автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.11, диссертация на тему:Формирование микроструктуры и свойств карбонатгидроксиапатитовой керамики

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 О применение биокерамических материалов в медицине.

1.2 Биологические твердые ткани.

1.3 Структура и кристаллохимия апатитов.

1.4 Замещенные формы гидроксиапатита.

1.5 Способы синтеза гидроксиапатита и карбонатзамещенных апатитов.

1.6 Спекание гидроксиапатитовой и карбонатгидроксиапатитовой керамики.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Исходные материалы.

2.2 Технология керамики на основе карбонатгидроксиапатита.

2.3 Методы исследования.

3. СИНТЕЗ КАРБОНАТГИДРОКСИАПАТИТА.

3.1 Синтез порошка карбонатгидроксиапатита осаждением из растворов.

3.2 Синтез порошка карбонатгидроксиапатита гетерофазным методом.

3.3 Синтез магнийсодержащего карбонатапатита.

4. ПРЕВРАЩЕНИЯ В КАРБОНАТГИДРОКСИАПАТИТЕ И МАГНИЙЗАМЕЩЕННОМ

КАРБОНАТГИДРОКСИАПАТИТЕ В ШИРОКОМ ИНТЕРВАЛЕ ТЕМПЕРАТУР.

4.1 Термическое разложение карбонатгидроксиапатита при спекании.

4.2 Термическое разложение магнийсодержащего карбонатгидроксиапатита.

5. ИССЛЕДОВАНИЯ ВЛИЯНИЕ АТМОСФЕРЫ СПЕКАНИЯ И ДОБАВОК НА ф СПЕКАНИЕ, МИКРОСТРУКТУРУ И СВОЙСТВА

КАРБОНАТГИДРОКСИАПАТИТОВОЙ КЕРАМИКИ.

5.1 Влияние атмосферы на спекание керамики.

5.2 Влияние добавок СаСЬ и СаСЬ - СаСОз на спекание карбонатгидроксиапатита.

5.3 Влияние добавок фосфатов натрия и калия на спекание.

5.4 Влияние добавки К2С03 на спекание.

5.5 Биологические испытания КГАП.

• 6. ВЫВОДЫ.

Разработка керамических материалов для медицины является одной из важнейших задач современного материаловедения. Наиболее перспективны для применения в костной хирургии материалы на основе гидроксиапатита (ГАП) Саю(Р04)б(0Н)2, проявляющего способность к образованию непосредственной связи с костной тканью и характеризующегося остеокондуктивным поведением, устойчивостью к биорезорбции и отсутствием отрицательных реакций организма. Биологическое поведение керамических материалов на основе ГАП зависит от многих факторов, в том числе от их химического и фазового состава, микроструктуры, размера и содержания пор.

В своей минеральной основе человеческая кость является апатитом, отличающимся по составу от стехиометрического ГАП и содержащим 4-8 масс.% карбонат-групп. Карбонатные группы создают решеточные искажения, микропапряжения и дефекты кристаллической решетки в структуре апатита, влияющие на свойства и биологическое поведение материала. Известно, что карбонатные группы повышают резорбируемость гидроксиапатита и чем выше содержание карбонат-групп, тем интенсивней происходит ремоделирование костной ткани осаждением ГАП из внеклеточных жидкостей организма на волокнах коллагена. Карбонат группы СО32" играют важную роль в процессах жизнедеятельности костной ткани, поэтому большой интерес представляют материалы на основе карбонатапатитов кальция (КГАП). Костная ткань содержит также значительные количества (до 0,7 масс.%) количества ионов магния- элемента, играющего важную роль в процессах ремоделирования.

При создании керамического материала для имплантации в костные ткани человека важной проблемой является обеспечение несущей способности и эксплуатационной надежности имплантанта, для чего керамика должна обладать высокой прочностью и трещипостойкостью. Механические свойства керамики существенно зависят от размера зерна и пористости. Для достижения максимальной механической прочности стремятся спекать керамику до плотности, близкой к теоретической, используя высокие температуры обжига. Однако при спекании КГАП на воздухе уже при температуре 700-800 °С начинается термическое разложение, сопровождающееся интенсивным удалением карбонат - групп. При температурах выше 1200 °С КГАП полностью разлагается. Возможным подходом к решению проблемы является использование добавок к порошку КГАП, активирующих его спекание при пониженных температурах, или создание определенной контролируемой атмосферы при спекании. Тем не менее, задача существенного понижения температуры спекания КГАП еще не решена.

В зависимости от назначения, керамический имплантант должен иметь высокопористую или плотно спеченную структуру : первая необходима для матриксов, применяемых в клеточных технологиях восстановления костных тканей, вторая - для несущих нагрузку имплантантов в заместительной хирургии. Поэтому актуальной проблемой является разработка основ универсальной технологии, позволяющей изготавливать материалы с регулируемой в широких пределах микроструктурой.

Значительные успехи в создании разнообразных материалов на основе фосфатов кальция достигнуты российскими (Саркисов П.Д., Орловский В.П., Шевченко В.Я., Третьяков Ю.Д., Лукин Е.С., Михайленко Н.Ю. и др.) и зарубежными ( Д. Легерос, У. Бонфилд, X. Рей и др.) учеными. Тем не менее, задача совершенствования технологии материалов на основе карбонат-замещенных апатитов все еще требует своего решения.

В связи с этим целью работы было: разработка основ технологии КГАП-керамики с заданными микроструктурой и свойствами.

Для достижения указанной цели в работе решались следующие основные задачи:

1) Исследование продуктов синтеза КГАП и магний-замещенных КГАП (Mg-КГАП), и совершенствование методов синтеза.

2) Изучение термической стабильности КГАП и Mg-КГАП во взаимосвязи с их составом и методом синтеза, установление закономерностей термического разложения этих веществ в широком диапазоне температур, выявление предельных температур спекания КГАП.

3) Изучение влияния разных атмосфер на уплотнение КГАП при спекании.

4) Изучение влияния различных спекающих добавок на процессы уплотнения и формирование микроструктуры и свойств керамики КГАП, поиск эффективной добавки, позволяющей существенно снизить температуру спекания и предотвратить термическое разложение КГАП при спекании.

5) Изготовление лабораторных партий керамики для проведения сравнительных испытаний in vitro для прогнозирования поведения в организме человека.

Научная новизна полученных результатов заключается в следующем: 1) Впервые выявлены закономерности выделения оксидов углерода (СО и ССЬ) - продуктов разложения КГАП и Mg-КГАП, в зависимости от температуры и способа синтеза. Установлено, что разложение начинается при температурах выше 300°С, причем содержание СО в паровой фазе возрастает монотонно с температурой, а концентрация СОг проходит через максимум, положение которого зависит от состава и способа синтеза. Разложение КГАП и Mg-КГАП происходит в три стадии, полное разложение с потерей устойчивости структуры происходи при температурах выше 1100°С. Магний дестабилизирует структуру КГАП, способствует термическому разложению.

2) Установлены закономерности влияния атмосферы (воздух, сухой и влажный СОг) и различных добавок (хлориды, фосфаты, карбонаты и их сочетания), имеющих различные температуры плавления, на уплотнение при спекании КГАП. Впервые разработаны составы керамической массы, позволяющие снизить температуру спекания КГАП с 1250-1300°С (типичная температура для спекания ГАП) до 700-800°С с достижением плотности керамики, близкой к теоретической, что позволяет избежать существенного выделения СОз2—групп при спекании.

3) Установлены процессы и механизмы активирования спекания КГАП при введении карбонатной добавки, химически взаимодействующей с продуктами синтеза КГАП с образованием промежуточного соединения, формирующего жидкую фазу при спекании.

Практическая ценность работы состоит в следующем:

1) Разработан метод синтеза Mg-KГAП гетерофазным взаимодействием, позволяющий получить продукт с более высоким содержанием кристаллической фазы и более устойчивый к термическому разложению по сравнению с М§-КГАП, получаемым осаждением из растворов.

2) Разработаны основы технологии керамики КГАП (защищены патентом РФ), в том числе плотно спеченной, с применением активирующих спекание добавок; изготовлена лабораторная партия керамики, испытания которой в медицинских учреждениях продемонстрировали высокую биологическую совместимость и перспективность применения в клинической практике, в частности для восстановления костных тканей пост-операционных онкологических пациентов.

Автор диссертации выражает глубокую благодарность за руководство работой д.т.н., проф., заслуженному деятелю науки РФ Баринову Сергею Мироновичу, всем сотрудникам лаборатории ККМ Института физико-химических проблем керамических материалов РАН и отдельно — к.т.н. Фатеевой Лидии Владимировне, к.х.н. Фадеевой Инне Вилоровне и к.т.н. Смирнову Валерию Вячеславовичу; благодарит за общую поддержку дирекцию ИПК РАН; за проведение рентгенофазового анализа к.т.н. Шворневу Людмилу Ивановну (ГИС); за постановку опытов in vitro сотрудников МНИОИ им. П.А. Герцена.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 О применении биокерамических материалов в медицине

Применяемые для имплантации в организм человека материалы можно подразделить на биоинертные и биоактивные. Первые не взаимодействуют с костной тканью и, как правило, отторгаются организмом. Биоактивные материалы вызывают специфические биологические реакции, приводящие к образованию связи между имплантантом и тканями организма без отторжения. Для имплантации могут быть использованы полимеры, металлы, керамика, стёкла и стеклокристаллические материалы (ситаллы). Характерные особенности взаимодействия этих материалов с физиологической средой организма, показатели их свойств, определяющие перспективность применения тех или иных материалов для имплантации неоднократно обсуждались в литературе [1-10].

Изначально предпочтение отдавалось биологически инертным, то есть не токсичным и устойчивым к биохимическим воздействиям организма материалам: коррозионно-стойким металлам (титан и его сплавы, нержавеющая сталь и др.), керамике (корундовая, диоксид-циркониевая керамика) и пластмассам (полиметилметакрилат, высокомолекулярный полиэтилен). Однако биоинертные материалы нашли лишь ограниченное применение в реконструктивно-восстановительной хирургии из-за неизбежных реакций отторжения. Возможно, наиболее распространенная конструкция из биоинертных материалов это эндопротез тазобедренного сустава. Способность его деталей к интеграции с костной тканью может быть достигнута нанесением биоактивных покрытий.

Дальнейший прогресс в медицинских технологиях восстановления костной ткани достигнут при использовании биологически активных материалов на основе веществ, изначально близких по химическому и фазовому составу к костной ткани, либо способных к образованию таких веществ на своей поверхности в результате биомиметических процессов взаимодействия с окружающими тканями и жидкостями организма. К первой группе биоактивных материалов для костной имплантации относятся некоторые ортофосфаты кальция, структура, технология и свойства которых изучаются в течение многих лет [7-15], а также являются предметом интенсивных исследований в настоящее время. Принципиально другой класс биоактивных материалов - это биостекла и биоситаллы [6,16-19].

Первое исследование по применению фосфата кальция (трехкальциевый фосфат) in vivo относят к 1920 г. [15]. В последующие годы были изучены различные ортофосфаты [20], в том числе гидроксиапатита (ГАП) [21]. Гидроксиапатит - наиболее устойчивый к резорбции внеклеточными жидкостями организма ортофосфат кальция - является основной минеральной составляющей костной ткани, зубной эмали и дентина. ГА играет важнейшую роль во многих физиологических процессах, происходящих в организме человека [22,23]. Перенасыщенность биологических жидкостей организма ионами кальция и фосфат-ионами обеспечивает протекание процессов минерализации. В частности, слюна обладает минерализующими свойствами, защищая зубы при патологических процессах. ГАП является кальцификатом, развитие которого может приводить к поражению сердечного клапана и сосудов [24].

Предпринимались многочисленные попытки создания керамических материалов на основе ГА, пригодных по своим эксплуатационным характеристикам для использования в качестве материалов для имплантатов. Однако ГАП-керамика находит лишь весьма ограниченное применение для замещения костных тканей. Причины этого - низкие показатели механических свойств керамики, существенно уступающие таковым у биологической костной ткани. Это естественно, поскольку костная ткань представляет собой сложный по структуре композит, состоящий из минерального (апатитового) матрикса и биополимерной (коллагеновой) составляющей, придающей кости высокие эластичность и трещиностойкость, и пониженный модуль упругости (см. следующий раздел). Новым направлением в реконструктивно-восстановительной костной хирургии является так называемая инженерия костной ткани (bone tissue engineering) [25,26]. Согласно этому методу, организм сам может восстанавливать поврежденную ткань, если для этого созданы надлежащие условия, а именно если имеется матрикс соответствующей архитектуры, на котором происходит наращивание ткани, и необходимые стимулы для остеогенеза. Более детально, метод инженерии костной ткани состоит в культивировании стромальных стволовых клеток пациента и определенных биомолекул в биологически совместимом с организмом пористом матриксе. Затем такой имплантат помещается в дефект кости. В результат пролиферации и дифференцировки клеток происходит формирование новой костной ткани в поровом пространстве матрикса в соответствии с заложенной генетической информацией. Пористая керамика на основе ГАП рассматривается в качестве одного из наиболее перспективных материалов для таких матриксов.

Исследования в области совершенствования материалов на основе ГАП в настоящее время направлены на регулирования ее химических (кинетика растворения) и механических (несущая способность имплантируемой конструкции) свойств, микроструктуры (требуемая пористость для обеспечения биологических потоков) и биологического поведения (взаимодействие с протеинами и клетками). Созданы разнообразные композиционные материалы на основе ГАП, в том числе с биополимерами [25,26]. Особое внимание уделяется вопросу модифицирования ГАП с целью управления механизмами и кинетикой взаимодействия керамического материала с физиологической средой организма человека.

ГАП характеризуется низкой растворимостью в водных средах при рН около 7. Как следствие, синтетический ГАП не участвует активно в процессах минерализации ремоделирования) костной ткани, которые происходят в организме по механизму растворения-осаждения. Для регулирования химического поведения ГАП используют изоморфные замещения катионов и анионных групп в ГАП соответственно катионами, анионами и анионными группами, присутствующими в костной ткани (магний, натрий, калий, фтор, хлор, карбонат- и силикат-группы) и играющими важную роль в ее физиологии.

Среди работ в этом направлении, одним из наиболее важным и интенсивно развивающимся является синтез и технология карбонат-замещенных гидроксиапатитов (КГАП). Несмотря на значительные достигнутые успехи, многие вопросы данной проблемы остаются пока нерешенными. Это связано с проблемой термической нестабильности КГАП, степень которой зависит от многих факторов: типа замещения, содержания карбонат-групп, способа синтеза и кристалличности продукта синтеза.

При разработке керамических материалов для имплантации естественным ориентиром могут являться структура и свойства биологической костной ткани, которые являются предметом обсуждения следующего раздела обзора.

выводы

Выполнены исследования по технологии и свойствам карбонагидрокситапатитовой (КГАП) и магнийсодержащей карбонатгидроксиапатитовой (М£-КГАП) керамики. На основании полученных экспериментальных данных сделаны следующие выводы:

1. Сравнительное исследование продуктов синтеза Г^-КГАП классическим осаждением из растворов и методом гетерофазного взаимодействия выявило в 1,2-1,5 раза более высокое содержание апатитоподобной фазы после термической обработки при 300-1100°С в продукте, синтезированном гетерофазным методом. Синтезированы КГАП и Р^-КГАП АБ-типа замещения.

2. Методом ИК-спектроскопии конденсата паровой фазы установлена последовательность выделения оксидов углерода (СО и СОг) при термическом разложении КГАП и Mg-KГAП в зависимости от состава и метода синтеза. Термическое разложение начинается с температуры около 400°С, максимум выделения СО2 достигается при 500-600°С, тогда как выделение СО возрастает монотонно с повышением температуры. Катастрофическое термическое разложение КГАП и Mg-KГAП происходит при температурах выше 1100°С и сопровождается потерей гидрокси- и карбонат-групп. Максимально допустимая температура спекания КГАП и Mg-KГAП не превышает 1100°С. Уже при 1000°С КГАП теряет более 50% карбонат-групп при выдержке в течение 0,5 ч на воздухе.

3. Частичное замещение кальция магнием в структуре КГАП снижает его устойчивость к термическому разложению. Mg-KГAП, синтезированный гетерофазным взаимодействием, более термически стабилен по сравнению с

Mg-КГАП, полученным осаждением из растворов.

4. Сравнительное исследование спекания КГАП на воздухе, в атмосфере сухого и влажного СОг выявило возможность интенсификации уплотнения при спекании в атмосфере влажного СО2: при температуре спекания 1000°С получена керамика с открытой пористостью 35% по сравнению с 42% при спекании на воздухе.

5. Среди добавок СаС12 (Т™ = 772°С), 67 мол.% СаС12- 33 моль.% СаС03 (Тпл= 545°С), Na3P04 (Тпл = 1340°С), 25 мол.% КР03 - 75 мол.% NaP03 (Тпл = 545°С), 3 мол.% NaP03 - 97 мол. % Na3P04 (Тпл = 945°С) наиболее эффективной является Na3P04, введение которой позволило понизить открытую пористость до 15% при температуре спекания 1100°С.

6. Установлена высокоэффективная добавка для спекания КГАП до плотности, близкой к теоретической. Введение К2С03 в шихту в количестве 3-7 масс.% позволяет получать плотно спеченную керамику при температуре 700-850°С. Интервал интенсивной усадки зависит от количества вводимой добавки. Активация спекания происходит за счет взаимодействия карбоната калия с продуктом синтеза КГАП, сопровождающегося образованием двойного карбоната калия-кальция, имеющего температуру плавления 751°С. Спекание происходит с участием жидкой фазы. Механизм активирования идентифицирован методами РФА и ДТА.

7. Изготовлены лабораторные партии образцов КГАП и Mg-КГАП керамики различной структуры, которые прошли биологические испытания (МТТ-тест) на клеточных культурах с положительным результатом и поставлены заказчику для проведения доклинических испытаний in vitro и in vivo.

1. Орловский В.П., Суханова Г.Е., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. Гидроксиапатитная биокерамика//Ж. Всес. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева. 1991. Т. 36, № 10. С. 683-690.

2. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения в области кальцийфосфатных биоматериалов // Российский химический журнал. 2000. T. XLIV, №6 (ч.2). С. 32-46.

3. Власов A.C., Карабанова Т.А. Керамика и медицина // Стекло и керамика. 1993. №910. С. 23-25.

4. Третьяков Ю.Д. Развитие неорганической химии как фундаментальной основы создания новых поколений функциональных материалов // Успехи химии. 2004. Т. 73, С. 899-916.

5. Баринов С.М., Комлев B.C. Биокерамика на основе фосфатов кальция. М.: Наука, 2005.-202.

6. Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю. Биоактивные неорганические материалы для костного эндопротезирования // Техника и технология силикатов. 1994. Т.1, №2, С.5-11.

7. Орловский В.П., Комлев B.C., Баринов С.М. Гидроксиапатит и керамика на его основе // Неорг. материалы. 2002. Т.38, № 10. С. 973-984.

8. Vallet-Regi M, Gonzäles-Calbert J.M. Calcium phosphates as substitution of bone tissue // Progress in Solid State Chem.2004. V. 32. P. 1-31.

9. Hench L.L. Bioceramics: From concept to clinic // J. Am. Ceram. Soc. 1991. V.74. P. 14871510.

10. Дорожкин C.B., Агатопоулус С. Биоматериалы: обзор рынка // Химия и жизнь XXI век. 2002. № 2. С. 8-9.

11. Suchanek W., Yoshimura M. Processing and properties of HA-based biomaterials for use as ^ hard tissue replacement implants // J. Mater. Res. Soc. 1998. V. 13, № 1. P. 94- 103.

12. Карлов А.В., Шахов В.П. Системы внешней фиксации и регуляторные механизмы оптимальной биомеханики. Томск: STT, 2001 477 с.

13. Orlovskii V.P., Barinov S.M. Hydroxyapatite and hydroxyapatite-matrix ceramics: A survey // Russian J. Inorg. Chem. 2001. V.46, Suppl. 2. P. S129-S149.

14. Aoki H. Science and medical applications of hydroxyapatite. Tokyo: JAAS, 1991.-245 c.

15. Bohner M. Calcium orthophosphates in medicine: from ceramics to calcium phosphate i cements // Injury. 2000. V.31, Suppl. 4. S-D37-S-D47.

16. Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю., Хавала B.M. Биологическая активность материалов на основе стекла и систаллов // Стекло и керамика. 1993. №9. С. 10

17. Ходаковская Р.Я., Михайленко Н.Ю. Биоситаллы новые материалы для медицины // Журн. Всесоюзн. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1991. Т. 36, № 5. С. 585-593.

18. Белецкий Б.И., Гайдак Т.И. Прогнозирование структуры спеченных биоактивных композиционных материалов для стоматологических имплантатов // Стекло и керамика. 2003. №11. С. 27 29.

19. Albee F., Morrison Н. Studies in bone growth // Annals of Surg. 1920. V.71. P. 32-38.

20. Леонтьев В.К., Боровский Е.В. Биология полости рта. М.: Медицина, 1991. — 117 с.

21. Титов А.Т., Ларионов П.М., Щукин B.C., Зайковский В.И. О возможности образования гидроксилапатита в крови // ДАН. 2000. Т.373, №2. С.257-259.

22. Hench L.L., Polak J.M. Third-Generation Biomedical Materials // Science. 2002. V. 295. P. 1014-1017.

23. Langer R., Vacanti J.P. Tissue engineering // Science. 1993. V. 260. P. 920-926.

24. Курдюмов С.Г. Кальций-фосфатные материалы в стоматологии. Новые результаты // Стоматология для всех. 2001. №1. С. 8.

25. Безруков В.М., Григорьянц JI.A., Зуев В.П., Панкратов А.С. Оперативное лечение кист челюстей с использованием гидроксиапатита ультравысокой дисперсности // Стоматология. 1998. №1. С. 31-35.

26. Карлов А.В. Использование имплантатов с биоактивным покрытием при лечении переломов ослабленных костей / Тр. конгресса Человек и его здоровье. СПб, 1999 с. 55.

27. Fung Y.C., In Biomechanics. Mechanical Properties of Living Tissues. N.Y.: SpringerVerlag., 1993, 500-c.

28. Gunderson S.L., and Schjavone R.C. in international Encyclopedia of Composites, edited b\ S.M. Lee. N.Y.: VCH Publishers., 1991, V. 5. P. 324.

29. Currcy J.D., in Handbook of Composites, edited by A. Kelly and S.T. Mileiko, V: Elsevier Science Publishers, 1983, V. 4. P. 501.

30. Katz J.L., in Symposia of The Society' for Experimental Biology. Number XXXIV: The Mechanical Properties of Biological, Materials Cambridge University Press, 1980, P. 99.

31. Vies F.// The chemistry and biology of mineralized connective tissues. Elsevier., 1981, P.618.

32. Park J.B., Biomaterials Science and Engineering, N.Y.: Plenum Press., 1987. P.357.

33. Landis W.J., Librizzi J.J., Dunn M.G., and Silver F.H.// J. Bone Mineral Res., 1995. N10. P. 859.

34. Martin R.B. and Ishida J. J. Biomechanics, 1989. N 22. P. 419.

35. Hench L.L. and Wilson J. in An Introduction to Bioceramics. Adv. Ser. Ceram. 1, London, Hong Kong, Singapore: World Scientific Publishing., 1993, P.l.

36. Black J., Hastings G., editors. The chemistry and biology of mineralized connective tissues.1. Elsevier., 1981.P.618.

37. LeGeros R.Z. Calcium Phosphates in Oral Biologi and Medicine: Karger AG, 1991.C-247.

38. Hughes J.M., Rakovan J. The crystal structure of apatite, Cas(P04)3(F,0H,CI). Phosphates: geochemical, geobiological and materials importance. Reviews in mineralogy and geochemistry // Kohn M.J., Rakovan J., Hughes L.M. editors. 2002. V. 48. P. 1-12.

39. Elliot J.C. Calcium phosphate biominerals. Phosphates: geochemical, geobiological and materials importance.// Kohn M.J., Rakovan J., Hughes L.M. editors. 2002. V. 48. P. 427455.

40. Naray-Srado S.M.// Kristallogr., 1990. V.75 P. 387-398

41. Ван Везер// Фосфор и его соединения. М.: изд. Иностр. Лит., 1962, 407 с.

42. Вендерма М.А., Кнубовец Р.Г.// Изд. Ан. СССР. Неорганические материалы, 1984. Т.20, N6, с. 991.

43. Kraiewsky A., Ravaglioli A., Roweri N.// J. of materials science. 1990. V. 25. P.3203-3207,

44. Муравьев Э.Н, Дьячков П.Н., Кепп O.M. // Жури. Неорганич. Химии. 1996. T.41.N.9, с. 1416-1419.

45. Орловский В.П, Ионов С.П.//Журн. Неорганич. Химии. 1995. Т.40.С.1531.

46. Sudarsanan К., Mackie Р.Е. and Young R.A. Comparison of synthetic and mineral fluorapatite, Ca5(P04)3F, in crystallographic detail, Mat. Res. Bull., 1972. V.7 P. 1331-1338.

47. Hughes J.M., Cameron M. and Crowley K.D., Structural variations in natural F, OH and CI apatites,// J.Amer.Mineral. 1989. N. 74 P.870-876.

48. Mackie P.E., Elliot J.C. and Young R.A. Monoclinic structure of synthetic Ca5(P04)3CI, ( chlorapatite, Acta Crystallogr. 1972 N B28. P. 1840-1848.

49. Ohura K., Nakamura Т., Yamamura Т., Kokubo Т., Ebisawa Y., et al.// J. Biomed. Mater. Res. 1991 V. 25. P.357.

50. Карбридж Д.// Фосфор: Основы химии, биохимии, технологии. М.: Мир. 1982.127 с.

51. Вейдерма М.А., Кнубовец Р.Г.// Изв. Ан СССР. Неорган.материалы. 1984. Т.20. N 6.С. 991.

52. Metsger D.S., Rieger M.R., Foreman D.W. Mechanical properties of sintered I hydroxyapatite and tricalcium phosphate ceramic // J. Mater. Sci.: Mater. Med., 1999. N1. P.9.

53. Donath K. Relation of tissue to calcium phosphte ceramics // Osseous., 1991. V. 1. P. 100.

54. Hing K.A., Best S.M., Bonfield W. Characterization of porous hydroxyapatite // J. Mater. Sci.: Mater. Med., 1999. N3. P. 135-145.

55. Halouani R., Bernache-Assolant D., Champion E.//J. Mater. Sci.: Mater. Med., 1994. N7. P. 563.

56. Родичева Г.В., Орловский В.П., Привалов В.И., Баринов С.М., Рустикелли Ф.,

57. Оскарссон С. Синтез карбонатгидроксиапатита А-типа // Журн. Неорганич. Химии.2001. Т.46. N.l 1.С.1798-1802.

58. Беллами Л. Инфракрасные спектры молекул. М. Изд-во иностр. Лит., 1957. 399с.

59. Каназава Т. Неорганические фосфатные материалы: пер. с японского.Киев, Наукова думка, 1998, с.17-109.

60. Doremus R.H. Review: Bioceramics.// J. Mater. Sci. 1992. Vol.27., P.285-297.

61. Lazic S. Microcrystalline hudroxyapatite formation from alkaline solutions.// J. Crystal * Growth. 1995, V. 147, P.47-154.

62. Liu С., Huang Y., Shen W., Cui J. Kinetics of hydroxyapatite precipitation at pH 10 to 11.// J. Biomaterials. 2001, V. 22, P. 301-306.

63. Bouyer E., Gritzhofer F., Boulos M.I. Morphological study of hydroxyapatite nanocrystal suspension.// J. Mater. Sci. Mater.Med. 2000, V.12. P.523-531.

64. Чумаевский H.A., Орловский В.П., Ежова Ж.А. и др. Синтез и колебательные спектры гидроксиапатита кальция. // Журн. неорганической химии, 1992. Т. 37. №7. С. 14551457.

65. Орловский В.П., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. и др. Изучение условий образования > гидроксиапатита в системе CaCb-CNH^HPO^N^OH-HiO (25°С). // Журн.неорганической химии, 1992. Т. 37. №4. С. 881-883.

66. Баринов С.М., Туманов С.В., Фадеева И.В., Бибиков В.Ю. Влияние среды на замедленное разрушение и прочность гидрокси- и фторгидроксиапатитовой керамики. // Журн. Неорганические материалы, 2003. Т. 39. №8. С. 1018-1022.

67. Кибальчиц В., Комаров В.Ф. Экспресс-синтез кристаллов гидроксиапатита кальция. // Журн. неорганической химии, 1980. Т. 25 №2. С. 565-567.

68. Kandori К., Horigami N. Texture and formation mechanism of fibrous calcium \ hydroxyapatite particles prepared by decomposition of calcium- EDTA chelates.// J.Am.

69. Ceram. Soc. 1997, V. 80, N 5, P. 1157-1164.

70. Родичева Г.В., Орловский В.П., Привалов В.И., Баринов С.М., Рустикелли Ф., Оскарссон С. Синтез карбонатгидроксиапатита А-типа.// Журн. Неорганич. Химии. 2001. Т.46. N.11.С. 1798-1802.

71. Nelson D.G.A., Featherstone J.D.B. Preparation, analysis and characterisation of carbonated apatites // Calcif. Tiss. Int. 1982. V. 34. P. 569-581

72. Barralet J., Best S., Bonfield W. Carbonate substitution in precipitated hydroxyapatite: Aninvestigation into the effects of reaction temperature and bicarbonate ion concentration // J. Biomed. Mater. Res. 1998. V. 41, P.79-86.

73. L.J.Peng, G.Q.Zhang, F.X.Wang et.al. A study of porous hydroxyapatite bioceramic/ Fourth World Biomater. Congress.- Berlin, 1992, p.523.

74. Bonel G. Contribution a Letude de la carbonation des apatites.// J. Ann Chim. 1972, N 7, P. 127-144.

75. Gibson I.R., Bonfield W. Novel synthesis and characterization of an AB-type carbonate-substituted hydroxyapatite // J. Biomed. Mater. Res. 2002. V. 59. P. 697-708.

76. Bayraktar D., Cunet Tas A. Chemical preparation of carbonated calcium hydroxyapatite powders at 37 °C in urea- containing synthetic body fluids // J.Europ.Ceram. Soc. 1999. V. 19. P. 2573-2579.

77. Layani J.D., Mayer I., Cuisinier F.JG. Carbonated hydroxyapatites precipitated in the presence of Ti //J. Inorg. Biochem. 2000. V. 81. P.57-63.

78. Suetsugu Y., Tanaka J. // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1999. V.10 N.9 P.561.

79. Elliot J.C. On the interpretation of the carbonate band in the infra-red spectrum of dental enamel.//J. Dent Res. 1963, V.42, P. 1081.

80. Ito A., Maekawa K., Tsutsumi S., Ikazaki F., Tateishi T. Solubility product of OH-carbonated hydroxyapatite.// J. Biomed. Mater. Res. 1997, N 36, P. 522-528.

81. Орлов A.H. Введение в теорию дефектов в кристаллах. М. "Высшая школа", 1983.

82. Балкевич B.J1. Техническая керамика -М.: Стройиздат, 1984. -230 с.

83. Baralet J. E., Best S. M., Bonfield W. Effect of sintering parameters on density and microstructure of carbonate hydroxyapatite // J. Of Materials Science: Materials in medicine, 2000, N11. P 719-724.

84. Aoki H., Reports of Inst. For Med. Engineering// J. TMDU, Tokyo, 1973. N. 7, P. 113.

85. Kokubo T., Ito S., Huang Z.T., Hayashi T., Sakka S., Kitsugi T., Yamamuro T. Ca,P-richlayer formedon high-strenght bioactive glass-ceramic.// J.Biomed Mater. Res. 1990, N. 24., P. 331-343.

86. Ferraz M.P., Manteriro F.J., Santos J.D. CaO-PiOs glass hydroxyapatite double-layer plasma-sprayed coating.// J. Biomed. Mater. Res. 1999, N.45, P. 376-383.

87. Fateeva L.V., Golovkov Y., Tumanov S.V., Barinov S.M., Shemyakina A.N., Orlovskii V.P., Rustikelli F. and Oskarsson S. Effect of sodium phosphate on sintering of hydroxyapatite ceramics.// J. Refractories and Industrial Ceramics., 2001, V.42, P. 1-2.

88. Horng Yih Juang. Effect of calcinations on sintering of hydroxyapatite.// J. Biomaterials.1996, V.17, P.2059-2064.

89. Raynaud S., Champion E., Bernache-Assollant. Calcium Phosphate apatites with variable Ca/P atomic ratio.Calcination and sintering.// J. Biomaterials. 2002, V.23, P. 1073-1080.

90. Bernache-Assolant D., Ababou A., Champion E., Heughebaert M. Sintering of calcium phosphate hydroxyapatite Caio(P04)6(OH)2.// J. Of the Europen Ceramic Society. 2003, V. 23, P.229-241.

91. Gross A., Luis M., Rodrieguez-Lorenzo.Sintered hydroxufluorapatites.// J. Biomaterials.2004, V.25, P. 1375-1384.

92. Suchanek W. Et al. Hydroxyapatyte ceramics with select sintering additives.// J. biomaterials. 1997, V. 10, P.923-933.

93. Hing K.A., Best S.M., Tanner K.A. et. al. Quantification of bone ingrowth within bone derived porous hydroxyapatite implants of varying density // J. Mater. Sci.: Mater. In Med., 1999. N10/11. P. 663-670.

94. Krajewsski A., Ravaglioli A., Roncari E. et. al. Porous ceramic bodies for drug // J. Mater. Sci.: Mater. In Med., 2000. N12. P. 763-772.

95. Paul W., Sharma C.P. Development of porous spherical Hydroxyapatite granules: | application towards protein delivery // J. Mater. Sci.: Mater. In Med., 1999. N7. P. 383-388.

96. Vaz L., Lopes A.B., Almeida M. Porosity control of hydroxyapatite implants // J. Mater. Sci.: Mater. In Med., 1999. N10. P. 239-242.

97. Lio D. Fabrication of hydroxyapatite ceramic with controlled porosity // J. Mater. Sci.: Mater. In Med., 1997. №8. P. 227-232.

98. Itokazu M., Esaki M., Yamamoto K., Tanemori T., Kasai T. Local drug delivery system using ceramics: vacuum method for impregnating a chemotherapeutic agent into a porous hydroxyapatite block//J. Mater. Sci.: Mater. In Med., 1999. N4. P. 249-252.

99. Uchida A., Nade S., Eric M., Ching W. Bone ingrowth into three dfferent porousceramics implated into the Tibia of rats and rabbits // J. Orthop. Res., 1985. N3. P. 65-77.

100. Uchida A., Shinto Y., Araki N., Ono K. Slow release of anticancer drugs from porous calcium hydroxyapatite ceramic // J. Orthop. Res., 1992. N10. P. 440-445.

101. Lu J.X., Flautre B., Anselme K. Role of interconnection in porous bioceramics on bone recolonization in vitro and in vivo // J. Mater. Sci.: Mater. In Med., 1999. N2. P. 111120.

102. N 103. Yamamoto M., Tabata Y., Kawasaki H., Ikada Y. Promotion of fibrovascular tissueingrowth into porous sponges by basic fibroblast growth factor // J. Mater. Sei.: Mater. In Med., 2000. N4. P. 213-218.

103. Комлев B.C., Баринов C.M., Орловский В.П., Курдюмов С.Г. Пористая гидроксиапатитовая керамика с бимодальным распределением пор // Огнеупоры и техническая керамика, 2001. №6. С. 23-25.

104. Slosarzyk A., Stobierska Е., Paszkiewicz Z. Porous hydroxyapatite ceramics prepared by hydroxyapatite ceramics // J. Mater. Sei. Lett., 1999. N18. P. 1163.

105. Yamasaki N., Kai Т., Nishioka M. et. al. Porous hydroxyapatite ceramics prepared by I hot-pressing // J. Mater. Sei. Lett., 1990. N10. P. 1150.

106. Liu D. Preparation and characterization of porous HA bioceramic via a slip-casting route // J. Ceram. Intern., 1997 V. 24. P. 441-446.

107. Engin N.O. and Tas A.C. Preparation of porous Саю(Р04)б(0Н)2 and bgr-Ca3(P04)2 bioceramics // J. Am. Seram. Soc., 2000. N7. P. 1581-1584.

108. Sepulveda P., Ortega F.S. and et. al. Properties of highly porous hydroxyapatite obtained by the gel casting of foams//J. Am. Seram. Soc., 2000. N12. P. 3021-3024.

109. Donath К. Relation of tissue to calcium phosphte ceramics//Osseous., 1991. V. l.P. 100.

110. Metsger D.S., Rieger M.R., Foreman D.W. Mechanical properties of sintered hydroxyapatite and tricalcium phosphate ceramic // J. Mater. Sei.: Mater. Med., 1999. N1. P. 9.

111. Hing K.A., Best S.M., Bonfield W. Characterization of porous hydroxyapatite // J. Mater. Sei.: Mater. Med., 1999. N3. P. 135-145.

112. Tas A.C., N. Engin Ozgur Manufacture of macroporous calcium hydroxyapatite * bioceramics //J. of the European Ceramic Soc., 1999. N13-14. P. 2569.

113. Roncari E., Galassi С., Pinasco P. Tape casting of porous hydroxyapatite ceramics // J. mater. Sci. Lett., 2000. N1. P. 33-35.

114. Powers J.M., Yaszemski M.J., Thomson R.C., Mikos A.G. Hydroxyapatite fiber reinforced poly (a-hydroxy ester) foams for bone regeneration // J. Biomaterials, 1998. N21. P. 1935-1943.

115. Ota Yoshio Y., Iwashita T. et. al. Novel preparation method of hydroxyapatite fibers // J. Am. Ceram. Soc., 1998. N6. P. 1665-1733.

116. Black J. Systemic effects of biomaterials// Biomaterials, 1984. V. 5.N1. P. 11-18.

117. Liu D.M., Yang Q, Troszynski T. In vitro forming of calcium phosphate layer on solgel hydroxyapatite-coated metal substrates // J. Mater. Sci. : Mater. Med., 2002. V. 13. N10 P. 965-972.

118. Лясников B.H., Верещагина Л.А. Изменение фазового состава и адгезионных свойств гидроксилапатитовых покрытий на стоматологических имплантантах. Саратовский госуниверситет, специальный выпуск, 1998.

119. Кудинов В.В., Бобров Г.В. Нанесение покрытий напылением. Теория, технология и оборудование. -М.: Металлургия. 1992. -187 с.

120. Lyasnikov V.N., Obydennaya S.A., Kalganova S.G., Structure and properties of plasma-sprayed coating for stomatological implants // Third Russian — Chinese Symposium Advanced materials and processes. Kaluga, 1995. P. 175.

121. Черныш В.Ф., Шутов Ю.Н., Ковалевский A.M. Новые методы в хирургиипародонта // Ж. Пародонтология., 1997. №4. С. 19-23.

122. Комлев B.C., Баринов С.М., Фадеева И.В. Пористые керамические гранулы из гидроксиапатита для системы доставки лекарственных препаратов // Новые технологии-21 век, 2001. №5. С. 18-19.

123. Комлев B.C. Пористая гидроксиапатитовая керамика и композиционные материалы на её основе. Дис. канд. тех. наук. -М.: 2001. -102 с.

124. Komlev V.S., Barinov S.M., Koplik E.V. A method to fabricate porous spherical hydroxyapatite granules intended for time-controlled drug release.// J. Biomaterials. 2002. V.23. P.3449-3454.

125. Komlev V.S., Barinov S.M.,Girardin E. et.al. Porous spherical hydroxyapatite and fluorhydroxyapatite granules: Processing and characterization.// Sci. Technol. Adv. Mater. 2003. V.4.,P.503-508.

126. Комлев B.C., Баринов C.M., Сергеева H.C. и др. Пористые апатитовые биосовместимые матриксы для клеточных технологий реконструкции тканевых дефектов в хирургии.//Докл. РАН. 2005.Т.401, N.l, С.1-3.

127. Власов А.С., Дрогин В.Н., Ефимовская Т.В. Лабораторный практикум по микроскопическим и рентгеновским исследованиям керамики.-М.: МХТИ, 1980. 64 с.

128. Полубаяринов Д.Н., Попильский Р.Я Практикум по технологии керамики и огнеупоров. М.: Изд-во литературы по строительству, 1972. - 345 с.

129. Баринов С.М., Шевченко В.Я. Прочность технической керамики М.: Наука, 1996.-159 с.

130. Feltrin A., Guido М., Nunziante Cesaro S. Fourier Transform Infrared matrix isolated study of gaseous cerium dicarbide species // J. Phys. Chem. 1992. V. 97. P. 8986-8990.

131. Leroy G.E., Ewing G.E., Pimentel G.C. Infrared spectra of carbon monoxide in argonmatrices // J. Chem. Phys. 1964. V. 40. P. 2298-2303.

132. Горшков B.C., Савельев B.T. Методы химико-физического анализа вяжущих веществ. М.: Высшая школа, 1981. -156 с.

133. Feltrin A., Guido М., Nunziante Cesaro S. Fourier Transform Infrared matrix isolated study of gaseous cerium dicarbide species // J. Phys. Chem. 1992. V. 97. P. 8986-8990.

134. Leroy G.E., Ewing G.E., Pimentel G.C. Infrared spectra of carbon monoxide in argon matrices // J. Chem. Phys. 1964. V. 40. P. 2298-2303.

135. Tonsuaadu K., Peld M., Bender V. Thermal analysis of apatite structure // J. Thermal Analysis and Calorimetry. 2003. V. 72. P. 363-371.

136. ГегузинЯ.Е. Физика спекания. -M.: Наука, 1971. -360 с.

137. Бакунов B.C., Балкевич B.J1., Власов А.С. и др.; под ред. Полубояринова Д.Н. и Попильского Р.Я. Керамика из высокоогнеупорных окислов. -М.: Металлургия, 1977. -304с.