной хирургии тканевых клеевых композиций". // Журнал Жизнь и безопасность. 2002. Т.З. с. 119-122.

3. Попов В.А., Пышков ЕА, Савина Ю.А. «Основные направления и особенности применения клеевых композиций в неотложной хирургии». // Журнал Скорая медицинская помощь № 2,2002, с.39-40.

4. Санатин Е. В., Левечева Н.Ф. Савина Ю.А. Бойцова Т.Б., Волкова Е.И., Горбунова В.В. «Модификация синтетических латексов коллоидным серебром». // Журнал прикладной химии. 2003. Т.76. Вып.2 с.313-316.

5. Савина Ю.А., Сиротинкин Н.В., Левечева Н.Ф. «Латексный тканевой клей для внутриполостной хирургии». // Журнал химическая промышленность Т 80. №12. 2003. С. 47-52.

20.05.04 г. Зак. 111-70 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

VIS 3 о о

РНБ Русский фонд

2005-4 12433

Введение.

I. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР.

1.1. Анализ современных полимерных клеевых композиций 9 для хирургии.

1.1.1. Реакция тканей на клеевую композицию.

1) 1.1.2. Требования к полимерным композициям.

1.1.3. Применение классических шовных материалов и 14 клеевых соединений в хирургии.

1.1.3.1. Клеи на основе цианакрилатов.

1.1.3.2. Желатин-резорцин-формальдегидные клеи.

1.1.3.3. Эпоксидные клеи.

1.1.3.4. Фибриновые клей "ТасИоСошЬ".

1.1.3.5. Полиуретановые клеи.

1.1.4. Основные достоинства и недостатки фибриновых и цианакрилатных медицинских клеев.

1.1.5. Прочность склеивания.

1.1.6. Медико-биологический и физико-химический подход к выбору материала для эндопротезирования.

1.2. Латексы, как перспективная среда для изготовления клеевых композитов.

1.2.1. Латексы в клеевых композициях.

1.2.2. Эмульгаторы и их распределение в пленках.

1.2.3. Компоненты, определяющие рН среды.

1.2.4. Влияние электролитов на устойчивость латексов.

1.2.5. Модификация латексов.

1.2.6. Влияние строения и состава полимера на свойства пленок.

1.3. Набухание полимеров в растворах и применение этого е явления в медицине.

I.4. Обоснование целесообразности исследования латексов в качестве высокомолекулярной основы латексных тканевых 56 клеев (ЛТК).

II. Цели и задачи работы.

III. Экспериментальная часть.

3.1. Основные свойства объектов исследования.

3.1.1. Основные свойства латексов.

3.1.2. Стабилизаторы.

3.1.3. Загустители.

3.1.4. Лекарственные добавки. 71 3.1.4.1. Характеристика используемых добавок.

3.1.5. Схема компонентов латексного тканевого клея.

3.2. Методы оценки свойств латексов.

3.3. Исследование основных коллоидно-химических свойств клея.

3.3.1. Определение поверхностного натяжения.

3.3.2. Определение вязкости вискозиметром ВЗ-4.

3.3.3. Определение вязкости по Брукфилду.

3.3.4. Определение рН. 86 3.3.5.Определение сухого остатка.

3.3.6. Приготовление раствора ПВС.

3.3.7. Приготовление клеевой композиции.

3.4. Методика изготовления образцов.

3.4.1. Изготовление образцов.

3.4.2. Определение прочности и относительного удлинения.

3.4.3. Определение условно -равновесного модуля.

3.4.4. Определение прочности и относительного удлинения после термостатирования.

3.4.5. Определение условно -равновесного модуля . 91 3.5. Исследование набухания пленок.

3.5.1. Порядок проведения опытов в физиологическом растворе.

3.5.2. Определение прочности пленок обработанных физиологическим раствором.

3.6. Адгезия полимеров к различным субстратам.

3.6.1. Изготовление образцов склеек.

3.7. Проведение ИК-спектроскопии.

IV. Обсуждение результатов.

4.1. Изучение основных коллоидно-химических и физикомеханических свойств латексных композиций.

4.1.1 .Основные коллоидно-химические характеристики

4.1.1.1. Влияние лекарственных добавок на устойчивость латекса.

4.1.1.2. Влияние лекарственных добавок на изменение поверхностного натяжения

4.1.1.3. Влияние лекарственных препаратов на изменение вязкости.

4.1.1.4. Влияния лекарственных добавок на изменение pH. 101 4.1.2.Основные физико-механические характеристики композиций.

4.1.1.1. Оценка прочности и эластичности пленок латексных композиций.

4.1.1.2. Влияние температуры на прочность и эластичность пленок латексных композиций.

4.1.1.3. Изучение адгезионных свойств латексных композиций.

4.2. Изучение основных коллоидно-химических и физико-механических свойств ЛТК.

4.2.1 .Коллоидно-химические свойства клея.

4.2.2. Основные физико-механические характеристики клеев 4.2.2.1.Оценка прочности и эластичности сухих пленок клеев при температуре 20°С.

4.2.2.2. Влияние температуры на прочность и эластичность клеёв.

4.2.2.3. Изучение адгезионных свойств полученных клеев.

4.2.2.4. Взаимосвязь прочности клея 1 и адгезии к ПММА. 133 4.4. Набухание полимерных пленок. 135 У. Выводы. 143 Литература 144 Приложение 1 157 Оценка результатов исследования ЛТК проведенная на базе Военно-медицинской академии.

Идея склеивать раны появилась еще в 19 веке. В литературе есть упоминания о том, что в 1832 г. бывший аптекарь Наполеона А. Брокон-но путем превращения целлюлозы изготовил препарат ксилоидин, который в качестве клеевой пленки использовался для защиты порезов и мелких ран от агрессивных сред.

Сегодня клеевые герметики применяются в хирургии очень широко, поскольку обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционными методами закрытия ран. Хирургические клеи могут скреплять ткани за считанные минуты, причем происходит это практически безболезненно для пациента. Если нитки, которыми скрепляются швы, требуют удаления, то клеевые герметики, в зависимости от их способности к биодеградации, исчезают или ресорбируются биологической тканью, как только залечивается рана. В отличие от хирургических пластырей их можно использовать на участках с волосяным покровом. Важно отметить, что хирургические клеи лишены недостатков, которые свойственны некоторым другим современным методам гемостаза (остановки кровотечения), таким как диатермокоагуляция (термическое прижигание краев раны), лучи лазера, потоки плазмы. Последние вызывают большую некротическую зону, ожоги тканей за пределами поврежденного участка, требуют дорогостоящего оборудования.

Правда, несмотря на многие преимущества, как отечественные, так и импортные хирургические герметики все же имеют ряд нежелательных побочных эффектов. Это высокая скорость отверждения клеевой пленки на живой ткани, повышенная хрупкость, недостаточная ре-сорбируемость биологической тканью, воспалительная реакция тканей и так далее.

Полимеры и изделия из них уже давно получили распространение в хирургии как материал для изготовления разнообразных имплантантов от шовных материалов до протезов внутренних органов.

В настоящее время существует большая потребность в клеях медицинского назначения химической природы. С 60-х годов прошлого века пытаются решить проблему атравматичного склеивания раневой « поверхности без использования шовного материала, т.е. упростить процесс закрытия обширных ран, улучшить эстетический вид шва, повысить эффект гемостаза и герметичность шва [1]. В итоге происходит уменьшение послеоперационных осложнений и летальность при тяжелых травмах.

В последние годы в связи с развитием химии полимеров и смежных дисциплин использование клеевых веществ в хирургии было поставлено на научные основы и открыло новые перспективы бесшовного соединения тканей.

Существенную роль в достижении лучших результатов, помимо обезболивания и материально-технической оснащенности хирургических клиник, сыграло внедрение в хирургию полимерных материалов. Успех полимерного, аллопластического направления в хирургии связан с появлением большого количества продуктов высокомолекулярной структуры, позволяющих создавать бесконечное разнообразие веществ с заранее заданными свойствами, т.к. полимерный материал является более приемлемым, чем ауто-, гомо- и гетеропластика биологическими веществами как с точки зрения влияния на организм, так и по физико-механическим свойствам [2].

Применение полимерных материалов в медицине - одно из новых направлений в науке о полимерах, хотя полимерные материалы в медицинской практике применяются сравнительно давно.

Поэтому создание новых атравматичных биологически инертных тканевых клеев для хирургии является одним из востребованных направлений современной химии.

Свойства подобных материалов определяются размерами и структурой отдельных частиц, продуктов их ассоциации или взаимодействия с другими компонентами системы. На пример для увеличения контактирующей поверхности полимера с тканями и средами организма необходимо введение в них лечебных наполнителей, которые с течением времени будут вымываться, и обнажать новые участки аллоимплантата.

В качестве высокомолекулярной основы клеев применялись полимеры различной химической природы, синтезируемые на поверхности хирургического шва, которые наносились в виде растворов или заранее приготовленных пластин. К началу настоящей работы клеи на основе полимеров латексов не были известны, и нам виделась целесообразность их создания [3].

Работа выполнена при поддержке компаний Du Pont, LG и гранта правительства Санкт-Петербурга.

I. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

выводы

1. Впервые разработана латексная тканевая композиция (ЛТК), удовлетворяющая требованиям к клеям для внутриполостной хирургии.

2. В качестве высокомолекулярной основы исследованы полимеры 13 латексов. Только акрило-нитрильные латексы производства «BASF» и «Ленхозторг» биосоместимы и пригодны для создания хирургических клеев.

3. Исследовано влияние лекарственных добавок (аминокалроновой кислоты, диметилсульфоксида и аминостерила) на прочность двух клеевых композиции в диапазоне 20°С-42°С. Показано, что прочность ЛТК закономерно уменьшается с увеличением количества пластификатора -диметилсульфоксида, и увеличивается с ростом содержания аминокислот, выполняющих роль активного наполнителя.

4. Установлены корреляционные зависимости адгезии двух клеевых композиций к 5 субстратам при переменной концентрации лекарственных добавок от 0 % до 40%, позволяющих связать лечебное действие с клеящей способностью ЛТК.

5. Включение в состав ЛТК поливинилового спирта, в качестве загустителя, позволяет достигнуть времени высыхания от 3-5 минут, обеспечить необходимую растекаемость и увеличить прочность пленки до 2,6 МПа.

6. Показано, что длительное набухание пленки в физиологическом растворе не приводит к существенной потере уровня физико-механических характеристик и гидролитическому распаду.

7. Композиция ЛТК успешно применялась в операциях на животных в BMA РФ и рекомендована для клинических испытаний.

1. Губанов А.Г. Аллопластика. Киев: Здоровья, 1965. - 214с.

2. Савина Ю.А., Пышков Е.А. Разработка нового латексного тканевого клея и пути повышения его биосовместимости. // Тезисы доклада на IV научно-технической конференции аспирантов СПБГТИ (ТУ).- СПБ.-2002.-С. 19-20.

3. Энциклопедия полимеров Т.1 Карбоцепные полимеры. // Под ред. акад. КаргинаВ.А. М.: Сов. Энциклопедия, 1972.- 958с.

4. Морган П.У. Поликонденсационные процессы синтеза полимеров.- М.: Химия, 1970. 448с.

5. Андрианов К.А., Ханашвили JI.M. Технология элементоорганических мономеров и полимеров. М.: Химия, 1973. 400с.

6. Энциклопедия полимеров Т.2. Конфигурация. // Под ред. Кабанова В.А. М.: Сов. Энциклопедия, 1974 - 106с.

7. Платэ H.A., Валуев Л.И. Полимеры в контакте с живым организмом. М.: Знание, Новое в жизни, науке и технике. Серия "Химия".- 1987. - №8. - 48с.

8. Липатова Т.Э., Пхакадзе Г.А. Применение полимеров в хирургии.- Киев: «Наукова Думка», 1977. 107с.

9. Давыдов А.Б. Перспективы применения полимерных материалов и изделий в медицине. Состояние и перспективы развития медицинской техники. Тезисы доклада I съезда ВНМТО. - М.: 1975, И.- С. 139-142.

10. Hartwig Hocker. Polymer for medical users// Mat. 5th Eropean Polymer Federation Symposium on polymeric Materials. Basel. Switzerland. October 9-12,1994. -P.149-152.

11. Коршак В.В., По лкова A.M., Ша иро М.С. Циа нкри л тый к лй и его ри ш н не. // ЖВХО. 1969. - 24.- №1. - С 51-55.

12. Ли и шва Т.Э. По ж ьеры в мвдици н. Киев: «Наукова Ду жа», 1976.- 118с.

13. Matsumoto Т., Wemhauser М., Soloway Н. Cyanoacrylate tissue adhesive an experimental and clinical evaluation. // Milit. Med.- 1969. -134. -№4.- P.247-252.

14. Xa яки нА.И., Лисочки нБ.Г. Морфо лгические из ¡\€ е ия ри ск дива ии ра н вче икяе м«циакри н. В к н О пические ква ндавые ге нра шры ( лзеры) и п ж меры в экс ари № на: i нй и к ж ической хирургии. - Л.: 1971.- С. 112-119.

15. Э цик л) вдия d ж леров. // Под ред. Каба вва В.А. М.: Сове акаяэ цик л> вдия, 1972-77.-Т. 1-3.

16. Lewers D.T. Just-Viera J.O., Gaeger G.H. Lethal properties of a rapidly polymerizing adhesive. // Surgery.- 1963. 87.- № 4.- P.627-631.

17. Во жов M.B., Пере в жи н В.П., Я нвская Э.М. Ди ашка рассасыва ия ъече вго С14 циакри н М-1. // Ма ариа ш 2-й рес 1>гб лка нкой нуч вй ко фере ции п ри ле н ию d ж деров в хирургии. Киев: 1969. - С. 96.

18. Collins C.J.A., Pani К.С., Lehman C.R.A. Biological substrates and rates of cyanoacrilate tissue adhesives. // Arch. Surg. 1966. - 93. - №3.-P.428-432.

19. Pani K.C., Gladieux G., Brandes G. The degradation of n-butyl alpha cyanoacrylate tissue adhesives. // Surgery. 1968. - 63.- №3.- P. 481-489.

20. Hermann J.B. Woodward S.C. The effect of cyanoacrylate tissue adhesives upon granulation tissue formation in Ivalon sponge implants in the rat. // Surgery. 1966. - 59. - №4,- P. 559-565.

21. Woodward S.C., Hermann J.B. Cameron J.L. Histotoxity of cyanacrylate tissue adhesive in the rat. // Annals. Surg.- 1965.- 162.- №1.- P. 113-123.

22. Вишневский А.А.(мл) Динамика морфологических изменений в клеевом кишечном анастомозе. // Экспер. хирургия и анестезиология.-1967.-№3.- С.37-39.

23. Соловьев Г.М. и др. Модификация клея циакрина и возможности применения его в хирургии. // Хирургия.- 1971.- №1.- С. 129-133.

24. Вишневский А.А.(мл) Особенности клеевого соединения мягких тканей организма. Автореф. кан. дис. - М.: 1968. -18с.

25. Арутюнов А.И., Вайшнорайте П.Ю. Экспериментальные материалы об укреплении сосудистой стенки при мешочных аневризмах. // Вопросы нейрохирургии.- 1968.- №6.- С. 47-51.

26. Koenlein Н.Е. Lempele G. Experimental studies new gelatin-resorcin-formaldehyde glue. // Surgery. -1969. 66. - № 2.- P. 337-382.

27. Matsumoto Т., Pañi K.C., Heisterkamp C.A. Hamit H.T. Comparative study of cyanacrylate and cross-linked gelatin compound of hemostasis of anticoagulated wound. // Milit. Med.- 1969.- 134.- № 2.- P.98-103.

28. Горский В.А. Технические аспекты аппликации биополимера ТахоКомб при операциях на органах брюшной полости. // Хирургия.-2001.-5.-С. 43-46.

29. Кардашов Д.А. Синтетические клеи. М.: «Химия» 1968.- 592с.

30. Липатова Т.Э., Новикова O.E., Пхакадзе Г.А., Новикова Т.И. Полимеры в медицине Польша, 1974.- Т. IV.- №4.-С. 277-313.

31. Липовецкий Г.С., Гольдина Б.Г., Кулькова Ц.А. Бесшовное соединение тканей (экспериментальное изучение клея «циакрин»), // Серия «Эксперимент», Хирургия и анестезиология 1964.- №1.- С. 3-6.

32. Акимова А.Я., Вишневский A.A., Давыдов А.Б. Некоторые вопросы прочности клеевого соединения тканей организма. // Мед. журн. Узбекистана. 1968.- №7.- С.37-40.

33. Coover A.V., Yoyner F.B. Shearrer N.H., Wicker Т.Н. Chemistry and performance of cyanoacrylate adhesive. // Cohesive News. -1961. № 1. P.l

34. Lidarik М., Kind I., Poth V., Bring A. Exoxidove Pryskyrice. Praha. -1961. - SNTI, II vidani.- S.289.

35. Орлов B.K. Бесшовное герметичное закрытие дефектов твердой мозговой оболочки костей черепа. Автореф. канд. дис. - М.: 1966.- 14 с.

36. Белкин В.Р., Гуткина B.C., Гуреев Г.Т. О влиянии избыточных количеств цианакрилатного клея на процессы репарации культи бронха. // Экспер. хирургия и анестезиология 1974.- №1.- С. 100-104.

37. Braunwald N.S., Awe W.C. Control of hemorrhage from the heart and aorta utilizing a plastic adhesive. // Surgery.-1962. 51. - № 6. - P.785-792.

38. Nathan A.S., Nashlas M.M., Solomon K.D. Nonsuture closure of arterial incisions using a rapidly polymerizing adhesive. // Annals of surgery. -1960. 152.- № 4.- P.337-342.

39. Акимова А.Я., Давыдов А.Б., Золотухин A.B., Перимов Ю.А. Телескопический распылитель РТ-1 для медицинского клея. -Медицинская техника, 1973.- №2.- С. 49-51.

40. Leonard F., Bushey T.J., Cameron J.L. A spray gun tissue adhesive. // Surgery. 1965. -57.- P.749-750.

41. Selverstone B. Aneurysms at middle cerebral "trifurcation": treatment with adherent plastics. // J. Neurosurg. 1962. - 19.- № 10.- P.884-886.

42. Inou Т., Mori S., Mizuno k., Ota R. A new adhesive for vascular surgery. // J. Int. Coll. Surg. -1965. 44. - P.241-252.

43. Hafner C., Forgarty Т., Cranley J. Nonsuture anastomosis of small arteries using a tissue adhesive. // Surg. Gun. Obst. 1963. - 116. - № 4.-P.417-412.

44. Головин Г.В., Склеивание костей остеопластом в эксперименте в свете отдаленных результатов. // Весн. хирургии им. И.И. Грекова.-1958.- 81.-№10.- С.67-71.

45. Drompff B.W. Chemical osteosynthesis of fractures and non-unions of the shafts of long bones of the lower extremity. //Amer J. Surg. 1960. - 80. -№ 4.- P.733-739.

46. Буренко Г.В., Пхакадзе Г.А. Сравнительная оценка клея МК-2 и КЛ-3. // Клиническая хирургия.-1971.- № 4.- С.60-64.

47. Митькова Г.В. Сроки сохранения герметичности клеевого шва. // Экспер. хирургия и анестезиология.- 1970.- №4.- С.24-37.

48. Липатова Т.Е., Чуприна Л.М., Пхакадзе Г.О. Иммобилизация трипсину на полиуретановой матрицы. // Укр. биохим. журн.- 1975.- 47.-№4.- С.532-535.

49. Полимеры медицинского назначения //под. ред. Проф. С Манабу. -М.: Медицина.- 1981.- 248с.

50. Ю.А. Савина, Сиротинкин Н.В., Левечева Н.Ф. Латексный тканевой клей для внутриполостной хирургии. // Химическая промышленность.- 2003.- Т.80.- №12.- С.47-51.

51. Химия фармакологически активных полимеров. // Сборник статей под ред. Платэ H.A.- ВМС.- 1999.- Т.41.- №2.- С. 1852-1893.

52. Тагер A.A. Физико-химия полимеров. М.: Госхимиздат. - 1963.-528с.

53. Нейман Р.Э., Киселева О.Г., Егоров А.К., Васильева Т.М. Коллоидная химия синтетических латексов. Учебное пособие. — Воронеж: Изд-во ВГУ, 1984. — 196с.

54. Елисеева В.И. Полимерные дисперсии. М.: Химия, 1980.-296с.

55. Лазарев С.Я., Рейхсфельд В.О., Еркова Л.Н. Лабораторный практикум по синтетическим каучукам: Учебное пособие для вузов. 2-е изд., перераб. Л.: Химия, 1986. -224 е., ил.

56. Еркова Л.Н., Чечик О.С. Латексы. Л: Химия, 1983 .-218с.

57. Фрейдин A.C. Полимерные водные клеи. Химия и хим технология. - 1980.- Т.23.- Вып. 348.- 35с.

58. Шур А.М. Высокомолекулярные соединения. Учебн. для ун-тов. 3-е изд. Высшая школа.- 1981.- 656с.

59. Косарева В.А., Рахлин П.И. Новые синтетические латексы и теоретические основы процессов латексной технологии. М.: НИИРП.-1975.- 83с.

60. Лебедев А.В. Коллоидная химия синтетических латексов. Л.: Химия. - 1976.- 100с.

61. Скворцова Т.Д., Еркова Л.Н, Лютинская Г.А. Исследование в области поверхностных сил // ИСПХ. -1977. -Т.50.- №83.- С.563-567.

62. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. -М.: Химия, 1986.- 296с.

63. Толмачев И.А., Верхоланцев В.В. Новые воднодисперсионные краски.- Л.: Химия, 1979. -200с., ил.

64. Mason G. Electrolyte stability of dilute synthetic latex. //Brit. Pol. J. -1980. -V.5. -P. 101-108.

65. Blackly D. C. High Polymer Latices. London N.Y.- 1980.-P.856 .

66. Нейман Р.Э. Коагуляция синтетических латексов. Воронеж: Изд-во ВГУ,- 1984. -200с.

67. Sieglaff C.L., Mazur J. Electrophoretic mobilities and surface adsorption in the polystyrene latex- aliphatic soap system. // J. Coil. Sci.-1962. -V.17.№ 1. -P. 66-85

68. Воюцкий C.C. Курс коллоидной химии. M.: Гизлегпром. - 1975.-512с.

69. Нейман Р.Э., Тарановская С.И. Исследование устойчивости и коагуляции синтетических латексов: Латекс, стабилизированный неионогенным эмульгатором. // Коллоидн. журн. -1979.- Т. 31.- № 3.- С. 436-439.

70. Воюцкий С.С., Штарх Б.В. Физико-химия процессов образования пленок из дисперсий полимеров. М.: Гизлегпром.- 1954.- 176с.

71. Абрамзон А.А. Поверхностно-активные вещества. Свойства и применение. 2- изд., перераб. и доп.- Л.: Химия.- 1981.- 304с.

72. Абрамзона A.A., Гаевой Г.М. Поверхностно-активные вещества. -Л.: Химия. -1979.- 376с.

73. Сандомирский Д.М. К вопросу о взаимодействии латексов с электролитами.//Коллоидный журнал,- 1962.- С. 320-322.

74. Лебедев A.B., Минц С.М., Рахлин П.И., Зиновьев М.Н. Влияние различных факторов на устойчивость синтетических латексов. // «Каучук и резина».- 1963.- №11.- С.14-15.

75. Лебедев A.B., Фермор H.A. Минц С.М. // V Всесоюзная конференция по коллоидной химии. //Тезисы докладов. М. Изд. АН СССР.- 1962.-229с.

76. М.М. Кабакова, М.В. Успенкая, Н.В. Сиротинкин, Е.В. Санатин. Поведение сшитых сополимеров акриловой кислоты и 5-винилтетразала в водных средах. // Журнал прикладной химии. 2003. -Т.76.- Вып. 7.-С.1210-1212.

77. Наполнители для полимерных композиционных материалов. // Под ред. Г.С. Каца, Д.В. Милевский. М.: Химия, 1981. -736с.

78. Ридчарсон М. Промышленные полимерные композиционные материалы. // Пер. с англ. М.: Химия, 1980.- С. 13-49.

79. Ю.С. Липатов. Физико-химические основы наполнения полимеров. Киев: Наукова думка, 1967.- 234с.

80. Ребиндер П.А. Характеристика наполненных полимеров. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1936. -№5. -С. 639-678.

81. Соломко В.П. Исследование поведения наполненных полимеров. // Механика полимеров. -1976. -№1. -С. 162-166

82. Ю.С. Липатов. Физико-химические основы наполнения полимеров. -М.: Химия, 1991. —260с.

83. Vanderhoff J.W., Bradford Е.В., Carrington W.K. Basic adhesion durability of polymer. // J. Polymer Sei. Polymer Symp. 1973. - №14. - P. 155-174.

84. Воюцкий С.С. Аутогезия и адгезия высокополимеров,- М.: Ростехиздат.- 1969.- 244с.

85. Полимеризационные пленкообразователи. // Под ред. В. И. Елисеевой. М.: Химия.-1971.- 214с.

86. Жаркова Н.Г., Елисеева В.И., Зурабян K.M. Лакокрасочные материалы и их применение. М.:1967.-№3.- С. 5-8

87. Sheez D.P. Polymer materials // J. Appl. Polymer Sei. 1964. - Vol.9. -P. 11.

88. Штейнгарт М.З. Трезубов B.M. Макаров К.А Зубное протезирование.-Москва.- 1996.- 160с.

89. Дубровский С.А., Афанасьева М.В., Лагутина М.А., Казанский К.С. Измерение набухания слабошитых гидрогелей. // Высокомолекулярные соединения Серия А. -1990.- Т.32. -№1.- С. 165169.

90. Дубровский С.А., Афанасьева М.В., Рымский М.А., Казанский К.С. Термодинамика сильнонабухающих полимерных гидрогелей.// Высокомолекулярные соединения. Серия А. -1989. -Т.31. -№2.- С.321-327.

91. Dubrovskil S.A., Afanas'eva М.А., Zadutina М.А., Kazansky K.S. Swelling polymer hydrogels. // Polym. Bull. -1992. -V.24. №. 1. - P. 107.

92. Gnanon Y., Hild J., Rempp P. Swelling of ion gels. // Macromolecules. -1984. -V. 17. -№. 4. P.587.

93. Flory P J. Principles of Polymer Chemistry. N.Y.- 1953. - 672 P.

94. Hassa J., Jlavsky, Dusek K. Crosslinked Poly(Sodium Acrylate) Hydrogels/ // J. Polym. Phys. Ed.-1975. -V.13. -№. 2. P.253.

95. Ricka J., Tanaka T. Swelling of ionie Gels: Quantitative Performance of the Donnaw Theory// Macromolecules. -1984. -Y.17. -№. 12. P.2916 -2921.

96. Лагутина М.А, Дубровский С.А. Давление набухания слабоионных гидрогелей на основе акриламида // Высокомолекулярные соединения. -1996.- Т.38А. -№9.-С.1587-1592.

97. Schacfler J. Carbon 13 Nuelear Magnetic Resonanct Analysis of Polyelectrolytes.// Macromolecules. -1997. - V.4. - № 1. - P.98-104.

98. Kafsnhiko N., Takashi M., Hoffman A.S. // Swelling behavior of hydrogels containing phosphate groups. Makromol. Chem. 1992. -193.-P.983-990.

99. Taguchi J., Jshi K. Water-soluble Polymers and Superabsorbent Polymers // Sci. and Jun., Japan.- 1985.- V.59.- №5 P.188-195.

100. Matsno E.S. Tanaka T. Kinetics of disconfinuons volume phase transition in hydrogels/ // J. Chem. Plys. 1988. -№3.-P.1695-1703.

101. Kitamura S. Development and Application of New High water Absorptions Polymer. // Kami to Purasuchikku. -1980. -№.6. -P. 13-16. // Chem. Abstr. -1981.-V.94. -4656q.

102. Kitamura S., Tamura T. Fnjita F. Highly Hydroscopic Polymer ~ Sumicagel // Kagaku Toku shugo. -1980. -№ 1- P.l-9. // Chem Abstr. -1980.-V.93.~221563h.

103. Kitamura S., Tamura Т., Fujita F. Development and Uses of a New Highly Absorbent Polymer// Kasenkyn Kaishi. 1979. -V.18. -№.11. -P.3-7. // Chem. Abstr. -1981. -V.94. - 16440v.

104. Ogura M. Characteristics of. Hydrogel Absorbent // 3 containing Microphase Separated Structure and Its Applications // Chem. Jud. Japan. -1984. -V.35. -№ 2. -P. 137-142.

105. Motohashi Т., Ogura M., Watamabe: Super absorbent Sumicagel. // Jut. Rubber Conf. Kyoto. - Oct. 15-18. - 1985-s.l. p.867-872.

106. Katayma S. Macromolecular Hydrogels. // End Mater. Japan. -1986. -V.34. -№ 9. -P.68-69.

107. Заявка 60-55011 Японии, Osada J., Takase M. Study of plasma -initiated polymerization. МПК C08B, заявл. 6.09.83г.- опубл. Chem. Abstr. V.103. № 22.1985.179116.

108. Соломон Д.Г. Химия органических пленкообразователей. // пер. с англ., Под ред. Гуля В.Е. М.: Химия.- 1971.-318с.

109. Киселев А.Е., Розенберг Г.Я., Васильев П.С. Справочник по кровезаменителям и препаратам крови. М.: Медицина. - 1969.- 30с.

110. Ушаков С.Н. Поливиниловый спирт и его производные. М. АН -1960. -Т.1,2.-812с.

111. Кацнельсон М.Ю., Банаев Г.А. Полимерные материалы: Справочник Л.: Химия.- 1982.- 317с.

112. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.-1987.- 546с.

113. Закусов В. В. Фармакология.- 2 изд. М.: 1966. -189с.

114. Навашин С.М. Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. -М.: Медицина.-1982.- 178с.

115. Навашин С.М. Фомина И.П. Справочник по антибиотикам. М. Медицина. - 1974.-77с.

116. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высшая школа. -1993.- 432с.

117. Швец Ф., Фармакодинамика лекарств- 3 изд., Т.2.- Братислава.-1963.- 250с.

118. Большая медицинская энциклопедия. // Под ред. Петровского Б.В. М. «Советская Энциклопедия», 1975.-Т.1.- С.356.

119. Григорян A.A. Применение гепарина и Е-аминокапроковой кислоты при афибриногенемическом кровотечении. // Журнал экспериментальная и клиническая медицина.- 1970.-Т. 10.- №1. С. 80.

120. Казначеев В.П., Дзизинский A.A. О механизме гемостатического действия Е-аминокапроновой кислоты. // Проблемы гемостатики и переливания крови. 1968. -Т. 12. - № 12. - С. 36.

121. Большая медицинская энциклопедия. // Под ред. Петровского Б.В. -М.: «Советская энциклопедия», 1975.-Т.1.-С.364.

122. Даниленко М.В., Туркевич Н.М. Клиническое применение димексида. Киев. - 1976.-26с.

123. Большая медицинская энциклопедия. // Под ред. Петровского Б.В.- М.: «Советская энциклопедия».- 1977.- 3-е издание.- Т.7.- С.325-326.

124. Большая медицинская энциклопедия. // Под ред. Петровского Б.В.-М.: изд-во «Советская энциклопедия».- 1975.-Т.1.-С.374.

125. Гороновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряч Е.Ф. Краткий справочник по химии. Киев: Наукова думка. -1987.- 828с.

126. ГОСТ 8420-74. Латексы. Методика определения вязкости по ВЗ-4.- М.: Издательство стандартов. 1974. 6с.

127. Технические статьи по измерению и контролю вязкости (спецификация 091-С) лаборатория Брукфилда.- Нью-Йорк,- 2001,- 55с.

128. ГОСТ 28655-90. Латексы каучуковые. Определение рН. М.: Издательство стандартов. 1990. - 4с.

129. ГОСТ 25709-95 (СТМ СЭФ 3669-82). Латексы. Методы определения содержания сухого вещества. М.: Издательство стандартов. 1995. - 6с.131. «Весы ВЛКТ-2кг-М». Инструкция по эксплуатации.

130. ГОСТ 1281-79. Латексы. Получение латексных пленок. М.: Издательство стандартов. 1979. - Зс.133. 2\у1ск-1445. Инструкция по эксплуатации.

131. ГОСТ 270-75. Латексы. Испытания на разрывную прочность. М.: Издательство стандартов. 1975. - 6с.

132. Махлик Ф.А., Федюкин Д.Л. Терминологический справочник по резине. Справочное издание. М.: Химия.- 1989.- 400с.

133. Востокнутов Е.Г., Виноградов Г.В. Реологические основы переработки эластомеров. М.: Химия, 1986. -226с.

134. Фрейдин A.C., Турусов P.A. Свойства и расчет адгезионных соединений. -М.: Химия, 1990. -340с.

135. Патент РФ №2051524, 1994 "Состав для нанесения покрытия на пористую подложку". Ригин В.В., Левечева Н.Ф., Евтушенко В.В., Ворожебский В.М., Сиротинкин Н.В.

136. Попов, Е.А. Пышков, Ю.А. Савина. Основные направления и особенности применения клеевых композиций в неотложной хирургии. // Скорая медицинская помощь. 2002.- №2.- С.39-40.

137. Фролов Ю.Г. Курс коллоидной химии. Поверхностные явления и дисперсные системы. Учебник для вузов. М.: Химия.-2е изд. перераб. и доп.-1988.- 464с., ил.

138. Шинода К., Накагава Т., Тамамуси В., Иссемура Т. Коллоидные поверхностно-активные вещества. Физико-химические свойства. М.: Мир.- 1966.- 320с.

139. Петрова А.П. Клеящие материалы. Справочник.// под ред. E.H. Каблова, C.B. Резниченко. М.: ЗАО «2 редакция журнала Каучук и резина»- 2002.- 196с

140. Сборник трудов под ред. проф. Дунаевского В.И. Применение полимеров медицинского назначения в стоматологии. Л.: 1977.- 113с.

141. Басин В.Е. Адгезионная прочность. М.: Химия.- 1981.- 207с.

142. Ваучинский Ю.П., Даровских Г.Т. Адгезия полимеров. Учебное пособие к курсу «Химия и физика полимеров».- Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1974.- 103с.

143. Дерягин Б.В., Кротова H.A. Адгезия.- М.: Изд. АН СССР.- 1949.-244с.

144. Привалко В.П. Молекулярное строение и свойства полимеров. -Л.: Химия.- 1986,- 238с.

145. Блатнер Р.Н. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц. М.: Мир. - 1983.- 135с.

146. Rowlinson J. S. Liquids and Liquid Mixtures. // Butter wortlis. -London, 1959. 200p.

147. Инфракрасная спектроскопия полимеров. // Под ред. Дехант И., Данц Р., Криммер В., Шмольке Р. М.: Химия, 1976. - 471с.

148. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Пер. с англ.- М.: Мир, 1965.-209с.

149. Ю.А. Савина Основные физико-химические особенности латексного тканевого клея. // Итоговая конференция военно-научного общества BMA 15 апреля 2003г.- СПб.- ВМА.-2003.-С.114-115.V