автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Компьютерная диагностика вероятностными методами и ее использование для дифференциальной диагностики механической и паренхиматозной желтух

На правах рукописи

Жмудяк Александра Леонидовна

КОМПЬЮТЕРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВЕРОЯТНОСТНЫМИ МЕТОДАМИ И ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ МЕХАНИЧЕСКОЙ И ПАРЕНХИМАТОЗНОЙ ЖЕЛТУХ

05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

1 2 ®

Барнаул - 2008

003457251

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Алтайский государственный технический университет им. И.И. Ползунова» и ГОУ ВПО «Алтайский государственный университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Устинов Геннадий Георгиевич

Официальные оппоненты: доктор технических наук

Титаренко Юрий Иванович

доктор физико-математических наук, профессор Шайдук Александр Михайлович

Ведущее предприятие: Институт математики им. С.Л. Соболева СО РАН

(г. Новосибирск)

Защита диссертации состоится 25 декабря 2008 г. в 12 ш часов на заседании диссертационного совета Д 212.005.04 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный университет», по адресу 656049, г. Барнаул, пр. Ленина, 61.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Алтайский государственный университет» по адресу 656049, г. Барнаул, пр. Ленина 61.

Автореферат разослан « 24 » ноября 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор физико-математических наук, профессор ' Безносюк С.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Диагностика вероятностными методами опирается на работы С.А. Айвазяна, Н. Бейли, С.А. Гаспаряна, Е.В. Гублера, A.A. Генкнна, А.Н. Горбань, Ю.И. Журавлева, Н.Г. Загоруйко, JI. Ластед, В.П. Леонова, B.C. Переверзева-Орлова, М.Б. Славина, J.H. Van Bemmel, Е.Т. Lee и других ученых. В настоящее время диагностика развивается как одно из направлений Data mining. Наибольшее распространение получают методы нейронных сетей, быстро развиваются предложенные J. Perl байесовские сети.

Несмотря на обширные исследования в области математических методов диагностики, диагностические программы еще недостаточно совершенны. Это является одной из причин их крайне редкого использования в больницах и поликлиниках. Для создания более совершенных программ необходимо ставить и решать теоретические вопросы диагностики, развивать методики диагностики численными методами и приобретать практический опыт диагностики конкретных заболеваний.

В диссертации численные методы использованы для дифференциальной диагностики механической и паренхиматозной желтух. Приведем причины актуальности этой диагностической задачи. Паренхиматозная желтуха обусловлена вирусными и иными заболеваниями печёночной клетки, которые лечатся терапевтически. Механическая желтуха является следствием перекрытия желчных путей, например, камнями или опухолью и всегда предполагает необходимость срочного хирургического лечения. Схожие проявления совершенно разных по природе и тактике лечения заболеваний приводят к частым диагностическим ошибкам с тяжелыми последствиями.

Цель работы - развитие методик диагностики вероятностными методами -достигается постановкой и решением теоретических и практических задач.

Среди теоретических задач: совмещение медицинского и математического подходов к диагностике, использование многомерных распределений, диагностика при взаимозависимых симптомах и анализах, диагностика с учетом многократно определенных диагностических признаков, создание имитационных моделей болезней.

В практические задачи входит реализация разработанных методов и алгоритмов, включающих учет маркеров вирусных гепатитов, в виде программного комплекса, и его использование в медицинских учреждениях для дифференциальной диагностики желтух.

Научная новизна. Поставлены и решены задачи: совмещения медицинского и математического подходов к диагностике; диагностики с учетом многократно

определенных диагностических признаков; использования вероятностных методов при диагностике с помощью нейронных сетей и др.

Предложены и исследованы: новый критерий эффективности диагностики, проведенной расчетными методами; использование многомерных распределений при диагностике; метод диагностики, состоящий в подборе условных вероятностей (взаимозависимостей) диагностических признаков; оценка влияния на расчетную вероятность болезни каждого диагностического признака в присутствии других признаков; для проверки эффективности создаваемых методик диагностики предложены имитационные модели болезней с заданным изменением диагностических признаков во времени.

Проработана оценка надежности и устойчивости поставленного расчетом диагноза.

Разработана методика использования для диагностики маркеров вирусных гепатитов с учетом их динамики и соответствия стадиям болезни.

Автор защищает:

1. Результаты комплексного исследования научной проблемы улучшения диагностики численными методами, включающие рассмотрение диагностики на основе многомерных распределений как точной, а остальных методов как приближенных и, в связи с этим, целесообразность развития методов формирования многомерных распределений по ограниченным данным, а также рациональность использования многомерных распределений как наиболее органичного пути учета взаимозависимости диагностических признаков.

2. Обоснование, разработку, реализацию и тестирование новых методов и алгоритмов:

- включения медицинских знаний в диагностику заболеваний вероятностными методами;

- оценки эффективности диагностики вероятностными методами;

- использования для диагностики многократно определенных диагностических признаков;

- определения надежности и устойчивости полученной расчетом вероятности болезни и др.

3. Разработку имитационных моделей болезней с задаваемыми: числом, взаимозависимостью, динамикой и другими характеристиками диагностических признаков.

4. Реализацию разработанных методов и алгоритмов, включающих учет маркеров вирусных гепатитов, в виде программного комплекса, и его использование в медицинских учреждениях для дифференциальной диагностики желтух.

Практическая ценность работы. Отработаны методики формирования по базе данных распределений диагностических признаков, включая многомерные распределения. Документально подтверждена полезность использования для диагностики программного комплекса, внедрённого в четырёх больницах Алтайского края и Алтайском государственном медицинском университете.

Достоверность теоретических результатов математически обоснована, достоверность практических результатов подтверждена тем, что тестирование комплекса программ проводилось на достаточно большой выборке диагностических признаков и диагнозов, взятых из 571 истории болезней.

Публикации и апробация работы. Материалы и результаты исследований докладывались и обсуждались на восьми конференциях: Городская научно-практическая конференция молодых ученых «Молодежь - Барнаулу», Барнаул, 2003г.; Региональная конференция (с участием иностранных ученых) «Вероятностные идеи в науке и философии», Новосибирск, 2003г.; IX Всероссийский слет студентов, аспирантов и молодых ученых - лауреатов конкурса Министерства образования и науки РФ и Государственного фонда содействия развития малых форм предприятий в научно-технической сфере «Ползуновские гранты», Барнаул, 2004г.; IV Всесибирский конгресс женщин-математиков (в день рождения Софьи Васильевны Ковалевской), Красноярск, 2006г.; Конкурсы инновационных проектов аспирантов и студентов, Барнаул, 2005 и 2006 гг.; Региональная научно-практическая конференция «МОНА», Барнаул, 2007г.; Вторая международная научно-практическая конференция ВИС-2007, Барнаул, 2007г.

По результатам исследований опубликовано 14 печатных работ, среди которых монография [8] и статья в издании из перечня ВАК России [9].

Использование результатов работы подтверждено пятью актами внедрения.

Структура и объем работы. Диссертация, изложенная на 204 страницах, состоит из введения, шести глав, заключения, списка использованной литературы и приложения, включает 48 рисунков и 32 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе после анализа существующих численных методов диагностики обоснована актуальность их применения для дифференциальной диагностики механической и паренхиматозной желтух, сделан обзор медицинских методов диагностики и диагностических признаков, на которых указанная диагностика базируется; обоснованы цель и задачи исследования.

Во второй главе выполнены теоретические разработки, реферат которых приведен ниже.

Использование медицинских знаний в вероятностных подходах к диагностике, многомерные распределения. Методы, базирующиеся на математике и статистике (и не использующие экспертных оценок), в частности, методы. Байеса, дискриминантного анализа, деревьев классификации, нейронных сетей - не учитывают знания врача о функционировании организма, взаимосвязи процессов и диагностических признаков. (Часто встречающиеся в настоящем тексте слова «диагностические признаки» будем записывать аббревиатурой «ДП». Под ДП понимаются симптомы заболевания, клинические анализы, данные инструментальных обследований пациента, а также его пол и возраст.)

В качестве одного из путей включения медицинских знаний в чисто математический подход в настоящей работе предлагается использовать эти знания для уточнения и дополнения статистики, определенной по собранной базе данных. Имеющиеся распределения ДП всегда получены (построены) по ограниченным выборкам. Медицинские знания позволяют эти распределения уточнить и дополнить. Таким уточнением и дополнением статистики в математический подход включаются знания врача о физиологии и патофизиологии, течении болезни, воздействии лекарств и т.п.

Расчет вероятностей болезней обычно проводится по одномерным распределениям ДП. Переход к многомерным распределениям снял бы многие проблемы. Но сбор данных, достаточных для построения многомерных распределений, в большинстве случаев непосилен. Вместе с тем, используя доступную статистику, в ряде случаев можно по одномерным распределениям «построить» многомерные распределения за счет медицинских знаний -вследствие понимания взаимосвязи симптомов и анализов.

Поясним важность перехода к многомерным распределениям. Такой переход важен, как минимум, для диагностики с расчетом вероятностей болезней по формуле Байеса. Диагностические признаки заболевания взаимозависимы. Но выявить эти зависимости, опираясь на статистику, трудно, в основном, из-за того, что нужен огромный объем статистических данных. Поэтому распространено грубое приближение: при расчетах по формуле Байеса ДП болезни считаются независимыми, хотя в общем случае в едином организме независимость признаков исключена.

Многомерное распределение органически содержит в себе взаимосвязь признаков заболевания, поэтому построение таких распределений избавляет от необходимости искусственного учета взаимозависимости признаков.

Предельный случай - многомерное распределение всех признаков заболевания ^^(а{,а2,С1т1,...,ат\ где } - номер болезни, а1 (/ = 1,2,3.....т) -

признак заболевания. Если бы такое распределение удалось построить, то отпала бы необходимость в расчете вероятности болезни по формуле Байеса. Действительно, определив у больного конкретные величины признаков

а, : а, = ао1, а2= ао2 и т.п., сразу (по зависимости (01, Ог • °з.....ат))

получаем плотность вероятности g7■. Сравнение gj у распознаваемых болезней У = 1,2,3,...,« является информацией для вывода о диагнозе.

Вообще, в области статистического подхода точную диагностику дает работа с многомерной функцией распределения. С этих позиций следует рассматривать приближенные практические методы, необходимость которых обусловлена ограниченностью реальной базы данных. Данный вывод позволяет увидеть, что классическая формула Байеса суть приближенная или относящаяся к частному случаю оценка вероятности, а также указывает стратегическое направление разработки новых статистических методов. Это методы формирования наиболее представительных многомерных распределений по ограниченным статистическим и информационным данным.

Использование формулы Байеса, Вероятности болезней рассчитываются по формуле Байеса

ЯуП^у («о/)

—Ь-:—(1)

к /

в которой: Pj - вероятность того, что пациент страдает у-й болезнью; л j -

доля больных болезнью у среди больных диагностируемыми болезнями;

9у (ао0 ~ значение плотности распределения вероятностей / -го ДП при его

величине - а01 и У-й болезни, т.е. плотность распределения вероятностей

непрерывно распределенного ДП - «непрерывного ДП» (или вероятность ДП,

принимающего только дискретные значения - «дискретного ДП»).

П - произведение плотностей вероятностей и вероятностей всех ДП г

диагностируемой болезни. Знаменатель представляет собой вычисление для каждой из болезней произведений, записанных в числителе, и их суммирование.

Оценка результатов расчетов вероятностей болезней. При диагностике пациента по формуле (1) рассчитываются вероятности болезней (их сумма равна единице). Если одна из полученных вероятностей болезней не ниже вероятностей других, а также превышает «уровень надежности диагноза», то считаем, что пациент болен этой болезнью. Уровень надежности был установлен равным 90%. При такой оценке результатов диагностики мы переводим часть неправильно поставленных диагнозов в область неопределенных ответов. Например, когда вероятность неправильного диагноза велика, но ниже уровня надежности, диагноз полагается неопределенным. В то же время некоторое количество правильных диагнозов с вероятностью действительной болезни менее 90% переходят в область неопределенных.

В диссертации разработана методика математически обоснованного выбора величины уровня надежности. Основой расчета являются плотности распределений истинных диагнозов в функции математически рассчитанных вероятностей как механической, так и паренхиматозной желтух.

Минимаксный подход, т.е. минимизация максимальной из ошибок первого и второго рода, приводит к уровню надежности 0,5, что тривиально и практического значения не имеет.

Чтобы приблизить решение к реальности учтём последствия ошибок, состоящих в том, что вместо одной из желтух диагностирована другая. Введём границы левосторонней и правосторонней критических областей, соответственно и гг, причём 0 < г/ < гг < 1, и будем использовать вектор х = (х1,х2,...,х„), где .г,- - количественное выражение /-го ДП, а также Р(х) расчетную вероятность механической желтухи. Когда вероятность болезни находится в промежутке [г1,гг], используем оценку ошибок врачебной диагностики, а математически поставленный диагноз считаем неопределённым.

В качестве меры последствий ошибок выберем (ЛК) сокращение качества и количества оставшейся у пациента жизни. Оценка последствий погрешностей диагностики:

^(2/,2г)= £м/Гу, (2)

где А/у - общая ошибка, Мj - В■ + Су. Bj - вероятность ошибок, состоящих в том, что вместо верного диагноза поставлен неверный диагноз; Cj -вероятность ошибки, обусловленной медицинской диагностикой.

Методами оптимизации (минимизирующими W) находятся критические области (для данного больного). Если 2/ < Р(х) < zr, диагноз считается неопределённым. Если Р(х) > zr, диагностируется механическая желтуха. Если Р(х) < Zj, диагностируется паренхиматозная желтуха.

Когда вероятность болезни удовлетворяет условию надёжности, необходимо удостовериться, что полученная высокая вероятность диагноза неслучайна. В связи с последним предложено выполнять многократные расчёты вероятности болезни. В многократных расчётах величины ДП генерируются случайным образом в пределах погрешности определения непрерывных ДП, погрешности относительных частот дискретных ДП.

В результате расчётов получается распределение относительных частот вероятностей болезни. По этому распределению рассчитывается вероятность превышения уровня надёжности, которая (вероятность) и считается устойчивостью диагноза, мерой его неслучайности.

Для того чтобы единообразно оценивать эффективность диагностики как малых, так и больших групп пациентов был предложен «коэффициент эффективности» диагностики (СЕ). СЕ диагностики одного пациента - это найденная расчетом величина вероятности той болезни, которой он на самом деле страдает. СЕ группы пациентов - это среднеарифметическое «коэффициентов эффективности» диагностики каждого пациента, определенное как

СЕ = ±£рМку (3)

" к

В этой формуле jtr(k) - номер болезни, которой каждый пациент действительно болен; Pjtr{k) ~ вероятность (расчетная) этой (действительной)

болезни для к -го больного; G - число больных в группе.

СЕ оценивает качество диагностики при любых результатах диагностики, включая случаи неопределенного диагноза, и, в отличие от известных методов, применим для оценки качества диагностики любого числа пациентов. На рисунке 1 приведены СЕ и обычная оценка качества диагностики процентом верных диагнозов.

100%

60%

40%

80%

20%

Процент верных диагнозов (процент больных с расчетной вероятностью действительной болезни >0,9)_

0% « I-1-<-.-.-1-1-1--п-

123456789 10 Количество больных

Рисунок 1 - Сравнение двух оценок качества диагностики

Эти оценки применены к диагностике 10 больных (диагностика по ДП, определённым только в первый день болезни). Видно, что СЕ дает более объективную и устойчивую оценку качества диагностики: при количестве больных меньше десяти (одном, двух, трех ...) эта оценка сравнима с оценкой по результатам диагностики 10 больных, чего нельзя сказать про обычную оценку.

Расчетные вероятности болезней зависят от всех ДП, и полезно выяснить, как на расчетную вероятность каждой болезни повлиял каждый ДП, какой вклад в повышение или уменьшение вероятности болезни он внес. Среди предложенных в диссертации оценок наиболее объективна оценка роли /-го ДП в присутствии остальных диагностических признаков. Данную оценку приведем для случая двух болезней с неравными вероятностями.

Оценка базируется на разности вероятностей болезни = ррг - р*рг.

Индекс рг указывает, что расчетная вероятность относится к наиболее

вероятной болезни (диагнозу). Величина определена по всем ДП, а р1~1г -

без использования 1-го ДП. Для наглядности разности вероятностей болезни, определенных по всем ДП и без /-го ДП, должны быть отнормированы. Нормирование можно осуществить, например, делением на среднее значение абсолютных величин £),, отражающее среднее изменение вероятности болезни-диагноза при исключении одного ДП.

Предлагаемая оценка осуществляется по алгоритму, приведенному на рисунке 2.

Рисунок 2 - Алгоритм оценки роли г -го ДП

Здесь и оценки влияния /-го ДП на вероятность

соответственно наиболее вероятной болезни (диагноза) и «альтернативной» (не самой вероятной) болезни. В целях удобства для каждой болезни указывается влияние только тех ДП, которые повышают вероятность данной болезни. Влияние остальных ДП (снижающих вероятность данной болезни и повышающих вероятность «альтернативной» болезни) указываются вместе с вероятностью «альтернативной» болезни.

Имитационные модели болезней. При разработке методов диагностики возник ряд теоретических задач, для решения которых были созданы

математические и компьютерные модели, имитирующие поведение диагностических признаков во время заболеваний. Моделирование случайного появления ДП в последующие дни использует значение ДП в предыдущие дни и тренд ДП. Ослабление связи с величинами ДП в предыдущие дни моделируется увеличением со временем средних квадратических отклонений от траекторий, выходящих из величин ДП в предыдущие дни. На имитационных болезнях можно: выявить влияние на диагностику различных факторов, так сказать, в чистом виде; тестировать разрабатываемые методы диагностики и др. При использовании имитационных болезней нет ограничений на число: болезней, ДП, больных в базе данных; нет ошибок сбора данных и т.п. Благодаря этому имитационные модели болезней являются ценным «инструментом» исследований.

В третьей главе рассмотрены: база данных, статистическая обработка, исследования взаимозависимости и методики формирования распределений диагностических признаков.

База данных. Выдвигаемые теоретические положения исследовались на примере диагностики механической и паренхиматозной желтух.

Из архива Алтайского краевого гепатологического центра были взяты истории болезней пациентов, у которых наблюдалась механическая желтуха или паренхиматозная желтуха различного происхождения (вирусные гепатиты А, В, С, В+С и др.) У каждого пациента выписывались ДП во все дни болезни. Если в какой-либо день соответствующие обследования не проводились, то у пациента часть или все ДП в этот день отсутствуют.

Диагностика проводилась на основе тридцати шести ДП (включая возраст, пол и маркеры вирусных гепатитов) с первого до последнего дня пребывания в больнице.

В расчетах используются как вероятности распределений дискретных, так и плотности распределений непрерывных ДП.

На рисунке 3 приведены одномерные гистограммы непрямого билирубина.

Для диагностики на основе многомерных распределений формировались двух - и трёхмерные распределения. На рисунке 4 приведена гистограмма двумерного признака «билирубин прямой» - «билирубин непрямой» для паренхиматозной желтухи.

1 день Р

На

Рисунок 3 - Гистограммы диагностического признака «билирубин непрямой» при паренхиматозной желтухе в разные дни заболевания

Билирубин прямой

7 6

5 Бнлнрубнн непрямой

Рисунок 4 - Пример двумерной гистограммы двух взаимозависимых ДП

13

Многомерные ДП в настоящей работе формируются с целью избежать учета взаимозависимости ДП приближенными методами. Поэтому ясно, что не стоит объединять в многомерный ДП независимые признаки и можно обойтись без объединения сильно зависимых ДП. (Вопрос о принципах выбора ДП для их объединения в многомерные признаки поставлен, но пока остается открытым.) Методами математической статистики в диссертации исследованы степени зависимости между различными ДП. В частности, исследована зависимость между ДП, определенным в первый день болезни, и этим же ДП, определенным в последующие дни болезни.

На рисунке 5 приведены зависимости ДП в различные дни заболевания от ДП в день поступления пациента в больницу.

§

3-

ос §

I I

з

•е--8-

о §

1

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 О

Коэффициент корреляции

В значимый А незначимый

6 Дни

10 11

Рисунок 5 - Точечная диаграмма корреляции значений признаков «билирубин прямой в п-й день» и «билирубин прямой в 1-й день» при паренхиматозной

желтухе

На диаграмме (рисунок 5) признак «билирубин прямой во 2-й день» сильно зависит от признака «билирубин прямой в 1-й день», коэффициент корреляции равен 0,97. Зависимость признаков в последующие дни уже не столь велика.

В четвертой главе приведена схема диагностики на основе маркеров вирусных гепатитов.

Среди ДП 19 маркеров вирусных гепатитов. Маркеры вирусов - частицы, обнаруживаемые в крови и клетках печени пациента, характерные для заболевания вирусным гепатитом (вирусные антигены, ДНК и РНК вирусов, вырабатываемые организмом антитела). Необходимость анализа комбинации маркеров обосновывается хотя бы следующими примерами. Маркер НВзА§

определяется не только в острой h хронической стадии гепатита В, но и у практически здоровых людей - носителей этого антигена. По оценке вирусологов, в мире около 400 миллионов людей являются «носителями» HBsAg. Антитела Anti-HBcAg IgG могут свидетельствовать как об остром вирусном гепатите В, так и о когда-либо ранее перенесенном гепатите В и т.п. Информация о маркерах взята из работ Harrison's principles of Internal Medicine, А.И. Хазанова, H.H. Филипповой и M.B. Комаровой, А.Д. Аммосова, А.Г. Рахмановой с соавторами, Jeanne Marrazzo and David H. Spach, M.C. Балояна и M.И. Михайлова. По собранным и взятым из литературы статистическим данным определены вероятности комбинаций положительных и отрицательных значений маркеров как при механической и паренхиматозной желтухах, так и при гепатитах А, В и С.

Следование медицинским таблицам диагностических значений маркеров затрудняет описание всех возможных их сочетаний. Поэтому проработана методика описания динамики маркеров во взаимосвязи со стадиями болезни. Пример динамики маркеров гепатита В на фоне стадий болезни1 схематически

Недели от начала инфицирования

Рисунок 6 - Маркеры и стадии заболевания Изменение концентраций маркеров на схеме относится к одной форме гепатита - к острому вирусному гепатиту В, вызванному немутантной формой вируса, и обычному течению болезни.

1 из статьи Н Н. Филипповой и М.В. Комаровой: «Вирусные гепатиты [Электронный ресурс] - Режим доступа: www labdiagn 111 ni/Ticnalit shlml»

На схеме нет развития ДНК вируса гепатита В, нет маркеров АпН-НВс ^М и АпН-НВс но их динамика учтена по той же статье и другой литературе. Сочетание положительных и отрицательных маркеров, определенных у больного, в программе сравнивается с динамикой маркеров. Это, в зависимости от ситуации, является основанием для диагноза «острый вирусный гепатит В» или для расчета вероятности этого диагноза или для расчета вероятностей механической и паренхиматозной желтух.

В пятой главе рассмотрен учет динамики заболеваний при Байесовском подходе.

Простой смысл формулы Байеса (1): вероятность при болезни у наблюдать у больного ДП / = 1,2,3,..., те вместе, отнесенная к сумме таких вероятностей у всех диагностируемых болезней (у полной группы болезней). Формула (1) выписана для независимых ДП. Пусть в формулу входят два взаимозависимых признака, тогда вместо вероятности второго ДП нужно указать условную вероятность второго ДП относительно первого2.

Если два ДП абсолютно зависимы, условная вероятность равна единице, и нужно указывать только вероятность первого ДП.

Отсюда следует, что не изменяющиеся в какой-либо период ДП, например, камни в желчном протоке нужно (в этот период) вводить в формулу Байеса один раз, независимо от того, сколько раз его определяли (наблюдали) и в какие дни это было.

Для двух изменяющихся ДП в грубом приближении второй признак можно «округлить» или до «сильно зависимого», или «независимого». Например, на рисунке 5 ДП «билирубин прямой во 2-й день» можно «округлить» до абсолютно зависимого от признака «билирубин прямой в 1-й день». ДП «билирубин прямой в 4-й день» можно считать независимым от признака «билирубин прямой в 1-й день». Сильно зависимые ДП рационально усреднять в один признак.

В настоящей работе для признака, измеренного (определенного) многократно, и для механической и паренхиматозной желтух использовано следующее допущение: для каждого ДП определяются периоды сильной взаимозависимости

1 Основываясь на условных вероятностях или на степени взаимозависимостей, начальные и предельные

значения которых укажет врач, можно проработать методику диагностики. В этой методике «обучение» на базе данных с известными диагнозами происходит подбором условных вероятностей и в этом аспекте аналогично «обучению» нейронных сетей. Преимущества подбора условных вероятностей состоит в понятной интерпретации и контроле результатов, использовании врачебных знаний при выборе предельных и начальных значений. Медицински обоснованный интервал оптимизации условных вероятностей практически исключает попадание в локальные экстремумы.

значений признака. Значения, принадлежащие одному периоду, усредняются. Например, для ДП АЛАТ значения за 1 и 2 день усредняются и представляются как 1-й ДП, анализы и симптомы за следующие 3 дня усредняются во 2-й ДП, за следующие 5 дней усредняются в 3-й признак и т.д. Образованные вышеуказанным усреднением 1, 2-й, 3-й и т.д. ДП в формуле (1) отражаются как независимые признаки. Для проведения дальнейших исследований в программе предусмотрена возможность корректировки периодов сильной взаимозависимости ДП.

Таким образом учитывается динамика заболевания. Не повторно определенные, а разные ДП считаются, как и в других работах, независимыми, хотя это неверно, и в дальнейшем взаимозависимость ДП будет учтена.

Вышеизложенную методику будем называть 2-м приближением, чтобы отличать от первого приближения, согласно которому все повторно определенные ДП (за исключением неизменных) считаются отдельными, независимыми признаками. В этом перечислении нулевое приближение -общепринятая методика, согласно которой все ДП считаются независимыми, а повторные определения (динамика) признаков игнорируются.

В шестой главе приведены результаты диагностики механической и паренхиматозной желтух с помощью разработанных методик.

Изложенная выше методика, базирующаяся на расчете вероятностей болезней по формуле Байеса (1), реализована в программной системе, укрупненная схема которой представлена на рисунке 7.

Дифференциальная диагностика желтух с помощью программы проводилась для каждого из 571 больного из собранной и описанной в главе 3 базы данных.

В первой серии расчетных диагностик динамика заболеваний не учитывалась. ДП пациентов брались в ближайший день от дня поступления в больницу. В этих расчетах при исходной базе данных и исходных гистограммах верных диагнозов было 70%.

Затем было выполнено рациональное формирование распределений ДП и были повторены расчеты без динамики. В данном (нулевом) приближении диагностика показала 86% верных диагнозов (таблица 1, графа 1).

Во второй серии расчетных диагностик учитывалась динамика заболеваний (первое приближение, ДП считаются независимыми) и дальнейшие наработки по адаптации базы данных к диагностике. Процент правильных диагнозов во второй серии расчетов повысился до 93,5 (таблица 1, графа 2).

Рисунок 7 - Укрупненная схема программы диагностики

Таблица 1 - Результаты основных численных экспериментов

Результаты диагностики Процент поставленных диагнозов

Правил. Неправ. Неопред.

1. Без учета динамики болезней 86 2 12

2. По «адаптированной» базе данных, учитывается динамика болезней 93,5 2 4,5

3. С применением двумерных распределений, учитывается динамика 95 1 4

4. С усреднением многократно измеренных признаков, учитывается динамика 97 1 2

Результаты диагностики с учетом динамики заболеваний (первое приближение) при использовании ДП, определенных в различное число дней, представлены на рисунке 8.

80

л Ё 60

а. К

40

20

Коэффициент эффективности

— Процент правильных диагнозов

' Процент неправильных диагнозов

♦ Процент

неопределенных диагнозов

1

Все дни

Рисунок 8 - Результаты диагностики в зависимости от количества дней, используемых при диагностике

Данные графиков показывают, что, добавляя новую информацию, поступающую во 2-й день, 3-й день и т.д., мы получаем уточнение диагноза.

Расчет за все дни, в которые у пациента есть данные о ДП, - лучший, т.к. в этом расчете для диагностики используются ДП за большее число дней. Неправильных диагнозов по всем дням поставлено меньше всего, а коэффициент эффективности - самый высокий. Таким образом, учет динамики улучшает диагностику даже при использовании первого приближения.

В третьей серии расчетных диагностик исследована диагностика с использованием многомерных распределений (фактически использованы двумерные распределения) - для учета взаимозависимостей ДП.

Как видно по таблице 1, учет парных взаимозависимостей при диагностике по методу Байеса не привел к значительному улучшению результатов. Анализ показал, что эффект от учета взаимозависимостей проявится тогда, когда объем данных увеличится.

В графе 4 таблицы 1 - результаты диагностики с учетом динамики одномерных диагностических признаков по выработанным рекомендациям, когда сильнозависимые, повторные значения ДП усредняются (второе приближение).

Как видно из таблицы, усреднение признаков, определенных в близкие дни (в близкие интервалы времени) (графа 4), дает больший эффект, чем учет двумерных зависимостей (графа 3).

Таблица демонстрирует преимущество диагностики с использованием динамики болезней (97% правильных диагнозов).

Далее в шестой главе проведено сравнение результатов диагностик методами Байеса, дискриминантного анализа, классификационных деревьев, нейронных сетей.

Программы, реализующие методы дискриминантного анализа, деревьев классификации и нейронных сетей, стали функционировать и хорошо диагностировать только после того, как была использована авторская система подготовки данных, которая обеспечила повышение количества правильных диагнозов при диагностике на основе Байесовского подхода.

Сравнительная диагностика перечисленными в заголовке методами, проведённая без учёта динамики, только по диагностическим признакам одного дня болезни - дня поступления пациента в больницу - показала следующее. Количество правильных диагнозов у дискриминантного анализа, деревьев классификации и нейронных сетей: 90-91%. Метод Байеса поставил меньше правильных диагнозов, но и сделал наименьшее число ошибок: 2%. У сравниваемых методов ошибок больше: от 5,5% до 9,5%.

Затем эффективность методов диагностики определялась с использованием ДП за несколько дней болезни. Результат тестирования: у дискримнантного анализа и деревьев классификации: 92-93% правильных диагнозов, у нейронных сетей - 96%, у метода Байеса - 97%. По неправильно поставленным диагнозам метод Байеса - лучший (1% против 4% у нейронных сетей).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Показана перспективность развития методов формирования по ограниченным данным наиболее представительных гиперраспределений многих (в пределе - всех) диагностических признаков, поскольку в области статистического подхода диагностика на основе многомерных распределений является точной, а остальными методами - приближенной или относящейся к частным случаям, и переход к многомерным распределениям - суть предпочтительный и естественный путь учета взаимозависимости ДП.

Полученному практически небольшому улучшению диагностики при использовании двумерных распределений дано следующее объяснение: повышение качества диагностики за счет использования многомерных ДП начинается после того, как количество статистических данных превысит определенный порог.

2. Включение медицинских знаний в математический (статистический) подход к диагностике осуществимо путем предложенного дополнения статистики ДП на основании понимания клинического течения заболевания, патологических изменений и т.п.

3. Для решения теоретических вопросов диагностики математическими методами и тестирования разрабатываемых методов предложены имитационные модели болезней с возможностью моделировать динамику и взаимозависимость ДП, выбирать их число и др.

4. При диагностике с помощью нейронных сетей предложено в качестве исходной информации использовать не величины ДП, а их статистические оценки: вероятности, плотности вероятностей и др.

5. Показано, что введенный критерий эффективности диагностики (СЕ) объективно оценивает качество диагностики вероятностными методами и позволяет единообразно рассчитывать эффективность диагностики как больших, так и малых групп больных и одного больного. Разработана методика определения надежности и устойчивости полученной расчетом вероятности болезни.

6. Созданные методики и алгоритмы диагностики заболеваний, учитывающие многократно определенные ДП и маркеры вирусных гепатитов, реализованы в виде программного комплекса.

Разработанный программный комплекс используется в четырех больницах Алтайского края и Алтайском государственном медицинском университете для дифференциальной диагностики механической и паренхиматозной желтух, с определением по маркерам типа гепатита и формы течения болезни (острый гепатит, хронический гепатит и т.д.). Точность диагностики: 97% правильных, 1% неправильных и 2% неопределенных диагнозов.

Содержание работы отражено в следующих публикациях:

1. Использование двумерных распределений для медицинской диагностики по методу Байеса / A.JI. Жмудяк [и др.] // Вероятностные идеи в науке и философии: материалы региональной конференции (с участием иностранных ученых), 23-25 сентября 2003 г. - Новосибирск: Ин-т философии и права СО РАН / Новосиб. гос. ун-т, 2003. - С. 188.

2. Программа диагностики и прогноза (и её использование для дифференциальной диагностики механической и паренхиматозной желтух) /A.JI. Жмудяк [и др.] // Материалы пятой городской научно-практической

конференции молодых ученых, 20-21 ноября 2003 г. - Барнаул, 2003. - С. 169— 170.

3. Использование двумерных распределений для диагностики по методу Байеса / A.JI. Жмудяк [и др.] // Материалы пятой городской научно-практической конференции молодых ученых, 20-21 ноября 2003 г. - Барнаул, 2003.-С. 339-340.

4. Жмудяк, М.Л. Модельные болезни / М.Л. Жмудяк, А.Л. Жмудяк // -Барнаул, 2005.-15 е.: Библиогр.: 9 назв. - Рус. - Деп. в ВИНИТИ 28.02.2005, № 278-В2005.

5. Жмудяк, М.Л. Совмещение медицинского и математического подходов к диагностике заболеваний / М.Л. Жмудяк, А.Л. Жмудяк // Межвузовский сборник научных статей молодых ученых, аспирантов, студентов, посвященный 30-летнему юбилею физ-тех. ф-та АлтГУ / Алт. гос. ун-т. -Барнаул : Изд-во Алт. ун-та. - 2004. - Вып. 4. - С. 54-57.

6. Сравнение эффективности дифференциальной диагностики заболеваний статистическими методами / А.Л. Жмудяк [и др.] // Студенты, аспиранты и молодые ученые - малому наукоемкому бизнесу («Ползуновские гранты») : материалы 1Х-го Всероссийского слета студентов, аспирантов и молодых ученых - лауреатов конкурса Министерства образования и науки РФ и Государственного фонда содействия развития малых форм предприятий в научно-технической сфере «Ползуновские гранты» / под. общ. ред. A.A. Максименко; Алт. гос. техн. ун-т им. И.И. Ползунова - Барнаул : Изд-во АлтГТУ, 2004.-С. 100-105.

7. Жмудяк, М.Л. Модельные болезни / М.Л. Жмудяк, А.Л. Жмудяк // Студенты, аспиранты и молодые ученые - малому наукоемкому бизнесу («Ползуновские гранты») : материалы IX-го Всероссийского слета студентов, аспирантов и молодых ученых - лауреатов конкурса Министерства образования и науки РФ и Государственного фонда содействия развития малых форм предприятий в научно-технической сфере «Ползуновские гранты» / под. общ. ред. A.A. Максименко; Алт. гос. техн. ун-т им.И.И. Ползунова - Барнаул : Изд-во АлтГТУ, 2004. - С. 110-120.

8. Диагностика заболеваний методами теории вероятностей / А.Л. Жмудяк и др. // Алт. гос. тех. ун-т им. И.И. Ползунова. - Барнаул: Изд-во АлтГТУ, 2006.168 с.

9. Диагностика заболеваний с учетом их динамики методами теории вероятностей / А.Л. Жмудяк [и др.] // Ползуновский вестник. - 2006 - № 1. -С. 76-82.

10. Жмудяк, M.JI. Нейронные сети и вероятностные методы / М.Л. Жмудяк, А.Л. Жмудяк // IV Всесибирский конгресс женщин-математиков (в день рождения Софьи Васильевны Ковалевской): материалы конференции, 15-19 января 2006 г. / под ред. к.ф.-м.н. Г.М. Рудаковой. - Красноярск: РИО СибГТУ, 2006. - С. 57-58.

11.Zhmudyak, A. Using Bayes' Formula for Improving Disease Diagnostics. Karyn Kupcinet International Science School Summer Program 2006 / Weizmann institute of science. - Rehovot, Israel: The Academic Affairs Office, October, 2006 -P. 34.

12. Жмудяк, А.Л. Надежность диагностики расчетными методами / А.Л. Жмудяк // Математическое образование в регионах России: труды международной научно-практической конференции, 26 октября 2007г. / Алт. гос. тех. ун-т им. И.И. Ползунова. - Барнаул: Изд-во АлгГТУ, 2007 - С. 93-96.

13. Жмудяк, А.Л. Интеллектуальная система дифференциальной диагностики н её использование для диагностики заболеваний печени / А.Л. Жмудяк, А.Н. Повалихин // Ползуновский альманах: Выпуск посвящен Второй международной научно-практической конференции ВИС-2007 15-16 ноября 2007 г. / Алт. гос. тех. ун-т им. И.И. Ползунова. - Барнаул: Изд-во АлтГТУ, 2007-С. 176-178.

14. Жмудяк, А.Л. К вопросу о надёжности постановки диагноза расчётными методами / А.Л. Жмудяк, Г.Ш. Лев // Наука и молодежь - 2008 (НиМ-2008): материалы 5-ой Всероссийской научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, апрель, 2008 г.: [Электронный ресурс]. -Электронные данные. - Режим доступа: hitp://edu.sccna.ru/publish/gorizonty obrazovania/ 2008/nl0/nim2008/ it.doc.

рг

Подписано в печать 18.11.08 г. Формат 60x84 1/16. Печать - цифровая. Усл.п.л. 1,39. Тираж 100 экз. Заказ 2008 - 82

Отпечатано в типографии АлтГТУ 656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 46 тел.:(8-3852) 36-84-61

ВВЕДЕНИЕ.

ТЕРМИНЫ, СОКРАЩЕНИЯ, ОБОЗНАЧЕНИЯ, ПОЯСНЕНИЯ.

ГЛАВА 1 СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.

1.1 Обзор методов диагностики с использованием искусственного интеллекта.

1.2 Медицинская диагностика желтух.

ГЛАВА 2 ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАЗРАБОТАННЫХ МЕТОДИК .:.

2.1 Совмещение медицинского и математического подходов к диагностике заболеваний.

2.1.1 О диагностике на основе моделирования.

2.1.2 Использование условных вероятностей.

2.1.3 Дополнение статистики и уточнение распределений.

2.2 Использование многомерных распределений.

2.3 Байесовский подход к диагностике с учетом взаимозависимости диагностических признаков и динамики заболеваний.

2.3.1 Использование формулы Байеса.

2.3.2 Учет динамики заболеваний при байесовском подходе.

2.3.3 О совмещении методов диагностики.

2.4 Оценка результатов диагностики.

2.4.1 Уровень надежности и неопределенный диагноз.

2.4.2 Устойчивость диагноза.

2.4.3 Надежность постановки диагноза расчетными методами.

2.4.4 Критерий эффективности диагностики.

2.4.5 Влияние отдельного ДП на диагноз.

2.5 Имитационные модели болезней и исследование на них теоретических вопросов.

ГЛАВА 3 БАЗА ДАННЫХ, ВЕРОЯТНОСТИ И ПЛОТНОСТИ ВЕРОЯТНОСТЕЙ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ.

3.1 Характеристика статистических данных.

3.1.1 Относительная частота механической и паренхиматозной желтух.

3.1.2 Диагностические признаки.

3.2 Дискретные и непрерывные диагностические признаки, построение гистограмм.

3.2.1 Дискретные и непрерывные диагностические признаки.

3.2.2 Особенности построения гистограмм непрерывных диагностических признаков.

3.3 Построение искусственных распределений.

3.4 Построение многомерных распределений.

3.5 Особенности работы со статистической базой данных.

3.6 Исследование взаимозависимости диагностических признаков.

3.6.1 Независимые и зависимые диагностические признаки в формуле Байеса

3.6.2 Экспертная оценка зависимости признаков.

3.6.3 Наборы (ядра) независимых признаков.

ГЛАВА 4 МАРКЕРЫ ГЕПАТИТОВ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ.

4.1 Общая схема диагностики на основе маркеров гепатитов.

4.2 Использование сочетаний маркеров гепатитов.

4.2.1 Вирусный гепатит А.

4.2.2 Вирусный гепатит В.

4.2.3 Вирусный гепатит С.

4.3 Диагностика на основе динамики маркеров.

4.3.1 Динамика маркеров и стадии болезни.

4.3.2 Хронология (формирование хронологии, расстановка моментов) стадий болезни.

4.3.3 Общий алгоритм диагностики на основе динамики маркеров.

ГЛАВА 5 УЧЕТ ДИНАМИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ.

5.1 Методика учета динамики и взаимозависимость диагностических признаков

5.2 Диагностика при многократном определении признака.

5.3 Влияние лечения на динамику заболевания.

ГЛАВА 6 ПРОГРАММА, РЕЗУЛЬТАТЫ И СРАВНЕНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ.

6.1 Программная система.

6.2 Использование уровня надежности и коэффициента эффективности для оценки качества диагностики.

6.3 Серия экспериментов при различных приемах формирований распределений.

6.4 Серия экспериментов при различных приемах формирования базы данных

6.5 Серия экспериментов с использованием многомерных распределений.

6.6 Серия экспериментов с учетом динамики заболеваний.

6.7 Результаты байесовской диагностики с учетом динамики заболеваний.

6.8 Сравнение результатов дифференциальных диагностик методами Байеса, дискриминантного анализа, классификационных деревьев и нейронных сетей

Несмотря на обширные исследования в области математических методов диагностики, диагностические программы еще недостаточно совершенны. Это является одной из причин их крайне редкого использования в больницах и поликлиниках, хотя диагностика заболеваний с использованием программно реализованных математических методов является для врача таким же инструментом, как расчеты для инженера: расчетная диагностика не заменяет врача, но помогает ему.

Для создания более совершенных программ необходимо ставить и решать теоретические вопросы диагностики, развивать методики диагностики численными методами и приобретать практический опыт диагностики конкретных заболеваний.

Автором сделана попытка посмотреть на численные методы диагностики как с математической, так и с медицинской точек зрения. Это привело к рассмотрению ряда важных вопросов: совмещения медицинского и математического подходов к диагностике, диагностики с учетом многократно определенных диагностических признаков, учета взаимозависимости диагностических признаков и др.

В диссертации численные методы использованы для дифференциальной диагностики механической и паренхиматозной желтух. Приведем причины актуальности этой диагностической задачи. Паренхиматозная желтуха обусловлена вирусными и иными заболеваниями печёночной клетки, которые лечатся терапевтически. Механическая желтуха является следствием перекрытия желчных путей, например, камнями или опухолью и всегда предполагает необходимость срочного хирургического лечения. Схожие проявления совершенно разных по природе и тактике лечения заболеваний приводят к частым диагностическим ошибкам с тяжелыми последствиями.

ТЕРМИНЫ, СОКРАЩЕНИЯ, ОБОЗНАЧЕНИЯ, ПОЯСНЕНИЯ

Аббревиатуры.

Аббревиатуры, используемые во всех разделах и разделах, связанных с методами диагностики.

ДП - «диагностические признаки». Под ДП понимаются: регистрационно-биографические данные (пол, возраст и т.п.), данные анамнеза, симптомы заболевания, анализы, данные инструментальных обследований пациента и др.

Аббревиатуры, используемые преимущественно в разделах, связанных с медицинскими данными и вопросами.

AJIAT - ферменты аланинаминотрансфераза,

AC AT - ферменты аспартатаминотрансфераза,

МЖ - механическая желтуха,

УЗИ - ультразвуковое исследование,

Индексы j = 1,2,3,., п - номер болезни; / = 1,2,3,., т - номер ДП; t = 1,2,3,., г(/) - момент (день), отсчитываемый с начала болезни.

Отсутствие индекса t говорит о том, что есть информация только за один день (момент) или о том, что рассматривается множество величин, относящихся к моментам tl} t2, tз,—> т. Обозначение т(/) использовано потому, что для разных

ДП число дней, в которые ДП определялись, разное. о» - индекс, указывающий, что величина ДП получена обследованием диагностируемого пациента. (Отсутствие этого индекса указывает на то, что величина ДП относится не к обследованию конкретного пациента, а к другим источникам информации: данным о течении болезни, статистике величин ДП при болезни J и т.п.)

Термины

Выборочную относительную частоту для краткости также будем называть вероятностью, соответственно, выборочную плотность относительной частоты — плотностью вероятности.

Непрерывно распределенные ДП для краткости также будем называть непрерывными ДП. Величины ftj - доля больных болезнью j среди больных диагностируемыми болезнями.

Р — совокупность (распределение) вероятностей диагностируемых болезней у пациента, например, Р(Р\,Рг}-> гДе Р\> Pi ~ вероятности соответственно первой и второй болезней. а — величина (точнее, количественное выражение) диагностического признака, рассматриваемая как алгебраическая переменная. dj — величина а для /-го ДП, например, СОЭ=28 или «есть боль», т.е. «а» может быть непрерывной или дискретной величиной. aoi - конкретное значение z -го ДП, полученное в результате обследования пациента. aoi - то же, полученное в день t. q — распределение, то есть распределение вероятностей дискретного ДП, или плотность распределения вероятностей непрерывного ДП (непрерывно распределенного ДП). Кроме того, q обозначает распределение сочетания ДП -распределение многомерного ДП. Обозначение q используется для распределений, полученных статистически или моделированием. qtj(ai) - распределение /-го ДП при болезни j в момент (день) t; распределение получено сбором статистики или относится к модели, к траектории болезни и определяет вероятности или плотности вероятностей при всех значениях ДП. Такое обозначение подчеркивает, что плотность вероятности есть функция от величины а, от величины ДП. Когда очевидна зависимость плотности распределения от величины а, можно использовать более краткое обозначение: ч'г

Qj(aoi) ~~ вероятность г-го ДП величиной aoi при болезни j в день t. Вообще говоря, два индекса t в одном обозначении - излишняя информативность, т.к. очевидно, что если ДП величиной aoi определен в день t, то для определения вероятности или плотности вероятностей разумно использовать распределение q^cii) только в этот же день t. То есть можно обойтись обозначением qj(aoi). qj(at) = ai)iqt?'(ai),qtj(ai)i.9qTj(ai)^ - совокупность распределений

ДП i при болезни j во все моменты (дни) заболевания. qj(ai) без верхнего индекса t также используется как эквивалент q^a^, когда из контекста ясно, что речь идет об одном дне, или когда временной параметр не рассматривается. ч)(аы) ~ средняя ордината распределения вблизи величины асы, полученной в результате обследования пациента. Когда интервал вблизи величины aoi мал, qj(aoi) приближается к qtj(atoi). Пояснения к тексту

Пояснения и замечания вынесены в приложение А, которое так и названо: «Пояснения и замечания». Ссылка на пояснения представляет собой букву «П» с цифрами, отделенными от буквы «П» пробелом. Первые цифры обозначают номер подраздела, в котором находится комментируемый текст, последняя цифра (написанная через тире) - порядковый номер пояснения в данном подразделе.

Все основные результаты диагностики с использованием различных методических приемов сведены в сравнительную таблицу 6.17. В таблице представлены численные эксперименты предыдущих разделов и результаты диагностики с учетом динамики одномерных ДП по выработанным рекомендациям, в соответствии с которыми сильнозависимые многократно определенные значения ДП усредняются (в главе 5, в разделе 5.1, такой подход условно назван вторым приближением).

1. Представление и использование знаний/ под ред. X. Уэно, М. Исудзука. М.: Мир, 1989. - 220 с.

2. Элти, Дж. Экспертные системы: концепции и примеры / Дж. Элти, М. Кумба. М.: Финансы и статистика, 1987.-191 с.

3. Таунсенд, К. Проектирование и программная реализация экспертных систем на ЭВМ / К. Таунсенд, Д. Фохт. М.: Финансы и статистика, 1990 — 234 с.

4. Уотермен, Д. Руководство по экспертным системам: пер. с англ. / Д. Уотермен. М.: Мир, 1989. - 388 е.: ил.

5. An expert system for the diagnosis of epilepsy: results of a clinical trial / S. V. Thomas et al. // Natl Med J India. 2001. - Sep-Oct; 14(5). - P. 274-276.

6. Экспертная система прогнозирования течения рака предстательной железы как результат базы данных канцер-регистра Электронный ресурс. / О. В. Леонов [и др.] Электронные данные. - Режим доступа: http://www.oncourolog.ru /conference/2/4/ 10.html.

7. Экспертные системы Электронный ресурс. — Электронные данные. -Режим доступа: http://www.mari-el.ru/mmlab/home/AI/78/.

8. Экспертная система Электронный ресурс. Электронные данные. -Режим доступа: http://rdc.dp.ua.

9. Диагностика коматозных состояний Электронный ресурс.— Электронные данные. Режим доступа: http://www.adminru.com/support/ download r.htm

10. Экспертная система Vertigo Электронный ресурс. Электронные данные. - Режим доступа.:http://ivanovtver.chat.ru/pageapp.htm.

11. Expert systems. Computers as sages by Howard Rheingold Электронный ресурс. Электронные данные. — Режим доступа: http://www.atariarchives.org163index.php

12. Экспертные системы медицинской диагностики. Достоинства и опыт реализации, обоснование экономической эффективности Электронный ресурс. Электронные данные. - Режим flocTyna:http://diagnos.ru.

13. Экспертная диагностическая система Вест-синдром Электронный ресурс. Электронные данные. — Режим доступа: http://www.pedklin.ru/history /history.htm.

14. Место информационных технологий в практике здравоохранения Электронный ресурс. Электронные данные. — Режим доступа: http://www.med-tech.com.ua/articles .

15. Проверим алгеброй болезнь. Новейшие компьютерные технологии на службе диагностики Электронный ресурс. Электронные данные. - Режим доступа: http://www.medvestnik.ru/index.html.

16. Программа «Прогноз развития мозгового инсульта» Электронный ресурс. Электронные данные. — Режим доступа: http://www.port.odessa.ua7 medic/misc/files /insult.zip.

17. Follicular Neoplasms of the Thyroid: Decision Tree Approach Using Morphologic and Morphometric Parameters / V. Deshpande etc. // Acta Cytol. -1997.-V. 41.-P. 369-376.

18. Использование продукционных правил для дифференциальной диагностики болезни Шегрена / О. И. Щербаченко и др. // Прикладные информационные аспекты медицины. — 2000. — Т.З, №2. — С. 12-18.

19. Savasere, A. An Efficient Algorithm for Mining Association Rules in Large Databases / A. Savasere, E. Omiecinski, S. Navathe // In Proc. 21st Int'l Conf. Very Large Data Bases / Morgan Kaufmann San Francisco, 1995. - P. 14-18.

20. Дифференциальная диагностика желтух Электронный ресурс. -Электронные данные. Режим доступа: http://www.port.odessa.ua/medic/misc /files/medorders.zip.

21. Мингалеев, А. А. Компьютерная система диагностики болезней внутренних органов Электронный ресурс. / А. А. Мингалеев. Электронные данные. - Режим доступа: http://www.infamed.com/pub/a040.html.

22. Жмудяк, М. JI. К вопросу об использовании функциональных моделей в диагностике и лечении / М. JI. Жмудяк // Региональные проблемы информатизации: труды республиканской науч.-техн. конф. Барнаул, 1995. — С.25-26.

23. Жмудяк, М. JI. К использованию функциональных моделей в диагностике и лечении / М. JI. Жмудяк; Алт. Гос. Техн. Ун-т им. И. И. Ползунова. Барнаул, 1995.- 28с. - Библиогр. - Рус. -Деп. в ВИНИТИ 05.04.95, №949-В95.

24. Айвазян, С. А. Основы моделирования и первичная обработка данных / С. А. Айвазян, И. С. Енюков, JI. Д. Мешалкин. — М.: Финансы и статистика, 1983.-342 с.

25. Андерсон, Т. Введение в многомерный статистический анализ / Т. Андерсон. -М.: Физматгиз, 1963. 500с.

26. Бейли, Н. Статистические методы в биологии /Н. Бейли; пер. с англ.; -М.: Иностр. лит, 1962. 216с.

27. Бейли, Н. Математика в биологии и медицине / Н. Бейли. М.: Мир, 1970.-Гл. 11.

28. Минцер, О. П. Биологическая и медицинская кибернетика: справочник / О. П. Минцер. — Киев: Наукова думка, 1986. — 375 с.

29. Беллман, Р. Математические методы в медицине / Р. Беллман. М.: Мир, 1987.-200 с.

30. Благуш, П. П. Факторный анализ с обобщениями / П. П. Благуш. М.: Финансы и статистика, 1989 — 246 с.

31. Боровиков, В. П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В. П. Боровиков, И. П. Боровиков. М.: Информационно-издательский дом «Филин», 1997. — 608 с.

32. Медицинская информационная система / Н. М. Амосов и др. Киев: Наукова думка, 1971. - 178 с.

33. Вальд, А. Статистические решающие функции / А. Вальд //Позиционные игры / под ред. Н. Н.Воробьева, Н. Н. Врублевской. М.: Наука, 1967.-С. 300-522.

34. Ван дер Варден. Математическая статистика: пер. с нем. / Ван дер Варден. М., 1960.-267 с.

35. Волынский, Ю. Д. О месте многомерной статистики в клинико-физиологических исследованиях / Ю. Д. Волынский, А. И. Курочкина // Кардиология. 1980. - Т.20, №5. - С. 88-91.

36. Генкин, А. А. Интеллектуальные медицинские системы, алгоритмически формирующие знания / А.А. Генкин //Стратегическое использование информационных систем: материалы междунар. семинара / под ред. Р. Д. Галиерса, Б. Я. Советова. СПб., 1992. - С. 64-66.

37. Генкин, А. А. Парные коэффициенты корреляции клинико-лабораторных признаков: артефакты и трудности интерпретации / А. А. Генкин //Клиническая лабораторная диагностика 1993. - №6. - С.71-73.

38. Горбань, А. Н. Обучение нейронных сетей / А. Н. Горбань.— М.: СП Параграф, 1991.-300 с.

39. Гублер, Е. В. Информатика в медицине / Е. В. Гублер. М.: Финансы и статистика, 1991. - 219 с.

40. Гублер, Е. В. Вычислительные методы распознавания патологических процессов / Е. В. Гублер. — JL, 1970. 178 с.

41. Гублер, Е. В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е. В. Гублер, А. А. Генкин. -JL, 1973. -314с.

42. Дюран, Б. Кластерный анализ: пер. с англ. / Б. Дюран. М.: Статистика, 1977.- 128с.

43. Математические модели и оптические реализации многослойных и полиномиальных нейронных сетей / Н. Н. Евтихиев и др. М., 1994. - 32 с. -(Препринт/МИФИ, 004-94).

44. Иберле, К. Факторный анализ / К. Иберле. М.: Статистика, 1980. — 398 с.

45. Кендалл, М. Многомерный статистический анализ и временные ряды / М. Кендалл, А. Стыоарт; пер. Э. JI. Пресмана, В. И. Ротаря. М.: Наука, 1976.-736 с.

46. Кульбак, С. Теория информации и статистика /С. Кульбак; пер. с англ.; под ред. А.Н. Колмогорова. М.: Наука, 1967. - 190 с.

47. Лоули, Д. Н. Факторный анализ как статистический метод / Д. Н. Лоули, А. Э. Максвелл; пер. Ю. Н. Благовещенского. -М.: Мир, 1967. 144 с.

48. Ластед, Л. Введение в проблему принятия решений в медицине / Л. Ластед. -М.: Мир, 1971. 169 с.

49. Методы нейроинформатики. Красноярск: Изд-во КГТУ, 1998 - 205с.

50. Переверзев-Орлов, В. С. Советчик специалиста. Опыт разработки партнерской системы/В. С. Переверзев-Орлов. -М.: Наука, 1990 133с.

51. Пустыльник, Е. И. Статистические методы анализа и обработки наблюдений / Е. И. Пустыльник. М.: Наука, 1968. - 288 с.

52. Прикладная статистика. Классификация и снижение размерности: справ. изд./С. А. Айвазян и др. М.: Финансы и статистика, 1989. - 606 с.

53. Прикладной многомерный статистический анализ: сб. ст. / науч. ред. С. А. Айвазян, А. И. Орлов. М.: Наука, 1978.-392 с.

54. Проблемы вычислительной диагностики: сб. науч. трудов / под ред. Е. В. Гублера; АН СССР. Л., 1969. - 257 с.

55. Распознавание образов и медицинская диагностика / под ред. Ю.И. Неймарка. М, 1972. - 346 с.

56. Основы математической статистики и ее применение / под ред. М. Урсяну. М.: Статистика, 1970. - 224 с.

57. Окунь, Я. Факторный анализ / Я. Окунь. М.: Статистика, 1974 - 200 с.

58. Статистические методы исследования в медицине и здравоохранении / под ред. А. Е. Полякова.- Д.: Медицина, 1971. 200 с.

59. Углов, Б. А. Основы статистического анализа и математического моделирования в медико-биологических исследованиях / Б. А. Углов, Г. П. Котельников, М. В. Углова. Самара: СамГМУ, 1994. - 71 с.

60. Урбах, В. Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях/В. Ю.Урбах-М., 1975.

61. Уссерман, Ф. Нейрокомпыотерная техника / Ф. Уссерман. — М.: Мир, 1992.-334 с.

62. Харман, Г. Г. Современный факторный анализ / Г. Г. Харман; пер. с англ. В. Я. Лумельского. М.: Статистика, 1972 - 486 с.

63. Хехт-Нильсен, Р. Нейрокомпьютинг: история, состояние, перспективы / Р. Хехт-Нильсен // Открытые системы. 1998. - №4-5.-С. 21-25.

64. Факторный, дискриминантный и кластерный анализы: сборник / пер. А. М. Хотинского, С. Б. Королева; под ред. И. С. Енюкова. М.: Статистика, 1972.-486 с.

65. Abu-Hanna, P. J. F. Lucas, Prognostic Models in Medicine AI and Statistical Approaches, Methods of Information in Medicine © Schattauer GmbH (2001).

66. Gurney, K. An Introduction to Neural Networks: Электронный ресурс. -Электронные данные. Режим доступа: http://www.shef.ac.uk/psvchology/ gurney/notes/contents.html.

67. Анил, К. Джейн Искусственные нейронные сети Электронный ресурс. / К. Джейн Анил, Жианчанг Мао, К М. Моиуддин- Электронные данные. —Режим доступа: http://www.scorcher.ru/neuro/science/neurocomp /mem52.htm

68. Hanson, К. M. A computational approach to Bayesian inference / К. M. Hanson and G.S. Cunningham // Computing Science and Statistics. VA 220397460, 1996. P. 202-211.

69. Mostert, Paul J. A Bayesian Method to Analyse Cancer Survival Times Using the Weibull Model Электронный ресурс. / Paul J. Mostert, Andriette Bekker, Jacobus J.J.Roux- Электронные данные. Режим доступа: http://www.stat.cmu.edu/ISBA/ 108f.pdf.

70. Onisko, Agnieszka A Bayesian network model for diagnosis of liver disorders Электронный ресурс. / Agnieszka Onisko, Marek J. Druzdzel, Hanna Wasyluk- Электронные данные. Режим доступа: http://www. pitt/edu/ -druzdel/psfil es/cbmi99a.pdf

71. Goodman, Steven N. Toward Evidence-Based Medical Statistics. 2: The Bayes Factor // Annals of Internal Medicine. 1999. - Vol. 130, 15 June.

72. Knill- Jones, R. P. Use of sequential bayesian model in diagnosis of jaundice by computer/ R. P. Knill-Jones// Brit Med J. 1973. - Vol. 1. - P. 530.

73. Honours Year Project Report. Bayesian Learning with Incomplete Information in Large Medical Databases: An Application of the EM Algorithm / By Quek Hui Nar, School of Computing National University of Singapore, 1998/99.

74. Электронный учебник по статистике Электронный ресурс. М., StatSoft, 2001. — Электронные данные. - Режим доступа: http://www.statsoft.ru/home/ textbook/default.htm

75. Славин, М. Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М. Б. Славин. М.: Медицина, 1989.- 304 е., ил.

76. Щетинин, В. Г. Многослойная самоорганизация нейронных сетей оптимальной сложности / В. Г. Щетинин //Автоматика и вычислительная техника. 1998. - №4.- С. 30-37.

77. Щетинин, В. Г. Принятие решений на нейронных сетях оптимальной сложности / В. Г. Щетинин, А. В. Костюнин // Автоматизация и современные технологии. 1998. - №4. - С. 38-43.

78. Щетинин, В.Г. Синтез решающих правил на нейронных сетях для управления производством / В. Г. Щетинин, О. В. Столярова, А. В. Костюнин // Приборы и системы управления. 1999. - №1. - С. 72-77.

79. Щетинин, В. Г. Применение искусственных нейронных сетей в клинической лабораторной диагностике / В. Г. Щетинин, А. А. Соломаха // Клиническая лабораторная диагностика. 1998 - №10. - С. 21-23.

80. Щетинин, В. Г. Дифференциальная диагностика при помощи искусственных нейронных сетей / В. Г. Щетинин, В. Т. Комаров //Клиническая лабораторная диагностика. 1998. — №11. - С. 34-37.

81. Извлечение знаний с использованием нейронных сетей Электронный ресурс. Электронные данные. - Режим доступа: http://www.chat.ru/~neurolab

82. Что особенного в ДА-системе Электронный ресурс. Электронные данные. - Режим доступа: http://www.contex.ru/index.html .

83. Liao, J.G. A type of restricted maximum likelihood estimator of variance components in generalized linear mixed models / J.G. Liao, Stuart R. Lipsitz // Biometrika. 2002. -№ 2.-P. 401-409.

84. Cunningham, Gregory S. Bayesian estimation of regularization parameters for deformable surface models / Gregory S. Cunningham, Andre Lehovich, Kenneth M. Hanson. Los Alamos National Laboratory, University of Arizona, Dept. of Applied Mathematics, 1999.

85. Maximum Likelihood Estimation of Mixture Densities for Binned and Truncated Multivariate Data / Igor V. Cadez et al. //- Kluwer Academic Publishers, Hingham, MA, USA, 2002. P. 7-34.

86. Жмудяк, M. JI. Алгоритм временной (сдвиг по фазе) адаптации траекторий / М. JI. Жмудяк; АлтГТУ. Барнаул, 1997.- Юс.: Библиогр. -Рус. - Деп. в ВИНИТИ 24.04.97, № 1398-В97.

87. Жмудяк, М. JI. Вероятность принадлежности симптома к данной болезни. Весовые коэффициенты / М. JI. Жмудяк ; АлтГТУ. Барнаул, 1997. -14с. : Библиогр. - Рус. - Деп. в ВИНИТИ 09.09.97, № 2812-В97.

88. Лев, Г. Ш. Критерий наибольшего правдоподобия как основа формулрасчета вероятности болезни / Г. Ш. Лев, М. Л. Жмудяк, Л. М. Жмудяк; Алт. гос. техн. ун-т им. И.И. Ползунова. — Барнаул, 1998. 7с.: Библиогр. - Рус. -Деп. в ВИНИТИ 25.02.98, №552-В98.

89. Жмудяк, М. Л. Диагностика по методу траекторий, вероятностный подход / М.Л. Жмудяк; Алт. гос. техн. ун-т им. И.И. Ползунова. — Барнаул, 1998. Библиогр.-Рус.-Деп. в ВИНИТИ 19.03.98, Ж794-В98.

90. Результаты компьютерной диагностики заболеваний по методу траекторий / М. Л. Жмудяк и др.// Материалы 1-й краевой конф. по математике, посвященной 25-летию АТУ. — Барнаул, 1998. — С. 32-33.

91. Жмудяк, М. Л. Применение принципа максимума правдоподобия в диагностике / М. Л. Жмудяк, Г. Ш. Лев, Л. М. Жмудяк // Материалы 2-й практ. конф. по математике / АТУ. Барнаул, 1999. - С. 69-70.

92. Жмудяк, М. Л. Какой из анализов необходимо сделать в первую очередь / М. Л. Жмудяк, А. В. Гайнер, Л. М. Жмудяк; Алт. гос. техн. ун-т им. И.И. Ползунова. Барнаул, 2000.- 15с.: Библиогр, - Рус. - Деп. в ВИНИТИ 24.03.00, №781-В00.

93. Жмудяк, М. Л. Применение принципа максимума правдоподобия в медицине / М. Л. Жмудяк, Г. Ш. Лев, Л. М. Жмудяк // Сибирский журнал индустриальной математики. — Новосибирск: Изд-во института математики, 2002. Том V, №1(9). - С. 74-78.

94. Жмудяк, М. Л. Модельные болезни / М. Л. Жмудяк, А. Л. Жмудяк;АлтГТУ. Барнаул, 2005.— 15с.: 2 рис.: Библиогр.: 9 назв. — Рус. — Деп. в ВИНИТИ 28.02.2005, № 278-В2005.

95. Жмудяк, М. JI. Нейронные сети и вероятностные методы / М. JI. Жмудяк, A. JI. Жмудяк // Математическое образование на Алтае: труды науч.-метод. конф. (МОНА-2005); Алт. Гос. Техн. Ун-т им. И. И. Ползунова. — Барнаул: Изд-во АлтГТУ, 2005. С. 38-39.

96. Коэффициент эффективности как показатель качества диагностики Электронный ресурс. / А. Н. Повалихин, А. В. Стребуков, A. JI. Жмудяк — Электронные данные. Режим доступа: www.molod.mephi.ru/2002/ data/572.htm .

97. Диагностика заболеваний методами теории вероятностей. / M.JI. Жмудяк, А.Н. Повалихин, А.В. Стребуков, А.В. Гайнер, A.JI. Жмудяк, Г.Г. Устинов // Алт. гос. тех. ун-т им. И.И. Ползунова. — Барнаул: Изд-во АлтГТУ, 2006. 168с. ISBN 5-7568-0524-9.

98. Автоматизированная система медицинской диагностики заболеваний с учетом их динамики методами теории вероятностей / M.JI. Жмудяк, А.Н. Повалихин, А.В. Стребуков, A.JI. Жмудяк, Г.Г. Устинов // Ползуновский вестник. 2006 - № 1. - С. 95-106.

99. Pearl, Judea. Bayesian Networks, in M. A. Arbib (Ed.)/ Judea Perl, Stuart Russell// Handbook of Brain Theory and Neural Networks, Cambridge, MA: MIT Press, 2003.-P. 157-160.

100. Fenton, N.E. Combining evidence in risk analysis using Bayesian Networks/ N.E. Fenton, M. Neil. Электронные данные. - Режим доступа: https://www.dcs.qmul. ac.uk/~norman/papers/Combining%20evidence%20in%20ris k%20analysis%20using%20BNs.pdf.

101. About Bayesian Belief Networks. Electronic resource. / Charles River Analytics Inc., 2004. 625 Mount Auburtn Street Cambridge. Электронные данные. - Режим доступа: http://www.cra.com/pdf/BNetBuilderBackhground.pdf.

102. Тулупьев, A. JI. Байесовские сети: Логико-вероятностный подход / А. Л. Тулупьев, С. И. Николенко, А. В. Сироткин. — СПб.: Наука, 2006. 607 с.

103. Извлечение знаний из медицинских баз данных. Электронный ресурс./ С. Арсеньев. Электронные данные. — Режим доступа:

104. Claus, Elizabeth В. Risk Prediction Models in Breast Cancer / Elizabeth B. Claus — Yale University School of Medicine San Antonio, 2003.

105. Воробьёв, С. А. Структурный анализ результатов медико-биологического эксперимента при неизвестных параметрах моделей Электронный ресурс. / С. А. Воробьев. Электронные данные. - Режим доступа: http://home.uic.tula.ru/~vorobei/Avto ref.htm.

106. Моттль, В. В. Оптимальная сегментация экспериментальных кривых / В. В. Моттль, И. Б. Мучник, В. Г. Яковлев // Автоматика и телемеханика. — 1983.-№ 8.-С. 83-94.

107. Воробьев, С. А. Методы обработки структурных кривых с повторяющимися признаками формы при обработке результатов медико-биологического эксперимента / С. А. Воробьев, А. А. Яшин // Вестник новых медицинских технологий. 1998. - T.V, № 3-4. - С. 17- 19.

108. Статистический метод анализа поздних желудочковых потенциалов у больных с инфарктом миокарда. Электронный ресурс. / С.С. Седов [и др.]-Электронные данные. Режим доступа: http://www.infamed.com/pub/a044.html

109. Слепнев, С. Ю. Система объективной оценки тяжести состояния больных хирургической инфекцией Электронный ресурс. / С. Ю. Слепнев, А. А. Звягин. Электронные данные. - Режим доступа: http://www.med.ru/ medcent/Anest/IV-rz.htm .

110. Young, Robert W. A Confirmatory Factor Analysis of the National Pain Data Bank Version 2 Электронный ресурс. / Robert W. Young, Michael E. Clark, Ronald J. Gironda. - Электронные данные. - Режим доступа: http://www.vachronicpain.org/Downloads/Young.

111. Программа «Дифференциальная диагностика желтух» (jaundice.arj)Электронный ресурс. — Электронные данные. — Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/software/index.php.

112. Устинов, Г. Г. Желчнокаменная болезнь. Патогенез, диагностика, лечение/ Г. Г. Устинов, Я. Н. Шойхет. — Барнаул, 1997. 432с.

113. Бондарь, 3. А. Желтухи / 3. А. Бондарь. М., 1965.-352 с.

114. Дунаевский, О. А. Дифференциальная диагностика заболеваний печени / О. А. Дунаевский. М., 1985. - 64с.

115. Дедерер, Ю. М. Патогенез, диагностика и лечение механической желтухи / Ю. М. Дедерер, Н. П. Крылова, Я. Н. Шойхет. — Красноярск, 1990. -112 с.

116. Устинов, Г. Г. Оценка степени операционного риска у больных механической желтухой / Г. Г. Устинов // Вопросы клинической и теоретической медицины. Барнаул, 1994/ - Т. 1 - С. 147-149.

117. Иванов, Ю. В. Механическая желтуха: диагностический алгоритм и лечение Электронный ресурс. / Ю. В. Иванов, С. М. Чудных Электронные данные. - Режим доступа: http://www.osp.i4j/doctore/2002/07-08/076.htm .

118. Harrison's principles of Internal Medicine. 16th Edition. Editors: D.L. Kasper, E. Braunwald, A.S. Fauci, S.L.Hauser, D.L. Longo, J.L. Jameson. McGraw-Hill, Medical Publishing Division. New York, 2005. - 2783p.

119. Хазанов, А. И. Функциональная диагностика болезней печени. 2-е изд., перераб. и доп./А. И. Хазанов. -М.: Медицина, 1988. - 304 с.

120. Выявление вируса гепатита G (HGV) при хронических заболеваниях печени / А. С. Логинов и др. // Российский гастроэнтерологический журнал. -1999.-№ 1. С. 23-31.

121. Шаханина, И. Л. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери. Центральный НИИ эпидемиологии МЗ РФ/ И. Л. Шаханина // Бюллетень "Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики-2001 -№6 (18) Ноябрь-декабрь. С. 3

122. Филиппова, Н. Н. Вирусные гепатиты Электронный ресурс. / Н. Н. Филиппова, М. В. Комарова Электронные данные. - Режим доступа: www.labdiagn.hl .ru/hepatit.shtml .

123. Хронические вирусные заболевания печени Электронный ресурс. / Е.Н. Ильина [и др.] : пособие для врачей Электронные данные. - Режим доступа: http://lytech.ru/Books/Gepatit/gep 1 .htm .

124. Гепатит В Электронный ресурс. / А.Д. Аммосов Электронные данные. - Режим доступа: http://www.vector-best.ru/brosh/gepb.htm .

125. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) Электронный ресурс. / А. Г. Рахманова [и др.] : пособие для врачей. Кольцово, 2001 Электронные данные. - Режим доступа: http://www.vector-best.ru/brosh/virhep.htm .

126. Ильянкова, А. А. Клинико-морфологическая характеристика внепеченочных проявлений HBV-инфекции / А. А. Ильянкова, П. Е. Крель // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2001.-Том 11,N 3 . С. 11-18.

127. Львов, Д.К. Вирусные гепатиты / Д. К. Львов // Вопросы вирусологии: двухмесячный научно-теоретический журнал / РАМН. 2002. - N 6 . - С. 44-46.-ISSN 0507-4088.

128. ГОСТ 8.207-76. Прямые измерения с многократными наблюдениями. Методы обработки результатов наблюдений. Основные положения.

129. Гмурман, В. Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. пособие для вузов/ В. Е. Гмурман. 9-е изд., стер. — М.: Высш. шк., 2003. -479 е.: ил.

130. Zhmudyak, A. Using Bayes' Formula for Improving Disease Diagnostics. Karyn Kupcinet International Science School Summer Program 2006/ Weizmann institute of science. Rehovot, Israel: The Academic Affairs Office, October, 2006 -P. 34.

131. Загоруйко, Н.Г. Эмпирическое предсказание /Н.Г. Загоруйко; отв ред. В.А.Скоробогатова. Новосибирск: Наука. Сиб.отд-ние, 1979.-124 с.