автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Численное моделирование сердечно-сосудистой и дыхательной систем организма человека с учетом их взаимодействия

На правах рукописи

Симаков Сергей Сергеевич /

Численное моделирование сердечно-сосудистой и дыхательной систем организма человека с учетом их взаимодействия

Специальность 05.13.18 — Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

Москва —2006

Работа выполнена на кафедре вычислительной математики Московского физико-технического института (государственного университета).

Научный руководитель: член-корреспоидент РАН,

доктор физико-математических наук, профессор

ХОЛОДОВ Александр Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук

ГУРИЯ Георгий Теодорович

кандидат физико-математических наук доцент

МУХИН Сергей Иванович Ведущая организация: Институт Вычислительной Математики РАН

Защита состоится « "7 » И^О^С^^/АУ! 2006 года в часов на заседании

диссертационного совета К 212.15d.02 при Московском физико-техническом институте (государственном университете) по адресу: 141700, Московская область, г. Долгопрудный, Институтский пер., д. 9, ауд. 903 КПМ. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского физико-технического института (государственного университета). Автореферат разослан « »

. 2006 года.

Учёный секретарь диссертационного совета К 212.156.02, кандидат физико-математических наук у

Федько О. С.

Общая характеристика работы Актуальность темы

Рассматривается задача численного моделирования функционирования замкнутой сердечно-сосудистой и дыхательной систем организма человека с учетом их взаимодействия и переноса веществ. Эта задача является актуальной, поскольку болезни, связанные с нарушением функции сердечно-сосудистой системы, уверенно лидируют среди главных причин смертности во всем мире. В дополнении к этому, несмотря на активную деятельность организаций по защите окружающей среды, усиливается влияние на организм человека антропогенных факторов. Эти факторы могут проявляться как в виде внешних механических воздействий (интенсивные шумы, вибрации и т.п.), так и в виде локальных изменений условий среды обитания (изменение состава вдыхаемого воздуха и др.). Они могут носить как преднамеренный так и случайный характер. Таким образом, для снижения рисков и повышения жизнеспособности, следует принимать во внимание и прогнозировать последствия внешних воздействий на организм человека.

Еще одним важным аспектом рассматриваемой задачи является проблема прогнозирования хода хирургических операций и их последствий, а также введения в организм различных фармакологических препаратов, не всегда полезных для организма в целом. При этом необходимо учитывать индивидуальные анатомические, возрастные и другие особенности конкретного пациента.

Об активном развитии и большом интересе научной общественности к рассматриваемой теме говорит также тот факт, что ежегодно проводится несколько крупных международных конференций по биомеханике и вычислительной физиологии. При этом, как правило, почти половина докладов посвящена вопросам, связаным с моделями кровотока, дыхания и транспорта веществ в организме человека.

Цель работы

Целью работы является математическое моделирование процессов, протекающих в сердечно-сосудистой и дыхательной системах организма человека с учетом их взаимодействия. Численно исследуются механические свойства этих систем, их поведение при наличии патологических изменений и внешних воздействий, процессы переноса веществ.

Научная и практическая ценность работы

Результаты работы представляют весьма обширный интерес как для практических приложений в физиологии и медицине, так и для теоретических исследо-

ваний, включающих дальнейшее развитие модели и интеграцию ее с моделями других систем организма человека.

Разработанный программный комплекс может в дальнейшем использоваться для планирования хирургических операций (структурные и функциональные изменения сосудистой сети: шунты, искусственные сосуды, временное пережатие сосудов) и прогнозирования их последствий (потери крови, изменения в гемодинамике); планирования лечения фармакологическими препаратами; анализа жизнеспособности организма в различных неблагоприятных условиях окружающей среды (интенсивные вибрационные воздействия, аспирация ядовитых газов); создания новых методик лечения и диагностики (артериальные инъекции при онкологических заболеваниях, резонансные воздействия на сердце при фибрилляции желудочков, диагностика сердечных заболеваний по ретинальному кровообращению и др.).

Объединение разработанной модели с моделями микроциркуляции, водного баланса и пищеварения может в дальнейшем быть использовано для построения комплексной модели организма, учитывающей более полно внешние воздействия и механизмы внутренних взаимодействий различных систем организма. С помощью разработанного программного комплекса возможно так же построение моделей организмов других млекопитающих.

Разработанная методика проведения вычислений и архитектура программного комплекса могут послужить основой для разработки численной реализации других сетевых моделей в таких областях, как: интенсивное дорожное движение, электрические сети, наводнения и распространение загрязнений по рекам, динамические нагрузки сложных стержневых конструкций, распространение информации в компьютерных сетях.

Научная новизна

1. Построены несимметричная замкнутая динамическая модель кровотока и несимметричная динамическая модель трахейно-бронхиального дерева с учетом взаимодействия между ними.

2. Предложена многокомпонентная модель альвеолярного объема легких.

3. Произведена оценка резонансных частот желудочков сердца и альвеолярного объема легких.

4. Проведено численное исследование кровопотери, переноса веществ и влияния акустических воздействий на организм человека.

Апробация результатов работы

Материалы, отражающие содержание диссертационной работы, опубликованы в [1-13]. В работах, опубликованных в соавторстве, автору принадлежит более 60% материала, в частности связанного с проведением обзора источников по теме работ, формулировкой допущений и предположений, лежащих в основе используемых математических моделей, а также с изложением результатов проведенных автором вычислительных экспериментов. Результаты диссерта ции обсуждались и получили одобрение специалистов на следующих научных конференциях:

• 5th World Congress on Biomechanics (Munich, Germany, 2006),

• III European Conference on Computational Mechanics (Lisbon, Portugal, 2006),

• XLVIII и XLVII Научной конференции МФТИ: Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук (Долгопрудный 2004, 2005),

• Международная научная конференция "Современные информационные и телемедицинские технологии для здравоохранения"

(Минск, Беларусь, 2005),

• II International Conference on Computational Bioengineering (Lisbon, Portugal, 2005),

• ASME Summer Bioengineering Conference 2005 and 2006 (Vail, CO and Amelia Islán, FL, USA, 2005, 2006),

• 14th Conference of European Society of Biomechanics ('s-Hertogenbosch, Netherlands, 2004).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения, списка использованных источников. Диссертация изложена на 115 страницах, содержит 42 рисунка, 7 таблиц и 112 наименований в списке использованных источников.

Содержание работы

Во введении обсуждается актуальность темы диссертации, описывается научная и практическая ценность работы, а также указывается, в чем состоит ее научная новизна.

В первой главе рассматривается обзор исторического развития представлений о сердечно-сосудистой и дыхательной системах человека. Приводятся основные положения некоторых моделей, наиболее широко используемых в современной вычислительной физиологии. Упоминается простейшая двухэлементная модель аортальной компрессионной камеры и общая постановка задачи о кровотоке в сосуде с использованием подхода "взаимодействие жидкость-стенка". Рассматриваются подходы к моделированию структуры сети кровеносных сосудов и трахейно-бронхиального дерева. Внимание уделяется моделям сердца и дыхательной системы.

Во второй главе рассматривается постановка задачи о глобальном кровотоке в сосудистой сети. В начале главы рассматривается одномерная постановка задачи о динамике кровотока в крупном сосуде и обсуждаются различные типы уравнений, описывающих упругие свойства стенок сосудов ("уравнения состояния"). В результате предлагается использовать следующую систему уравнений:

дБц/дг + д(Бкик)/дх - ¡рк(Ь, х, Бк, ик, Хы) (1)

дик/т + а( и2/2 + рк/р)/дх = 1рк№,х,Зк,ик,хы) (2)

' ■ Рк - р.* = (£*), (3)

где

Г /с Ч _ /ехр (Бк/Бк - 1), > ,

Здесь £ — время; а: —координата по длине сосуда, отсчитываемая от точки сопряжения с сосудами младших поколений (от сопряжения с сердцем); р— плотность крови; к — номер сосуда; Бк (£, х) — площадь поперечного сечения сосуда; ик (¿, х) — линейная скорость потока, осредненная по поперечному сечению; Рк — разность между давлением в сосуде и давлением в окружающей среде (атмосферным давлением); <рк — сток или приток крови; ~фк — воздействие внешних сил (гравитация, трение и др.); хи ~ набор параметров, описывающих воздействие с индексом г на трубку с индексом к. Вязкое трение учитывалось как:

Фк = -16/шьпф) / (5)

где ¿к = Бк/Бк; <1к —диаметр трубки; ¡1 — коэффициент вязкости;

'«-{а

5*>1 ёк + ^ 1

Поскольку в норме динамика кровотока представляет собой периодический пульсирующий поток, то начальные условия в каждой из рассматриваемых эластичных трубок могут быть выбраны из физиологически корректного для них

диапазона достаточно произвольно:

5к(01в) = 5ь«*(0,а:) = 0 (6)

где Вк — значение поперечного сечения трубки, соответствующее ее ненапряженному состоянию. При таком выборе начальных условий требуется произвести рассчет нескольких сердечных и дыхательных циклов. После этого, при отсутствии внешних воздействий, во всех трубках устанавливается периодический режим течения среды, соответствующий норме. Эти распределения могут использоваться в качестве начальных условий для проведения вычислительных экспериментов.

Отмечается, что граничные условия для уравнений (1), (2) должны ставиться с учетом поведения характеристических кривых на границе области интегрирования: в любой момент времени из рассматриваемого промежутка, число краевых условий в каждой точке границы должно соответствовать числу характеристических кривых покидающих область в этой точке. Одновременно с этим должны выполняться условия, накладываемые уравнениями характеристических кривых, идущих внутрь области (условия совместности).

Принимая обозначения:

V* - , ^ = иЦ2 + Рк/Р} , 9к = {*>к, Фк) (7)

запишем уравнения (1),(2) в дивергентной форме:

дУк/д1 + дГк{Ук)/дх = дк. (8)

Умножая теперь (8) скалярно на левые собственные вектора (г = 1,2) матрицы Якоби Ак = дРк/дУк, получим характеристический вид (1),(2):

«ы • (<лул), = ">ы ■ {дУк/т + ХыдУк/дх) - шы ■ 9к, 1 — 1,2 (9)

где Аь — собственные числа матрицы А*; — полная производная вдоль

г — ой характеристической кривой.

Используя (7), (4), (22) найдем конкретные выражения для А*, А« и а;*,. Прежде всего, по определению:

(1о)

\pdSb ик/

Собственные числа Аи определяются из уравнения:

(1е1 (Ак - А*Е) = О, где Е — еди1шчная матрица. Решение этого уравнения дает:

Из (4) следует, что для кровеносных сосудов:

Г (1/5*) ехр (£*/& - 1) , > §к Ж* \1/5ь * "

и, таким образом:

А*- = + (5*/5*) 6ХР ~ 1)' Бк > Вк ¿ = 12

Левые собственные вектора шы с точностью до постоянного множителя определяются из уравнения:

ии-(Ак-\иЕ)=0,{=1,2, и, следовательно, можно выбрать, например:

или, с учетом (4)

Чу^"1^}'^1'2, (12)

[{саку/^Т^ Ц^оь (-1Г

, , „кл/(1/5А)ехр(5А/5Л-1), (-1)' , > = < > * . „ . } „ я ,1 = 1,2.

Здесь во втором случае произведена нормировка вектора на у/Щ.

Величина с* = из (И) имеет физический смысл местной скорости

звука. При этом, во всех отделах кровеносной системы в норме и при большинстве патологий выполняется условие ик < ск. При таком режиме течения, как следует из (11), в каждой точке рассматриваемой области в любой момент времени одна из характеристических кривых имеет положительный наклон, а вторая — отрицательный. Таким образом, при постановке краевых условий необходимо задать лишь одно условие на входе и на выходе из эластичной трубки. Одновременно с этим условием должно выполняться (9) при г = 2, если рассматривается вход в сосуд, и (9) при г = 1, если рассматривается выход из него.

В сосудистом русле существуют различные способы стыковки сосудов между собой. К ним относятся ветвления артерий (бифуркации), слияние артерий (анастомозы) и слияния вен. Все эти виды стыковки можно представить, как соединение нескольких сосудов с некоторой узловой точкой, проходя через которую кровь перераспределяется между сосудами в соответствии с их свойствами и динамикой кровотока в них.

Реальный поток в области стыковки эластичных трубок имеет весьма сложную структуру. Для его корректного описания необходимо использовать модель, основанную, по крайней мере, на двумерном описании кровотока в области бифуркации. Однако в рамках глобальной модели, рассматривающей динамику дыхания и кровотока во всем организме, такой подход приводит к резкому увеличению вычислительных ресурсов, необходимых для расчета хотя бы нескольких сердечных и дыхательных циклов, поскольку количество рассматриваемых областей стыковок может доходить до нескольких тысяч.

Будем далее считать, что размеры областей стыковок трубок имеют тот же порядок, что и диаметр наибольшей из трубок, входящих или выходящих из этой области. В свою очередь, как уже отмечалось ранее, отношение диаметра трубки к ее длине является малой величиной:

<*»/£*< 1.

Будем считать, что при втекании или вытекании из области стыковки поток преодолевает гидродинамическое сопротивление Я\., приводящее к перепаду давлений между концом входящей (или началом исходящей) трубки и узловой точкой. Здесь к— номер трубки, I — номер области стыковки. Такая зависимость может быть выражена законом Пуазейля:

Рк хк)) - Р1 (0 = (£, Хк) ик (г, х/е), к = ки кг,..., км (13)

где кх,к2,..., км — номера входящих или исходящих из области стыковки трубок, р! {¿) — давление в узловой точке; если к-ая трубка выходит из области стыковки, то Хк = 0,£к — —1> в противном случае хь — — +1> где Ьк —

длина трубки.

Более точный подход должен использовать предельные соотношения из (1) и (2) для каждой области стыковки. Они могут быть вычислены с использованием уравнения Бернулли. Соответствующие численные эксперименты были проведены и их результаты показали, что влияние членов, пропорциональных квадрату скорости, малы по сравнению с членами, пропорциональными давлению.

Количество уравнений в (13) равно количеству трубок, входящих и исходящих из узловой точки. Однако в них еще участвует Р1 (I) и, для замыкания системы уравнений в узле, необходимо дополнительное соотношение. Его можно получить основываясь на равенстве втекающего и вытекающего из узла потоков:

ек8к(1,х)ик(Ь,х) = 0 (14)

Таким образом, в каждой области стыковки уравнения для потока в эластичной трубке (1)-(3) связаны между собой краевыми условиями, образующими

систему уравнений (13),(14). При этом, для каждого fc¿, (г = 1, М) в эту систему должно быть включено (9) при г — 2, если трубка выходит из узловой точки и при г = 1, в противном случае.

Сети артерий и вен большого и малого кругов кровообращения соединяются между собой через сеть мелких сосудов (артериол, венул, капилляров) составляющих зону микроциркуляции. Для динамики кровотока существенно, что микрососудистое русло обладает гидродинамическим сопротивлением, которое обеспечивает перепад давления около 60 мм. рт. ст. в большом круге и около 5 мм. рт. ст. в малом круге. Такой перепад может быть обеспечен при использовании закона Пуазейля (13) с соответствующим значением коэффициента гидродинамического сопротивления, что эквивалентно закону фильтрации Дарси. Таким образом, с необходимой для данной работы точностью можно полагать, что отдельные области микрососудистого русла эквивалентны областям стыковки сосудов соответствующих артериальных и венозных отделов.

Далее во второй главе рассматривается динамическая модель четырехкамер-ного сердца и граничные условия, необходимые для ее объединения с распределенной моделью. Предлагается считать, что каждой камере сердца соответствует сферический резервуар с эластичными стенками, обладающими массой и характеризующимися инерционностью. Резервуары соединяются между собой жесткими, нерастяжимыми, короткими проточными каналами, которые характеризуются гидродинамическим сопротивлением. Отдельные камеры могут иметь дополнительные соединительные каналы соответствующие межпредсерд-ным и межжелудочковым дефектам (рис. 1).

Сердечный цикл условно можно разделить на несколь-

где <3у — объемный кровоток между г-ой и j-oй камерами.

Предполагается, что все клапаны открываются и закрываются мгновенно, гидродинамическое сопротивление всех отверстий и камер постоянно, стенки

ко стадий: изоволюметричсское сжатие желудочков, изгнание, изоволюметрическое расслабление желудочков, наполнение. Первая и третья фаза характеризуются тем, что артериальные и венозные отверстия обоих желудочков перекрыты соответствующими клапанами:

<951 = 0, <?62 = о, Яи = о, <?23 = о, во время второй фазы закрыты атриовентрикулярные клапаны:

<?14 = 0,<223 = 0,

а во время четвертой — аортальные:

¿?51=0,<562 = 0.

Рис. 1. Схема модели сердца.

камер однородны и равномерно растяжимы, при изоволюметрическом сжатии и расслаблении изменения в форме желудочков и длин волокон миокарда не учитываются.

Для описания работы сердца предлагается принять систему уравнений, состоящую из осредненных по объему уравнений для кровотока в камерах сердца:

IjrfVj/dt2 + rjdVj/dt + V/Cj = Pj (t) - PjXt (f) (15)

закона сохранения массы для каждой из камер:

dVi/dt = -QbX -I- Qu + Q12; (16)

dV2/dt - -<Эб2 + <923 - Qn; (17)

dV3/dt = Q37-Q23 + Q3i-, (18)

dVi/dt = Q43 - Qu ~ Qu, (19)

широко используемом в физиологии закона Пуазейля для межкамерных токов и входных и выходных отверстий:

_ J (pj — Pi) frij, если клапан открыт 10, если клапан закрыт

Здесь j — индекс камеры, Ij и Cj — инерционность и растяжимость стенок камеры, Tj — гидродинамическое сопротивление камеры; pj — давление в камере; Vj (t) — объем; P?xt (t) — задаваемая извне функция, определяющая внешнее давление, обусловленное сокращением мышц сердца, которая описывает систолу и диастолу (J = 1 4- 4); гу и Qij (t) — гидродинамическое сопротивление и кровоток в межкамерных каналах и во входных и выходных отверстиях (i,j) (рис. 1 ); Pj —давление перед входами и за выходами из сердца (j = 5 -г- 8).

Считая, что каждое предсердие соединено лишь с одной веной, сечение которой равно сумме сечений всех вен большого или малого круга, входящих в это предсердие, общие граничные условия для задач о движении крови в сердц и сосудистой сети можно записать в виде:

Рь = Ркх (t, 0);р6 = рк2 (*, 0) ;р7 — рк, (t, ЬКг);р& = pKl (t, LKi), (21)

где Ki и Ki — номера артерий малого и большого крута, исходящих соответственно из правого (1) и левого (2) желудочков, а К% и Ki — номера вен малого и большого круга, входящих соответственно в левое (3) и правое (4) предсердия (рис. 1). Систему уравнений (15)-(20) следует дополнить условиями совместности (9) при i — 2 для областей соединения желудочков с артериями и при i = 1 для областей соединения предсердий с венами.

В завершении второй главы рассматривается численная реализация задачи о динамике глобального кровотока. Указывается, что для решения одномерной

про-(20)

задачи о динамике кровотока в одном крупном сосуде использовалась явная двухшаговая гибридная схема, соответствующая наиболее точной монотонной схеме первого порядка и наименее осциллирующей схеме второго порядка точности. Для задачи о динамике кровотка в сердце исползовался неявный одно-шаговый А— и L— устойчивый метод третьего порядка аппроксимации из семейства схем Обрешкова.

В третьей главе рассматривается задача о движении воздуха в легких. Весь процесс разделяется на два этапа: движение воздуха по проводящей зоне и в альвеолярном объеме легких. Проводится аналогия между дыхательными трубками и кровеносными сосудами. В результате за основу математической модели для воздушного потока в принимаются уравнения (1)-(3), использованные в для описания кровотока в крупных сосудах. Отличие между ними состоит в виде уравнения (4), определяющего упругие свойства стенок трубки ("уравнения состояния"), которое предлагается записать в виде:

fk{Sk) = |j-l, (22)

Собственные числа и собственные векторы, определяемые из (11) и (12) при нормировке собственных векторов на л/Зк принимают для дыхательных трубок следующий вид:

Aki = txt + (-1)' cok\Jsk/5k (г = 1,2), (23)

= {cot, (-1)' Vs~k] (» -1,2). (24)

На входе в трахею при нормальном дыхании должно быть задано давление, равное атмосферному давлению окружающей среды:

M*,0)=pr(i), (25)

Это условие должно рассматриваться в совокупности с условием совместности (9) при г = 1, поскольку отсчет ведется от входа в трахею.

После этого предлагается многокомпонентная модель альвеолярного объема, полученная на основе обобщения однокомпонентной модели. В результате, функционирование компоненты альвеолярного объема предлагается описывать обыкновенным дифференциальным уравнением четвертого порядка, а число комопнент считать равным числу бронхиол старшего поколения в рассматриваемом трахейно-бронхиальном дереве. Проводится аналогия между моделями движения воздуха в компоненте альвеолярного объема легких и движением крови в камере сердца.

Для описания эволюции переносимых веществ воздушным потоком или кровотоком предлагается использовать следующую модель:

dCjk/dt + bjkUkdCjk/dx = Fjk (t, x, Clk, C2k, ■ CJk) (26)

где С]к — удельная концентрация ¡-то вещества в к-м сосуде трахейно-бронхиальног или сосудистого дерева; Р^к— источник или сток массы, либо скорость преобразования вещества в результате химической реакции и т.п.; Щ— скорость несущей фазы (воздуха или крови); Ъ^ — коэффициент, регулирующий конвективный перенос вещества (для растворенных в плазме крови веществ Ь^к = 1, для макромолекул и форменных элементов 0 ^ Ъ^к < 1)-

Краевые условия для (26) аналогичны задачам о движении воздуха и крови. На входе в дыхательную систему следует завадавать концентрацию переносимого вещества при вдохе («1 (¿,0) > 0):

Сп (Ь, 0) = С^т (4) (27)

и вычислять ее из (26) при выдохе (их (¿,0) ^ 0).

На входах в легочную артерию и аорту, если клапан открыт:

С^РА (*, 0) = С] (I), С]КЗЛ (*, 0) == С% (*). (28)

В точках соединения кровеносных сосудов и дыхательных трубок в случае, когда £01к (£, хк) > 0, концентрации веществ определяются из (26). В противном случае:

с учетом условий совместности (9) при г = 2 для входящего сосуда или дыхательной трубки и при г = 1—для исходящего. Здесь ет = +1 для сосудов или дыхательных трубок входящих в узел и ет = — 1 для исходящих из узла элементов рассматриваемой сети.

В альвеолярном объеме легких (к — Ка,хк = Ьк.) и в малых сосудах легочного круга (к = Кр,Хк = 0), С^Кь и С^кр предлагается определять из квазиравновесной по парциальным давлениям кинетики:

Ък. = [(р- (*) + ро) (*> ЬКа) - {ркр («, 0) + ро) С,*„ («, 0)] , (30) Р,кг = [{ра («) + ро) с]К («, ьКл) - (рКр (г, о) + ро) (*, о)]. (31)

здесь 5] — положительная величина,регулирующая темп выхода на равновесные значения для и который увеличивается с ее возрастанием.

В завершении третьей главы отмечается, что численная реализация задачи о движении воздуха в легких аналогична задаче о движении крови в кровеносной системе.

В четвертой главе приводятся результаты вычислительных экспериментов, иллюстрирующие практическое применение описанных во второй и третьей главах моделей. Первый раздел этой главы посвящен определению параметров и структуры сосудистых сетей большого и малого круга, трахейно-бронхиального дерева, сердца и альвеолярного объема. В нем производится

сопоставление результатов рассчетов функционирования рассматриваемых систем в норме с известными экспериментальными данными.

Исследуется влияние кровопотерь на динамику кровотока в системном круге кровообращения. На основе проведенных вычислительных экспериментов, в которых рассматривалась кровопотеря в левой бедренной артерии, делается вывод о том, что в течении 10 минут после начала кровопотери происходит снижение сердечного выброса на 20% (нервная регуляция не учитывалась). Отмечается, что при этом происходит снижение линейной скорости кровотока в два раза в крупных артериях (Б, В, Г на рис. 2) и более — в мелких (Д, Е, Ж на рис. 2).

Рис. 2. Скорость кровотока в артериях системного круга: 1 — норма, 2 — кровопотеря в левой бедренной артерии; Б — аорта, В — внутренняя сонная артерия, Г — артерия руки, Д — верхняя артерия поджелудочной железы, Е — желудочио-двенадцатиперстная артерия, Ж — правая бедренная артерия.

Далее в четвертой главе рассматривается возникновение обратного кровотока в глазничной артерии (ГА), играющего важную роль для перфузии сосудов головного мозга в случае нарушения кровотока по внутренней сонной артерии (ВСА). В вычислительных эксперименте« этой серии предполагалось, что происходит кровопотеря в центре ВСА (кривая 2 на рис. 3 ) и поражение ее ге-модинамически значимым стенозом (кривая 3 на рис. 3 ), который описывался повышением гидродинамического сопротивления ВСА в 10 раз. Из рис. 3 видно, что обратный кровоток возникает во время диастолы, когда импульса выбрасываемой крови недостаточно для преодоления поврежденного участка в прямом

направлении. Отмечается, что скорость обратного кровотока и ее временной профиль зависит от типа и степени повреждения сосуда и, при соответствующем выборе параметров, может совпадать для разных типов повреждений.

Рис. 3. Скорость кровотока в глазничной артерии: 1 — норма, 2 — кро-вопотеря во внутренней сонной артерии, 3 — гемодинамически значимый стеноз внутренней сонной артерии.

В следующем разделе рассматривается модель стеноза аортального клапана. На основе вычислительных экспериментов делается вывод о том, что двукратное увеличние гидродинамического сопротивления аортального клапана приводит к двукратному же повышению давления в аорте. Проводится анализ перемешивания оксигенированной и дезоксигенированной крови, протекающей, через левый и правый желудочки при наличии дефекта межжелудочковой перегородки в зависимости от степени дефекта, описываемого в модели гидродинамическим сопротивлением соответствующего протока.

Проводится анализ влияния низкочастотных внешних воздействий на сердечный выброс. Полученные зависимости максимального за сердечный цикл кровотока через аортальный клапан представлены на рис. 5. Отмечается, что внешние возмущения давления, имеющие амплитуду менее 2% от величины давления, обусловленного сосокращением стенок камер сердца, приводят к увеличению максимального за сердечный цикл кровотока более, чем на 30%.

Далее внимание уделяется процессам транспорта веществ на примере задач переноса вещества после вдоха, и после инъекции медикамента в артерию бедра. Вычислительнве эксперименты этой серии проводились с использованием модели двумерной пористой среды, описывающей движение крови по сети мелких сосудов и капилляров. Полученные зависимости для задачи по переносе вещества, попавшего в легочные вены после вдоха, представлены на рис. 6. Оттенками серого показана величина концентрации вещества (максимальному

Рис. 4. Дефект межжелудочковой перегородки: концентрация кислорода в левом (вверху) и правом (внизу) желудочках. К. (мм * с/мл) — сопротивление межжелудочкового протока.

Рис. 5. Зависимость максимального сердечного выброса от частоты и амплитуды возмущения.

значению соответствует светлый оттенок). В начале (0 с) вещество содержится лишь в крови, протекающей по венулам легочного круга, затем оно распространяется по крупным венам и достигает правого предсердия. Поскольку в сердце содержится довольно значительное количество крови по сравнению поступающей в него за один сердечный цикл, то заметное повышение концентрации в артериях большого круга происходит с задержкой.

В завершении четвертой главы рассматривается серия вычислительных экспериментов, по оценке влияние внешних акустических воздействий на организм человека. Приводятся результаты рассчетов динамики движения воздуха

Рис. 6. Зависимость максимального сердечного выброса от частоты и амплитуды возмущения.

в легких и динамики кровотока в артериях легочного круга кровообращения. В начале этого раздела проводятся исследования резонансных свойств альвеолярного объема легких. Результаты вычислительных экспериментов, показывающих существование двух собственных частот для альвеолряного давления и альвеолряного объема представлены на рис. 7 и 8.

Рис. 7. Резонанс альвеолярного давления.

Зависимость амплитуд давления и линейной скорости воздуха в поколениях крупных бронхиальных трубок представлены на рис. 9 и рис. 10, на которых полностью закрашенные столбцы (А) соответствуют максимальным значениям за дыхательный цикл при отсутствии внешних воздействий на альвеолярный объем, стобцы (Б), закрашенные наклонной штриховкой, соответствуют случаю, когда возмущение альвеолярного давления происходит на частоте 7 Гц, стобцы (В), закрашенные горизонтальной штриховкой, — случаю, когда возмущение альвеолярного давления происходит на частоте 70 Гц. Амплитуда

Рис. 8. Резонанс альвеолярного объема.

возмущения в случаях Б и В считалась равной 1% от величины плеврального давления, действующего на стенки альвеолярного объема со стороны дыхательных мышц. Как видно из диаграмм, наряду с альвеолярными компонентами, резонансные колебания возбуждаются и в старших поколениях дыхательных трубок, однако с уменьшением номера поколения (при приближении к носоглотке) они практически полностью затухают.

Рис. 9. Амплитуда давления по поколениям трахейно-броетгаадьного дерева: А—норма, В—при возмущении альвеолярного давления с частотой 7 Гц, В— при возмущении альвеолярного давления с частотой 70 Гц.

В последней серии вычислительных экспериментов рассматривается влияние внешних акустических воздействий на газообмен между легкими и кровью. Анализ зависимости концентрации кислорода в венозном отделе легочного круга от амплитуды внешних акустических воздействий при собственной частоте 7 Гц представлен на рис. 11. Расчеты показывают, что существенное снижение концентрации кислорода наступает значительно раньше (при возмущениях с амплитудой около 20-40 Па), чем достигается порог болевой чувствительности (100 Па). Таким образом, неощущаемые слуховым аппаратом низкочастотные

Рис. 10. Амплитуда скорости по поколениям трахейно-бронхиального дерева: А— норма, Б— при возмущении альвеолярного давления с частотой 7 Гц, В—при возмущении альвеолярного давления с частотой 70 Гц.

воздействия незначительной интенсивности могут наносить существенный вред организму. Проведена оценка времени, за которое новое значение концентрации кислорода, поступающего с кровью из малого круга, устанавливается во всех частях артериального отдела большого круга. На основании проведенных вычислительных экспериментов утверждается, что для организма человека это время составляет около 8-10 минут.

Рис. 11. Концентрация кислорода в венозной крови легочного круга при частоте воздействия 7 Гц.

В заключении представлены основные результаты и выводы диссертации.

Основные результаты и выводы диссертации

1. Предложена математическая модель функционирования кровеносной и дыхательной систем человека с учетом их взаимодействия, включающая распределенные одномерные структуры сети кровеносных сосудов и трахейно-бронхиального дерева, объединенные с четырехкамерной моделью сердца и Многокомпонентной моделью альвеолярного объема.

2. На основе предложенной математической модели с помощью выбранных численных методов разработан программный комплекс для численного моделирования функционирования кровеносной и дыхательной систем человека с учетом их взаимодействия.

3. При проведении вычислительных экспериментов были выявлены некоторые особенности функционирования рассматриваемых систем, в частности:

• существует взаимосвязь между стенозом (кровопотерей) во внутренней сонной артерии и обратным кровотоком в глазничной артерии;

• снижение сердечного выброса на 20% приводит к уменьшению скорости кровотока в 2 раза в крупных сосудах и большему в мелких сосудах;

• наличие межжелудочкового протока приводит к снижению концентрации кислорода в большом круге кровообращения;

• сердце и альвеолярный объем являются колебательными системами и имеют собственные частоты: желудочки сердца — 6 Гц; компоненты альвеолярного объема — 7 и 70 Гц;

• внешние акустические воздействия на альвеолярный объем при частоте 7 Гц приводят к существенному снижению концентрации кислорода в крови даже при малой интенсивности.

Список публикаций по теме диссертации

1. Симаков С. С. Численное исследование динамики системного кровотока при кровопотере // Информационные технологии моделирования и управления.— 2006.- Т. 8(33).- С. 931-938.

2. Kholodov A. S., Simakov S. S. Hybrid approach to the global circulation modeling // Journal of Biomechanics.— 2006,— Vol. 39, Supplement 1.— P. S401.

3. Global dynamical model of the cardiovascular system / S. S. Simakov, A. S. Kholodov, Y. A. Kholodov et al. // Proceedings of the III European

Conference on Computational Mechanics / Ed. by C. A. Mota Soares. — Springer, 2006. - Pp. 1467.1-1467.15.

4. Computational study of the vibrating disturbances to the lung function / S. S. Simakov, A. S. Kholodov, Y. A. Kholodov et al. // Proceedings of the III European Conference on Computational Mechanics / Ed. by C. A. Mota Soares. — Springer, 2006. — Pp. 1464.1-1464.9.

5. Computational models on graphs for nonlinear hyperbolic and parabolic sytems of equations / Y. A. Kholodov, A. S. Kholodov, N. Kovshov et al. // Proceedings of the III European Conference on Computational Mechanics / Ed. by C. A. Mota Soares. — Springer, 2006, — Pp. 2279.1-2279.19.

6. Kholodov A. S., Simakov S. S. Numerical analysis of the external acoustical impacts to the lungs // 2006 Proceedings of the Summer Bioengineering Conference: CD-ROM.-Pp. 157341.1-157341.2.

7. Симаков С. С. Моделирование переноса веществ и нарушений функционирования системы кровообращения в организме человека // Труды XLVIII научной конференции МФТИ: Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук. — Т. 3. — Москва - Долгопрудный, 2005. — С. 22-23.

8. 2D computational model of blood circulation in organs coupled with the net model of large vessels / D. I. Isaikin, A. S. Kholodov, A. V. Evdokimov, S. S. Simakov // 2005 Proceedings of the Summer Bioengineering Conference: CD-ROM. - USA, 2005.-P. ЫЮ18422.

9. Matter transport simulations using 2D model of peripheral circulation coupled with the model of large vessels / S. S. Simakov, A. S. Kholodov, A. V. Evdokimov, Y. A. Kholodov // Proceedings of II International Conference on Computational Bioengineering / Ed. by H. Rodrigues, M. Cerrolaza, M. Doblaré et al.— Vol. 1,— 1ST Press, Instituto Superior Tecnicó, 2005.— Pp. 479-490.

10. Numerical simulations of cardiovascular diseases and global matter transport / S. S. Simakov, A. S. Kholodov, A. V. Evdokimov, Y. A. Kholodov // Proceedings of the International Conference Advanced Information and Telemedicine Technologies for Health.— Vol. 2.— Minsk: United Institute of Informatics Problems of the National Academy of Sciences of Belarus, 2005. — Pp. 188192.

11. Kholodov A. S., Evdokimov A. V., Simakov S. S. Numerical Simulation of Peripheral Circulation and Substance Transfer with 2D Models // Mathematical Biology / Ed. by P. Chandra, В. V. R. Kumar. — Anshan, 2005. — Pp. 22-29.

12. Evdokimov A. V., Simakov S. S. Computation of the heart model with fuzzy parameters by the method of linearization // Proceedings of the 14th conference of European Society of Biomechanics: CD-ROM. — Netherlands, 2004. - P. 2043.

13. Симаков С. С. О динамических моделях кровообращения // Труды XLVIII научной конференции МФТИ: Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук. — Т. 3. — Москва - Долгопрудный, 2004. — С. 3'7.

Симаков Сергей Сергеевич

Численное моделирование сердечно-сосудистой и дыхательной систем организма человека с учетом их взаимодействия

Автореферат

Подписано в печать 23.10.2006 Усл. печ. л. 1.5. Тираж 80 экз. Заказ № 657

Московский физико-технический институт (государственный университет) Печать на аппаратуре Rex-Rotary Copy Printer 1280. НИЧ МФТИ

141709, г. Долгопрудный Московской обл., Институтский пер. 9.

Введение

ГЛАВА 1. Обзор моделей

ГЛАВА 2. Модель глобального кровотока

2.1. Задача о динамике кровотока в одном сосуде.

2.2. Постановка граничных условий для задачи о замкнутом кровотоке.

2.3. Задача о динамике кровотока в сердце.

2.4. Численная реализация задачи о динамике глобального кровотока.

ГЛАВА 3. Модель движения воздуха в легких

3.1. Задача о движении воздуха в проводящей зоне легких.

3.2. Задача о движении воздуха в альвеолярном объеме легких.

3.3. Модель переноса веществ и газообмен с кровью.

3.4. Численная реализация задачи о движении воздуха в легких.

ГЛАВА 4. Результаты

4.1. Идентификация параметров и структуры сети кровеносных сосудов и трахейно-бронхиального дерева.

4.2. Локальные эффекты при кровопотере на примере общей сонной артерии человека.

4.3. Глобальное влияние кровопотери на системный кровоток.

4.4. Особенности ретинального кровотока при кровопотере и стенозе внутренней сонной артерии.

4.5. Моделирование нарушений сердечной функции

4.6. Перенос веществ в организме человека

4.7. Исследование резонансных свойств альвеолярного объема.

4.8. Исследование резонансных свойств трахейно-бронхиального дерева

4.9. Исследование резонансных свойств легочного круга кровообращения

4.10. Анализ влияния акустических воздействий на процессы аспирации и конвективно-диффузионного переноса веществ дыхательной и кровеносной системами.

В диссертационной работе рассматривается задача численного моделирования функционирования замкнутой сердечно-сосудистой и дыхательной систем организма человека с учетом их взаимодействия и переноса веществ. Эта задача является актуальной, поскольку болезни, связанные с нарушением функции сердечно-сосудистой системы, уверенно лидируют среди главных причин смертности во всем мире. В дополнении к этому, несмотря на активную деятельность организаций по защите окружающей среды, усиливается влияние на организм человека антропогенных факторов. Эти факторы могут проявляться как в виде внешних механических воздействий (интенсивные шумы, вибрации и т.п.), так и в виде локальных изменений условий среды обитания (изменение состава вдыхаемого воздуха и др.). Они могут носить как преднамеренный так и случайный характер. Таким образом, для снижения рисков и повышения жизнеспособности, следует принимать во внимание и прогнозировать последствия внешних взодействий на организм человека.

Еще одним важным аспектом рассматриваемой задачи является проблема прогнозирования хода хирургических операций и их последствий, а также введения в организм различных фармакологических препаратов, не всегда полезных для организма в целом. При этом необходимо учитывать индивидуальные анатомические, возрастные и другие особенности каждого конкретного пациента.

Об активном развитии и большом интересе научной общественности к рассматриваемой теме говорит также тот факт, что ежегодно проводится несколько крупных международных конференций по биомеханике и вычислительной физиологии. При этом, как правило, почти половина докладов посвящена вопросам, связаным с моделями кровотока, дыхания и транспорта веществ в организме человека.

Научная и практическая ценность работы.

Результаты работы представляют весьма обширный интерес как для практических приложений в физиологии и медицине, так и для теоретических исследований, включающих дальнейшее развитие модели и интеграцию ее с моделями других систем организма человека.

Разработанный программный комплекс может в дальнейшем использоваться для планирования хирургических операций (структурные и функциональные изменения сосудистой сети: шунты, искусственные сосуды, временное пережатие сосудов) и прогнозирования их последствий (потери крови, изменения в гемодинамике); планирования лечения фармакологическими препаратами; анализа жизнеспособности организма в различных неблагоприятных условиях окружающей среды (интенсивные вибрационные воздействия, аспирация ядовитых газов); создания новых методик лечения и диагностики (артериальные инъекции при онкологических заболеваниях, резонансные воздействия на сердце при фибрилляции желудочков, диагностика сердечных заболеваний по ретинальному кровообращению и др.).

Объединение разработанной модели с моделями микроциркуляции, водного баланса и пищеварения может в дальнейшем быть использовано для построения комплексной модели организма, учитывающей более полно внешние воздействия и механизмы внутренних взаимодействий различных систем организма. С помощью разработанного программного комплекса возможно так же построение моделей организмов других млекопитающих.

Разработанная методика проведения вычислений и архитектура программного комплекса могут послужить основой для разработки численной реализации других сетевых моделей в таких областях, как: интенсивное дорожное движение, электрические сети, наводнения и распространение загрязнений по рекам, динамические нагрузки сложных стержневых конструкций, распространение информации в компьютерных сетях.

Цель работы.

Целью работы является математическое моделирование процессов, протекающих в сердечно-сосудистой и дыхательной системах организма человека с учетом их взаимодействия. Численно исследуются механические свойства этих систем, их поведение при наличии патологических изменений и внешних воздействий, процессы переноса веществ.

Научная новизна.

1. Построены несимметричная замкнутая динамическая модель кровотока и несимметричная динамическая модель трахейно-бронхиального дерева с учетом взаимодействия между ними.

2. Предложена многокомпонентная модель альвеолярного объема легких.

3. Произведена оценка резонансных частот желудочков сердца и альвеолярного объема легких.

4. Проведено численное исследование кровопотери, переноса веществ и влияния акустических воздействий на организм человека.

Содержание и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, заключения, а так же списка использованных источников, оглавления, списков таблиц и рисунков. Она содержит 42 рисунка, 7 таблиц и 112 наименований в списке использованных источников. Объем диссертации составляет 115 страниц.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. В диссертационной работе предложена математическая модель функционирования кровеносной и дыхательной систем человека с учетом их взаимодействия, включающая распределенные одномерные структуры сети кровеносных сосудов и трахейно-бронхиального дерева, объединенные с четырехкамерной моделью сердца и многокомпонентной моделью альвеолярного объема.

2. На основе предложенной математической модели, с помощью выбранных численных методов разработан программный комплекс для численного моделирования функционирования кровеносной и дыхательной систем человека с учетом их взаимодействия.

3. При проведении вычислительных экспериментов были выявлены следующие особенности функционирования рассматриваемых систем:

• существует взаимосвязь между стенозом (кровопотерей) во внутренней сонной артерии и обратным кровотоком в глазничной артерии;

• снижение сердечного выброса на 20% приводит к уменьшению скорости кровотока в 2 раза в крупных сосудах и большему в мелких сосудах;

• наличие межжелудочкового протока приводит к снижению концентрации кислорода в большом круге кровообращения;

• сердце и альвеолярный объем являются колебательными системами и имеют собственные частоты: желудочки сердца — б Гц; компоненты альвеолярного объема — 7 и 70 Гц;

• внешние акустические воздействия на альвеолярный объем при частоте 7 Гц приводят к существенному снижению концентрации кислорода в крови даже при малой интенсивности.

1. Симаков С. С. Численное исследование динамики системного кровотока при кровопотере // Информационные технологии моделирования и управления. 2006. - Т. 8(33). - С. 931-938.

2. Kholodov A. S., Simakov S. S. Hybrid approach to the global circulation modeling // Journal of Biomechanics. — 2006.— Vol. 39, Supplement 1.— P. S401.

3. Global dynamical model of the cardiovascular system / S. S. Simakov, A. S. Kholodov, Y. A. Kholodov et al. // Proceedings of the III European Conference on Computational Mechanics / Ed. by C. A. Mota Soares. — Springer, 2006.-Pp. 1467.1-1467.15.

4. Kholodov A. S., Simakov S. S. Numerical analysis of the external acoustical impacts to the lungs // 2006 Proceedings of the Summer Bioengineering Conference: CD-ROM. USA, 2006.

5. Kholodov A. S., Evdokimov A. V., Simakov S. S. Numerical Simulation of Peripheral Circulation and Substance Transfer with 2D Models // Mathematical Biology / Ed. by P. Chandra, В. V. R. Kumar. — Anshan, 2005.-Pp. 22-29.

6. Evdobmov A. V., Simakov S. S. Computation of the heart model with fuzzy parameters by the method of linearization // Proceedings of the 14-th conference of European Society of Biomechanics: CD-ROM. — Netherlands, 2004.

7. Симаков С. С. О динамических моделях кровообращения // Труды XLVIII научной конференции МФТИ: Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук. — Т. 3. — Москва Долгопрудный, 2004. - С. 37.

8. История медицины / П. Е. Заблудовский, Г. Р. Крючок, М. К. Кузьмин, М. М. Левит. М.: "Медицина", 1981. - С. 351.

9. Мультановский М. П. История медицины. — М.: "Медицина", 1967. — С. 271.

10. Hales S. Statistical essays: containig Haemostatics. — London, Innys, Manny & Woodward, 1733.

11. Young T. Hydraulic investigations, subservient to an intended croonian lecture on the motion of the blood // Phil Trans Roy Soc. — 1808. — Vol. 98. Pp. 164-186.

12. Young T. On the function of the heart and arteries // Phil Trans Roy Soc. — 1809.-Vol. 99.-Pp. 1-31.

13. Moens A. /. Die Pulskurve / Ed. by E. J. Brill. Leiden, 1878.

14. Korteweg D. J. Uber die Fortpflanzungsgeschwindigkeit des Schalles in elastischen Rohren // Ann Phys Chem. — 1878. — Vol. 5. — Pp. 525-537.

15. Womersley J. R. Method for the calculation of velocity, rate of flow and viscous drag in arteries when the pressure gradient is known // J. Physiology. 1955. - Vol. 127. - Pp. 553-563.

16. Womersley J. R. Velocity profiles of oscillating arterial flow with some calculations of viscous drag and the reynolds number //J. Physiology. — 1955. Vol. 128. - Pp. 629-640.

17. Womersley J. R. Oscillatory flow in arteries: the constrained elastic tube as a model of arterial flow and pulse transmission // Physics in Medicine and Biology. 1957. - Vol. 2. - Pp. 178-187.

18. Womersley J. R. Oscillatory flow in arteries II: the reflection of the pulse wave at junctions and rigid inserts in the arterial system // Physics in Medicine and Biology. 1958. - Vol. 2. - Pp. 313-323.

19. Womersley J. R. Oscillatory flow in arteries III: flow and pulse velocity formulae for a liquid whose viscosity varies with frequency // Physics in Medicine and Biology. 1959. - Vol. 2. - Pp. 374-382.

20. Morgan G. W., Kiely J. P. Wave propagation in a viscous liquid contained in a flexible tube // J Acoust Soc Am. 1954. - Vol. 26. - Pp. 323-328.

21. Taylor M. G. Use of random excitation and spectral analysis in the study of frequency-dependent parameters of the cardiovascular system // Circ Res. 1966. - Vol. 18. - Pp. 585-595.

22. Taylor C. A., Hughes T. J. R., Zarins C. K. Finite element modeling of blood flow in arteries // Computer Methods in Applied Mechanics and Engineering. 1998. - Vol. 158. - Pp. 155-196.

23. Long Q., Xu X. Y. Numerical investigation of physiologically realistic pulsatile flow through arterial stenosis // Journal of Biomechanics. — 2001.- Vol. 34.- Pp. 1229-1242.

24. Engineering analysis of biological data: an example of blood pressure over one day / W. Huang, Z. Shen, N. Huang, Y. Fung // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. Vol. 95. - 1998. - Pp. 4816-4821.

25. Multiscale analysis of blood pressure signal / A. Marrone, A. D. Polosa, G. Scioscia et al. // Physical Review. 1999. - Vol. E60. - Pp. 1088-1091.

26. Anlinker M., Rockwell R. L. Nonlinear analysis of flow pulses and shock waves in arteries, part i: derivation and properties of mathematical model // Zeitschrift fuer Angewandte Mathematik und Physic. — 1971.— Vol. 22.— Pp. 217-246.

27. Anlinker M., Rockwell R. L., Ogden E. Nonlinear analysis of flow pulses and shock waves in arteries, part ii: parametric study of related to clinical problems // Zeitschrift fuer Angewandte Mathematik und Physic. — 1971. — Vol. 22.-Pp. 563-581.

28. Parker K. H., Jones C. J. H. Forward and backward running waves in arteries: Analysis using the method of characteristics // Journal of Biomechamcal Engineering. — 1990. — Vol. 112. — Pp. 322-326.

29. Time-domain representation of ventricular-arterial coupling as a windkessel and wave system / J. Wang, A. O'Brein, N. Shrive et al. // American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology. — 2003. — Vol. 284.-Pp. H1358-H1368.

30. One-dimensional modeling of vascular network in space-time variables / S. J. Sherwin, V. Franke, J. Peiro, K. Parker // Journal of Engineering Mathematics. 2003. - Vol. 47. - Pp. 217-250.

31. Anharmonic analysis of arterial blood pressure and flow pulses / P. A. Voltairas, D. I. Fotiadis, С. V. Massalas, L. K. Michailis // Journal of Biomechanics. 2005. - Vol. 38. - Pp. 1423-1431.

32. Pedley T. J., Luo X. Y. Modelling flow and oscillations in collapsible tubes // Theoretical and Computational Fluid Dynamics.— 1998. — Vol. 10. Pp. 277-294.

33. Chakravarty S., Mandal P. H. A nonlinear two-dimensional model of blood flow in an overlapping arterial stenosis subjected to body acceleration // Math. Comput. Modeling. 1996. - Vol. 24. - Pp. 43-58.

34. Yakhot A., Grinberg L., Nikitin N. Modeling rough stenosis by an immersed-boundary method // Journal of Biomechanics.— 2005.— Vol. 38.— Pp. 1115-1127.

35. Peshn C., McQueen D. Fluid dynamics of the heart and its valves // Case studies in mathematical modeling, ecology, physiology, and cell biology. — Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, New Jersey, 1996. Pp. 309-337.

36. Механика кровообращения / К. Kapo, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид; Под ред. С. А. Регирер, В. М. Хаютин.- М.: "МИР", 1981.- С. 624.

37. Olufsen M. Structured tree outflow condition for blood flow in larger systemic arteries // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - Pp. H257-H268.

38. Pedley T. J. Mathematical modelling of arterial fluid dynamics // Journal of engineering mathematics. — 2003. — Vol. 47. — Pp. 419-444.

39. Van de Vosse F. N. Mathematical modelling of the cardiovascular system // Journal of engineering mathematics. — 2003. — Vol. 47. — Pp. 175-183.

40. Математическая модель гемодинамики сердечно-сосудистой системы / М. В. Абакумов, К. В. Гаврилюк, Н. Б. Есикова и др. // Дифференциальные уравнения. — 1997. — Т. 33. — С. 892-898.

41. Холодов А. С. Некоторые динамические модели внешнего дыхания и кровообращения с учетом их связности и переноса веществ // Компьютерные модели и прогресс медицины / Под ред. О. М. Белоцерковский, А. С. Холодов. М.:Наука, 2001.- С. 127-163.

42. Brunette R. R. Computer simulation of human blood flow and vascular resistance // Comput. Bio. Med. 1996. - Vol. 26.-Pp. 363-369.

43. Byczkowski J. A linked pharmacokinetic model and cancer risk assessment for breast-fed infants // J. Drug Info. 1996. - Vol. 30. - Pp. 401-412.

44. Godfrey K. Compartmental models and their application.— Academic Press, London, 1983.

45. Olufsen M., Nadi A. On deriving lumped models for blood flow and pressure in the systemic arteries // Math, biosciences and engineering. — 2004. — Vol. l.-Pp. 61-80.

46. A heterogeneous approach for modelling blood flow in an arterial segment / A. Carlo Di, P. Nardinocchi, G. Pontrelli, L. Teresi // Simulation in Biomedicme. 2003. - Vol. 5. - Pp. 69-78.

47. Multiscale modelling of the circulatory system: a preliminary analysis / L. Formaggia, F. Nobile, A. Quarteroni, A. Veneziani // Computing and Visualization m Science. — 1999. — Vol. 2. — Pp. 75-83.

48. On the coupling of 3d and Id navier-stokes equations for flow problems in compliant vessels / L. Formaggia, J. F. Gerbeau, F. Nobile, A. Quarteroni // Applied Mechanics and Engineering. — 2001. — Vol. 191. — Pp. 561-582.

49. McDonald D. A. Blood flow in arteries. — London, Edward Arnolds, 1960.

50. Milnor W. R. Hemodynamics. — Baltimor, Maryland, Williams & Wilkins, 1989.

51. Nichols W. W., O'Rourke M. F. McDonald's blood flow in arteries. Theoretical, experimental and clinical principles. — London, Edward Arnolds, 1990.

52. Zamir M. The physics of pulsatile flow. — American Institute of Physics, Spinger, New York, 2000.

53. Frank О. Die Grundfurm des arteriellen Pulses. Erste Abhandlung. Matematische Analyse. // Zeitschrift Biologie.— 1899.— Vol. 37.— Pp. 483-526.

54. Кантор Б. Я., Кунделев А. Ю. Моделирование периодического течения вязкой несжимаемой жидкости в толстостенном сосуде // Проблемы машиностроения. — 1998. — Т. 2. — С. 94-101.

55. Кантор В. Я., Кунделев А. Ю. Применение моделей упругого резервуара при расчете параметров кровеносной системы // Проблемы машиностроения. 2002. - Т. 3. - С. 71-75.

56. In vitro evaluation of an extended pulse pressure method for the estimation of total arterial compliance / P. Segers, I. Coomans, P. Vendrock, N. Stergiopulos // Computers in Cardiology. — 1996. — Pp. 153-156.

57. Fogliard R. Comparson of linear and non linear formulations of three-element windkessel model // American Journal of Physiology. — 1996. — Vol. 271.-Pp. 2661-2668.

58. A numerical fluid mechanical study of repaired congenital heart defects / G. Dubini, M. de Laval, R. Pietrabissa et al. // Journal of Biomechanics. — 1996,-Vol. 29.-Pp. 111-121.

59. Lambermont B. Comparison between three- and four-element windkessel model to characterize vascular properties of pulmonary circulation // Archives of Physiology and Biochemistry. — 1997. — Vol. 105. — Pp. 625632.

60. Quarterom A. What mathematics can do for the simulation of blood circulation // Proceedings of the International Congress of Matematicians 2006. 2006. - Pp. 110-144.

61. Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний / Под ред. Ю. М. Никитин, А. И. Труханов. М.: Видар, 1998. - С. 432.

62. Тарасова JI. Н., Киселева Т. Н., Фокин А. А. Глазной ишемический синдром. М.: Медицина, 2003. - С. 176.

63. Morphometry of the human pulmonary vasculature / W. Huang, R. T. Yen, M. McLaurine, G. Bledsoe // Journal of applied physiology.— 1996. — Vol. 81.-Pp. 2123-2133.

64. Huang W., Yen R. T. Zero-stress states of human pulmonary arteries and veins // Journal of applied physiology. — 1998. — Vol. 85. — Pp. 867-873.

65. Glenny R. W., Robertson H. T. Fractal properties of pulmonary blood flow: characterization of spatial heterogeneity // Journal of Applied Physiology. — 1990. Vol. 69. - Pp. 532-545.

66. Levy-Vehel J., Berroir J. P. 3-d fractal model for lung morphogenesis // Proceedings SPIE Medical Imaging IV: Image Processing, / Ed. by M. H. Loew. Vol. 1233. - 1990. - Pp. 10-22.

67. Nelson Т. R., West В. J., Goldberger A. L. The fractal lung: Universal and species-related scaling patterns // Cellular and molecular life sciences. — 1990.-Vol. 46.-Pp. 251-254.

68. Kalda J. Fractal model of blood vessel system // Fractals. — 1993. — Vol. l.-Pp. 191-197.

69. Kalda J. On the fractality of the biological tree-like structures // Discrete Dynamics in Nature and Society. — 1999. — Vol. 3. — Pp. 297-306.

70. Goldberger A. L., Rigney D. R., West В. J. Chaos and fractals in human physiology // Scientific american. — 1990. — Vol. 262. — Pp. 42-49.

71. Образцов И. Ф., Ханин М. А. Оптимальные биомеханические системы. — М.: Медицина. С. 207.

72. Bukharov I. В., Khanin М. A. Optimal arterial blood pressure // Journal of theoretical biology. 1991. - Vol. 148. - Pp. 289-294.

73. Bukharov I. В., Khanin M. A. Optimal pulmonary arterial blood pressure // Journal of theoretical biology. — 1993. — Vol. 162. — Pp. 431-445.

74. Bukharov I. В., Khanin M. A. Optimal structure of microcirculatory bed // Journal of theoretical biology. — 1994. — Vol. 169.— Pp. 431-435.

75. Охотников С. С. Бронхиальное дерево, как гидравлическая сеть с минимальной диссипацией // Вестник амурского государственного университета. 1999. - Т. 4. - С. 46-49.

76. Donders F. С. Bijdrage tot het mechanisme van ademhaling en bloedsomloop in den gezonden en zieken toestand // Ned. Lancet. — 1849. — Vol. 5 : 333.

77. Rhorer F. Der Strömungwiderstand in den menschlichen Atemwegen und der Einfluss der unregelmtigen Verzweigung des Bronchialsystems auf den Atmungsverlauf in verschiedenen Lungenbezirken // Arch. ges. Physiol. — 1915. Vol. 162 : 225.

78. Wirz K. Das Verhalten des Druckes im Pleuraraum bei der Atmung und die Ursachen seiner Verbderlichkeit // Arch. ges. Physiol. — 1923. — Vol. 199 : 1.

79. Neergaard K., Wirz K. Uber eine Methode zur Messung der Lungenelastizitgt am lebenden Menschen, insbesondere beim Emphysem // Z. Hin Med. 1927. - Vol. 105 : 35.

80. Mead J. Mechanical properties of lungs // Physiological Reviews. — 1961. — Vol. 41.-Pp. 281-330.

81. Jaeger M. Y., Otis A. B. Effects of compressibility of alveolar gas on dynamics and work of breathing // Journal of Applied Physiology. — 1964. — Vol. 19.-Pp. 83-91.

82. Шабелъников В. Г. Влияние скорости воздушного потока при вдохе и выдохе на энергозатраты и легочный газообмен человека // Биомеханика кровообращения, дыхания и биологических тканей. — Рига, 1981.— Т. 1.-С. 157-168.

83. Любимов Г. А. Механика органов дыхания // Биомеханика кровообращения, дыхания и биологических тканей. — Рига, 1981. — Т. 1. — С. 113— 125.

84. Амосов И. С., Дегтярев В. А., Волков В. С. Биомеханика грудной клетки в процессе физической нагрузки и покоя // Биомеханика кровообращения, дыхания и биологических тканей. — Рига, 1981. — Т. 1. — С. 47-53.

85. Miller Т. К., Pimmel R. L. Standard errors on respiratory mechanical parameters, obtained by forced random excitation // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1983. - Vol. 30. - Pp. 826-832.

86. Дьяченко А. И. Исследование однокомпонентной модели механики легких // Медицинская биомеханика. — Рига, 1986. — Т. 1.— С. 147-152.

87. Grimal Q., Naili S., Watzky A. A high-frequency lung injury mechanism in blunt thoracic impact // Journal of Biomechanics. — 2005. — Vol. 38. — Pp. 1247-1254.

88. Физиология кровообращения: физиология сосудистой системы / Под ред. Б. И. Ткаченко. J1.: Наука, 1984. - С. 652.

89. Дьяченко А. И., Шабельников В. Г. Математические модели действия гравитации на функцию легких. — М.: Наука, 1985. — С. 250.

90. Воробьев В. П. Атлас анатомии человека. — Минск, Литература, 1998. — С. 1472.

91. Standnng S. Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Medicine and Surgery. 39 edition. - Churchill-Livingstone, 2004. - P. 1600.

92. Краевая задача для ЛГД уравнений на графе / И. В. Ашметков, С. И. Мухин, Н. В. Соснин, А. П. Фаворский // Дифференциальные уравнения. 2004. - Т. 40. - С. 1-11.

93. Физиология человека / Под ред. Р. Шмидт, Г. Тевс. — М.: Мир, 2005. — Т. 2.-С. 314.

94. Магомедов К. М., Холодов А. С. Сеточно-характеристические численные методы. М.:Наука, 1988.- С. 290.

95. Холодов А. С., Лобанов А. ИЕвдокимов А. В. Разностные схемы для решения жестких обыкновенных дифференциальных уравнений в пространстве неопределенных коэффициентов. — Москва, 2001.— С. 47.

96. Физиология человека / Е. Б. Бабский, А. А. Зубков, Г. И. Косицкий, Б. И. Ходоров. М.:Медицина, 1966. - С. 656.

97. Pedley Т. J., Schroter R. С., Sudlow М. F. Energy losses and pressure drop in models of human airways // Respir. Physiol. — 1970.— Vol. 9.— Pp. 371-386.

98. Shin J. J. Simulation of forced breathing maneuvers // Biological flow. — 1995.-Vol. 9.-Pp. 287-313.

99. Jiang Z. L., Kassab G. S., Fung Y. C. Diameter-defined Strahler system and connectivity matrix of the pulmonary arterial tree // Journal of Applied Physiology. 1994. - Vol. 76. - Pp. 882-892.

100. Horsfield K. Diameters, generations, and orders of branches in the bronchial tree // Journal of Applied Physiology. — 1990. — Vol. 68. — Pp. 457-461.

101. Horsfield K. Pulmonary airways and blood vessels considered as confluent trees // The Lung: Scientific Foundations / Ed. by R. G. Crystal, J. B. West. New York: Raven, 1991.- Pp. 721-727.

102. Бегун П. И., Шукейло Ю. А. Биомеханика: Учебник для вузов. — СПб.: Политехника, 2000. С. 643.

103. Fredberg J. Mechanics of the lung during high frequency ventilation // Proceedings of the 36th ACEMB. Vol. 25. - Bethesda, Md.1983, 1983. -P. 33.