автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическая модель роста тромбоцитарного тромба и приложения к моделированию хронических болезней почек

На правах рукописи

Украинец Артем Владимирович

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ РОСТА ТРОМБОЦИТАРНОГО ТРОМБА И ПРИЛОЖЕНИЯ К МОДЕЛИРОВАНИЮ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПОЧЕК

Специальность 05.13.18 Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

о 9 АПР 2009

Москва - 2009

003466429

Работа выполнена на кафедре вычислительной математики Московского физико-технического института (государственного университета) Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

профессор

Лобанов Алексей Иванович Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

доцент

Василевский Юрий Викторович кандидат физико-математических наук Морнев Олег Алексеевич Ведущая организация: Факультет Вычислительной Математики и

Кибернетики Московского Государственного Университета им. М. В. Ломоносова

Защита состоится «

23 » Сил^р-Р/сЛ) 2009 года в ^' часов на заседании диссертационного совета Д 212.156.05 в Московском физико-техническом институте (государственном университете) по адресу: 141700, Московская обл., г. Долгопрудный, Институтский пер. 9, МФТИ, аудитория 903 КПМ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского физико-технического института (государственного университета).

Автореферат разослан «

» 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.156.05,

кандидат физико-математических наук ^—/ Федько О.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Одной из центральных проблем современной нефрологии является быстрый рост числа больных с терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ). Создание, внедрение и совершенствование методов ЗПТ (гемодиализа, перитонеального диализа, гемодиафильтрации, трансплантации почки и др.) является важным достижением медицины XX века. ЗПТ относится к весьма дорогостоящим и высокотехнологичным методам лечения.

Ведущими нефрологами Национального почечного фонда США была разработана концепция хронической болезни почек (ХБП), принятая в настоящее время во всем мире и России. ХБП - наднозологическое понятие, объединяющее всех больных с сохраняющимися в течение 3 и более месяцев любыми патологическими изменениями со стороны почек по данным лабораторных и инструментальных исследований и/или наличием нарушения функции почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации.

Внедрение методов математического моделирования, автоматизации и компьютеризации дает возможность проводить индивидуальный прогноз течения ХБП и скорости прогрессирования нарушения функции почек, связывать ход течения ХБП с нарушениями в функционирования системы свертывания крови (ССК).

При ХБП в почках происходит активация тромбоцитов, поэтому при создании математических моделей ХБП необходимо использовать модели образования тромбоцитарных тромбов, в которых все тромбоциты считаются активированными. Разработке такой модели посвящена значительная часть данной диссертации.

При хронических болезнях почек существенно возрастает риск формирования не только тромбоцитарных, но и фибриновых тромбов (ключевой фактор свертывания — тромбин — является активатором тромбоцитов).

Нарушения деятельности почек могут приводить к нарушениям в ССК, что, в свою очередь, приводит к нарушениям в сердечно-сосудистой системе, а, согласно данным всемирной организации здравоохранения, на первом месте среди причин смертности в мире стоят именно заболевания сердечнососудистой системы.

Одним из самых высокотехнологичных методов лечения заболеваний почек в терминальной стадии является гемодиализ. При этом современные диализные установки представляют собой вычислительный комплекс, управляющий диализной колонкой и подбирающий режимы диализа для каждого конкретного пациента. Основным элементом установки, определяющим эффективность процедуры, является колонка с сорбентом. При прокачке плазмы крови через сорбенты на поверхности заполнения адсорбируются вещества, выводимые в норме через почки. Одним из перспективных сорбентов является угольный пирополимер (УПП).

Создано несколько методов лечения, базирующихся на удалении бело-ксвязанных веществ из асцитической жидкости, плазмы крови и цельной крови с помощью этих адсорбционных материалов. Тем не менее, многие детали взаимодействия в системе альбумин-НБ-УПП до сих пор не ясны.

Цель работы

Целью настоящей работы является создание математической модели формирования тромбоцитарного тромба, разработка программного модуля для численного решения уравнений модели, сопоставление результатов расчетов с экспериментальными данными. Как известно, при хронических болезнях почек существенно возрастает риск формирования как тромбоци-тарных, так и фибриновых тромбов. В связи с этим становится актуальным исследование механизмов неустойчивостей в ССК. В работе разрабатываются (используются) различные математические методы и программные модули как для исследования устойчивости некоторых режимов системы свертывания крови, так и для оценки значений параметров математической модели,

при которых наблюдается максимальное соответствие результатов моделирования и экспериментальных данных.

Научная новизна

Работа посвящена разработке математической модели формирования тромбоцнтарного тромба. Новизна диссертационной работы заключается в следующем:

1. С участием автора построена математическая модель переноса тромбоцитов в сдвиговом потоке в сосуде. Данная модель используется для описания формирования тромбоцнтарного тромба в осесимметричном сосуде. Модель учитывает столкновения тромбоцитов («сдвиговую диффузию») и обратное влияние формирующегося тромба на течение жидкости.

2. С использованием математического аппарата сопряженных уравнений исследована устойчивость автоволновых решений системы уравнений пространственно-временной динамики системы свертывания крови (ССК).

3. На основе оптимизации параметров в системе, описывающих процессы в экспериментальных колонках, сделан вывод о необходимости модернизации описания механизма химических реакций. Предположительно, при адсорбции альбумин-билирубинового комплекса на поверхности угольного пирополимера (УПП) необходимо учитывать активизацию соседних сайтов связывания на поверхности УПП и вводить в рассмотрение автока-талитичность реакций связывания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Алгоритм, позволяющий рассчитывать формирование тромбоцнтарного тромба в осесимметричном сосуде. В программную реализацию алгоритма входит модуль для построения адаптивной сетки, модуль для расчета течения в осесимметричном сосуде переменного сечения, модуль для расчета химических реакций и переноса тромбоцитов.

2. Исследование основных закономерностей формирования тромбоцнтарного тромба в потоке вязкой жидкости. Показано, что при высоких скоро-

стях течения в случае, когда все тромбоциты активированы, на стенках сосуда формируются в основном тромбоцитарные тромбы. При низких скоростях течения тромбоцитарные тромбы формируются медленнее, происходит преимущественно формирование фибриновых тромбов.

3. Вывод об устойчивости остановившегося импульса в ССК в одномерном случае, при этом в точечной системе область параметров соответствует сложным (возможно, хаотическим) колебаниям концентрации. Проведенное исследование показало, что в случае нескольких пространственных измерений в такой системе действительно наблюдаются сложные апериодические режимы.

4. Алгоритм, позволяющий автоматически изменять параметры модели, записанной в терминах обыкновенных дифференциальных уравнений, так чтобы решение системы ОДУ было максимально близко к результатам экспериментальных данных.

Теоретическая и практическая ценность

1. Результаты расчетов, выполненных по построенной математической модели роста тромбоцитарного тромба, демонстрируют качественное согласие с экспериментальными данными. Построенная модель может использоваться как составная часть задачи моделирования хронических болезней почек. Разработанный в диссертации алгоритм может служить для расчета широкого класса других задач (химические реакции в проточном реакторе изменяемой формы).

2. Исследована устойчивость некоторых автоволновых режимов (останавливающийся импульс, спиральная волна) в математической модели свертывания крови с учетом переключения активности тромбина.

3. Разработан алгоритм, позволяющий автоматически находить оптимальные коэффициенты системы ОДУ. Его можно использовать при расчетах различных задач медицины и биологии, где зачастую различные параметры известны с точностью до порядка. По результатам расчетов с использова-

нием алгоритма была существенно изменена математическая модель адсорбции альбумин-билирубинового комплекса на поверхности УПП. Кроме того, алгоритм успешно использовался для нахождения оптимальных коэффициентов в задачах горения.

Методы исследований

Разработка математической модели переноса тромбоцитов и формирования тромбоцитарного тромба проводилась с использованием теории дифференциальных уравнений в частных производных. При исследовании в третьей главе использовался аппарат сопряженных уравнений. В четвертой главе применялся метод продолжения по параметру.

Моделирование производилось в среде программирования Microsoft Visual Studio 2003, а также с использованием операционной системы Linux (расчеты на компьютерном кластере).

Апробация и публикации

Публикации по теме диссертации насчитывают 8 работ, в том числе две работы в журналах из списка изданий, рекомендованных ВАК РФ [7, 8]. Результаты работы были доложены на следующих конференциях и научных семинарах и получили одобрение специалистов:

• Научные конференции Московского физико-технического института. Секция вычислительных моделей в механике и биомеханике. (Москва, 2004, 2005,2006);

• IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике. Секция IV - Комплексные и специальные разделы механики. Подсекция IV. 1 - биомеханика (Нижний Новгород, 2006);

• Международная конференция «Numerical geometry, grid génération and high performance Computing» (Москва, ВЦ РАН, 2008).

• Научный семинар на кафедре биофизики биологического факультета Московского Государственного Университета (2004).

• Научный семинар лаборатории физической биохимии системы крови ГНЦ РАМН (2006).

• Научные семинары в лаборатории биофизики отдела строения вещества в Институте Химической Физики РАН (Москва 2005-2009).

• Научные семинары кафедры вычислительной математики Московского Физико-Технического института (Долгопрудный 2005-2009).

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 108 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения и списка использованных источников, включающего 86 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во ВВЕДЕНИИ обосновывается актуальность темы диссертации, формулируется ее цель, представляются результаты, выносимые на защиту, а также определяется научная новизна, теоретическая и практическая значимость полученных результатов.

В ГЛАВЕ 1 представлен краткий обзор публикаций по математическому моделированию тромбоцитарного и плазменного путей тромбообразования.

В ГЛАВЕ 2 описана разработанная с участием автора математическая модель образования тромбоцитарного тромба.

Оценивая последствия столкновения тромбоцитов в кровотоке, предполагается, что размер тромбоцитов много меньше радиуса сосуда, скорость центра масс пары тромбоцитов не изменяется при столкновении и равна локальной скорости крови в месте его расположения. Кроме того, закруткой тромбоцита в сдвиговом потоке можно пренебречь. Тогда механическим результатом столкновений тромбоцитов в потоке крови будет поворот пары вокруг ее центра масс до распада контакта.

Будем считать, что скорость течения достаточно велика, чтобы переносом тромбоцита вдоль оси сосуда можно было пренебречь по сравнению с переносом за время между столкновениями тромбоцитов.

Частота столкновений тромбоцитов в кровотоке V зависит от размера тромбоцитов, их концентрации в кровотоке, скорости течения и удаления от оси сосуда:

В этом интеграле относительная скорость Д>•(/•,х) может быть вычислена, если полагать, что скорость течения крови в сосуде описывается решением уравнений механики сплошной среды, в рамках данной модели — уравнений Навье-Стокса.

В модели использованы упрощенные представления об эволюции состояния тромбоцитов. Предполагается, что следует различать тромбоциты по следующим признакам: пассивные-активные и полные-пустые. При этом для перехода из пассивного в активное состояние требуется (поглощается тромбоцитом) активатор (тромбин), а при переходе из полного в пустое состояние активатор выбрасывается тромбоцитом в кровоток.

Кинетика переходов в приведенной схеме описывается системой четырех уравнений, в которых приняты следующие обозначения: — концентрация активатора; ср — концентрация пассивных тромбоцитов; с/— концентрация активных тромбоцитов; с — концентрация всех активных тромбоцитов; кь к2, к„ — константы скоростей мономолекулярных реакций; к, м>о, т — константы функции, определяющей характер реакции перехода пассивных тромбоцитов в активные при взаимодействии с активатором (к — коэффициент реакции, м>0— константа Михаэлиса, т — степень):

(1)

о

Предполагается, что изменения концентрации описываются уравнениями

г) XV

= -кы + к,с, + (V, Vw) + Д,.сКУ(УМ>), (2)

Э /

^=+(УУср)+ЛуО^+О^С,), (3)

О I

а г

= /(*,, и-) + (V, V с) + Шуф^+Б^с), (5)

где через обозначена проекция вектора градиента концентрации на направление вектора скорости течения жидкости, — проекция вектора градиента на направление, нормальное к направлению скорости, мало, а □ агV, где V определяется выражением (1). Значения параметров: кК = 2,0, к\ = 15,0, кг = 0,5, к = 20,0, т = 2.0. Для уравнений переноса тромбоцитов в потоке задаются граничные условия. На входе в сосуд заданы значения всех концентраций как функции времени, на выходе — свободные (неотражающие) граничные условия. На оси сосуда ставятся условия симметрии, на стенке сосуда диффузионный

поток активатора (тромбина) по нормали к стенке равен нулю = 0, поток

Эп

тромбоцитов на активированный участок стенки (см. ниже) определяется

соотношением = — с,=с ,сг,с, где с.(Я-2а) —значение

Эп т р 1

концентрации тромбоцитов на расстоянии К-2а от стенки сосуда.

В ходе процесса тромбообразования форма сосуда может меняться (при этом на неё не накладывается ни каких ограничений), возникает необходимость решать задачу о течении вязкой жидкости в осесимметричном сосуде произвольной формы (рис. 1).

Рис. 1. Примерный вид сосуда и сечения расчетной области.

Возможности разработанного программного комплекса демонстрируются на примере тестовых двумерных задач:

• течение вязкой жидкости в сосуде переменного сечения;

• моделирование тромбообразования в случае почечной патологии, когда все тромбоциты в потоке крови можно считать активированными;

• моделирование тромбообразования для полной системы уравнений с учетом распределения тромбоцитов по состояниям.

Таким образом, для решения задачи в целом необходимо решить три промежуточные задачи: построение адаптивной сетки, расчет гидродинамического течения, расчет химических реакций и переноса вещества.

При этом предполагается, что время вязкой релаксации существенно меньше времени тромбообразования, поэтому в каждый момент времени течение крови можно считать стационарным.

Описание методики расчета гемодинамического течения проводится с использованием системы уравнений Навье-Стокса, записанной в цилиндрической системе координат. Течение предполагается осесимметричным, поэтому задача рассматривается в г-г геометрии. В основу метода положена модель искусственной сжимаемости, в которой эллиптическое уравнение неразрывности заменяется гиперболическим уравнением.

Для численного решения задачи в расчетной области строится адаптивная сетка с использованием аппарата сплайнов или вариационных методов. При

решении гидродинамической части задачи для удобства расчета используется преобразование координат, отображающее исходную расчетную область в прямоугольник. Сеточные линии построенной адаптивной сетки переходят в прямые.

Для численного решения системы уравнений вязкой несжимаемой жидкости используется полностью неявная двухслойная гибридная разностная схема (схема с разнесенными разностями второго порядка аппроксимации по пространственным переменным, в которой давление и угловую скорость отнесены к центрам ячеек разностной сетки, а радиальная и осевая скорости - к центрам соответствующих ребер ячейки).

Конвективные члены аппроксимируются разностями, ориентированными «вверх по потоку». Там, где возникает необходимость определять значения функции в точках сетки не соответствующих их положениям, используются полусуммы ближайших сеточных значений этих функций.

Построенный алгоритм и реализованный программный модуль позволяют рассчитывать течение жидкости (крови) в широком диапазоне чисел Рей-нольдса и в сосудах различной формы. Полученные решения для конфузора демонстрируют согласие с результатами, полученными аналитическим путем

скорости (Уг) для случая сформировавшегося возвратного течения за препятствием. Г<е~ 100. Стрелками показано векторное поле скоростей.

Рис. 3. На рисунке изображено распределение (в изолиниях) осевой компоненты скорости (Уг) для случая сформировавшегося возвратного течения за препятствием. Яе-ЮО. Стрелками показано векторное поле скоростей.

Кроме того, был выполнен расчет течения в стенозированном сосуде при больших числах Рейнольдса. За препятствием также образуется зона возвратного течения (рис. 2 и 3).

Для решения системы (2-5) применяется метод разделения по физическим процессам. На первом шаге считается реакционная часть методом Гира, на втором шаге считается диффузионная часть вариационно-разностным методом.

Известно, что при воспалительных заболеваниях почек одним из самых опасных, с точки зрения образования тромбов, участков кровеносной системы человека является брюшная вена. В случае, когда все тромбоциты активированы, упрощается система (2-5), достаточно рассмотреть эволюцию активных тромбоцитов (при ХБП все тромбоциты активированы). Вместо четырех уравнений можно использовать лишь одно

^ = /(с, к) + (V, Ус) + сИО;У,с+ОхУ^), а (

где с — концентрация всех активных тромбоцитов.

Ниже приведены результаты расчетов для различных скоростей течения крови. Все тромбоциты активированы, коэффициент диффузии считался постоянным. Как видно из результатов расчетов, с увеличением скорости потока значительно возрастает скорость роста тромба. Так как начальная концентрация тромбина оказалась достаточно большой, при Яе = 100 концентрация за растущим тромбом не обращается в ноль, что случалось при

расчетах с меньшей концентрацией, когда все поступающие в данный участок сосуда тромбоциты расходовались на формирование тромба. Кроме того, тромб растет вниз по потоку. При налипании тромбоцитов на стенку площадь активной границы увеличивается. Время роста тромба составляло ~5 с, что в несколько раз меньше характерных времен роста in vivo. Причина — большая концентрация тромбоцитов в модельной задаче (в 3 раза больше физиологической нормы) и большая скорость потока.

Рис. 4. Распределение концентрации Рис. 5. Распределение концентрации

При малой скорости потока происходит агрегация практически всех тромбоцитов на стенке в окрестности активной зоны. В результате за тромбом возникает область с практически нулевой концентрацией тромбоцитов.

ГЛАВА 3 посвящена исследованию устойчивости некоторых режимов в математической модели свертывания крови с учетом переключения активности тромбина. Для описания модели используется система уравнений, записанных в безразмерном виде, приведенная ниже. Первое уравнение системы описывает изменения концентрации активатора системы свертывания— тромбина (переменная и). Тромбин является авто каталитической

/

активных тромбоцитов (трехмерная поверхность), граница сосуда и граница активной зоны (жирные линии) и поле скоростей потока жидкости (стрелки). Число Рейнольдса Яе-1.

активных тромбоцитов (трехмерная поверхность), граница сосуда и граница активной зоны (жирные линии) и поле скоростей потока жидкости (стрелки). Число Рейнольдса Яе-ЮО.

переменной. Второе уравнение описывает изменение концентрации ингибитора свертывания — протеина С (переменная у). Третья переменная модели (и1) соответствует XI фактору свертывания.

Для исследования устойчивости используется аппарат сопряженных уравнений. Решение сопряженной системы позволяет выделить класс возмущений, к которым наиболее чувствительна основная задача. Поведение нормы решения сопряженной задачи позволяет судить об устойчивости решения основной задачи к данному классу возмущений (в норме Ь2). В работе исследована устойчивость останавливающихся импульсов тромбина, а также спиральных волн.

Для нелинейной задачи сопряженная система может быть построена неединственным образом. Для исследования устойчивости получающихся стационарных решений задачи (6-8) сопряженная система нелинейных уравнений строилась с помощью формулы Тейлора.

Сопряженная система имеет следующий вид:

ди „ , „ „ Л + Км

—— = и Д и + л .иич 1 - и)--— и,

Э/ 1 + Л>

(б)

^=оАу+к5и2-к6у

о /

(7)

Э IV

~э7

(8)

Эу2 . .. а ^

3 V, _ . .. о ?

где функции g^, g2 и g■¡ могут быть представлены в виде интегралов

В работе был проведен расчет сопряженной задачи на решениях, соответствующих бегущим импульсам (БИ) и спиральной волне в основной задаче. Для численного моделирования спиральной волны, в качестве начальных условий для основной задачи в одной половине расчетной области был взято распределение концентраций, соответствующее установившейся форме БИ. Во второй половине области концентрации всех веществ брались нулевыми.

На рис. 6 показан класс возмущений уь к которым наиболее чувствительны решения типа спиральной волны. Оно имеет максимум в окрестности центра спиральной волны. Норма решения сопряженной задачи убывает со временем, что вполне согласуется с устойчивостью автоволн при данных значениях параметров. Отметим, что такие возмущения не разрушают спиральные волны в системе, а переводят одну спиральную волну в другую, с близким расположением центра волны.

В рассмотренной математической модели динамики свертывания крови обнаружены как традиционные для систем «реакция-диффузия» решения типа бегущих импульсов, спиральных волн, так и решения с остановкой автоволны тромбина на конечном расстоянии от места активации, и решения, не зафиксированные ранее в моделях реакционно-диффузионного типа. В одномерном случае устойчивость этих режимов была исследована ранее. Результат оказался несколько неожиданным— остановившийся импульс

оказался устойчивым, хотя в точечной системе область параметров соответствовала хаотическим колебаниям концентрации.

Проведенное исследование показало, что в случае нескольких пространственных измерений в такой системе действительно наблюдаются сложные апериодические режимы. Спиральные волны, соответствующие неустойчивому фокусу и устойчивому предельному циклу в точечной системе, являются грубыми. Наиболее чувствительны они к начальным возмущениям в окрестности центра спиральной волны.

В ГЛАВЕ 4 рассматриваются некоторые проблемы моделирования современных установок диализа. В частности, рассматривается математическая модель взаимодействия угольного пирополимера (УПП) с искусственной системой, включающей альбумин и билирубин. Заболевания печени стоят на 8-9-м местах среди причин смертности населения репродуктивного возраста в развитых странах, что делает разработку установок диализа актуальной проблемой. Создано несколько методов лечения, базирующихся на удалении белоксвязанных веществ из асцитической жидкости, плазмы крови и цельной крови с помощью этих адсорбционных материалов. Тем не менее, многие детали взаимодействия в системе альбумин-НБ-УПП до сих пор не ясны.

Для описания химических реакций процесса используется следующая система обыкновенных дифференциальных уравнений

— - КА1В '^з(Л) ~ х\ ~хъ ~Х1—Х2 2д:4) —

а ?

' (Во ~ х1 — х2 — 2х4 ) —

к^х^ ) А'д.Ту к|(("0 х2 ухх-^), (9)

—- = к6(С0-х2 - пхз)(В0 - хх - х2 - 2х4)-кьх2 + кдх^(С0-х2-пхг)"+1 +

+/5 х4(С0-х2-пх}), (10)

дх

—- = к5{С0-х2-пх3)"(Ай-х1-хг-х4)-к1хг+к9х1(С0-х2-пх3)"+1, (11) с11

~~~ = КА!В ■к4х1(В0 — х1 — х2 — 2х4) — к4х4 — к10х4(С0 — х2 — пх3). (12)

а1

здесь X] - комплекс альбумин-билирубин (связь через первичный сайт), х2 -комплекс билирубин-УПП, х3 - комплекс альбумин-УПП, х4 - комплекс альбумин-билирубин (связь через первичный и вторичный сайты). Константы реакций и Со ранее определялись с использованием программы ёВэо^е 5 по экспериментальным данным.

Для оценки параметров математической модели по экспериментальным данным строится программная методика, позволяющая автоматически подбирать коэффициенты системы ОДУ путем минимизации функционала среднеквадратичного отклонения.

Таблица 1а. Экспериментальные данные №1 (и = 1).

Параметр Новое значение Значение функционала Новое значение функционала

^5,7,9 1.63-104 / 3.77 / 1.49-104 7.64-10"3 3.91-10"3

£5,8,12 1.99-101/-2.08 -10"3/ 9.82-10"4 7.64-10"3 1.17-10"3

В ходе расчетов производилась оптимизация до трех параметров задачи. Результаты расчетов приведены в таблицах 1а, б и на рис. 7а, б.

Таблица 16. Экспериментальные данные №2 (я = 5).

Параметр Новое значение Значение функционала Новое значение функционала

-^5,8,12 1.59-1012/-1.2 -10"3 / 2.43-10"3 5.40-10"3 2.13-10'3

-^5,8,10 2.61-Ю11/-4.79-10"4/6.92-Ю-4 5.40-10"3 4.86-Ю-4

О 50 100 150 2С0 250

Рис 7а. Экспериментальные данные №1. Рис 76. Экспериментальные данные №2.

,.. Штрихованная линия соответствует реше-

Штрихованная линия соответствует г ... ,„. 1 1

нию системы (15-18) с новыми значениями

решению системы (15-18) с новыми параметров к$,к% и к\г, сплошная линия —

i,i k, kg и кю-

значениями параметров к$, кт и к9,

сплошная линия — к$, к% и к\г-Как видно из рис. 8, значение функционала среднеквадратичного отклонения уменьшается с увеличением количества варьируемых параметров, а решение системы ОДУ (9-12) становится все ближе к экспериментальным данным. В ходе расчетов по оптимизации параметров было обнаружено, что один из параметров, а именно к% становится меньше нуля. Это означает, что вторая реакция в системе (9-12) является автокаталитической. Данный факт привел к необходимости существенного изменения модели и ее уравнений. В настоящее время проводится работа по созданию улучшенной модели, которая бы учитывала автокаталитическое поведение билирубина.

Построенный метод оказывается применимым и в ряде других случаев. В частности, он использовался для нахождения оптимальных параметрах в некоторых задачах горения. Основным ограничением по использованию методики оказывается требование непрерывности производных функций правой части по параметрам. Так, программный модуль оказывается неприменимым в окрестности точек бифуркации в системах ОДУ.

0,003 0,007

3 0.006

| 0,005

X

.§: 0,004

у

5 0,003

¡г

в

" 0.002 0,001 0,000

Рис. 8. Оптимизация функционала среднеквадратичного отклонения.

В ЗАКЛЮЧЕНИИ формулируются основные результаты работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. На основании численных экспериментов при помощи созданного автором программного комплекса исследованы основные закономерности формирования тромбоцитарного тромба в потоке вязкой жидкости. Показано, что при высоких скоростях течения в случае, когда все тромбоциты активированы, на стенках сосуда формируются в основном тромбоцитарные тромбы. При низких скоростях течения тромбоцитарные тромбы формируются медленее, происходит преимущественно формирование фибрино-вых тромбов.

2. С использованием математического аппарата сопряженных уравнений исследована устойчивость автоволновых решений системы уравнений пространственно-временной динамики системы свертывания крови (ССК). В рассмотренной математической модели динамики свертывания крови

I 2

Количество опшмизщпемыч параисфон

обнаружены как традиционные для систем «реакция-диффузия» решения типа бегущих импульсов, спиральных волн, так и решения с остановкой автоволны тромбина на конечном расстоянии от места активации, и решения, не зафиксированные ранее в моделях реакционно-диффузионного типа. В одномерном случае остановившийся импульс оказался устойчивым, хотя в точечной системе область параметров соответствовала хаотическим колебаниям концентрации. Проведенное исследование показало, что в случае нескольких пространственных измерений в такой системе действительно наблюдаются сложные апериодические режимы. При этом необходимо низкочастотное надпороговое возмущение системы в направлении, перпендикулярном направлению распространения волны.

3. На основе оптимизации параметров в системе, описывающих процессы в гемодиализных колонках, сделан вывод о необходимости модернизации описания механизма химических реакций. Предположительно, при адсорбции альбумин-билирубинового комплекса на поверхности угольного пирополимера (УПП) необходимо учитывать активизацию соседних сайтов связывания на поверхности УПП и вводить в рассмотрение автоката-литичность реакций связывания.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лобанов А. И., Украинец А. В. Исследование устойчивости стационарных структур тромбина в математической модели свертывания крови. // МАТЕМАТИКА, КОМПЬЮТЕР, ОБРАЗОВАНИЕ. Сборник научных трудов. -Москва-Ижевск-2004. №11, ч.2,-С.829-836.

2. У крайней А. В. Хаотическая динамика в модели свертывания крови. // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук: Сборник трудов 47-й научной конференции МФТИ, Т. III / Моск. физ.-техн. ин-т,-М„ 2004. -С.48-49.

3. У крайней А. В. Учет клеточной структуры в модели свертывания крови. // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук: Сборник

трудов 48-й научной конференции МФТИ, T.III / Моск. физ.-техн. ин-т-М., 2005. -С.24-25.

4. Буравцев В. #., У крайней А. В. Математическая модель роста тромбоци-тарного тромба. // Аннотации докладов IX Всероссийского съезда по теоретической и прикладной механике. -Т. I.-H. Новгород, 2006. -С. 134.

5. Украинец А. В., Николаев А. В., Лобанов А. И. Об уточнении механизма реакции адсорбции на основе процедуры автоматической оценки параметров системы ОДУ. // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук: Сборник трудов 49-й научной конференции МФТИ, Т. II / Моск. физ.-техн. ин-т- М., 2006. -С.66-67.

6. Buravtsev V. N., LobanovA../., Ukrainets А. V. Mathematical model of platelet thrombus formation. // Proceedings of the International Conference «Numerical geometry, grid generation and high performance computing» / A. A. Dorodnicyn Computing Center Russian Academy of Sciences, Moscow, 2008. -P.33-36.

7. Куриленко И. А., Лобанов А. И., Украинец А. В. Численное исследование устойчивости некоторых автоволновых решений математической модели свертывания крови. // Биофизика -2009. -т.54, вып.1 -С.68-76.

8. Буравцев В. Н., Лобанов А. И., Украинец А. В. Математическая модель роста тромбоцитарного тромба. // Математическое моделирование -2009. -т.21, №3 -С.109-119.

В работах с соавторами лично соискателем выполнены: [1,7] — исследование устойчивости автоволновых режимов в модели ССК с использованием аппарата сопряженных уравнений; [4,6,8] — исследование основных закономерностей формирования тромбоцитарного тромба в потоке вязкой жидкости; [5] — построен алгоритм для автоматической оптимизации параметров системы ОДУ, сделан вывод о необходимости модернизации описания механизма химических реакций.

Украинец Артем Владимирович

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ РОСТА ТРОМБОЦИТАРНОГО ТРОМБА И ПРИЛОЖЕНИЯ К МОДЕЛИРОВАНИЮ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПОЧЕК

Автореферат

Подписано в печать. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Усл. печ. л.. Уч.-изд.л.. Тираж 80 экз. Заказ

Государственное учреждение

Заказ № 130/03/09 Подписано в печать 20.03.2009 Тираж 80 экз. Усл. п.л. 1,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ РОСТА ТРОМБОЦИТАРНОГО

ТРОМБА.

2.1. Математическая модель переноса тромбоцитов в сдвиговом потоке.

2.2. Эволюция состояний тромбоцитов.

2.3 Постановка задачи о течении вязкой жидкости в осесимметричном сосуде.

2.3. Построение сетки.

2.4. Разностная схема для расчета задачи о течении жидкости.

2.4.1. Реализация граничных условий.

2.4.2. Итерационная процедура.

2.5. Тестовые гидродинамические расчеты.

2.5.1. Стенозированный сосуд.

2.5.2. Аневризма.

2.6. Разностная схема для расчета переноса тромбоцитов.

2.7. Результаты расчетов.

2.7.1. Расчеты формирования тромбов при воспалительных заболеваниях почек.

2.7.2. Полная система.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ УСТРОЙЧИВОСТИ НЕКОТОРЫХ

АВТОВОЛНОВЫХ РЕШЕНИЙ В МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ С УЧЕТОМ ПЕРЕКЛЮЧЕНИЯ АКТИВНОСТИ ТРОМБИНА.

3.1. Математическая модель.

3.2. Сопряженная задача.

3.3. Результаты расчетов.

ГЛАВА 4. АДСОРБЦИЯ АЛЬБУМИН-БИЛИРУБИНОВОГО КОМПЛЕКСА

НА ПОВЕРХНОСТИ УГОЛЬНОГО ПИРОПОЛИМЕРА.

4.1. Математическая модель.

4.2. Алгоритм продолжения по параметру.

4.3. Некоторые результаты методических расчетов.

4.3.1. Оптимизация по одному параметру.

4.3.2. Оптимизация по двум параметрам.

4.3.3. Оптимизация по трем параметрам.

Математическое моделирование давно стало неотъемлемой частью практически любого исследования. В медико-биологических задачах использование численных экспериментов экономит не только время (например, натурный эксперимент может идти неделю или более в силу небольших величин скоростей химических реакций, а расчет на компьютере может занять минуты), но и деньги, так как зачастую используемые компоненты (чистые белки, катализаторы) стоят тысячи долларов. Развитию некоторых методов математического моделирования для решения ряда медико-биологических проблем и посвящена диссертация.

Одной из центральных проблем современной нефрологии и внутренней медицины является быстрый рост в популяции числа больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ) - на 5-8% в год [1]. Создание, внедрение и совершенствование методов ЗПТ (гемодиализа, перитонеального диализа, гемодиафильтрации, трансплантации почки, препаратов, стимулирующих эритропоэз и регулирующих фосфорно-кальциевый обмен) является важным достижением медицины XX века.

В то же время ЗПТ относится к дорогостоящим высокотехнологичным методам лечения и ложится тяжелым бременем на систему здравоохранения. Так, среди населения США распространенность терминальной ХПН с 1992 по 2002 г. увеличилась с 0,6 до 1,1%; расходы на лечение больных терминальной ХПН увеличились с 5,1 до 7,1% бюджета Medicare. В 2010 г. ожидаемые расходы на лечение больных терминальной ХПН в США составят 28 млрд. долларов. В странах ЕС только на обеспечение диализа ежегодно расходуется 2% бюджета здравоохранения. По данным регистра Российского диализного общества число больных терминальной ХПН, получающих ЗПТ, за период 1998-2005 г. увеличилось с 56 до 115 человек на млн. населения. В то же время обеспеченность населения России ЗПТ существенно отстает от потребности в ней. Несмотря на значительные успехи в совершенствовании методов ЗПТ, повышение их эффективности и безопасности, ее проведение связано с существенным снижением качества жизни пациентов и высокой смертностью от сердечно-сосудистых осложнений, в десятки раз превышающей данные общей популяции.

Для решения этой проблемы была разработана нефропротективная стратегия — комплекс диагностических, лечебных и профилактических мер, направленных на раннее выявление больных с нарушенной функцией почек, а также лиц с повышенным риском развития данного нарушения, и всемерного торможения универсальных механизмов прогрессирования нефросклероза с целью предотвращения или отдаления формирования ТПН. Ведущими нефрологами Национального почечного фонда США (NKF) была разработана концепция хронической болезни почек (ХБП), принятая в настоящее время во всем мире и России. ХБП - наднозологическое понятие, объединяющее всех больных с сохраняющимися в течение 3 и более месяцев любыми патологическими изменениями со стороны почек по данным лабораторных и инструментальных исследований и/или наличием нарушения функции почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной с использованием формул Cockcroft-Gault или MDRD.

Распространенность ХБП в популяции [2] высока — 10-15%. В структуре ХБП первое место по частоте занимают больные диабетической нефропатией и пациенты с поражением почек в рамках сердечно-сосудистых заболеваний — гипертонической болезни и атеросклероза. Среди «нефрологических» причин ХБП лидирует хронический гломерулонефрит; существенный вклад в ее развитие вносят хронический пиелонефрит и поликистозная болезнь почек.

В зависимости от степени нарушения функции почек выделяют 5 стадий ХБП. Каждая стадия характеризуется разной степенью риска развития ТПН и сердечно-сосудистых осложнений и требует различной врачебной тактики. 5

Начиная с 3 стадии, больные нуждаются в наблюдении нефрологом. Методы нефропротекции разрабатываются на основе данных экспериментальной медицины, клинических и эпидемиологических исследований, посвященных изучению факторов риска ТПН и механизмов развития нефросклероза, и проходят испытания в ходе проспективных клинических исследований в соответствии с принципами доказательной медицины.

Было показано, что использование современных методов нефропротекции, в частности препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, снижает риск развития ТПН на 30-50%, что дает существенный экономический эффект [3]. В настоящее время в ряде стран (США, Великобритания и др.) созданы национальные рекомендации по диагностике ХБП и ведению больных.

Внедрение принципов диагностики ХБП и нефропротекции в практическую медицину во всем мире встречает значительные трудности. Они связаны, в первую очередь, с тем, что для ранней диагностики ХБП, то есть ее выявления на стадии, когда эффективность лечебно-профилактических мер наиболее высока, а затраты на их проведения самые низкие, необходим скрининг лиц, не информированных о наличии у них риска заболевания почек, нередко считающих себя абсолютно здоровыми. Актуальна задача разработки методологии, облегчающей освоение врачами-ненефрологами принципов диагностики ХБП и ведения больных, делающей более доступными и удобными для практического применения разработанные на сегодняшний день лечебно-диагностические алгоритмы.

Одним из самых дорогих методов лечения заболеваний почек в терминальной стадии является гемодиализ. При этом современные диализные установки представляют собой вычислительный комплекс, управляющий диализной колонкой и подбирающий режимы диализа для каждого конкретного пациента. Основным элементом установки, определяющим эффективность процедуры, является колонка с сорбентом. При прокачке плазмы крови через 6 сорбенты на поверхности заполнения адсорбируются вещества, выводимые в норме через почки. Одним из перспективных сорбентов является угольный пирополимер (УПП). При этом актуальной является задача описания механизма адсорбции на его поверхности.

При ХБП в почках происходит активация тромбоцитов (клеточных элементов, участвующих в формировании тромбов), что может приводить к серьезным последствиям для организма. Для создания математических моделей ХБП можно считать все тромбоциты активированными. Система кровеносных сосудов человека состоит из венозного и артериального деревьев. В венозных сосудах скорость течения мала, в них образуются, в основном, фибриновые тромбы. Артериальное дерево характеризуется высокими скоростями течения крови (и, соответственно, большими числами Рейнольдса). В артериальном дереве в первую очередь формируются тромбоцитарные тромбы, риск образования которых возрастает при ХБП вследствие активации тромбоцитов. Разработке математической модели образования тромбоцитарного тромба (в том числе, когда все тромбоциты активны) посвящена значительная часть диссертации.

При хронических болезнях почек существенно возрастает риск формирования не только тромбоцитарных, но и фибриновых тромбов (ключевой фактор свертывания — тромбин — является активатором тромбоцитов). Нарушения деятельности почек могут приводить к нарушениям в системе свертывания крови (ССК), что, в свою очередь, приводит к нарушениям в сердечно-сосудистой системе. Согласно данным всемирной организации здравоохранения [4] на первом месте среди причин смертности в мире стоит ишемическая болезнь сердца — заболевание, обусловленное недостаточностью кровоснабжения сердечной мышцы (рис. 1). В связи с этим становится актуальным исследование механизмов неустойчивостей в ССК.

Коронарные артерии

Окклюзия артерии

Поврежденная мышца, при коронарной окклюзии повреждается сердечная мышца

Рис. 1. Инфаркт вызван окклюзией коронарной артерии [5]

Таким образом, изучение системы свертывания крови и механизма тромбообразования имеет огромное значение для медицины. Математическое моделирование процесса свертывания помогает осмыслить накопленный экспериментальный материал и выбрать правдоподобные гипотезы устройства этой сложной системы.

Целью настоящей работы является создание математической модели формирования тромбоцитарного тромба, разработка программного модуля для численного решения уравнений модели, сопоставление результатов расчетов с экспериментальными данными.

В работе разрабатываются (используются) различные математические методы и программные модули как для исследования устойчивости некоторых режимов системы свертывания крови, так и для оценки значений параметров математической модели, при которых наблюдается максимальное соответствие результатов моделирования и экспериментальных данных.

Новизна диссертационной работы заключается в следующем: 1. С участием автора построена математическая модель переноса тромбоцитов в сдвиговом потоке в осесимметричном сосуде с недеформируемыми стенками. Данная модель используется для описания формирования тромбоцитарного тромба в сосуде. Модель учитывает диффузию, вызванную столкновениями тромбоцитов («сдвиговую диффузию») и обратное влияние формирующегося тромба на течение жидкости.

2. С использованием математического аппарата сопряженных уравнений исследована устойчивость автоволновых решений системы уравнений пространственно-временной динамики системы свертывания крови (ССК).

3. На основе оптимизации параметров в системе, описывающих процессы в экспериментальных колонках, сделан вывод о необходимости модернизации описания механизма химических реакций. Предположительно при адсорбции альбумин-билирубинового комплекса на поверхности угольного пирополимера (УПП) необходимо учитывать активизацию соседних сайтов связывания на поверхности УПП и вводить в рассмотрение автокаталитичность реакций связывания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Алгоритм, позволяющий рассчитывать формирование тромбоцитарного тромба в осесимметричном сосуде. В алгоритм входит модуль для построения адаптивной сетки, модуль для расчета течения в осесимметричном сосуде переменного сечения, модуль для расчета химических реакций и переноса тромбоцитов.

2. На основании численных экспериментов при помощи созданного автором программного комплекса исследованы основные закономерности формирования тромбоцитарного тромба в потоке вязкой жидкости. Показано, что при высоких скоростях течения в случае, когда все тромбоциты активированы, на стенках сосуда формируются в основном тромбоцитарные тромбы. При низких скоростях течения тромбоцитарные тромбы формируются медленнее, происходит преимущественно формирование фибриновых тромбов.

3. В одномерном случае в ССК остановившийся импульс оказывается устойчивым, хотя в точечной системе область параметров соответствует 9 сложным (возможно, хаотическим) колебаниям концентрации. Проведенное исследование показало, что в случае нескольких пространственных измерений в такой системе действительно наблюдаются сложные апериодические режимы.

4. Алгоритм, позволяющий автоматически изменять параметры модели, записанной в терминах обыкновенных дифференциальных уравнений, так чтобы решение системы ОДУ было максимально близко к результатам экспериментальных данных.

Теоретическая и практическая ценность полученных результатов:

1. Результаты расчетов, выполненных по построенной математической модели роста тромбоцитарного тромба, демонстрируют качественное согласие с экспериментальными данными. Построенная модель может использоваться как составная часть задачи моделирования хронических болезней почек. Разработанный в диссертации алгоритм может служить для расчета широкого класса других задач (химические реакции в проточном реакторе изменяемой формы).

2. Исследована устойчивость некоторых автоволновых режимов (останавливающийся импульс, спиральная волна) в математической модели свертывания крови с учетом переключения активности тромбина.

3. Разработан алгоритм, позволяющий автоматически находить оптимальные коэффициенты системы ОДУ. Его можно использовать при расчетах различных задач медицины и биологии, где зачастую различные параметры известны с точностью до порядка. По результатам расчетов с использованием алгоритма была существенно изменена математическая модель адсорбции альбумин-билирубинового комплекса на поверхности УПП. Кроме того, алгоритм успешно использовался для нахождения оптимальных коэффициентов в задачах горения.

Апробация и публикации

Результаты работы были доложены на следующих конференциях и научных семинарах и получили одобрение специалистов:

• Научные конференции Московского физико-технического института. Секция вычислительных моделей в механике и биомеханике. (Москва, 2004, 2005, 2006);

• IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике. Секция IV — Комплексные и специальные разделы механики. Подсекция IV. 1 — биомеханика (Нижний Новгород, 2006);

• Международная конференция «Numerical geometry, grid generation and high performance computing» (Москва, ВЦ РАН, 2008).

• Научный семинар на кафедре биофизики биологического факультета Московского Государственного Университета (2004).

• Научный семинар лаборатории физической биохимии системы крови ГНЦ РАМН (2006).

• Научные семинары в лаборатории биофизики отдела строения вещества в Институте Химической Физики РАН (Москва 2005-2009).

• Научные семинары кафедры вычислительной математики Московского Физико-Технического института (Долгопрудный 2005-2009).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. На основании численных экспериментов при помощи созданного автором программного комплекса исследованы основные закономерности формирования тромбоцитарного тромба в потоке вязкой жидкости. Показано, что при высоких скоростях течения в случае, когда все тромбоциты активированы, на стенках сосуда формируются в основном тромбоцитарные тромбы. При низких скоростях течения тромбоцитарные тромбы формируются медленнее, происходит преимущественно формирование фибриновых тромбов.

2. С использованием математического аппарата сопряженных уравнений исследована устойчивость автоволновых решений системы уравнений пространственно-временной динамики системы свертывания крови (ССК). В рассмотренной математической модели динамики свертывания крови обнаружены как традиционные для систем «реакция-диффузия» решения типа бегущих импульсов, спиральных волн, так и решения с остановкой автоволны тромбина на конечном расстоянии от места активации, и решения, не зафиксированные ранее в моделях реакционно-диффузионного типа. В одномерном случае остановившийся импульс оказался устойчивым, хотя в точечной системе область параметров соответствовала сложным (возможно, хаотическим) колебаниям концентрации. Проведенное исследование показало, что в случае нескольких пространственных измерений в такой системе действительно наблюдаются сложные апериодические режимы. При этом необходимо низкочастотное надпороговое возмущение системы в направлении, перпендикулярном направлению распространения волны.

3. На основе оптимизации параметров в системе уравнений, описывающей процессы в гемодиализных колонках, сделан вывод о необходимости модернизации описания механизма химических реакций.

Предположительно, при адсорбции альбумин-билирубинового комплекса на поверхности угольного пирополимера (УПП) необходимо учитывать активизацию соседних сайтов связывания на поверхности УПП и вводить в рассмотрение автокаталитичность реакций связывания.

1. EINahas А. М., Bello А. К. Chronic kidney disease: the global challenge // The Lancet. -2005. Volume 365, Issue 9456. - P. 331-340.2. http://www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm

2. Abbott К. C., Bakris G. L. What have we learnt from current trials? // Med Clin North Am. -2004 Jan. -88(1). P. 189-207.4. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index.html

3. Mendis Sh. и Webber D. Предупреждение инфарктов и инсультов. II ВОЗ, — 2005.-P. 7-10.http://whqlibdoc.who.int/publications/2005/9244546728 rus.pdf)

4. Шапиро Э. Д. Нарушения функции тромбоцитов. — Серия монография «Лечение гемофилии», №19, 1999, -19 с.

5. Colman R . W., Hirsh J., Marder V. J., Clowes A. W., George J. N, Goldhaber S. Z. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. -In:, Eds.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005. -P. 1822.

6. Andrews R. K., Berndt M. C. Platelet physiology and thrombosis. // Thromb Res.-2004. 114. - P. 447-453.

7. Карло К, Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения. — М.: Мир, 1981.-624 с.

8. Fogelson A. L. and Guy R. D. Platelet-wall interactions in continuum models of platelet thrombosis: formulation and numerical solution. // Mathematical Medicine and Biology. -2004. -21. P. 293-334.

9. Wootton D. M., MarkouC.P., Hanson S. R. and KuD.N. A Mechanistic Model of Acute Platelet Accumulation in Thrombogenic Stenoses. // Annals of Biomedical Engineering. -2001. Vol. 29. - P. 321-329.

10. Turitto V. Т., Baumgartner H. R. Platelet deposition* on subendothelium exposed to flowing blood: mathematical analysis of physical parameters. // Trans Am Soc Artif Intern Organs. -1975. -21. -P. 593-601.

11. Keller К. H. Effect of fluid shear on mass transport in flowing blood. // Fed. Proc. -1971. -30 — P. 1591-1599.

12. LevinS. N. Enzyme amplifier kinetics. // Science. -1966. v. 152 (3722). -P. 651-653.

13. Macfarlane R. G. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. // Nature. -1964. v. 202(4931). - P. 498499.

14. Khanin M. A., Semenov V. V. A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. //J. Theor. Biol. -1989. v. 136. - P. 127-134.

15. Willems G. M., LindhoutT., CoenraadH., Hermens W. Т., HemkerH. С. Simulation model for thrombin generation in plasma. // Haemostasis. -1991. — v. 21.-P. 197-207.

16. Kessels H., Willems G. M., Hemker H. C. Analysis of trombin generation in plasma. // Comput. Biol. Med. -1994. v. 24. - P. 277-288.

17. Jones C. J., Mann K. G. A model for the tissue factor pathway to thrombin. II. A mathematical simulation. // J. Biol. Chem. -1994. Vol.269, №37. -P. 23367-23373.

18. BergD. Т., Wileyand M. R., Grinnell В. W. Enhanced protein С activation and inhibition of fibrinogen cleavage by a thrombin modulator.// Science. -1996. -Vol. 273,-P. 1389-1391.

19. Dang Q. D., VindigniA., Di Cera E. Identification of residues linked to the slow-fast transition of thrombin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1995. -Vol. 92.-P. 11185-11189.

20. Атауллаханов Ф. И., Волкова P. И., Гурия Г. Т., Сарбаш В. И. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. Рост тромба in vitro. 11 Биофизика. -1995. т. 40, вып. 6. - С. 1320.

21. Ataullakhanov F. /., Guria G. Т., SarbashV. I., Volkova R. I. Spatio-temporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood. // Biochimica et Biophysica Acta-1998.-v. 1425.-P. 453.

22. Атауллаханов Ф. И., Зарницына В. И., Кондратович А. Ю., Лобанова Е. С., Сарбаш В. И. Особый класс автоволн — автоволны с остановкой — определяют пространственную динамику свертывания крови. // Успехи физических наук. -2002. т. 172, No 6. -С. 671.

23. Лоскутов А. Ю., Михайлов А. С. Введение в синергетику. М.: Наука, ГРФМЛ, 1990. -272 с.

24. Ахромеева Т. С., Курдюмов С. П., Малинецкий Г. Г., Самарский А. А. Нестационарные структуры и диффузионный хаос. М.: Наука, 1992. — 512 с.41 .Синайский Э. Г. Гидродинамика физико-химических процессов. -М.: Недра, 1997.-351 с.

25. Zidney A. L., Colton С. К Augmented solute transport in the shear flow of a concentrated suspension. // Physicochem. Hydrodyn. 1988. -10 (1), -P.77-96.

26. Eckstein E. C., Bailey D.G. & Shapiro A. H. Self-diffusion of particlesin shear flow of a suspension. // J. Fluid Mech. -1977. -79 -P. 191-208.

27. Украинец А. В. Учет клеточной структуры в модели свертывания крови. // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук: Сборник трудов 48-й научной конференции МФТИ, T.III / Моск. физ.-техн. ин-т — М., 2005. С. 24-25.

28. Буравцев В. Н., Украинец А. В. Математическая модель роста тромбоцитарного тромба. // Аннотации докладов IX Всероссийского съезда по теоретической и прикладной механике. -Т. I. -Н. Новгород, 2006. -С.134.

29. Елизарова Т. Г. Квазигазодинамические уравнения и методы расчета вязких течений. М.: Научный мир, 2007. -352 с.

30. Kuharsky A. L., Fogelson A. L. Surface-mediated control of blood coagulation: The role of binding sites densities and platelets deposition. // Biophys J 2001 -80:-C. 1050-1074.

31. Ландау Л. Д., Лившиц E. M. Гидродинамика. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2003 -736 с.

32. Ладыженская О. А. Математические вопросы динамики вязкой несжимаемой жидкости. М.:Наука, 1970. -288 с.

33. Teram R. Une methode de'approximation de la solution des equations de navie-Stokes // Bui. Soc. Math. France -1968 T. 96. - P. 115-152.51 .Белоцерковский M. H. Вычислительная механика. Современные проблемы и результаты. М.:Наука, 1994, -208 с.

34. Котеров В. К, Кочерова А. С., Кривцов В. М. Об одной методике расчета течений несжимаемой жидкости // Журнал вычислительной математики и математической физики -2002. -Т. 42. № 4. -С. 550-558.

35. Вершинин В В., Завьялов Ю. С., Павлов Н. Н. Экстремальные свойства сплайнов и задача сглаживания. -Н. :Наука, 1988. -102 с.

36. Гаранжа В. А. Построение расчетных сеток и геометрическое моделирование — М.: Наука, 2006. —36 с.

37. Иваненко С. А., Гаранжа В. А. Построение расчетных сеток: теория и приложения. // Труды семинара. ВЦ РАН, 24-28 июня 2002, -338 с.5в.Роуч П. Вычислительная гидродинамика. М.: Мир, 1980. -616 с.

38. Srivastava V. P., Saxena М. Two-layered Model of Casson Fluid Flow Through Stenotic Blood Vessel: Applications to the Cardiovascular System // J. Biomechanics -1994. vol. 27, №7. - P. 921-928.

39. Nakamura M., Sawada T. Numerical Study of the Flow of a Non-Newtonian Fluid Through an Axisymmetric Stenosis // J. Biomechanical Engineering -1998, vol. 110.-P. 137-143.

40. Самарский А. А., КолдобаА. В., ПовещенкоЮ. А., ТишкинВ. Ф., Фаворский А. П. Разностные схемы на нерегулярных сетках. — Минск: «Критерий», 1996 — 274 с.

41. Буравцев В. Н., Лобанов А. И., Украинец А. В. Математическая модель роста тромбоцитарного тромба. // Математическое моделирование —2009. -т. 21, № 3-С. 109-119.

42. Ю.Марчук Г. И. Методы расчета ядерных реакторов. — М.: Госатомиздат, 1961.-667 с.71 .МарчукГ. И., Орлов В. В. К теории сопряженных функций. // Нейтронная физика. — М.: Атомиздат, 1961. С. 30-45.

43. И.Залесный В. Б., Тамсалу Р. Э. Численный анализ морской динамики. // Вычислительная математика и математическое моделирование. Труды международной конференции, т. 1, 19-20 июня 2000, Москва, -С. 110.

44. МарчукГ. И. Методы вычислительной математики. —М.: Наука, 1989. — 608 с.

45. МарчукГ.И., АгошковВ.И., ШутяевВ.П. Сопряженные уравнения и методы возмущений в нелинейных задачах математической физики. -М.: Физматлит, 1993. -224 с.

46. Лобанов А. И., Украинец А. В. Исследование устойчивости стационарных структур тромбина в математической модели свертывания крови. // МАТЕМАТИКА, КОМПЬЮТЕР, ОБРАЗОВАНИЕ. Сборник научных трудов. -Москва-Ижевск-2004. -№11, ч. 2, С.829-836.

47. Riordan S. M., Willims R. Acute liver failure: established and putative hepatitis viruses and therapeutic implications. // Journal of gastroenterology and hepatology. -2000. Vol. 32, N 1, Suppl. - P. 63-67.

48. SS.Nikolaev V. G., Sarnatskaya V. V., Sigal V. L et al. High-porosity activated carbons for bilirubin removal. // The International journal of artificial organs. -1991.-Vol. 14, N3.-P. 179-185.