автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.02, диссертация на тему:Управляемые модели динамики газов в организме и их численный анализ

В в е д е н и е

Глава I. Имитационное моделирование процесса функционирования биосистем

§ 1.1. Формальное представление процесса функционирования биосистем.

§ 1.2. Методы имитационного моделирования как инструмент исследования биосистем. Имитационная система с биоуправлением

Глава 2. Математическая модель динамики парциальных напряжений газов в организме человека

§ 2.1. Формальное представление процесса массопереноса газов в организме

Глава 3. Качественный анализ модели динамики парциальных напряжений, газов в организме.

§ 3.1. Существование, единственность•и ограниченность решений уравнений модели

§ 3.2. Периодичность решений. Стационарные режимы.

Глава 4. Имитационное моделирование динамики парциальных напряжений газов в организме человека и морских млекопитающих

§ 4.1. Имитационная система для исследования на

ЭВМ функции системы дыхания

§ 4.2. Машинные эксперименты с моделью.

Устойчивость стационарных режимов

§ 4.3. Динамика рОг и /> Cût в организме человека в условиях гипоксической гипоксии. Численный анализ

§ 4.4. Динамика парциальных напряжений респираторных газов при физической нагрузке

§ 4.5. Динамика парциальных напряжений газов в организме дельфина. Численный анализ

Глава 5. Математическое моделирование процесса регулирования кислородных режимов организма

§ 5.1. Математическая модель динамики минутного объема крови и вентиляции при гипоксии.

§ 5.2. Модель распределения системного кровотока по органам и тканям

§ 5.3. Имитационная модель регулирования кислородных режимов организма

Глава 6. Динамика МОК, органных кровотоков при воздействии на организм внешних и внутренних возмущений

Исследования на модели

§ 6.1. МОК, органные кровотоки и уо^ в крови и тканях при гипоксической гипоксии

§ 6.2. Влияние гипербарической среды на МОК и динамику рй£ в крови и тканях.

§ 6.3. Исследование на модели изменений кровоснабжения скелетных мышц при артериальной и венозной окклюзии

§ 6.4. Динамика кислородных режимов гладко-мышечной стенки сосудов и ее роль в регуляции регионарного кровотока

Глава 7. Процессы газообмена и газонасыщения в организме дельфинов и минутный объем крови. Математический анализ

§ 7.1. Кислородные режимы организма дельфина и МОК.

§ 7.2. Газовый гомеостазис организма дельфина и его регуляция.

§ 7.3. Оценка функционального состояния по физиологическим параметрам, полученным при моделировании

Глава 8. Математические модели насыщения тканей индифферентным газом при гипербарии и задача оптимального выбора режима декомпрессии

§ 8.1. Математические модели насыщения тканей азотом при гипербарии

Л и т е р а т у р а

И р и л о ж е н и е

Интенсивное развитие вычислительной техники создало предпосылки для активного использования мощного арсенала методов классической и прикладной математики в исследовании важнейших проблем науки - познания природы живых организмов; механизмов, обеспечивающих высокую степень устойчивости физиологических систем в различных условиях жизнедеятельности, адаптацию живых организмов к изменяющимся внешним и внутренним условиям жизни. Решение этих проблем представляет в настоящее время не только теоретический интерес, но и имеет большое практическое значение в связи с расширением сферы деятельности человека в космическом пространстве, с необходимостью освоения морских глубин, с качественным изменением экологической среды.

Успехи теории сложных систем, теории автоматического регулирования и оптимальных процессов, вычислительной математики способствовали созданию новых научных направлений в биологии, физиологии, экологии и медицине - медицинской и биологической кибернетики, математической экологии, теоретической физиологии и др. Научные работы в этих направлениях крупнейших ученых Амосова H.i.i., Анохина U.K., Винера Н., Вольтерра В., Гайтона А., Глушкова В.Ы., Колмогорова А.Н., Марчука Г.И. и др. привлекли внимание многих исследователей как математиков и физиков, так и биологов, физиологов и специалистов в области теоретической и клинической медицины к проблемам математической биологии и экологии.

Разработанные Больтерра В. [¿£>"2 » Колмогоровым А.Н.С^Л]* Ивахненко А.Г. [У^ , Лесли П.Г,[ЛЗУ], Ыарчуком Г.И. Свирежевым Ю.шгСмитом Ш. (¿¿5]и др. модели экологических систем и математический аппарат для их представления позволили изучить и решить многие математические задачи, связанные с исследованием устойчивости экологических систем, живучести биосистем, влияния окружающей среды на организм человека и др.

Прогресс в развитии физиологической кибернетики связан с работами Амосова Н.к. и-в} , Анохина II.К. [9] , Антамонова Ю.Г. , Гайтона } Глушкова В.М.

АЗ- 45] , Гродинза а. [42, 31б], Иванова В.В. [43, 44 j , Кислякова Ю.Я. [ЯЗ- %5] , Колчинской А.З. Лищука Ъ.к.[*ЛО-1А5] , Марчука Г.И. [/33] , Меделянов-ского А.Н. Новосельцева В.Н. Уем Погожева И.Б. [ЛОЗ, ] , Шидловского В.Н. (¡=264 Шумакова В.И. и многих других ученых.

Ыетод математического и имитационного моделирования физиологических процессов, протекающих в организме человека, стал одним из основных методов исследования. За последние десятилетия разработаны модели практически всех основных физиологических систем организма и их отдельных подсистем. Особое место в исследованиях многих авторов занимает моделирование как отдельных звеньев, так и в целом, систем внешнего дыхания и кровообращения - важнейших функциональных систем организма. Наиболее существенные результаты в этой области получены Амосовым Н.М. [-5", 6> $ J , Быховской М.М.

I зя] ,

Раевским В.И. ] , Греем ti.fef 4,3^5], Гродинзом Q. ,

Кисляковым Ю.Й. [$3- SS] , Левадным В.Г. , Лищуком Лябах Е.Г. , Мисюрой

Николаевым В.А. [¿$4 J » Новосельцевым

Палец Пикеринг У. [¿OiJ , Уорнер Х.Р. [3Gi J ,

Ханиным М.

А [¿53, ЪМ]

Шабельниковым Ъ.Г. ¡¿вЛ] и др.

Математические модели физиологических процессов, если их разработка направлена на создание эффективных инструментов исследования, должны учитывать современное представление об этих процессах, в математической форме представлять основные закономерности развития процессов, установленные в результате физиологических опытов.

Огромный экспериментальный материал, глубокие теоретические обобщения и выводы, полученные классиками физиологии дыхания и кровообращения Сеченовым И.М., Дотроше Ж., Бэром П., Бором К., Пристли Дж., Холденом Дж., Баркрофтом Дж., крупными советскими и зарубежными физиологами Березовским B.A.[A0,¿íJ , Бреслав

И.О.

Гайтоном А.О*, ЗЛО] , Гуревичем М.И. [53~ 51 ] , Ивановым К.П. (>5] , Коваленко S.A.С* 90] , Колчинской А.З. [93,92] , Конради Г.П.[40£,*0*], Л$уэр И.В. \iíii,£J5] , Маршаком M.E.^^-^J , Сиротининым H.H. (>34J ,

Qoлновым Б. [Л 5 Я,] , Хаютиным В. fei.

AS 5шиком Л.Л. многими другими,позволяют строить модели системы дыхания на разных уровнях абстракции. И все же, специалисты в области математического моделирования, системного анализа при разработке моделей сталкиваются с целым рядом объективных и субъективных затруднений. Многообразие теоретических проблем, поднятых в обширной монографической литературе и в огромном количестве журнальных публикаций по физиологии дыхания, противоречие экспериментальных данных, взаимоисключающие друг друга концепции о стимулах регуляции систем внешнего дыхания и кровообращения привели к разработке самых разнообразных подходов к моделированию, большому количеству моделей как отдельных подсистем системы дыхания, так и комплексных моделей организма человека. Эффективность такого рода моделей могла бы быть подтверждена важностью результатов модельных исследований. Однако, в настоящее время количество публикаций, где содержатся результаты вычислительных экспериментов, существенно отстает от количества разработанных математических моделей. Все это привело к серьезной дискуссии об эффективности математического аппарата как инструмента исследования физиологических систем ( Гельфанд И.М., Гурфинкель Б.С., Цейтлин М.Л. Ш]. Любищев A.A.[¿AG], Ляпунов A.A. , Новосельцев В.Н.^^3

Рашевский H.jV^ß] , Самарский A.A. и др.).

Важную роль в разрешении споров среди математиков и физиологов сыграли работы Амосова Ü.M. Анохина U.K. Глушкова В.М. [¿4] , Ляпунова A.A. i^S] , Марчука Г.И. ШЯ, Моисеева H.H., Новосельцева В.Н. Растригина Л.А.

С ли J , Романовского Ю.М., Степановой Н.В. и Чернавского Д.С. и др., в которых развивалась методология математического моделирования динамики биосистем,четко указывающая место и возможности методов математического анализа в исследова нии биосистем и решении прикладных задач биологии, физиологии и медицины.

Среди всех моделей, описывающих функционирование системы внешнего дыхания как одной из составных частей системы дыхания человека в целом, следует прежде всего выделить модель Грея Н.[¿¿4,345.], собственно говоря, давшую толчок к интенсивному изучению процессов газообмена в легких средствами математики. Модель Грея не столько дает подробный анализ динамики массопереноса газов в легких, крови и тканях организма, сколько позволяет представить систему дыхания как систему с обратной связью и создать основу для определения зависимости между вентиляцией и парциальными напряжениями кислорода ) , углекислого газа и рН артериальной крови. При выводе закона работы управляющей системы, который Грей Н. назвал химическим уравнением вентиляции, предполагалось, что каждый из показателей химического состава крови - р 00^ , [Н+] и ~ оказывает независимый эффект на вентиляцию и что эти эффекты аддитивны. Используя экспериментальные данные по реакции на вдыхание ^^ и данные по сдвигам кислотно-щелочного равновесия в процессе обмена веществ, он разделил эффекты воздействия Р^Од и [.Н*] и приписал каждому свой "вес". Все это привело к эмпирическому закону работы системы регуляции внешнего дыхания в установившемся режиме

Следует отметить, что впервые на возможность применения методов теории автоматического регулирования для изучения реакции физиологических систем при изменении условий жизнедеятельности организма человека обратил внимание Н.Ьинер в работе

Ь дальнейшем,на базе теоретических предпосылок Грея п., Гродинз у. 1**3 создал математическую модель для исследования динамики вентиляции при изменении концентрации углекислого газа во вдыхаемой смеси. Естественно, что модель Гродинза построена при определенных предположению: о течении процесса газообмена. Описание этой модели содержится во многих монографиях , посвященных вопросам математического моделирования биосистем. Необходимо отметить, что при построении модели Гродинз у. использует элементы системного анализа - выделяет управляющую и управляемую системы, обеспечивающие протекание процесса газообмена, в [¿¿я} тканевой резервуар, где происходит утилизация кислорода и выделение ■ представляет в виде двух отдельных резервуаров - "мозг" (жизненноважные органы) и "не мозг" (периферические органы и ткани); выводит уравнения, основанные на принципах материального баланса и непрерывности, описывающие динамику концентраций респираторных газов в легких, крови, "мозге" и "не мозге". Существенным ограничением, на наш взгляд, в модели Гродинза у. является предположение о том, что легкие представляют собой вентилируемый непрерывным потоком газа резервуар постоянного объема с мертвым пространством, равным нулю, и с однородным составом. Трудно согласиться и с предположением о равенстве р^з. во вдыхаемом воздухе, альвеолярном воздухе и в артериальной крови. Поэтому в ряде работ по моделированию газообменной функции легких предпринята попытка отбросить эти ограничения.

В работах Шабельникова В.Г. [262] и Лин К. Шир К. [339 ] рассматриваются процессы газообмена в условиях периодической вентиляции легких, а в работах Этингера Е. [285] , Бейке-ра Л. с соавт. [286] , Черро Дж. [298, 299] , Клаух Дж. с соавт. [301] и др. изучается неоднородность газового состава. Отдельные элементы математической модели Гродинза Ф. использовались в работах многих авторов ( Амосов Н.М. и др. [5, б] , Быховская И.А. [31^ » Колчинская А.З., Мисюра А.Г. [98^5 Потемкина Н.С. [205] и др.). При построении модели Гродинз Ф. использовал аппарат теории обыкновенных дифференциальных уравнений [239^} . С точки зрения задач, которые ставились при моделировании, а именно, определения закона регуляции вентиляции V в зависимости от химического состава крови, такой выбор являлся оправданным. Изучение топографии изменения р и р во времени и в тканевом пространстве в процессе массопереноса газов в организме человека потребовало привлечения аппарата математической физики - теории дифференциальных уравнений с распределенными параметрами. В настоящее время имеется немало работ, в которых использование методов математической физики позволило получить целый ряд существенных для физиологии дыхания результатов. В частности, изучена динамика р в крови и тканях мозга (Кисляков Ю.Я. (83 - 85] ), топография р Ог и р в скелетной мышце ( Лябах Е.Г. /1277 ) при различной интенсивности физических упражнений, изучен характер массоперено-са газов через альвеолярно-капиллярную мембрану (Карпентер Т., Ли К. , Черро Дж. |, Клаух Дж. и др. [¿оу ] ) и пр.

Дальнейшим развитием модели Гродинза можно считать модель процесса массопереноса газов в организме человека и морских млекопитающих, предложенную в Мисюрой А.Г. Мы не приводим характеристики этой модели, так как один из ее вариантов лежит в основе предлагаемых в настоящей диссертационной работе методов анализа функции системы дыхания и подробно излагается в главах Ниш. Отметим главное. В модели Мисюры А.Г., в отличие от [4Я] } рассмотрен процесс массопереноса газов через альвеолярно-капиллярную и капиллярно-тканевые мембраны с учетом их структурных и функциональных особенностей. Это позволяет изучать транспорт газов в организмеч человека на дыхательном цикле с учетом многих биофизических и биохимических особенностей процесса. В отличие от [4Я] и других комплексных моделей, 119, 166, ],в модели тканевые резервуары дифференцированы, рассматриваются с учетом особенностей энергообмена ткани мозга, сердечной мышцы, печени, почек, скелетных мышц, кожи и др. Этим самым был сделан важный и необходимый шаг к построению моделей газонасыщения тканей. Совершенствование модели массопереноса газов проводилось сотрудниками Института физиологии им.Богомольца АН УССР (Колчин-ская А.З., Мисюра А.Г.) и Института кибернетики АН УССР (Пшеничный Б.Н., Марченко Д.М., шевело Л.В. и автор настоящего исследования). модель процесса массопереноса газов в варианте, предложенном Мисюрой А.Г., несмотря на то, что она и содержала основанные на экспериментальных данных аналитические соотношения для определения V и объемной скорос ти системного кровотока О. , нельзя было считать замкнутой. При использовании модели для расчета кислородных режимов организма человека (Колчинская А.З. ) при различных условиях его жизнедеятельности необходимо задавать ряд параметров (скорость утилизации кислорода в различных тканях, органные кровотоки и др.) либо гипотетически, либо используя экспериментальные данные, которые при современном .уровне технического обеспечения биоэкспериментов получить практически невозможно. Тем не менее,без решения вопросов об управлении функцией системы дыхания при изменении уровня энерготрат, условий внешней среды,использование такого типа моделей сопровождается значительными трудностями.

Проблемы регуляции систем внешнего дыхания, кровообращения, тканевого дыхания являются центральными в физиологии дыхания. Традиционно, следуя за работами Грея Н. и Гродинза Ф.9 большинство исследователей, работающих в области математического моделирования физиологических процессов, задачу исследования газообмена связывали с проблемой регуляции этих процессов. Выбор формы критерия оптимальности режимов системы внешнего дыхания, модели легких, системы кровообращения и определяет, в основном, характер и особенности математических моделей.

Большинство предложенных к настоящему времени моделей регуляции режимов внешнего дыхания построены по схеме управления с обратной связью. При этом учитываются различные стимулы регуляции - гипоксическип, гиперкап-нический или их совместное воздействие на систему применение метода регуляции по отклонению от "уставки", как отмечается в I , не всегда оказывается оправданным-для приведения в соответствие с экспериментальными данными теоретического поведения \У потребовалось вводить "переменные уставки", а это привело к критике концепции оптимальности в физиологии (Розен Р.

Г-***] и др.), к пересмотру возможностей использования методов теории автоматического регулирования для объяснения природы механизмов регуляции физиологических процессов.

Однако дальнейшее развитие теории оптимизации (Беллман Р. [¿93 , ионтрягин Л.С. с др.авт.[¿04] и др.), теории адаптивных систем (Растригин л.к. [Л^] 9 Цыпкин Н.З. и др.) привело к разработке новых понятий и более мощных методов оптимизации. Оказалось \j-66~l , что для описания многих ре-гуляторных реакций систем внешнего дыхания и кровообращения удачными являются методы пространства состояний (Дартау Л.И. \Со\ , Дерусо Ц., Рой Р., Клоуз С.

Сёл] , Новосельцев В.Н. [¿66^ и др.). В частности, с помощью методов теории пространства состояний Новосельцеву В.Н. удалось дать^/б^ обстоятельный анализ стационарных режимов систем внешнего дыхания и кровообращения и выяснить чувствительность различных параметров этих систем на изменение уровня энергетического обмена.

Из других работ, в которых определение функции системы внешнего дыхания ставится как задача оптимального управления движением динамической системы, прежде всего следует отметить работы Левадного В.Г. [¿¿в] , Тененбаумана Л.А. [о?^] , Ханина М.А. и Левадного В.Г. , Хямялайнена Р. и Вильянена А.[з»?/, др. Качество регуляции системой в ¡Л53] обеспечивается энергетическим критерием оптимальности. Различные аспекты математической проблемы регуляции системы внешнего дыхания рассмотрены в работах Арбузова В.Н. [¿У, Ы], Выховской И.к. Загороднюка В.Д. Мидцендорфа и Лоешке [34 А] , Милхорна \S4d] , Потемкиной Н.С. \jL05 ] ,Шабёльникова ^^Д Ыкабары Ё.А. [<& ^ 3 3 и др. Детальный обзор моделей систем внешнего дыхания и механизмов регуляции выполнен Новосельцевым В.Н. Шумаковым В.Н., Новосельцевым В.Н., Сахаровым В.П. и Штенгольдом К.1и. в .

Если в первых работах по математическому моделированию системы внешнего дыхания изучаемая система рассматривалась изолированно, вне связи с другими функциональными системами организма человека, то в дальнейшем желание исследователя получить при моделировании результаты адекватные данным экспериментальным привело к необходимости учета воздействия других систем, и прежде всего, системы кровообращения. Поэтому уже в более поздних работах Гродинза ш. , в работе Выховской И.М. ¿ЗЛ] и др. учитывается влияние минутного объема крови ( О, ) на процесс газообмена в легких, хотя вопросам регуляции ¿5 и не оказывается первостепенного внимания.

Вопросы математического моделирования реакции сердечнососудистой системы на изменение условий внешней среды, уровня энергообмена в тканях вызвали необычайный интерес специалистов, по-существу с момента зарождения теории автоматического регулирования. Гродинз Ф. [ЧВ] , Лишук В.А. Робинсон Си др. предложили модели для исследования насосной функции сердца, которые затем были дополнены моделями регуляции тонуса периферических сосудов (модели Уорнера X. Дартау Л.Н. [¿УМ] , Никеринга У. [Л04] и др.), что привело к построению моделей замкнутой гемодинамической системы (Уорнер X. \3Gi] , Гайтон А. [3?-] , Амосов Н.м. с сотр. Лшцук В. А., Столяр В Л. 11Л4] и др.). Следует однако заметить, что построение моделей регуляции сердечнососудистой системы связано с существенными неформальными трудностями. Представляется, что основная из них - отсутствие единого мнения специалистов - физиологов о природе механизма регуляции и главных стимулах регуляции. В настоящее время существует, по крайней мере, несколько концептуальных моделей регуляции сердечно-сосудистой системы. Как известно, еще в 1879 году Рой и Браун, а вслед за ними Гаскел (1880 г.) обратили внимание на причинную взаимозависимость между тканевым метаболизмом и кровотоком и высказали предположение о роли в ней кислорода. Дальнейшие исследования подтверждали высокую степень корреляции между уровнем напряжения кислорода в тканях и кровотоком. Это стало началом разработки матаболичес-КОЙ теории регуляции кровообращения, математическим воплощением которой стала модель Гайтона А. Однако эта теория регуляции не смогла объяснить целый ряд особенностей реакции сердечно-сосудистой системы на изменение условий жизнедеятельности организма и, естественно, вызвала критику многих специалистов. Открытие Людвигом и Дитмаром депрессор-ного нерва, Овсянниковым и Дитмаром сердечно-сосудистого центра положило начало изучению нервной регуляции системы кровообращения. Ь гипотезе гомеостаза артериального давления Кохом Е. был сформулирован принцип центральной регуляции системы кровообращения, из которого следовало, что основной величиной, регулируемой центральной нервной системой, является артериальное давление. Гипотеза Коха К. была положена в основу многих математических моделей, в которых реакция сердечно-сосудистой системы была направлена на слежение за величиной среднего артериального давления. Среди этих работ следует прежде всего выделить модели Амосова Н.1.и и его учеников ¿Я?

С развитием искусственного кровообращения, при котором, как правило, нарушается регуляция сосудистого тонуса, распространилось мнение, что основной регулируемой величиной в системе кровообращения является минутный объем крови. Неудивительно, что в части работ по моделированию, в основу которых положен принцип нервной регуляции, именно является основной регулируемой величиной, хотя математические аспекты при этом остались прежними - регуляция ведется по отклонению от "уставки" (Ликеринг, Никифорук, Мерриман и др.).

На объяснение реакции минутного объема крови при изменении интенсивности физической нагрузки направлена и гистомеханическая теория регуляции, развитая в работах Хаютина В.М.

Каждая из вышеупомянутых концептуальных моделей регуляции системы кровообращения подвергалась основательной и справедли-вок критике в специальной литературе (Гуревич Ы.И. L&5] , Шик

Л Л. , Хаютин В.М., Манвелян Л.Р. и др.), так как только частично могла объяснить реакцию сердечнососудистой системы на изменение условий жизнедеятельности организма.

Основываясь на результатах исследований классиков физиологии дыхания, а также исследований Гуревича М.И. и Берштей-на С.А. , Конради Г.II. [¿off] , Левтова В.А. Q"*] ,

Волкова Б. и Нила Э. , кика "«^oJh др. в последнее время внимательно изучается гипотеза о сочетанном воздействии центральных и локальных (местных) механизмов регуляции гемодинамики. В связи с этой концепцией возникают новые вопросы о роли отдельных механизмов регуляции в выработке реакции сердечно-сосудистой системы, о степени влияния различных метаболитов на изменение сосудистого тонуса, целый ряд других важных и интересных проблем, решению■которых посвящены многочисленные публикации.

Использование концепции о сочетанном воздействии рефлекторных и метаболических механизмов регуляции на режим функционирования системы кровообращения ставит перед математическим моделированием трудные задачи, сложность которых, в основном, вызывается неопределенностью многих положений упомянутой концепции.

Отличительной особенностью всех концепций о природе механизмов регуляции режимов гемодинамики является тот факт, что изменения в системе кровообращения, в основном, направлены на обеспечение равенства темпов доставки кислорода темпам его утилизации в метаболирующих тканях.

В связи с этим весьма своевременной оказалась концепция Колчинской А.З. и Лауэр Н.Ь. о кислородных режимах организма

95ч 1/4, ] и механизмах их регуляции 2

В [/-¿4] указывается, что регулирование кислородных режимов организма осуществляется единой системой, которая координирует сложнейшую работу самых различных механизмов и подчиняет ее основной задаче - поддерживать на оптимальном уровне кислородные параметры на всем пути кислорода в организме - наиболее экономно, эффективно и надежно обеспечивать соответствие доставки кислорода кислородному запросу тканей. С точки зрения этой концепции вытекает необходимость рассмотрения совместного воздействия систем внешнего дыхания и кровообращения, направленного на обеспечение кислородного запроса организма. Нельзя не отметить, что известны попытки локализовать в организме интегративный центр, управляющий системами внешнего дыхания и кровообращения, ¿то привело к гипотезе о существовании "функционально подвижных созвездий", осуществляющих такую интеграцию (Сергиевский к.В.\ЛдО,¿34} ). Так или иначе, изучение динамики газов в организме человека с помощью математических методов потребовало рассмотрения режимов функционирования многих физиологических систем организма в их взаимосвязи и взаимодействии и привело к построению комплексных моделей организма человека (Амосов Н.М. и сотр. ш , Шумаков В.Н., Новосельцев В.Н. и др„ , шкеринг, Никофорук, Мерриман [ЛОЛ 2 , Гродинз и Джеймс [34 , Петровский Б.В., Дартау Л.А. , Колчинская А.З.,

Пшеничный Б.Н. и сотр. и др.), самым разнообразным и по структуре, принципам построения и по своей целенаправленности.

Создание такого рода математических моделей и особенно эффективное их использование для проведения исследовательской работы неразрывно связано с успехами общей теории систем и методами системного анализа, разработанными в последнее время. Аппарат теории сложных систем уже использовался в первых моделях Грея Н. и Гродинза Ш. В последние годы для исследования биосистем широко привлекается метод компартментализации, сущность которого в выделении интересующего исследователя вещества, перемещающегося и преобразующегося в системе, в ее независимый элемент-компартмент [ ¿¿91 . При этом каждому компартменту отвечает своя переменная состояния Как правило, компартментальные модели используются для исследования процессов переноса вещества и энергии внутри живой системы и обмена их со средой. В этом случае компартментам приписывается пространственная характеристика: компартменту соответствует некоторая область или объем в биосистеме. В общем случае, компартментальная модель содержит несколько связанных между собой компартментов, в которых протекают три типа процессов [-¿бС.] - обмен компонентами между отдельными компартментами, превращение компонент друг в друга и процессы, приводящие к исчезновению (утилизации) рассматриваемых веществ или компонент. Обычно в таких моделях число компартментов равно количеству дифференциальных уравнений, описывающих модель.Особенно эффективным оказалось использование компартментальных моделей при исследовании биохимических процессов. В [iGG> J Новосельцевым В.Н. показана целесообразность применения метода компартментализации для исследования физиологических процессов, динамика которых описывается системой линейных дифференциальных уравнений с сосредоточенными параметрами.

Представляется, что не менее эффективным при построении моделей физиологических процессов газообмена и газонасыщения оказывается аппарат теории агрегативных систем, столь успешно развивавшийся советскими математиками Бусленко H.H. и Коваленко И.Н.¿9, Отличительной особенностью агрегатив-ной системы является тот факт, что основной ее элемент представляется как преобразователь информации i<22 J , что оказывается весьма существенным при построении математических моделей физиологических систем. Известно, что при изучении процесса массопереноса газов в организме, при выяснении природы регуляторных механизмов исследователь сталкивается не только с необходимостью моделировать процесс обмена, преобразования и утилизации некоторого вещества, но и с проблемами моделирования информационных потоков о характере этих процессов, на основе анализа которых и происходит регуляция режимов , систем, обеспечивающих их протекание. Кроме того, нелинейность динамических моделей процессов;' не снедает дололнитель ных затруднений при применении аппарата теории агрегативных систем (Коваленко И.Н. ] ). Теория агрегативных систем в целом охватывает класс сложных систем с переменной структурой функционирования \Aifl ] , хотя конкретные вопросы, связанные с практическим применением этой теории при машинном моделировании систем с переменной структурой, в каждом отдельном случае требуют отдельного рассмотрения.

Аппарат теории агрегативных систем как и теории компарт-ментальных систем предоставляет исследователю широкие возможности для построения имитационных моделей исследуемых физиологических процессов. Анализ комплексных математических моделей в большинстве случаев возможен лишь с помощью ЭВМ. Аналитическое исследование математических моделей в физиологии, биологии, экологии присутствует далеко не во всех работах, посвященных математическому моделированию. Это связано с тем, что модели представляют собой системы существенно нелинейных дифференциальных или интегро-дифференциальных уравнений высокого порядка, в большинстве случаев с запаздывающим аргументом. Тем не менее наиболее существенные результаты от внедрения в практику биологических, экологических исследований, от использования в области теоретической медицины методов математического моделирования получены тогда, когда такой аналитический анализ удалось сделать. Обстоятельный теоретический анализ математических моделей позволил установить важные свойства решений уравнений моделей в экологии (Свирежев Юл.1. \Лйб1 , в иммунологии (Марчук Г.И. [¿33] , Иванов В,В. и сотр. [43] ), в физиологии дыхания (Новосельцев В.Н. \JGCJI, ланин u.a., Бухаров } и др.), в моделях отдельных физиологических процессов (работы Атоева К.л. , Быхов

СКОИ А, 1.1. [«J , Левадного Б.Г. [¿¿б'] , шабельникова Б.Г.

ДР») и получить ряд интересных результатов в соответствующих областях. В частности, в работах [¿¿А 351] исследованы свойства траекторий динамической системы дыхания в условиях неизменяющихся энерготрат организма, в [У^] при изучении чувствительности модели к изменению отдельных параметров Новосельцеву В.Н. удалось выяснить роль отдельных регуляторных механизмов в компенсации гипоксических состояний организма.

Вопросам построения математических моделей различных подсистем системы дыхания посвящены работы Адилова у.Т. с соавт. , Валантера Б.И. с соавт. , Гонджилащвили.H.H. \jf£] , Джансентова Г.Б. с соавт. [.££] , Пткина Гл1. с соавт. > Некрасовой В.ш. с соавт.] ,

Рабиновича Э. Самусева р.п. Уил] , Юматова L.A. и многих других.

Следует отметить, что ряд работ по математическому моделированию систем внешнего дыхания и кровообращения нашел широкое применение в клинической практике, в практике космических исследований. Среди этих работ гармоничные комплексные модели Шумакова В.Н., Новосельцева В.Н. , модели гемодинамики лишука 2 , модели, разработанные Палец Б.Л. , кабельниковым В.Г. (jLGZj и ряд других.

Отметим, что настоящий краткий обзор результатов по математическому моделированию системы дыхания в целом или отдельных ее подсистем не претендует на полноту, он преследует своей целью выделение лишь основных направлений с тем, чтобы точнее определить место результатов автора в общей совокупности моделей и методов их анализа при исследовании функции системы дыхания.

Настоящая работа посвящена разработке математических моделей системы дыхания и управления ее функцией, созданию имитационных моделей как эффективного инструмента для проведения исследований по изучению основной функции системы дыхания при изменении условий жизнедеятельности организма человека и животных.

Работа состоит из восьми глав. .

Первая глава диссертации носит методологический характер, для формального описания (§ 1.1) процесса функционирования биосистем используется аппарат теории агрегативных систем (Вусленко Н.П., Коваленко ii.ii. ) ♦ Управляемая подсистема биообъекта представляется как совокупность взаимодействующих и взаимосвязанных агрегатов, а управляющий комплекс -в виде двух устройств (синтезирующего) и ЪТр (программного). Предполагается, что при достижении цели (или множества целей) биосистема может изменять структуру процесса функционирования. С изменением режима функционирования ^¿^^ связывается изменение множества допустимых состояний ЗС^) , функции перехода Н&С) из одного состояния в другое внутри функции выхода (т С^У и схемы связей &) агрегата с другими агрегатами сложной системы.

Изменение режимов функционирования агрегата управляемой подсистемы происходит в момент поступления сигнала от синтезирующего устройства, вырабатываемого в результате анализа выходных сигналов оС^ управляемых агрегатов.

Задача синтезирующего устройства заключается в обеспечении безопасной жизнедеятельности биообъекта. Программа достижения определенной цели формируется или задается в программном устройстве

Формальное представление биосистемы, как агрегативной системы с переменной структурой функционирования, цели и задачи исследования биосистем определили выбор принципов построения и структуры имитационной системы для' моделирования процессов, протекающих в биосистеме. В § 1.2 описана принципиальная схема имитационной системы, включающей в качестве составных частей имитационную модель процессов, внешнее и внутреннее математическое обеспечение. Наибольшую трудность при разработке имитационных моделей представляет описание схемы функционирования синтезирующего устройства изучаемой биосистемы. Предложена схема проведения машинных экспериментов с моделью с использованием данных о параметрах управления, получаемых от биообъекта непосредственно:в ходе эксперимента.

Во второй главе диссертации изложена математическая модель динамики парциальных напряжений респираторных: ( О^ и газов и азота в организме человека, представляющая управляемую подсистему системы дыхания. Уравнения модели выведены на основе принципов материального баланса и непрерывности и учитывают современное представление о физических, химических и физиологических процессах, протекающих в орга

- 9.1 о низме при дыхании. Динамика парциальных напряжений газов ( » Р > р )> степени насыщения С £) гемоглобина ( не ) и миоглобина ( мё ) кислородом описана системой обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка с запаздывающим аргументом. В отличие от в модели предусмотрена возможность имитации неравномерности^распределения парциальных напряжений кислорода и углекислого газа в крови вдоль легочных и тканевых капилляров, учтены зависимость р О¡д в плазме крови от уровня насыщения кислородом Нй , введены уравнения, описывающие динамику , и р^л, в дыхательных путях и др.

Третья глава диссертации посвящена качественному анализу динамической системы, описывающей массоперенос газов в организме человека.

Установлено (теорема 3.1.1), что для всех Т > О существует единственное решение системы уравнений модели с неотрицательными начальными условиями. Доказано, что при некоторых естественных предположениях о характере изменения скорости утилизации кислорода тканями в достаточно малой окрестности нулевых значений р^ 0^ решения системы уравнений неотрицательны (теорема 3.1.2) и ограничены (теорема 3.1.3).

Правая часть уравнений, описывающих динамику парциальных давлений газов в альвеолярном пространстве, при некоторых условиях оказывается периодической функцией. Режим функционирования системы дыхания определяется как стационарный, если для всех г >Т* решения уравнений модели являются периодическими функциями с периодом (длительность дыхательного цикла). Установлены соотношения между основными„управляюутилизации кислорода в организме) и концентрацией кислорода в альвеолах, артериальной и смешанной венозной крови в условиях стационарного движения системы.

Проведен анализ упрощенной модели - модели динамики парциального напряжения кислорода в звеньях системы дыхания -на устойчивость (§ 3.2).

Показано (теорема 3.2.2), что при V - О (прекращение вентиляции легких) решение системы уравнений упрощенной модели асимптотически стремится к тривиальному. Введена функция (г) , характеризующая в каждый момент времени

Т запасы кислорода в организме, которая удовлетворяет уравнению

Доказано (теорема 3.2.3), что стационарное решение ЭС (т) приведенного выше уравнения асимптотически устойчиво.

Используя метод Ляпунова исследования устойчивости по первому приближению, установлена (теорема 3.2.4) асимптотическая устойчивость стационарного решения упрощенной модели динамики р О^ в звеньях системы дыхания.

Четвертая глава диссертации посвящена, в основном, численному анализу математической модели управляемой подсистемы системы дыхания. В § 4.1 дается краткая характеристика имищими функцией системы дыхания,параметрами ( V - вентиляция, О, - объемная скорость системного кровотока, О, - дкорость при выдохе и во время дыхательной паузы. во время вдоха, тационной системы для исследования на ЭВМ функции системы дыхания. В § 4.2 дан анализ результатов вычислительных экспериментов с моделью при вариации данных об исходном состоянии системы. Установлено, что даже при значительном разбросе исходных данных о парциальных напряжениях газов в различных звеньях имитируемой системы траектории возмущенных движений стремятся к устойчиво стационарной траектории. В § 4.3. дан анализ роли V7 О, в компенсации воздействий на организм сниженного содержания кислорода во вдыхаемой смеси (гипоксическая гипоксия). Показано, что при снижении 0 концентрации О^ в окружающей среде до 10-8% изменения О. и V из областей допустимых значений в достаточной мере сдерживают развитие тканевой гипоксии.'При дальнейшем уменьшении содержания кислорода во внешней среде ограниченность регуляторных возможностей V , О. становится очевидной и в тканях возникает резкая кислородная недостаточность.

Исследованию динамики и р в звеньях системы дыхания при мышечной деятельности посвящен § 4.4. Показано, что интенсивная деятельность скелетных мышц (до 600 кгм/мин) приводит к резкому падению рО^ в мышечной ткани и сердечной мышце и значительному повышению р СО^ в них. Получены числовые данные, характеризующие Р , рС-О^ во всех звеньях системы дыхания при работе (в альвеолах,крови капилляров, артериальной, смешанной венозной крови, в тканях мозга, печени, почек, кожи и др.). В § 4.5 приводится численный анализ кислородных режимов организма дельфина в в условиях "покоя" и во время погружений на глубину.

Пятая глава диссертации посвящена математическому моделированию регуляторных механизмов системы дыхания, обеспечивающих изменение вентиляции, объемной скорости системного кровотока, перераспределение крови по тканевым резервуарам организма. В качестве критерия регуляции выбран принцип адекватного снабжения организма и его тканей кислородом, гомеостазиса кислородных режимов организма человека.

В § 5.1. задача определения вентиляции и объемной скорости кровотока, максимально удовлетворяющих кислородный запрос целостного организма, формулируется как задача оптимального управления. Предложена вычислительная процедура приближенного решения задачи оптимального выбора |/ и при ги-поксической гипоксии. В § 5.2 сформулирована математическая модель управления процессом перераспределения крови по тканевым резервуарам с учетом их кислородного запроса, Показано (теорема 5.2.1), что в области допустимых значений объемной скорости органных кровотоков (^Л) существует управление (2* , У,/72. , которое переводит динамическую систему, описывающую изменения р®л. > при изменении внешних или внутренних условий жизнедеятельности из начального состояния в <5 - трубку стационарного режима.

Оказывается, что любой набор постоянных 61* , г ~ , из переводит систему из заданного начального состояния в £ - трубку стационарного режима за конечное время.

Из теоремы Филиппова А.Ф. следует, что в классе непрерывных функций иО> ) существует оптимальное, по отношению к рассматриваемому в диссертации функционалу , управление, переводящее систему в <£ - окрестность стационарной траектории за конечное время (теорема о.2.2).

Здесь же приводятся результаты численных расчетов величин объемной скорости органных кровотоков в условиях гипок-семии (сниженное содержание кислорода в артериальной крови).

В § 5.3 обсуждается имитационная модель регулирования кислородных режимов организма, состоящая из интегративного и локального звеньев, моделей механизмов химической регуляции и изменения интенсивности окислительных процессов в тканях.

В шестой главе изучается динамика объемной скорости кровотока при гипоксической гипоксии (§6.1), при нормо-и гипербарической гипероксии (§ Ь.2), исследуется математическая модель артериальной и венозной окклюзии (искусственного пережатия) сосудов мышц (§6.3), обсуждается вопрос о динамике кислородных режимов гладкомышечных тканей сосудов скелетных мышц (§ 6.4) и влиянии ее на изменение объемной скорости кровотока. Полученные при теоретическом исследовании результаты хорошо согласуются с экспериментальными данными (Колчин-ская А.З. , Гуляр С.А. , Соловьев А.И. Оз*] ,

Филиппов М.М. и др. [<&50]).

Динамика объемной скорости системного и органных кровотоков в организме дельфина экспериментально изучалась мало (известны работы Ирвинга Л. и 1иоландера Тем не менее вопрос о влиянии гидростатического давления окружающей среды на изменения кровотока представляет не только теоретический интерес.

Седьмая глава диссертации посвящена построению модели * . регуляции (Л , ¿2 * , 43т о, учетом кислородного

I» запроса тканей, направленной на уменьшение концентрации углекислоты и содержание азота в тканях организма дельфина. В результате численных экспериментов показано, при условии, если снижение рО^ в периферических тканях животного влечет уменьшение скорости окислительных процессов, то модель в достаточной мере для теоретических исследований имитирует процесс перераспределения крови по резервуарам органов при пребывании животного на глубине.

В последней, восьмой, главе диссертации рассматриваются математические модели насыщения азотом тканей организма человека при гипербарии и обсуждается возможность их использования при построении алгоритма расчета декомпрессионных режимов для акванавта. Задача декомпрессии формулируется как задача оптимального по быстродействию управления скоростью подъема акванавта при фазовых ограничениях. Приводится структура вычислительного алгоритма для построения допустимых декомпрессионных режимов.

В результате выполненных исследований решена научная проблема построения математических и имитационных моделей управления динамикой газов в организме как эффективного инструмента проведения исследований основной функции одной из важнейших систем организма - системы дыхания и прогнозирования изменений функционального состояния человека и животных в различных условиях их жизнедеятельности.

1. Аверьянов В.А.,Юнкин И.П. Основные закономерности процесса насыщения и рассыщения организма индифферентными газами.- Ленинград: Наука, 1972. IÖ8 с.

2. Адылова У.Т., Исомов М.Д., Касымов A.A. Математическая модель регуляции параметров центральной гемодинамики в условиях вспомагательного кровообращения. В сб. "Адаптацияв сложных системах управления". Воронеж: Изд.Мед.ин-та 1978, с.145-152.

3. Алексеев О.В., Балантер Б.И., Михайлова И.М. Математическая модель регуляции кровотока в микроциркуляторном р/сле скелетной мышцы. В сб. "Труды Ин-та общей патологии и пат. физиологии". - М: Изд.Ин-та, 1978, Р 2, с.53-56.

4. Амосов Н.М. Моделирование сложных систем. Киев.:Наукова думка, 1968. - 368 с.

5. Амосов Н.м. Регуляция жизненных функций и кибернетика.- Киев: Наукова думка, 1964, -215 с.

6. Амосов Н.М., Береговский Б.Н., Лиссова О.И., Палец Б.Л. Слежение за артериальным давлением в системе кровообращения. -Ленинград: Физиологический журн.СССР, 1976, Р II, с.112-116.

7. Амосов Н.М., Палец Б.Л., Агапов Б.Т., Ермакова И.И., Лябах Е.Г., Пацкина С.А., Соловьев Б.П. Теоретические исследования физиологических систем. -Киев: Наукова думка, 1977, 246 с.

8. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. -М.: Медицина, 1975. 44В с.

9. Антомонов Ю.Г. моделирование биологических систем. -Киев: Наукова думка, 1977, -260 с.

10. Арбузов Б.Н. Математическая модель динамики газообмена организма человека. В сб. "Автоматическое регулирование ■и управление". -М.: Изд.АН СССР, 1979, 12, с. 15-17.

11. Арбузов Б.Н. О возможном законе регулирования режима функционирования некоторых физиологических систем.Б сб."Автоматич.регулир. и управление". -М.: Изд.АН СССР, 12, с.18-20.

12. Ардашникова Л.И. Об участии артериальных, венозных и тканевых рецепторов в регуляции внешнего дыхания при гипоксии. Б кн."Кислородный режим организма и его регуляция". -Киев.: Наукова думка, 1966, с.87-92.

13. Атоев К.Л. математическое моделирование некоторых аспектов метаболизма миокарда. Б кн. "ы Всесоюзн.конф.по биол. и мед кибернетике. Сигнахи, 1978". -М.: Изд.АН СССР, т.1,с.17-21.

14. Ахутин Б.М. Бионические аспекты синтеза биотехнических систем. Б кн.: Инф.материалы: Кибернетика, 1976, 4 (92), с.3-26.

15. Байрамян Б.А. К сравнительной анатомии дыхательной системы дельфина. -Ереван: Биол.журнал Армении, 1971, т.24, 7, с.62-68.

16. Балантер Б.И., Михайлова п.Ы. математическая модель системы управления кровообращением в скелетной мышце. Б кн. "iu Всесоюзн.конф. по биол.и мед.кибернетике. Сигнахи, 1976". -М.: Изд.АН СССР, 1978, т.1, с.24-28.

17. Березовский В.А. Кислородный гемеостазис в норме и патологии. В кн."Кислородный гомеостазис" и кислородная недостаточность". -Киев: Наукова думка, 1978. -с.5-10.

18. Березовский Б.а. Напряжение кислорода в тканях животных и человека. -Киев: Наукова думка, 1976. 279 с.

19. Еерштейн С.А. Центральные и периферические механизмы регионарных сосудистых реакций в условиях изменения кислородного баланса организма. -Б кн.Современные проблемы регуляции кровообращения. Киев: Наукова думка, 1978, с.24-33.

20. Еерштейн С.А.,0нопчук Ю.Н., Соловьев А.И. Динамика кислородного режима сосудистой стенки при функциональной гиперемии скелетных мышц и артериальной гипоксемии. Чшзиол.журн.,1981, т.27, № 5, с.658-662.

21. Бреслав И.С. Произвольное управление дыханием у человека. -Ленинград: Наука, 1975, 152 с.

22. Бреслав И.С., Калачева Е.Л., Сидиков С.М. Роль гипоксии в регуляции дыхания при мышечной работе. В кн. "Спец. и клинич.физиология гипокс.состояний". Киев: Наукова думка, т.З, 1979, с.117-122.

23. Бреслав И.С., Жиронкин А.Г., Салазкин В.Н., Шмелева A.M. Математический анализ реакций дыхательной системы человека на гипоксию и гиперкапнию. Ленинград: Физиол.журнал СССР, 1978, 64, № 8, с.1152-1159.

24. Бреслав И.С. Физиология дыхания. Ленинград: Физиол. журнал СССР, 1979, 65, № I, с.3-15.

25. Бусленко Н.П. Моделирование сложных систем. М.: Наука, 1968. - 355 с.

26. Бусленко Н.П., Калашников В.В., Коваленко И.Н.Лекции по теории сложных систем. М.: Сов.Радио, 1979.- 439 с.

27. Бухарин А.Н. К вопросу о профилактике и лечении кесонной болезни. Ленинград: Медицина, 1958, - 317 с.

28. Быховская И.М. Оценка коэффициента усиления системы управления дыханием по наблюдению переходного процесса вентиляции при физической нагрузке. В сб. "Вопросы кибернетики".- М.: Изд.АН СССР, 1978, вып.37, с.34-37.

29. Быховская И.М. Динамическая модель дыхательной системы человека при физической нагрузке. В кн. "Ш Всесоюзн. конф.по биол. и мед.кибернетике. Сигнахи 1978". М.: Изд.АН СССР, т.I, 1978, с.46-50.

30. Вторичная тканевая гипоксия. Под общ. ред. Колчинской А.З.- Киев: Наукова думка, 1983. 255 с.

31. Винер И. Кибернетика. м.: Сов.Радио, 1966. - Зо2 с.

32. Вольтерра В. математическая теория борьбы за существование, -ivu: Наука, 1976. 20U с.

33. Гаевский В.И. нормализация некоторых аспектов функционирования системы внешнего дыхания. В сб."Кибернетика и вы-числ.техника". -Киев: Наукова думка, 1972, вып.14,с.оо-64.

34. Галанцев В.П. Эволюция адаптации ныряющих животных, -Ленинград: йзд.ЛГУ им. ¿¡дано ва, 1977. 169 с.

35. Галанцев В.П. Особенности приспособительных изменений функции сердечного автоматизма при погружении в воду у стенобитных млекопитающих в онтогенезе, В кн. "Спец. и клинич.физиология гипокс.состояний". -Киев: Наукова думка, 1979, т.2, с.130-133.

36. Гельфанд М.м., Гурфинкель B.C., Цейтлин к1.л. и тактиках управления сложными системами в связи с физиологией.В кн. "Биологические аспекты кибернетики: -ы.: Изд.аН СССР, 1962. с.66-73.

37. Глушков В.м. Об одном классе динамических макроэкономических моделей. -Киев: УС и м, 1977, 2 с.3-6.

38. Глушков В.М., Иванов В.В., Яненко В.м. моделирование внутри межклеточных воздействий на основе одного класса динамических макромоделей. -Киев: Изд.Ин-та киберн.АН УССР. Препринт 78-71, 1978. - 4Ü с.

39. Глушков В.к., Иванов В.В., Яненко В.м. методологические вопросы применения математических методов в биологии.- Киев: Изд.Ин-та киберн.АН УССР. Препринт 79-öü, 1979. -64 с.

40. Глушков В.м.,Попов A.A., Петрухин В.А. Системный подход к моделированию в медицине. В сб."Кибернетика и вычисл. техника". Киев: Наукова думка, 1977, вып.36. с.3-6.

41. Гриневич В.А. К вопросу использования азота на средних глубинах в режиме длительного пребывания человека при повышенном давлении. В кн. "Подводн.медико-физиолог. исследования". - Киев: Наукова думка, 1975, -с.168-171.

42. Гродинз <±>. Теория регулирования и биологические системы, -м.: мир, 1966.- 31а с.

43. Гуревич ш.И. О соотношениях центральных и местных механизмов регуляции гемодинамики. Ленинград: Уизиол.журн. GGGP, 1978, 64,5, с.э98-606.

44. Гуревич к.И., Берштейн G.A. Гладкие мышцы сосудов и сосудистый тонус. -Киев: Наукова думка, 1978. 180 с.

45. Данилин ЮЛ*!., Онопчук Ю.Н., карченко Д.И. О моделировании и оптимизации сложных логико-дифференциальных систем управления. В сб. "Вычисл.математика и соврем.н-т програсс". -Канев: Изд.ИМ АН СССР, 1974, т.1, с.204-21I. "

46. Дартау Л.и. Понятие состояния системы при математическом моделировании организма. В сб. "Методы биокиберн. анализа функционального состояния спортсменов-подростков".-к: ¿изк.и спорт. 1977, с.41-40.

47. Даффин Дж.Левелин Томас Э. модель дыхательного регулятора. В сб."Общ.вопросы физиолог.механизмов. Анализ и модел.биол.систем" - М.: Наука, 1970, с.172-181.

48. Дерусо П., Рои Р., Клоуз В. Пространство состояний в теории управления. М.: Мир, 1970. - 365 с.

49. Дещеревский В.И. Математические модели мышечного сокращения. -М.: Наука, 1977. 160 с.

50. Динамика биологических систем. -М.: Наука, 1977,р 1.-142 с.

51. Дкансеитова Г.Б., Джансеитов К.К., Кибардин 10.В. Механизмы воздействия кислород-транспортных и гемопоэти-ческих систем организма. В кн. "ш Всесоюзн.конф. по биол. и мед. киб. Сигнахи, 1978". -М.: Изд.АН СССР, 1978, т.1 с.81-85.

52. Данина ли А., Трошихин Г.В. Дыхание и напряжение кислорода в крови животных при повышенном давлении. В кн. "Спец. и клинич.физиол.гипокс.состояний". -Киев: Наукова думка, 1979, т.З, с.37-40.

53. Единые правила охраны труда на водолазных работах. -1.1.: Транспорт, i960. 222 с.

54. Йиронкин А.Г. Кислород. Физиологическое и токсическое действие. -Ленинград: Наука, 1972. -231 с.

55. Завалишин Н.В., Тененбаум Л.А. Об управлении параметрами внешнего дыхания. —1.1.: Автоматика и телемеханика, 1968, т.9, с.Юо-122.

56. Загороднюк В.Д. Математическая модель регуляции частоты дыхания человека при физических нагрузках. В сб."Вопросы теор.мед-ны. Клинич.физиол.сердечн.сосуд.системы.водно-солев.обмена и функции почек". -Чебоксары: Изд.Медин-та, 1977, с.68-72.

57. Зальцман Г.Л.Физиологические основы пребывания человекав условиях повышенного давления газовой среды. -Ленинград: Медгиз, 1961. 188 с.

58. Зальцман ГЛ., Кучук Г.А., Гургенидзе А.Г. Основы гипербарической физиологии. -Ленинград: Медицина, 1979. -319 с.

59. Иванов В.В., михалевич B.C., Сергиенко и.В. Проблемы повышения эффективности моделирующих комплексов. Кибернетика, 1982, l/б, с. 22-32.

60. Иванов К.П., Алюхин Ю.С., Калинкина М.К., Слепчук Н.А. О потреблении кислорода различными органами в зависимости от напряжения его в крови. В кн."Корреляция кровоснабжения с метаболизмом и функцией". -Тбилиси: Мецниереба, 1969, с.об-сЗ.

61. Ивахненко а.Г. индуктивный метод самоорганизации в моделях сложных систем. -Киев: Наук.думка, 1962, 296 с.

62. Калинкин Л.А. механизмы респираторно-гемодинаглической интеграции, -i.i: Автореферат докт.диссертации, I97D.-66 с.

63. Кан Г.С., Кан К.Л., Альбертинский Б.И. Эритрон как подсистема в сложной иерархической системе управления балансом кислорода. Б сб."Общие вопросы физиол.механизмов. Анализ и модел.биол.систем", -м. : Наука, 1970, с.167-171.

64. Карандеева О.Г. Особенности поведения в неволе и дрессировка дельфинов. -м.: iiiypH.высшей нервн.деятельности, 1969, 19, с.¿5-66.

65. Карпман Б.Л., Орел Б.Р. математическое моделирование изменения парциального давления углекислого газа в легких при различных режимах дыхания. Б кн."Спец.и клинич.физиол. гипокс.состояний", Киев: Наукова думка, 1979, т.2.с.179-182.

66. Кисляков ю.Я. Математическое моделирование кровообращения и газообмена в мозгу. Ленинград: Наука, 1976, - 161 с.

67. Кисляков Ю.Я. Влияние и артериальной крови на напряжение этих газов в крови и ткани мозга /математическое моделирование/.-М.: Биофизика, 1973, 18, I,с.96-104.

68. Кисляков Ю.Я. математическое моделирование транспорта кислорода в мозге при гипоксии, Б кн."Спец.и клинич. физиол.гипокс.состояний". 1шев: Наукова думка, 1979, т.2, с.182-186.

69. Коваленко И.Н. U некоторых классах сложных систем. м.: изв.АН СССР, Техн.кибернетика, I9óü, j7j 1 и J,"j 3, с.5-17.

70. Казак В.а., ыоисеенко Е.В., Турчин В.А., Кенто Б. Влияние 'плотности вдыхаемой среды на масеоперенос кислорода в организме, d кн."Специальн. и клинич.физиол. гипоксических состояний". -Киев: Наукова думка, 1979, т.З, C.48-D1.

71. Колмогоров A.n. Качественное изучение математических моделей динамики популяций. В кн. "Проблемы кибернетики", -м.: Наука, 1972, вып.25, c.1ÜU-IÜ6.

72. Колчинсжая А.З. Кислородные режимы организма ребенка и подростка. Киев: Наукова думка, 1973, - 320 с.

73. Колчинская А.З. Комплексные исследования в области подводной физиологии. Б кн."Подводные медико-физиол. исследования". -Киев: Наукова думка, 1975, с.3-22.

74. Колчинская А.З.,Лауэр Н.Б., шкабара Б.А. О регулировании кислородных режимов организма. Б кн."Кислородный режим организма и его регулирование". -Киев: Наукова думка, 1966, с.349-556.

75. Колчинская А.З., Лябах Е.Г., каныювская H.H. Топография парциальных давлений кислорода в скелетной мышце дельфина.Б кн. "Подводн.медико-физиол.исследования". -Киев: Наукова думка, 1976, с.243-240.

76. Колчинская А.З., ыисюра А.Г., Пшеничный Б.И., Онопчук iJ.li., ыарченко Д.И., шевело Ä.B. Исследование динамики процессов переноса газов в организме с помощью математической модели. Ленинград: ¿изиол.журн.СССР, 1976, 62, 7, с.1047-106о.

77. Колчинская А.З., шсюра А.Г., Онопчук 10.п. и др.Сучасн! уяви про масоперенос газ!в в органХзм!. -Б кн. 10 з"1зд Укр. ФХзХол. товариства. Тези доповХдей. -Одеса: Наук.думка, 1977, с.66.

78. Колчинская A.3., Онопчук Ю.Н., Мисюра А.Г., Марченко Д.И. Исследование физиологических процессов на имитационных моделях с биоуправлением. В кн. "Ш Всесоюзн.конф. побиол. и мед.кибернетике. Сигнахи, 1978". М.: Изд.АН СССР, 1978, т.1, с.293-296.

79. Колчинская А.З., Пшеничный Б.Н., Мисюра А.Г., Марченко Д.И., Онопчук Ю.Н., Шевело Л.В. Моделирование динамики массо-переноса газов в организме человека. В сб. "Кибернетикаи вычислительная техника". Киев: Наукова думка, 1978, вып.41, с.54-61.

80. Колчинская А.З., Пшеничный Б.Н., Мисюра А.Г., Онопчук Ю.Н., ' Марченко Д.И., Раппопорт И.С. О моделировании на ЭЦВМгазообменной функции легких. В сб."Кибернетика и вычисл. техника". Киев: Наукова думка, 1978, вып.41, с.49-54.

81. Конва Э.А. Регуляция дыхания в условиях изменения плотности газовой среды и при резистивной нагрузке. -Ленинград: Физиол. журн.СССР, 1979, 65, 5, с.733-740.

82. Конради Г.П. Регуляция сосудистого тонуса. Ленинград: Наука, 1973. - 323 с.

83. Конради Г.П., Осадчий Л.И. Участие изменений венозного возврата к сердцу в формировании прессорных и депрессор- ' ных реакций. Ленинград: Физиол.журн.СССР, 1972, 58, 6, с. 876-886.

84. Коржуев П.А. Проблема резервов кислорода в организме животных и человека. В сб. "Кислородные режимы организма и их регулирование". Киев: Наукова думка, 1966, с.127.

85. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики. М.: Мир, 1979, -280 с.

86. Куренков Г.И., Яхонтов Б.О. Потребление кислорода при напряженной мышечной работе в условиях повышенного давления. Ленинград: Физиол. журн. СССР, 197I, 57, 12, с. 1282-1287.

87. Кухтенко А.И. Проблема инвариантности в автоматике.- Киев: Гостехиздат УССР, 1963. 376 с.

88. Лабори А. Регуляция обменных процессов. М.: Медицина, 1970. 383 с.

89. Лауэр Н.В., Колчинская А.З. 0 кислородном режиме организма. В кн. "Кислородный режим организма и его регулирование". Киев: Наукова думка, 1966, с.3-15.

90. Л1щук В.О. Лобудова алгоритму функц1онування л1вого серця. -Киев: Автоматика, 1967, 3, с.90-97.

91. Л1щук Б.О., палец Б.Л. Досл1дження алгоритму функцюну-вання серця. -Киев: Автоматика, 196В, 3, с.79-66.

92. Лищук Б.л. Предпосылки количественной физиологии кровообращения. Б кн. "ы Бсесоюзн.конф.по биол.и мед.кибернетике, Сигнахи, 1976". -Л: шд.аН СССР, 1976, т.1,с.136-141.

93. Лябах Е.Г. Изучение гипоксии в скелетной мышце, на математической модели. В кн."Спец.и клинич. физиол.гипокс. состояний". Киев: Каукова думка, 1979, т.2, с.189-194.

94. Маршак М.М., Саноцкая Н.В., Рыкова Н.М. О факторах, влияющих на регионарное и зональное напряжение кислорода в тканях. В сн."Корреляция кровоснабжения с метаболизмом и функцией". -Тбилиси: Мецниера, 1969, с.101-106.

95. Молчанов А.м. Критические точки биологических систем /математические модели/. Б кн. "математическое моделирование в биологии", -м.: Наука, 1976, с.142-163.

96. Нейлор Т. машинные имитационные эксперименты с моделями экономических систем, -м.: Мир, 1976. 500 с.

97. Некрасова В.Ы., Кузнецов П.п., Сафонов 6.А. математическая модель генерации дыхательного ритма, -м.: ДАН СССР, 1978, 24б, 6, с.1316-1318.

98. Николаев В. А. Динамика обмена газами между организмом и внешней средой. -П.: ¿1н-т мед.биол.проблем ыЗ СССР Автореф. канд.диссерт. 1971. -21 с.

99. Нильс А. приспособление регионарного кровообращения к местной метаболической потребности в мозгу и нарушение этой регуляции вследствие гипоксии. В кн."Корреляция кровоснабжения с метаболизмом и функцией". -Тбилиси: шецниераба, 1969, с.147-161.

100. Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы, -м.; Наука, 1978. -319 с.

101. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма, -м.: мир, 1977, -408 с.

102. Онопчук Ю.Н., Марченко Д.И. К вопросу о построении на ЭЦВМ унифицированной модели одного класса сложных систем. -Киев: Управляющие системы и машины, 1973,2. с.36-41.

103. Онопчук Ю.Н., марченко Д.И. Об одном алгоритме моделирования сложных систем. -Киев: Управляющие системы и . машины, 1973, № Ь, с.92-98.

104. Онопчук Ю.Н., марченко Д.И. Об одной методике построения на ОДВм унифицированной модели для сложных логико-дифференциальных систем. В сб."Проблемы передачи данных в автоматизированных системах управления", -Киев: Изд.АН УССР, 1974. c.2iü-2I6.

105. Онопчук Ю.Н., марченко Д.И. Об организации моделирования и исследования на ЗЦВП непрерывных и дискретных процессов одного класса сложных систем. -Киев: Управляющие системы и машины,•1974, Р 3, с.72-80.

106. Онопчук Ю.Н. Особенности построения имитационной системы для исследования на ЗЦЬм физиологических процессов.d сб."Кибернетика и вычисл.техника", -Киев: Наукова думка , 1979, вып.4о, с.103-106.

107. Онопчук Ю.Н. Некоторые задачи оптимизации при исследовании физиологических процессов и методы их решения.6 сб."Спец. и клинич.физиол.гипоксических состояний". -Киев: Наукова думка, 1979, т.2, с.201-204.

108. Онопчук Ю.Н., марченко Д.И. Об одном подходе к построению модели насыщения тканей индифферентны»! газом и задаче оптимального выбора скорости декомпрессии.Ъ сб."Теория оптимальных решений". -Киев: Изд.Ин-та кибернетики АН УССР, 1979, с.29-37.

109. Онопчук Ю.Н., Марченко Д.И. Об одной особенности переходных процессов в системе регионарного кровообращения. Ъ сб."Теория оптимальных решений". Киев: Изд.ш-та кибернетики АН УССР, 1980, с.32-38.

110. Онопчук Ю.Н. Об одной схеме регуляции режимов внешнего дыхания, минутного объема крови и тканевого кровотока по кислородному запросу. Киев: Кибернетика, 1980, № 6 с.110-115.

111. Онопчук Ю.Н. Об одной модели распределения кровотока по тканям в организме человека при изменении физической нагрузки. В сб."Кибернетика" и вычисл.техника". Киев: Наукова думка, 1980, вып.48, с.55-59.

112. Онопчук Ю.Н. Равновесные состояния и переходные процессы в системах внешнего дыхания и кровообращения. Исследования на математической модели. Киев: Кибернетика, 1981, № I, с.136-139.

113. Онопчук Ю.Н. Переходные процессы в системе кровообращения. Исследование на математической модели. Киев: Кибернетика, 1981, № 5, с.128-131.

114. Онопчук Ю.Н. Исследование на математической модели равновесных состояний и переходных процессов в системах внешнего дыхания и кровообращения. В кн. Физиологическая кибернетика. М.: Научн.Совет АН СССР по пробл. "Кибернетика", 1981, с.102-104.

115. Онопчук Ю.Н. Влияние гипербарической среды на системный кровоток и рОд в крови и тканях. В кн. ?Гипербарическая медицина. Материалы УП Международного конгресса" по гипербарической медицине. Москва, 2-6 сент. 1981. М.: Наука, 1983, т.2. - с.233-236.

116. Онопчук Ю.Н., Соболенко Л.А. механизм регуляции регионарного кровотока при физической нагрузке и его динамическая модель. Б сб."Кибернетика и вычисл.техника", 1961, вып.52, с.80-84.

117. Онопчук Ю.Н., марченко д.И., мисюра А.Г. Имитационные модели и методы исследования на оЦБм динамики газов в организме человека. Б кн. "математические методы в биологии". -Киев: Наукова думка, 1962, с.242-252.

118. Онопчук Ю.Н., марченко Д.И. Об одной математической модели регуляции минутного объема крови в организме морских животных. Б сб.Кибернетика и вычисл.техника. -Киев: Наук.думка, 1982, вып.55, с.88-91.

119. Онопчук Ю.Н., марченко Д.И. математический анализ влияния рефлекторных изменений МОК на динамику газов в организме млекопитающих. Б сб.Кибернетика и вычисл.техника. -Киев: Наук.думка, 1982, вып.55, с.105-108.

120. Онопчук Ю.Н., марченко Д.И, Динамика кислородных режимов организма в условиях гипоксической гипоксии. Численный анализ. -Кибернетика, 1982, $ 6, с.124.

121. Онопчук Ю.Н. Математические модели регуляции систем внешнего дыхания и кровообращения. Резюме докл.ш Пражского симпозиума соц.стран "Моделирование в биол.и медицине", Прага, Дом техники ЧССР, 1982, с.65.

122. Онопчук Ю.Н., Марченко Д.и. Исследование на математической модели системы дыхания и кровообращения .морских млекопитающих. Б кн.Общие проблемы экологической физиологии. -Сыктывкар: Научн.Совет по комплексн. пробл. физиол.чел. и животных, 1962, с.98.

123. Онопчук Ю.Н. Имитационные модели динамики целеустремленных самоорганизующихся систем. 1983. микрофильм. Прага: Дом техники ЧССР.

124. Онопчук Ю.Н., Марченко Д.И. Динамика кислородных режимов организма в условиях гипоксической гипоксии. Численный анализ. Кибернетика, 1983, № 4. - с.134-137.

125. Онопчук Ю.Н., Соловьев А.И. Роль кислородного режима сосудистой стенки в развитии постконтракционной гиперемии скелетных мышц. Физиологический журнал, 1983, № 3. с.322-327.

126. Палец Б.Л. Цифровая модель сердечно-сосудистой системы, в кн."Биол., медиц.кибернетика и бионика", Киев, Изд. Ин-та кибернетики АН УССР, 1971, с.159-170.

127. Палец Б.Л. Исследование неЙоторых саморегуляторных свойств сердечно-сосудистой системы методом математического моделирования. Автореф. канд. диссерт. Киев: Ин-т кибернетики АН УССР, 1972. - 28 с.

128. Павлов В.В. Инвариантность и автономность нелинейных систем управления. Киев: Наукова думка, 1971. - 272 с.

129. Парин В.В., Баевский P.M. Введение в медицинскую кибернетику. М: Медицина, 1966. - 187 с.

130. Потемкина Я.С. Постановка задачи математического моделирования респираторной системы. Б сб. "Вопросы кибернетики". -i.i.: Изд.АН СССР, 1978, вып.37, с.о2-о8.

131. Прохоренко А.Н., Соломенцева Т.Б. Алгоритмы определения основных napaivieTpoB легочной вентиляции и газообмена в реальном масштабе времени, -м.: Новости мед.техники, I97ö, 2, с.85-91.

132. Пшеничный Б.Н. Необходимые условия экстремума, -м.: Наука, 1969. -179 с.208. шеничный Б.Н.,Данилин Ю.ы. Численные методы в экстремальных задачах, -м.: паука, 197о. 320 с.

133. Рабинович Э.З. Рассмотрение переходных процессов в системе кровообращения в рамках теории динамических систем. В сб."Переходные процессы в биологических системах". -1.1.: Ин-т биол.развития им.Кольцова, 1977, с.40-43.

134. Рабинович 3.3. Термодинамический критерий оптимальности управляющей функции динамической системы переходных процессах в организме. В сб."Переходные процессы в биол. системах", -м.: ш-т биол.разв.им.Кольцова, 1977,с.43-48.

135. Растригин Л.А. Проблема адаптации в технике, биологии и социологии. Сб. "Адаптивные системы". -Рига: Зинатне, 1972, с.1о-23.

136. Рашевский П. ыодели и математические принципы в биологии, ь кн."Теоретическая и математическая биология", -м.: мир, 1968, с.48-69.

137. Рашевский П. Некоторые медицинские аспекты математической биологии, -м.: медицина, 1966. -244с.

138. Розен Р. Принцип оптимальности в биологии, -м.: мир., 1969. -215 с.

139. Романовский Ю.м., Степанова Н.В. Чернавский Д.С. математическое моделирование в биофизике, -м.:Наука, 1975, -343 с.

140. Сагава К., Кумада м., ырамм Л. Р., шоукас а. я. исследование артериальной барорецепторной рефлекторной системы. Труды америк. общ-ва инж.-мех. динамические системы и управление. Серия J ,1978, 96, 3, е.16о-1иь.

141. Самарский л.А. Что такое вычислительный эксперимент? -ы.: Наука и жизнь, 1979, 3, с.27-32.

142. Самусев Р.П. математическое моделирование в изучении периферических механизмов регуляций регионарного кровотока. В сб. "центральн.регуляция кровообращения". -Волгоград: пзд.шед.ин-та, 1977, с.1ь2-1бЗ.

143. Свирежев Ю.ы., логофет Д.О. Устойчивость биологических сообществ, ы.: Наука, 1978. Зо2 с.

144. Свирижев Ю.м., Елизаров Е.Я. математическое моделирование биологических систем, проблемы космич.биологии, 1972, т.ал, с.136-136.

145. Свирижев 10.м. Системный анализ биосферы: современное состояние концепций русской классической школы. Проблемы кибернетики, 1977, вып.32, с.225-236.

146. Селивра А.к. Влияние гипероксии на напряжение кислорода в крови и ткани мозга. -Ленинград: Физиол.журн.СССР, 1979, 65, 4, с.о13-620.

147. Сергиевский м.Б. штеграция деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой функциональных систем.' В кн. "Кислородный гомеостазис и кислородная недостаточность". -Киев: Наукова думка, 197У, с.16-27.

148. Сергиевский м.В., Лесков Б.Я., Меркулова Н.я. Дыхательный центр. Б кн."Физиология дыхания". -Ленинград: Наука, 1973, с.169-217.

149. Сиротинин Н.Н. дшття на висотах I хвороба висоти. Ки1в: Вид.АН УРСР, 1949, 222 с.23и. Смит к. Дж. модели в экологии, -л.: мир, 1976. -2ь9 с.

150. Современные проблемы регуляции кровообращения. -Киев: Наукова думка, 1976, -264 с.

151. Соловьев А.и. механизмы местной регуляции кровотокав скелетных мышцах при артериальной и венозной окклюзии, диссерт.на соиск.уч.степ.канд.мед.наук Оренбург: мед.ин-т, 1976, - 25 с.

152. Старлинг Э. Основы физиологии человека, -ы.: Госмед-издат, 1933. о23 с.

153. Степанов Б.Б. Курс дифференциальных уравнений, ¿л. : Физматгиз, 1958. 466 с.

154. Столяр B.Ji. идентификация системы кровообращения. о кн. "Б Бсесоюзн.конф. по биол. и мед.кибернетике. Сигнахи, 1976",.-м.: Изд.АН СССР, 1976, т.1, с.231-236.

155. Теория систем с переменной структурой /под ред.Емельянова С.В./ -м.: Наука, 1970, 466 с.2.±2. Тененбаум Ji.ii. О процессах управления параметрами внешнего дыхания. Б сб."Общие вопр.йизиол.механизмов. Анализ и модел.биол.систем". -м.: 1970, с.188-204.

156. Тихонов а.Н. , Самарский А.а. Уравнения математической физики. -i,i.: Наука, 1977. -73о с.

157. Трошихин Г.Б. Возможные причины развития гипоксии в среде под повышенным давлением. -г> кн."Специальная и клинич.физиология гипоксич.состояний". -Киев: Наукова думка, 1979, т.З, с.66-90.

158. Уилкинсон Дж.Х. Алгебраическая проблема собственных чисел. îu. : Наука, 1970. - бо4 с.

159. Уотермен Т.Теория систем и биология. Точка зрения биолога. м. : мир, 1971. -246 с.

160. Уорнер Х.Р. Некоторые метрды исследования системы кровообращения с применением вычислительных машин. Б сб."Вычислительные устройства в биол.и медицине", -м.: Мир, 1967, с. 15-27.

161. Федоренко Р.И. приближенное решение задач оптимального управления, -м.: Наука, 1976. -48о с.

162. Филиппов А.у. О некоторых вопросах в теории оптимального управления. -Вестник МГУ, сер.матем. и мех., J," 2, I9u9, с.26-32.

163. Филиппов М.М. Режимы массопереноса кислорода и углекислого газа при мышечной деятельности. В кн."Спец.и клинич. физиология гипоксич.состояний", -Киев: Наукова думка, 1979, т.З, с.206-214.

164. Фидрих И. Один из алгоритмов моделирования сложных систем. -м.:изв. АН СССР, Техн.кибернетика, 1964, 6, с.41-00.

165. Волков В., Нил Э., Кровообращение, -М.: медицина, 1976. -464 с.

166. Ханин i.i. А., Дорфман., Вухаров И. Б., левадный В. Г. Экстремальные принципы в биологии и физиологии, м.:Наука, 1976, -256 с.

167. Ханин М.В. Математическая модель газодинамики в комплексной регуляции состояния физиологических систем. Б сб. "Кисл.режим организма и механизмы его обеспечения". -Барнаул: Изд.мед.ин-та, 1976, ч.З. с.80-61.

168. В. , %m¿>bK, s. , Poto&L* S.a mcoUt cf rrUMil&crvt in- Ф&Ь 'fooruj. " . £. . . ,iQïb 9 p314.316.pisuxfert^ ъы^и&ес&Сы, . ¿tez/**efi ¿Ziríct - m*t?tic¿n¿) ЗЯб, X945'.tooUrts ? R. tytfUf

169. HcunaXcUrvert R.P. , ir^^nesb C¿. Cl кСелсх.-cAcucB Cf&zt <&¿ng moc¿&¿ с&п&ьоё. tg ßtccrifaCwg. - Ctftvui- \ X9Ï29 £9,3. jo. х&д-хее,