автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Дифференцированная иммунотерапия персистирующей HBV-инфекции рекомбинантной анти HBV-вакциной

На правах рукописи

ПРИТУЛИНА Юлия Георгиевна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ

НВУ-ИНФЕКЦИИ РЕКОМБИНАНТНОЙ анти-НВУ-ВАКЦИНОЙ

Специальность 05 13 01 - Системный анализ, управление

и обработка информации

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских паук

Воронеж - 2007

7

003059796

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования (ГОУ ВПО) «Воронежская государственная медицинская академия им И Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант Заслуженный деятель науки Российской Федерации доктор медицинских наук, профессор Земсков Андрей Михайлович

Официальные доктор медицинских паук, профессор

оппоненты Нехаенко Наталья Евгеньевна,

доктор медицинских наук, профессор Струк Юрий Владимирович,

доктор медицинских паук, профессор Усков Валентин Михайлович

Ведущая ор1 ачизацня Курский юсударс гвенный медицинский >т*1'ерсчтет

Защита состоится «15» июня 2007 г в 16™ часов в конферечц-залс на заседании диссертационного совета Д 212 037 02 Воронежского государственного технического университета по адресу 394026, г Воронеж, Московский просп, 14

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного техническою университета

Автореферат разослан 2007

Ученый секретарь диссертационного совета _ Федорков Ь Д

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время при анализе состояния больного уже не достаточно констатации клинических симптомов заболевания или лабораторных показателей Необходим системный подход к оценке имму-но-метаболических нарушений для понимания патогенеза, особенностей течения болезни с целью разработки рекомендаций по адекватной терапии (А И Струков, 1990, А Д Сафонов, 1998, И К Сторожук,1999 и др )

Симптомокомплекс любой патологии определяется расстройствами регу-ляторных механизмов тесно связанных иммунной, нервной, эндокринной систем Большое значение придается вопросам интеграции отдельных звеньев системы иммунитета как между собой, так и с другими системами, поддерживающими гомеостаз (А В Караулов, 1999, А М Земсков, 2003 и др)

Вирусный гепатит В - одна из наиболее распространенных на земном шаре инфекций В мире насчитывается от 2 до 4 млрд человек, имеющих маркеры перенесенной HBV-инфекции, около 400 миллионов - являются бессимптомными «носителями» HBV (Ф Андре, 2003, А В Горелов, 2005) Более 1 млн смертей ежегодно связано с заболеваниями, обусловленными HBV-инфекцией (Н А Мухин, 2006) Среди всех причин смерти вирусный гепатит В занимает 10 место в мире (Д Т Абдурахманов, 2006)

Это довольно тяжелая патология с частым формированием хронических форм Частота формирования хронических форм инфекции после перенесенного острого гепатита В составляет 5-8% По мнению G Du Villa и A Sepe (1999г ) до 60% случаев первичного рака печени обусловлены вирусом гепатита В У 90% детей, рожденных HBV-инфицированными матерями, регистрируются хронические формы вирусного гепатита В (И В Шагильдян, 2003 и др )

Среди медицинских аспектов в современной гепатологии остро стоит проблема лечения хронических вирусных гепатитов Общепризнанна эффективность этиотропного, противовирусного лечения, а именно, интерферонотерапии (интерфероны-а) Однако для терапии интерферонами-а характерно большое количество нежелательных побочных реакций, из-за которых 5% больных отказываются от лечения в начале курса, а 20% не доводят его до конца (А С Ф Лок, 2002, П Е Крель, 2004 и др ) Недостаточная терапевтическая эффективность интерферонов (не превышает 50%), наличие противопоказаний к их применению, высокая стоимость препаратов ограничивают возможности более широкого их применения (Д К Львов, 1998, М С. Балаян, МИ Михайлов, 1999)

Большим успехом в настоящее время пользуется комбинированная терапия хронического гепатита В (ХГВ) - сочетание интерферона с синтетическими аналогами нуклеозидов (ламивудином, энтекавиром, адефовиром и др) Но, учитывая тот факт, что кратковременное лечение ламивудином приводит к обострениям и рецидивам болезни, а длительное его применение заканчивается развитием резистентности, использование этого препарата как монотерапии, так и в комплексном лечении ограничено (М Rizzetto, 2002, L Ruiz, 2002 и др)

Накапливаются данные по использованию энтекавира, адефовира, дипи-воксила и других синтетических аналогов нуклеозидов (А Т Арутюнов с соавт , 2005) Существенные недостатки противовирусной терапии заставляют разрабатывать новые средства и методы лечения хронического гепатита В

Проблема иммунологических расстройств при хроническом вирусном гепатите В является достаточно изученной, но при этом не привела к разработке эффективных методов иммунотерапии. В 1992г НПК «Комбиотех» изготовил первую отечественную рекомбинантную дрожжевую вакцину против гепатита В Доказана высокая иммуногенность вакцины, обеспечивающая длительный поствакцинальный иммунитет

В связи с этим поиск эффективной терапии и использование системы комплексной оценки иммунологического статуса и метаболических нарушений при хроническом гепатите В и хроническом «носителъстве» вируса являются важными задачами Актуальным может стать изучение влияния вакцинотерапии с иммуноадьювантами (нуклеинатом натрия и деринатом) на лабораторные показатели больных ХГВ

Настоящая работа выполнялась в рамках программно-целевых исследований «Современные технологии диагностики, профилактики и коррекции иммунологических расстройств» 01 200 202006 и в соответствии с областной целевой программой «Вирусные гепатиты», разработанной в целях реализации решения межведомственной комиссии Совета Безопасности Российской Федерации по охране здоровья населения от 28 03 ОЗг №1 и с одним из основных научных направлений ВГМА им Н Н Бурденко «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине»

Цель н задачи исследования Целью исследования является анализ и оценка эффективности комплексной дифференцированной иммунотерапии больных хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) и хронических «носителей» НВУ

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи

- изучить особенности иммуно-лабораторного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом В и хронических «носителей» НВУ с определением ключевых параметров расстройств и выявлением диагностически значимых тестов,

- документировать возможность формирования альтернативных изменений слагаемых иммуно-лабораторного статуса у пациентов с помощью частотного анализа,

- исследовать взаимосвязи межд\ иммунологическими, гематологическими и биохимическими показателями у больных хроническим гепатитом В и хронических «носителей» вируса гепатита В с помощью корреляционного анализа,

- охарактеризовать иммуно-лабораторную эффективность введения отечественной рекомбинаитной анти-НВУ-вакцины «КОМБИОТЕХ» на фоне базисной терапии хронического вирусного гепатита В,

- изучить возможность коррекции нарушений в лабораторной сфере у хронических «носителей» НВУ с применением рекомбинаитной антивирусной вакцины,

- оценить эффективность комбинированной терапии пациентам с перси-стирующими формами вирусного гепатита В с применением НВУ-вакцины и адъговаптоп" нуклеината натрия и дерипага,

- оценить эффективность каждого варианта используемой терапии НВУ инфекции в сравнительном аспекте,

- исследовать интегративные процессы в лабораторной сфере у испытуемых контингентов после проведения разновариантного лечения

Методы исследования Для решения поставленных задач в работе использовался широкий спектр общеклинических, лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов

Для обработки результатов исследований использовали описательную статистику. Дополнительно с помощью коэффициента диагностической ценности определяли формулу расстройств иммунной системы (ФРИС), формулу мишеней иммунокоррекции (ФМИ) (А М Земсков, 1997)

Для сравнения клинико-иммунологической эффективности при иммунотерапии использовалась ранговая оценка (А М Земсков, 1997) Для выявления взаимосвязей между иммунологическими, гематологическими и биохимическими показателями использовали коэффициент корреляции

Научная новизна В работе получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной

система комплексной оценки иммунологического статуса и метаболических нарушений у больных хроническим вирусным гепатитом В и «носителей» НВУ с определением ключевых параметров расстройств и выявлением диагностически значимых тестов, отличающаяся использованием методик статистического, графического, частотного и рейтингового анализов,

интегральные оценки параметров иммуно-метаболических корреляций, позволяющие выявить у больных персистирующими формами вирусного гепатита В участие в иммунном реагировании различных метаболических процессов,

методика согласования параметров иммунного статуса с динамикой гематологических и биохимических показателей у больных хроническим гепатитом В и «носителей» НВУ, позволяющая назначать пациентам адекватную терапию и оценивать ее эффективность,

методы матемагического анализа итогов иммуно-лабораторного обследования больных хроническим гепатитом В, отличающиеся от традиционных подходов к интерпретации лабораторных параметров и позволяющие устано-

вить, что базисное лечение не устраняет у пациентов расстройства лабораторного статуса, дополнительное включение в традиционную терапию вакцины против гепатита В и, особенно, при комплексном ее применении с нуклеинатом натрия и деринатом обеспечивает позитивную иммуно-лабораторную модуляцию изучаемых параметров,

структура составляющих лабораторного статуса больных персистирую-щими формами вирусного гепатита В, получающих вакцину против гепатита В «Комбиотех» как монотерапию, так и в комбинации ее с адъювантами- нуклеинатом натрия и деринатом, отличающаяся учетом динамики иммунного статуса в комплексе иммуно-метаболических корреляций, позволяющая рекомендовать указанную иммунотерапию в гепатологии,

частотный анализ итогов иммуно-лабораторного обследования больных хроническим гепатитом В и хронических «носителей» НВУ, обеспечивающий доказательность дифференцированного реагирования пациентов на однотипную патологию,

интегрированная система диагностики, позволяющая прогнозировать течение хронического гепатита В — утяжеление патологического процесса по схеме хроническое «носительство» НВУ - хронический гепатит В

Практическая значимость работы Полученные данные расширяют представления о патогенезе хронических форм вирусного гепатита В, что дает возможность проводить дифференцированную иммунотерапию больным

Рекомендована комплексная оценка лабораторных параметров у больных ХГВ и хронических «носителей» НВУ с использованием методик частотного, графического, статистического и рейтингового анализов как дополнительных объективных критериев определения эффективности проводимой терапии

Реализация и внедрение результатов работы Разработанный комплекс оценки лабораторных параметров у больных хроническими формами НВУ-инфекции используется в работе гепатологического отделения МУЗ ОКИБ, областного гепатологического центра г Воронежа, МУЗ ГКБ № 3 г Воронежа и ОАО МСЧ «Воронежсинтезкаучук»

Результаты исследования в виде программно-методического комплекса используются в педагогическом процессе на кафедрах инфекционных болезней, микробиологии и туберкулеза ВГМА, а также при обучении слушагелей ФУВ Воронежской государственной медицинской академии им Н Н Бурденко

Получен патент № 2166961 от 20 05 2001 г на изобретение «Способ лечения больных хроническим гепатитом В» Издано учебно-методическое пособие для студентов, клинических интернов и ординаторов, врачей инфекционистов «Клинико-фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при инфекционных заболеваниях» - Воронеж, «Истоки», 2005 год

Апробация работы Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научной конференции с международным участием (Новосибирск, 2002), на VI и VII Российских съездах врачей инфекционистов (Санкт-

Петербург, 2003, H Новгород, 2006), V и VI Российских научно-практических конференциях (2000, 2001), на I Всероссийской конференции по вакцинологии «Медицинские иммунобиологические препараты для профилактики, диагностики и лечения актуальных инфекции» (2004), на юбилейной научной конференции Курского медицинского университета (2005), на десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (2005), на областной научно-практической конференции (Воронеж, 2004)

Публикации По теме диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, в том числе 13 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

В работах, опубликованных в соавторстве, лично соискателю принадлежат в [16, 33] - разработка системы оценки иммунологических параметров, в [17,18,19,29] - модификация метода статистического анализа клинико-лабораторных параметров у больных вирусными гепатитами, используя коэффициент диагностической значимости, в [2,20,22,24,25,26,30] - разработка методов частотного и рейтингового анализов для оценки лабораторного статуса у больных хроническими форами гепатита В, в [3,6,7,21,27,28,31,32,37] - внедрение методов интегральной оценки параметров иммуно-метаболических корреляций у больных персистирующими формами гепатита В

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, библиографического списка из 455 наименований, 12 таблиц и 60 рисунков, изложена на 209 страницах

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность проблемы, подчеркнута значимость решения поставленных задач

В первой главе дан анализ новых концепций этиологии и патогенеза хронического гепатита В Освещены современные проблемы терапии хронической HBV инфекции Отмечена недостаточная эффективность традиционной терапии

Анализ научной литературы показал перспективность использования иммуностимулирующей терапии Подчеркнута актуальность исследований по верификации иммуно-метаболических корреляций при хронических формах вирусного гепатита В На основании проведенного анализа определены цели и задачи иссчедований

Во второй главе рассматриваются клинические аспекты и методы обследования больных хроническим гепатитом В и хронических «носителей» HBV, выделены основные клинические и контрольные группы больных

На базе областной клинической инфекционной больницы (МУЗ ОКИБ) г Воронежа было проведено обследование и лечение 185 больных персистирую-щей HBV-инфекцией, из них 111- хроническим гепатитом В и 74 хронических «носителей» HBV (HBsAg)

Все больные были разде!ены на 8 различных групп случайным методом

В каждой из выделенных групп лечение было проведено одним способом В качестве иммунотерапии использовались следующие препараты первая отечественная рекомбннантная дрожжевая НВУ-вакцина против гепатита В , разработанная НПК «КОМБИОТЕХ Лтд » (представляет собой HBsAg вируса гепатита В, подтипа «ау\\'») Вакцина вводилась трехкратно внутримышечно по 1 мл с интервалом в 30 суток больным хроническим вирусным гепатитом В и хроническим «носителям» НВУ,

натриевая соль РНК дрожжей (нуклеинат натрия), принималась внутрь по 0,5 г 2 раза в день в день прививки вакциной «КОМБИОТЕХ» и через 1 и 2 дня после нее больным хроническим вирусным гепатитом В и хроническим «носителям» НВУ,

деринат (высокомолекулярная ДНК, выделенная из молок осетровых рыб), вводился по следующей схеме 2 мл в/м однократно в день введения вакцины больным ХГВ и хроническим «носителям» НВУ и в течение последующих 4 дней в той же дозировке

Для контроля иммуно-лабораторных методик было обследовано 30 здоровых лиц аналогичного возраста, рандомизированных по основным показателям Первая группа больных хроническим гепатитом В умеренной активности являлась контрольной Пациентам этой группы (20 человек) было проведено традиционное базисное лечение с использованием энтеросорбентов (полифе-пан, энтеросгель), эубиотиков (лактобактерин, бифиформ), панкреатических ферментных препаратов (креон, мезим-форте и др )

Вторую (основную) группу составили 35 больных ХГВ, которым вводилась вакцина против гепатита В «Комбиотех» на фоне традиционной базисной терапии

Пациентам третьей и четвертой группы (29 и 27 человек соответственно) проводилось комплексное лечение вакциной с нуклеинатом натрия и вакциной с деринатом на фоне базисной терапии

Первую (контрольную) группу хронических «носителей» НВУ составили 20 пациентов, которым медикаментозное лечение не проводилось

Хронические «носители» НВУ, которые составили 2 группу (20 пациентов), 3 группу (22 человека) и 4 группу (12 больных), получали соответственно вакцину против гепатита В «Комбиотех», комплексное лечение вакциной с нуклеинатом натрия н вакциной с деринатом

Возрастные параметры всех групп были примерно одинаковы Распределение по полу и возрасту в клинических группах представлены в табл 1, 2 Возрастной состав всех групп существенно не отличался, преобладали мужчины в возрасте от 20 до 40 лет

Представлены варианты статистической обработки данных лабораторного статуса, включающих в себя 32 показателя гематологических, биохимических и иммунологических в шести основных и двух контрольных группах

Третья глава посвящена установлению типовых изменений иммуно-лабораторного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом В и хронических «носителей» вируса гепатита В

Оптимальное число больных в каждой группе для достоверности производимых исследований определяли по формуле (Л Е Холодов, В П Яковлев)

г?= 18.'+*'й

(М.-Мг)2 ,

где с 1 и а 2- среднее квадратичное отклонение, М] и М2 - средние арифметические величины показателей

Для выявления ключевых изменений параметров при изучаемой патологии вычислялся коэффициент диагностической значимости по следующей формуле

~(М2-Щ ,

где - о 1 и о 2 среднее квадратичное отклонение, М1 и М2 - средние арифметические величины показателей Чем меньше величина К], тем в большей степени данный показатель отличается от заданного уровня

С помощью указанного коэффициента выделялись ключевые изменения параметров и из них формировали формулу расстройств иммунной системы (ФРИС) - три показателя, в наибольшей степени отличных от уровня нормы по средним значениям и дисперсии , определяли формулу мишеней иммунокор-рекции (ФМИ) - три показателя, в наибольшей степени отличных от заданного уровня по средним значениям и дисперсии (А М Земсков, В М Земсков 1999)

Дополнительно применяли частотный анализ, выявляющий частоту патологии 2-3 степени выраженности у больных Анализ средних величин показателей является неточным, поскольку усредняет варианты показателей отдельных лиц в группе, а они могут быть весьма различными Суть частотного анализа заключается в определении количества пациентов, имеющих показатели определенной величины (например, содержание Т-клеток со второй или третьей степенью иммунной недостаточности) Данный подход наиболее точно характеризует расстройства лабораторных параметров у больных в наблюдаемой группе (А М Земсков, 1995)

Коэффициент корреляции выборки вычисляется по формуле, в числителе которой выборочный аналог математических ожиданий двух наборов данных, в

знаменателе - произведение выборочных аналогов дисперсии р

•у =1 /я -х)2 и,$п =1/и-£(х -у)2

Корреляционный анализ позволил установить, ассоциированы ли наборы данных по величине Если большие значения из одного набора данных были связаны с большими значениями другого набора, то это свидетельствовало о положительной корреляции, малые значения одного набора, связанные с большими значениями другого - об отрицательной корреляции, данные двух диапазонов, никак не связанные-о корреляции, близкой к нулю

Изучался иммуно-лабораторный стат>с у больных вирусным гепатитом В до базового лечения Установлен значимый рост уровня Т-клеток, их регуля-торных субпопуляций, кроме количества CD16+, которые были сниженными Также стимулированными оказались содержание В-клеток, основных трех классов иммунных глобулинов, потенцирование активированного НСТ-теста Из биохимических параметров было документировано накопление связанного и свободного билирубина, АЛТ, ACT, протромбина, рост тимоловой пробы

С помощью коэффициента диагностической ценности были отобраны ключевые показатели иммуно-лабораторного статуса, в наибольшей степени измененные от уровня нормы на основе оценки динамики средних значений параметров и их дисперсии (ФРИС) Э+3, CD16+ ~3, AJIT+3 - эозинофилия, увеличение содержания регуляторов аутоиммунных реакций и ACT предельной третьей степени

После традиционного базисного лечения, через 90 дней от начала терапии произошло значимое изменение параметров от исходного уровня данных Мишенями воздействия традиционной базисной терапии оказались следующие лабораторные показатели Бсвяз'з, CD8'i, AJ1T"2 Отмечалось снижение концентрации связанного билирубина и показателей АЛТ предельной и средней выраженности, а также минимальное падение содержания Т-супрессорных клеток В итоге существенно модифицировалась и ФРИС - НСТсп 3 Ig А+3, АЛТ+2, для сравнения фоновая формула имела вид Э+2> CD16"3, АЛТ 3 Приведенные данные констатируют недостаточную эффективность традиционного базисного лечения с сохранением отличий от нормы по 2 тестам иммунологического статуса и важному показателю функции печени - АЛТ По-видимому, эти данные являются основанием для поиска новых средств, используемых в лечении хронического вирусного гепатита В

Целью дальнейших исследований была оценка особенностей изменении слагаемых иммуно-лабораторного статуса у «носителей» HBV Набор тестов и принципы анализа полученных данных были аналогичными, как у лиц, страдающих вирусным гепатитом В Установлено, что у 20 «носителей» HBV из 32 показателей лишь 4 теста достоверно отличались от уровня нормы На фоне эо-зинофилии у «носителей» HBV отмечалось увеличение содержания высокоаффинных Т-лимфоцитов, CD 16+ падение количества В-лимфоцитов и стимуляция спонтанного НСТ-теста Эти данные количественно несколько расходятся с итогом обследования лиц, страдающих вирусным гепатитом В, у которых было зарегистрировано изменение 19 параметров

Ключевыми показателями, обобщенными формулой расстройств иммунной системы, оказались Э+3, CD16'3, CD6+2 - эозинофилия, значимое снижение числа клеток, регулирующих аутоиммунные реакции и рост активных Т-лимфоцитов 2 степени В принципе, ФРИС у носителей совпала с формулой расстройств иммунной системы у больных вирусным гепатитом В до лечения Э+3, CD16"3, АЛТ+3 - эозинофилия, дефицит CD16 и увеличение концентрации АЛТ третьей степени

Иными словами, при формировании «носительства» HBV отмечается типовая реакция иммунной системы, сходная, но значительно менее выраженная.

чем при гепатите Можно предположить, что хроническое «носительство» HBV и вирусное поражение печени при ХГВ имеют сходный патогенез, различающийся степенью вовлечения в патологию иммунной системы

Подтверждением этого заключения являются итоги частотного анализа, который выявляет не динамику средних значений показателей, а риски формирования значимой патологии 2-3 степени в популяции больных (рис 1)

Поскольку частотный анализ оперирует вероятностями формирования ги-по- или гиперфункции по конкретным тестам, вероятность патологии суммарно составляет 64 варианта Всего, как следует из данных рисунка, значимая вариация показателей лабораторного обследования больных хроническим гепатитом зарегистрирована по 34 тестам по 24 показателям - стимуляция, по 14 - супрессия К числу первых следует отнести лейкоциты, 'Г-хелперы, билирубин, связанный и свободный, тимоловую пробу Обращает на себя внимание факт если не равной, то, во всяком случае, достоверной вероятности индукции у разных больных одной и той же наблюдаемой группы пациентов по одним и тем же тестам (14 параметров) гипо- или гиперфункции - Т-клетки, CD6+, CD16+, CD 19+, IgA и М, ФЧ, НСТсп, НСТак, билирубин общий, АЛТ, ACT, грануло-циты Эти данные свидетельствуют о возможности альтернативного реагирования больных на патологический процесс

Моноцит. Сегмет-охд Палочкояд Эозин

D4+* CD»*'

,CD 16+*

Моноциты Сегментоид Шлочкояа Эошн

Лимф

IgM*

А Ig G Лей к • /

НЪ h

Н ФП

4 фч* COD \

НСТсп* С Кнц. Белок

АЛТ»

— параметры здоровых лиц

— % больных во 2 3 степенью супресснн параметров

— % больных со 2 3 степенью стмм> лакни п

АЛТ

— паборвторные показатели здоровых лиц

— У носителей HHV и и фен im' со 2 3 степенью супрессии параметров

— / носителей HBV ннфощин со 2 3 степенью стимуляции показателей

♦-достоверность различий при Р<0,05 Рис 1 Показатели иммуно-лабораторного статуса у больных ХГВ до лечения и хронических «носителей» НВУ по итогам частотного анализа

Вероятность разнонаправленной реакции слагаемых иммуно-лабораторного статуса при «носительстве» НВУ существенно меньше, чем у больных ХГВ По пяти тестам (общим лейкоцитам, СЭ6+, СО 16+, В-клеткам, иммунным глобулинам класса А) возможно формирование как активации, так и супрессии 2-3 степени

Интегральные процессы в лабораторной сфере пациентов характеризовались расчетом корреляционных связей (табл 1)

Таблица 1

Ассоциации показателей иммуно-лабораторного статуса у больных ХВГВ,

Показатели ХВГВ «Носители» НВУ «Здоровые» лица

Виды корреляций Виды корреляций Виды корреляций

Внутрисистемные Межсистемные Вне- 1 | системные | Внутрисистемные Меж- 1 системные Внесистемные Внутрисистемные Межсистемные Внесистемные

С1)3+ - +Лф - -НСТак + С04+ +Лф -С - -1 С06+ С04+ +Л +п -с +Бобщ +Бсвяз +Гл

СР4+ +С019+ +Лф - + С08+ + СП6+ + СШ6+ +1ЕА +м - + С06+ +Л +Лф +п -с +э -АЛТ +ТП

С08+ - - - + С06+ + СШ6+ +м - - +Бобщ +Бсв?з +Ам +ТП

С06+ - - - + СБ16+ +ГЁА +м - - +л -(Лф +п -с +Бобщ +Бсвяз +Ам +ТП

С016+ - +Лф - - - - +п +э +АСТ +х +Гл

СО 19+ - - - + С06+ - - + СЭ6+ +IgM -НСТсп +л +Лф +Бобщ +Бсвяз +Ам +ТП

1ЙА - - - + СП6+ - +Бобщ +НСТсп - -

- +п - - +п +Бобщ +НСТсп - +АСТ +ПТИ +Бсвоб

- - - - -э - -НСТак - +Х +Гл

ФП - - - +м - - -п +э -м +Х -Гл -АЛТ +Бсвяз

ФЧ - - - - - +Бобщ -Гл - - -

НСТсп - - - - - - - +Лф +АСТ +Бобщ Тл -Бсвчз -Бсвоб

НСТак - +Лф - - - - - - -

Выявлялись внутрисистемные (между слагаемыми иммунологического статуса), межсистемные (между иммунологическими и гематологическими тестами) и внесистемные (между иммунологическими и биохимическими показателями) ассоциации Установлено, что у здоровых лиц документировано 64 достоверные корреляции 11 внутрисистемных, 20 межсистемных, 34 внесистемных. Среди иммунологических параметров согласованная динамика чаще регистрировалась у высокоаффинных Т-клеток, НСТсп и НСТак При формировании хронического гепатита В число согласований в лабораторной сфере резко снижается, до 6 случаев Причем внесистемные ассоциации у больных вообще отсутствуют (табл 1) Общее количество значимых связей у хронических «носителей» НВУ составило 25, по сравнению с шестью у пациентов с ХГВ, из них 13 - внутрисистемных, 8 - межсистемных, 4 - внесистемных Эти данные позволяют заключить, что при «носительстве» НВУ интегральные процессы в лабораторной сфере являются более обширными, чем при хроническом гепатите

Таблица 2

Ассоциации показателен пммуно-лабораторного статуса у больных

ХГВ после проведения базового лечения

Показатели Виды корреляций

Внутрисистемные Межсистемные Внесистемные

СОЗ+ +С08+ +СМ+ +С019+ +СЭ6+ +СЭ16+ +л +Лф -

С04+ +СЭ19+ +С06+ +СБ16+ +л +Лф -

С08+ +С06+ +л -

СОб! +С016+ +л +Лф -

СИ 16+ - +Лф

СО 19+ +СИ6+ +С016+ +Л +Лф -

1§А - -нь +ТП -X -ОБ

1£М +ДО -

ДО - -X

ФП - -

ФЧ - -

НСТсп - +п -

НСТак - -АСТ

Через 3 месяца после базовой терапии у больных ХГВ отмечается увеличение значимых корреляционных зависимостей с 6 до 30, особенно внутри- и межсистемных (табл 2)

Конкретно, общие Т-лимфоциты согласованно изменялись с пятью Т-В-зависимыми показателями, Т-хелперы - с тремя Положительные ассоциации

основных популяций и субпопуляций лимфоцитов были установлены количеством общих лейкоцитов и недифференцированных лимфоцитов Внесистемные интеграции иммунологических и биохимических тестов, которых вообще не было до лечения, были обнаружены в 5 случаях

Эти данные свидетельствуют о достижении определенных положительных изменений под влиянием базисного лечения, но все же недостаточно выраженных, поскольку уровня нормы достигнуть не удалось

В четвертой главе рассматриваются результаты дальнейшего исследования по изучению влияния анти-НВУ-вакцины «Комбиотех» на слагаемые им-муно-лабораторного статуса больных, страдающих вирусным гепатитов В, и «носителей» вируса

Проведение иммунотерапии рекомбинантной вакциной на фоне базового лечения больных ХГВ обусловливает позитивную динамику иммуно-лабораторных показателей, особенно после 3 вакцинации, которая выражается в снижении излишней активации Т-В-звеньев иммунитета, аллергизации организма, нормализации ряда метаболических параметров

Формула мишеней иммунокоррекции после 3-х кратного использования вакцины у больных ХГВ включала С04+2, СО 19 2, СГЖ2 - накопление Т-хелперных клеток 2 степени, снижение уровня В-лимфоцитов также средней выраженности и минимальное падение Т-супрессоров В результате, составляющие ФРИС включают Э+з, НСТсп+3, СГХ/] - эозинофилия и активация НСТсп 3 степени и накопление СБ6+ - первой Относительно фоновой ФРИС произошло изменение спектра диагностически значимых показателей С016"3 сменилось на НСТсп+з, АЛТ+з на СОб+ь а избыток эозинофилов сохранился Показатечи больных ХГВ Показатели «носителей» НВУ

*- достоверность различии при Р<0,05 Рис 2 Показатели иммуно-лабораторного статуса у больных ХГВ после проведения базового лечения и трехкратной вакцинации и у хронических «носителей» НВУ после введения вакцины по итогам частотного анализа

Выявлено, что у больных после проведения полного курса иммунотерапии вакциной произошло увеличение риска гиперфункции 2-3 степени по эозино-филам, палочкоядерным лейкоцитам, CD6, IgA, IgM, IgG, AJIT, снижение CD 16 (рис 2) Стимуляция спонтанного HCT теста сочеталась с супрессией этого показателя у разных пациентов Следует отметить, что вероятность разнонаправленного реагирования больных ХГВ значимо снизилась после проведения комплексного лечения вакциной

Отмечалось увеличение количества достоверных корреляционных связей между показателями Общее число их составило 38, что значительно превышает их количество до лечения и после проведения базисной терапии (табл 3)

Таблица 3

Ассоциации показателен иммуно-лабораторного статуса у больных ХГВ после трехкратного введения вакцины на фоне базисной терапии

Показатели Виды корреляций

Внутрисистемные Межсистемные Внесистемные

CD3+ +CD4+ +CD19+ +CD6+ +ФП +Л +С +Лф +Бсвоб +ОБ

CD4+ +CD6+ +ФП +Л +Лф +Бобщ +Бсвоб

CD8+ -НСТак +л +с +Ам

CD6+ - +л +с +Лф +м -

CD 16+ - - -

CD19+ +CD6+ +Л +с +Лф +м +п +АЛТ

IgA +IRG - -ОБ

IgM +ФП - -Бсвоб

IgG - -э -ОБ

ФП - - -

ФЧ - -Hb -

НСТсп +НСТак - -

НСТак - - -

Наиболее существенными оказались межсистемные ассоциации (18), чуть меньше - внутрисистемные (11) и внесистемные (9) Общая динамика Т-лимфоцитов оказалась согласованной с вариациями Т-хелперов, СЭ6+, В-клеток, фагоцитарного числа, соответственно, СП4+ - с высокоаффинными Т-лимфоцитами и фагоцитарным числом В-клетки ассоциировались с СЭ6+. 1сА

- с ^О, 1цМ - с ФЧ, НСТсп - с НСТак, в подавляющем большинстве случаев связи были положительными

Среди гематологических параметров наиболее часто вступали в коррелятивное взаимодействие с иммунными параметрами лейкоциты, лимфоциты, сегментоядерные клетки, моноциты, палочкоядерные лейкоциты, эозинофилы, гемоглобин

Из биохимических тестов, ассоциированных со слагаемыми иммунного статуса, следует назвать свободный, связанный и общий билирубин, общий белок, амилазу, АЛТ Количество значимых взаимозависимостей после введения вакцины было значительно выше, чем до лечения и после проведения базовой терапии, но меньше, чем у здоровых лиц

Спектр измененных лабораторных показателей у «носителей» НВУ через 3 месяца от начала вакцинации оказался иным Мишенями действия вакцины оказались Лф+ь ^ А+1, СБ4 - стимуляция количества лимфоцитов, продукции иммунных глобулинов класса А и снижение уровня Т-хелперов

Однако, поскольку динамика показателей оказалась минимальной (I степени), эти данные являются несущественными и, в общем, характеризуют низкую эффективность вакцинации «носителей» НВУ Подтверждением этого заключения является спектр тестов, обобщенных ФРИС Э\ НСТсп+3, Состав ключевых показателей, хотя и поменялся от исходного, но высокая степень изменений свидетельствует значимость изменений

У НВУ-« носителей» по результатам частотного анализа отмечалось излишнее накопление эозипофилов, СВ6+, Т-супрессоров, потенцирование метаболической способности нейтрофилов и падение количества клеток, регулирующих аутоиммунные нарушения В сумме по 5 тестам из 64, что, надо признать, было лучше, чем до вакцинации Трехкратное введение рекомбинантной вакцины «носителям» обуславливает более низкую коррекцию иммуно-лабораторных расстройств, чем у больных ХГВ Отмечается увеличение количества ассоциативных связей до 41, что почти в 2 раза превышает аналогичные данные до иммунотерапии

Таким образом, определенная позитивная динамика изученных показателей после введения рекомбинантной вакцины «носителям» все же проявилась Однако, поскольку суммарная иммуно-лабораторная эффективность комплексного лечения не является абсолютной, представляется допустимым дополнительное назначение пациентам иммуномодуляторов

Пятая глава посвящена изучению результатов комбинированной терапии пациентов вакциной «КОМБИОТЕХ» с нуклеинатом натрия Эффективность устранения патологических изменений иммуно-лабораторных показателей у больных ХГВ отмечалась уже после первой вакцинации с прогрессивным нарастанием действенности при последующих введениях лекарств

В конце курса лечения 31 показатель не отличался от нормы, сохранилась лишь излишняя стимуляция сиюминутной готовности нейтрофилов периферической крови генерировать кислородные радикалы, что оценивалось тестом с нитросиним тетразолием Причем, подтвердились иммуномодулирующие свой-

ства нуклеината натрия Мишенями действия комплекса вакцины с адъювантом оказались CD16+2, Э "2, ТП~2 — рост исходно сниженного числа CD 16+, падение уровня изначально повышенных эозинофилов и уменьшение величины тимоловой пробы второй (средней) степени во всех случаях

Спектр тестов, объединенных формулой расстройств иммунной системы, был следующим НСТсп+ь IgA+i, CD6+i - стимуляция спонтанного HCT теста, концентрации Ig А и количества носителей аффинных рецепторов Т-клеток минимальной выраженности

*-достоверность различий при Р<0,05 Рис 3 Иммуно-лабораторный статус у больных ХГВ после базисной терапии, трехкратной вакцинации с нуклеинатом натрия и у «носителей» HBV после вакцинотерапии с нуклеинатом натрия по итогам частотного анализа

Итоги проведения частотного анализа (рис 3), в принципе, подтверждают это заключение по 6 параметрам из 64 возможных отмечалась достоверность вариаций Патология сохранилась по CD6+ и спонтанному HCT тесту (стимуляция) По динамике CD 16+ и свободному билирубину вероятность формирования гипо- и гиперфункции у больных вирусным гепатитом В оказалась достоверной После проведения одного базового лечения у больных ХГВ и его комбинации с антивирусной вакциной эти изменения были более значительными

Таким образом, введение рекомбинантной HBV-вакцины в сочетании с нуклеинатом натрия у больных ХГВ обусловливает значительное устранение неспецифических изменений иммунологических, гематологических и биохимических параметров

Эффективность комплексной иммунотерапии «носителей» HBV оказалась менее выраженной у вирусоносителей, чем при гепатите В

Проведение 3-х кратной комплексной вакцинации (вакцина +нуклеинат натрия) обусловило увеличение содержания лимфоцитов (этот тест был исходно нормален), стимуляцию количества клеток, регулирующих аутоиммунные реакции (данный механизм был супрессирован)

АЛТ

АЛТ*

—лабораторные покипели здоровых лиц

лиц со 2 3 степенью супре«ени покатателсЯ —лнц со 2 3 степенью стнмулаинм параметров

-лабораторные показатели здоровых лиц

-*-% больных ХГВ со 2 3 степенью супрессии параметров ° % больных ХГВ со 2 3 степенью стимуляции показателей

Таблица 4

Ассоциации показателен иммуно-лабораторного статуса у больных ХГВ и у «носителей» НВУ после комплексной терапии вакциной и нук-

Показатели ХГВ Хроническое «носительство»

Виды корреляций Виды корреляций

Внугрисист Межсист Внесист Внутрисисг Межсист Внесист

СОЗ+ +СР4+ +СБ8+ +С06+ -^А кш +ФЧ +Л -соэ +с +Лф +ТП +Ам +х -Гл +ПТИ +Тх +В +ФЧ +Л +Лф -Ам

СБ4+ +С019+ +С06+ +С016+ +ФП -^А +Л +Лф +ТП +АЛТ +Ам +х -Гл +В +Лф -Гл

С08+ - +Л +с +ПТИ - +С -Э +М -Бобщ -Бсвоб -ТП -Ам

СП6+ +ФП +Л +с +Лф +ТП +Ам +Х +ПТИ - - +Бсвоб +ТП

С016+ -1еМ -ДО +ФЧ -НСТсп -соэ +с +Лф -АСТ -ТП +ОБ +НСТсп +НСТак - -Бсвоб -АСТ +Х

СО 19+ +ФП -нь +АЛТ +Тау +1цМ +Лф -Гл

1еА +гес, - -Бил общ -Бил своб +Гл -1ёМ -НСТак -СОЭ +п -Тл +Х

Ш - -нь +АЛТ +АСТ +Гл -ОБ - -НЬ -

ЧО -ФЧ +СОЭ -п +Гл - - +Бсвоб +Бобщ +0Б -ПТИ

ФП +ФЧ -нь СОЭ +Лф +ТП - - -

ФЧ - -соэ +п -Гл - - -АСТ

НСТсп +НСТак -м -X +НСТак -п -Гл

НСТак - +нь -м - - - -

Также произошло снижение количества эозинофилов Таким образом, по двум параметрам из трех динамика была позитивной В результате после проведения курса комплексной иммунотерапии у «носителей» лишь по уровню CD6+ и НСТсп наблюдались отличия от нормативных значений

По частотному анализу у пациентов в последний срок обследования из 64 возможных отклонений от уровня нормы по 3 были отличия накопление CD6+, стимуляция спонтанного НСТ теста и недостаточность CD 16+ (рис 3)

Мишенями воздействия комплексной иммунотерапии оказались CD16+2, Лф+2, Э"] Диагностически значимыми ключевыми параметрами, в наибольшей степени измененными от нормальных значений (ФРИС), оказались CD6+2, НСТсп+2, CD16-,

Достаточно демонстративна динамика интегративных процессов в организме больных ХГВ после сочетанного применения вакцины и нуклеината натрия на фоне базисной терапии Суммарное количество связей достигло 79, что превысило показатели у здоровых лиц 23 из них были внутрисистемными, 26 -межсистемными, 30 — внесистемными В перекрестную интеграцию оказались задействованы, в основном, параметры клеточного звена иммунитета и В-лимфоциты (табл 4)

В перекрестную интеграцию оказались задействованы, в основном, параметры клеточного звена иммунитета и В-лимфоциты В числе гематологических тестов, ассоциированных с иммунологическими показателями, были, в основном, лейкоциты, лимфоциты, сегментоядерные клетки, реже гемоглобин и моноциты Обращают на себя чнимание знаки выявленных корреляционных связей У лейкоцитов и лимфоцитов они были положительными, у моноцитов и гемоглобина отрицательными

Требует особого внимания наличие согласованной динамики содержания Т-лимфоцнтов с тимоловой пробой и амилазой, холестерина с глюкозой, тяжелых иммунных глобулинов с АЛТ, ACT, тимоловой пробой, общим белком и т д Понятно, что такие сильные корреляционные связи между изученными параметрами не могут быть случайными Они свидетельствуют о единстве реагирования различных, на первый взгляд не связанных между собой, систем на патологический процесс Причем эти взаимодействия, как показывают представленные данные, существенно меняются в зависимости от характера лечения Мы полагаем, что указанная закономерность является временной, связанной с мобилизацией защитных возможностей организма

Положительная динамика у хронических «носителей» под влиянием вакцинотерапии с адъювантом (нуклеината натрия) сочеталась с увеличением числа достоверных корреляционных связей между параметрами От исходных значений их количество увеличилось до 42 Особенно значимыми были ассоциации между иммунологическими и биохимическими показателями, достигшие в сумме 20 Так вариации Т-клеток, их регуляторные субпопуляции с хелперны-ми и супрессорными свойствами согласовались с уровнем амилазы, глюкозы, свободного, связанного и общего билирубина, ACT, тимоловой пробы, холестерина Число В-лимфоцитов и Ig G оказалось ассоциированным с общим и связанным билирубином, тимоловой пробой, общим белком, холестерином и

протромбином, поглотительная и метаболическая функция фагоцитов — с ACT и глюкозой Важной особенностью было наличие отрицательных ассоциаций Т-клеток и Т-хелперов с параметрами метаболического статуса, а положительных — у Т-супрессоров и основных иммунных глобулинов класса G (табл 4)

Внутрисистемные ассоциации оказались значительно скромнее Установлена зависимость уровня «носителей» маркера СДЗ+ от Т-хелперов, фагоцитарного числа клеток, Т-хелперов - от B-лимфоцитов, СД16+- от метаболической способности нейтрофилов, В-клеток - от СД16+ и тяжелых иммунных глобулинов, спонтанного HCT теста — от активированного с нитросиним тетразолием

Межсистемные ассоциации сформировались, в основном, у Т-В-клеток Т-хелперов, Т-супрессоров, Ig А и М

В целом относительно исходного уровня динамика интегративных процессов значительно приблизилась к нормативным значениям, хотя и достигла их

В тестон главе приведен анализ результатов эффективности иммунотерапии HBV-вакциной за счет дополнительного применения дерината

Комбинация указанной терапии (на фоне базового лечения) ХГВ обеспечивает позитивную модуляцию параметров иммуно-лабораторного статуса с максимальной нормализацией ключевых показателей после трехкратной вакцинации с нуклеиновым препаратом Отмечалась активация поглотительной и метаболической активности фагоцитов с нормализацией остальных 30 иммуно-гемато-биохимических тестов

Определение ключевых мишеней комплексного воздействия на больных, получивших курс дерината, о чем судили по составу формул мишеней иммуно-коррекции, показало, что ими оказались носители высокоаффинных рецепторов Т-клеток, AJIT, эозинофилы, уровень которых достоверно уменьшился

Обращает на себя внимание тот факт, что до лечения пациентов эти параметры были увеличены, следовательно, эффект сочетания вакцины с дерина-том был модулирующим

Сопоставление спектра диагностически значимых тестов в ФМИ с ФРИС выявило, что по CD6+ и AJIT динамика была позитивной, направленной в сторону нормы В итоге, в формулу расстройств иммунной системы после окончания лечения, попали НСТсп+2, ФП+Ь CD16 - потенцирование метаболической активности и поглотительной функции фагоцитов 2-1 степени на фоне снижения количества CD16+ минимальной выраженности Напомним, что до лечения этот показатель был снижен до предельной 3 степени

Частотный анализ, выявляющий риск индукции патологии 2-3 степени, показал, что по фагоцитарному показателю, НСТсп активация была достоверно значимой, а по изначально уменьшенному CD16+ - супрессия сохранилась Наконец, по уровню CD6+ вероятность формирования гипо- или гиперфункции была примерно равной и математически значимой (рис 4)

Показатели больных ХГВ

С06+*

Показатели «носителей» НВУ

АЛТ

АЛТ

1бор»тприые показатели здоровых лиц лиц со 2 3 степенно супрессии показателей ' лиц со 2-Зстепснью стъму-иции параметров

-п&бор&ториые пок&штели здврсьык яиц

лиц со 2 3 степенью супрессии параметров 1нц со 2 3 степенью стимуляции показателей

*-достоверность различий при Р<0,05

Рис 4 Иммуно-лабораториый статус у больных ХГВ после базисной терапии, трехкратной вакцинации с деринатом и у «носителей» НВУ после вакцинотерапии с деринатом по итогам частотного анализа

После проведенной комплексной иммунотерапии с деринатом количество лостоверных корреляционных связей увеличилось до 112, что существенно превышает исходный уровень и число ассоциаций у «здоровых» лиц

Из 28 внутрисистемных согласований наиболее активными оказались общие Т-клетки и Т-хелперы, образовавшие по 6 и 7 ассоциаций с Т-В-зависимыми и фагоцитарными показателями В подавляющем большинстве случаев эти связи были положительными

Межсистемные корреляции иммунологических тестов были обнаружены с лейкоцитами, общими недифференцированными лимфоцитами, гранулоцита-ми, моноцитами, значительно реже - с гемоглобином и СОЭ Наиболее часто вступали в ассоциацию лейкоциты и гранулоциты, лимфоциты и моноциты В общей сумме межсистемных корреляций было 42

Число внесистемных согласований, в основном позитивных, также оказалось предельным - 42 В подавляющем большинстве случаев связи были отрицательными.

Обращает на себя внимание то, что различные варианты билирубина были негативно ассоциированными с Т-клетками, Т-хелперами, тестами, характеризующими поглотительную и метаболическую активность фагоцитов Отмечались положительные корреляционные связи холестерина с Т-лимфоцитами, т-хелперами, СД16+, спонтанным и активным НСТ тестами и отрицательные - с концен грацией 1дСг Также достаточно часто динамика концентрации глюкозы в периферической крови согласовалась с вариацией некоторых В-зависимых и Фагоцитарных тестов

На основании полученных данных можно сделать вывод, что дополнительное использование вакцины и дерината вполне оправдано и достаточно перспективно

У хронических «носителей» HBV, получивших курс вакцинотерапии с деринатом, позитивным моментом является стимуляция Т-клеточного звена иммунитета и НСТсп теста

Формула мишеней иммунокоррекции выявила минимальную динамику содержания лимфоцитов, палочкоядерных нейтрофилов и НСТсп теста Эффективность воздействия была небольшой, о чем свидетельствует формула расстройств иммунной системы - CD6\ НСТсп+2, CD4+i

Таким образом, действенность комплексного воздействия одного и того же набора лекарственных иммунотропных препаратов зависит от вида патологии у пациентов и исходного характера расстройств иммуно-лабораторного статуса У «носителей» вируса гепатита В низкая действенность вакцинотерапии несколько возрастает после дополнительного применения дерината, но уступает таковой при гепатите В

Влияние комбинации антивирусной вакцины с деринатом на интегральные процессы в организме вирусоносителей оказалось более значительным, чем у лиц с хронической вирусной инфекцией, суммарное количество значимых корреляций составило 122 Распределение ассоциаций по видам - внутри-, межи внесистемные соответственно составило 30, 38, 54 Преобладающими оказались согласования между иммунологическими и биохимическими параметрами Практически весь набор изученных метаболических тестов сказался задействованным в корреляции со слагаемыми иммунологического статуса Наиболее часто в число ассоциаций попадали печеночные трасаминазы, реже различные виды билирубина, амилаза, еще реже - холестерин, глюкоза крови, протромбин и общий белок Из иммунологических тестов — только фагоцитарный показатель

Внутрисистемные ассоциации чаще всего образовывали основные популяции - Т- и В-клетки, а также Т-хелперы, межсистемные - тяжелые иммунные глобулины класса М, фагоцитарный показатель и активированный НСТ-тест

В седьмой главе проводится оценка действенности каждого варианта терапии в сравнительном аспекте. Проведенные исследования показывают, что включение в традиционный набор лекарственных препаратов, получаемых больными вирусным гепатитом В иммунотропных средств (антивирусной вакцины и модуляторов защитных реакций - нуклеината натрия и дерината), повышает эффективность комплексного лечения.

Для этой цели использовалась ранговая методика (А М Земсков и соавт , 1999) Суть ее заключается в том, что измеряется мобильность показателей по их изменениям от фоновых значений, их нормализация - по динамике абсолютных значений параметров и частотному анализу, определяющему риск формирования патологии 2-3 степени Анализировались совпадения слагаемых формулы расстройств иммунной системы и формулы мишеней иммунокоррекции по спектру изменений в сторону нормы Подсчитывали количество досго-

верных корреляционных связей иммунологических, гематологических и биохимических показателей Учитывались только «сильные» связи, тес коэффициентом корреляции выше 0,6

Максимальные изменения оценивались одним рангом, затем двумя, тремя и т д После сложения рангов делалось заключение о максимальной эффективности воздействия при минимальной их сумме Итоги интегральной оценки действенности дифференцированного лечения приведены в табл 5

Таблица 5

Интегральная оиенка эффективности иммунотерапии вирусного гепатита В и хронического «носительства» НВУ в рангах

Нозоформа Срок обследования (в днях) Эффективность

Вирусный гепатит В 30 60 90 Б/л+В+НН, Б/л +В+Д, Б/л +В, Б/л Б/л+ В+НН, Б/л + В+Д, Б/л +В, Б/л Б/л+ В+НН, Б/л+ В+Д, Б/л +В, Б/л

30 В+НН, В+Д, в

«Носители» НВУ 60 В+НН, В+Д, в

90 в+нн, В+Д, в

Обозначения Б/л - базисное лечение, В — вакцинотерапия, НН - нуклеинат натрия, Д-деринат

Как следует из данных таблицы, предельная мобильность параметров от исходного уровня через месяц после реализации комплексного лечения была достигнута при использовании комплекса Б/л+В+НН, на втором месте расположились Б/д+В+Д, б/л+В и на последнем - одно традиционное лечение Через 60 суток была установлена аналогичная закономерность, через три месяца варианты лечения по снижающейся действенности расположились в следующем порядке Б^л+В+Д, Б/л+В+НН, Б/л4 В Б/л

Наибольшая нормализация параметров была у больных, получивших сочетание вакцины с нуклеинатом натрия, далее - с деринатом По частотному анализу самой активной оказалась комбинация вакцинотерапии с деринатом, далее с нуклеинатом натрия Аналогичные результаты были получены при сопоставлении слагаемых киочевых формул

Максимальные интегративные процессы развивались соответственно итогу частотного ачализа Обращается внимание на то, что суммарная действенность лечения возрастала по мере увеличения количества вакцинаций и циклов

введения иммуномодуляторов Итоговая оценка эффективности комплексной терапии хронического гепатита В расположила все варианты в следующем порядке Б/л+В+Д, Б/л+В+НН, Б/л+В, Б/л

У лиц, страдающих «носительством» вирусного гепатита В, набор назначаемых иммунотропных препаратов был аналогичным, за исключением того, что данной группе базового лечения не проводилось

Следует признать, что у «носителей» НВУ эффективность иммунотерапии оказалась значительно меньшей, чем у страдающих хронической инфекцией Однако и в этом случае регистрировалась некая положительная динамика изученных параметров с прогрессивным увеличением при удлинении длительности лечения Наиболее активными оказались сочетания вакцины против гепатита В с иуклеинатом натрия и того же препарата с деринатом Наименее действенным было применение одной вакцины

Для выбора оптимального варианта лечения следует также учитывать мишени его действия, на основе которых разрабатываются показания для применения С помощью коэффициента диагностической значимости рассчитывались ключевые параметры каждого варианта воздействия (табл 6)

Таблица 6

Ключевые параметры иммуно-лабораторных расстройств у больных вирусным гепатитом В и хронических «носителей» НВУ инфекции

Нозоформа Группы больных ФРИС ФМИ

хгв Фон Э+2, СШ6"з, АЛТ+з -

Б/л НСТсп+з, 1^3, АЛТ+2 Бсвяз'з, СБ8"Ь АЛТ'г

Б/л+В Э+3, НСТсп+з, СПб+, СБ4+2, СШ9"2, СП8'2

Б/л+В+НН НСТсп+,,1ё А\,СП6+, СБ16+2, Э"2,ТП-2

Б/л+В+Д НСТсп+2, ФП+ЬС016-, Э'з, АЛТз, С06 \

Носители НВУ Фон Э+3, СБ 16 "з, СЭ6+2 -

В Э+3, НСТсп+з, 1бА+2 Лф+Ь 18А+ь СЕМ",

В+НН С06+2,НСТсп+2, СБ 16", СБ 16 +2, Лф+2, Э",

В+Д СБ6 +3, НСТсп+2, С04+, Лф+,, П+ь НСТсп+,

Обозначения Б/л - базисное лечение, В - вакцинотерапия, НН - нуклеинат натрия, Д- деринат

Как видно из представленных данных, набор диагностически значимых показателей во всех случаях оказался дифференцированным Так у лиц, страдающих вирусным поражением печени, мишенями базовой терапии оказались два теста, относящиеся к метаболическому обмену, и один к иммунологическому статусу Дополнительное применение антивирусной вакцины обусловило наиболее значимую вариацию тестов Т-В звеньев иммунитета, причем вектор динамики оказался, в основном, отрицательным от исходного повышенного уровня Нуклеиновые препараты обусловили изменения иммунологических, гематологических и метаболических параметров Конкретно В+НН обеспечили стимуляцию числа СО 16+, снижение уровня эозинофилов и тимоловой пробы средней (второй) степени, а В+Д - снижение СП6+, АЛТ и эозинофилов 2-3 степени

Мишени действия тех же препаратов у «носителей» НВУ оказались иными (табл 6) Причем в подавляющем большинстве случаев степень вариаций оказалась минимальной, что вписывается в общую закономерность невысокой эффективности иммунотерапии у «вирусоносителей»

Также достаточно важным является измерение собственной эффективности вакцины, нуклеиндта натрия и дерината Несомненно, само базовое лечение также оказывает определенное влияние на иммунологический статус, гематологические и биохимические показатели Для этой цели применялась следующая формула (А М Земсков и соавт., 1999)

Р и с - Р б / л Рис - Рб!л + В

Рис

Рис

* 1 о о %

или то же, но комбинации базового лечения с вакциной и нуклеиновыми модуляторами, где Рис — значение параметра в абсолютных величинах до начала лечения

Рб/л Рб/л + В Рб/л + НН Тб/л + Д

показатели после проведения дифференцированного лечения

Полученные цифры, выраженные в процентах, подвергались математической обработке на предмет определения достоверности различий от заданного уровня

Анализу подвергались также ключевые параметры, обобщенные в формулах мишеней иммунокоррекции

Установлено, что комбинация базового лечения с вакциной относительно одной традиционной терапии обеспечила достоверное изменение двух параметров из кчючевых трех - увеличение содержания Т-супрессорных клеток и снижение концентрации печеночной трансаминазы АЛТ (табл 7)

Таблица 7

Эффективность дифференцированной иммунотерапии от групп сравнения по ключевым параметрам в %

Сопоставления ФМИ от групп сравнения Хронический вирусный гепатит В Р Носители НВУ инфекции Р

Бсвяз -5% >0,05

В от Б/Л АЛТ -21 % <0,05 - -

СЭ8+ + 23,8% <0,05

СБ 16+ +31% <0,05 С016+ +28,5% <0,05

В+НН от В Э -25,9% <0,05 Лф +33,1% <0,05

П +6% >0,05 Э -45,6% <0,05

СБ6+ - 53 4% <0,05 Лф +18,7% <0,05

В+Д от В АЛ Г - 34,1% <0,05 П +11% <0,05

Э - 50% <0,05 нет СП -36,1% <0,05

Дополнительное использование нуклеината натрия на 31% увеличило количество СБ 16+, падение числа эозинофилов на 25,9% - также двух тестов из трех Применение дерината снизило уровень СП 16+ на 53,4%, АЛТ - на 34,1%, эозинофилов - на 50%

У «носителей» НВУ нуклеинат натрия относительно уровня вакцины обеспечил рост исходно уменьшенного количества регуляторов аутоиммунных реакций, снижение завышенной концентрации эозинофилов и стимуляцию изначально нормального количества лимфоцитов

В целом установлена положительная динамика двух слагаемых ФМИ из трех В аналогичных условиях деринат обеспечил позитивную динамику теста, характеризующего метаболическую активность нейтрофилов периферической крови

Эти данные доказывают, что дополнительное использование нуклеината натрия или дерината повышает эффективность вакцинотерапии В свою очередь применение вакцины у больных хроническим вирусным гепатитом В также стимулирует действенность базового лечения

Определенный интерес представляет анализ расстройств иммуно-лабораторного статуса ассоциативных связей ключевых показателей, обобщенных в ФРИС после проведения дифференцированного лечения

Так у лиц с хроническим вирусным гепатитом В диагностически значимые изменения, отобранные после базового лечения, вообще не образовали значимых корреляционных связей

Применение традиционной терапии и вакцинации обеспечило интеграцию слагаемых ФРИС с 9 показателями (рис 5)

Особенно активными в этом плане оказались СЭ6+, сформировавшие ассоциации с лейкоцитами, сегментоядерными клетками, 1имфоцитами, моноци-

там и. а также с Т-клеткам и и Т-хелп ерами. Эти данные демонстрируют участие в патологии лимфоцитарного, моноцитаркого и гранулем («тарного ростков.

Рис. 5. Корреляционный анализ связи ключевых параметров (ФРИС) у больных вирусным гепатитом В после проведения базового лечения и вакцинации

Дополнительное назначение пациентам нуклеината натрия увеличило число согласований до 23, включив в них, кроме указанных выше, биохимические показатели.

При этом определенный интерес представляет обнаруженная отрицательная зависимость уровня иммунных глобулинов класса Л от общего связанного билирубина, положительная - от концентрации глюкозы, негативная - от содержания регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов.

Дериват оказался еще более активным- 26 ассоциаций. Особенно демонстративными оказались показатели, характеризующие метаболическую и поглотительную функцию фагоцитов, соответственно 11 и 8 корреляций.

Таким образом, складывается впечатление, что по мере повышения эффективности комплексного лечения, число значимых внутри-, меж- и внесистемных ассоциаций существенно возрастает.

Обнаруженная закономерность наблюдалась и при «носительстве» НВУ.

Итак, слагаемые ФРИС после вакцинации образовали сильные связи с 5 показателями (рис. 6).

Рис 6 Корреляционный анализ ключевых параметров (ФРИС) у «носителей» НВУ после вакцинации

После дополнительного использования нуклеината натрия их число возросло до 11, а после дерината - до 37

В последнем варианте лечения динамика С06+ была согласована с 7 иммунологическими, с 4 гематологическими и 5 биохимическими показателями, уровень спонтанного НСТ-теста согласовался с тремя иммунологическими, двумя гематологическими и тремя биохимическими тестами «Носители» маркера СД4+ ассоциировались соответственно с 6, 3 и 4 показателями

Расшифровка данных в последнем случае (вакцина+деринат) показала, что увеличение количества Т-хелперов прямо связано со стимуляцией уровня Т-В-клеток, СЭ6+ и СО 16+, фагоцитарного числа, количества общих лейкоцитов, недифференцированных лимфоцитов, АЛТ, глюкозы и снижением спонтанного НСТ-теста, концентрации моноцитов, протромбина, активности амилазы

Понятно, что такие ассоциации между параметрами не могут быть случайными и свидетельствуют о развитии сложных интегративных процессов в лабораторной сфере при введении нуклеиновых модуляторов

При этом следует отметить, что число сильных корреляционных связей в данном случае превышает данный показатель у «здоровых» лиц, что, по-видимому, связано с некими инерционными процессами в организме в результате проведенного комплексного лечения

Видимо в более поздние сроки эти особенности исчезнут Учитывая факт, что у больных наблюдалось явное улучшение состояния здоровья, данные закономерности следует считать позитивными

Таким образом, следует утверждать, что проведение вакцинации на фоне базового лечения больных вирусным гепатитом В повышает итоговую эффек-

тивность иммунотерапии Применение нуклеината натрия и, особенно, деривата еще в большей степени потенцирует действенность комплексного лечения

У «носителей» ИВУ наиболее активным оказалось одновременное применение вакцины с нукленнатом натрия, чуть ниже - вакцины с деринатом В любом случае проведение вакцинации и введение модуляторов иммунологических реакций - нуклеината натрия и дерината исследуемым лицам вполне оправдано и целесообразно

Таким образом, несмотря на особенности и сложности патогенетических механизмов вирусного гепатита В, можно выделить общую методику обследования пациентов, включающую комплексную оценку их иммуно-лабораторного статуса с определением ключевых параметров расстройств для изучения эффективности проводимой терапии, формирование интегрированной системы диагностики, позволяющей прогнозировать течение хронического гепатита В

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1 У больных хроническим вирусным гепатитом В установлена активация Т-В-звеиьев иммунитета, селективная стимуляция спонтанного НСТ-теста, развившиеся на фоне эозинофилии и характерных изменений биохимических показателей Ключевыми параметрами иммуно-лабораторных расстройств, обобщенными формулой расстройств иммунной системы являются Э+2, С016"3, АЛТ+3 При формировании «носительства» ИВУ отмечается типовая реакция иммунной системы сходная, но менее выраженная, чем при гепатите Выявлен дисбаланс Т-звена иммунитета, активация метаболической активности фагоцитов, эозинофилия ФРИС у «носителей» НВУ, в основном, совпала с показателями у больных ХГВ Э з, СШ6"3,С06 2

2 Частотный анализ, оперирующий риском индукции значительной выраженности иммунологических расстройств, у пациентов является более информативным, чем оценка динамики средних значений параметров С его помощью у больных с персистирующей IГВV инфекцией выявлены альтернативные изменения ряда иммуно-лабораторных показателей

3 У здоровых лиц, у больных, страдающих хроническим вирусным гепатитом В, и «носителей» НВУ установлены дифференцированные интегральные связи между внутрисистемными (иммунологическими) и межсистемными (иммунологическими, гематологическими), внесистемными (иммунологическими, биохимическими) ассоциациями параметров, что косвенно свидетельствует об участии в иммунном реагировании не только личфоидного, но и гра-нулоцитарного, моноцитариэго ростков крови, метаболических процессов Общее количество сильных корреляционных связен прогрессивно снижается по схеме здоровые лица-носители ИВУ - больные хроническим гепатитом В

4 Базисная терапия хроническою вирусного гепатита В обусловливает тенденцию ч нормализации иммуно-лабораторного стат>са с сохранением избыточной активации основных звеньев иммунитета и изменений функций печени у пациентов после окончания лечения Проведение иммунотерапии рекомби-наетной вакциной на фоне базового лечения больных ХГВ обусловливает

позитивную динамику лабораторных показателей, особенно после третьей вакцинации, которая выражается в снижении излишней активации Т-В-звеньев иммунитета, аллергизации организма и нормализации ряда метаболических параметров ФМИ после 3-х кратного использования вакцины у больных ХГВ включала СЭ4+2, С019'2, С08"2

5 Трехкратное введение рекомбинантной анти-НВУ-вакцины «Комбиотех» «носителям» НВУ способствует определенной нормализации иммуно-лабораторных расстройств, но более низкой, чем у пациентов с вирусным гепатитом В Главными точками приложения вакцины (ФМИ) являются Лф+; 1&А\, СПС,

6 Включение в базисное лечение больным гепатитом В комбинированной терапии анти-НВУ-вакциной с нуклеинатом натрия обусловливает устранение патологических изменений лабораторных параметров уже после первого введения вакцины с постепенным нарастанием положительного эффекта при последующих введениях препаратов Формула мишеней иммунокоррекции включает СП16+2, Э"2, ТП"2 Эффективность комплексной иммунотерапии «носителей» НВУ значительно менее выражена, чем при ХГВ В числе мишеней комплексной иммунотерапии значатся СП1б+2, Лф+2, Э"!

7. Комбинация базового лечения рекомбинантной НВУ-вакциной с деринатом у больных хроническим вирусным гепатитом В обеспечивает выраженную позитивную модуляцию параметров иммуно-лабораторного статуса с максимальной нормализацией ключевых показателей после трехкратной вакцинации с адъювантом Ключевыми мишенями комплексного воздействия оказались Э"3, АЛГ3, СОб"2

8 Низкая эффективность вакцинотерапии у «носителей» НВУ возрастает при дополнительном применении дерината, но уступает таковой в аналогичной ситуации при вирусном гепатите В Главными точками приложения комплексной иммунотерапии являются ЛФ+1 П+, НСТсп+,

9 На основании интегральной оценки вариантов комплексной иммунотерапии по снижающейся эффективности у больных хроническим вирусным гепатитом В параметры расположились в следующем порядке Б/л+В+Д, Б/л+В+НН, Б/л+В, Б/л, у хронических «носителей» НВУ соответственно В+НН, В+Д, В

10 Нормализация измененных иммунологических и гематологических и биохимических показателей у больных хроническим гепатитом В и хронических «носителей» НВУ за счет применения анти-НВУ-вакцины с нуклеинатом натрия или с деринатом сопровождается активацией ассоциативных процессов в организме пациентов

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах.

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1 Эффективность дифференцированной иммунотерапии при носительстве HBsAg и хронического вирусного гепатита В / А М Земсков, Ю Г Притули-

на, В И Золоедов, М А Земсков // Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета - 2005 -Т 13 №1 - С 50-52

2 Принципы оценки результатов клинико-лабораторного обследования пациентов для диагностики и коррекции иммунных нарушений / А М Земсков, В М Земсков, В И. Болотских, Ю.Г Притулина, В И Золоедов, М.А Земсков, И Н Черкашин, А А Скорникова, И И Астанин //Системный анализ и управление в биомедицинских системах журнал практической и теоретической биологии и медицины М -2006 -Т 5 №2 -С 327-332

3 Притулина Ю Г Комбинированная иммунотерапия больных хроническими формами НВУ-инфекции, анти-НВУ-вакциной с нуклеинатом натрия // Системный анализ и управление в биомедицинских системах журнал практической и теоретической биологии и медицины М -2006 -Т 5 №3 -С 596-603

4 Притулина Ю Г Влияние рекомбинантной вакцины анти-НВУ вакцины и дерината на лабораторные показатели больных хронической НВУ-инфекции // Системный анализ и управление в биомедицинских системах- журнал практической и теоретической биологии и медицины М -2006 -Т 5 №3 -С 603-608

5 Альтернативность и ассоциативность приспособительных реакций организма, здорового человека, больных рассеянным склерозом, вирусным гепатитом В и носителей HBsAg / А М. Земсков, М А Луцкий, Ю Г Притулина, В И Болотских, М А Земсков, В И Золоедов // Успехи современной биологии -2005-Т 125 №2-С 140-150

6 Альтернативность и ассоциативность приспособительных реакций организма здорового человека, больных бронхиальной астмой, вирусным гепатитом В и носителей HBsAg / А М Земсков, М А Земсков, Ю Г Притулина, В И Болотских//Успехи современной биологии -2005 -Т 125 №3-С 239-246

7 Притулина Ю Г Особенности иммуно-лабораторного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом В и «носителей» НВУ-инфекции // Вестник Воронежского государственного технического университета -2006 -Т 2 №7-С 141-151

8 Притулина Ю.Г Возможности корреляции иммунных нарушений рекомбинантной вакцины против гепатита В // Вестник Воронежского государственного технического университета -2006 —Т 2 №7 -С 160-167

9 Притулина Ю Г Коррекция вакциной против гепатита В иммунных нарушений у больных хроническим гепатитом В // Эпидемиология и Вакцинопро-филзктика -2006 - №2 (33) -С 5-8

10 Притулина ЮГ Изучение влияния комбинированной иммунотерапии на лабораторные параметры у больных хроническим гепатитом В // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика -2006 -№2 (33) -С 10-13

11 Притулина Ю Г Иммунологические расстройства у носителей НВУ-инфекции и их коррекция // Системный анализ и управление в биомедицинских системах журнал практической и теоретической биологии и медицины М - 2006 - Т 5 №4 -С 924-927,

!? Притулина Ю Г Интегральные взаимоотношения лабораторных параметров при иммунотерапии больных хроническим гепатитом В П Системный анализ

и управление в биомедицинских системах журнал практической и теоретической биологии и медицины М - 2006 - Т 5 №4 -С 928-932

13 Притулина Ю Г Сравнительная эффективность комбинированной иммунотерапии больных вирусным гепатитом В и носителей НВбА§ // Системный анализ и управление в биомедицинских системах журнал практической и теоретической биологии и медицины М —2006 - Т 5 №4 - С 920-923

Статьи, материалы конференций

14 Притулина Ю Г , Шелковская Г А Динамика активности НВбА§ при заболеваниях гепатобилиарной системы // Тезисы докл IV съезда специалистов по клинической и лабораторной диагностики Белоруссии - Гродно, 1992 — С 200-201

15 Притулина Ю Г , Шелковская Г А , Усков Г А Некоторые аспекты длительного персистирования вирусного гепатита В и его исходы // Актуальные вопросы медицины тезисы науч-практ конф — Липецк, 1994-С 110

16 Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов в Воронежской области /ЮГ Притулина, Г А Шелковская, С И Никонова, С М Пегусов //Актуальные вопросы гепатологии тез докл I Белорусского симпозиума гепатологов — Гродно, 1994 — С 164

17 Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов по материалам 12 гор больницы / ЮГ Притулина, ГА Шелковская, А А Монастырский, С Н. Никонова // Тезисы докл 15 Воронежской областной конф терапевтов -Воронеж, 1995-С 197-198

18 Возможности коррекции иммунных нарушений при хронических вирусных гепатитах с использованием лазеротерапии / В Е Рычнев, Ю Г Притулина, Г Г Саломахин, Г А Усков // Инфекционные заболевания и новые технологии в медицине материалы Областной науч -практ конф -Липецк, 1998 - Ч 1 -С 60-61

19 Иммунологические расстройства и их коррекция в инфекционной патологии / В Е Рычнев, Ю Г. Притулина, Г Г. Саломахин, Г А Усков, С М Пегусов, А А Картамышев // Современные методы профилактики, диагностики и лечения важнейших заболеваний материалы программно-целевых исследований -Воронеж, 1998-С 50-51

20 Применение вакцины против вирусного гепатита В «Комбиотех» в комплексной терапии больных хроническим гепатитом В и носителей вирусного гепатита В / Ю Г Притулина, В Н Борисова, В А Мельников, В Е Рычнев // Здоровье населения и среда обитания -М,1999 - С 8-11

21 Притулина Ю Г Вакцина «Комбиотех» в комплексной терапии носителей вируса и больных хроническим гепатитом В // Медицинский курьер - 1999 — №3 -С 15

22 Новые подходы к лечению хронических форм вирусного гепатита /ЮГ Притулина, А М Земсков, В Е Рычнев, В Н Борисова // Инфекционные бо-1 лезни Диагностика, лечение, профилактика 6 Российско- итальянская науч конф - СПб , 2000 - С 206

23 Совершенствование методов терапии хронических парентеральных гепатитов / В Е Рычнев, Ю Г Притулина, Г Г Саломахин, Г А Усков, С М Пегу-сов, А В Целиковский, А А Картамышев // Инфекционные болезни Диагностика, лечение, профилактика 6 Российско-итальянская научн конф — СПб,2000 -С220

24 Притулина Ю Г , Земсков А М, Рычнев В Е Иммунотерапия хронического вирусного гепатита В и персистируюгцей НВв-антигенемии // 6 Российская науч-практ конф -М.2001 -С 279-280

25 Патент №2166961 Российской Федерации, РОСПАТЕНТ Способ лечения вирусного гепатита В / В И Борисова, В А Мельников, Ю Г Притулина, А М Земсков, Г Г Саломахин, И М Ковалева, М В Буданова, опубл 20 05 01

26 Притулина Ю Г , Земсков А М Изучение интегральных взаимоотношений лабораторных параметров при персистирукнцей НВУ-инфекции // Тезисы докл межрегион науч конф , посвящ 100-летию со дня рождения академика АМН СССР С П Карпова - Томск, 2003 -С 81-82

27 Притулина Ю Г , Рычнев В Е , Монастырский А.А Клинические и эпидемиологические проблемы парентеральных вирусных гепатитов в г Воронеже / // Актуальные вопросы инфекционной патологии тез докл - М, 2001 -С 91-92

28 Усачева Л П , Мамчик Н П , Притулина Ю Г Характеристика заболеваемости гепатитом В в г Воронеже // IV Российский съезд врачей-инфекционистов - СПб ,- 2003 - С 247

29 Возможности корреляции типовых реакций иммунной системы при различных патологических процессах / А М Земсков, М А Земсков, В И Золоедов, Ю Г Притулина, В И Болотских // Журнал теоретической и практической медицины-М 2004 -Т 2. №1 -С 13-18.

30 Альтернативность и системность иммунного реагирования при различных заболеваниях / А М Земсков, М А Земсков, Ю Г Притулина, М А Луцкий, В И Болотских, В И Золоедов, С О Вислогузов, И С Самодуров // Журнал теоретической и практической медицины М-2004-Т 2 №3 —С 216-218

31 Типовые реакции иммунной системы при различных патологических процессах / А М Земсков, М А Земсков, В И Золоедов, Ю Г Притулина, В И Болотских // Журнал теоретической и прикладной медицины - М 2004 -Т 2 №1 -С 6-12

32. Притулина Ю Г Эффективность иммунотерапии персистирующей НВУ инфекции рекомбинантной анти-НВУ-вакциной // Медицинские иммунобиологические препараты для профилактики, диагностики и лечения актуальных инфекций тезисы 1-ой Всерос конф — М Вакцинология, 2004 - С 56

33 Результаты диспансерного наблюдения больных парентеральными гепатитами в кабинете инфекционных заболеваний /ЮГ Притулина, О П Стры-гин, Г А Шелковская, А А Монастырский // Материалы пленарных и секционных заседаний учеб -метод и науч конф, посвященной 70-летию КГМУ- Курск, 2005 - С 127-128

34 Притулина Ю.Г. Влияние рекомбинантной вакцины против гепатита В на персистирующую НВУ-инфекцию // Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики тезисы докл 6 Всерос на-уч-практ. конф-М, 2005 -С 272-273

35 Притулина Ю Г Иммунотерапия персистирующей НВУ-инфекции Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии // Гепатоло-гия сегодня материалы десятой Рос. конф Приложение № 24 - М , 2005 -С 85

36 Притулина Ю Г Влияние рекомбинантной анти-НВУ-вакцины на иммуно-лабораторный статус больных хроническим гепатитом В // Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии сб науч работ - Ростов-на-Дону, 2005 - С 138

37 Новые данные об особенностях формирования и коррекции иммунологических расстройств / А М Земсков, М А Земсков, Ю Г Притулина, В И Бо-лотских, В И Золоедов, М А Луцкий // Журнал теоретической и прикладной медицины -М 2005 -ТЗ.№2.-С 194-198

38. Притулина Ю Г Дифференцированная иммунотерапия больных хроническим гепатитом В // Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии сб науч работ - Ростов-на-Дону,2005-С 138

39 Чернов Ю Н , Притулина Ю Г , Батищева Г А Клинико-фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при инфекционных заболеваниях учеб - метод пособие - Воронеж изд-во «Истоки», 2005 -140 с.

40 Притулина Ю Г. Влияние дифференцированной иммунотерапии на динамику лабораторных показателей у больных ХГВ // 7 Российский съезд инфекционистов сб тез - Н Новгород, 2006 -С 153.

Подписано в печать 09 03 2007 Формат 60x84/16 Бумага для миожительньгх аппаратов Уел печ л 2,0 Тираж 85 экз Заказ № уЬ

ГОУВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026 Воронеж, Московский просп , 14

ВВЕДЕНИЕ.

1. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, АНАЛИЗА И ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В.

1.1. Системные исследования в клинической медицине.

1.2. Анализ новых концепций этиологии и патогенеза хронического гепатита В.

1.3. Современные проблемы терапии хронического гепатита В.

1.4. Цель и задачи исследования.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы и объем исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы исследования иммунной системы.

2.4. Методы статистической обработки данных.

3. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНО-ЛАБОРАТОРНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В

И «НОСИТЕЛЕЙ» НВУ.

3.1. Иммуно-лабораторный статус у больных вирусным гепатитом В до базового лечения.

3.2. Иммуно-лабораторный статус у больных вирусным гепатитом В после базового лечения.

3.3. Иммуно-лабораторный статус у «носителей» НВУ.

Выводы третьей главы.

4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В И «НОСИТЕЛЕЙ» НВУ

РЕКОМБИНАНТНОЙ анти-НВУ-ВАКЦИНОЙ.

4.1. Иммуно-лабораторный статус у больных хроническим гепатитом В после иммунотерапии комбинацией базисного лечения с рекомбинантной анти-НВУ-вакциной.

4.2. Иммуно-лабораторный статус у «носителей» НВУ после иммунотерапии рекомбинантной анти-НВУ-вакциной.

Выводы четвертой главы.

5. ИССЛЕДОВАНИЕ ДИНАМИКИ ИММУНО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В И «НОСИТЕЛЕЙ» НВУ, ПОЛУЧИВШИХ КОМБИНИРОВАННУЮ ТЕРАПИЮ РЕКОМБИНАНТНОЙ анти-НВУ-ВАКЦИНОЙ

И НУКЛЕИНАТОМ НАТРИЯ.

5.2. Иммуно-лабораторный статус у больных вирусным гепатитом В после иммунотерапии комбинацией базового лечения с рекомбинантной анти-НВУ-вакциной и нуклеинатом натрия.

5.2. Иммуно-лабораторный статус у «носителей» НВУ после иммунотерапии комбинацией рекомбинантной анти-НВУ-вакцины с нуклеинатом натрия.

Выводы пятой главы.

6. АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ И ЗНАЧИМОСТИ ПАРАМЕТРОВ ИММУНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В И «НОСИТЕЛЕЙ» НВУ КОМБИНАЦИЕЙ РЕКОМБИНАНТНОЙ анти-НВУ-ВАКЦИНЫ

С ДЕРИНАТОМ.

6.1. Иммуно-лабораторный статус у больных хроническим вирусным гепатитом В после иммунотерапии комбинацией базового лечения с рекомбинантной анти-НВУ-вакциной и деринатом.

6.2. Иммуно-лабораторный статус у «носителей» НВУ после иммунотерапии комбинацией рекомбинантной анти-НВУ-вакциной и деринатом.

Выводы шестой главы.

7. РЕЗУЛЬТАТЫ ВНЕДРЕНИЯ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В И «НОСИТЕЛЕЙ» НВУ.

Выводы седьмой главы.

Актуальность проблемы. В настоящее время при анализе состояния больного уже не достаточно констатации клинических симптомов заболевания или лабораторных показателей. Необходим системный подход к оценке иммуно-метаболических нарушений для понимания патогенеза, особенностей течения болезни с целыо разработки рекомендаций по адекватной терапии (А.И. Струков, 1990, А.Д. Сафонов, 1998, И.К. Сторожук, 1999 и др.).

Симптомокомплекс любой патологии определяется расстройствами ре-гуляторных механизмов тесно связанных иммунной, нервной, эндокринной систем. Большое значение придается вопросам интеграции отдельных звеньев системы иммунитета как между собой, так и с другими системами, поддерживающими гомеостаз (A.B. Караулов, 1999, A.M. Земсков, 2003 и др.).

Вирусный гепатит В - одна из наиболее распространенных на земном шаре инфекций. В мире насчитывается от 2 до 4 млрд. человек, имеющих маркеры перенесенной HBV-инфекции, около 400 миллионов - являются бессимптомными «носителями» HBV (Ф. Андре, 2003; A.B. Горелов, 2005). Более 1 млн. смертей ежегодно связано с заболеваниями, обусловленными HBV-инфекцией (H.A. Мухин, 2006). Среди всех причин смерти вирусный гепатит В занимает 10 место в мире (Д.Т. Абдурахманов, 2006).

Это довольно тяжелая патология с частым формированием хронических форм. Частота формирования хронических форм инфекции после перенесенного острого гепатита В составляет 5-8%. По мнению G. Du Villa и A. Sepe (1999г.) до 60% случаев первичного рака печени обусловлены вирусом гепатита В. У 90% детей, рожденных HBV-инфицированными матерями, регистрируются хронические формы вирусного гепатита В (И.В. Шагильдян, 2003 и др.).

Среди медицинских аспектов в современной гепатологии остро стоит проблема лечения хронических вирусных гепатитов. Общепризнанна эффективность этиотропного, противовирусного лечения, а именно, интерферонотерапии (интерфероны-а). Однако, для терапии интерферонами-а характерно большое количество нежелательных побочных реакций, из-за которых 5% больных отказываются от лечения в начале курса, а 20% не доводят его до конца (А.С.Ф. Лок, 2002; П.Е. Крель, 2004 и др.). Недостаточная терапевтическая эффективность интерферонов (не превышает 50%), наличие противопоказаний к их применению, высокая стоимость препаратов ограничивают возможности более широкого их применения (Д.К. Львов, 1998; М.С. Балаян М.И. Михайлов, 1999).

Большим успехом в настоящее время пользуется комбинированная терапия хронического гепатита В (ХГВ) - сочетание интерферона с синтетическими аналогами нуклеозидов (ламивудином, энтекавиром, адефовиром и др.). Но, учитывая тот факт, что кратковременное лечение ламивудином приводит к обострениям и рецидивам болезни, а длительное его применение заканчивается развитием резистентности, использование этого препарата как монотерапии, так и в комплексном лечении ограничено (М. Rizzetto, 2002; L. Ruiz, 2002 и др.).

Накапливаются данные по использованию энтекавира, адефовира, дипи-воксила и других синтетических аналогов нуклеозидов (А.Т. Арутюнов с со-авт., 2005). Существенные недостатки противовирусной терапии заставляют разрабатывать новые средства и методы лечения хронического гепатита В.

Проблема иммунологических расстройств при хроническом вирусном гепатите В является достаточно изученной, но при этом не привела к разработке эффективных методов иммунотерапии. В 1992г. НПК «Комбиотех» изготовил первую отечественную рекомбинантную дрожжевую вакцину против гепатита В. Доказана высокая иммуногенность вакцины, обеспечивающая длительный поствакцинальный иммунитет.

В связи с этим поиск эффективной терапии и использование системы комплексной оценки иммунологического статуса и метаболических нарушений при хроническом гепатите В и хроническом «носительстве» вируса являются важными задачами. Актуальным может стать изучение влияния вакцинотерапии с иммуноадьювантами (нуклеинатом натрия и деринатом) на лабораторные показатели больных ХГВ.

Настоящая работа выполнялась в рамках программно-целевых исследований «Современные технологии диагностики, профилактики и коррекции иммунологических расстройств» 01.200.202006. и в соответствии с областной целевой программой «Вирусные гепатиты», разработанной в целях реализации решения межведомственной комиссии Совета Безопасности Российской Федерации по охране здоровья населения от 28.03.03г. №1 и с одним из основных научных направлений ВГМА им. H.H. Бурденко «Биомедкибернети-ка, компьютеризация в медицине».

Цель и задачи исследования. Целью исследования является анализ и оценка эффективности комплексной дифференцированной иммунотерапии больных хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) и хронических «носителей» HBV.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- изучить особенности иммуно-лабораторного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом В и хронических «носителей» HBV с определением ключевых параметров расстройств и выявлением диагностически значимых тестов;

- документировать возможность формирования альтернативных изменений слагаемых иммуно-лабораторного статуса у пациентов с помощью частотного анализа;

- исследовать взаимосвязи между иммунологическими, гематологическими и биохимическими показателями у больных хроническим гепатитом В и хронических «носителей» вируса гепатита В с помощью корреляционного анализа;

- охарактеризовать иммуно-лабораторную эффективность введения отечественной рекомбинантной анти-НВУ-вакцины «КОМБИОТЕХ» на фоне базисной терапии хронического вирусного гепатита В;

- изучить возможность коррекции нарушений в лабораторной сфере у хронических «носителей» HBV с применением рекомбинантной антивирусной вакцины;

- оценить эффективность комбинированной терапии пациентам с перси-стирующими формами вирусного гепатита В с применением HBV-вакцины и адъювантов: нуклеината натрия и дерината;

- оценить эффективность каждого варианта используемой терапии HBV инфекции в сравнительном аспекте;

- исследовать интегративные процессы в лабораторной сфере у испытуемых контингентов после проведения разновариантного лечения.

Методы исследования. Для решения поставленных задач в работе использовался широкий спектр общеклинических, лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов.

Для обработки результатов исследований использовали описательную статистику. Дополнительно с помощью коэффициента диагностической ценности определяли формулу расстройств иммунной системы (ФРИС); формулу мишеней иммунокоррекции (ФМИ) (A.M. Земсков, 1997).

Для сравнения клинико-иммунологической эффективности при иммунотерапии использовалась ранговая оценка (A.M. Земсков, 1997). Для выявления взаимосвязей между иммунологическими, гематологическими и биохимическими показателями использовали коэффициент корреляции.

Научная новизна. В работе получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной: система комплексной оценки иммунологического статуса и метаболических нарушений у больных хроническим вирусным гепатитом В и «носителей» НВУ с определением ключевых параметров расстройств и выявлением диагностически значимых тестов, отличающаяся использованием методик статистического, графического, частотного и рейтингового анализов; интегральные оценки параметров иммуно-метаболических корреляций, позволяющие выявить у больных персистирующими формами вирусного гепатита В участие в иммунном реагировании различных метаболических процессов; методика согласования параметров иммунного статуса с динамикой гематологических и биохимических показателей у больных хроническим гепатитом В и «носителей» НВУ, позволяющая назначать пациентам адекватную терапию и оценивать её эффективность; методы математического анализа итогов иммуно-лабораторного обследования больных хроническим гепатитом В, отличающиеся от традиционных подходов к интерпретации лабораторных параметров и позволяющие установить, что базисное лечение не устраняет у пациентов расстройства лабораторного статуса, дополнительное включение в традиционную терапию вакцины против гепатита В и, особенно, при комплексном её применении с нук-леинатом натрия и деринатом обеспечивает позитивную иммуно-лабораторную модуляцию изучаемых параметров; структура составляющих лабораторного статуса больных персистирующими формами вирусного гепатита В, получающих вакцину против гепатита В «Комбиотех» как монотерапию, так и в комбинации ее с адъюванта-ми- нуклеинатом натрия и деринатом, отличающаяся учетом динамики иммунного статуса в комплексе иммуно-метаболических корреляций, позволяющая рекомендовать указанную иммунотерапию в гепатологии; частотный анализ итогов нммуно-лабораторного обследования больных хроническим гепатитом В и хронических «носителей» НВУ, обеспечивающий доказательность дифференцированного реагирования пациентов на однотипную патологию; интегрированная система диагностики, позволяющая прогнозировать течение хронического гепатита В - утяжеление патологического процесса по схеме: хроническое «носительство» HBV - хронический гепатит В.

Практическая значимость работы. Полученные данные расширяют представления о патогенезе хронических форм вирусного гепатита В, что дает возможность проводить дифференцированную иммунотерапию больным.

Рекомендована комплексная оценка лабораторных параметров у больных ХГВ и хронических «носителей» HBV с использованием методик частотного, графического, статистического и рейтингового анализов как дополнительных объективных критериев определения эффективности проводимой терапии.

Реализация и внедрение результатов работы. Разработанный комплекс оценки лабораторных параметров у больных хроническими формами HBV-инфекции используется в работе гепатологического отделения МУЗ ОКИБ; областного гепатологического центра г. Воронежа; МУЗ ГКБ №3 г. Воронежа и ОАО МСЧ «Воронежсинтезкаучук».

Результаты исследования в виде программно-методического комплекса используются в педагогическом процессе на кафедрах инфекционных болезней и микробиологии ВГМА, а также при обучении слушателей ФУВ Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Получен патент № 2166961 от 20.05.2001г. на изобретение «Способ лечения больных хроническим гепатитом В». Издано учебно-методическое пособие для студентов, клинических интернов и ординаторов, врачей инфекционистов «Клинико-фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при инфекционных заболеваниях» - Воронеж, «Истоки», 2005 год.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научной конференции с международным участием (Новосибирск, 2002); на VI и VII Российских съездах врачей инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003, Н.Новгород, 2006); V и VI Российских научно-практических конференциях (2000, 2001); на I Всероссийской конференции по вакцинологии «Медицинские иммунобиологические препараты для профилактики, диагностики и лечения актуальных инфекций» (2004), на юбилейной научной конференции Курского медицинского университета (2005), на десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (2005), на областной научно-практической конференции (Воронеж, 2004).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, в том числе 13 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

В работах, опубликованных в соавторстве, приведенных в автореферате, лично соискателю принадлежат: в [16, 33] - разработка системы оценки иммунологических параметров; в [17,18,19,29] - модификация метода статистического анализа клинико-лабораторных параметров у больных вирусными гепатитами, используя коэффициент диагностической значимости; в [2,20,22,24,25,26,30] - разработка методов частотного и рейтингового анализов для оценки лабораторного статуса у больных хроническими форами гепатита В; в [3,6,7,21,27,28,31,32,37] - внедрение методов интегральной оценки параметров иммуно-метаболических корреляций у больных персистирую-щими формами гепатита В.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, библиографического списка из 455 наименований, 12 таблиц и 60 рисунков; изложена на 209 страницах.

Выводы седьмой главы

- проведение вакцинации на фоне базового лечения больных вирусным гепатитом В повышает итоговую эффективность иммунотерапии. Применение нуклеината натрия и, особенно дерината, еще в большей степени потенцирует действенность комплексного лечения;

- у «носителей» НВУ наиболее активным оказалось одновременное применение В+НН, чуть ниже - В+Д;

- в любом случае, проведение вакцинации и введение модуляторов иммунологических реакций - нуклеината натрия и дерината исследуемым лицам вполне оправдано и целесообразно.

162

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выбора оптимального варианта иммунотерапии больных хроническим гепатитом В необходимо до лечения провести интегральную оценку связей между иммуно-лабораторными показателями с определением ключевых параметров расстройств и выявлением диагностически значимых тестов.

2. Включение а базисную терапию больных хроническим гепатитом В рекомбинантной вакцины КОМБИОТЕХ в комплексе с иммуноадъювантами: нуклеинатом натрия и деринатом после иммуно-лабораторного обследования целесообразно и оправдано.

3. Рекомендовано использование комплексной оценки данных иммуно-лабораторных исследований у больных хроническим гепатитом В и «носителей» НВУ инфекции с использованием методик частотного, графического и рейтингового анализов как дополнительных объективных критериев определения эффективности проводимой терапии.

4. Формирование интегрированной системы диагностики позволит прогнозировать течение хронического гепатита В.

1. 1000 формул клинической иммунологии / A.M. Земсков и др. М.: Медицина для всех, 2003. — 332с.

2. Абдурахманов Д.Ж. Клинико-морфологическая характеристика хронического гепатита В: автореф. дис.д-ра мед. наук / Д.Ж. Абдурахманов. -М., 2003. -45с.

3. Абдурахманов Д.Ж. Клинические разборы. Внутренние болезни/ под ред. акад. РАМН H.A. Мухина. М., 2005. -С. 226-325.

4. Абдурахманов Д.Ж. Клинические разборы. Внутренние болезни/ под ред. акад. РАМН H.A. Мухина. -М., 2005. С.357-362.

5. Абдурахманов Д.Ж. Клинические разборы. Внутренние болезни/ под ред. акад. РАМН H.A. Мухина. -М., 2005. С. 58-77.

6. Абдурахманов Д.Ж. Лечение хронического гепатита В. Вирусные гепатиты/ Д.Ж. Абдурахманов // Информационный бюллетень. -2004. -Т. 19, №1. -С.8-13.

7. Абдурахманов Д.Т. Клинические разборы: Внутренние болезни/ под ред. акад. РАМН H.A. Мухина. -М.: Литера, 2005. С. 322-326.

8. Абдурахманов Д.Т. Клиническое значение и трудности диагностики латентной ВГВ-инфекции/ Д.Т.Абдурахманов // Вирусные гепатиты: ин-формац. бюллетень. -2002. -Т. 14, № 1. -С. 11-16.

9. Абдурахманов Д.Т., Внепеченочные проявления хронической HBV- инфекции / Д.Т.Абурахманов, A.B. Русских // Клин. фарм. тер. -2003- №1 — С. 18-22.

10. Авербах М.М. Иммуногенетика инфекционных заболеваний/ М.М. Авербах, A.C. Мороз, В.В. Никоненко.-М., 1986.

11. Адо А.Д. Вопросы общей нозологии/ А.Д.Адо. М.: Медицина, 1985. -238с.

12. Амосов Н.М. Принципы построения и исследования медицинских информационно-поисковых систем / Н.М.Амосов // Некоторые проблемы биокибернетики. Киев: Наукова думка. -1984. - Вып. 1.- С. 230с.

13. Анохин П.Н. Узловые вопросы теории функциональной системы / П.Н. Анохин.-М.: Наука, 1980.-197с.

14. Апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов в периферической крови при хронических НВУ- и НСУ- инфекциях / Е.О. Буеверов, Е.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2000. -№6. -С. 33-35.

15. Апросина З.Г. Клиническая характеристика, течение и распознавание хронических прогрессирующих поражений печени у больных с наличием в анамнезе острого вирусного гепатита / З.Г.Апросина, П.Е. Крель, Т.Н. Лопаткина //Тер архив. 1985. -№б. -СЛ13-118.

16. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В/ З.Г.Апросина //Русс. Мед. журн. 1996. -Т.4, №3. -С. 174-177.

17. Апросина З.Г., Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В/ З.Г. Апросина, Т.Н. Лопаткина, Э.П. Яковенко // Тер. архив. 1988. -№11. -С.23-28.

18. Арутюнов А.Т. Диагностика и лечение хронических заболеваний печени / А.Т.Арутюнов, И.О. Иваников, В.Е. Сюткин. М.: Принт-Ателье, 2005. -304с.

19. Балаян М.С. Вирусные гепатиты / М.С. Балян, М.И. Михайлов // Энциклопедический словарь- Амипресс, 1999.-304с.

20. Блюгер А.Ф., Практическая гепатология/ А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. -Рига, Звайгене, 1984.- С.255-267.

21. Бодрова Г.В. Показатели НСТ-теста в оценке течения и дифференциальной диагностике гепатита В / Г.В. Бодрова, Л.В. Бояринова // Вирусный гепатит В. Горький, 1988. - С. 66-70.

22. Борисов В.А. Клинико-патогенетическое значение иммунных реакций в генезе микроциркуляторных нарушений при вирусном гепатите А, В и дельта-инфекции: автореф. дис.канд. мед. наук / В.А. Борисов. JL, 1988.-27с.

23. Бунькова Е.Б. Возможности прогнозирования исходов вирусных гепатитов/ Е.Б. Бунькова // Инфектология. Достижения и перспективы СПб., 1996.- С.52.

24. Бурневич Э.З. Новости гепатологии / Э.З.Бурневич // Форум. -2006. -№1. -С. 17-25.

25. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение: метод, рекомендации/-М., 2000. 44с.

26. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени/ З.Г. Апросина и др. //Архив патологии. 1999-№5. -С. 51-55.

27. Внепеченочные проявления хронических диффузных заболеваний печени // Практическая гепатология/ З.Г. Апросина и др. /под ред. акад. РАМН H.A. Мухина. -М., 2004. С. 162-167.

28. Воронова E.JI. Иммуно-биохимические особенности тяжелых форм вирусного гепатита В // Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний : всесоюзная конференция. -Звенигород, 1998. -С.21.

29. Выраженные внепеченочные проявления у больной хроническим гепатитом В низкой степени активности/ С.Ю. Милованова и др. // Тер. ар-хив.-2002.-№8. -С.70-72.

30. Галимова С.Ф. Клинико-морфологическая характеристика хронического гепатита В на фоне лечения ламивудином / С.Ф.Галимова, М.В. Маев-ская, Ч.С. Павлов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии-2003. -№1. -С. 65-72.

31. Гендон Ю.З. Разработка полинуклеотидных (ДНК) вакцин против гепатита В./ Ю.З. Гендон // Мир вирусных гепатитов «Гепатитинфо». 1999. -№3.-С.5-6.

32. Горелов A.B. Медицинская кафедра Caphedra medicinae издат-во ООО Журнал «Медицинская наука»/ A.B. Горелов // Научно-технический журнал.-2005. №2.-С. 11.

33. Девайтене Ю.И. Иммунный статус больных хроническим вирусным гепатитом В / Ю.И. Девайтене, JI.H. Амброшка // Съезд врачей инфекционистов в г.Суздале - М.; Киров, 1992-Т. 1. -С. 26-27.

34. Диагностика и лечение внутренних болезней :рук-во для врачей/ под ред. Ф.И. Комарова.-М.: Медицина, 1992. Т. 3 - 528с.

35. Евстигнеева И.С., Оценка иммунного статуса у больных с HBV-инфекцией Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней/ И.С. Евстигнеева, К.И. Чуйкова // VII российского съезда инфекционистов. — Н.Новгород, 2006. С. 153.

36. Ершов Ф.И. система интерферона в норме и при патологии/ Ф.И. Ершов. М.: Медицина, 1996. - 239с.

37. Жданов К.В. Латентные формы вирусного гепатита В и С у лиц молодого возраста : автореф. дис. д-ра мед. наук/ К.В.Жданов. -СПб, 2000.

38. Земсков A.M. Иммунокорригирующие нуклеиновые препараты и их клиническое применение /А.М.Земсков, В.Г. Перидерий, В.М. Земсков. -Киев: Здоровье, 1994.- 120с.

39. Земсков A.M. К механизму стимуляции иммуногенеза нуклеинатом натрия / A.M. Земсков, В.М. Земсков, A.B. Петров // Иммунология. 1981.-№1.- С.52-55.

40. Земсков A.M. Комбинированная иммунокоррекция/ А.М.Земсков, В.Г. Перидерий, В.М. Земсков . Наука, 1994.-260с.

41. Земсков A.M., Вторичные иммунодефицитные состояния и их коррекция нуклеинатом натрия/ А.М.Земсков, В.Г. Перидерий, В.М. Земсков // Тер. Архив. 1982. -№4. -С.55-58.

42. Змызгова A.B. Интерферонотерапия вирусных гепатитов/ А.В.Змызгова. -М.: Медицина, 1999- 109с.

43. Змызгова A.B. Теоретические и практические вопросы интерферонотера-пии больных хроническим гепатитом В /А.В.Змызгова, C.JI. Максимов, Т.Н. Фомина // Новые направления в гепатологии: тезисы международного Фальк Симпозиума № 92.-СП6, 1996.-С. 153.

44. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV и HBV-циррозов печени/ А.И. Хазанов и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2001.-Т.11, №4.-С.8-12.

45. Ивашкин В.Г. Эволюция проблемы вирусных гепатитов (к 50-летию открытия вирусных гепатитов А и В)/ В.Г.Ивашкин // Рос. журн. Гастроэн-терол., гепатол., колопроктол 1995. -Т.5, №2. -С. 6-9.

46. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей : руководство для врачей/ под ред. акад. РАМН проф. В.Т. Ивашкина. М.: ООО издательский дом «М-Вести», 2002. —406с.

47. Ивашкин В.Т. Задаксин в лечении больных хроническим гепатитом В и С/ В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии . -2003. №4. -С.1-10.

48. Ивашкин В.Т. Клиническая гепатология сегодня и завтра/ В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колоно-проктологии. 2002. - №1. - С.4-8.

49. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998 - Т.VII, №5.-С. 57-60.

50. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В.Т.Ивашкин, С.Н. Малинов, А.О. Буеверов // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктол.огии. 2000. - №5. - С.26-32.

51. Ивашкин В.Т. Прогресс в изучении и терапии хронических вирусных гепатитов/ В.Т. Ивашкин // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, ко-лопроктологии. 1997.-№5.-С.22-27.

52. Идрысова Л.Р. Эпидемиологические особенности, механизмы развития и клиническое значение HBsAg негативного гепатита В/ Л.Р. Идрысова // Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень. -2005. - №3 . -С.12-17.

53. Изменение активности вирусов при естественном течении хронической со-четанной инфекции вирусами гепатитов В, С и/или Т)1 В.Е. Сюткин и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии.— 2000. -№ 4. -С. 68-73.

54. Иммунология инфекционного процесса: руководство для врачей/ под ред. В.И. Литвинова. -М.: Медицина, 1994.

55. Иммуномодуляторы в терапии легочной патологии/ В.М. Земсков и др. -М., 1995.—152с.

56. Иегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. в 3-х томах: пер. с немецкого/ Л. Йегер. - М: Медицина, 1990. - Т. 3. - 528с.

57. Кант В.И. Методология системного подхода и ее применение в практике здравоохранения / В.И.Кант.- М.: Медицина , 1978. -136с.

58. Кетлинский С.А. Иммунология для врача /С.А. Кетлинский, Н.М.Калинина.-СПб: Гиппократ, 1998. 154с.

59. Клинико-патогенетическое значение цитотоксических реакций лимфоцитов при гепатите В/ Е.Л. Дереченская и др. Горький, 1988. - С. 35-40.

60. Клиническая иммунология/ под ред. Караулова A.B. М.: ЛИГА, 1999. -604с.

61. Козловская Л.В. Криоглобулинемическое поражение почек: особенности течения и лечения /Л.В.Козловская, H.A. Мухин // Нефрология и диализ. 2002.-Т. 4, №1С. 4-8.

62. Кокарева Л.Н. Интерферонотерапия больных хроническим вирусным гепатитом: факторы, влияющие на результаты лечения /Л.Н.Кокорева, A.B. Змызгова, Н.Б. Шалыгина // Тер.архив 1996. - № 2 . - С. 10-14.

63. Колосова Л.А. Хронический гепатит и носительство HBsAg (влияние HßsAg на морфофункциональное состояние печени): дис .канд.мед.наук/ Л.А. Колосова-Пермь, 1999.

64. Корочкина О.В. Комплексная противовирусная и иммунокорригирующая терапия гепатита В : дис . Д-ра мед.наук/О.В. Корочкина-Н.Новгород, 1993.

65. Косминкова E.H. Особенности поражения почек при хронических диффузных заболеваниях печени, обусловленных вирусом гепатита В/Е.Н.Косминкова, Л.В.Козловская //Тер. архив.-1992-№ 6.-С. 44-46.

66. Крель П.Е. Клинические разборы. Внутренние болезни/ П.Е.Крель / под ред. акад. РАМН H.A. Мухина. -М., 2005. С.349-353.

67. Крель П.Е. Практическая гепатология/ П.Е.Крель / под ред. акад. РАМН H.A. Мухина. М., 2004. - С.209-221. (104)

68. Крель П.Е. Современные представления о комбинированной терапии хронического гепатита В / П.Е.Крель, Д.Т. Абдурахманов, М.М. Ибрагимова // Вирусные гепатиты, достижения и перспективы. — 2003. — №1(16). — С.14-15.

69. Крель П.Е. Цирроз печени/ П.Е.Крель // Практическая гепатология . -2004.-Гл. 5.1. -С.156-158.

70. Кривошеев О.Г. Системные васкулиты, ассоциированные с хроническими диффузными заболеваниями печени/ О.Г.Кривошеев // Практическая гепатология/ под ред. акад. РАМН H.A. Мухина. М., 2004. - С. 168-172.

71. Крыжановский Г.Н. Патофизиология как интегральная медико-биологическая наука / Г.Н.Крыжановский // Патол. физиол. и эксперимент. Терапия. 1990. - №5. - С.3-5.

72. Кузоватова Е.Е.Сенсибилизация Т-лимфоцитов к вирусспецифическим антигенам у больных острым гепатитом В / Е.Е.Кузоватова // Рос. Журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. -Т. 5, №3, приложение № 1. - С. 130.

73. Кучер В.М. Клинико-иммунологические показатели при вирусном гепатите В и его исходах: автореф. дис.канд. мед. наук / В.М. Кучер. Киев, 1987.-15с.

74. Лебедев К.А. Иммунограмма в клинической практике/ К.А. Лебедев, И.Д.Понякина. МВирусные гепатиты. - СПб, 1999. - 103с.

75. Лечение интерфероном-а тяжелой полинейропатии, обусловленной вирусом гепатита В/A.A. Ильянкова и др.//Тер. Архив.-1998.-№11.-С. 2425.

76. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин СПб., Фолиант, 2006. - 183с.

77. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита/ К.П.Майер.-М.: Наука, 1990.-224с.

78. Максимов В.А. Влияние реаферона на персистенцию поверхностного антигена гепатита В у носителей/ В.А. Максимов // Гепатит В, С и D. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики.- М., 1995. -С. 84.

79. Мацуй Ю.Д. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных холестати-ческой формой вирусного гепатита / Ю.Д. Мацуй, В.И. Бычкова // Молекулярный механизм развития инфекционного заболевания : всесоюзная конференция. Звенигород, 1998. - С.65.

80. Мухин H.A. Трудности лечения хронических вирусных заболеваний пе-чени/Н.А. Мухин, З.Г.Апросина // Вирусные гепатиты: информационный бюллетень. -2003. -№1 (16). С. 3-4.

81. Мухин H.A. Реактивация хронической HBV-инфекции: основные причины, диагностика, профилактика и лечение /Н.А.Мухин, Д.Т. Абдурахма-нов, Т.Н. Лопаткина // Практикующий врач. 2004. - №1. -С. 2-5.

82. Нагоев Б.С. Показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста лейкоцитов у больных гепатитом В/ Б.С.Нагоев, М.Р.Иванова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - №3. - С. 46-49.

83. Надинская М.Ю. Лечение хронических вирусных гепатитов/ М.Ю. На-динская // Русский медицинский журнал -2000. Т.7, №6.-С.271-274.

84. Некоторые особенности циркуляции генотипов HBV в различных регионах Украины Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней/ В.П.Малый и др.// VII российского съезда инфекционистов. -Н.Новгород, 2006. С. 164

85. Непесова О.Б. Поражение печени у больных наркоманией в Туркменистане (клинико-биохимическая и иммунологическая характеристика): Ав-тореф. дис.канд. мед. наук / О.Б. Непесова. Ашхабад, -1994. -27с.

86. Неумоина М. В.,. Виферон в лечении больных острым вирусным гепатитом В/М.В.Неумлина , E.H. Мешкова, С.Н. Соринсон // Человек и лекарство.-М., 1995.-С. 311.

87. Никитин И.Г. Пегилированные препараты: современное состояние проблемы и перспективы / И.Г.Никитин, Г. Н. Строжаков // Вирусные гепатиты, достижения и перспективы. 2001. -№3 (13).- С.3-8.

88. Нисевич Н.И. Решенные и нерешенные вопросы вирусного гепатита у детей / Н.И.Нисевич // ВОМД 1986.- №4- С. 11-17.

89. Основы иммунологии/ Н.Д. Ющук идр.-М.: Медицина, 1999.—602с.

90. Петров Р.В. Иммунология/ Р.В.Петров. М.: Медицина, 1987.

91. Петров Р.В. Новое в клинической иммунологии/Р.В.Петров, К.А. Лебедев // Клин. Медицина.- 1985. -№3. С. 5-13.

92. Петров Р.В. Оценка иммунного статуса человека: методические рекомендации / Р.В.Петров, Ю.М. Лопухин, А.Н. Чередеев . -М., Медицина, 1994.

93. Подольски Д.К. Диагностические методы исследования при болезнях печени/ Д.К. Подольски, Иссельбахер // Внутренние болезни: пер. с англ. М.: Медицина, 1996.-Кн. 7., Гл. 245. - С.188-197.

94. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д.Подымова- изд. 2-е — М.: Медицина, 1993.-544с.

95. Подымова С.Д. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов / С.Д.Подымова, А.Д.Буеверов // Тер. Архив. 1996. -№11. - С.74-77.

96. Пол У.Е. (Paul W.E.) Иммунная система / У.Е.Пол// Иммунология: пер. с англ. / под ред. У. Пола.-М., 1987.-Т.1.-С. 14-45.

97. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С/ Л.В.Козловская и др.// Consilium Med. 2002. -Т. 4, №7. - С. 337-341.

98. Потапов Б.И. Иммуносупрессионное действие вируса гепатита В / Б.И.Потапов, Г.Б.Ленок // Молекулярный механизм развития инфекционного заболевания : Всесоюзная конференция . Звенигород, 1990. - С.90.

99. Притулина Ю.Г. Влияние рекомбинантной вакцины анти HBV вакцины и дерината на лабораторные показатели больных хронической HBV-инфекции/ Ю.Г.Притулина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2006. -Т. 5, №3. -С.603-608.

100. Притулина Ю.Г. Комбинированная иммунотерапия больных хроническими формами HBV-инфекции анти HBV вакциной с нуклеинатом натрия / Ю.Г.Притулина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2006. -Т.5, №3. С. 596-603.

101. Результаты определения генотипа HBV и HCV-вирусной инфекции/ С.А. Пашаева и др. // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: материалы VII российского съезда инфекционистов-Н.Новгород, 2006.-С.173.

102. Ройт A. (Roit I.M.) Основы иммунологии: пер. с англ./ А.Ройт М.: Мир, 1991.-328с.

103. Рысс Е.С. Болезни органов пищеварения/ Е.С.Рысс, Б.И. Шулутко — СПб.: Ренкор, 1998. 336с.

104. Саломатин В.В. Связывающая способность сывороточных альбуминов при термических ожогах/ В.В.Саломатин, П.И.Лифшиц // Вопросы мед. химии.- 1987. №2. - С. 73-77.

105. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии/ Д.С.Саркисов. Изд. 2-е, перераб. и дополн. -М.: Медицина, 1993. -512с.

106. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций/ Д.С.Саркисов. М.: Медицина , 1987 - С.36-57.

107. Сафонов А.Д. Метаболические и иммунные взаимосвязи в патогенезе острого вирусного гепатита В, HCV-инфекции и их сочетанной формы : дис .Д-ра мед.наук / А.Д. Сафонов. СПб, 1998.-272с.

108. Своеобразное течение хронической генерализованной инфекции вируса гепатита В (клинико-морфологическое наблюдение/ З.Г. Апросина и др. //Тер. архив.-1996.-№11.-С. 16-19.

109. Северов М.В. Практическая гепатология: пособие по материалам «Школа гепатолога » /под ред. акад. РАМН H.A. Мухина. М., 2004. -С. 56-57.

110. Семенкова Е.М. Системные некротизирующие васкулиты/ Е.М.Семенкова- М.: Изд. дом «Русский врач», 2001 96с.

111. Семенкова E.H. Клинические варианты и лечение системных некроти-зирующих васкулитов (узелкового периартериита и гранулематоза Венне-ра) : дис . .д-ра мед.наук / E.H. Семенкова.-М., 1994.

112. Семенкова E.H. Узелковый периартериит и инфицирование вирусом гепатита В /Е.Н.Семенкова, З.Г. Апросина, Т.Н. Лопаткина //Тер. архив. -1992. -№ 11.-С. 116—121.

113. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов/

114. B.В.Серов // Русский медицинский журнал. 1996 - Т.4, №3. - С. 179-182.

115. Серов В.В., Иммунопатология хронический вирусных заболеваний печени / В.В.Серов, И.А. Мухин // Вестник рос. акад. мед. образов. 2000. -№11.-С. 44-47.

116. Синдром Рейно с гангреной концевых фаланг кистей и миокардит при вирусном (HBsAg-положительном) циррозе печени / З.Г. Апросина и др. //Тер. архив.- 1997.-№2.-С.136-139.

117. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике/

118. C.Н.Соринсон.— СПб.: ТЕЗА 1996. -304с.

119. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты/ С.Н.Соринсон. М.: Медицина, 1987.-264с.

120. Состояние системы интерферона и естественной цитотоксичности у больных острым вирусным гепатитом А и В / О.В. Каверина и др. // Тер. Архив. 1994.-№ 2.-С. 7-9.

121. Спектр генотипов HBV у больных острым и хроническим гепатитом В. Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней/ С.А. Потекаева и др.// VII российского съезда инфекционистов. Н.Новгород, 2006.-С.175

122. Сравнительная клиническая эффективность препаратов интерферона у больных острым вирусным гепатитом В/ Т. Голбан и др. // Гепатит В, С и D. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1995.-С. 37.

123. Сторожук И.К. Оценка информативности лабораторных показателей в диагностике гепатитов и циррозов печени: дис .канд.мед.наук / И.К. Сторожук. Пенза, 1999.

124. Струков А.И. Общая патология человека. в 2т. -т.2 - 2-е изд. перераб. и доп. /А.И. Струков, В.В. Серов , Д.С. Саркисов . -М.: Медицина , 1990. -416с.

125. Струков А.И., Общая патология человека, -в 2т. -т.1 2-е изд. перераб. и доп. / А.И. Струков, В.В. Серов , Д.С. Саркисов. -М.: Медицина , 1990. -448с.

126. Судаков К.В. Системная интеграция функций человека: новые подходы к диагностике и коррекции стрессовых состояний/ К.В. Судаков // Вестник Рос. Акад. Медицинских наук. 1996. - №6. - С. 15-25.

127. Сывороточные вирусные гепатиты В, С, D у ВИЧ-инфицированных/ С.Н.Соринсон и др.// Гепатиты В, С, D и G. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1997. -Т. 2. -С. 204.

128. Сычев A.B. Применение высокочувствительных коммерческих тест-систем для определения HBsAg / A.B. Сычев, М.И. Михайлов, Г.Н. Хорват // 2002. №3.-С. 58-60.

129. Сюткин В.Е. Клиническая характеристика хронических заболеваний печени, обусловленных сочетанной инфекцией вирусами гепатита В, С и/или дельта: автореф. дис.канд. мед. наук/ В.Е.Сюткин . — М., 1999.

130. Тагиева Н.Б. Клинико-биохимическая и иммунологическая характеристика вирусных гепатитов/ Н.Б. Тагиева, Н.М.Миришли // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. — Рига, 1983. С.523.

131. Титов В.Н. Биохимические методы диагностики патологии печени/ В.Н.Титов // Тер. Архив. 1993. -№2. - С.85-89.

132. Ткачева C.B. Эндотоксинемия и состояние системы антиэндотоксиновой защиты у больных хроническим вирусным гепатитом В и С : автореф. дис. Канд. мед. наук/ C.B. Ткачева. СПб, 2001.

133. Томас Г. К., Оболочечный и прекоровый/коровый варианты HBV/ Г.К. Томас, В.Ф. Карман // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 1994. - Т.4, № 2. -С. 55—62.

134. Трансформация острого гепатита / С.Н.Соринсон и др.// Клиническая медицина. 1996.- №2 - С. 37-40.

135. Тэгай C.B. Особенности поражения почек у больных с хронической инфекцией вирусов гепатита С и В: автореф. дис. канд. мед.наук/ С.В.Тэгай. -М., 2003 .-25с.

136. Уэгай C.B. Особенности поражения почек у больных с хронической инфекцией вирусов гепатита С и В: автореф. дис. канд. мед.наук/ C.B. Уэгай.-М., 2003.-25 с.

137. Факторы неспецифической защиты при вирусных гепатитах / Г.Д. Миронова и др.// Молекулярный механизм развития инфекционного заболевания: всесоюз. Конф. Звенигород, 1990. - С.68.

138. Фримель В. Основы иммунологии: пер. с немецкого языка/ В. Фримель, Н. Брок.-М.: Мир, 1986 .-254с.

139. Фролов В.М. Применение нуклеината натрия в комплексной терапии вирусного гепатита у детей/ В.М. Фролов, А.М.Разенкова // Вопросы охраны материнства. 1980. - №9. -С. 12-15.

140. Хазанов А.И. Усовершенствование системы Child Pugh в целях повышения точности прогноза цирроза печени/ А.И.Хазанов, Н.Н.Некрасова // - 2002. - T.XII, №2. - С. 16-20.

141. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени/ А.И. Хазанов-М.: Медицина, 1988.-304с.

142. Хохлова E.H. Патогенетическое значение ЦИК при НВ-вирусной инфекции у детей / E.H. Хохлова // Съезд врачей инфекционистов в г. Суздале-М. ; Киров, 1992 - Т. 1. -С.90-92.

143. Хронический гепатит / под ред. В.М. Серова. М., 2002. -384с.

144. Чернов Ю.Н. Клинико-формакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при инфекционных заболеваниях: учебное пособие / Ю.Н.Чернов, Ю.Г. Притулина, Г.А. Батищева. - Воронеж, 2005-96с.

145. Шагильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты/ И.В. Шагильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. -М., 2003.-С. 17-40.

146. Шувалова Е.П. Биохимические аспекты патогенеза вирусных гепатитов/ Е.П. Шувалова, Т.В.Антонова // Тер. архив 1996. -№2. -С.8-10.

147. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек/ Б.И.Шулутко. СПб., 1993. -480с.

148. Эсауленко Е.В. Отчеты о симпозиумах и конференциях/ Е.В.Эсауленко, Г.А.Ветров // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. -2000. -№3 (22).-С. 22-23.

149. Эффективность ламивудина при хроническом HBeAg негативном гепатите В/ М.М. Ибрагимова и др. // Клиническая медицина. - 2003. -№6.-С. 49-52.

150. Ярилин A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин.- М.: Медицина, 1999. -602с.

151. Abbas N.A. Successful treatment of hepatitis B virus (HBV)-associated mem-branoprol iterative glomerulonephritis (MPGN) with alpha interferon. / N.A. Abbas // Nephrol.Dial.Transp.— 1999. -Vol. 14. -P. 1272-1275.

152. Aiba N. The precore sequence of hepatitis B virus is required for nuclear localization of the core protein/ N. Aiba // Hepatology. 1997. - Vol.26, №5. -P. 1311-1317.

153. Alexopoulou A.Emergence and selection of HBV-variants in an anti-HBe positive patient persistently infected with quasispecies/ A. Alexopoulou // J. Hepatol.- 1997. Vol. 26. - P. 748-754.

154. Allen M.L. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Lamivudine Clinical Investigation Group/M.L. Allen // Hepatology.- 1998. -Vol. 27. -P. 1670-1677.

155. Almasio P.Treatment of chronic hepatitis B: an evidence-based review/ P. Almasio // Evidence-based Gastroenterology and Hepatology ".-London, 1999. -P. 305-321.

156. Andreone P. A randomized controlled trial of thymosin alpha 1 versus interferon alfa treatment in patients with hepatitis B e antigen antibody and hepatitis B DNA positive chronic hepatitis B/ P. Andreon // Hepatoiogy. 1996.-N 24-P 774. -777.

157. Andreone P. In vitro effect of thymosin alpha 1 and interferon alpha on Thl and Th2 cylokine synthesis in patients with chronic hepatitis C/ P. Andreon //J. Viral. Hepatol. — 2001.-N8. -P. 194 -201.

158. Antonelli G Antibody to interferon alpha in patients chronic hepatitis B treated interferon/G. Antonelli //Arch. Virol 1993. - Suppl. 8. - P. 271-277.

159. Araloz-Ruiz P.Genotype F prevails in HBV infected patients of Hispanic origin in Central America and may carry the precore stop mutant/ P. Araloz- Ruiz // J.Med. Virol.-1997.-Vol. ,№ 4.-P. 305-312.

160. Badur S. Diagnosis of hepatitis B infections and monitoring of treatment/ S.Badur // J. Clin. Virol. 2001. - Vol.21, №3. - P.229-237.

161. Baischer W. Infection with hepatitus B or C virus of peripheral blood mononuclear cells is serologically negative chronic alcoholic patients/W. Baischer // J. Hepatol. -1995. Vol. 23, № 4. - P. 481-482.

162. Barbaro G. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis: An Italian multicenter, randomized trial/G. Barbaro // J. Hepatol. 2001. -Vol. 35. - P.406-411.

163. Bartholomew M.M. Hepatitis B-virus resistance to lamivudine given for recurrent infection after orthotopic liver transplantation/ M.M. Bartholomew // Lancet.- 1997.-Vol. 349.-P. 20-22.

164. Baumann C.A.Thymosin alpha 1 is a time and dose-dependent antagonist of dexametazone-induced apoplosis of murine thymocyes in vitro / C.A. Baumann //Int. J. Immunopharmacol. -2000-N 22. — P. 1057—1066.

165. Baumert T.F. Precore mutant revisited /T.F. Baumert // Hepatology. 1996. - Vol.23, № l.-p. 184-187.

166. Benvegnu L. Retrospective analysis of the effect interferon therapy on the clinical outcome of patients with viral cirrhosis/ L. Benvegnu //Cancer. 1998. -Vol.83, N 5.-P.901-909.

167. Bertoletti A. Different cytokine profiles of intraphepatic T cells in chronic hepatitis B and hepatitis C virus infections/ A. Bertoletti // Gastroenterology. -1997.-Vol. 112.-P. 193-199.

168. Bertoletti A. HLA class I-restricted human cytotoxis T-cells recognize synthe-sizev hepatitis B virus nucleocapsid antigen / A. Bertoletti // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1996. - Vol. 88. - P. 104-109.

169. Blackberg J. Occult hepatitis B virus after self-limited infection persisting for 30 years without sequence variation/ J. Blackberg // J. Hepatology. 2000. -Vol. 33.-P. 992-997.

170. Blitz L. Antigenic diversity of hepati tis B virus strains of genotype F in Amerindians and other population groups from Venezuela/ L. Blitz // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol.36, №3. -P.648-651.

171. Blum H. E. Variants of hepatitis B. C and D viruses: Molecular biology and clinical significance/ H.E. Blum // Digestion. 1995. - Vol. 56, №2. - P. 8595.

172. Blumberg B.S. Hepatitis B virus, the vaccine, and the control of primary cancer of the liver/ B.S. Blumberg // Proc Nat. Acad Sci USA-1997.-Vol.94-P.7121-7124.

173. Boni C. Lamivudine treatment can overcome cytotoxic T-cell hyporespon-siveness in chronic hepatitis B: new perspectives for immune therapy/C. Boni // Hepatology. -2001.-Vol.33, N4.-P.963-971.

174. Boni C. Lamvudine treatment can restore T cell responsiveness in chronic hepatitis B/ C. Boni // J. Clin. Invest. 1998. -Vol. 102. -P. 968-975.

175. Brechot C. Detection of hepatitis B virus DNA in liver and serum: a direct appraisal of the chronic carrier state / C. Brechot // Lancet. 1981. - Vol.10, №2 (8250). - P.765-768.

176. Brechot C. Impact of HBV, HCV and GBV-C/HGV on hepatocellular carcinomas in Europe: results of a European concerted action/ C. Brechot // J. Hepatology.-1998.-Vol. 29, N2.-P. 173-183.

177. Briantais M.J. Specificity and sensitivity of the IgM capture immunoassay: studies of possible factors inducing false positive or false negative results/ M. J. Briantais // J. Virol. Methods. 1984. -Vol.9, №1. - P. 15-26.

178. Brunette M. Hepatitis B Virus Mutants / M. Brunette // Intervirology. 1999.- Vol.42. -P.69-80.

179. Brunetto M.Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis in alpha-lnterferon treated and untreated patients: a long term cohort study/M. Brunetto // J. Hepatol. 2002.- Vol. 36. -P. 263-270.

180. Bruss V. A short linear sequence in the pre-S domain of the large hepatitis B virus envelope protein required for virion formation /V. Bruss // J. Virol. -1997. -Vol.71, №12.-P.9350-9357.

181. Burt A.D. Primary biliary cirrhosis and other ductopenic diseases/ A.D. Burt // Clin. Liver Dis. 2002. - Vol. 6, № 2. - P. 363-380.

182. Buti M. Current therapies for chronic hepatitis B/ M.Buti //Ann. Hepatol-2003.-Vol.2, N3.-P. 108-112.

183. Buti M. Two years of lamivudine therapy in anti-HBe-positive patients with chronic hepatitis B/ M. Buti // J. Viral Hepat. 2001. -N 8. -P. 270-275.

184. Buti M. Two years of lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Analysis of efficacy and emergence of HBV genomic variations/ M. Buti // J. Hepatol. 2000. -Vol. 32, N Suppl. 2. -P. 111.

185. Carithers R. L. Effect of interferon on hepatitis B/R. L. Carithers // Lancet.- 1998.-Vol. 351.-P. 157.

186. Carman F.Hepatitis B virus core protein mutations are concentrated in B cell epitopes in progressive disease and in T helper cell epitopes during clinical remission/F. Carman //J. Infect. Dis.- 1997.-Vol. 175, №5.-P. 1093-1101.

187. Carman W. Viral genetic variation: hepatitis B virus as a clinical example / W.Carman // Lancet. 1993. - Vol.341. - P. 349-353.

188. Carman W.F. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis B virus/ W.F.Carman //J. Viral Hepat.-1997.-Vol.4 , Suppl.-P. 11-20.

189. Carreno V. A phase I/I I study of recombinant human interleukin-12 in patients with chronic hepatitis B/ V. Carreno // J. Hepatol. 2000. -Vol. 32. -P. 317—324.

190. Casey J.Treatment of chronic HDV infection with L-FMAU strongly inhibits HDV viremia/ J. Casey // X International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Atlanta, 2000.

191. Chan H.L. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Hong Kong/H.L. Chan // Hepatology. 2000. -Vol. 31. -P. 763—768.

192. Chan H.L.The efficacy of thymosine in treatment of chronic hepatitis B virus infection: a meta-analysis/ H.L. Chan // Aliment Pharmacol Ther. 2001. -Vol. 15.-P. 1899-1905.

193. Chang T.T. Incremental increases in HBeAg seroconversion and continued ALT normalization in Asian chronic HBV (CHB) patients treated with lami-vudine for four years/ T.T. Chang // Antiviral Therapy. -2000. -Vol. 5 , Suppl. l.-P. 44.

194. Chaudhuri V. Hepatitis B virus in seronegative samples/ V. Chaudhuri // Antiviral Therapy. 2000. -N 5. -P. B21

195. Chen W.N.Hepatitis B virus mutants: An overview/ W.N. Chen // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol.17 , Suppl. 4. - P.S497-S499.

196. Cheng Y. Detection of IgM Hepatitis B core antigen in a reductant containing, chemiluminescence assey/ Y. Cheng // J. Immunol. Methods. 1999. -Vol.230, №1-2.-P.29-35.

197. Chien R. N. HBV genotype is the major factor for durability of HBeAg responses to lamivudine therapy/R.N. Chien // Gastroenterologica J. Taiwan. -2002.-Vol. 19.-P. 65.

198. Chien R.N. Efficacy of thymosin al in patients with chronic hepatitis B: a randomized, controlled trial / R.N. Chien // Hepatoiogy . 1998. - N 27. - P. 1387- 1393.

199. Chien R.N. Pretherapy alanine aminotransferase level as a determinant for HBeAg seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis В./ R.N.Chien // Hepatology.-l999-Vol.30.-P.770-774.

200. Chisari F.V. Hepatitis В virus immunopathogenesis/F.V. Chisari // Annu Rev. Immunol.- 1995.-Vol. 13.-P. 29-60.

201. Chisari F.V. Hepatitis В virus immunopathogenesis/F.V. Chisari // Annu Rev. Immunol. 1995. -Vol. 13. -P. 29-60.

202. Chisari F.V. The immunobiology of viral hepatitis/ F.V. Chisari // T-Lymphocytes in the Liver: Immunobiology, Pathology and Host Defense-N.Y.: Wiley, 1999.-P. 117—138.

203. Chisari F.V. Virus, immunity and cancer: lessons from hepatitis В/ F.V. Chisari //Amer. J Patology.-2000.-Vol.l56,N4.-P.l 117-1132.

204. Choi K.W.The effect of lamivudine in Korean patients with anti-HBe/HBV DNA-positive chronic hepatitis В treated for 6 months/ K.W. Choi // Hepatol-ogy. 2000. -Vol. 32. -P. 588A.

205. Chu C.M. Natural history of chronic hepatitis В virus infection: an im-munopathological study/ C.M. Chu // J Gastroenterol. Hepatol.-1997.-Vol. 12,N9-10.-P.218-22.

206. Cinar K. Predictive value of ALT and HBV ДНК levels in response to sequential combination treatment of lamivudine and interferon in HBeAg anti -HBe + chronic hepatitis В/ K. Cinar //J. Hepatol. - 2002. - Vol.36, Suppl.l. -P. 367.

207. Colli A. Interferon therapy in hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В /А. Colli //Hepatology-2003. -Vol.38, N 3. -P.779-780.

208. Colonno R.J.Long-term entecavir treatment results in sustained antiviral efficacy and prolonged life span in the woodchuck model of chronic hepatitis infec-tion/R. J. Colonno // J. Infect. Dis. -2001. -Vol. 184. -P. 1236-1245.

209. Conjee varam H. S. Management of chronic hepatitis В / H.S. Conjeevaram // J. Hepatol.-2003.-Vol.38. ,N Suppl.l.-P.90-103.

210. Cooksley W.G. Peginterferon alpha-2a (40 kDa) : an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B/ W.G. Cooksley // J. Viral Hepat.- 2003.-Vol. 10.-P. 298-305.

211. Couillin I. Specific vaccine therapy in chronic hepatitis B: induction of T cell proliferative responses specific for envelope antigens/I. Couillin // J. Infect. Dis. 1999. -Vol. 180. -P. 15-26.

212. Craxi A. Duration of HCV infection as a predictor of non-response to interferon /A. Craxi 11 Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol.41. -P.869-929.

213. Craxi A., Licata A. Clinical trial results of peginterferons in combination with ribavirin // Semin. Liver Dis. 2003. Vol. 23. (Suppl. 1). P. 35-46.

214. Craxi A.Diagnostic approach to liver enzyme elevation/ A. Craxi // J. Hepa-tol —1996. -Vol. 25, N 1. -P. 47-51.

215. D'Amico G Sarvival et prognostic indicators in compensated and decompensated cirrhosis / G D Amico // Dig. Dis. Set. 1986. - Vol.31. - P.468.

216. Da Villa G. Pilot project of anti-HBs universal vaccination of newborns in a hyperendemic area: results after 17 years/ G.De Villa // Antiviral Ther. 2000. -Vol. 5, N Suppl. l.-P. 37-38.

217. Davis G.L. Spontaneous 'reactivation of chronic hepatitis B virus infection/ G.L. Davis // Gastroenterology.- 1984.-Vol. 86.-P. 230-235.

218. Davis H.L. DNA-mediated immunization in mice induces a potent MHC class I-restricted cytotoxic T lymphocyte response to the hepatitis B envelope protein/H.L. Davis // Hum Gene Ther 1995. -Vol. 6. -P. 1447-1456.

219. Davis H.L. DNA-mediated immunization to hepatitis B surface antigen: longevity of primary response arid effect of boost/ H.L. Davis // Vaccine. 1996. -Vol. 14.-P. 910-915.

220. Dejean A. Detection of hepatitis B virus DNA in pancreas, kidney and skin of two human carriers of the virus / A. Dejean // J. Gen. Virol. 1994. - Vol.65, Pt.3.-P.651-655.

221. Dejean A. Specific hepatitis B virus integration in hepatocellular carcinoma DNA through a viral 11-base-pair direct repeat/ A. Dejean // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1994.-Vol.81, №17.-P.5350-5354.

222. Desmet V.G Classification of chronic hepatitis diagnosis, grading and stading/ V.G Desmet // Hepatology. -1994. -Vol. 19.-P. 1513-1519.

223. Dhedin N.Reverse seroconversion of hepatitis B after allogenic bone morrow transplantation a retrospective study of 37 patients with pretransplantant anti-HBs and anti-HBc/N. Dhedin III Transplantation. -1998. -Vol. 66 , N 5. -P. 616-619.

224. Di Bisceglie A.M. Combination therapy of hepatitis B/ A.M. Di Bisceglie // Gut.-2002.-Vol.49.-p.540-543.

225. Di Marco V. The long-term course of chronic hepatitis B/V. Di Marco // Hepatology. 1999. -Vol. 30, N 1. -P. 257-264.

226. Dickson R.C. Transmission of hepatitis B by transplantation of liver from donors positive for antibody to hepatitis B core protein/R.C. Dickson // Gastroenterology. -1997. -Vol. 113 , N 5. -P. 1668-1674.

227. Dienstag J.L. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States/J.L. Dienstag IINew Engl. J. Med.-1999.-Vol.341, N17.-P.1256-1263.

228. Dishtntiro G.M. Treatment of chronic type B and C hepatitis with interferon alfa: An economic appraisal/ G.M. Dishtntiro // Hepatology. 1995. -Vol. 22,№6.-P. P. 1863-1873.

229. Donnelly JJ.DMA vaccines/ J.J. Donnelly // Annu Rev. i Immunol. 1997. -Vol. 15.-P. 617

230. D'Souza R. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B/ R. D Souza //J. R. Soc. Med. -2004.-Vol. 97, N 7.- P.318-321.

231. Dusheiko G.J. Hepatitis B/ G.J. Dusheiko // Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford Unifersity Press, 1991. - P.543-560.

232. Eddleston A.L.W.F. Hepatitis B and health-care workers / A.L. W.F. Eddle-ston . Lancet. - 1997. - Vol. 349, № 3 9062. - P. 1339-1340.

233. Edwarg L. Medical management of liver disease/L. Edwarg // Marcel Dek-ker Inc.- 1999

234. Erhardt A. Mutations of the core promoter and response to interferon treatment in chronic replicative hepatitis B/A. Erhardt // Hepatology. 2000. -Vol. 31.-P. 716-725.

235. Esteban R. Clinical and histologic outcome of extended lamivudine in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B (CHB)/ R. Esteban // Hepatology. 2001. -Vol. 34.-P. 1097A.

236. Esteban R. Is there a role for interferon in acute viral hepatitis? In: Viral hepatitis management. Standards for the future/ R. Esteban // Gut. - 1993. -Vol. 3, Suppl. 2. - P. 77-80.

237. Fattovich G. Long-term outcome of hepatitis B e-antigen-positive patients with compensated cirrhosis treated with interferon alfa/ G. Fattovich // Hepatology. 1997.-Vol.26-P. 1338-1342.

238. Feitelson M. Hepatitis B x antigen and p53 are associated in vitro and in liver tissues from patients with primary hepatocellular carcinoma / M. Feitelson // Oncogene. 1993. - Vol.8. -P. 1109-1117.

239. Feld J. New targets and possible new therapeutic approaches in the chemotherapy of chronic hepatitis B/J. Feld // Hepatology. 2003. -Vol. 38. -P. 545553.

240. Feudiger H. Reverse seroconversion of hepatitis B in a haemodialysis patient/ H. Feudiger // Nephrol .Dial Transplanntation . -2004. -Vol. 19. -P. 238-241.

241. Fontana R.J. Determinants of survival in 133 patients with decompensated chronic hepatitis B treated with lamivudine/ R.J. Fontana // Hepatology-2000.-Vol.32.-P. 221 A.

242. Formation of Intracellular Particles by Hepatitis B Virus Large Surface Protein / Z. Xu et al. // J. Virol. 1997. - Vol.71. -P.5487-5494.

243. Francois G. Mutant hepatitis B viruses: a matter of academic interest only or a problem with far-reaching implications?/ G. Francois // Vaccine. 2001. -Vol.19.-P.3799-3815.

244. Fried M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection/ M.W. Fried // N. Engl. J. Med. 2002. -Vol. 347. -P. 975-982.

245. Fukuda R. Effectiveness of interferon-alpha therapy in chronic hepatitis C is associated with the amount of interferon-alpha receptor mRNA in the liver/ R. Fukuda // J. Hepatol.- 1997. Vol. 26, № 3. - P. 455-462.

246. Gagliardi M.C. Soluble transferrin mediates targeting of hepatitis B envelope antigen to transferrin receptor and its presentation by activated T cells/ M.C. Gagliardi // Eur. J. Immunol. 1994. -Vol.24, №6. - P. 1372-1376.

247. Gaia S. Lamivudine in anti-HBeAg positive chronic hepatitis B: response after one year of treatment/S. Gaia // J. Hepatol. 2000. -Vol. 32, N Suppl. 2). -P. 112.

248. Galli M. Viruses and cryoglobulinemia/M. Galli // Clin. Exp. Rheumatol. — 1995.-Vol. 13.-P., 63-70.

249. Ganem D.The molecular biology of the hepatitis B virus/ D. Ganem // Annual Review of Biochemistry. 1987. - Vol.56. -P.651.

250. Gershwin M.E. Liver Immunology/ M.E. Gershwin. -Philadelphia, 2003.

251. Gilson R.A placebo- controlled phase I/II study of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B virus infection/ R.A. Gilson // J. Viral hepatitis. — 1999. №6. - P.387-395.

252. Gish R.G. Dose range study of pharmacokinetics, safety, and preliminary antiviral activity of emtricitabine in adults with hepatitis B virus infection/ // An-timicrob Agents Chemother. 2002. - Vol. 46.-P. 1734-1740.

253. Giuliani C. Thymosin alpha 1 regulates MHC class expression in FRTL 5 cells at transcriptional level / C. Giuliani // Europ. J. Immunol. 2000 - N 30. -P. 778 -786.

254. Gotoh K. Nucleotide sequence of hepatitis B virus isolated from subjects without serum anti-hepatitis B core antibody / K. Goton // J. Med. Virol. 1995. -Vol.46, №3.-P.201-206.

255. Guan R. Efficacy and safety of 5 years lamivudine treatment of Chinese patients with chronic hepatitis B/ R. Guan // J. Castro Hepatol. 2001. -Vol. 16, NSuppl. l.-P. A60.

256. Guillevin L. Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus: a prospective study with long-term observation of 41 patients/L. Guillevin // Medicine (Baltimore).- 1995.-Vol. 74:. -P. 238-253.

257. Hachulla E. Periarterite noueuse/E. Hachulla // Rev Prat (Paris). — 2000. -Vol. 50.-P. 261-267.

258. Hadziyannis A. S. Induction interferon therapy naive patients with chronic hepatitis C: increased end-of-treatment virological responses but absence of long term benefit/A.S. Hadziyannis //Aliment. Pharmacol. Ther- 2001. - Vol.15, N 4. -P.551-557.

259. Hadziyannis S. Interferon alfa 2b treatment of HBeAg negative/serum HBV-DNA positivechronic active hepatitis type B/ S. Hadziyannis // J. Hepatology— 1990.-Vol.ll , Suppl.l.-P.133-136.

260. Hadziyannis S.J. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B/S.J. Hadziyannis // Hepatology. 2000. -Vol. 32. -P. 847—851.

261. Hadziyannis S.J. Interferon alpha in HBeAg negative chronic hepatitis B: new data in support of long term efficacy/ S.J. Hadziyannis // J. Hepaiol. -2002. -Vol. 36. -P. 280-282.

262. Hagihare M. Serum concentration of soluble HLA-class and CD8 forms in patients with virae hepatic disorders/ M. Hagihare //J.Gastroenterol-1997. -Vol. 32,№3. -P. 338-343.

263. Hanazaki K. Antiviral therapy for chronic hepatitis B: a review / K. Hanazaki // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy.- 2004.- Vol.3, N 1- P. 63-70.

264. Hasche G. Use of hepatitis B core antigen produced in Escherichia coli to detect immunoglobulin M specific antibodies in an enzyme-linked immunosorbent assay/ G. Hasche // Eur. J. Clin. Microbiol. 1984. - Vol.3, №1. - P.30-34.

265. Heathcote J. A pilot study of the CY-T-cell vaccine in subjects chronically infected with hepatitis B virus. The CY1899 T Cell Vaccine Study Group/ J. Heathocote// Hepatology. 1999. -Vol. 30. -P. 531-536.

266. Hess G. Radioimmunoassay for the detection of the y against hepatitis-B-core antigen (anti-HBc)/ G. Hess // Vox. Sang. 1978. -Vol.35, №3. - P.137-142.

267. Ho S.K. Comparison of the second-generation digene hybrid capture assay with the branched-DNA assay for measurement of hepatitis B virus DNA in serum/ S.K.Ho // J. Clin. Microbiol. -1999. Vol.37, №8. - P.2461-2465.

268. Hong S.P. Additional lamivudine therapy after HBeAg seroconversion would prolong the durability of response in HBV endemic area/ // Hepatology. -2001.-Vol. 34, N 4, Part 2.-P. 322A.

269. Honkoop P. Histological improvement in patients with chronic hepatitis B virus infection treated with lamivudine/ P. Honkoop // Liver.-1997.-Vol.l7,N2.-P. 103-106.

270. Honkoop P. Lamivudine resistance in immunocompetent chronic hepatitis B: incidence and patterns/P. Honkoop // J. Hepatol. 1997. -Vol. 26. P. 13931395.

271. Hoofnagl J.H. Challenges in therapy of chronic hepatitis B / J.H. Hoofnagl // EASL International Conference on Hepatitis B (13-14 September, 2002, Geneva, Switzerland). Geneva, 2002. - P.403-412.

272. Hoofnagle J.H. Challenges in therapy of chronic hepatitis B / J.H. Hoofna-gle// J. Hepatol.-2003.-Vol.39 , Suppl. 1. -P. 230-235.

273. Hoofnagle J.H. Chronic type B hepatitis and the «healthy» HBsAg carrier state/ J.H.Hoofnagle // Hepatology. 1997. - Vol. 7. - P. 758-763.

274. Hoofnagle J.H. New therapies for chronic hepatitis B/ J.H. Hoofnagle // J. Viral Hepat.- 1997. -Vol. 4. -P.41-50.

275. Hoofnagle J.H. The treatment of chronic viral hepatitis/ // New Engl. J. Med. 1997. -Vol. 336. -P. 347-356.

276. Hou J. Prevalence of naturally occurring surface gene variants of hepatitis B virus in nonimmunized surface antigen negative Chinese carriers/J.Hou // Hepatology. 2001. -Vol. 34 , N 5. -P. 1027-1034.

277. Hoyumpa A.M., Schenkez S. Drugs and the liver/ A.M. Hoyumpa // Gastroenterology and Hepatolody the Comprehensive visual Reference. Philadel-phia:Current Medicine, 1996. - P.611-622.

278. Hsia C.C.Molecular and serological aspects of HBsAg-negative hepatitis B virus infections in North America/C.C. Hsia // J. Med.Virol 2003. -Vol. 70, N1. -P. 20-26.

279. Ikeda K. Interferon decreases hepatocellular carcinogenesis in patients with cirrhosis caused by the hepatitis B virus. A pilot study/ K.Ikeda // Cancer. -1998.-Vol.82.-P.827-835.

280. Isono E. Effect of alpha-interferon on hepatitis B virus specific cytotoxic T cells/ E. Isono // J. Gastroenterol. Hepatol.- 1995. - Vol. 10, № 1. - P. 24-29.

281. Jacuna M. Antiviral therapy of hepatitis / M. Jacuna // Brit. Med. Bull. -1990.-Vol.46.-P.382.

282. Janssen H.L.Interferon alfa for chronic hepatitis B infection: increased efficacy of prolonged treatment/H.L. Janssen // Hepatology. 1999.-Vol. 30.-P. 238-243.

283. Jennette J.C. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an International Consensus Conference/ J.C. Jennette // Arthritis Rheum. 1994. -Vol. 2.-P. 187-192.

284. Johnson P. Familial HbsAg positive hepatoma/ P. Johnson // Brit. Med. J. -1998.- Vol. 1.-P. 216-218.

285. Julg W. Individuals with antibodies against hepatitis B core autigen as the only secological marker for hepatitis B infection: high perccutage of carriers of hepatitisB and C/W. Julg //J. Hepatol. 1995.-Vol. 23, №1. - P. 14-21.

286. Jung M.C. Imunology of hepatitis B infection/ M.C.Jung // Lancet Infect. Diseases. 2002.-Vol. 2, N 1. -P. 43-50.

287. Jung M.C. Virus-specific lymphokine production differs quantitatively but not qualitatively in acute and chronic hepatitis B infection/ M.C. Jung // Virology. 1999. -Vol. 261. -P. 165-172.

288. Kalinia T. Deficiency in virion secretion and decreased stability of the hepatitis B virus immune escape mutant/ T. Kalinia // Hepatology. 2003. -Vol. 38G145R, N 5. -P. 1274-1281.

289. Kamath Ps. Clinical approach to the patients with abnormal liver test result/ Ps. Kamath //Mayo Clin. Proc.- 1996.-Vol. 71. -P. 1089-1095.

290. Kann M. In vitro model for the nuclear transport of the hepadnavirus genome/ M.Kann // J. Virol. 1997. - Vol.71, №2. -P. 1310-1316.

291. Kao J.H. Hepatitis B genotypes and response to interferon therapy/ J.H. Kao // J Hepatology.-2000.-Vol.33.-P.998-1002.

292. Kao J.H.Sequence analysis of pre-S/sur-face and pre-core/core promoter genes of hepatitis B virus in chronic hepatitis C patients with occult BrB/ J.H. Kao // J. Med. Virol. 2002.-Vol. 68, N2.-P. 216-220

293. Kim Y.J.Single nucleotide polymorphisms associated with hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B infection/Y.J. Kim // Intervirology. -2005 . -Vol. 48, N 1. -P. 10-15.

294. Knutsen A.P. Thimosin-alpha 1 stimulates maturation of CH34- stem cells in an in vitro thymic epithelial organ coculture model/ A.P. Knutsen // Int. Im-munopharmacol. 1999. -N21.-P. 15-21.

295. Koziel M.J. Cytokines in viral hepatitis / M.J. Koziel // Sem.Liv.Dis.-1999.-Vol.19, №2-P. 157-159.

296. Lai C.L. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B/ C.L. Lai // New Engl. J Med.-l998.-Vol.339,N2.-P.61 -68.

297. Lai P.M. Hepatitis B virus-related nephropathy and lupus nephritis: morphologic similarities of two clinical entities/ F.M. Lai // Mod. Pathol. 2000. -Vol. 13, N2.-P. 166-172.

298. Lai K. Detection of hepatitis B virus DNA and RNA in kidneys of HBV-related glomerulonephritis/ K.Lay // Kidney Int.- 1996. -Vol. 132. -P. 19651977.

299. Lau D.T. Lamivudine for chronic delta hepatitis/ D.T. Lau // Hepatology-1999-V61.30.-P.546-549.

300. Lau D.T. Long-term therapy of chronic hepatitis B with lamivudine/ D.T. Lau //Hepatol.-2000.-Vol. 32.-P. 828-834.

301. Lavarini C. Radioimmunoassay detection of IgM antibodies to the hepatitis B core antigen in HBsAg liver disease/ C. Lavarini // Boll. 1st. Sieroter (Milan). -1982. Vol.61, №3. - P.210-217.

302. Lazizi Y. Excess HBcAg in HBc antibody negaive chronic hepatitis B virus carriers/ Y. Lazizi // Hepatology. 1993. - Vol. 17, №6. - P.966-970.

303. Lee H.S. Specificity of enzyme immunoassay for hepatitis B core antibody used in screening blood donors/ H.S.Lee // Transfusion. 1987. - Vol.27, №1. — P.103-106.

304. Lee J.H. Chronic hepatitis B virus infection in an anti-HBc-nonreactive blood donor: Variant virus or defective immune response?/ J.H. Lee // Hepatology. 1992.-Vol.16, №1.-P.24-30.

305. Lee J.Y.New targets and possible new therapeutic approaches in the chemotherapy c hepatitis B/J.Y. Lee // Hepatology. 2003. -Vol. 38. -P. 545-553.

306. Lee W.M. Hepatitis B virus infection/ W.M. Lee // New Engl. J Med.-1997.-Vol.337,N24.-P. 1733-1745.

307. Leib E. Immunosuppressive and corticosteroid therapy of polyarteritis nodosa/ E. Leib // Am. J. Med. 1979. -Vol. 67. -P. 941-947.

308. Leung N.Three year lamivudine therapy in chronic BV/ N. Leung //J. Hepatol. 1999. - Vol.30 , Suppl.2. - P.A59.

309. Leung N.W. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy/ N.W.Leung// Hepatology.-2001.-Vol. 33.-P. 1527-1532.

310. Leung Y. Treatment of chronic hepatitis B, using thymosin alpha 1 and a combination of two nucleoside analogues, lamivudine and famciclovir / Y. Leung // Hepatoiogy. 1998. -N 28. - P. 216A.

311. Liaw Y.F. Acute exacerbation and Hepatitis B clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy/ Y.F. Liaw // Hepatoiogy. -1999.-Vol. 30.-P. 567-572.

312. Liaw Y.F. Chronic hepatitis B guidelines: east versus west/Y.F. Liaw // Hepatoiogy. 2002. -Vol. 35. -P. 979-981.

313. Liaw Y.F. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B/Y.F. Liaw. // Gastroenterology.-2000.-Vol.119.-P.172-180.

314. Liaw Y.F. Management of patients with chronic hepatitis B / Y.F. Liaw // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol.17, №4. - P.406-408.

315. Liaw Y.F. Pathogenesis and clinical significance of acute exacerbations and remissions in patients with chronic hepatitis B virus infection/y.F. Liaw // Viral Hep. Rev. 1997. -Vol. 3. -P. 143-154.

316. Lindsay K.L. A randomized, double-blind trial comparing pegylated. interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis/ K.L. Lindsay// Hepatoiogy.-2001.-Vol. 34.-P. 395-403.

317. Livingston B.D. Altered helper T lymphocyte function associated with chronic hepatitis B virus infection and its role in response to therapeutic vaccination in humans/ B.D. Livingston // J. Immunol. 1999. -Vol. 162. -P. 30883095.

318. Livingston B.D.The hepatitis B virus-specific CTL responses induced in humans by lipopeptide vaccination are comparable to those elicited by acute viral infection/B.D.Livingston // J. Immunol. 1997.-Vol. 159.-P. 1383-1392.

319. Locarnini S. Antiviral chemotherapy for chronic hepatitis B infection: lessons teamed from treating HIV infected patients / S. Locarnini // J. Hepatol. 1999. -N30. —P.536—550.

320. Loirat D. Multiepitopic HLA-A* 0201-restricted immune response against hepatitis B surface antigen after DNA-based immunization/ D. Loirat // J. Immunol. 2000. -Vol. 165. -P. 4748-4755.

321. Loirat D. Muscle-specific expression of hepatitis B surface antigen: no effect on DNA-raised immune responses/ D. Loirat // Virology. 1999. -Vol. 260. -P. 74-83.

322. Lok A.Chronic hepatitis B/A. Lok // Hepatology. 2001.-Vol. 34, №6. -P. 1225- 1241.

323. Lok A.S. Management of Hepatitis B 2000. Summary of a Workshop/ A.S. Lok // Gastroenterology.-2001.-Vol. 120.-P. 1828-1853.

324. Lok A.S.Chronic hepatitis B/A.S. Lok // Hepatology. 2001.-Vol. 34.-P. 1225-1241.

325. Lok A.S.F. Evolution of hepatitis B virus polymerase gene mutations in hepatitis B e antigen-negative patients receiving lamivudine therapy/ A.S. F. Lok // Hepatol. 2000.-Vol. 32.-P. 1145-1153.

326. Mackey I.R. An immunologists views on chronic hepatitis/I.R. Mackey // Therapy in liver diseases.- Barcelona, Masson, S.A., 1997. P. 109-118.

327. Magnius L.O. A new antigen complex co-occurring with Australia antigen / L.O. Magnius //Acta Pathol. Microbiol. Scand. B. Microbiol. Immunol. 1972. -Vol.80, №2.-P.335-337.

328. Magnius L.O. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene/ L.O. Magnius // Intervirology. 1995. - Vol.38. - P.24-34.

329. Mancini M. DNA-mediated immunization in a transgenic mouse model of the hepatitis B surface antigen chronic carrier state/ M. Mancini // Proc Natl Acad sci USA. 1996. -Vol. 93. -P. 1249612-501.

330. Mancini M. DNA-based immunization against the envelope proteins of the hepatitis B virus/ M. Mancini // J. Blotechnol. 1996. -Vol. 44. -P. 47-57.

331. Mancini M. DNA-mediated immunization in a iransgenic mouse model of the hepatitis В surface antigen chronic carrier state/M. Mancini // Proc Natl Acad Sci USA.-1996.-Vol. 93.-P. 12496-12501.

332. Mancini M. Induction of anti-hepatitis В surface antigen (HBsAg) antibodies in HBsAg transgenic mice: a possible way of circumventing nonresponse' to HbsAg/M.Mancini // J. Med. Virol. 1993. -Vol. 39. -P. 67-74.

333. Mancini M. Regulation of hepatitis В virus mRNA expression in a hepatitis В surface antigen transgenic mouse model by IFN-gamma-secreting T cells after DNA-based immunization/M.Mancini // J. Immunol. 1998. -Vol. 161. -P. 5564-5570.

334. Manesis E.K. Serum HBV- DNA levels in inactive hepatitis В virus carriers/ E.K. Manesis // Gastroenterology. -2002.- Vol. 122, №7. P.2092-2093.

335. Manns M.P. Peginterf eron alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial/M.P.Manns // Lancet. -2001. -Vol. 358.-P. 958-965.

336. Marcellin P. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis В/ P. Marcellin // N. Engl. J. Med . 2003. -Vol. 348. -P. 808-816.

337. Marican L.F. Hepatitis В infection of the liver in chronic hepatitis С of Med./ L.F. Marican // Virology. 2004. -Vol. 73. -P. 177-186.

338. Mariok P. State of hepatitis R viral DNA inhumanhepatoma cell linel / P. Mariok / /Viral. 1990.- Vol. 33. -P. 795-806.

339. Marqes A.R. Эффективность применения комбинации фамцикловира и интерферона -а в лечении больных с хроническим гепатитом В/ A.R. Marqes // J.Infect. Dis. 1998. - Vol.178. -P. 1483 -1487.

340. Martinot-Peignoux M. Serum hepatitis В virus DNA levels and liver histology in inactive HBsAg carriers/ M. Martinot- Peignoux // J. Hepatol. 2002. -Vol.36, №4.-P.543-546.

341. Marusawa H. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen/ H. Marusawa // Hepatology. 2000. -Vol.31, №2.-P.488-495.

342. McHutchison J.G. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C/ J.G. Mc Hutchison// Gastroenterology. 2002.-Vol. 123.-P. 1061-1069.

343. Mclntyre N. The Child-Turcotte and Child-Pugh classification in Reichenj, Poupon R.E. surrogate Markers to Assess Efficacy of Treatment in Chronic Liver Disease/N. Mc Intyre // Kluwer Academic Publishess.-London, 1996.-P.69.

344. Michel M.L. Les varans a base d'AND/M.L. Michel // Virologie. 1997. -N 1.-P. 283 -290.

345. Michel M.L.DNA-mediated immunization to the hepatitis B surface antigen in mice: aspects of the humoral response mimic hepatitis B viral infection in humans /M.L. Mochel //Proc Natl Acad Sci USA. 1995. -Vol. 92. -P. 53075311.

346. Miguelez M. Polyarteritis nodosa associated with precore mutant hepatitis B virus infection/ M. Migueles // Ann. Rheum. Dis. 1998 . -Vol. 57. -P. 173.

347. Mimms L. Hepatitis B virus escape mutants: «Pushing the envelope» of chronic hepatitis B virus infection/ L. Mimms // Hepatology. 1995. - Vol. 21, № 3. - P. 884-886.

348. Mizokami M. Hepatitis B virus genotype alignment using restriction fragment length polymorphism patterns/ M. Mizokami

349. Momosaki S. HBsAg-negative hepatitis B virus infections in hepatitis C virus-associated hepatocellular carcinoma/ S. Momosaki // J. Viral Hepat 2005. -Vol. 12, N3.-P. 325-329.

350. Moraes M.T. A polymerase chain reaction-based assay to identify genotype F of hepatitis B virus/ M.T. Moraes // Braz. J. Med. Biol. Res. 1999. - Vol.32, №1. —P.45-49.

351. Murakami S. Hepatitis B virus X protein: structure, function and biology/ S. Murakami // Intervirology. 1999. - Vol.42. - P.81-99.

352. Mushahwar I.K. Radioimmunoassay for detection of hepatitis B e antigen and its antibody. Results of clinical evaluation/ I.K. Mushahwar // Am. J. Clin. Pathol. 1981. - Vol.76, №5. -P.692-697.

353. Mutchnick M.C. Thymosin al treatment of chronic hepatitis B: results of phase III multi-centre, randomized, double-blind and placebo-controlled study/ M.C. Mutchnik// J. Viral. Hepatol.-1999.-N6.- P. 397-403.

354. Mutimen D. Additive antiviral effects of lamivudine and a-interferone in chronic hepatitis B infection / D. Mutimen // Antivir. Ther. -2000. -Vol.5, N 4. -P.273-277.

355. Nassal M. Hepatitis B virus morphogenesis/ M. Nassal // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1996. -Vol.214. -P.297-337.

356. Nassal M. Hepatitis B virus replication/ M. Nassal // Trends Microbiol. -1993. Vol. 1, №6. - P.221 -228.

357. Neifer S. High percentage of isolated anti-HBc-positive persons among prisoners/ S. Neifer // Gesundheitswesen. 1997. -Vol. 59 , N 6. -P. 409-412

358. Nelles M.J. Detection of antibody to hepatitis B core antigen (anti-HBc) using a direct (antiglobulin) format and evelopment of a confirmatory assay for anti-HBc / M.J. Nelles // Virol. Methods. -1988. Vol.20, №3. - P.219-226.

359. Niederau C. Long-term follow-up of HBeAg positive patients treated with interferon alpha for chronic hepatitis B/ C. N Niederau// New Engl. J Med.-1996-Vol. 334.-P. 1422-1427.

360. Nishiguchi S. Randomized trial of effects of interferon a on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C With cirrhosis/ S. Nishiguchi//Lancet. - 1995.-Vol.346. - P. 1051-1055.

361. Nonogaki T. An autopsy case of hepatitis B antigen-positive polyarteritis nodosa, with reference toimmunopathological studies of vascular lesions/ T. Nonogaki // Mod. Rheumatol. 2000.-Vol. 10.-P. 267-271.

362. Ogata N. Infectivity and pathogenicity in chimpanzees of a surface gene mutant of hepatitis B virus that emerged in a vaccinated infant/N.Ogata // J. Infect Dis.-1997. Vol. 175, № 3. - P. 511-524.

363. Omata M. Significance of extrahepatic replication of hepatitis B virus/ M.Omata // Hepatology. 1990. - Vol.12, №2. - P.364-366.

364. Papatheodoridis G.V. Review article: current management of chronic hepatitis B / G.V. Papatheodoridis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 19. No.l. P.25-37.

365. Papatheodoridis G.V. The long-term outcome of interferon-alfa treated and untreated patients with HBeAg negative chronic hepatitis B/ GV. Papatheodoridis//J. Hepatol. 2001.-Vol. 34.-P. 306-313.

366. Pawlotsky J.M. Routine detection and quantification of hepatitis B virus DNA in clinical laboratories: performance of three commercial assays/ J.M. Pawlotsky // J. Virol. Methods. 2000. - Vol.85, №1-2. - P.ll-21.

367. Penna A. Predominant T-helper 1 cytokine profile of hepatitis B virus nu-cleocapsid-specific T cells in acute self-limited hepatitis B/ A.Penna // Hepatology. -1997. -Vol. 25. -P. 1022-1027.

368. Pennesi M. Glomerulonephritis after recombinant hepatitis B vaccine / M. Pennesi // Ped. Infect. Dis. J.- 2002. -Vol. 21, N 2. -P. 218-223.

369. Perrillo P.R. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B/P.R. Perrillo // N. Engl. J. Med. 1990. -Vol. 323. -P. 295-301.

370. Perrillo R.P. A multicenter United States Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B/ R.P. Perrillo // Hepatology.-2001,-Vol.33,N2.-P.424-432.

371. Perrillo R.P. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B/R.P. Perrillo // N . Engl. J. Med. 1990. -Vol. 323. -P. 295-301.

372. Peters M. Immunology and the liver/ M.Peters // Hepatology. 1991 . -Vol.13.-P. 977-994.

373. Peters M. Immunology and the liver/M.Petrs // Gastroenterology. 2002.-Vol. 123.-P. 71

374. Pol S. Immunotherapy of chronic hepatitis B by anti HBV vaccine/S. Pol // Acta Gastroenterol. Belg. 1998. -Vol. 61. -P. 228-233.

375. Pol S. Specific vaccine therapy in chronic hepatitis B infection/S. Pol // Lancet. 1994. -Vol. 344. -P. 342.

376. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome: a prospective study in 342 patients/ L. Guillevin et al. // Medicine (Baltimore)-1996.-Vol. 75.-P. 17-28.

377. Protzer-Knolle U. Semiquantitative assessment of pre-core stop-codon mutant and wildtype hepatitis B virus during a new PCR-based assay/U. ProtzerKnolle //Arch. Virol.- 1996.-Vol. 14, № 1 1.-P. 2091-2101.

378. Purcell R.H. Chronic infections caused by S-gene neutralization escape variants of HBV: Reality or myth? / R.H. Purcell //Therapy in liver diseases. -Barcelona; Masson, S.A., 1997.-P. 151-154

379. PX, the HBV-encoded coactivator, suppresses the pheno-types of TBP and TAFII250 mutants /1. Haviv et al. // Genes. Dev. -1998. Vol.12. - P.1217-1226.

380. Raimondo G. Occult hepatitis B virus infection and liver disease: fact or fiction?/ G. Raimondo// J. Hepatology. 2001. -Vol. 34.-P. 471-473.

381. Rasi G. Combination of low dose lymphoblastiod interferon and thymosin alpha 1 therapy in the treatment of chronic hepatitis B / G. Rasi// J Viral. Hepatitis. -1996.-N3.-P. 191-196.

382. Rizzetto M. EASL International consensus con. ferekce on Hepatitis B, 1314 September 2002/ M. Rizzetto. Geneva, Switzerland, 2002. - P. 293-302.

383. Rizzetto M. Response of pre-core mutant chronic hepatitis B infection to lamivudine/ M. Rizzetto // J. Med. Virol.-2000.-Vol.61.-P.398-402.

384. Rizzetto M. Therahy of chronic viral hepatitis: a critical view / M.Rizzetto // Ital J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 781-793.

385. Robinson W. DN A polymezase in the core of the humanhepatitis virus/ W. Robinson //Virology.-1994.-Vol.l4, N 14.-P.3 84-391.

386. Robinson W. Hepatitis B virus and hepatitis D virus/ W.Robinson // Principles and Practice of infections Diseases. New York, 1995. - P. 1406 - 1435.

387. Robinson W.S. The role of hepatitis B virus in the development primary hepatocellular carcinoma: Part 1 / W.S. Robinson // J. Gastroenterol. Hepatol. 1992. - Vol.7, №6. - P.622-638.

388. Rodriguezinigo E. Activation of liver desease in healthy hepatitis B surface antigen carriers during interferon-alpha treatment/ E. Rodriguezinigo// J. Med. Virol.- 1997. Vol. 53, №1. - P. 76-81.

389. Romet-Lemonne I. G. Hepatitis B virus infection in cultureol numan lym-phoblasted cells / I.G. Romet- Lemonne // Science 1993.-Vol.221.-P.667-669.

390. Rossi G. Primary prophilaxis with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronic HbsAg carriers with lymphoid malignancies treated with chemotherapy/ G. Rossi // Br. J. Haematol.-2001.-Vol.ll5.-P.58-62.

391. Ruiz L. Three years of lamivudin in anti-HBe positive patients decreased vi-rological and biochemical response/ L. Ruiz // Hepatol. 2002. - Vol.36, Suppl. l.-P. 358.

392. Santantonio T. Long-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNApositive chronic hepatitis В treated for 12 months with Lamivudine/ T. Santantonio // J. Hepatol. 2000. -Vol. 32. -P. 300-306.

393. Sato Y. Immunostimulatory DNA sequences necessary for effective intradermal gene immunization/Y.Sato // Science. 1996. -Vol. 273. -P. 352-354.

394. Schalm S.W. Combination therapy for chronic hepatitis В/ S.W. Schalm //J. Hepatol.-2003.-Vol. 39, Suppl. 1. P.- 146-150.

395. Schalm S.W. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis В infection: a randomized trial/ S.W. Schalm // Gut.-2000.-Vol.46,N4-P.562-566.

396. Schepis F. Outcome of liver disease and response to interferon treatment are not influenced by hepatitis В virus core gene variability in children with chronic type В hepatitis/ // J. Hepatol.- 1997. Vol. 26, №4. - P. 765-771.

397. Schiff E.R. Lamivudine and 24 weeks of lamivudine (interferon L) combination therapy for hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis В in interferon nonresponders/E/R/ Schiff // J. Hepatol. 2003. -Vol. 38. -P. 818-826.

398. Scott D.G. Systemic vasculitis in a district general hospital 19 72 —1980: clinical and laboratory features, classification and prognosis in 80 cases/ D.G. Scott//Q.J. Med.-1982.-Vol. 203 .-P. 292-311.

399. Seeger C. Hepatitis В virus biology/ C. Seeger // Microbiology and molecular biology reviews. -2000. Vol.64, №1. -P.51-68.

400. Seo Y. Hepatitis B Virus DNA in Anti-HBe-Positive Asymptomatic Carriers/ Y.Seo //Intervirology.- 2003. -Vol. 46, N1.-P. 43-49.

401. Serfaty L. Sequential treatment with lamivudine and interferon monotherapies in patients with chronic hepatitis B not responding to interferon alone: results of a pilot study/ L. Serfaty // Hepatology.-2001.-Vol. 34, N3.- P.573-577.

402. Shiota G. Occult hepatitis B virus infection in HBs antigen negative heatoel-lular carcinoma in a Japanese population: involvement of HBx and p 53/G. Shiota // J. Med. Virol. 2000 .-Vol. 62, N2.-P. 151-158.

403. Sokal E.M. An international double-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B (CHB)/ E.M. Sokal // J. Hepatol. -2001.-Vol. 34, suppl. 1. -P. 23A.

404. Song B.C. Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea/ B.C. Song // Hepatol-ogy. 2000.-Vol. 32.-P. 803-806.

405. Specific detection of antibodies with an enzyme immunoassay using recombinant HBcAg and monoclonal antibodies/ M. Tordjeman et al. // J. Virol. Methods. 1993. - Vol.43, №1. -P.21-30.

406. Stuyver L. A new genotype of hepatitis B virus: complete genome and phy-logenetic relatedness / L. Stuyver // J. Gen. Virol. 2000. - Vol.81, Pt.l. - P.67-74.

407. Stuyver L.J. Nomenclature for antiviral-resistant human hepatitis B virus mutations in the polymerase region/L. J. Stuyver // Hepatol. 2001. -Vol. 33. -P. 751-757.

408. Sumi H. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease/ H.Sumi // Hepatology. 2003. - Vol.37, №1. — P. 19-26.

409. Sung J. Investigators Update/ J. Sung // Meeting 7-9 February 2002. Barcelona, Spain.

410. Tassopoulos N.C. Post lamivudine treatment follow-up of patients with HBeAg negative chronic hepatitis B (abstract)/ N.C. Tassopoulos // J. Hepatol. -1999.-Vol. 30, suppl. 1. -P. 117.

411. Tatulli I. Lamivudine and alpha-interferon in combination long term for precore mutant chronic hepatitis B/ I. Tatulli // J .Hepatol. 2001. -Vol. 35. -P. 805-810.

412. Teo E.K. Occult HBV infection in acute liver failure patients in the USA / E.K.Teo //Antiviral therapy. 2000. -N 5 , Suppl. L. -P. B3.

413. Terada T. Nucleotide sequence of the precore/core gene and X gene of hepatitis B virus DNA in asymptomatic hepatitis B virus carriers who are negative for serum hepatitis B core antibody / T.Terada // Intervirology. 2001. - Vol.44, №4. - P.243-249.

414. The asialoglycoprotein receptor mediates hepatic binding and uptake of natural hepatitis B virus particles derived from viraemic carriers/ U. Treichel et al. // J. Gen. Virol. 1994. - Vol.75, Pt.ll. - P.3021-3029.

415. Tilg H. New insights into the mechanisms of interferon alfa: an immunoregu-latory and anti-inflammatory cytokine/ H.Tilg // Gastroenterology. — 1997. -Vol. 112, №3.-P. 1017-1021.

416. Trepo C. Polyarteritis nodosa and extrahepatic manifestations of HBV infection: the case against autoimmune intervention in pathogenesis/ C. Trepo //J. Autoimmun. -2001. Vol. 16, № 3. - P. 269-274.

417. Tsai S.L. Acute exarbation chronic type B hepatitis are accompanied by increased T cell responses to hepatitis B core and e-antigens/S.L. Tsai // J.Clin. Invest-1992,.-Vol. 89.-P.87-96.

418. Trepo C. Possible prevention of chronic hepatitis B by early interferon therapy/ C.Trepo // J.Hepatol.- 1990. Vol. 11, Suppl 1. - P. S95-S99.

419. Usuda S. Serological detection of hepatitis B virus genotypes by ELISA with monoclonal antibodies to type-specific epitopes in the preS2-region product/ S.Usuda // J. Virol. Methods. 1999. -Vol.80, №1.-P.97-112.

420. Villeneuve J.P. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B/J.P. Villeneuve // Hepatol. 2000. -Vol. 31. -P. 207210.

421. Vitiello A.Development of a lipopeptide-based therapeutic vaccine to treat chronic HBV infection. I. Induction of a primary cytotoxic T lvmphocyte response in humans/A. Vitiello //J. Clin. Invest. -1995. -Vol. 95. -P. 341-349.

422. Wai C.T. HBV genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype C/C.T.Wai // Hepatology. -2002.-Vol. 36.-P. 1425-1430.

423. Wai C.T.Treatment of hepatitis B/ C.T. Wai //J. Gastroenterol. -2002.-Vol.37, N 10.-P.771-778.

424. Wang J. Hepatitis B virus integration in a cyclin A gene in a hepatocellular carcinoma/ J. Wang // Nature. -1990.-Vol.343 , N 6258. P.555-557.

425. Wilson R.A. Extrahepatic manifestation of chronic viral hepatitis/ R.A.Wilson //Am. J. Kidney Dis.-1997. Vol. 92, N 1. -P. 4-17.

426. Wong D. Treatment of hepatitis B //Ann. Intern. Med.- 1993. -Vol. 119 , N 4.-P. 312.

427. Yalcin K. // J. Hepatol.- 2002. -Vol. 36. -P. 494.

428. Yao F.Y., Bass N.M. Lamivudine treatment in patients with severely decompensated cirrhosis due to replicating hepatitis B infection/F.Y.Yao // J. Hepatol. -2000.-Vol. 33.-P. 301-307.

429. Yao G.B. Three years efficacy of lamivudine in the treatment of Chinese patients with chronic hepatitis B/ // J. Gastro. Hepatol. 2001. -Vol. 16, N Suppl-P. A49.

430. Yoffe B. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequences in patients with acute hepatitis B infection / B. Yoffe // Hepatology. 1990. - Vol. 12, №2. - P. 187-192.

431. Yuen M.F., Lai C.I. Current and future antiviral agents for chronic hepatitis B/ M.F. Yuen //J. Antimicrob. Chemother.- 2003.-Vol.51, N 3.-P.481-485.

432. Yuki N. Long-term and virologie outcomes of acute self-limited hepatitis B/ // J. Hepatology. 2003. -Vol. 37, N 5. -P. 1172.

433. Zeuzem S. Tests for HBV DNA / S. Zeuzem // Workshop on Management of Hepatitis B ,2000, 8-10 September. Bethesda; Maryland, 2000. - P. 10-11.

434. Zhdanov V. M. Integration of genomes of infectious viruses/ V.M. Zhdanov // Intervirology. 1975. - Vol.6. - P. 129-132.