автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Фосфолированные имидаты, их свойства и химические превращения

РГ5 ОД 1 6 Ш\? 1300

На праьах рукописи

Исакова Елена Вячеславовна 'Нц&И ^С*

ФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ ИМИДАТЫ, ИХ СВОЙСТВА И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

05.! 7.04-Технология продуктов тяжелого (или основного) органического синтеза

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград 1593

Работа выполнена на кафедре технологии органического и нефтехимического синтеза Волгоградского государственного технического университета.

Научные руководители: доктор химических наук,

профессор Шишкин Вениамин Евгеньевич

кандидат химических наук,

доцент Медников Евгений Викторович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Чапуркин В.В.

кандидат химических наук

Уфимцев C.B.

Ведущая организация - АООТ "Химпром" имени С.М.Кирова

( г. Волгоград)

Зашита состоится 12 марта 1998г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 063.76.01 в Волгоградском государственном техническом университеге по адресу:

400066, г. Волгоград, пр. Ленина. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ. Автореферат разослан 11 февраля 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, к.т.н., доцент yj/yt'^ Лукасик В.А.

Общац характеристика работы

Актуальность тенты. В области химии и технологии фосфороргапнческих соединений (ФОС) важными и плодотворными являются исследования C-, N- фосфорилированных имидатов и диалкоксифосфорилхлкилнмидатов. Фосфорсодержащие имидаты и их гидрохлориды характеризуются высокой реакционной способностью нмидатной группы, поэтому широко используются как перспективные синтоны в синтезах различных типов фосфорорганических соединений, а также в теоретических исследованиях. Па кафедре TOI 1С Волгоградского государственного технического университета проводятся систематические исследования фосфорсодержащих имидатсв. Среди них найдены высокоэффективные .Зоологически активные вещества, перспективные для использования в сельском хозяйстве и медицине.

Однако, к настоящему времени еще недостаточно полно исследовании реакции имидатной функции, в особенности иминогруппы. Кроме того, ненсчерпанымп представляются возможности синтеза новых структурных типов фосфорилированных имидатов .

Работа выполнена в соответствии с планом темы ПИР Волг ГГУ 30.035 «Синтез биологически активных- вещееjb для нужд медицины и сельского хозяйства».

Целью работы являезся изучение реакций , приводящих к получению имидатов, в молекуле которых содержатся две и три фосфорные группировки, изучение свойств и реакционной способности этих соединении в реакциях нуклеофильного замещения; исследование реакций С-фосфорилированных имидатов с полихлоридами кремния, фосфора, серы; разработка методов синтеза и синтез N-замсщенных С-фосфорилированных имидатов с потенциальной биологической активностью, изучение их свойств.

Научная новизна. Новыми научными результатами выполненных исследований являются:

• закономерности взаимодействия фосфорсодержащих (Р1У) нитрилов с фосфорсодержащими (Р1У) спиртами с участием хлористого водорода; синтез неизвестных ранее гидрохлоридов дналкоксифосфорилалкиловых эфиров С-фосфорилнрованных имидовых кислот;

® синтезированы и охарактеризованы диалкоксифосфорилалкиловые эфиры С-фосфорилированных имидовых кислот - ФОС нового структурного типа;

• днфосфорнлированные имидаты вовлечены в реакцию Тодца-Атертона, в результате впервые синтезированы имидаты, . содержащие три фосфорные группировки;

• особенности взаимодействия С-фосфорилированных имидатов с полихлорсиланами; синтезированы и охарактеризованы новые структуры 1^-сшшлированных С-фосфорилнроаанных бис- и полнимидатов;

• особенности и синтетические возможности взаимодействия С-фосфорилированных имидатов с трнхлоридом фосфора при разных мольных соотношениях реагентов; синтезированы н охарактеризованы С-фосфорилированные имидаты с заместителями в иминогруппе. являющимися производными Р111;

• впервые изучены реакции С-фосфорилнрованных имидатов с

• дихлоридом и монохлоридом серы, синтезированы н охарактеризованы N .Ы'-серусодержащие бисимидаты;

• среди синтезированных соединений выявлены виды и уровни биологической активности.

Практическая ценность. Разработаны простые и эффективные способы получения новых структурных типов дифосфорилированных имидатов и их гидохлорндов с высокими выходами. На основе реакций С-фосфорилированных имидатов с электрофильными реагентами разработаны способы получения новых структур М-замещенных С-фосфорилированных имидатов, бис- и полнимидатов, содержащих в иминогруппе атомы кремния, трех- или четырехкоординнрованного атома

фосфора, серы. Среди этих соединений обнаружены физиологически активные вещества, которые могут найти применение для нужд сельского хозяйства и медицины.

Апробация работы. Основнь:: разделы диссертации докладывались и обсуждались на 32, 33, 34 межвузовских научно-практических конференциях (г.Волгоград, 1995,1996,1997 г.г.), II коференции молодых ученых "Новая промышленная техника и технология" (г.Волгоград, 1996г.) и на IV международной конференции "Наукоемкие химические технологии" (г.Волгоград, 1996г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в Журнале общей химии, 2 статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ, тезисы доклада на научной конференции.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц, 5 рисунков, состоит из введения, 7 глаз, выводов, заключения, списка литературы -100 наименовании и приложения.

В первой главе дан анализ литературных сведений по синтезу и свойствам -- М- п С-фосфорнлировшшых лмидатов и диалкоксифосфо-рилалкилимидатов. Вторая глава посвящена синтезу и свойствам гндро-хлоридов диалкоксифосфорилалкиловых эфиров С-фосфорилированных имидовых кислот. Третья глава посвящена получению диалкоксифосфори-алкиловых эф1гров С-фосфорилированных имидовых кислот, изучению реакций нуклеофильного замещения. Четвертая глава посвящена синтезу С-фосфорилированных бис- и полиимидатов, у атома азота которых находятся кремний-, фосфор-, и серусодержашие заместители. В питан глине приводятся данные прогноза биологической активности синтезированных соединений. В шестой главе приводится описание экспериментов. В себьчс.й главе дано описание принципиальной технологической схемы получения И- бензоилированных дифосфорклиро-ваиных имндатов.

Содержание диссертации

При исследовании реакции, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы: линейный и сходящийся синтез, дериватография, ИК- и ПМР-спектроскопия, тонкослойная и адсорбционная хроматографии, элементный анализ, рефрактометрия.

1. Синтез и некоторые свойства гидрохлоридов дналкоксифосфо-рилалкиловых эфиров С-фосфорилированных нмндовых кислот (гидрохлоридов дифосфорилнроваиных имидатоз).

До настоящего времени в опубликованных научных трудах были описаны дифосфорилированныс имидаты, в молекуле которых фосфорная группировка находится одновременно: а) в углеводородной части молекулы и у атома азота иминогруппы; б) в эфирной части молекулы и при атоме азота иминогруппы, а также в) Ы,0-дифосфорилированные гид-роксиимндаты. Все выше указанные ФОС нашли применение в качестве физиологически активных веществ в медицине и сельском хозяйстве.

Указанные выше дифосфорилированныс 1?мидаты были получены путем реакции Ы-фосфорилирования С-фосфорилированных имндатов (а), диалкокснфосфорилалкилимидатов (б), С-фосфорилированных гидрокси-нмидатов(в).

' Способы получения дифосфорилированных имидатов и их пщро-хлоридов одностадийным методом до наших исследований не были описаны. Эти соединения представляют интерес в синтетических целях и для поиска среди них веществ с биологической активностью.

1.1. Синтез гидрохлоридов дифосфорилированных имидатов.

Для синтеза гидрохлоридов дифосфорилированных имндатов была выбрана реакция Пиннера, заключающ;1яся во взаимодействии нитрилов со спиртами и хлористым водородом, которая протекает в 2 стадии, через образование промежуточного соединения гидрохлорида имндоилхлорида.

Для успеха первой стадии реакции нитрил (цианогруппа) должен

проявить достаточную нуклеофильность: то есть чем выше она, тем скорее происходит образование гидрохлорида имидонлхлорида. Вторая стадия протекает тем быстрее, чем выше нуклеофнльносгь спирта.

Ранее на кафедре ТОПС были получены по реакции Пиннера и изучены шдрохлорнды С-фосфор. гфованных имидатов(а) и гидрохлориды дналкоксифосфориггалкилимидатовСб), при синтезе которых исполь зсбилнсь фосфорилированпые реагеты: фосфорилированный нитрил (а) фосфорсодержащий стгрт(б). Было установлено, что для получения гпдро-хлоридов фосфорилирозанных нмидатов с высоким выходом требуется применение не менее 3 молей хлористого водорода на 1 моль нитрила.

Использование такого избытка хлористого водорода связано со свойствами фосфорной группировки а нитриле (а) и спирте (б). В реакционной системе, один из реагентов которой содержит фосфорнльную группу, сначала преимущественно происходит взаимогемстзис (Н-связи) хлористого водорода с более протоноахцепторной группой в ущерб ззаимодействию с ннтрильнон группсй.Позтому первая стадия, определяющая скорость всей реакции в целом, проходит с малой скоростью. Электроноакцелторная фосфорильная группировка понижает нуклеофильность реагентов.__

Для получения гидрохлоридов днфосфорилированных имндатов нами использованы следующие реагенты:

а) диалкоксифосфорилацетошггрилы и 3-диалкоксифосфорилпропио-шггрилы;

б) диалкоксифосфоршшетанол и 2-дналкоксифосфорилэтанол;

в) хлористый водород.

Отличительной особенностью нашей системы реагентов, состоящей из фосфорилнрованного нитрила, фосфорилированного спирта и хлористого водорода, является наличие двух фосфорных группировок.

Анализ предшествующих исследований и проведенные эксперименты позволяют сделать вывод, что для успешного взаимодействия данной системы необходимо использовать значительный избыток хлористого водорода по сравнешпо со стехнометрически необходимым, до 4.5 молей

хлористого водорода на 1 моль нитрила. В результате нами разработан

способ получения и осуществлен синтез гидрохлоридов

дифосфорнлированных нмидатов с выходом 90-97%:

(R0)2P(0)(CH2)nCN + (R'0)2P(0)(CH2)mOH + HCl -> I 11

-»(R0)2P(0)(CH2)nC0(CH2)mP(0)(0Rl)2

II

NH*HC1 Ill(a-e)

п=1(а,б),2(в-е); R= i- СзН7(г,д), C4Hs(a,6,B,e); R1 = C4H9(a-e); ш=1(а,в,г), 2(6 д,е).

Реакцию проводили в отсутствие растворителя при непрерывном барботировалии хлористого водорода в эквимольную смесь нитрила и спирта , при температуре 0 * 5°С. После насыщения реакционной смеси хлористым водородом, ее выдерживали в течение 12-14 часов при температуре 0-н5°С. Избыток хлористого водорода затем удаляли дегазацией в вакууме при температуре 10+25°С. Полученные гидрохлориды представляют собой вязкие бесцветные массы ,л показатель преломления которых измерить невозможно.

Для гидрохлоридов дифосфорнлированных нмидатов были осуществлены некоторые характерные реакции.

1.2. Термораспад гидрохлоридов дифосфорнлированных нмидатов. Температурные границы устойчивости гидрохлоридов дифосфорнлированных нмидатов имеют важное значение при использовании их в химических реакциях. Поэтому дериватографическим методом были исследованы термостабильность и некоторые особенности термораспада этих гидрохлоридов.

Известно, что гидрохлориды нмидатов при нагревании подвергаются перегруппировке Пиннера, образуя первичные амиды карбоновых кислот и хлористые алкилы. Результаты дериватографических исследований и препаративного изучения реакции разложения свидетельствуют, что гидрохлориды дифосфорнлированных нмидатов разлагаются на первичные амиды диалкоксифосфорилкарбоновых кислот и диалкоксифосфорил-

алкшшгорнды. Разложение гндрохлоридов дифосфорнлированных имида-тов начинается в интервале температур 90-И 15°С.

О

(R0)2P(0)(CH2)nC0(CH2)mP(0)(0R!' ~> (R0)2P(0)(CH2)„C- NHz +

li

NH.HC1

П1 + (R'0)2 Р(0)(СНг)тС1

п=1(а,б),2(в-е); R= i- C3H7 (г,д), С4Н9 (а,б,в,е); R1 = С4Н9 (а-е); т=1(а,в,г), 2(6,д,е).

Эту реакцшо можно использовать как препаративный метод синтеза первичных амидоз дналкоксифосфорилалкилкарбсновых кислое и диалхоксифосфорил&ткилхлоридоз. Изучаемые гидрохлорнды

дифосфорнлированных имидатов по термостаби льнсстн мало отличаются от ранее полученных гидрохлоридоз фосфорилирсван1П>!х имидатов.

1.3. Алко:шшз пгдрохтерндоа дифосфорнл;фзванных нмидатоп.

Реакция алкого.шзз гндрохлоридсп нефосфорнлирог.анных алифатических и ароматических имидатов хорошо изучена и используется для препаративных^ синтезов ортоэфиров. При взаимодействии гидрохлорндов С-фосфоршпфованных имидатов и диалкоксифосфорил-алкнлимндатов со спиртами получаются только сложные эф1фы.

Нами проведен эксперимент-доказательство с целыо выяснить, образуются ли при алксголнзе гидрохлоридов дифосфорнлированных имидатов ортоэфиры или только сложные эфиры.

Установлено, что гидрохлорнды дифосфорнлированных имидатов реапфуют со. спиртами при комнатной температуре, для завершения процесса требуется 55-60 часов. Алкоголнз гидрохлоридов дифосфорнлированных имидатов приводит к образованию только сложных эфиров диалкоксифосфорилалкнловых зфнроз С- фосфорилированных карбо-новых кислот:

1С

(R0)2P(0)(CH2)nC0(CH2;mP(0)(0R')2 + 2 R* ОН

II

NH.HC1 III

(R0)2P(0)(CH2)nC0(CH2)mP(0)(0Ri)2 + R2OR2 + N H4CI II

О

IV(a-e)

11=2(а-в); т=1(а),2(б,в); R= i- СзНт(в), С4Н9(а,б); R'= С«Н9(а-в); R2=i-CjH7.

2. Синтез и свойства дмалкоксифосфорилалкиловых эфиров С-фосфорнлированных имидовых кислот (дифосфорилированных нмидатов).

Методы синтеза и свойства дифосфорилированных нмидатов до наших исследований не были описаны, поэтому разработка методов получения этих соединений , изучение их свойств и реакционной способности, в особенности иминогруппы представляют теоретический и практический интерес в химии ФОС.

Дафосфорилкрованные имидгты С»') получены при взаимодействии гидрохлоридов нмидатов (III) с триэтиламино,м в среде органического растворителя (диоксан, диэтиловый эфир, хлороформ). Температура реакции 18-25 °С.

(R0)2P(0)(CH2),.C0(CH2)mP(0)(0R1)2 + (С2 Hs)JN

II

NH*HC1

III

(R0)2P(0)(CH2)nC0(CH2)mP(0)(0R')2 + (C2 Н5)зЫ.НС1

II

NH V (a-e)

п=1(а,б),2(в-е); R= i- СзН7(г,д), С-.Н9(а,б,в,е); R1 = C4H9(a-e); т=1(а,в,г), 2(6,д,е).

Из-за значительной разницы в силе основности дифосфоршнгро-ванных нмидатов (рКа= 12.44-12.5, в нитрометане) и триэтиламина (рКа=18.35, в нитрометане) реакция протекает необратимо и завершается образованием ожидаемых соединений с высоким выходом (89-97%). Полученные дифосфорилированные имидаты (V) представляют собой вязкие бесцветные или слабоокрашсниые. жидкости, хорошо растворимые в

дноксаие, хлороформе, бензоле и нерастворимые в предельных углеводородах. Состав и строение устанавливали методгшнИК-, ПМР-спектроскопии и элементным анализом,

Дифосфоршпфованньп имвдаты и их гадрохлориди представляют практическую ценность в качестве исходных веществ для синтеза М-замещенных дифосфорилированнъд имвдатов.

2.1. Реакции дифосфорилированиых имидатсв.

Дифосфорилированные имвдаты являются довольно сильными азотистыми основаниями, поэтому возможно их участие з иуклеофняькых реакциях с реакционноспособными электрофильными реагентам:?.

2.1.1. Дифосфог;:1лирован!1ые имидаты в реакции К-ацгглиросакмя

Выяснение возможности М-ацилирошглкя дифосфорилированных имидатов осуществлено нами на модельной реакции с использованием бензоилхлорида - реагента менее реакционноспособного по сравнению с алифатическими ацнлхлоридами. Было нзпестло также, что имидатн с Ы-бензоильным заместителем обладают высокой актуальной биологической активностью. Дифосфорилированные имвдаты взаимодействуют с хлористым бензоилом з средечэргаггического- растворителя в присутствии триэтиламина при эквимолыюм соотношении реагентов : (Я0)2Р(0)(СН:)„С0(СН2)^Р(0)(0Я')2 + Сб Н5С(0)С1 + (СгВДзМ

II

ин

-> (К0)2Р(0)(СН2)пС0(СН2)гаР(0)(0Я')2 + (С2Н5)з№НС1

II

ИС(0) Сб н5 У1(а-г)

п=1(б),2(а,в,г); Я=1-СзН7(а,г),С4Н?(б,п); Я'=С4Н9(а-г).

Реакция протекает быстро и сопровождается экзотермическим эффектом. В результате взаимодействия образуется новый структурный тип согдинений : М-бензоилированные дифосфорилированные имвдаты. Выход соединений (VI) составляет 93-97%. Сос.ав и строение устанавливали ИК-, ПМР-спектроскопией и элементным анализом.

2.1.2. Дифосфорилированные им и даты б реакции окислительного фосфорилирования по методу Тодда-Атсртона.

С целью получения новых ФОС , а также поиска биологически активных веществ, дифосфорилированные имидаты вовлечены нами в реакцию окислительного фосфорилирования по Тодду-Атсртону.

На основе дифосфорилированных нмндатов (V) путем реакции Ы-фосфорилирования получены трифосфор1шированные имидаты, ранее неизвестные и неописанные фосфорсодержащие соединения. Метод Тодда-Атсртона является эффективным способом получения М-

фосфорилирован-ныл имидатов с высоким выходом. Кроме того этот метод базируется на доступном сырье.

Дифосфорилированные имидаты реагируют с диалкилфосфитамн и четмреххлористым углеродом в присутствии триэтнламина. Реакция протекает при температуре 18-25°С, сопровождается небольшим тепловым эффектом. Мольное соотношение реагентов следующее: нмидат: триэтил-амин: диалкилфосфнт: четыреххлористый углерода 1:1.2:1:7-г! 0. Избыточный четыреххлористый утлерод выполняет функщпо растворителя.

а10)2Р(0)(СН2)„С0(СН2),пР(0)(0Я')2 + (РЮ)2Р(0)Н + ССЦ +(С:Н5)зК II

ын

(И0)2Р(0)(СН2)„С0(СН2)шР(0)(0К1)2 + СНСЬ + (С2 Н5)зМ.НС1

II

ЫР(0)((Ж2)2

УН(а-в)

п=1(а),2(б,в); ш=1(а,б),2(в); Я=ьСзН7(б),С4Н9(а-б); К'=С4Н<)(а-в). В.2 = СНз(а), С4Н9(б,в).

В результате реакции образуются трнфосфорнлированные имвдаты (VII) - Ы-дналкоксифосфорилированные диалкоксифосфорилал-киловые эфиры С-фосфорилнровакых нмвдовых кислот, с выходом 85-90%. Состав и строение устанавливали ИК-, ПМР-спектроскопией и элементным анализом.

3. Реакции С-фоефорилнропаиных (¡мидатоп с пглихлорндами кремния, фосфсра{Рг") и серы.

В этих реакциях использовали описанные ранее С-фосфорилиро-ванные имидаты, а также стггезированные нами новые соединения этого класса. Исследованы новые нуклеофильные реакции С-фосфорилированных нмидатов с электрофилами, содержащими гетероатомы кремний и фосфор (1П). Аналогичные реакнии с хлерцами серы являются новыми в химии нмидатов.-

3.1. Взаимодействие С-фосфорнлированных нмндцтоз с

полихлорсклаиами.

Нами впервые изучено взаимодействие С-фосфорилироваш!Ых нмидатов (VIII) с полихлоридами кремния: дпметилдмхлорсиланом, мстил-трихлорсиланом, тетрахлорсиланом. Реакции с вышеперечисленными полихлорсилпнзми проводили в феде диэтилового эфира или четыреххлористего углерода в присутствии акцептору хлористого водорода - триэтиламина при температуре 15-20"С. Реакции протекают быстро и сопровождаются выделением тепла. При этом следует отметить, что достичь высокие выходы целевых продуктов молено только при соблюдении следующих правил: а) тщательная осушка растворителей и органических оснозанин; б) продувка реактора перед синтезом осушенным азотом; в) предотвращение контакта реакционной массы с влагой воздуха на стадии выделения целезых веществ.

При взаимодействии С-фосфорилнрованных нмидатов (VIII) с диме-тилднхлорсиланом при стехнометрическом соотношении реагентоз образуются С-фосфорилированные N,N'- днметилснлилбисимидаты:

2(С5НуО)2Р(О)СН2С(0К)=ЫН +(СНЗ);51СЬ -

2 (Сзн5)^-на VIII

СНз

►(С4Н»0)2Р(0)СН2 С(СЖ)=М-51-Ы =С(0Я)СН2Р(0) (ОС4Н9 ъ

¿Нз I Х(а-г)

Я=СНз(а),С2Н5(б)Д-СзН7(в),С4Н5(г).

Ход реакции контролировали по количеству выделившейся соли триэтил-амина. В указанных условиях выход соединений (IX) составил 7080%. Полученные соединения представляют собой вязкие бесцветные или слабоокрашенные жидкости.

Реакция С-фосфорнлированкых нмндатов (VIII) с метилтрихлор-силаном происходит с замещением всех трех агомов хлора и образуются С-фосфорилированные К^'.Ы'-метилсилнлтрисимвдаты:

3(С4Н90)2Р(0)СН2С(011)=МН +СНз51С1з -

- 3(С2Н!))Ы«НС1

VIII (Ж СНз ОН.

III

_„ (С4Н90)2Р(0)СН2С =Ы- ^ - N = ССН2Р(0) (ОС4Н9)2

I

Ы=ССН2Р(0) (ОС4Н9)2

I

он.

Х(а-в)

Я=СД5(а)Д-СзН7(б),С(Н9(в).

Выход соединений (X) составил 70-86%. Очистку синтез1фованных веществ осуществляли перекристаллизацией (Ха) и колоночной хроматографией (Хб,в). Вещества (Хб,в) представляют собой вязкие желтоватые жидкости.

Взаимодействием С-фосфорилированных имидатов (VIII) с тетрахлор-силзном образуются С-фосфоришфованиые N,N',N\N"-ciuijurreTpaKHC-имндаты.

4(C;Hi)jN

4(C4H90)2F(0)CH:C(0R)=NH +SÍCU -

- 1(CiH!))NUHC1

OR OR

! I

(C4H90)2P(0)CH2C=N\ /N=CCH2P(0) (OC4Ü9)2

\ /'

Si

,/ \

(С4Н90)2Р(0)СН:С=ХТ/ N N=CCIbP(0) (OC-Jb):

I !

OR OR

XI(a,6)

R=C2H5(a),i-C3H-7(6).

Полученные с выходом 70-76% соединения (XI) представляют собой

твердые вещества. Температуры плавления этих веществ равны 140"С (Х1а) и 160°С (XI6). Corran и структуру синтезированных N- кремннйсодержаших С-фосфорилированных бис- и полиимидатов (1Х,Х,Х1) устанавливали по данным ИК-, ПМР- спектров и элементного анализа.

3.2. Взаимодействие С-фосфорнлированных имидатов с трихлоридом

фосфора.

Для получения новых структурных типов дифосфорилированных им1щатов с фосфорными группировками в углеводородной части молекулы и у атома азота нминогруппы, проявляющих различные виды биологической активности, нами изучены реакции С-фосфорилированных имидатов (VIII) с трихлоридом фосфора.

Реакции проводили в среде осушенного органического растворителя при температуре 0-5°С, в присутствии триэтлламнна. Важное значение при осуществлении синтезов N-P111 - производных (при использовании хлоридов фосфора) имеет порядок смешения реагентов: имндат прибавляем при перемешивании к трихлориду фосфора. При мольном соотношении реагентов: имидат:РСЬ:ТЭА = 1:(1,1-1,2):1 реакция С-фосфорилироззнных

имидатов (VIII) с трихлоридом фосфора протекает с образованием N-дихлорфосфиноимидатов.

(CiHÍ)JN

(C4H^))2P(0)CH2C(0R)=NH +РСЬ --(c,Hi),N.Ha-'

ш

^ (C.H»0)2P(0)CH2C(0R)=NPCh XII(a-6)

R=C2H5(a), С4Н9(б).

Выход соединении (XII) 85-90%. Соединения (XII) представляют собой вязкие жидкости желтого цвета.

N-дихлорфосфиноимидаты язляются производными трехвалентного фосфора. Это новые структуры, отличительной особенностью которых . является высокая реакционная способность. Поэтому они (XII) имеют практическую ценность для химических модификаций и для поиска биологически активных веществ.

С этой целью ними изучены реакции синтезированных N-дихлор-фосфипоьмидатов с алифатическими спиртами, длэтиламииом и элементарной серой. л

Установлено, что соединения (XII) энергично реагируют с алифатическими спиртами при стехиометрическом соотношении реагентов, в присутствии триэтиламина.

2(C!Hs)JN

(C4H,0)2P(0)CH2C(0C2H5)=NPCb+ 2ROH -,(C;H,N.HC[-»

XII (а)

(C4H90)2P(0)CH2C=NP(OR)2

I

ОС2Н5

XIII (а-в) R=CíH5 (в), СзНт (б), С4Н9 (а)

Продуктами реакции являются С-фосфорилированные N-диалкокси-фосфиноимвдаты (XIII), полученные с выходом 85-90%.

N-дихлорфосфиноимидаты вступают во взаимодействие с диэтиламином с образованием N-тетраэтилдиаминофосфинонмидатов

(XIV). Реакционную смесь защищали от кислорода котдуха со гебежшгет побочных процессов. Взаимодействие происходит по слгдуюшей с.елгг:

2(С:НфМ

(С4Н90)2Р(0)СН2С=ЫРСЬ + 2(С2Н5)2МН -

I

ХП(а) 0Я

/N(02115)2 (С4Н90)2Р(0)СН2С=ОТ^

¿к \ М(С2Н5)2 XIV (а,б)

Я= С;Н5 (а), С4Н9 (б).

Реакция сопровождается выделением тепла. Выход С-фосфорилнрованных Ы-тетраэтилдиаминофосфиноимвдатов (XIV) состазил 80-37%.

Взаимодействие С,Ы-дифосфорил1фованных имидатов (ХШ) с мелкодисперсной серой в среде дефлегмиругощего бензола приводит к образованию М-Р'1"- производных С-фосфорилированных имидатов:

Б

____ _ и

(С4Н90)2Р(0)СН2С=^(0Я)2 + Б ->(С4Н<,0)2Р(0)СН2С=КР((Ж);.

I I

ОС2Н5 ОС2Н5

XIII XV(a-в)

Я=С2Н5 (в), С3Н7 (б), С4Н9 (а).

Выход синтезированных соединений составил 82-87 %.

При следующем соотношении реагентов: имидат:РСЬ:ТЭА = 2:1:2 происходит замещение двух атомов хлора на имидатные функциональные группировки. Реакция протекает по следующей схеме:

2(С4Н90)2Р(0)СН2С(0С4Н9)=ЫН +РСЬ-.2(С,н»№на-'

-> [(С4НоО)2Р(0)СН;С(ОСЛ?,)=Н-]2РС1 XVI

Продуктом реакции является бис-(2-дибутоксифосфорил-1-бутоксиэти-лиденамино)хлорфосфит (XVI). Состав и структуру синтезированного хлорфосфита установили по данным ИК-спсктросхопии и элементного анализа. Выход соединения (XVI) составил 56% от теоретического.

Хлорфосфит (XVI) реагирует с алифатическими спиртами в присутствии трнэтиламнна:

(СзНО'К

[(С4Н90)2Р(0)СН2С(0С4Н,)=КТ-]2РС1 + К'ОН -(С2н,),м.на " [(С4Н90)2Р(0)СН2С(0С4Н9)=Ы-]2Р-0К1 XVII (а,б) И= С3Нт(а), С4Н9(б).

Контроль за ходом реакции осуществляли по количеству выделившегося гидрохлорида триэтиламина. Выход соединения (XVII) составил 78%.

При замещении всех трех атомов хлора в трихлориде фосфора на имидатные группы образуются трис-(2-бу?окснфосфорил-1-алкокси-этилиденамидо)- фосфиты с выходом 81-84%:

3(С4Н,<Э)2Р(0)СН2С(0К)=КН +РСЬ VIII

[(С4Н90)2Р(0)СН2С(СЖ)=М-]зР XVIII (а-в) Н=С2Н5(а), 1-СзНт(б), С4Н»(в).

3(С!Н5)1Ы

- 3(СгН5)э№НС1

Соединения (XVIII) представляют собой вязкие, окрашенные в желтый цвет жидкости.Полученные амидофосфиты (XVIII) реагируют с коллоидной серой в среде кипящего толуола с образованием трис-(2-дибутокснфосфорил-1-алкоксиэтишщенамвдо)тиофосфатов по схеме:

[(С4Н9О)21ЧО)СН2С(011)='М-]зР + Б -> [^Ш^СОСНгСССЖ'^М-ЬР^

СгЩа), ьС3Н<б), С4Н<Хз).

Выход соединений (XIX) составляет 86-90%. Состав и структуру еинтези-рованных Ы-Рш- и Ы-Р1У- производных С-фосфорилированных имндатов устанавливали ИК- и ПМР-спектроскопией и по данным элементного анализа.

3.3. Реакции С-фосфорилнрованных имндатов с хлоридами серы В этих реакциях использовали описанные ранее С-фосфорнлированные имидаты, а также синтезированные нами новые соединения этого класса. Исследованы новые нуклеофнльные реакции С-фосфорилированных имндатов с элсктрофнлами, содержащими гетероатомы кремний и фосфор (Ш). Аналогичные реакции с хлоридами серы являются новыми в химии имндатов.

3.3.1. Синтез С-фосфорилированных ГЧ^'-тиобнсимидатов.

С-фосфорилированные имидаты (VIII) энергично реагируют с дихло-ридом серы в среде четыреххлористого углерода. Реакцию проводили в присутствии триэтиламина при температуре 0н-5"С. Соотношение реагентов стехиометрическое.

XVIII

Х1Х(а-в)

СЖ

2(С4Н90)2Р(0)СН;С=ЫН + БСЬ

-2(сгнф>;.нс1

VIII

->(С4Нч0)2Р(0)СН:С=М- Б-И-ССИгРСО) (ОСЛ^Ъ

(Ж

ОК

ХХ(а-в)

Я=С2Н5(а)Д-СзН7(б),С4Н«(в).

Продуктами реакции являются С-фосфорилированные Ы.Ы'-тиобис-нмидаты (XX), полученные с выходом 90 - 94 "/«.Соединения (XX) представляют собой вязкие, окрашенные в ¡фасный или красно-желтый цвет. Они темнеют на воздухе, при атмосферном давлении не перегоняются. Очистку этих соединений проводили методом колоночной хроматографии.

3.3.2. Синтез С-фосфорнлирйванных ГЧ'Д'-дипюбиспмидатов.

Реакцию С-фосфорилированных имидатов (VIII) с монохлоридом серы проводили в среде диэтилового эфира в присутствии триэтиламина, при стехиометрическом соотношении реагентов. При проведении реакции использовали инертный газ, реактор и реакционную смесь защищали от влаги.

01*'

I 2(СгН5)^ 2(К0)2Р(0)(СН:)„С=ЫН + БгСЬ -►

VШ

(ЯОЩОХСНгУЖ- Б - Б-ККХСНгШО) (ОЯ)2

I I

01*' оя'

ХХ1(а-г)

п=1(а,в),2(б,г); И = ьС3Н7(б),С4Н9(а,в,г); К'=С2Н5(а),1-С4Н9(б,В),С4Н9(г).

Реакция протекает быстро, сопровождается выделением тепла.В результате взаимодействия образуются С-фосфорилированные К,К-дитиобисимидаты (XXI) с выходом 85 - 90 %. Соединения (XXI) представляют собой вязкие жидкости, окрашенные в ярко-желтый цвет.

Строение полученных соединений (XX и XXI) установлено по данным ИК- , ПМР-спектроскопии. Состав элементным анализом.В ИК-спектрах отсутствует полоса поглощения валентных и деформационных колебаний Ы-Н-связи исходных имидатов.

В результате проведенных исследований синтезированы новые структуры N-кремний-, фосфор- и серусодержащих С-фосфорилнрован-ных имидатов, которые обладают различными видами биологической активности.

4. Биологическая активность.

Кроме задачи разработки новых методов синтеза фосфорорганических соединений изучались возможности использования синтезированных соединений в качестве физиологически активных веществ.

Машинный скрининг биологической активности синтезированных соединений был проведен в Волгоградской медицинской академии.

На основании вычислительных прогнозов можно сделать следующие выводы:

У незамещенных дифосфорилированны;-. нмидзтоз (V) с высокой вероятностью можно прогнозировать фунгицидную, противоопухолевую, кардиотоничсскую активность. Дифссфорилировзнныс имидаты. имеющие в заместителе у пммшгого азота бензоилыгую группу (VI), кроме выше перечисленных видов активности, проявляют также антндепрессантную активность,- Имидаты, -содержащие три фосфорные группировки в молекуле (VII) проявляют фунгицидную, противоопухолевую, антндепрессантную, кардиотоничсскую, анти-ВИЧ активности.

У всех N-замещенных С-фосфорилированных имидатов прогаоз1фуется высокая фунгицидная и противоопухолевая активность. Такие же виды активности прогнозируются и у исходных С-фосфоршнфованных имидатов (VIII). N-серусодержащне С-фосфоришфованные имидаты (XX,XXI) с высокой долей вероятности проявления обладают нейролептической и транквилизирующей активностью. М-Рш-производные С-фосфорилироваиных имидатов проявляют анти-ВИЧ, антндепрессантную, противоопухолевую активности.

Таким образом введение в молекулу С-фосфорилированного нмндата разных гетероатомов приводит к появлению новых видов биологической активности.

Основные результаты и выводы.

1. С-фосфорилированные нитрилы реагируют с фосфорилирован-ными (Р™) спиртами и хлористым водородом с образованием новых фосфорорганнческих соединений - гидрохлоридов диалкоксифосфорилал-киловых эфиров С-фосфорилированных имндовых кислот. Для увеличения скорости реакции и достижения высоких выходов необходимо использовать избыток хлористого водорода, насыщая им реакционную смесь (до 4,5 молей хлористого водорода на 1 моль нитрила).

2. Гидрохлориды дифосфорилированных имидатов разлагаются при температурах 90ч-115°С на первичные амиды диалкоксифосфорилкар-боновых кислот и диалкоксифосфор ил алкил хлориды: реакцию термического разложения можно использовать как препаративный метод получения этих соединений.

3. При взаимодействии гидрохлоридов дифосфорилированиых имидатов с триэтиламнном образуются дналкоксифосфорилалкиловые эфиры С-фосфорилированных имндовых кислот, обладающие высоко)! нуклеофилыюй реакционной способностью.

4. На основе реакции Ы-ацилирования хлорангидридом бензойной кислоты разработан способ получения и осуществлен синтез Ы-бензоилированных диалкоксифосфорилалкиловых эфиров С-фос-фор1Ш1грованных имвдовых кислот.

5. Диалкоксифосфорилалкиловыс эфнры С-фосфорилированных ими-довых кислот вступают с диалкилфосфитамн в реакцию Тодда-Атертона, при этом у атома азота образуется диалкоксифосфорильная группа. Результатом реакции являются имидаты с тремя фосфорными группировками в молекуле - фосфорилированые имидаты нового структурного типа.

6. Исследованы реакции С-фосфорилированных имидатов с полихлоридами кремния, фосфора (III), серы. Получены следующие результаты:

а) При взаимодействии с днметилднхлорсиланом, метилтрихлорси-лаиом и тетрахлорсиланом синтезированы соответственно бис-, трис-, и тетракисиг.шдаты с N-кремниисо держащими заместителями у атома азота иминогруппы;

б) С-фосфорилированные икицаты реапгруют с трихлоридом фосфора с образованием С-фосфорилнрованпых N-дихлорфосфино-имидатов. Осуществлены реакции этих соединений со спиртами, вторичным амином, в результате синтезированы соответственно С-фосфорилированные N-диалкоксифосфиноимидаты и N-тетраотиллн-аминофосфинонмидаты.

б) Реакция С-фосфорилирозанных имидатов с дихлоридом серы протекает с образованием связи азот-ссра и приводит к синтезу N.N'-tho-бисимидатов. С монохлоридом серы С-фосфорилированные ими даты также реагируют с замещением атомов хлора и образуются N.N'-дитио-•биснмидаты.

7. В результате выполненного вычислительного прогноза спектра биологической активности синтезированных незамещенных и N-замещенных фосфорилированных имидатов установлена их разнообразная пестицидная и фармокологическая активность: аитидепрессантная, противоопухолевая, транквилизирующая, карднотоническая, нейролептическая, туберкулостатическая, анти-ВИЧ, фунгицидная.

Основной материал диссертации опубликован в работах :

1. Дифосфортнфованные имидаты и их гндрохлориды / Шишкин В.Е., Медников Е.В., Исакова Е.В., Но Б.И.// Химия и технология элементорганнческих мономеров и полимерных материалов: Сб. науч. тр./ Волг ГГУ.-Волгоград, 1996.-С.16-18.

2. Технологические аспекты создания биологически активны:; соединений на основе фосфорсодержащих имидатов/ Шишкин В.Е., Медников Е.В., Зубарева Е.В., Исакова Е.В., Но Б.И.// 4-я международная н.-т. конференция "Наукоемкие химические тсхнологии-96". Тез.докл./ Волг ГГУ.-Волгоград, 1996.-c.156.

3. Первые представители диалкоксифосфорилалкиловых эфиров С-фосфорнлированных имидовых кислот/ Шишкин В.Е., Медников Е.В., Исакова Е.В., Но Б.И.//ЖОХ.-1997.-Т.67,-вып.6.-с.1031-1032.

4. Синтез и свойства N-кремнийсодержащих С-фосфорилированных имидатов/ Е.В. Медников, Е.В. Исакова, Т.П. Закутняя, В.Е. Шишкин, Б.И. НоII Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. научных трудов/ Волг ГТУ,- Волгоград, 1997,- с.29-32.

5. Взаимодействие С-фосфорнлированных имидатов с хлоридами серы/ Шишкин В.Е., Медников Е.В., Исакова Е.В., По Б.И.//ЖОХ.-1997 .-Т. 67,-вып. 10.-е. 1757-1758/

6. Синтез N-кремнийсодержащих С-фосфорилированных имидатов/ Шишкин В.Е., Медников ' Е.В., Исакова Е.В., Но Б.И.//ЖОХ.-1997.-Т.67,-вып.7.-с. 1219-1220.

Подписано в печать 9.02.98г.. Заказ Лз /25. Формат 60x84 1/16.

Усл.печ.л. 1.5. Печать офсетная. Бумага писчая. Тираж 100. Типография "Политехник" Волгоградского государственного технического университета. 400066, Волгоград, ул. Советская, 35.