автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Численное моделирование динамики роста фибринового сгустка в потоке плазмы крови на основе модели системы свертывания типа "реакция-диффузия-конвекция"

На правах рукописи

Куриленко Ирина Александровна

ЧИСЛЕННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИНАМИКИ РОСТА ФИБРИНОВОГО СГУСТКА В ПОТОКЕ ПЛАЗМЫ КРОВИ НА ОСНОВЕ МОДЕЛИ СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ ТИПА «РЕАКЦИЯ-ДИФФУЗИЯ-КОНВЕКЦИЯ»

Специальность 05.13.18 Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва - 2008

003450592

Работа выполнена на кафедре вычислительной математики Московского физико-технического института (государственного университета)

Научный руководитель: доктор физ.-мат. наук, профессор,

Лобанов Алексей Иванович

Официальные оппоненты: доктор физ.-мат. наук, профессор,

Смолянинов Владимир Владимирович

кандидат физ.-мат. наук, доцент, Белотелое Николай Вадимович

Ведущая организация:

Институт прикладной математики им. М.В.Келдыша РАН

^ 30

Защита состоится « » /-¿¿И-^/?^ 2008 года в ^ часов на заседании

диссертационного совета Д 212.156.05 в Московском физико-техническом

институте (государственном университете) по адресу:

141700, Московская обл., г. Долгопрудный, Институтский пер., д. 9, ауд. 903 КПМ С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МФТИ. Автореферат разослан « ^ » ¿¿срА^ 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.156.05, кандидат физико-математических наук

Федько О.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Нарушения системы гемостаза — неконтролируемые кровоточивость или тромбообразование — сопровождают большинство тяжелых патологических состояний организма и несут серьезную угрозу жизни и здоровью. Поэтому изучение механизмов инициации и развития коагуляционного процесса является одной из важнейших задач современной биофизики и медицины.

При повреждении сосуда в организме активируется каскад ферментативных реакций системы свертывания, и образуется тромб, который закрывает место повреждения и останавливает кровопотерю. Основу тромба составляет полимерная сеть волокон белка фибрина, который образуется под действием ключевого участника каскада — тромбина. Автокаталитический характер производства тромбина и пороговые свойства системы свертывания позволяют рассматривать ее как активную среду с автоволновыми свойствами1.

В экспериментах in vitro установлено, что в тонком слое плазмы здоровых доноров в отсутствие потока рост фибринового сгустка идет непрерывно с постоянной скоростью2. Это соответствует режиму распространения возбуждения в активной среде в виде бегущего с постоянной скоростью импульса.

В отличие от эксперимента, в организме в норме тромбы имеют конечный размер и локализованы в месте повреждения сосуда. Одним из факторов, останавливающих автоволновой импульс, и как следствие пространственный рост тромба, может быть течение крови. Математическое моделирование пространственно-временной динамики свертывания крови в потоке позволит прояснить влияние течения плазмы на остановку автоволнового процесса распространения тромбина, динамику других факторов свертывания, пространственный рост и форму фибринового сгустка.

' Атауллаханов Ф.И., Гурия Г. Т., Сафрошкина А.Ю. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. Феноменологическая модель. // Биофизика, 1994, том 39. 2 Ovanesov M. V., Krasotkma J. V., Ul'yanova L.I., Abushinova К. V., Plyushch O.P., Domogatskii S.P., Vorob'ev A.I., Ataullakhanov F.I. Hemophilia A and В are associated with abnormal spatial dynamics of clot growth. Biochim Biophys Acta.; 1572 (2002) pp 45-57.

3

Целью работы являлось исследование влияния потока плазмы крови на пространственное распределение метаболитов свертывания и динамику формирования фибринового сгустка методами численного моделирования; исследование устойчивости к сдвиговому потоку некоторых динамических режимов, наблюдающихся в математической модели системы свертывания крови.

Задачи исследования

- сравнение свойств двухволновой модели системы свертывания и модели с учетом переключения активности тромбина;

- исследование устойчивости к сдвиговому потоку некоторых автоволновых режимов распространения возбуждения в математической модели системы свертывания крови;

- разработка на основе метода переменных направлений разностной схемы, обладающей меньшей диссипацией, для решения систем дифференциальных уравнений в частных производных типа «реакция-диффузия-конвекция»;

- программная реализация модели роста фибринового сгустка в потоке плазмы крови в плоской проточной камере и исследование влияния скорости и профиля потока плазмы на характер роста сгустка, его форму, распределение факторов свертывания в потоке.

Научная новизна.

- Построено семейство устойчивых двухслойных разностных схем для решения систем уравнений типа «реакция-диффузия-конвекция».

- Спиральные волны в математических моделях системы свертывания не описаны в литературе, хотя наблюдались ранее, в частности в модели с учетом переключения активности тромбина. Рассмотрена динамика спиральных волн, характерных для данной модели, в сдвиговом потоке.

- На основе серийных расчетов по математической модели показано, что течение крови может являться одним из факторов остановки автоволнового движения тромбина, и как следствие ограничивать размер тромба и локализовать его в месте повреждения сосуда.

4

- На основе расчетов показано, что течение крови также может способствовать образованию протяженных фибриновых тромбов и нитей, опасного медицинского осложнения многих патологических процессов в организме.

Научно-практическое значение.

- Результаты вычислительных экспериментов могут быть использованы для предсказания экспериментальных результатов на качественном уровне.

- Показано, что предположение об автоволновом распространении тромбина при свертывании не отрицает остановку роста тромба при наличии потока крови.

- Сделан вывод о том, что для количественного совпадения результатов эксперимента и математического моделирования необходимо использование детальной модели системы свертывания крови, а также аккуратная модель полимеризации фибрина.

- Показано, что при развитии в потоке спиральных волн концентраций метаболитов возможно формирование сложных динамических и неподвижных структур.

Апробация работы.

Результаты диссертационной работы докладывались на семинарах кафедры вычислительной математики МФТИ (2004—2008 гг.), в лаборатории биофизики отдела строения вещества ИХФ РАН (2006-2007 г.), на кафедре биофизики биологического факультета МГУ (2005 г.), на семинарах лаборатории физической биохимии системы крови ГНЦ РАМН (2003-2005 гг.), были представлены на конференциях: ХЬУП научная конференция МФТИ (Долгопрудный, 2004 г.), 10 и 12 международные конференции «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино, 2003 и 2005 гг.), IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике (Нижний Новгород, 2006), международная конференция «Моделирование нелинейных процессов и систем» (Москва, 2008).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе две статьи [1,7] в реферируемых научных журналах из списка изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Представленная работа состоит из введения, пяти глав основного содержания, заключения и списка используемых источников, включающего 87 работ. Общий объем работы составляет 95 страниц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, описаны цели и основные задачи работы.

Глава 1. Современное состояние проблемы. Обзор публикаций

Данная глава содержит обзор литературы, в котором описаны основные биохимические реакции системы гемостаза, их кинетические свойства и дано понятие о каскадной структуре системы свертывания крови. Такие свойства каскада свертывания как автокатализ, нелинейность и пороговая активация дали начало представлению о крови как о бистабильной активной среде с точки зрения процесса свертывания. В соответствии с ним, свертывание крови рассматривается как автоволновой процесс3.

В главе 1 также помещен обзор точечных и распределенных математических моделей системы свертывания крови, моделей тромбообразования в потоке. Приводятся результаты экспериментальных исследований пространственной динамики свертывания. В настоящее время пространственно-временная динамика свертывания крови активно исследуется экспериментальными и теоретическими методами. Обсуждаются возможные внутренние (биохимические) и внешние (гидродинамические, механические) механизмы регуляции пространственной динамики и остановки роста тромба.

3 Атауллаханов Ф.И., Гурия Г. Т., Сафрошкина А.Ю. Пространственные аспекты динамики

свертывания крови. Феноменологическая модель. // Биофизика, 1994, том 39.

6

Предметами интереса являются роль потока крови и влияние гидродинамических параметров на процесс тромбообразования. Остаются недостаточно ясными механизмы развития многих патологических процессов в системе гемостаза, таких как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, формирование тромбов на здоровых участках сосуда, образование множественных и протяженных тромбов.

Распространение возбуждения в виде вращающихся спиральных волн наблюдается в различных нелинейных системах в физике, химии и биологии. В том числе спиральные волны существуют и в математической модели системы свертывания крови, рассмотренной в данной диссертации. Поэтому в обзор также включены результаты исследований динамики спиральных волн в моделях различных активных сред.

Глава 2. Двумерные стационарные структуры в математической модели системы свертывания крови, учитывающей переключение активности тромбина

В первой части главы 2 приводится описание математической модели, построенной на основе известных биохимических реакций плазменного звена системы гемостаза и редуцированной до трех уравнений4. Модель учитывает существование прокоагулянтной и антикоагулянтной форм тромбина и гипотезу о механизме переключения между этими двумя формами:

Эи г. л , ^ /1 Л + Км

тг—= D Ам + K.uwü-ii)-——и,

dt 1 v '\ + Къу

J^ = DAv+KsII2-K6V, (1)

^г^ = D Д w+и - К. w.

at

Безразмерные переменные модели описывают динамику важных участников каскада свертывания: переменная и соответствует концентрации тромбина, v -активированного протеина С, w — активированного XI фактора. Тромбин

4 Zarmtsina V.l., Ataullakhanov F.I., Lobanov A.I., Morozova O.L. Dynamics of spatially nonuniform patterning in the model of blood coagulation, Chaos.l 1 (1) (2001) 157-70.

7

ускоряет свое производство автокаталитическим образом и играет роль активатора свертывания. Активированный протеин С является ингибитором производства тромбина, фактор Х1а — катализатором производства тромбина. Запуск свертывания производится локальным повышением концентрации активатора и. Характерные значения безразмерных параметров модели приведены в таблице 1.

Образование фибрина описывается следующим уравнением5: ^й^ + К^и, (2)

где / — безразмерная концентрация фибрина, и — безразмерная концентрация тромбина, = 1,0-10"4, К№ = 1,61-Ю3.

Таблица 1. Характерные значения параметров модели (1)

D К{ к2 Кг К, к$ Кь

2,6-10"4 6.85 0-20 2.36 0.087 17.0 0-0.3

Во второй части главы 2 приведены результаты исследования режимов распространения возбуждения в случае двух пространственных переменных в модели (1) на плоскости параметров (К2, К6). Проведено сравнение с данными двухволновой модели системы свертывания6,7.

Основные динамические режимы модели (1), зафиксированные в ходе численных экспериментов:

1) Затухание возмущения. Начальное возмущение в центре расчетной области формирует импульс, который движется к границам области. При этом он распространяется все медленнее по мере того, как его амплитуда уменьшается, с последующим выходом системы на нулевое пространственно-

5 Higglns DL, Lewis SD, Shafer J A. Steady state kinetic parameters for the thrombin-catalyzed

conversion ofhuman fibrinogen to fibrin. //J.Biol.Chem. 1983; 258:9276-9282. 0 А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова, Г. Т. Гурия. Численное исследование структурообразования при свертывании крови // Математическое моделирование, 1997, том 9, № 8, с. 83-95.

7 Г. Т. Гурия, А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова. Формирование аксиально-симметричных структур в возбудимых средах с активным восстановлением // Биофизика, 1998, том 43, вып. 3, с. 526-534.

однородное решение. При увеличении области начальной активации границы этого режима на плоскости (К2, К6) сдвигаются в сторону меньших значений параметров.

2) Бегущий импульс. При значениях параметров К2,< 11, К6< 0,065 наблюдается классический автоволновой режим — распространение незатухающего бегущего импульса. При увеличении параметра К6 граница данного режима сдвигается в сторону меньших значений параметра К2.

3) Волна переключения. При увеличении значений параметров К2, Кв ширина бегущего импульса растет, затем возникает волна переключения, имеющая немонотонный профиль. Такие режимы также хорошо известны и соответствуют наличию устойчивого фокуса в точечной системе. С дальнейшим ростом параметров такая волна переходит в волну переключения с монотонным профилем, аналогичную волне Колмогорова-Петровского-Пискунова.

Режимы 2,3 можно отнести к «грубым» — они существуют в большой области изменения параметров и не зависят от начальных условий в случае, если они являются надпороговыми.

4) Локализованные стационарные структуры. На границе областей существования бегущих импульсов и классических автоволновых режимов обнаружена узкая область параметров, в которой наблюдается образование стационарных структур (^2=14,2,^0,065, радиус начального возмущения 0,25 мм). В зависимости от начальных возмущений стационарная структура представляет собой пятно круглой формы или кольцо, сформировавшееся в результате деления заднего фронта бегущего импульса. Кольцевая структура оказывалась неустойчивой и разрушалась по мере отдаления от нее фронта бегущего импульса.

Основное отличие сценария формирования неподвижных локализованных структур в двумерном случае от одномерного состоит в том, что в случае одного пространственного измерения происходит остановка бегущего импульса на конечном расстоянии от места первоначальной активации8. В двумерном

8 Zarnitsma V.I., Ataiillakhanov F.I., Lobanov A.I., Morozova O.L. Dynamics of spatially nonuniform patterning in the model of blood coagulation, Chaos,11 (1) (2001) 157-70.

9

случае стационарная структура формируется за счет деления заднего фронта бегущего импульса.

Чувствительность двумерных стационарных структур к возмущению начальных условий по полярному углу. Для исследования был выбран режим, в котором при невозмущенных начальных данных в центре расчетной области оставалось стационарное химическое пятно метаболитов. В численных экспериментах начальное распределение первого активатора имело возмущение по полярному углу. При различном периоде и амплитуде возмущения либо быстро восстанавливалась форма фронта БИ (при амплитуде возмущения менее 30%), либо менялась форма и, вместо круглого, пятно приобретало сложную форму. При этом сохранялась память о периоде начального возмущения.

Отметим, что за исключением режима формирования стационарной структуры в результате деления заднего фронта импульса тромбина, остальные режимы при данных значениях параметров задачи практически совпадают с известными ранее. Более того, и порядок чередования динамических режимов в моделях при изменении параметра в целом совпадает для разных моделей.

Глава 3. Численные методы решения задачи «реакция-диффузия-конвекция». Спиральные волны и устойчивость численных решений

В первой части главы 3 описано построение семейства двухслойных разностных схем для решения уравнений типа «реакция-диффузия-конвекция» на основе метода расщепления по направлениям. Наличие разностной аппроксимации конвективных членов фактически приводит к появлению добавки к слагаемому ОАх-и по сравнению с уравнением «реакция-диффузия» — т.н. сеточной вязкости. Аппроксимация конвективных слагаемых суммой их значений на двух полушагах по времени с неопределенными весовыми коэффициентами позволила минимизировать величину сеточной вязкости, вносимой разностной схемой в дифференциальное уравнение. Полученная схема имеет вид:

и'н1-и"+1/2

1+1/2

т/2 0(А^2 + А^)-УЛхи"« -ууг2уи"+* +

Проведенный анализ линеаризованного уравнения по спектральному признаку показал абсолютную устойчивость схемы при аппроксимации конвективных слагаемых направленными разностями против потока (операторы у,г1х, ууг1у, ухг2х, у

Во второй части главы 3 рассматривается устойчивость к возмущению сдвиговым потоком спиральных волн, наблюдающихся в системе уравнений математической модели (1). В системе «реакция-диффузия» (1) такие решения получены численно в широком диапазоне параметров.

Для задачи с полным перемешиванием эти параметры соответствуют существованию в системе ОДУ неустойчивого фокуса и устойчивого предельного цикла, а в одномерной системе с диффузией — устойчивого бегущего импульса. В двумерной системе с диффузией в этом диапазоне параметров из плоской полуволны со свободным концом рождается устойчивая спиральная волна, вращающаяся вокруг центра с постоянной угловой скоростью. Взаимодействие волны с границами расчетной области не приводит к нарушению ее формы. Существенно иными свойствами обладает решение системы уравнений типа «реакция-диффузия-конвекция»:

Эй ,■ . ,, „ , 1 + Км

— + (11У( У и) = й Аи + К,гт(\ - н)-2— -

д I 1 + К,у

+ = + -К(у, (3)

о!

д и* И

+ сН Уи>) = £) Ди> + и — Л^н».

Рассматривалась задача о динамике сформировавшейся спиральной волны в сдвиговом потоке в двумерной области. Предполагалось, что между границами расчетной области сформировано течение Куэтта с параболическим

профилем скорости. В качестве начальных условий использовалось распределение концентраций в виде спиральной волны, полученное при решении системы уравнений (1).

Вычислительные эксперименты при значении чисел Рейнольдса порядка 10~3 показали, что в потоке форма спирали искажается, но наличие градиентов скорости не приводит к разрыву первого (внешнего) витка спирали, имеющего маленькую кривизну. Второй (внутренний) виток спирали, быстро изменяет кривизну, по форме приближается к плоскому фронту, после чего начинает двигаться против потока. При пересечении центром волны линии максимальной скорости в системе можно наблюдать смену направления вращения спиральных волн на противоположное. В результате сложной динамики в окрестности входного сечения на нижней стенке образуются два симметрично расположенных структуры, от которых периодически отделяются спиральные волны (рис. 1А, 1В).

Рис. 1. Число = 1.5-10"3, размер области 1200x200, шаг расчетной сетки 0.01.

A) ? = 850. Внутренний виток спирали достиг входной (левой) границы сосуда, образовав структуру, от которой периодически отделяются спиральные волны.

B) / = 2100. Симметричный генератор спиральных волн образуется на нижней стенке сосуда.

C) I = 2600. Достигнуто стационарное распределение концентрации тромбина в потоке.

Через некоторое время в системе устанавливается стационарное распределение концентраций: вдоль стенок сосуда располагаются две симметричные неподвижные структуры тромбина, сильно вытянутые вниз по потоку. Также в пристеночной области сформированы несколько небольших стационарных структур (рис. 1С).

В третьей части главы 3 рассматривается устойчивость апериодических режимов в сдвиговом потоке. Значения параметров К2 = 8.2, Кь = 0.0742 и К2 - 8.0, Кь = 0.0745 в точечной системе соответствуют сложным колебаниям (возможно, хаотическому поведению) концентрации0. Интересно, что этим же значениям параметров в распределенной системе в одномерном случае соответствует устойчивый неподвижный импульс концентрации тромбина. В двумерном случае в отсутствие возмущений формируется бегущий импульс тромбина, который затем останавливается на конечном расстоянии от места активации.

Проведенное исследование показало, что в случае нескольких пространственных измерений в системе наблюдаются сложные апериодические колебания, вызвать которые может в том числе наличие сдвигового течения. Эти режимы оказываются чувствительными к величине напряжения сдвига.

При выбранных значениях параметров сформировавшиеся бегущие импульсы сносятся вниз по потоку на небольшом расстоянии друг от друга, испытывают изменения формы и взаимодействуют друг с другом. Через некоторое время импульсы сливаются, образуя единую структуру (рис. 2А, 2В).

Рис. 2. Число Re ~ 10"4, размер области 1000x500, шаг расчетной сетки 0.01.

А) Начало формирования режима со сложным апериодическим распределением

концентраций. В) Химическая турбулентность.

9 Zarnitsina V.I., Ataiillakhanov F.I., Lobanov A.I., Morozova O.L. Dynamics of spatially nonuniform patterning in the model of blood coagulation, Chaos,11 (1) (2001) 157-70.

13

A

При полной симметрии начальных и граничных условий задачи и симметрии разностной схемы решение приобретает выраженную асимметрию (рис. 2В). Она более выражена при высоких скоростях конвективного переноса.

Даже простейшие математические модели пространственной динамики свертывания крови демонстрируют весьма сложное поведение. Большое количество разнообразных неустойчивостей для такой системы является фактором, значительно усложняющим анализ математических моделей с учетом течений крови и фазовых переходов при образовании фибриновых тромбов.

Глава 4. Моделирование роста фибринового сгустка в потоке вязкой несжимаемой жидкости

В главе 4 описаны постановка, методы решения и основные результаты задачи о росте фибринового сгустка в потоке вязкой несжимаемой жидкости в приближении течения Куэтта. Образование и распространение факторов свертывания описывалось моделью (1,2) с учетом конвективного переноса метаболитов.

Рассмотрены задачи о росте полностью проницаемого и полностью непроницаемого для потока плазмы сгустка. В первом случае решение уравнений «реакция-диффузия-конвекция» проводилось на постоянном, заранее известном поле скоростей. Показано, что при малых скоростях потока импульс тромбина распространяется во все стороны от места активации, в том числе в направлении против потока, и имеет несимметричную форму.

Во втором случае образующийся тромб представлял собой препятствие для потока и оказывал влияние на форму течения в сосуде. Расчеты проводились в приближении квазистационарного течения плазмы в сосуде при малых числах Рейнольдса10. Течение плазмы описывалось стационарными уравнениями Навье-Стокса для вязкой несжимаемой жидкости.

Была проведена серия численных экспериментов при скоростях потока на оси сосуда 0-230 мм/мин (значения чисел Рейнольдса от 0 до 1). Использованы

10 Чуличков А.Л., Николаев A.B., Лобанов А.И., Гурия Г. Т. Пороговая активация свертывания крови и рост тромба в условиях кровотока. // Математическое моделирование, 2000, том 12, № 3, с. 75-96.

два способа определения границы твердого сгустка:

1) по превышению концентрацией тромбина некоторого критического значения. В этом случае кинетика производства фибрина не учитывалась; 2) по превышению концентрацией фибрина некоторого критического значения. В зависимости от скорости потока и способа проведения границы твердого сгустка получены качественно различные режимы роста сгустка:

- в случае малых скоростей течения, рост сгустка идет непрерывным образом во всех направлениях, как и в случае без потока.

- при больших скоростях течения может происходить образование тромба конечного размера, локализованного в месте повреждения сосуда, что соответствует нормальному процессу тромбообразования в организме (рис. 3). Делается вывод о том, что остановка роста сгустка потоком принципиально возможна.

- при проведении границы сгустка по критической концентрации фибрина наблюдалось образование тромбов, вытянутых вниз по потоку вдоль сосуда (рис. 5).

- возможно образование множественных «нитей» фибрина, тянущихся от тромба вниз по потоку.

Последние режимы соответствуют патологии системы свертывания — образованию протяженных тромбов.

Решение системы (3,2) является чувствительным к начальным условиям (начальной концентрации активатора и0) и величине сдвигового напряжения вблизи границы тромба. В зависимости от этих параметров внутри сформировавшегося твердого сгустка наблюдались:

- исчезновение импульса тромбина (рис. 3, {/«= 1.0, максимальная скорость потока на входе сосуда Утах = 11.5 мм/мин);

- периодические движения импульса тромбина из нижней по потоку части тромба в верхнюю (рис. 4, и0 = 0.3, Утах = 11.5 мм/мин);

- периодические движения двух импульсов тромбина навстречу друг другу (и0 = 2.0, Утах = 11.5 мм/мин);

- образование стационарного пика тромбина, локализованного в месте активации (£У0 = 2.0, Утах = 23 мм/мин).

На рисунках 3-4 распределение концентрации активатора показано в градации серого цвета. Черным цветом показаны граница твердого сгустка и место активации процесса свертывания на нижней стенке сосуда. Стрелками обозначены линии тока.

Рис 3. Остановка роста твердого сгустка в потоке плазмы.

На рисунках показана динамика исчезновения импульса тромбина внутри

сформировавшегося тромба. Скорость потока на оси сосуда (на входе) равна 11.5 мм/мин. Значение активирующей концентрации тромбина 11ц = 1.0.

Рис 4. Формирование твердого сгустка в потоке плазмы с остановкой роста в последовательные моменты времени.

На рис. 1 и 2 показана фаза роста сгустка, на рисунках 3-9 — периодические движения импульса тромбина внутри сформировавшегося тромба из нижней по потоку части в верхнюю. Скорость потока на оси сосуда (на входе) равна 11.5 мм/мин. Значение активирующей концентрации тромбина ¡Уо = 0.3.

Приводится следующее объяснение механизма остановки роста сгустка течением большой скорости при проведении границы твердого сгустка по критической концентрации тромбина. Тромбин, диффундирующий из области непроницаемого сгустка в просвет сосуда (в концентрациях намного меньше критических), быстро уносится потоком. Автоволновой импульс тромбина лишается основания своего переднего фронта и теряет способность распространяться дальше. Если при этом внутри сгустка остается область концентраций тромбина надпороговой величины, происходит генерация нового автоволнового импульса. В дальнейшем импульс распространяется только по той части сосуда, где отсутствует течение жидкости (т.е. внутри тромба).

При учете кинетики производства, диффузии и конвективного переноса фибрина во всем исследованном диапазоне скоростей потока наблюдается безостановочный рост сгустка. Волна тромбина развивается в месте активации, и в этом месте впоследствии находится верхняя часть сгустка (рис. 5). Ниже места активации и тела тромба по стенке сосуда тянется нить фибрина, образованная ничтожно малыми концентрациями активатора (м~ КГ4-! О-5 при характерных концентрациях в максимуме автоволны и~ 1). Эта часть сгустка получается пористой и менее плотной, чем верхняя. С увеличением времени расчета край сгустка заметно уплотняется (рис. 5.4) за счет все больших концентраций тромбина, переносимых вниз по течению. Аналогичная форма и динамика формирования сгустка в потоке наблюдается и в эксперименте.

Как видно из рисунка 5, импульс тромбина целиком заключен внутри твердого сгустка, в котором нет течения (рис. 5, левая колонка). В результате поток оказывает существенно меньшее влияние на форму автоволны и скорость ее распространения, чем в расчетах, показанных на рис. 3,4. По-видимому, остановки волны тромбина потоком в этой постановке произойти не может.

2

3

Рис 5. Рост сгустка в потоке плазмы при учете кинетики производства, диффузии и переноса потоком фибрина. Профиль скоростей на входе сосуда параболический, максимальная скорость на оси сосуда (на входе) равна 115 мм/мин. Стрелками обозначены линии тока. Черным цветом показаны граница твердого сгустка и место активации процесса свертывания на нижней стенке сосуда.

На рисунках левой колонки показано распределение концентрации тромбина в растущем сгустке (в градации серого цвета) в последовательные моменты времени; на рисунках справа — распределение концентрации фибрина в соответствующие моменты времени.

Тем не менее, есть небольшое влияние максимальной скорости потока на скорость роста сгустка в направлении, перпендикулярном оси сосуда (рис. 6):

clot growth rate

35

с Е 30

а Е 25

В 20

га

-С 15

?

О ь- 10

О)

J5 5

о

о ........ |-г——--,-,-г-

0 20 40 60 80 100 120 flow rate, mm/min

Рис. 6. Зависимость скорости роста сгустка в направлении, перпендикулярном оси сосуда, измеренная на уровне середины активатора, от скорости потока плазмы. Зависимость получена для расчетной области размером 2x1 мм.

В главе 4 проведено также сравнение численных решений системы уравнений (3,2) при выборе различных разностных схем решения уравнений «реакция-диффузия-конвекция» В связи с качественным различием результатов констатируется необходимость дополнительного исследования природы наблюдаемых эффектов, а также включения в модель адекватного описания фазового перехода при полимеризации фибрина.

Глава 5. Моделирование роста фибринового сгустка в плоской проточной камере

В главе 5 описаны постановка, методы решения и основные результаты задачи о росте фибринового сгустка в потоке вязкой несжимаемой жидкости в проточной камере, имеющей форму плоского прямоугольного параллелепипеда с соотношением линейных размеров 20х 10x1. Эта постановка близка к условиям экспериментальных исследований, проводимых в ГНЦ РАМН.

Образование и распространение факторов свертывания описываются в тех же приближениях, что и в предыдущей главе. Отличается лишь профиль скоростей течения в расчетной области. Для наилучшего приближения экспериментальных условий использовалось точное решение трехмерной задачи о течении вязкой несжимаемой жидкости в трубе прямоугольного

сечения, которое было усреднено по наименьшему измерению камеры. Полученное распределение скоростей (рис.7), близкое к профилю течения плазмы в экспериментальной установке, было использовано в качестве граничных условий на входе сосуда. Для расчета поля скоростей в области с изменяющейся геометрией использовались трехмерные стационарные уравнения Навье-Стокса, осредненные по третьей пространственной переменной, соответствующей наименьшему измерению камеры.

Полученный профиль течения характеризуется постоянной скоростью практически по всей ширине сосуда и большими градиентами вблизи стенки сосуда (рис. 7).

Рис 7. Схематичное изображение профиля скоростей течения ньютоновской жидкости в камере ЯЯВВЗ

прямоугольного сечения размерами 2х 1 *0.1 мм, осредненный по наименьшему измерению камеры. ¡рЁММр

Численные эксперименты показали, что в случае образования проницаемого тромба импульс (автоволна) тромбина, не успев сформироваться, переносится вниз по потоку от места начальной активации и сильно деформируется. Сгусток закрывает место активации, но растет главным образом вдоль стенки сосуда вниз по потоку, так как росту вглубь сосуда препятствуют высокие градиенты скоростей течения. Здесь мы видим качественное отличие от формы проницаемого сгустка в параболическом профиле скоростей (наблюдалась округлая форма) при одинаковом числе Рейнольдса.

Результаты расчетов роста непроницаемого сгустка в данном профиле скоростей качественно совпадают с результатами предыдущей главы, где использован параболический профиль скоростей течения (рис. 8).

Рис 8. Рост сгустка в потоке плазмы при учете кинетики производства, диффузии и переноса потоком фибрина. Профиль скоростей потока на входе сосуда показан на рис. 7, максимальная скорость на оси сосуда (на входе) равна 23 мм/мин. Стрелками обозначены линии тока. Черным цветом показаны граница твердого сгустка и место активации процесса свертывания на нижней стенке сосуда.

На рисунках левой колонки показано распределение концентрации тромбина в растущем сгустке (в градации серого цвета) в последовательные моменты времени; на рисунках справа — распределение концентрации фибрина в соответствующие моменты времени.

Заключение

В заключении приведены основные результаты диссертационной работы и

указаны возможные направления дальнейших исследований.

21

Основные результаты работы:

1. На основании сравнительного анализа математических моделей свертывания крови показано качественное сходство различных пространственно-временных режимов тромбообразования. При совпадении основных динамических режимов математическая модель с переключением активности допускает решения с остановкой автоволны на конечном расстоянии от места инициализации.

2. Проведена оптимизация семейства разностных схем для решения уравнений «реакция-диффузия-конвекция».

3. В результате расчетов по выбранным схемам показано, что наличие сдвигового потока может изменять динамику роста тромба. В частности, может теряться устойчивость решений, что в свою очередь приводит к сложным пространственно-временным колебаниям концентраций метаболитов.

4. Полученная в численных экспериментах зависимость формы и скорости роста сгустка в направлении, перпендикулярном оси сосуда, от скорости потока качественно согласуется с экспериментальными результатами.

5. Продемонстрировано качественное совпадение результатов по моделированию роста фибринового сгустка в бесконечном плоском канале и в проточной камере в форме прямоугольного параллелепипеда.

6. Показано, что при моделировании пространственного роста фибриновых сгустков в потоке более важную роль играет аккуратный учет полимеризации, чем детальное описание свойств течения.

БЛАГОДАРНОСТИ

Искренне благодарю своего научного руководителя Алексея Ивановича Лобанова за неоценимую помощь в подготовке работы. Также хочу поблагодарить В. Н. Буравцева, Ф. И. Атауллаханова, сотрудников лаборатории физической биохимии системы крови ГНЦ РАМН и сотрудников кафедры биофизики биологического факультета МГУ за содействие в выполнении работы, полезные замечания и обсуждение результатов. Отдельное спасибо А. В. Украинцу, Т. П. Пименовой, А. В. Николаеву и Я. А. Рожило за помощь и поддержку.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ, проект N07-01-00421-3.

22

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крутикова М. П., Куриленко И. А., Лобанов А. И., Старожилова Т. К. Двумерные стационарные структуры в математической модели свертывания крови с учетом гипотезы о переключении активности тромбина // Математическое моделирование-2004.-т. 16, № 12.-С. 85-95.

2. Куриленко И. А. Исследование двумерных структур в математической модели свертывания крови. // Десятая международная конференция «Математика. Компьютер. Образование». Тезисы, выпуск 10. / Пущино, 20-25 января 2003-Москва-Ижевск, 2003.-С 213.

3. Куриленко И. А. Моделирование роста тромба в плоском канале. // Двенадцатая международная конференция «Математика. Компьютер. Образование». Тезисы, выпуск 12,/Пущино, 17-22 января2005-Москва-Ижевск, 2005.-С. 196.

4. Куриленко И. А. Разностные схемы переменных направлений для уравнений типа «реакция-диффузия-конвекция» и их приложение к моделированию динамики роста тромба // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук. Часть VII. Управление и прикладная математика: Труды XLVII научной конференции. / Моск. физ.-техн. ин-т.-М.-Долгопрудный, 2004.-С. 76.

5. Куриленко И. А. Моделирование роста фибринового сгустка в потоке плазмы крови в экспериментальной камере // IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике. Аннотации докладов.-Т. IV.-H.Новгород, 2006.-С. 153.

6. Куриленко И. А. Численное моделирование роста сгустка в потоке плазмы в плоской проточной камере // Моделирование нелинейных процессов и систем. Сборник тезисов Международной научной конференции. / Моск. гос. технол. ун-т СТАНКИН.-М., 2008.-С. 144.

7. Куриленко И. А., Лобанов А. И., Украинец А. В. Численное исследование устойчивости некоторых автоволновых решений в математической модели свертывания крови // Биофизика-2008.-Т.53, вып.6 - С. 954-967.

В работах с соавторами лично соискателем выполнены: [1] — сравнительный анализ математических моделей свертывания крови; показано, что математическая модель с переключением активности тромбина допускает решения с остановкой автоволны на конечном расстоянии от места инициализации. [7] — исследование устойчивости спиральных волн и апериодических режимов к сдвиговому потоку в двумерном случае.

\ \

\

ч

Заказ № 185/10/08 Подписано в печать 17.10.2008 Тираж 80 экз Усл. п.л. 1,25

/ - ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 . www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Введение.

Глава 1. Современное состояние проблемы. Обзор публикаций.

1.1 Процесс свертывания крови.

1.2 Основные результаты экспериментального исследования пространственной динамики роста сгустка.

1.3 Модели пространственной динамики свертывания крови.

1.4 Исследование влияния потока на рост тромба методами математического моделирования

1.5 Спиральные волны в моделях активных сред.

1.6 Численные методы решения задач реакция-диффузия-конвекция.

Глава 2. Двумерные стационарные структуры в математической модели системы свертывания крови, учитывающей переключение активности тромбина.

2.1 Математическая модель системы свертывания крови с учетом переключения активности тромбина.

2.1.1 Основные положения и свойства модели.

2.1.2 Уравнение производства фибрина.

2.2 Динамические режимы модели системы свертывания в двумерном случае. Двумерные стационарные структуры.

Глава 3. Численные методы решения задачи «реакция-диффузия-конвекция». Спиральные волны и устойчивость численных решений к сдвиговому потоку.

3.1 Построение разностной схемы на основе метода переменных направлений с весовыми множителями для конвективных слагаемых.

3.1.1 Метод переменных направлений.

3.1.2 Метод расщепления с весовыми множителями для конвективных слагаемых.

3.2 Спиральные волны и их устойчивость к возмущению сдвиговым потоком.

3.3 Устойчивость апериодических режимов к возмущению сдвиговым потоком.

Глава 4. Моделирование роста фибринового сгустка в потоке вязкой несжимаемой жидкости.

4.1 Физическая постановка задачи.

4.2 Системы уравнений. Краевые условия.

4.3 Численные методы решения стационарных уравнений Навье-Стокса.

4.4 Результаты расчетов в приближении проницаемого сгустка.

4.5 Рост непроницаемого для жидкости сгустка в потоке Куэтта.

4.5.1 Результаты расчетов при определении границы сгустка по критической концентрации тромбина.

4.5.2 Рост сгустка в потоке при учете кинетики производства фибрина.

Глава 5. Моделирование роста фибринового сгустка в плоской проточной камере.

5.1 Физическая постановка задачи.

5.2 Осреднение трехмерных стационарных уравнений Навье-Стокса по одному измерению.

5.3 Результаты расчетов в приближении проницаемого сгустка.

5.4 Результаты расчетов роста непроницаемого сгустка.

Актуальность исследования.

Нарушения системы гемостаза — неконтролируемые кровоточивость или тромбообразование — сопровождают большинство тяжелых патологических состояний организма и несут серьезную угрозу жизни и здоровью. Поэтому изучение механизмов инициации и развития коагуляционного процесса является одной из важнейших задач современной биофизики и медицины.

При повреждении сосуда в организме активируется каскад ферментативных реакций системы свертывания, и образуется тромб, который закрывает место повреждения и останавливает кровопотерю. Основу тромба составляет полимерная сеть волокон белка фибрина, который образуется под действием ключевого участника каскада — тромбина. Автокаталитический характер производства тромбина и пороговые свойства системы свертывания позволяют рассматривать ее как активную среду с автоволновыми свойствами [9].

В экспериментах in vitro установлено, что в тонком слое плазмы здоровых доноров в отсутствие потока рост фибринового сгустка идет непрерывно с постоянной скоростью [75]. Это соответствует режиму распространения возбуждения в активной среде в виде бегущего с постоянной скоростью импульса.

В отличие от эксперимента, в организме в норме тромбы имеют конечный размер и локализованы в месте повреждения сосуда. Одним из факторов, останавливающих автоволновой импульс, и как следствие пространственный рост тромба, может быть течение крови. Математическое моделирование пространственно-временной динамики свертывания крови в потоке позволит прояснить влияние течения плазмы на остановку автоволнового процесса распространения тромбина, динамику других факторов свертывания, пространственный рост и форму фибринового сгустка.

Цель работы.

Целью работы является исследование влияния потока плазмы крови на пространственное распределение метаболитов свертывания и динамику формирования фибринового сгустка методами численного моделирования; исследование устойчивости к сдвиговому потоку некоторых динамических режимов, наблюдающихся в математической модели системы свертывания крови.

Основные задачи исследования:

- сравнение свойств двухволновой модели системы свертывания и модели с учетом переключения активности тромбина;

- исследование устойчивости к сдвиговому потоку некоторых автоволновых режимов распространения возбуждения в математической модели системы свертывания крови;

- разработка на основе метода переменных направлений разностной схемы, обладающей меньшей диссипацией, для решения систем дифференциальных уравнений в частных производных типа «реакция-диффузия-конвекция»;

- программная реализация модели роста фибринового сгустка в потоке плазмы крови в плоской проточной камере и исследование влияния скорости и профиля потока плазмы на характер роста сгустка, его форму, распределение факторов свертывания в потоке.

Научная и практическая ценность работы.

- Результаты вычислительных экспериментов могут быть использованы для предсказания экспериментальных результатов на качественном уровне.

- Показано, что предположение об автоволновом распространении тромбина при свертывании не отрицает остановку роста тромба при наличии потока крови.

- Сделан вывод о том, что для количественного совпадения результатов эксперимента и математического моделирования необходимо использование детальной модели системы свертывания крови, а также аккуратная модель полимеризации фибрина.

- Показано, что при развитии в потоке спиральных волн концентраций метаболитов возможно формирование сложных динамических и неподвижных структур.

Научная новизна.

- Построено семейство устойчивых двухслойных разностных схем для решения систем уравнений типа «реакция-диффузия-конвекция».

- Спиральные волны в математических моделях системы свертывания не описаны в литературе, хотя наблюдались ранее, в частности в модели с учетом переключения активности тромбина. Рассмотрена динамика спиральных волн, характерных для данной модели, в сдвиговом потоке.

- На основе серийных расчетов по математической модели показано, что течение крови может являться одним из факторов остановки автоволнового движения тромбина, и как следствие ограничивать размер тромба и локализовать его в месте повреждения сосуда.

- На основе расчетов показано, что течение крови также может способствовать образованию протяженных фибриновых тромбов и нитей, опасного медицинского осложнения многих патологических процессов в организме.

Содержание и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав основного

Основные результаты работы.

1. На основании сравнительного анализа математических моделей свертывания крови показано качественное сходство различных пространственно-временных режимов тромбообразования. При совпадении основных динамических режимов математическая модель с переключением активности допускает решения с остановкой автоволны на конечном расстоянии от места инициализации.

2. Проведена оптимизация семейства разностных схем для решения уравнений «реакция-диффузия-конвекция».

3. В результате расчетов по выбранным схемам показано, что наличие сдвигового потока может изменять динамику роста тромба. В частности, может теряться устойчивость решений, что в свою очередь приводит к сложным пространственно-временным колебаниям концентраций метаболитов.

4. Полученная в численных экспериментах зависимость формы и скорости роста сгустка в направлении, перпендикулярном оси сосуда, от скорости потока качественно согласуется с экспериментальными результатами.

5. Продемонстрировано качественное совпадение результатов по моделированию роста фибринового сгустка в бесконечном плоском канале и в проточной камере в форме прямоугольного параллелепипеда.

6. Показано, что при моделировании пространственного роста фибриновых сгустков в потоке более важную роль играет аккуратный учет полимеризации, чем детальное описание свойств течения.

Список цитируемых источников

1. Крутикова М. П., Куриленко И. А., Лобанов А. И., Старожилова Т. К. Двумерные стационарные структуры в математической модели свертывания крови с учетом гипотезы о переключении активности тромбина // Математическое моделирование -2004.-т. 16, № 12.-С. 85-95.

2. Куриленко И. А. Исследование двумерных структур в математической модели свертывания крови. // Десятая международная конференция «Математика. Компьютер. Образование». Тезисы, выпуск 10. / Пущино, 20-25 января 2003-Москва-Ижевск, 2003.-С 213.

3. Куриленко И. А. Моделирование роста тромба в плоском канале. // Двенадцатая международная конференция «Математика. Компьютер. Образование». Тезисы, выпуск 12. /Пущино, 17-22января2005-Москва-Ижевск, 2005.-С. 196.

4. Куриленко И. А. Разностные схемы переменных направлений для уравнений типа «реакция-диффузия-конвекция» и их приложение к моделированию динамики роста тромба // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук. Часть VII. Управление и прикладная математика: Труды XLУП научной конференции. / Моск. физ.-техн. ин-т.-М.-Долгопрудный, 2004.-С. 76.

5. Куриленко И. А. Моделирование роста фибринового сгустка в потоке плазмы крови в экспериментальной камере // IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике. Аннотации докладов—Т. IV.-Н.Новгород, 2006—С. 153.

6. Куриленко И. А. Численное моделирование роста сгустка в потоке плазмы в плоской проточной камере // Моделирование нелинейных процессов и систем. Сборник тезисов Международной научной конференции. / Моск. гос. технол. ун-т СТАНКИН.-М., 2008.-С. 144.

7. Куриленко И. А., Лобанов А. И., Украинец А. В. Численное исследование устойчивости некоторых автоволновых решений в математической модели свертывания крови // Биофизика-2008.-Т.53, вып.6 — С. 954-967.

8. Атауллаханов Ф.И, Воробьев А.И, Бутылин А.А, Синауридзе Е.И, Ованесов М.В. Почему дефициты факторов внутреннего пути приводят к гемофилии // Проблемы гематологии, 2003/1: 7-13.

9. Атауллаханов Ф.И., ГурияГ.Т., Сафрошкина А.Ю. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. Феноменологическая модель. //Биофизика, 1994, т. 39.

10. Атауллаханов Ф.И., Зарницына В.И., Кондратович А.Ю., Лобанова Е.С., Сарбаш В.И., Особый класс автоволн — автоволны с остановкой — определяет пространственную динамику свертывания крови // Успехи физических наук, 172, 671 (2002).

11. Атауллаханов Ф.И., Лобанова Е.С., Морозова О.Л., Шнолъ Э.Э. и др., Сложные режимы распространения возбуждения и самоорганизация в модели свертывания крови // Успехи физических наук, 177, 87 (2007).

12. Ахромеева Т.С., Курдюмов С.П., Малинецкий Г.Г., Самарский А.А. Структуры и хаос в нелинейных средах. М.: Физматлит, 2007 — 488с.

13. Балуда В.П., Балуда М.В., ДеяновИ.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. — М.: 1995. — 244 с.

14. Барынин Ю.А., Старков И.А., Ханин М.А., Математические модели в физиологии гемостаза, Известия АН. Серия биологическая, 1999, номер1, стр. 59-66.

15. Белинцев Б.Н., Дибров Б.Ф., ЛифшицМ.А., Волькенштейн М Я Нелинейная устойчивость в распределенной триггерной системе. Биологический барьер // Биофизика, 1978, том 23, вып. 5, с. 864-869.

16. Васильев В.А., Романовский Ю.М., Яхно В.Г. Автоволновые процессы. М., 1987.

17. Гузеватых А.П., Лобанов А.К, Гурия Г.Т. Математическое моделирование активации внутрисосудистого тромбообразования вследствие развития стеноза. // Математическое моделирование, 2000, том 12, № 4, с. 39-60.

18. Гурия Г. Т.,, Лобанов А.И., Старожилова Т.К. Формирование аксиально-симметричных структур в возбудимых средах с активным восстановлением // Биофизика, 1998, том 43, вып. 3, с. 526-534.

19. Деммель Дж. Вычислительная линейная алгебра. Теория и приложения. Пер. с англ. — М.: Мир, 2001. — 430 с, ил.

20. Доброчеев О.В., Кулешов А.А., Савенкова Н.П., Филиппова С.В. Двумерная модель рассеяния тяжелых газов на орографически неоднородной поверхности Земли // Матем. моделирование, 1996, 8:5, 91-105.

21. Дружинин А.В. Взаимодействие клеточного и плазменного звеньев гемостаза: пространственный аспект. Дипломная работа. Москва, 2001.

22. Евдокимов А.В. Применение разностных схем расчета гиперболических уравнений к решению некоторых задач конвективно-диффузионного переноса. // Моделирование процессов управления и обработки информации. Сборник научных трудов, М., 1999, с.23-33.

23. Журов А.И. Обтекание пористого цилиндра сдвиговым потоком // Теоретические основы химической технологии, 1995, № 2, с. 213-216.

24. Зарницина В.И. Исследование механизмов остановки роста тромба. Автореф. дис. канд. физ.-мат. наук, 1997.

25. Зубаиров ДМ. Биохимия свертывания крови, М., Медицина, 1978.

26. Кобельков В.П. О численных методах решения уравнений Навье-Стокса. // Методы разделения области в задачах математической физики. — М., 1991. — 204 с.

27. Крымская О.А. Исследование влияния везикул, выделяемых из тромбоцитов при активации, на динамику роста фибринового сгустка. Дипломная работа. Москва, 2003.

28. Куршенко И.А. Разработка программы для исследования влияния потока на рост сгустка при свертывании крови. / Выпускная квалификационная работа на степень бакалавра. М.: МФТИ, 2003.

29. Кутепов A.M., Полянин А.Д., Запрянов З.Д., Вязмии А.В., Казенин Д.А. Химическая гидродинамика: справочное пособие. — М.: БюроКвантум, 1996.

30. Лобанов А.И., Старожилова Т.К., Гурия Г.Т. Численное исследование структурообразования при свертывании крови // Математическое моделирование, 1997, том 9, № 8, с. 83-95.

31. Лобанов А.И., Старожилова Т.К., Зарницына В.И., Атауллаханов Ф.И. Сравнение двух математических моделей для описания пространственной динамики свертывания крови. // Математическое моделирование, 2002, т. 15, № 1

32. Лобанов А.И., Старожилова Т.К., Черняев А.П. Резонансные явления в системах типа «реакция-диффузия». // Математическое моделирование, 1999, т.11, №7, с.75-82.

33. Лобанова Е.С. Сложные режимы распространения возбуждения и самоорганизации в модели свертывания крови. Дис. канд. физ.-мат. наук, М.: 2003.

34. Лоскутов А.Ю., Михайлов А.С. Введение в синергетику. М.: Наука, 1990.

35. Магомедов М.-КМ., Холодов А. С. Сеточно—характеристические численные методы. — М.: Наука, 1988.

36. Николаев АВ, Синауридзе ЕИ. Вестник Московского университета. Серия 3.

Физика. Астрономия, 2008

37. Ованесов М.В., Влияние факторов внутреннего пути свертывания крови на пространственную динамику роста сгустка. Дис. канд. физ.-мат. наук , М.: 2002.

38. Пантелеев М.А., Математическое моделирование свертывания крови в гомогенных и реакционно-диффузных in vitro системах. Дис. канд. физ.-мат. наук, М.: 2006.

39. Пантелеев М.А., Зарницина В.И., Морозова О.Л., Лобанов А.И., Ованесов М.В., Коротина Н.Г., Лобанова Е.С., Атауллаханов Ф.И. Математическое моделирование пространственно-временной динамики свертывания крови. Труды Международной конференции «Параллельные вычисления и задачи управления», (6)-54, 2001.г.

40. Самарский А.А., Вабищевич П.Н. Численные методы решения задач конвекции-диффузии. Изд.2е, испр. М. Эдиториал УРСС, 2003. — 248 с.

41. Самарский А.А., Вабищевич П.Н., Матус П.П. Разностные схемы с операторными множителями. Минск, 1998 — 442 с.

42. Самарский А. А., Николаев КС. Методы решения численных уравнений—М., 1989.

43. Федоренко Р.П. Введение в вычислительную физику.—М.: издательство МФТИ, 1994.

44. Физиология человека. Том 2. / Под ред. Р. Шмидта, ГТевса. —М.: Мир, 1996. — 313 с.

45. Фихтенгопъц Г.М. Курс дифференциального и интегрального исчисления, М., 2006.

46. Чуличков АЛ., Николаев А.В., Лобанов А.И., Гурия Г.Т. Пороговая активация свертывания крови и рост тромба в условиях кровотока. // Математическое моделирование, 2000, том 12, № 3, с. 75-96.

47. Яненко Н.Н. Метод дробных шагов решения многомерных задач математической физики. — Новосибирск.: Наука, 1967.

48. Anand М, Rajagopal К, Rajagopal K.R. A model incorporating some of the mechanical and biochemical factors underlying clot formation and dissolution in fl owing blood. J Theor Med 2004; 6: 183-218.

49. Anand M, Rajagopal K, Rajagopal K.R. A model for the formation and lysis of blood clots. Pathophysiol Haemost Thromb 2005; 34:109-120.

50. Astrov Yu.A., Muller I., Ammelt E. Purwins H.-G. Zigzag destabilized spirals and targets, // Phys. Rev. Lett. 80, 1998, 5341-5344.

51. Ataullakhanov F.I., Guriya G.T., Sarbash V.I., Volkova R.I. Spatio-temporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood, Biochim.Biophys.Acta. 1425 (1998) 453^68.

52. Ataullakhanov F.I., Krasotkina Yu.V., Sarbash V.I., Volkova R.I., Sinauridse E.I. and

A.Yu. Kondratovich, Spatial-Temporal Dynamics of Blood Coagulation and Pattern Formation. An Experiment Study. // International Journal of Bifurcation and Chaos, Volume 12, Number 9, September 2002 ,1969.

53. Ataullakhanov F.I., Zamitsina V.I., Pokhilko A.V., Lobanov A.I., Morozova O.L. Spatio-Temporal Dynamics of Blood Coagulation and Pattern Formation. A Theoretical Approach. // International Journal of Bifurcation and Chaos, Volume 12, Number 9, 2002 , 1985

54. Basmadjian D., Sefton M. V, Baldwin S.A. Coagulation on biomaterials in flowing blood: some theoretical considerations: Review. //Biomaterials, 1997, vol. 18, pp. 1511-1522.

55. Bar M., Hildebrand M. et al. Chemical turbulence and standing waves in a surface reaction model: The influence of global coupling and wave instabilities. // Chaos, Vol.4, No.3, pp.499-508.

56. Biktashev V.N. Brindley J. Holden A. V. Tsyganov M.A. Pursuit-evasion predator-prey waves in two spatial dimensions // Chaos, Vol. 14, No. 4, 2004

57. Blomback B. Fibrinogen and fibrin - proteins with complex roles in hemostasis and thrombosis. //Thrombosis Research 83 (1) (1996) pp. 1-75.

58. Blomback B. Fibrinogen structure, activation, polymerization and fibrin gel structure. Thromb Res, 1994. vol. 75. № 3. pp. 327-8.

59. Butenas S., Mann K.G., Blood coagulation. // Biochemistry (Moscow). 2002; 67: 3-12.

60. Cawthern K.M., van't Veer C., et al. Blood coagulation in hemophilia A and hemophilia C.//Blood. 1998;91:4581-4592

61. Davie E.W., RatnoffO.D. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. // Science, 1964, vol. 145, No 3638, pp. 1310-1312.

62. Ermakova E.A., Panteleev M.A., Shnol E.E. Blood coagulation and propagation of autowaves in fl ow. Pathophysiol Haemost Thromb 2005; 34:135-142.

63. Fogelson A.L., Contimiuum models of platelet aggregation: formulation and mechanical properties, SIAM JAM 52, 1089.

64. Fogelson A.L., Tania N. Coagulation under flow: the influence of flow-mediated transport on the initiation and inhibition of coagulation. Pathophysiol Haemost Thromb 2005;34:91 - 108.

65. Folie B.J., Mclntire L.V. Mathematical analysis of mural thrombogenesis. // Biophysical Journal, vol. 56, dec. 1989- pp.1121-1141.

66. Hassouna Houria, Quinn Christopher. Proteolysis of Protein С in pooled normal plasma and purified protein С by activated protein С (APC), // Biophysical Chemistry, 95, 2002, pp. 109-124.

67. Higgins DL, Lewis SD, Shafer J A. Steady state kinetic parameters for the thrombin-catalyzed conversion of human fibrinogen to fibrin. // J.Biol.Chem. 1983; 258:9276-9282.

68. Hubbell J.A., Mclntire L. V. Platelet active concentration profiles near growing thrombi. // Biophysical Journal, vol. 50, nov. 1986 — pp.937-945

69. Khanin M. A., Semenov V. V. A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. // J. Theor. Biol., 1989, vol. 136, pp. 127-134.

70. Kuharsky A.L., Fogelson A.L. Surface-Mediated Control of Blood Coagulation :The Role of Binding Site Densities and Platelet Deposition, Biophysical Journal, vol.80, 2001, 1050-1074.

71. Lobanov A.I., Starozhilova Т.К. Effect of convective flow on formation of two-dimensional structures in the model of blood coagulation. // Phystech Journal, 1997, vol.3, №2, p.p. 96-105.

72. Lobanova E.S. Shnol E.E, Ataullakhanov F.I. Complex dynamics of the formation of spatially localized standing structures in the vicinity of saddle-node bifurcations of waves in the reaction-diffusion model of blood clotting. // Physical review E 70, 032903 (2004)

73. Mann KG. Biochemistry and physiology of blood coagulation. // Thromb. Haemost. 1999. 82: 165-174.

74. Markus M., Kloss G., Kusch I. Disordered waves in a homogeneous, motionless excitable medium. //Nature 371, 1994, 402-404.

75. Ovanesov M.V., Krasotkina J.V., Ul'yanova L.I., Abushinova K.V., Plynshch O.P., Domogatskii S.P., Vorob'ev A.I., Ataullakhanov F.I. Hemophilia A and В are associated with abnormal spatial dynamics of clot growth. Biochim Biophys Acta.; 1572 (2002) pp 45-57.

76. Ovanesov M.V., Lopatina E.G., Saenko E.L., Ananyeva N.M., Ul'yanova L.I., Plyushch O.P., Butilin A.A., Ataullakhanov F.I. Effect of factor VIII on tissue factor-initiated spatial clot growth // Thromb Haemost. 2003, 89(2):235-42.

77. Panfilov A.V., Keldermann R.H., Nash M.P. Drift and breakup of spiral waves in reaction-diffusion-mechanics systems. //PNAS, 2007, vol. 104, no. 19, 7922-7926

78. Panteleev M.A., Ovanesov M. V., Kireev D.A. et al. Spatial Propagation and Localization of Blood Coagulation Are Regulated by Intrinsic and Protein С Pathways, Respectively // Biophysical Journal, Vol. 90 2006, 1489-1500.

79. Perez-Munuzuri V., Aliev R., Vasiev В., Perez-Villar V. KrinskyV.I. Super-spiral structures in an excitable medium //Nature 353, 1991, 740-742.

80. Seong-min Hwang, Tae Yun Kim, Kyoung J. Lee. Complex-periodic spiral waves in confluent cardiac cell cultures induced by localized inhomogeneities. // PNAS-2005.-vol. 102, no. 29-pp. 10363-10368.

81. Sung-Jae Woo, Jin Нее Hong, Tae Yun Kim, Byung Wook Bae and Kyoung J Lee. Spiral wave drift and complex-oscillatory spiral waves caused by heterogeneities in two-dimensional in vitro cardiac tissues. // New Journal of Physics, 10 (2008) 015005

82. Vanag V.K., Epstein I.R. Inwardly Rotating Spiral Waves in a Reaction-Diffusion System // Science 294, (2001), 835-837.

83. Vanag V.K., Epstein I.R. Segmented spiral waves in a reaction-diffusion system. // Science (2001) Vol. 294. no. 5543, pp. 835 - 837.

84. Zarnitsina V.I., Ataullakhanov F.I., Lobanov A.I., Morozova O.L. Dynamics of spatially nonuniform patterning in the model of blood coagulation, Chaos,11 (1) (2001) 157-70.

85. Zarnitsina V.I., Pokhilko A. V., and Ataullakhanov F.I. A mathematical model for the spatio-temporal dynamics of intrinsic pathway of blood coalugation - I. The model desciption, Trombosis Research, 84 (5) (1996) 225-236.

86. Zarnitsina V.I., Pokhilko A. V., and Ataullakhanov F.I. A mathematical model for the spatio-temporal dynamics of intrinsic pathway of blood coalugation - II.Results, Trombosis Research, 84 (4) (1996) 333-344.

87. Weisel J.W. Fibrin assembly: lateral aggregation and the role of two pairs fibrinopeptides. Biophys.J. (1986) Vol. 50, pp. 1079-1093.

Заключение

Сравнительный анализ математических моделей свертывания крови показал, что при совпадении основных динамических режимов математическая модель с переключением активности допускает решения с остановкой автоволны на конечном расстоянии от места инициализации.

Численное исследование показало, что в случае нескольких пространственных измерений даже простейшие математические модели пространственной динамики свертывания крови демонстрируют весьма сложное поведение. В системе возможна сложная периодическая и апериодическая динамика, привести к которой может, в том числе, наличие сдвигового течения.

При моделировании роста непроницаемого сгустка в потоке жидкости получены следующие результаты.

Без учета кинетики производства фибрина:

- В случае маленьких скоростей потока поток влияет на форму сгустка и скорость его роста в разных направлениях. Рост сгустка идет непрерывным образом, как в случае без потока.

- При больших скоростях течения наблюдается полная остановка роста сгустка, что объясняется вымыванием тромбина из области, прилежащей к границе тромба. Этот результат соответствует нормальному тромбообразованию в организме и показывает принципиальную возможность остановки роста сгустка потоком.

- Внутри сформировавшегося сгустка возможно возникновение различных незатухающих динамических процессов, характер которых определяется начальными условиями, характеристиками течения и расчетными параметрами.

При включении в математическую модель простейшей кинетики производства, диффузии и переноса потоком фибрина наблюдается качественно другая форма сгустка:

- формируется протяженный тромб, нижняя часть которого образована ничтожно малыми концентрациями тромбина, приносимыми потоком от верхней части сгустка.

- по-видимому, не следует ожидать в этом случае остановки автоволны тромбина и образования сгустка конечного размера, так как импульс тромбина целиком находится в области без потока.

- В результате сложного взаимодействия растущего сгустка с потоком распределение фибрина в сгустке может быть неравномерным, вплоть до образования протяженных тромбов и фибриновых нитей, что соответствует серьезной патологии системы свертывания.

- Зависимость формы и скорости роста сгустка в направлении, перпендикулярном оси сосуда, от скорости потока качественно согласуется с экспериментальными результатами.

По-видимому, в организме реализуется некий средний сценарий: фильтрационное течение вымывает тромбин и другие активные факторы свертывания из той части сгустка, в которой волокна фибрина нестабильны, либо волокнистая сеть не обладает достаточной плотностью.

Для количественного совпадения результатов численного и экспериментального исследования необходимо аккуратно учитывать кинетику образования, диффузию и перенос потоком фибрина, а также использовать адекватную модель фазового перехода при полимеризации фибрина.