автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование процессов тромбообразования в интенсивных потоках крови

На правах рукописи

Рухленко Алексей Сергеевич

Математическое моделирование процессов тромбообразования в интенсивных потоках

крови

Специальность 05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Долгопрудный - 2013

005057937

Работа выполнена на кафедре физики живых систем Московского физико-технического института (государственного университета)

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, профессор

Гурия Георгий Теодорович

Официальные оппоненты:

Лобанов Алексей Иванович, доктор физико-математических наук, профессор, кафедра вычислительной математики МФТИ, профессор

Мухин Сергей Иванович, доктор физико-математических наук, профессор, кафедра вычислительных методов факультета ВМК МГУ им. М.В. Ломоносова, профессор

Ведущая организация:

Институт прикладной математики им. М.В. Келдыша Российской академии наук

Защита состоится « » 2013 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 212.156.05 при Московском физико-техническом институте (государственном университете) по адресу: Ц1700, Московская область, г. Долгопрудный, Институтский пер., д. 9, ауд. 903 КПМ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МФТИ (ГУ).

Автореферат разослан « _ . 2013 г.

Ученый секретарь

Федъко О. С.

диссертационного совета

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Математическое моделирование процессов свертывания крови представляется крайне важной задачей в связи с поиском путей диагностики и лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний1.

Поведение системы свертывания в бесконвективных условиях и условиях медленного кровотока (при значениях числа Рейнольдса Re 1) исследовано достаточно подробно2. Математическое моделирование процессов свертывания крови в интенсивных течениях (Re > 10) до настоящего времени ограничивалось исследованием поведения системы свертывания в прямоточных сосудах3.

В то же время известно, что процессы тромбообразования в крупных жизненно важных кровеносных сосудах, как правило, имеют место в стено-зированных, содержащих локальные сужения, сосудах. Стенозирование в каком-либо артериальном сосуде зачастую является результатом формирования в нем атеросклеротических бляшек. Разрыв атеросклеротических бляшек при интенсификации внутрисосудистого течения также как и изменение проницаемости покрывающих бляшки фиброзных капсул с неизбежностью влечет за собой попадание в кровоток веществ, активирующих процессы свертывания крови. Исследование указанного круга проблем методами математического моделирования и вычислительного эксперимента представляется актуальной задачей.

В настоящей работе рассматривается математическая модель, учитывающая влияние характера внутрисосудистого течения в склерозпрованиых сосудах на увеличение проницаемости сосудистых стенок. В частности, речь идет об управлении граничными условиями на стенках сосуда потоком внутри со-

1 Компьютерные модели и прогресс медицины / Под. ред. О.М. Белоцерковскрго и A.C. Холодова. М..'Наука, 2001

2А.Л. Чуличков, A.B. Николаев, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия // Мат. мод. 12, 7G-95 (2000); А.П. Гузсватых, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия // Мат. мод. 12, 39-60 (2000)

3G.Th. Guria, М.А. Herrero, К.Е. Zlobina // J. Eng. Math. 66, 293-310 (2010)

\

\ ' 4

\ J

суда. При этом в центре внимания оказываются процессы гидродинамической активации внутрисосудистого тромбообразования, в ходе которых формируются сгустки со сложной структурой границы раздела фаз, в том числе имеющие нитевидную форму.

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы является разработка математической модели, описывающей развитие процессов свертывания крови в интенсивных течениях в стенозированных сосудах и исследование на основании разработанной модели характерных сценариев тромбообразования численными методами.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Разработать математическую модель процессов активации свертывания крови в стенозированных сосудах, проницаемость стенок которых регулируется особенностями внутрисосудистого течения.

2. Адаптировать методы построения неструктурированных сеток для исследования процессов тромбообразования в течениях с нетривиальной топологией и разработать комплекс программ для проведения вычислительных экспериментов.

3. Исследовать условия пороговой гидродинамической активации системы свертывания крови в стенозированных сосудах и построить параметрические диаграммы устойчивости жидкого состояния крови.

4. Исследовать типичные сценарии локализованного и делокализованного развития процессов тромбообразования в интенсивных течениях.

Основные положения выносимые на защиту отображены в основных результатах и выводах диссертации, приведенных в конце автореферата.

Научная новизна и практическая значимость работы. В работе предложена новая постановка задачи о внутрисосудистой активации процессов тромбообразования в результате изменения проницаемости сосудистых стенок при интенсификации течения крови.

На основе скейлингового подхода к динамике фибриновых полимер-

ных цепей4 и асимптотических методов сращивания5, впервые проведено комплексное исследование механизмов формирования рыхлых фибриновых структур, лишенных четкой границы раздела фаз, с применением современной технологии математического моделирования и вычислительного эксперимента.

Обнаружено, что в интенсивных течениях процессы нуклеации и роста фибриновых сгустков существенным образом зависят от топологии течения крови. Показано, что учет этого обстоятельства возможен, если численное исследование задачи проводится на неструктурированной сетке, учитывающей топологическую структуру течения. Благодаря разработке программного комплекса, впервые открылась возможность определять пороговые значения параметров, при которых имеет место формирование флотирующих в потоке крови рыхлых фибриновых структур в виде нитей и своеобразных кос.

Результаты работы позволяют существенно расширить представления о механизмах активации системы свертывания в реальных интенсивных течениях крови. В частности, они свидетельствуют в пользу необходимости критического пересмотра показаний к операциям эндоваскуляной хирургии, в том числе и к операциям стентирования. Делается вывод, что тромботиче-ская опасность небольших атеросклеортических бляшек, перекрывающих менее 50% просвета сосуда, в настоящее время сильно недооценивается.

В результате проведенной работы удалось установить, что фибрнновые нитевидные структуры, детектируемые экспериментально с помощью ультразвуковых методов в окрестности атеросклеротических бляшек, могут рассматриваться в качестве ранних предвестников развития макроскопических тром-ботическнх процессов, угрожающих окклюзией сосуда или формированием эмболов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на следующих конференциях и семинарах: научных школах "Нелинейные волны - 2010"

^де Жен, П. Идеи скейлипга в физике полимеров (Мир, Москва, 1982)

^Найфэ, А. X. Методы возмущений (Мир, Москва, 1976)

и "Нелинейные волны - 2012", Нижний Новгород, Россия; 15-ой международной Пущинской школе-конференции молодых ученых "Биология - наука XXI века", Пущино, 2011; международной научной конференции "Современные проблемы математики и ее приложения в естественных науках и информационных технологиях", Харьков, 2011; 1-ой международной конференции "Модели инновационного развития фармацевтической и медицинской промышленности на базе интеграции университетской науки и индустрии ', Долгопрудный, 2011; 54-ой научной конференции МФТИ, Долгопрудный 2011; 19-ой международной конференции "Математика. Компьютер. Образование", Дубна, 2012; XVIth Research Workshop "Nucleation Theory and Applications", Дубна, 2012; International Conference "Instabilities and Control of Excitable Networks: From macro- to nano-systems", Долгопрудный, 2012; International Workshop "Diffusion, Stress, Segregation and Reactions", Черкассы - Киев, 2012; IV Съезде биофизиков России, Нижний Новгород, 2012; Шестой Всероссийской конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии" (с международным участием), Москва, 2013; семинарах лаборатории криобиофизики клеток крови и лаборатории математического моделирования биологических процессов Гематологического научного центра (Москва, 2011-2013); семинарах кафедры физики живых систем МФТИ (Москва, 2012-2013); научном семинаре Института Системной Биологии СПб (Москва, 2012); научном семинаре Института прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН (Москва, 2012); научном семинаре факультета ВМК МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва, 2012).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 12 печатных работах, из них 2 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК [1, 2].

Личный вклад автора. Как содержание диссертации, так и основные положения, выносимые на защиту, отражают личный вклад автора в опубликованные по теме диссертации работы. Все представленные в диссертации результаты получены лично автором.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, ше-

сти глав основного текста, заключения, четырех приложений и списка цитируемой литературы. Работа содержит 148 страниц текста, 18 рисунков и 1 таблицу. Библиография включает 271 наименование.

Содержание работы

Во Введении формулируется цель и задачи исследования, обосновывается их актуальность.

Глава I представляет собой обзор публикаций и состоит из пяти частей. В первой части даются общие представления о системе свертывания крови. Во второй части обсуждаются известные математические модели системы свертывания крови. В третьей части представлен краткий обзор математических моделей реологии полимерных расплавов и обсуждается применимость существующих моделей для описания свойств фпбриновой полимерной сети. В четвертой части представлен краткий обзор численных методов, используемых при математическом моделировании химических реакций, развивающихся на фоне гидродинамических течений0.

В пятой части главы I подводятся итоги обзора литературных источников, обсуждаются ограничения, свойственные проанализированным моделям и их релевантность процессам свертывания в интенсивных течениях. В частности, анализ представленных в обзоре литературы современных математических моделей системы свертывания показал, что в настоящее время ни одна из них не пригодна для корректного описания процессов свертывания крови в интенсивных (Де ~ 100) течениях. Ряд предположений, на которых базируются развитые до настоящей работы модели, не всегда выполняется в системах с интенсивным массопереносом. А именно:

• Допущение о том, что поток крови не может существенно влиять на скорость поступления прокоагулогических факторов в сосуд из окружающей ткани, на самом деле, справедливо далеко не всегда, а только при низких значениях пристеночного касательного напряжения (<§; 1 дин/см2).

®В.Г. Левин. Физико-химическая гидродинамика М.:ФИЗМАТГИЗ, 1959; Д.А. Франк-Каменецкий. Диффузия и теплопередача в химической кинетике М.:Изд-во АН СССР, 1947

• В развитых ранее подходах не принималось во внимание, что в потоках крови могут формироваться совершенно различные по плотности и проницаемости для потока фибриновые структуры. Наиболее часто полагалось, что сгусток крови должен все время иметь четкую границу раздела фаз (т.е. что сгусток является всегда солидным). В рамках других подходов полагалось, что образующиеся в потоках крови сгустки (в том числе и микросгустки) вовсе не изменяют течения. Однако, как показали недавние экспериментальные работы7, в интенсивных течениях наблюдается широкий спектр фибриновых структур с разной степенью пространственной структурированности: от "метели1' дисперсных микросгустков до флотирующих структур и плотных солидных макроскопических сгустков, механизмы формирования которых заслуживают тщательного физико-математического изучения.

Численным методам, использованным ранее для исследования процессов свертывания крови, свойственны определенные ограничения. Так, численные расчеты проводились на равномерных сетках. В то же время при моделировании процессов свертывания в интенсивных течениях возникает необходимость построения численных сеток, в которых размер ячеек определяется топологией самого течения. Это особенно важно, когда речь идет о возможном образовании вторичных течений, в частности, о формировании застойных зон. Дело в том, что в определенных областях таких зон локально могут складываться наиболее благоприятные условия для нуклеации процессов полимеризации фибрина. Это приводит к необходимости построения сеток, в которых размер ячеек в такого рода областях должен соответствующим образом измельчаться.

В Главе II сформулирована математическая модель плазменного звена системы свертывания крови, учитывающая влияние потока крови на проницаемость сосудистых стенок и пригодная для феноменологического описания

7S.G. Uzlova, К.G. Guria, G.Th. Guria // Philos Trans R Soc A 3GG, 3649-3GG1 (2008); С.Г. Узлова, К.Г. Гурия, A.A. Шевелев, С.А. Васильев, Г.Т. Гурия // Бюлл. НЦССХ 9, 55-64 (2008)

процессов тромбообразования в интенсивных течениях. Явный учет влияния тромбоцитарного звена системы свертывания крови на процессы тромбообразования в рамках настоящей работы не производился8. Кровь полагалась вязкой ньютоновской жидкостью с кинематической вязкостью V и плотностью р. Задача о пороговой активации внутрпсосудистого тромбообразования в стено-зированных сосудах исследовалась в двумерном (2Б) приближении, при этом стенки сосуда полагались недеформируемымн. Атеросклеротическая бляшка, вызывающие стенозирование, аппроксимировалась препятствием на нижней стенке сосуда Г_ гауссовой формы:

у = Ьу( 1-з)е~&, (1)

где ось х полагалась направленной вдоль сосуда, ось у — поперек, параметр Ьу отображает поперечный размер сосуда, в отражает свободный просвет сосуда в месте максимального перекрытия сосуда бляшкой, а с? — продольный размер бляшки.

Система уравнений, описывающих динамику процессов тромбообразова-

ния, выглядят следующим образом:

^ + (у, у) V = -^У р + У^У - ар(МиМ2) ■ »V (2)

(V, V) = О, (3)

ди

= -к(1и + Д.У2« - (у, у) и, (4)

% = Ки+ётк"Х1в ~1вср+п°у2в ~ О7' (5)

ж=К1 - ?) (1+(й2) - +- (6)

^ = ~кдРдв - ед (Рд - Р°) + Вд^Рд - (у, у) (7)

^ = кдРдв - кгМх + 0}{МиМ2) ■ У 2М: - Ър(Ми М2) ■ (у, у) Ми (8) ^ = кдРд0 + 4кр(М2 + М,)2 - | (М _ м^ - кгМ2+

о

Область применимости этого упрощения анализируется в разделе 1.1 и в приложении 2.3. Ограничения модели, представленной в настоящей работе, подробно обсуждаются в конце диссертации.

+ ХЭДЛ/ь М2) • V2Л/2 - Ьр(Ми М2) ■ (у, у) М2. (9)

Здесь V — скорость потока, р — давление, и — внутрисосудпстая концентрация первичного прокоагулянта, который проникает в сосуд из окружающей ткани, в которой он образуется вследствие развития в ней патологических процессов, в и 9 — концентрации тромбина и феноменологического ингибитора свертывания, Рч — концентрация фибриногена, М\ и М2 — первый и второй моменты распределения полимеров фибрина, которые выражаются через концентрации ¿-мерой сд. следующим образом:

ос

Ыи = ^кпск, п= 1,2. (10)

А-1

Общее количество мономерных молекул фибрина во всех полимерных формах в выделенном элементе объема пропорционально М\, а среднее9 количество мономерных звеньев в полимерных клубках равно А^, = М2/М1. Полагалось, что гель способен формироваться, лишь когда величина Л^ превышает определенное пороговое значение N¡0*, которое соответствует ситуации касания полимерными клубками друг друга10. По мере дальнейшего роста Л^. гель загустевает, т.е. подвижность отдельных полимерных цепей (описываемая коэффициентами Б/ и Ьр) падает. Величина оценивалась исходя из предположений, что фибрин-полимерные клубки ведут себя как гауссовы, а их нуклеация происходит на примесях11. Из этих соображений в работе получено выражение:

,(11)

где К -- количество мономеров, составляющих куновский сегмент, — размер мономера фибрина, а щ — концентрация примесей.

Уравнения (2)-(3) описывают распределение полей скоростей и давлений в течении крови. Член ар в уравнении (2) отражает фильтрационное сопротивление формирующегося фнбрннового геля. Используя скейлинговый4 подход

^в физике полимеров используется термин "средневесовое" ^Фактически, речь идет о формировании полуразбавленного раствора, см.4 11 Иными словами, полагалось, что в системе доминирует гетерогенная нуклеация. При этом в качестве таких примесей, по-видимому, выступают фосфолипиды, см. З.С. Барка-гап, А.П. Момот. Основы диагностики нарушений гемостаза М.:Ныодиамеед, 1999

10

к оценке характерного размера ячейки в нолуразбавленном растворе, для коэффициента фильтрационного сопротивления ар было получено следующее выражение:

(о, < щ;?

а„Шъ1Щ=\ , , ,4 (12)

где кпит — коэффициент пересчета размерностей длины, Ма — число Авогад-ро.

Уравнение (4) описывает деградацию в кровотоке первичных прокоагу-лянтов, поступающих в сосуд из окружающей ткани3. Уравнения (5)-(6) описывают кинетику реакции каскада свертывания (система "активатор-ингибитор"12). Кинетика концентрации фибриногена описывается уравнением (7).

Процессы полимеризации, фрагментации и деградации системы мономеров, олигомеров и полимеров фибрина описываются уравнениями (8)-(9)13.

При Дги. > Л^'"', вследствие переплетения полимерных цепей между собой, массоперенос полимерных молекул существенно замедляется, но не прекращается вовсе. Степень их подвижности характеризуется коэффициентом диффузии моментов фибрина, для последнего в работе использовалось следующее аппроксимацпонное выражение:

в! = в-1Ь---"-п (13)

дающее в пределе малых N1,, зависимость, соответствующую свободному движению полностью протекасмых полимерных клубков, а в пределе больших Л^ — зависимость, хорошо известную в теории рептаций4. Неполное увлечение полимерных цепей потоком учитывалось с помощью введения в уравнения (8)-(9) коэффициента увлечения моментов потоком Ьр. Величина Ьр была оценена на основании известного соотношения Эйнштейна о взаимосвязи коэффициентов подвижности и диффузии:

1

1 + Л^/ЛС''

Ьр=. . (14)

12Ф.И. Атауллаханов, Г.Т. Гурия, А.Ю. Сафрошкина // Биофизика 39, 97-104 (1994)

13G.Th. Guria, М.А. Herrero, К.Е. Zlobina // Discr Cont Dyn Syst A 25, 175-194 (2009)

Попадание первичных прокоагулогических факторов (первичных проко-агулянтов) в кровоток из окружающей сосуд ткани описывалось следующим граничным условием на стенке сосуда Г_:

F) II

~Dhr =^Ь'.1)(«о-«|г.) (15)

где ыо — концентрация первичных прокоагуляптов в ткани непосредственно у стенки сосуда, а /х — проницаемость стенки сосуда для первичных прокоагуляптов, зависящая от абсолютной величины касательного напряжения |7S/,|. Зависимость m(|7s/i|) аппроксимировалась кусочно-линейной функцией: Mb l7s/i| < 7ь

M = Ы~71(М2 " Mi) + Mb 71 < Ы < 72, (16)

72 - 7i

. M2, \lsh\ > 72-

Было проведено обезразмеривание системы и определено число управляющих параметров задачи.

В Главе III описаны численные методы, использованные при исследовании системы.

Дискретизация уравнений на численной сстке проводилась с помощью метода конечных объемов14. При этом, существенно неравномерные неструктурированные сетки строились с помощью программы SALOME. Спецификой численного исследования была необходимость разрешения тонких, как правило, пограничных слоев, в которых могли иметь место большие концентрационные градиенты химических веществ6. Такие пограничные слои в ходе численных расчетов действительно были выявлены. Они наблюдались не только в пристеночной области, но н в окрестности сепаратис, разделяющих области пролетных и кольцевых траекторий жидких частиц. С целью эффективного описания явлений в этих областях, для расчетов строились сетки, состоящие как из треугольников, так и из четырехугольников, при этом размер ячеек различался на 2-3 порядка (см. рис. 1).

^Patankar, S. V. Numerical Heat Transfer and Fluid Flow (Taylor & Francis, 1980)

Рис. 1. Пример сетки, использованной для численных расчетов

Течение во все моменты времени полагалось установившимся15. Для решения уравнений (2)-(3) использовалась модификация алгоритма SIMPLE14.^ В исследованном диапазоне параметров эффектов турбулизации потока обнаружено не было.

Для исследования процессов свертывания крови в рамках сформулированной математической модели (уравнения (2)-(3)) использовался метод расщепления по физическим процессам16. На первом полушаге по неявной схеме рассчитывались процессы конвективного и диффузионного массопереноса, а на втором — химические реакции.

Метод расчета процессов конвекции в уравнениях (4)-(9) был отобран на основе пробных испытаний различных схем. Различные варианты нелинейных схем (такие как TVD-схемы17, NVA-схемы18 и др.) показали плохую сходимость на использованных в работе сетках, в то время как метод дифференцирования с разностями против потока сходился с удовлетворительной скоростью. Поэтому выбор был остановлен на последнем методе. При исполь-

Справедливость этого приближения оправдается тем, что скорость автоволны свертывания гораздо меньше скорости звука в среде, а, следовательно, процессы установления давлений в системе протекают гораздо быстрее, чем процессы полимеризации фибрина.

l^P.n. Федоренко. Введение в вычислительную физику М.:Издательство МФТИ, 1994; А.И. Лобанов. Т.К. Старожилова, Г.Т. Гурия // Мат. мод. 9, 83-95 (1997)

-1 у

Б. Оран, Д. Борис. Численное моделирование реагирующих потоков М.:Мир, 1990 18Jasak. Н. PhD Thesis, Imperial College, London (1996)

зовании метода дифференцирования с разностями против потока представлялось важным следить за вкладом численной диффузии. Сделать численную диффузию, свойственную вычислительной схеме во всех элементах расчетной области меньше физической, к сожалению, не всегда удавалось. Однако, путем локального измельчения сетки удалось добиться, чтобы численная диффузия была сравнима с физической по крайней мере в областях нуклеации и первичного роста фибриновых сгустков. Это дало возможность корректно оценивать пороги локальной активации процессов внутрисосудистого тромбо-образования и исследовать ранние этапы их развития.

Для расчета процессов диффузии применялся алгоритм второго порядка точности с центральными разностями. Для коррекции ошибок, вызванных неортогональностью сетки, применялась специальная процедура коррекции, т.н. "over-relaxed correction"18.

Полученные в результате численной дискретизации системы линейных уравнений решались с помощью метода бисопряженных градиентов, для пре-кондиционироваиия использовалось неполное LU-разложение19.

Решение обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих кинетику протекания химических реакций, находилось с использованием методов дифференцирования назад17.

В Главе IV описываются результаты исследования условий пороговой активации процессов внутрисосудистого тромбообразования. Показано, что в отличие от ситуации, имеющей место в медленных течениях2, в интенсивных течениях активация плазменного звена гемостаза, сопровождающаяся внутрисосудистым тромбообразованием, возможна не только при замедлении кровотока, но и при его интенсификации.

На рисунке 2 представлена параметрическая диаграмма режимов системы в координатах (Re, fa). Здесь Re — число Рейнольдса, а Дг — безразмерный параметр, отражающий концентрацию первичных прокоагулянтов в ткани непосредственно у стенки сосуда:

Saad. Iterative Methods for Sparse Linear Systems (SIAM, 2003), 2nd edn

:

18

14

12

ш

ю

"6

А

О

0 50 100 150 200 250 300 350

гге

Рис. 2. Параметрическая диаграмма. Диаграмма отображает, при каких величинах интенсивности впрыска активирующих веществ (величина Дг) и каких скоростях потока (Ие) имеет место пороговая активация системы свертывания. Область параметров, в которой жидкое состояние крови устойчиво (зона "I"), и область, в которой имеет место запуск процессов тромбообразования (зона "II"), разделены серой зоной, исследование которой затруднено. Параметры расчета: я = 0.5, ё, = 0.5 см.

к

Д2 = М2«о ■ 7—,- л2а (17)

АЛ« - Х1)2во

Как видно из рисунка 2, если Д2 достаточно мало, активации процессов тромбообразования не должно иметь место ни при каком значении числа Рейнольдса. Если же величина параметра Д2 больше определенного минимального значения Д™" (например, Д2 = Д2, см. рис. 2), то существует сразу два порога гидродинамической активации системы свертывания: нижний (Яег для Дг = Дг) и верхний (Де2 для Д2 = Д2). Если скорость потока достаточно мала (.йе < /?ех), то на всей поверхности бляшки выполняется условие ¡ТяЛ.I < 711 показывающее что прокоагулогические факторы в такой ситуации практически не инфильтруются в кровоток. При увеличении скорости потока изображающая точка па диаграмме со временем перейдет в зону "II" (т.е. пересечет границу устойчивости жидкого состояния крови, см. рис. 2), то есть процессы тромбообразования должны активироваться. Если же скорость потока станет достаточно большой (В,е > Де2), то процессы конвективного сноса

веществ станут доминировать над автокаталптнческимп процессами наработки факторов свертывания. Макроскопическое тромбообразование при этом не запускается. Такого рода режимы можно ассоциировать с бессимптомными разрывами атеросклеротическпх бляшек.

Для ряда точек, принадлежащих области "1Г(см. рис. 2), удалось вычислить время ожидания запуска процессов гелеобразования Т*. Оказалось, что для всякого фиксированного числа РеГшольдса (Re) Т* изменяется в соответствии с асимптотическим соотношением:

(Д2 - ¿г")7" 3 = Ci = const, (18)

Кроме того, оказалось, что для случаев, когда изображающая точка системы принадлежит области "II", при приближении к левой границе области

"Н" при фиксированном Дг справедливо:

(Re - Re,:r,t)T*3 = С2 = const (19)

Из выражений (18) и (19) следует, что время запуска процессов гелеобразования степенным образом возрастает при приближении к границе устойчивости жидкого состояния крови. Этот вывод, помимо прочего, представляет интерес в свете общей теории фазовых переходов первого рода, в которой были получены схожие скейлпнговые соотношения, связывающие степень пересыщения системы (т.е. ее метастабнльности) и скорость образования в ней закритических зародышей (т.е. скорость нуклеации) новой фазы20.

В работе специально уделено внимание исследованию влияния геометрических параметров бляшки па пороговую активацию системы свертывания крови. Для этого, при фиксированном Дг было проведено сканирование плоскости (Re, s, d), где d = d/Ly (см. формулу (1)).

Оказалось, что в пространстве параметров (Re,s,d) области, в которых жидкое состояние крови устойчиво (зопа'Т') и области, в которых имеет место запуск процессов тромбообразовання (зона "II"), разделены седлообразной поверхностью. Три сечения этой поверхности плоскостями d = const приведены на рисунке 3.

20I.M. Lifshitz, V.V. Slyozov // J. Phys. Chem. Solids 19, 35-50 (1961); V.V. Slezov. Kinetics of First-Order Phase Transitions (John Wiley к Sons, 2009)

0.1 0.

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9

Сечение пространства (Re, s, d) плоскостью d = ¿.,0Айе = 0.4 проходит через сед-ловую точку поверхности, разграничивающей зоны Т и "II", Из рисунка 3 видно, что если атеросклеротическая бля ш-ка достаточно узкая (а именно, если d < '/«„;,//,). то существует целый интервал значений степени перекрытия просвета сосуда (s), в котором макроскопическое тромбообразование не запускается (см. рисунок За)21. В этом случае запуск макроскопического тром-

либо для достаточно

Рис. 3. Сечения поверхности потери устойчивости жид- бообразования возможен кого состояния крови плоскостями d = const в пространстве (s,Re,d). Зона "I" отвечают устойчивому жидкому состоянию крови, зона "II" (обозначена на малых бляшек (s яз рисунке штриховкой) - запуску процессов тромбооб- 0.8 ... 0.6) либо для бля-разования. а — d = 0.3, b — d = 0.4, с — d = 0.5.

Плоскость d = 0.4 проходит через седловую точку. шек> практически перерасчет проводился при Д2 = 19. крывающих сосуд (s «

0.2). Если же бляшка достаточно пологая (d > dsa(idie), зона "II" — односвяз-

Стоит заметить, что как и в случае узких, так и в случае пологих бляшек,

При этом зона "II" является двусвязной

диапазон гидродинамических параметров, при котором имеет место запуск процессов тромбообразования, значительно шире для небольших бляшек, чем для бляшек, практически перекрывающих сосуд. Это дает основания предположить, что, при прочих равных условиях, с точки зрения активации плазменного звена системы свертывания крови именно небольшие (в указанном выше смысле) бляшки могут представлять наибольшую опасность.

В Главе V описано несколько найденных численно характерных сценариев развития процессов тромбообразования.

В ряде случаев процессы формирования макроскопических сгустков в рассматриваемой системе не запускаются, в то время как имеет место формирование мелкодисперсных сгустков фибрина {микросгустков). При наличии застойной зоны микросгустки в основном скапливаются в ее окрестности. При этом в результате численных расчетов удалось установить, что в застойной зоне имеют место два локальных максимума концентрации молекул фибрина (Mi и М2).

В тех случаях, когда в системе наблюдался запуск процессов макроскопического тромбообразования, зародышеобразование новой фазы (полимерного геля) всегда стартовало из окрестностей одного из этих локальных максимумов. А именно — нуклеация всегда происходила в окрестности точки соприкосновения сепаратрисы с границей (reattachment point, см. рис. 4а). Вслед за нуклеацией, как показали численные расчеты, всегда наступала стадия формирования нитевидной фибриновой структуры, растущей вдоль сепаратрисы, разделяющей пролетные и кольцевые тракетории движения жидких частиц (см. рис. 4Ь). Рост этой нитевидной структуры происходил за счет налипания на нее движущихся в потоке фибриновых микросгустков. После появления макроскопической фибриновой нити дальнейшие события, в зависимости от конкретных параметров задачи, могли развиваться следующими способами: 1. Рост нитевидной структуры вдоль сепаратрисы в определенный момент сменялся ее заворачиванием в зоне возвратного течения в клубок, после чего имело место полное желирование в застойной зоне. В итоге формиро-

1 0390

ЮООО

< 8000

6000

4000

2000

Рис. 4. Иллюстрации к описанию сценариев образования солидных тромбов в интенсивном течении. На рисунках градациями серого обозначено среднее значение количества мономеров в полимерных цепях фибрина Максимум шкалы соответствует условию образования геля (см. выражение (11)). а — нуклеация сгустка, Ь — образование нитевидной структуры, с — зарастание застойной зоны из двух центров, с! — формирование солидного тромба.

вался крупный солидный тромб (см. рис. 4с]).

2. Наряду с нитью, растущей вдоль сепаратрисы от исходного центра нукле-ации, в определенный момент времени в застойной зоне появляется еще один центр полимеризации фибрина, расположенный в застойной зоне вблизи стенки сосуда (см. рис. 4с). Какое-то время продолжался рост обоих сгустков. В конечном итоге в застойной зоне формировался один крупный солидный сгусток (см. рис. 4(1).

Рис. 5. Флотирующая фибриновая структура, образующаяся в интенсивном течении. На рисунке градациями серого обозначено среднее значение количества мономеров в полимерных цепях фибрина Максимум шкалы соответствует условию образования геля (см. выражение (11)).

3. Нитевидная структура со временем утолщалась, однако ее рост не приводил в дальнейшем к формированию солидного тромба. Формировалась флотирующая в потоке фибриновая структура, лишенная четкой границы раздела фаз. Вслед за флотирующей структурой вниз по потоку тянулся шлейф микросгустков фибрина (см. рисунок 5).

Стоит заметить, что именно измельчение численной сетки не только в пристеночной области, но и вдоль сепаратрисы, разделяющей пролетные и кольцевые траектории жидких частиц (см. рис. 1), позволило выявить сам факт существования макроскопических фибриновых нитевидных структур и исследовать процессы их формирования.

Проведенные расчеты позволили установить типичные сценарии развития событий, имеющих место при активации системы свертывания в интенсивных течениях. Удалось выявить ключевые события, которые могут служить ранними индикативными предвестниками последующих тромботиче-ских осложнений. К числу таких ранних предвестников, безусловно, относится появление фибриновой нити (см. рис. 4Ь). Теоретические исследования процессов рассеяния звуковых волн на фибриновых структурах свидетельствуют в пользу того, что такая нить может поддаваться детектированию ультразвуковыми методами.

В Главе VI анализируются ограничения сформулированной математической модели и использованных численных методов, обсуждаются полученные результаты и их возможная практическая значимость.

В Заключении приведены основные результаты диссертации.

В приложениях диссертации приводятся краткие обзоры современных представлений о влиянии внутрисосудистого кровотока на проницаемость сосудистых стенок и о влиянии атеросклероза на процессы тромбообразования, приводится безразмерный вид уравнений модели и таблица значений параметров модели.

Основные результаты диссертации

1. Проведено комплексное исследование процессов внутрисосудистого свертывания крови в стенозированных сосудах с учетом влияния характера внутрисосудистого кровотока на проницаемость сосудистых стенок по отношению к прокоагуляционным факторам с применением современной технологии математического моделирования и вычислительного эксперимента.

2. Предложены методы построения неструктурированных сеток, пригодные для численного исследования процессов тромбообразования в интенсивных течениях с нетривиальной топологией.

3. Предложенные методы и алгоритмы реализованы в виде комплекса программ для проведения вычислительных экспериментов.

4. Показано, что в интенсивных течениях потеря устойчивости жидкого состояния крови возможна как при интенсификации кровотока, так и при его замедлении. Диапазон скоростей кровотока, при которых имеет место активация процессов тромбообразования, ограничен как сверху, так и снизу.

5. Обнаружено трн характерных сценария развития процессов тромбообразования в застойной зоне. Показано, что в зависимости от скорости кровотока и параметров бляшки активация процессов тромбообразования может приводить как к формированию солидных тромбов, так и флотирующих структур, лишенных четкой границы раздела фаз.

6. Показано, что для всех трех обнаруженных сценариев общей является стадия формирования нитевидной фибриновой структуры, растущей вдоль сепаратрисы, отделяющей застойную зону от области пролетных траекто-

21

рий жидких частиц. 7. Найдены скейлинговые соотношения, связывающие степень закритично-сти системы со временем ожидания начала процессов макроскопического тромбообразования.

Благодарности

Автор работы выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю д.ф.-м.н., проф. Георгию Теодоровичу Гурия. Автор выражает благодарность д.ф.-м.н. К.Г. Гайнуллину за сотрудничество в рамках проекта МНТЦ №3744. Автор благодарит Prof. М.А. Herrero за проявленный к работе интерес. Автор выражает благодарность к.ф.-м.н. С.С. Симакову за критические замечания. Автор благодарит к.ф.-м.н. К.Е. Злобину и к.ф.-м.н. O.A. Дудченко за совместную работу и обсуждение постановки задачи и полученных результатов работы. Автор признателен всем сотрудникам лаборатории математического моделирования биологических процессов Гематологического научного центра за поддержку и благожелательное отношение.

Работа была выполнена при частичной поддержке гранта МНТЦ №3744 "Численное моделирование течения крови и явлений свертываемости в сердечно-сосудистой системе человека".

Список публикаций соискателя по теме диссертации

1. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Пороговая активация внутрисосудистого свертывания крови вследствие повышения пристеночного касательного напряжения // Труды МФТИ. 2012. Т. 4, № 2'. С. 192-201.

2. Рухленко А. С., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Гидродинамическая активация свертывания крови в стенозпрованных сосудах. Теоретический анализ // Компьютерные Исследования и Моделирование. 2012. Т. 4, № 1. С. 155-183.

3. Rukhlenko A. S., Zlobina К. Е., Guria G. Т. Threshold activation of blood coagulation cascade in intensive flow and formation of fibre-like fibrin polymer networks // Proceedings of the International Conference "Instabilities and Control of Excitable Networks: From macro- to nano-systems". Moscow: MAKS Press, 2012. Pp. 113-125.

4. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Теоретический анализ процес-

сов активации плазменного звена системы свертывания крови в условиях стеноза // Научная школа "Нелинейные волны - 2010". Нижний Новгород: ИПФ РАН, 2010. С. 106-107.

5. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Гидродинамическая активация свертывания крови в стенозированных сосудах. Теоретический анализ // 15-ая международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI века". Пущнно: ПНЦ РАН, 2011. С. 216-217.

6. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Гидродинамическая активация свертывания крови в сосудах со стенозом. Теоретический анализ // Международная научная конференция "Современные проблемы математики и ее приложения в естественных науках и информационных технологиях". Харьков: Апостроф, 2011. С. 123-124.

7. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Теоретический анализ гидродинамической активации системы свертывания крови // 54-ая научная конференция МФТИ. Долгопрудный: Изд-во МФТИ, 2011. С. 44-45.

8. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Теоретический анализ гидродинамической активации системы свертывания крови в стенозированном сосуде // Научная школа "Нелинейные волны - 2012". Нижний Новгород: ИПФ РАН, 2012. С. 111-112.

9. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Теоретический анализ гидродинамической активации свертывания крови в стенозированных сосудах // XIX Международная конференция "Математика. Компьютер. Образование". Дубна: РХД Ижевск, 2012. С. 63.

10. Rukhlenko A. S., Zlobina К. Е., Guria G. T. Threshold activation of coagulation cascade in intensive flow and formation of fibre-like fibrin polymer networks // Book of Abstracts of the International Conférence "Instabilities and Control of Excitable Networks: From macro- to nano-systems". Moscow: MARS Press, 2012. P. 46.

11. Рухленко A. С., Злобина К. E., Гурия Г. T. Теоретический анализ активации и ранних этапов развития процессов тромбообразования в стенозированном сосуде //IV Съезд Биофизиков России. T. II. Нижний Новгород: Изд-во ННГУ, 2012. С. 124.

12. Рухленко А. С., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Пороговая активация системы свертывания крови и сценарии ранних этапов развития процессов тромбообразования в интенсивном кровотоке в стенозированных сосудах. Теоретический анализ // Материалы Шестой Всероссийской конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии" (с международным участием). Москва: Изд-во НЦССХ, 2013. С. 354-355.

Рухленко Алексей Сергеевич

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ТРОМВООБРАЗОВАНИЯ В ИНТЕНСИВНЫХ ПОТОКАХ КРОВИ

Автореферат

Подписано в печать 12.04.2013. Формат 60 х 84 1/16. Усл. печ. л. 1,25. Тираж 150 экз. Заказ№118. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский физико-техническиГ институт (государственный университет)" Отдел оперативной полиграфии "Физтех-полиграф" 141700, Московская обл., г. Долгопрудный, Институтский пер., 9

Кафедра физики живых систем Московский физико-технический институт (государственный университет)

На правах рукописи УДК 519.6 + 577.38

04201356198

Рухленко Алексей Сергеевич

Математическое моделирование процессов тромбообразования в интенсивных потоках

крови

Специальность 05.13.18 - Математическое моделирование, численные

методы и комплексы программ

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата- физико-математических наук

Научный руководитель д. ф.-м. н., проф. Гурия Георгий Теодорович

Долгопрудный - 2013

Содержание

Введение ......................................................................5

Глава 1. Обзор публикаций по теме диссертации.........12

1.1. Общие представления о системе регуляции свертывания крови 12

1.2. Математическое моделирование процессов свертывания .... 18

1.2.1. Каскадно-кинетическое устройство системы регуляции свертывания крови.....................19

1.2.2. Пространственный рост сгустка..............22

1.3. Математическое моделирование динамики фибриновых полимеров .................................36

1.4. Численные методы в задачах реагирующих течений.......44

1.4.1. Способы представления уравнений механики сплошной среды и методы дискретизации уравнений........44

1.4.2. Аналитические оценки численной диффузии для метода конечных объемов....................47

1.5. Релевантность существующих моделей и численных методов исследованию процессов свертывания крови в интенсивных течениях ................................52

Глава 2. Математическая модель...................54

2.1. Геометрия задачи..........................54

2.2. Базовые уравнения модели.....................55

2.3. Начальные и граничные условия..................60

2.4. Анализ числа управляющих параметров задачи.........62

Глава 3. Используемые в работе математические методы ... 64

3.1. Численные методы и программные комплексы..........64

3.2. Допущения, использованные при описании процессов полимеризации ................................68

3.3. Методы поиска пороговых значений параметров.........69

Глава 4. Пороговая гидродинамическая активация системы свертывания в интенсивном потоке ................72

4.1. Влияние скорости кровотока на величину порога активации тромбообразования .........................72

4.1.1. Диаграмма устойчивости жидкого состояния крови . . 72

4.1.2. Скейлинговыс соотношения подобия в окрестности границы потери устойчивости.................76

4.2. Влияние геометрии внутрисосудистого препятствия на активацию процессов тромбообразования.................77

Глава 5. Характерные сценарии развития процессов тромбообразования в интенсивном потоке .................. 80

5.1. Нуклеация роста сгустка......................80

5.2. Типичные сценарии пространственного роста сгустка......83

Глава 6. Практическая значимость результатов проведенных исследований...............................90

Заключение..................................98

Благодарности................................100

Список использованных источников..................101

Приложение 1. Обзор современных представлений о влиянии интенсивности внутрисосудистого кровотока на изменения проницаемости слоев сосудистой стенки.............133

Приложение 2. Роль атеросклероза в процессах тромбообразо-вания....................................135

2.1. Общие представления о природе атеросклеротических процессов 135

2.2. Форма и структура атеросклеротической бляшки........138

2.3. Сведения о влиянии атеросклероза на систему свертывания крови.................................141

Приложение 3. Приведение уравнений к безразмерному виду 145

Приложение 4. Таблица значений параметров модели.....148

Введение

Математическое моделирование процессов свертывания крови и исследование условий, при которых имеет место активация системы свертывания и стремительное формирование тромбов, представляется крайне важной задачей, в связи с поиском путей диагностики и лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний [223].

К настоящему времени поведение системы свертывания достаточно подробно изучалось применительно к условиям полного перемешивания [54, 70, 75, 214], бесконвективным условиям [8, 185, 187, 188, 237], и условиям медленного потока (Re <С 1, где Re — число Рейнольдса) [57, 106, 117, 132, 141, 211, 212, 268].

С математической точки зрения описание динамики процессов смены кровью своего агрегатного состояния в системах с полным перемешиванием сводится к анализу систем обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих кинетику превращения ключевых биохимических компонентов, участвующих в сети каскадных автокаталитических реакций. Трудность такого описания заключается в недостаточной определенности входных данных, в частности, констант скоростей реакций [58]. Проблемы, связанные с математическим моделированием таких систем, остаются открытыми и по сей день [58].

Анализ же пространственных аспектов тромбообразования предполагает решение систем уравнений в частных производных, а также принятия во внимание не только начальных, но и граничных условий. Математические методы анализа пространственных аспектов тромбообразования начали развиваться в середине 90-х годов прошлого века в связи с исследованиями бесконвективных систем, в которых ключевые биохимические компоненты помимо реакций друг с другом участвовали в диффузии по пространству

[185, 187, 188]. В самых ранних работах рассматривались пространственные одномерные системы, к численному анализу которых применялась простейшая явная схема Эйлера [185]. В дальнейшем, благодаря работам Т.К. Старо-жиловой и А.И. Лобанова, численный анализ процессов тромбообразования стал производиться с использованием метода расщепления по физическим процессам [230].

Модификация и обобщение метода расщепления по физическим процессам на случай слабоконвективного (Re <С 1) массопереноса в крови, подвергающейся смене агрегатного состояния, позволили проанализировать механизмы пороговой активации процессов свертывания крови в прямоточных и частично склерозированных мелких сосудах [212, 268]. В соответствующих сеточных методах использовались равномерные сетки, а конвективные члены аппроксимировались разностями против потока.

Проведенный анализ показал, что в движущейся крови порог потери устойчивости жидкого состояния при активации процессов тромбообразования определяется не только биохимическими характеристиками системы свертывания, но и условиями течения [117, 132, 141, 211, 212, 268]. При этом для случая медленных течений было установлено, что резкое падение внутрисо-судистого давления может спровоцировать активацию плазменного звена системы свертывания крови и вызвать полное перекрытие кровеносных сосудов тромбами [211].

Математическое описание процессов активации плазменного звена системы гемостаза в интенсивных течениях (Re > 1), свойственных, как правило, крупным артериям и венам, до настоящего времени проводилось только для случая прямоточных сосудов [55, 220]. Теоретический анализ процессов свертывания крови в условиях интенсивных течений в сосудах с атеросклероти-ческими повреждениями до настоящей работы не производился. Такого рода исследования представляются крайне актуальными, так как образующиеся в

крупных склерозированных сосудах сгустки крови могут приводить к летальным исходам, в частности, вследствие закупорки легочных или коронарных артерий [33, 216].

Выяснение механизмов влияния гемодинамических условий на активацию процессов внутрисосудистого свертывания представляет интерес в связи с возможностями коррекции гемодинамики за счет регуляции артериального давления. Как известно, контролю давления в клинической практике придается большое значение [205], причем как резкое повышение давления, так и его понижение считаются опасными в связи с активацией внутрисосудистого тромбообразования [222].

К сожалению, численный анализ процессов тромбообразования в интенсивных течениях в крупных сосудах крайне затруднен. Дело в том, что помимо трудностей, обусловленных проблемами недостаточной определенностью биохимических входных данных и проблемами аппроксимации и сходимости численных схем, применительно к интенсивным течениям в склерозированных сосудах приходится иметь дело с динамикой жидкости со сложной реологией, стратификацией течений крови, и возникновением своего рода застойных зон, отщепленных от "пролетных траекторий" сепаратрисными поверхностями.

При анализе процессов инициации тромбообразования в склерозированных сосудах корректный учет вышеизложенных обстоятельств диктует необходимость использования неравномерных неструктурированных сеток. Построению такого рода сеток и их использованию при анализе процессов тромбообразования посвящена 3-я глава настоящей работы.

При этом проведенный в настоящей работе анализ опирается на представления о ведущей роли плазменного звена системы гемостаза. Представляется уместным отметить, что до настоящего времени возможность инициации процессов внутрисосудистого тромбообразования при увеличении интен-

сивности кровотока связывалась в первую очередь с активацией клеточного (тромбоцитарного) звена системы свертывания крови [18, 34, 124, 269]. Однако, обширный клинический материал, проанализированный в Главе 1 (обзор литературы), свидетельствует в пользу того, что интенсификация кровотока в крупных сосудах может также приводить к запуску и плазменного звена системы свертывания крови, причем при меньших скоростях, чем активация тромбоцитарного звена.

Активация плазменного звена системы гемостаза в интенсивных течениях крови, как было недавно показано [55, 163, 220, 264], далеко не всегда ведет к образованию плотных солидных фибриновых сгустков, имеющих четкую границу раздела фаз. Спектр возникающих в крови структур гораздо богаче. При этом наблюдается четкая стадийность в развитии процессов внутрисосудистого свертывания [264]. В связи с этим, описание различных фаз развития процессов тромбообразования представляет собой актуальную научную задачу.

По сути при теоретическом исследовании процессов смены агрегатного состояния кровью речь идет прежде всего о построении физико-математического аппарата, пригодного для описания массопереноса в многофазной многокомпонентной реагирующей среде. При этом в уравнениях, ответственных за эволюцию картины течения приходится учитывать вклад, обусловленный растущими в потоке фибриновыми микро- и макросгустками, в то время как динамика роста последних определяется помимо прочего степенью их проницаемости по отношению к молекулам растворителя. Таким образом, при описании процесса свертывании крови, речь идет о среде с вообще говоря неременными реологическими свойствами. С физической точки зрения именно характер смены реологии крови "по ходу пьесы" и определяет развитие типичных сценариев и стадийность процессов тромбообразования в стенози-рованных сосудах.

Использование в работе неструктурированных сеток в сочетании с методами разделения по физическим процессам позволило установить ряд характерных сценариев режимов тромбообразования и качественно картировать области параметров, в которых эти режимы могут реализоваться.

Целью настоящей работы являлось математическое моделирование процессов свертывания крови в интенсивных течениях, определение условий пороговой активации плазменного звена системы гемостаза, а также выявление численными методами типичных сценариев запорогового развития процессов тромбообразования.

В настоящей работе была построена математическая модель, описывающая процессы активации плазменного звена системы свертывания крови в интенсивных течениях в стенозированных сосудах. За основу была взята феноменологическая модель активации процессов свертывания, развитая ранее в работах [54, 55]. Построенная модель в сочетании с использованными в работе численными методами позволяет находить величину порога активации системы свертывания крови, а также исследовать характерные сценарии развития ранних этапов процессов тромбообразования в стенозированных сосудах.

В разделе 1.1 главы 1 дается краткий обзор современных представлений о функционировании системы свертывания крови в норме и патологии.

В разделе 1.2 главы 1 представлен обзор математических моделей системы свертывания крови и основных результатов математического моделирования процессов тромбообразования. Продемонстрировано принципиальное отличие ситуаций, имеющих место в медленных течениях по сравнению с интенсивными, связанное с влиянием пристеночной скорости сдвига на проницаемость сосудистой стенки. Кратко обсуждаются проблемы, обусловленные недостаточной определенностью входных данных и низкой точностью некоторых из констант скоростей реакций.

В разделе 1.3 главы 1 в связи с описанием процессов полимеризации фибрина в ходе свертывания крови дается краткий обзор современных представлений о реологических свойствах полимерных растворов.

В разделе 1.4 главы 1 представлен краткий обзор численных методов, используемых при математическом моделировании химических реакций на фоне гидродинамического течения.

Глава 2 посвящена формулировке базовой математической модели, описывающей процессы тромбообразования в интенсивных течениях в стенози-рованных сосудах. Анализируется число истинных управляющих параметров модели.

В главе 3 подробно описываются методы численного анализа, использованные при исследовании сформулированной модели. Дается краткая мотивация выбора численных методов. В работе использовался метод расщепления по физическим процессам на неравномерных расчетных сетках. Измельчение ячеек расчетной сетки проводилось в окрестности областей нуклеации процессов макроскопического тромбообразования. Указываются подпрограммы и сторонние библиотеки, использованные в работе для создания специализированного программного комплекса, позволяющего исследовать процессы внутрисосудистого тромбообразования в широком диапазоне чисел Рейнольд-са (Яе). В частности, разработанный программный комплекс позволяет находить величины порогов активации процессов внутрисосудистого тромбообразования и исследовать характерные сценарии их развития.

В главе 4 представлены результаты математического исследования пороговых эффектов запуска системы свертывания крови. Показано, что в интенсивных течениях запуск процессов тромбообразования возможен в широком диапазоне значений скорости кровотока. При этом упомянутый диапазон ограничен как сверху, так и снизу. Построены диаграммы потери устойчивости жидкого состояния крови. Определены геометрические параметры наи-

более тромбогенных бляшек. Оказалось, наиболее тромбогенно опасносными бляшками являются далеко не самые большие из них. Сделанные в работе выводы, с нашей точки зрения, свидетельствуют в пользу необходимости критического пересмотра показаний к операциям эндоваскулярной хирургии, в частности, к операциям стентирования сосудов.

В главе 5 представлены результаты изучения нескольких типичных сценариев развития процессов тромбообразования в интенсивных течениях в сте-нозированных сосудах. Показано, что к числу ранних признаков тромбообразования в стенозированных сосудах следует относить формирование нитевидных фибриновых структур. Такие нитевидные структуры могут рассматриваться в качестве ранних предвестников последующих серьезных тромботи-ческих осложнений.

В главе 6 критически анализируются допущения и ограничения, свойственные постановке задачи и использованным математическим методам, а также обсуждается важность полученных результатов с точки зрения биомедицинских приложений.

В заключении настоящей работы подводятся итоги и формулируются выводы. Выражаются благодарности лицам, содействовавшим выполнению настоящей работы.

Глава 1

Обзор публикаций по теме диссертации

1.1. Общие представления о системе регуляции свертывания крови

Основной физиологической функцией системы свертывания крови (ССК) является поддержание целостности сосудистого русла [270]. При повреждении участка какого-либо сосуда активируется система свертывания, в результате чего в окрестности повреждения формируется локализованный кровяной сгусток, препятствующий вытеканию крови из сосудистого русла.

Основы представлений о механизмах свертывания крови были заложены в середине XIX века Р. Вирховым [165]. Согласно Р. Вирхову, существует три типа факторов, лежащих в основе тромбоза: изменения химического состава крови, изменение условий течения крови и локальные изменения в сосудистых стенках (т.н. "триада Вирхова") [165].

Представления о свертывании крови как о ферментативном процессе впервые были выдвинуты в XIX веке профессором Дерптского университета A.A. Шмидтом [139]. Впоследствии они были развиты в начале XX века П. Моравицем [104], и в настоящее время они лежат в основе всех современных схем регуляции системы свертывания крови [31].

При этом принято выделять два основных звена системы свертывания крови: плазменное и кл�