автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтез и реакции диалкоксифосфорилалкилимидатов

 со

СГ)

СП

- ■г-~

о

иэ и—1 с=Г

1— т

с- ■

На правах рукописи

Зубарева Елена Валерьевна

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ДИАЛКОКСИФОСФОРИЛЛЛКИЛИМИДАТОВ

05.17.04 - Технология продуктов тяжелого (или основного) органического синтеза

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград 1996

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза .Волгоградского государственного технического университета

Научные руководители: доктор химических наук,

профессор Бидоин Вениамин Евгеньевич

Ведущая организация - АООТ "Хкмпром" имени С.М. Кирова

( г. Волгоград )

. Зашита состоится 27.12.96 в 10 часов на заседании диссертационного •совета Д063.76.01 в Волгоградском государственном техюггском . университете по адресу : ¿ОООбб, г.Волгоград, пр.Ленива,28.

Л с диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ. - Автореферат разослан 26 ноября 1996 года. Ученый секретарь диссертационного

кандидат химических наук,

доцент Иедников Евгеиий Викторович

. Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Чапуркин В.В.

кандидат химических наук, Уфимцев С.В.

совета, к.т.н., доцент

Лукасик В.А.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В области химии и технологии фосфорор-ганических соединений важными и плодотворными являются исследования С- и N1- фосфорилированных имидатов. Указанные соединения нашли широкое применение в качестве исходных веществ в синтезах многих других новых классов и типов фосфорорганических соединений, а также в теоретических исследованиях. Они'оказались очень перспективными для поиска пестицидов и веществ с другими полезными эксплуатационными свойствами. Среди них найдены высокоэффективные инсектициды, акарициды, фунгициды, гербициды и дефолианты.

Вместе с тем совершенно неисследованными являются некоторые новые структурные типы фосфорсодержащих имидатов, в особенности, имидаты с фосфорилированной эфирной группой - диал-коксифосфорилалкилимидаты. Диссертационная работа посвящена именно этому разделу химии фосфорсодержащих имидатов.

Работа выполнялась по плану темы направления № 3.7. "Разработка технологии синтеза медиш.неких препаратов и биологически активных веществ" Российской НТП "Наукоемкие химические технологии" и в соответс^ии с планом гемы НИР Волг ГТУ № 30.035 "Синтез биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства".

Целью работы является систематическое исследование диалкок-сифосфорилалкилигчдатов алифатического и ароматического ряда: разработка юступных , технологичных методов синтеза незамещенных имидатов и их гидрохлоридов , К- замещенных имидатов ; синтез и изучение физико- химических свойств этих соединений; оценка биологической активности синтезированных соединений для прогноза перспектив их практического использования в сельском хозяйстве и медицине.

Научная новизна. В итоге выполненных исследований получены новые научные результаты:

• выявлены закономерности взаимодействия диалкоксифосфориЯ--алканолов с нитрилами и хлористым водородом;

• синтезированы и охарактеризованы фосфорилированные имидаты нового структурного типа: имидаты с фосфорилированной эфирной группой - диалкоксифосфорилалкилимидать: алифатического и ароматического ряда, а также их гидрохлориды и разработаны методы их синтеза;

• синтезированы и охарактеризованы новые структуры фосфори-лированных имйдатов - N- замещенные диалкоксифосфорилал-килимидаты с различными заместителями в иыидатной группе и разработаны методы их получения;

• установлены некоторые закономерности и особенности термо: распада, гидролиза и алкоголиза гидрохлоридов диалкоксифос-форилалкилимидатов;

• экспериментально получена количественная оценка основности диалкоксифосфорилалкилимидатов;

• установлены виды биологической активности , проявляемые диалкоксифосфорилалкилимидатами.

Практическая ценность. Разработанные методы синтеза незамещенных и N-замещенных диалкоксифосфорилалкилимидатов сделали доступными эти соединения - представители нового структурного типа фосфорилированных имидатов алифатического и ароматического, ряда. Методы синтеза обеспечивают высокий выход соединений. Незамещённые диалкоксифосфорилалкшшмидаты проявляют высокую нуклеофильную реакционнную способность, что позволяет широко их использовать в синтетических исследованиях. Получены диалкокси-фосфорилалкилимидаты, в молекулах которых у иминного атома азота имеются следующие группы: ацильная, карбоксиацильная, органо-сульфонильная, диалкоксифосфорильная, органосилильная, сульфи-нильная, 1-гидрокси-2,2,2-трибромэтильная, N- замещенная тиокар-бамоильная; среди этих соединений обнаружены структуры, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Апробация работы. Основные разделы диссертации докладывались и обсуждались на 31, 32, 33 межвузовских научно-практических конференциях (г. Волгоград, 1994, 1995, 1996 г.), I и II конференции молодых ученых "Новая промышленная техника и технология" (1994, ¡996 г.) и IV Международной конференции "Наукоемкие химические технологии", (г. Волгоград, 1996 г.)

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 4 тезиса и одна статья находится в печати.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 35 ' таблиц, проиллюстрирована 6 рисунками, состоит из введения, 6 глав, выводов, заключения, списка литературы, включающего 120 наименований, и приложений.

-s-

B первой главе дан анализ литературных сведений по. синтезу и свойствам N- и С- фосфорилированных имидатов, а так же их биологической активности. Вторая глава посвящена синтезу и свойствам гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкилимидатов. Третья глава посвящена получению диалкоксифосфорилалкилимидатов, изучению их основности, а так же реакций нуклеоф1ыьцого замещения и присоединения. В четвертой главе приводятся данные прогноза биологической активности синтезированных соединений. В пятой главе дано описание принципиальной технологической схемы получения диалкоксифосфорилалкилимидатов. В шестой главе приводится описание экспериментов.

Содержание диссертации

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы: линейный и встречный синтез, дериватография, ИК- и ПМР -спектроскопия, потенциометрпческое титрование, тонкослойная и адсорбционная хроматографии, элементный анализ, рефрактометрия.

1. Синтез и некоторые саойстза гидрохлоридов диал-коксифосфорилалпилимидат ов.

1.1.Синтсз гпдрохлорндов диалкоксифосфорилалкилимидатов.

На основе анализа известных методов получения имидатов для синтеза диалкоксш'осфорнлалкилнмидатов была выбрана реакция Пиннера, з: слючающаяся во взаимодействии нитрилов со спиртами в присутствии хлористого водорода. При соотношении реагентов 1:1:1-или 1:1:2 выход гидрохлоридов нефосфорилированных имидатов составляет обычно более 90%. Реакция Пиннера проходит в две стадии: сначала происходит слабое взаимодействие нигрила с 1 молем хлористого водорода и образуется молекулярный комплекс (А), затем при участии еще одной молекулы хлористого водорода образуется электрофильный гидрохлорид имндоилхлорида (В); взаимодействие последнего со спиртом приводит к гидрохлориду имидата (Г):

RCN + R'OH + HCl -> RC(= NH • HCl) OR1

±HC1

I. RCN+HCP^ R-CsN-HCl*^ [R-C=NH]+Cr^R-C(Cl)=NH2]+Cr ABB 2. [ R-C(Cl) = NH2 ] *СГ+ (R'0)2P(0)(CH2)n0H -»• В

RC(= NHHC1) 0(CH2)nP(0)(0R')2+HCl

Г

Ранее было установлено, что при получении гидрохлоридов С-фосфорилировчшых имидатов, осуществляемом реакцией С-фосфорилированных нитрилов со спиртами в присутствии хлористого водорода в количестве, не превышающем стсхиомстрнческос, выход гидрохлоридов С-фосфорилированных имидатов составляет около 50%. Подробное исследование этой реакции позволило доказать, что в рассматриваемой реакционной системе сначала преимущественно происходит взаимодействие ( И-связи) хлористого водорода с более протоноакцепторной фосфорильной группой в ущерб взаимодействию с нитрильной группой. Из-за этого первичный процесс взаимодействия хлористого водорода с цнаногруппой, образование молекулярного комплекса, на первой стадии реакции проходит с малой скоростью, определяющей скорость реакции в целом. Поэтому для количественного выхода применяют Зт4.5 моля хлористого водорода на 1 моль нитрила.

получения гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкшишида-тов по реакции Пиннера нами использованы следующие исходные реагенты:

а) алифатические и ароматические нитрилы: ацетонитрил , бу-

тиронитрил, бензонитрил;

б) фосфорилированные спирты: диалкоксифосфорилмстанолы и

диалкоксифосфорилэтанол;

в) хлористый водород.

В молекуле фосфорилированного спирта содержится протоно-акцепторная фосфорильная группа, которая может образовывать комплексы с хлористым водородом. Элсктроноакцспторная фосфорильная группировка понижает нуклеофильность спирта. На онец, хлористый водород может дезалкшшровать эфирные группы у атома фосфора. Ранее такая реакционная система не изучалась, и было необходимо изучить это взаимодействие.

В опытах с применением обычных соотношений нитрила, спирта -и хлористого водорода 1:1:1 и 1:1:2 не были получены удовлетворительные результаты. Так, при эквимольном соотношении реагентов выход гидрохлорида имидата не превышал 34,2%, а при применении двух молей - 68,5%. Только при применении трёх молей хлористого водорода на 1 моль нитрила был получен близкий к количественному выход гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкилимидатов. Из этих данных следовало, что во-первых, реакция образования гидрохлоридов идет с малой скоростью, во-вторых, в рассматриваемой реакционной системе сначала преимущественно происходит ассоциация хло-

ристого водорода с более протоноакцепторной фосфорильнон группой, находящейся в молекуле спирта.

Для того, чтобы получить дополнительную информацию о том, что хлористый водород ассоциируется с фосфорилыюй группой спирта в исследуемой реакционной системе мы впервые провели следующий эксперимент. Осуществили взаимодействие ацетонитрила и этанола с различным количеством хлористого водорода от 1 до 3-х молей на 1 моль нитрила, в присутствии трибутнлфосфата, т. е. соединения, содержащего фосфорильпую группу. Выход гидрохлорида этилацет-имидлта приближался к количественному только при применении 2 молей хлористого водорода на 1 моль нитрила,что доказывает что фосфорильная группа вступает в конкурентное взаимодействие с хлористым водородом, в ущерб такому взаимодействию с нитрильной группой. Т.е. независимо от того, где находится фосфорильная груп--па, в структуре спирта, или просто в реакционной системе, требуется значительный избыток хлористого водорода.

Благодаря выяснению природы начальной стадии взаимодействия нитрила с хлористым водородом нами был найден путь управления ре...сцией, увеличения ее скорости достижения высокого выхода гидрохлорида пмидата. Он заключается во введении в реакционную смесь избытка хлористого водорода по сравнению с теоретически необходимым количеством не менее 3 n оль HCI на 1 моль нитрила. В результате был разработан технологичный способ получения и осуществления синтеза гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкшшмндй-тов с выходом 89-98%:

RCN + (R'OV Р(О) (CH2)n ОН + НС1 -> -» RC(= NHHC1) О (CH2)n Р(0) (OR'b, 1(а-у)

In = 1; R = СНз; R' = СНз, C3H7 ¡, С4Н9, Qbb-i, C6H13, CsHn (a-e);

R = C3H7; R' = СНз, C4H9, СдН-н, аНп. CsHn (ж-л);

R = СбН5; R' = СНз, C4H9, C3H7¡, GH13, С8Нп (м-р);

Tn = 2; R = СНз; R1 = C4H9 (с);

R = С3Н7; R1 = C4H9 (т);

R = CíHs; R1 = C4H9 (y).

Реакцию п, эводили с применением обезвоженных реагентов, в отсутствие растворителей, при температуре -5 н- +5°С, при интенсивном перемешивании. После насыщения смеси нитрила и спирт;, необходимым количеством хлористого водорода, эту смесь выдерживали в течении 12-14 часов при температуре О +5°С, после чего проводили удаление избыточного хлористого водорода в вакууме. Полученные

гидрохлориды диалкоксифосфорилалкнлимндатов представляют собой очень вязкие жидкости.

Для гидрохлоридов диалкоксифосфорилимндатов были исследованы некоторые важные и характерные реакции.

1.2.Термораспад гидрохлоридов дналкоксифосфори талкилимндатов. -

Температурные границы термостабильности гидрохлоридов нмидатов определяют условия их использования в реакциях, т.е. имеют важное практическое значение. Поэтому деризатографическим методом были исследованы термостабильность и некоторые особенности распада гидрохлоридог дна :коксифосфорилалкилимидатов.

Термораспад гидрохлорндов протс ает, по-видимому, по механизму Sn2, продуктами реакции являются амид и фосфорсодержащий алкилхлорид, т.е. термораспад можно применять как новый метод получения фосфорилированных алкилхлоридов:

RC(=NH-HCl)0(CHj)n P(0)(0R')2-¿. RC(O) NH2 + (ЯЮ)2Р(0)(СН2)п С1 i

Температуры термораспада лежат в интервалах 96-112°С, они несколько выше у соединений с более объемными эфирными радикалами; соединения с метоксигруппамн у атома фосфора менее термо-сгабильны, чем с этоксигруппами; бензимидаты являются более тср-мостабнльными, чем алифатические имидаты. Изучаемые гидрохлориды имидатов по термостабильности мало отличаются от гидрохлоридов нефосфорилированных и С-фосфорилированных имидатов. Достаточно высокие температуры распада дают возможность их успешно хранить и использовать во многих реакциях.

1-З.Гидралнз и алкоголиз гидрохлоридов диалкоксифосфорилалк!^-. -имидатов.

Одной из характерных реакций гидрохлоридов имидатов, имеющих практическое значение, является реакция гидролиза (кислотный гидролиз), в результате которой образуются эфиры кар-боновых кислот. Гидролиз гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкнлимидатов приводит к получению диалкоксифосфорилалкиловых эфиров карбоновых кислот. При их выделении из водной среды нельзя избежать механических потерь, что снижает выход (84 - 86%):

RC(= NHHC1) О (СНг)» Р(0) (OR')z + Н20 ->

I

RC(O) О (СНг% Р(0) (OR')2 +Ntt,Cl

II (б.д, е)

П

n = t ;R = СНз ;R' = OHi3

(б);

R = C3H7 ;R'=C8H|7 (*);

R = C6Hs ; R1 = СНз - (e);

Известно, что алкоголиз гидрохлоридов нефосфорилированных алифатических имидатов довольно хорошо изучен и используется для препаративных синтезов ортоэфиров. П^и взаимодействии гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкилимидатов со спиртами образуются только сложные эфиры:

RC(=NHHCI)0(CH2)„P(0)(0R')2 + 2R20H

I

-> RC(0, О (CHj)„ Р(О) (OR')2 + R2OR2 + NH4CI

II (a-e)

II .i=I ; R = CHj ; R' = CHj, CsHu (a,6);

R = СзНт ; R1 = C4H9. CgH.7 (г,д);

R = C«Hs ; R1 = CHj (e);

n = 2 ; R = СНз ; R1 = C4H9 (в).

11редполагаемый механизм алкоголиза можно изоЬразить схемой: * +

1. RC(=NHj)0(CH2)» P(0)(0R')2 + R2OH

<OR2

+NH3

0(CH2)nP(0)(0R')2 Д

JOR2 +ROH.-H'

2. RC <• + -->RCf0R;)20(CH2)nP(Q)(0Rl)2

vD(CH2)n P(O) (OR')2 +Н*лкюн E

Д

l +R4)H RC (О) О (СНг)л P(O) (OR')2 + R:OR5 + H+

Образование сложного эфира, по-видимому, можно объяснить следующим образом:

1. Образующийся карбоксониевый катион (Д) может реагировать

со следующей молекулой спирта, с образованием ортоэфира(Е),

который претерпевает кислотный распад под действием сильно

кислого катиона иммония фосфорилированного имидата

(который является более сильной кислотой, чем катион иммония нефосфорилированного имидата);

2. карбоксонневый катион атакуется следующей молекулой спирта, по а-углеродному атому эфирной группы, при этом образуется сложный и простой эфир, т.к. реакция идет в кислой среде.

Реакции алкоголиза проводили при комнатной температуре и для завершения процесса требуется 50 {55 часов. Известно, что алко-голиз гидрохлорндов С-фосфорнлированных имидатов также приводит к образованию сложных и простых эфнров.

2. Синтез и свойства диалкоксифосфорилалкилими-датов.

Как было сказано выше, методы синтеза и свойства диалкокси-фосфорилалкилимидатов до наших исследований не были описаны. Эти вещества представляют интерес в связи со способностью им платной группы к превращениям, в результате которых могут быть получены фосфорилированные и нефосфорилированные соединения различных классов. Кроме возможности применения их в синтетических целях, важным является поиск среди них веществ с биологической активностью.

2.1.С||нтсз диалкоксифосфорнлалкилимидатов.

Диалкоксифосфорилалкилимидаты возможно получать из соответствующих гидрохлоридов двумя методами:

-I. Обработкой гидрохлоридов водным раствором щелочей или карбонатов щелочных металлов при пониженной температуре.

2. При взаимодействии гидрохлоридов имидатов с сильными органическими основаниями в безводных условиях.

Как установлено, получение имидатов по первому методу дает невысокие выходы, т.к. гидрохлорид имидата частично подвержен побочному процессу - гидролизу.

Высокий выход был получен нами при применим в реакции с гидрохлорндами диалкоксифосфорнлалкилимидатов триэтиламнна в безводной среде. Реакцию проводили в среде органического растворителя (наиболее подходящий - диоксан) , при температуре около 10°С. Из-за большой разницы в основности диалкоксифосфорнлалкилимидатов ( рКа= 12-13.78 ) и триэтиламина (рКа= 18.35 ) реакция является практически необратимой, не сопровождается побочными процессами и завершается высоким выходом ожидаемого соединения (около 95%):

КС(=МННС1)0(СН2)пР(0)(0Я')2 + (С2Н5)зЫ I

Rer=NH)O(CH2)nP(0)(OR')2+(C2H5)3N HCl, III (а-у)

где III R = СНз, n = 1 ; R' = СНз, СзШ, C4H9, С4Ш,

GH13, CsHn (а-з);

n = 2; R1 = C4H9 (ж);

III R = ^зН7, n = 1 ; R1 = СНз, C4H9, C4H91, СбН|з, CeHn (и-н); . n = 2; R1 = C4H9 (м);

III R = СбН3, n = 1 ; Ri = СНз, C4H9, СзШ, C6Hi3, C8H|7 (о-т); n = 2; R' = C4H9 (y).

Полученные имидаты представляют собой вязкие жидкости, имеющие окраску от светло-желтого до желтого цвета, с характерным запахом.

Диалкоксифосфорилалкилимидаты представляют интерес в плане поиска биологически активных веществ.

2.2.0сновность нмидатов.

. Имидаты являются азотистыми основаниями, их. основность обусловлена неподеленной парой электронов на атоме азота-имино-группы, с основностью связаны многие физико-химические свойства имидатов.

Определение основности диалкоксифосфорилалкилимидатов проводили методом потенциометричсского титрования хлорной кислотой в ннтромстане. Основность имидатов выражали константами кислотности их сопряженных кислот- рКа. Диалкоксифосфорилалк1У>--имидаты менее основнм чем алифатические имидаты (рКа= 13.95). Диалкоксифосфорилалкилацетимидаты по силе основности на порядок сильнее (рКа=13.28) соответствующих диалкоксифосфорилбен-зимидатов (рКа=12.03). Удаление фосфорсодержащего фрагмента группы от атома азота иминогруппы приводит к незначительному увеличению констант основности, что связано с уменьшением элек-троноакцепторного индуктивного влияния фосфорной группировки. Соединения с этоксигруппами у атома фосфора несколько основнее, чем с метоксигруппой. Таким образом теперь количественно охарактеризована основность нефосфорилированных, С-фосфорилированных имидатов и диалкоксифосфорилалкилимидатов.

23.Реакцн11 диалкоксифосфорилалкилимидатов.

В связи с тем, что диалкоксифосфорилалкилимидаты являются довольно сильными основаниями можно было прогнозировать их участие в нуклеофильных реакциях с реакционноспособными элек-трофильными реагентами.

С целью разработки способов получения N-замещенных диалкоксифосфорилалкилимидатов, изучения их физико-химических

свойств, поиска новых биологических активных веществ нами были осуществлены нуклеофильныс реакции с различными С-, S-, Р-, Si-электрофилами:

I. Изучены реакции N-ацилнрования диалкокснфосфорилалкил-имидатов хлорангидридами карбоновых кислот. Реакции с хлористым ацетилом и бензоилом проводили в среде o¡.эпического растворителя в присутствии трнэтиламина при эквпмольном соотношении реагентов:

+ (CíHJ)JN

RC (= NH) О (СН2)п Р(О) (OR'h + R2C(0) CI -►

III -(CiHj)jN»a RC (= NC(O) Rp (CH:)n P(0)(0R')-'

IV (а-н)

IV RJ = C6H5; n = 1; R = CH3; R1 = СНз, C6H1}, CsHi? (а-в);

R = CjH7; R1 = СНз, C4H9, CtHu (r-e);

R = CsHs; R' = СНз (ж);

n = 2; R = CtHs; R1 = СНз (з);

IV R* = СНз; n = 1; R = СНз; R1 = C4H9 (и);

R = C3H7; R' = СНз, СдШ, С H |з (к-м); п = 2; R = С3Н7; R1 = С*Ш (н).

• Реакции являются экзотермическими, быстропротскающими, выделение соли трнэтиламина происходит уже в момент смешивания реагентов. В результате образуются N-ацилированные диалкоксифосфорилалкилимидаты с выходом 95-98%.

Диалкоксифосфорилалкилимидаты взаимодействуют по схеме N-ацилирования также с уксусным ангидридом с выходом (94 -96%):

RC (= ЫН)0(СНг)ч Р(О) (ОЮ)2 + СН?С(0) ОС(О) СНз -> III

RC (= NC(0)CH3)0(CH2)nP(0)(0R')2 + СНзСООН IV (е,ж,з)

Реакцию проводили в среде безводного бензола, при температуре 15-20°С, с последующим нагреванием реакционной массы до 50°С, в течение 2f3 часов. В результате образуется N-ацетнл-диалкоксифосфорилалкилимидаты.

С целью расширения ацилирующих агентов,а также получения новых веществ, нами были использованы циклические ангидриды карбоновых кислот - янтарный и малеиновый. При взаимодействии диалкоксифосфорилалкилимидатов с этими ангидридами образуются соединения содержащие в своей структуре кар-

боксильную группу, а также двойную связь (в случае и пользования маленнового ангидрида), что должно определить их биологическую активность, и малую токсичность для теплокровных. Реакцию осуществляли в среде органического растворителя, при t=15 ;' 20°С, при эквимольно..! соотношении реагентов:

/СЮ)

RC (= NH) О (CH2)n Р(О) (OR1): + R2 р III ^С (О)

RC (= NC(0)RJC00II) О (СНг)п Р(О) (OR')2 VfO-3J

V R2 = HC = CH; n = 1; R = СНз; R1 = C4H9 (а);

R = C3H7; R1 = СНз, C8H,7 (б,в); п = 2; R = С6Н5; R = С4Н9 (г);

V R2 = СН2 - СН2; п = 1; R = СНз; R' = СдШ (д);

R = С3Н7; R1 = СНз, CsHi> (е,ж); п = 2; R = СбН5; R* = С4Н9 (з).

i$ результате были получены N-карбоксиацилированные диал-коксифосфорилалкилимидаты с выходом 90-98%. '

N-апилироианные диалкоксифосфорплалкилнчлдаты являются потенциальными биологически активными соединениями. Среди них выделены вещества с такими прогнозируемыми видами активности как: аитн-ВИЧ, иммуномодулятор-ной и иммуноде-пресантной.

2. Имидаты вступают по взаимодействие с хлорангндридами суль-фоновых кислот - с бензолсульфохлоридом и п-нитробен-золсульфохлоридом при этом образуются соответствующие N-органосульфонил-диалкоксифосфорилалкилимидаты, с выходом 92-96%:

+(C2Hs)]N

RC(= NH)0(CH2)nP(O)(0R')2 + R2S02CI -►

III -(C2Hj)jN HCl

-> RC(=NS02R2)0(CH2)nP(0)(OR1)2 У1(а-д)

Vi R2 = СбН5 ;n = 1; R = СНз; R' = CeHn, СбН.з (а,б);

n = 2; R = C3H7; R1 = C4H9 (в);

VI R2 = СбН, NOrh; n = I; R = CH3; R1 = СбН.з (г);

n = 2; R = CsHs; R1 = C4H9 (д).

Диалкоксифосфорилалкилимидаты реагируют с бензолсуль-

фохлоридом менее активно, чем с хлористым бензоилом, и для

завершения реакции требуется нагревание реакционной смеси при температуре 40/55°С в течение 2 часов.

3. В последнее время для фосфорилирования соединений по нуклеофильным реакционным центрам широко используется реакция Тодца - Атертона. Диалкоксифосфорилалкилимидаты тоже вступают в эту реакцию. При взаимодействии их с диалкил-фосфитами и четырсххло; гстым углеродом , в присутствии три-этиламина, образуются Ы-замещённые дналкоксифосфорилал-килимидаты с диалкоксифосфорильными заместителями у атома азота. Выход их составляет не менее 92%:

+(С]Н)):.Ы

ЯС (= НН)0(СН2)п Р(0)(0Я,)2 + (Я20)2 Р(0)Н + ССЦ -►

III -<СгИ1)5Ы- НС1

-»• ЯС (= ЫР(О) (ОЯ2)2 )0 (СН2)„ Р(О) (ОК|)2 + СНСЬ, VII (а-з)

VII Я1 = СНз; п = 1; Я = СНз; Я1 = СН3, СбН.з (а,б);

Я=СзН7;Я'=СНз (в);

Я2 = С4Н9; п = 1;Я = СНз; Я1 = СбНи, С2Н5 (гд);

Я = С3Н7; Я1 = СзН7 (е);

Я2 = С6Н|з; п = 1; Я = СНз; Я1 = СвНп (ж);

Я = ан5; Я' = СбНп (з);

•Реакция протекает при температуре 20-30°С, с небольшим тепловым эффектом, мольное соотношение реагентов следующее -диалкоксифосфорилалкнлимидат: триэтиламин: диалкилфосфит: четыреххлористый углерод = 1:1.2:1:7-8. Избыточный четырех-хлористый углерод выполняет функцию растворителя. У Ы-фосфорилированных имидатов прогнозируется фунгицидная, антигерпесная, местноанастезирующая и противогрибковая активности.

4. Диалкоксифосфорилалкилимидаты реагируют с органохлорси-ланамн, содержащими в молекулах от одного до трех атомов хлора. В исследованиях были использованы диметилбу-токсихлорсилан, дибутоксиметилхлорсилан, метилбутокси-дихлорсилан, диметилдихлорсилан, метилтрихлорсилан, а так же тетрахлорсилан. Все реакции являются экзотермическими. Проводили их в органическом растворителе, в присутствии три-этиламина, при температуре 15г20°С. Продуктами реакции являются диалкоксифосфорилалкилимидаты, имеющие кремнийсо-держащие заместители в иминогруппе. Впервые синтезированы фосфоркремнийорганические имидаты с выходом 71-89%:

ЯС(=1ЧН)0СНгР(0)(0СзШ)2 + (СНз)251С1(ОС4Н9)

III

(1)

КС=Ы-5КСС«Н9)(СНз)1

I

0СН2Р(0) (ОСзН*)2 VIII (а, б)

чсльдоиа

III +СНз51 (ООВДгС!

♦(СУЬДО

-«сльдона

ЯС = N-51 (ОСЛЬ)г (СНз) (2)

ОСНг Р(0) (ОСзН:!)г VIII (в, г)

2Н1 + СНз5|" (ОС4Н9)С1г'

♦2 (СгН>ДО

(3)

я-с -I

ОСНг Р(О) (ОСзШ): VIII (д, е)

г (аьдо- на

Б! (ОС4Н?)(СНз) 2

+ 2 (С;1ЬДО

2111 + (СНз)г ась

■ г^льдо- не!

Я-С = N -

I '

. ОСНг Р(0)(0СзШ)г -VIII (ж, з)

5ИСНз)г

ЗШ + СШЯСЬ

+ 3 (СгНфМ I *

-з (сл5до- на о

Гя.с=ы. Л

0СН2 Р(0)(0СзН;1): ^ VIII (и, к)

БЮНз 3

4111 + 51СЦ

+4(СгШДО

-4(сль) на

[

Я-С = N -

I

ОСНг Р(О) (ОСзНтОг VIII (л, м)

¡)2 ]

4

(4)

(5)

(6)

5. При взаимодействии диалкоксифосфорилалкилимидатов с т ио-нилхлоридом были синтезированы Ы.Ы-сульфинил-бис-диалкоксифосфорилалкилимидаты. Сильно экзотермическую реакцию проводили приЧ5-20°С в разбавленном эфирном расГ-

-tt-

• -ворс, в присутствии триэтиламина. Выход целевых соединений 94-98%:

+2(C¡Hi))N

2 (R>0)2 Р(0) (СН2)п О C(R) = NH +SOCh .-"

III - «CiHiJjN- HCl

-»•(R«0)2P(0)(CH2)n0C(R)=N-S(0)-N=C(R)0(C!b)„P(0)(0R')2

TX (а-д)

IX n= 1;R = CH3;R1 = C6H.J,C8HI7 (а,б);

R = СзН;; R1 = С4Н9, СбН|з (в,г);

IX п = 2;"R = QH5; R1 = С4Н9 (д).

6. Достаточно высокая электронная плотность на атоме азота и наличие подвижного атома водорода в имшюгруппе указывает на возможность осуществления нуклеофнльного присоединения ди псоксифосфорилалкилнмидатов, например, к ненасыщенным соединениям, содержащим атомы углерода в состоянии Sp2 и Sp - гибридизации. В качестве структур, допускающих нуклеофиль-ное присоединение, были выбраны активированный отрицательным индуктивным эффектом альдегид - бромаль, а также фенилизотиоцианат.Средн этих веществ могут быть получены соединения с повышенной биологической активностью.

Имидаты селективно присоединяются к бромалю по карбонильной группе:

(R'0)2P(0)(CH2)n0C(R)=NH + С(0)НСВгз -> III

-»• (R10)2P(0)(CH2)„ OC(R)=NC(OH) НСВГЗ X (a-e)

X п= 1;R = CH3;R'=C2H5 (а);

R = С3Н7; R1 = СНз, C4H9. СвНп (в,гд); R ^ С6Н5; R1 = С4Н9 (е);

X п = 2; R = СНз; R1 = С4Н9, (б);

Реакцию проводили в среде органического растворителя, при температуре 40-50°С. В результате образуются N-1-гидрокси 2.2,2-трибромэтал-диалкоксифосфорилалкилимидаты, с выходом 87-97%.

7. При взаимодействии с фенилизотиоцианатом имидаты присоединяются по связи C=N. Реакцию проводили в среде органического растворителя, в присутствии катализатора триэтиламина, при температуре 15;20°С, в течение 4-х суток. В результате об-

- разуются N-феншггиокарбамоил-диалкокснфос-

форилалкилимидаты, с выходом не менее 70%:

RC(=NH)0(CH2)»P(0)(0R')2 +aHjN=C=S -»• III

-^RC(=NC(S)NHC6H5)0(CH2)nP(0) (ОЯ')г.

XI (а-ж)

n = 1; R = CHi; R1 = CiHis, C8H? (a,6);

R = C3H7; R1 = C4H9, CiHu (гд);

R = QHj ;R' = C2H5 (e);

n = 2: R = CHi; R1 = C4H9 (в);

R = CtHj; R1 = C4H9 (ж).

Итак, подобран ряд электрофнльных соединений, с которыми, диалкоксифосфорнлалкилимидаты алифатического и ароматического ряда вступают в реакции нуклеофилыюго замещения и присоединения. В результате этих реакций впервые синтезирован ряд Ы-замещенных диалкоксифосфорилалкнлнмидатов - имидатов - нового структурного типа и одновременно новых функциональных ФОС, с потенциальной биологической активное гью.

З.Биапогическая акг,.ивность.

Проведены прогнозирование и первичные испытания биологической активности синтезированных незамещенных и И-замещенных диалоксифосфорилалкилимидатов в Научном центре по безопасности биологически актиг ых веществ и Волгоградской Медицинской Академии.

Результаты прогноза показали, что исследованные ншщаты представляют интерес з плане поиска биологически активных веществ. У незамещенных диалкоксифосфорилалкилимидатов алифатического ряда прогнозируются следующие виды активности: фунги-цидная, противоопухолевая, мутагенная, ингибирование холиэстера-зы. При: переходе к ароматическим нмидатам к этим видам активности добавляются; антигерпесная, антикоагулянтная. М-ацилированные. имидаты , проявляют такие виды активности: Анти-ВИЧ, иммуномодуяятормую, иммунодепрессантную. У И- фосфори-лированных имидатов прогнозируется: фунгицидная, антигерпесная, местноанастезирующая, противогрибковая, ноотропная активности. Высокоэффективные потенциальные противоопухолевые лекарственные препарата могут быть получены на основе N -карбоксипропионил-диалкоксифосфорилалкилимидатов.

Выводы

1. В результате изучения реакции фосфорсодержащих спиртов с нитрилами и хлористым водородом разработан способ получения ранее неизвестных фосфорорганических соединений - гидрохлоридов алифатических и ароматических диалкоксифосфорилалкилимида-гов.

Реакция образования гвдрохл^оидов имидатов тормозится на первой стадии конкурентным донорно-акцепторным взаимодействием фосфорильной группы молекулы спирта с хлористым водородом. Для ускорения реакции и достижения высокого выхода целевых соединений необходимо применять не менее 3 молей хлористого водорода на 1 моль нитрила.

2. Исследована термостабильность гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкилимидатов методом дериватографии. Температуры их термораспада лежат в интервале 92-112°С, что позволяет сохранять и использовать в синтетических целях эти очень реакционно-способные соединения. Реакция термического разложения может служить препаративным методом получения фосфорилированных алкилхлоридов.

3. На основе реакции гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкилими-датов с триэтиламином разработан способ получения и осуществлен синтез фосфорилированных имидатов нового структурного типа - диалкоксифосфорилалкилимидатов, обладающих высокой нуклеофильной реакционной способностью.

4. Изучена основность алифатических и ароматических диалкоксифосфорилалкилимидатов методом потенциометрического титрования хлорной кислотой в нитрометане. Выявлено индуктивное ыия-ние фосфорсодержащей группы на величину константы основности. Присутствие электроноакцепторной фосфорной группировки в молекуле имидата понижает его основность. Диалкоксифос-форилалкилимидаты менее основны, чем нефосфорилированные имидаты.

5. При взаимодействии диалкоксифосфорилалкилимидатов с хлоран-гидридами, циклическими и линейными ангидридами карбоновых кислот, с хлорангидридами сульфоновых кислот, с диалкилфосфи-тами (по реакции Тодда-Атертона) ,с монохлорсиланами, с трибромацетальдегидом, фенилизотиоцианатом синтезированы Ы-замещенные диалкоксифосфорилалкияимидаты, содержащие следующие группы: ацильную, карбоксиацильную, органосульфо-нильную, диалкоксифосфорильную, органосилильную, 1-пщрокси-2.2,2-трибромэтильную, феншггиокарбамоильную. Взаимодействие

с тионилхлоридом приводит к образованию сульфинил-бис-имидатов, а с полихлорсиланами - к силанам с 2, 3 и 4-мя диалкок-сифосфорилалкилимидатными группами. Все синтезированные соединения относятся к новым структурам Ы-замещенных диалкох-сифосфорнлалкилимидатоа и одновременно - фосфорорганических соединений.

6. В результате выполнешюго> вычислительного прогноза спектра, биологической активности незамещенных и Ы-замещенных диал-коксифосфорилапкшшмцдатов установлена их разнообразная пестнцндная н фармокологическая активность: фунгицидная, ан-тигерпесная, противоопухолевая, Анти-ВИЧ, антнкоагулентная, местноанастезирующая, протйвогрибковая, ноотропная.

Основной материал диссертации опубликован в работах:

1. Зубарева Е.В., Румянцева И.В., Медников Е.В. Исследования в химии нмндатов с фосфорсодержащей эфирной группой II Новые промышленная техника и технологии: Тез.докл. 1 межвуз. н.-пр. конф. студ. и молодых ученых. - Волгоград, ¡994.-С.60-61.

2. Реакц-.а ацилирования нмндатов с фосфорсодержащей эфирной группой / Медников Е.В., Зубарева Е.Ь., Шишкий В.Е., Румянцева И.В. // Химия и технолс~ия элементоорганических мономеров и полимерных материалов : Сб. науч. тр. / Волг. ГТУ. - Волгоград, 1995. -С.38-42.

3. Синтез и свойства имидатов с фосфорсодержащей эфирной группой"/ Шишкин В.Е., Медников Е.В., Зубарева Е.В., Но Б.И. //Химия и технология элеме! оорганических мономеров и полимерных материалов : С '). науч. тр. / Волг. ГТУ. - Волгоград, 1995. - С.49-54.

4. Новый структурный тип фосфорсодержащих имидатов и их гилрэ-хлоридов / Шишкин В.Е., Медников Е.В., Зубарева Е.В., Но Б.И. // ЖОХ. - 1996. - Т. 66,- Вып. 1. -С. 166.

5. Зубарева Е.В. Имидаты с фосфорсодержащей эфирной группой в реакциях замещения // Новые промышленная техника и технология.: Тез.докл. 2-й межвуз. н.-пр. конф. студ. и молодых ученых. - Волгоград, 1996.-е.

6. Зубарева Е.В. Имидаты с фосфорсодержащей эфирной группой в реакциях нуклеофильного присоединения II Новые промышленная техника и технология.: Тез .докл. 2-й межвуз. н.-пр. конф. студ. и молодых ученых. - Ьолгоград, 1996. - с.

7. Технологические аспееты создания бнологическиактивных соединений на основе фосфорсодержащих имидатов / Шишкин В.Е., Медников Е.В., Зубарева Е.В., Исакова Е.В., Но Б.И. // 4-я междун. н.-т. конф. "Наукоемкие химические технологии - 96". Тез.докл. / Волг. ГТУ- Волгоград, 1996. - С. 156

8. Сшггез ^ацнлнрованных Д11алко:ссифосфорилалкг11ло!5ых эфироа имндовых кислот / Шишкин В.Е., Медников Е.В., Зубарева Е.В., Но Б.И. / ЖОХ. - 1996. - Т. 66, - Вып.7. -С.1222-1223.

9. Диалкоксифосфорилалкиловые эфиры имндовых кислот в реакции Тодда-Атертона / Шишкин В.Е., Медников Е.В. Зубарева Е.В. (принята редакцией к опубл! гованию) 0Х, ,

Подписано в печать 21.11.96 г. Заказ № бЮ . Усл.печ. л. 1.0. Формат 60x84 1/6. Печать офсетная .Бумага писчая.

Типография "Политехник" Волгоградского государственного технического университета. 400066,Волгоград, уд. Советсткая, 35.