автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.16, диссертация на тему:Математическая модель нестационарного процесса в активной неоднородной среде с учетом диффузии и конвективного переноса

РГб од На правах рукописи

1 2 КДЙ Ш

Барынин Юрий Александрович

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ НЕСТАЦИОНАРНОГО ПРОЦЕССА В АКТИВНОЙ НЕОДНОРОДНОЙ СРЕДЕ С УЧЕТОМ ДИФФУЗИИ И КОНВЕКТИВНОГО ПЕРЕНОСА ( НА ПРИМЕРЕ ПРОЦЕССА ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ )

05.13.16 - Применение вычислительной техники, математического моделирования и математических методов в научных исследованиях.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва - 1998

Работа выполнена в РГТУ Научный руководитель -

- МАТИ им. К.Э. Циолковского.

Доктор технических наук Профессор М.А. Ханин

Официальные оппоненты - Доктор физико-математических наук

Профессор JI.A. Муравей.

Доктор физико-математических наук Профессор И.А. Лубашевский.

Ведущая организация - Гематологический Научный Центр РАМН .

Защита диссертации состоится « № » 1998 г.

В_часов на заседании диссертационного совета в РГТУ -

МАТИ им. К.Э. Циолковского.

( 121552 г. Москва Оршанская ул. 3. РГТУ - МАТИ им. К.Э. Циолковского).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГТУ-МАТИ им. К.Э. Циолковского.

Автореферат разослан «М» ¿w^ -в-А^ ] 998 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Доктор физико-математических наук Е.В. Метелкнн

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность чемы. Актуальной проблемой по многих областях естественных наук является млтсматичсскос моделирование динамических процессов в активных средах на основе жидкостей, в которых растворены компоненты, находящиеся в нелинейном взаимодействии. Частым случаем таких сред является наличие взаимодействий как в объеме, так и на поверхности, окружающей среду. При этом скорости взаимодействия на поверхности и в объеме могут существенно различаться. Как правило, активные среды включают большое число компонент, взаимодействие которых приводит к образованию новых соединений или кластеров. Математическое моделирование таких систем сопряжено со значительными трудностями, которые спязаны с большим числом динамических переменных, нелинейностью и неоднородностью процессов, сложностью краевых задач.

В диссертации предлагается математическая модель сложной активной системы; в качестве примера рассматривается динамика подсистем гемокоатуляции - так называемых путей свертывания. Рассматриваемая область применения модели также является актуальной. С помощью предлагаемой модели исследуется механизм остановки роста тромба, который до настоящею времени оставался невыясненным в полной мерс.

Актуальность исследования механизмов действия системы гемостаза обусловлена тем, что с тромбозами в значительном проценте случаем связаны ппфарюм миокарда, ипсулыы, послеоперационные осложнения, послеродовая смертность, а |<ткже осложнения онкологических и инфекционных заболеваний.

Целыо работы является создание математической модели многокомпонентной активной среды с учетом кинетики межкомпонентных взаимодействий, конвективного переноса, а также различия скоростей реакций на поверхности и в объеме. В рассматриваемом применении модели, связанным с динамикой подсистем гемостаза, основной целыо работы является установление механизма остановки роста тромба и адекватности размера тромба величине повреждения сосудистой стенки.

Задачи исследования:

1. Создать математическую модель динамики многокомпонентной активной среды с учетом нелинейного взаимодействия компонент, неоднородного распределения их концентраций, различие скоростей процессов взаимодействия в объеме и на поверхности.

2. Модель по п. 1 применить к исследованию динамики внутреннего, внешнего и ТР путей свертывания крови с учетом экспериментальных

данных о кинетике ферментативных реакций и реакций 2-го порядка, образующих подсистему свертывания крови.

3. Учесть в созданных моделях эффекты гемодинамического переноса, различия скоростей реакций на мембранах тромбоцитов и эндотелиальных клеток и в объеме плазмы.

4. Учесть зависимость глубины проникновения зоны активации внутреннего, внешнего и 1Т пути от скорости крови в сосуде, размера повреждения стенки сосуда, величины активирующего воздействия, дефицитов ряда проферментов (факторы VIII, IX, II).

Научная новизна.

1. Впервые создана математическая модель динамики путей свертывания крови с учетом гемодинамического уноса и различия скоростей ферментативных реакций п объеме плазмы и на клеточных мембранах.

2. Установлен механизм остановки роста тромба, который определяется действием гемодинамического переноса, усиленного благодаря наличию каскадной структуры путей свертывания крови.

Научно-практическое значение.

Научное значение работы связано с возможностью качественного исследования динамики сложных активных сред с учетом неоднородного распределения концентраций , диффузионных и гидродинамических процессов.

Научная ценность полученных. результатов связана с установлением механизма роста тромба и его адекватности размерам повреждения стенки сосуда.

Практической значение определяется возможностью проведения численных исследований которые весьма затруднены в случае применения экспериментальных методов. Например, может быть исследована эффективность различных методов терапии тромбозов и геморрагии.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации состоялась 25 февраля 1998 г. на заседании кафедры «МПС, Э и Э «, на котором присутствовали многие члены Диссертационного Совета № Д 063. 56. 02. Материалы диссертации докладывались:

1. Па XV Международном Конгрессе по тромбозу и гемостазу ( 1995 г. Иерусалим ).

2. На XVI Международном Конгрессе по тромбозу и гемостазу

( 1997 г. Флоренция ). Докладу была присуждена первая премия.

3. На семинаре по биомеханике Института Проблем Механики МГУ им. М.В. Ломоносова, 10 марта 1998г.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 печатных работы. 2 научных работы приняты в печать в журналах Journal of Theoretical Biology; Доклады АН РАН.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на //£Г~ страницах машинописного текста, включающих рисунка и таблиц, и состоит из введения , 11 глав ( 1- обзор литературы, .2 -Постановка задачи и цели исследования, 3,4,5,6,7,8,9 - собственных исследований, 10 - Обсуждение результатов, 11 Выводы ) и списка литературы, включающего SC> источников.

ПЕРВАЯ ГЛАВА посвящена обзору научных публикаций по математическому моделированию системы свертывания крови. В этой же главе обобщены данные биохимических и физиологических исследований и представлены кинетические схемы внутреннего, внешнего и ТР путей свертывания крови.

ВО ВТОРОЙ ГЛАВЕ обсуждаются постановка задачи и цели исследования.

в системе свертывания крови, которые отражены в созданной математической модели. В этом аспекте анализируется структура системы гемостаза и ее подсистемы - внутренний, внешний и TF пути свертывания крови. Основными структурными элементами путей свертывания являются усилительный каскад ферментативных реакций, положительные обратные связи, обусловленные действием кофакторов, отрицательные обратные связи, обусловленные действием ингибитора -активированного РС. В главе 3 рассматривается также математическая модель, описывающая конкуренцию многих субстратов за фермент. Необходимость этого раздела связана с тем, что в системе свертывания крови наблюдается конкуренция до 4 субстратов за фермент. Например тромбин активирует фибриноген, факторы V и VIII , а также РС. В заключение 3 главы предлагается математическая модель гемодинамического переноса ферментов и проферментов, кофакторов и прокофакторов. Распределение скорости крови по радиусу сосуда определяется законом Пуазейля

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ТРЕТЬЯ ГЛАВА посвящена изложению основных процессов

где V . средняя скорость крови в сосуде, г - расстояние от центра сосуда, К - радиус сосуда,

Уу - скорость крови в сосуде. Аналогичное распределение скорости, если начало координат находится на стенке сосуда ( рис. 1), имеет вид:

— х ( Х^

* Я\ Ю (2)

X

Рис. 1 Схема распределения скорости крови в сосуде.

Если размеры поврежденного участка стенки сосуда малы по сравнению с радиусом сосуда, "в выражении (2) можно под координатой по оси X понимать расстояние от стенки сосуда до рассматриваемой точки от стенки сосуда У .

ГЛАВА ЧЕТЫРЕ посвящена изложению математической модели внутреннего пути гемокоагуляции. Предлагается система нелинейных уравнений параболического типа в рамках которых учитывается кинетика ферментативных реакций, а также реакции 2-го порядка, приводящие к образованию комплексов, диффузия ферментов, проферментов и других соединений, участвующих в системе свертывания, гемодинамический перенос.

Основу предлагаемой математической модели составляет схема внутреннего пути, представленная на рис.2. Эта схема учитывает основные факторы, участвующие в функционировании внутреннего пути.

—VIH ж

-v

А

II -Ha

у

PC -* PC a

Рис. 2. Кинетическая схема внутреннего пути.

Как видно из схемы, внутренний путь рассматривается отдельно от контактной системы. Активатором фактора XI является фактор ХНа . Учтено действие кофакторов-факторов Va и Villa, ингибитора РСа, а также антитромбина. Активация фактора XI тромбином не учтена, так как по данным физиологических исследований этот процесс не играет существенной роли in vivo.

Активация факторов внутреннего пути происходит как в плазме крови, так и на клеточных мембранах тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Между мембранным слоем и плазмой существует диффузионный обмен проферментами и ферментами, прокофакторами кофакторами. Упрощенная схема распространения активированных факторов представлена на рис. 3.

ХНа

XI-—XI а

IX-ИХ а

VIII а

4 Í-

X--Ха

IXa Villa _1

Va

Xa Va j

к

I

Рис. 3 Схема диффузионных процессов вблизи стенки сосуда.

В математической модели рассматриваются следующие основные процессы, связанные с функционированием внутреннего пути. 1 . ферментативные реакции в плазме крови;

2. ферментативные реакции на мембранах активированных тромбоцитов и эндотелиапьных клеток;

3. диффузионный и гемодинамический перенос проферментов и ферментов, прокофакторов и кофакторов;

4. конкуренция фермешои за субстрат ( в случаях, когда один фермент

способен активировать несколько различных субстратов );

5. действие кофакторов Va и Villa и их активация тромбином; j6. действие инакгиватора-фактора РСа и активация PC ;

7. действие антитромбина III;

8. активация фактора XI фактором ХНа.

Рассмотрим тонкий слой плазмы, прилегающий к клеточной мембране тромбоцитов. В соответствии со схемой ( рис. 2), система кинетических уравнений в примембралном слое имеет вид: ¿>[Х1] [Х1)[Х11а] t Р„ Р [XI] |

dl ~ ° "-12' km,, |2„ + [ XI ] S дх

X -► Ха

- V ПЛАЗМА

-► Va

" [Va Ха]

Я а п-12а 5 дх

<?[ IX ] , [1Х][Х!а\- 1)„ еЦ1Х 1 ■

~ '"^„.„„м/л б Лг

Л" *«9.П.+['Л 5 ЙС

¿П7///] = д/. \У111]\11а} | Ц, ,

АгтЯ 2„ + [VIII1 б (?х

« в ^ЛП!1ш1.А,Хат,сЛ + |

= „ [ /,\'а||17//д ] + ^аУШа\ ,

(Н ' " Л

[Л'|[/,\а/7//<г/| , Рю г!Х)

" +1-Ч *,„|09,Л,+[Л| д (к

я Ч1М,+т ''''"ч^+т 11 ' А и

Л 5-" I -1_(Г| 5

'......+

^[^яКаг! <ЧХаУа] ,

= А'а ][('а ] +

д1 ,ва-'*" " ' дх

[//][.Уд] , /Л |

^ ~ 2 +[//!" +[«] Т1Г и

- „к УШХаУа) [11][Ха] Р2о а[/1а] ,

л ~ ид2.10о5а . ГП1 ^аК2,\0а~, ГТ/Т г--5- г-0

= [РС][Па) [ Ррг ¿?[РС] ,

<Ъ ,С2а ктГС2а +[РС] 5 дх

¿[РСа] = к [РС][Па] .{РГСад[РСа\ ,

я "<:'2я ^

где [ 1 ] - концентрация I- - го фактора,

^¡та - константы скорости активации го фактора ш - м ферментом,

к-пим, - константа Михаэлиса в ферментативной реакции активации ь го фактора ш - м ферментом, б - толщина примембранного слоя.

В уравнениях (3) не учитывается действие ингибиторов в примембрапном слое. Индексом "а" обозначена активированная форма фактора. В системе уравнений (3.) не учтен гемодинамический перенос. Это объясняется тем, что в зоне примембранного слоя скорость крови практически равна 0 и, следовательно, гемодинамический перенос отсутствует.

Члены вида:

рк т |

3 дх 1*=()

описывают диффузионный поток в примембранный слой или из него ( в зависимости от знака производной ). Этот поток рассматривается на границе примембранного слоя и текущей крови.

Для упрощения записи уравнений, в них не приведены сложные выражения, учитывающие конкуренцию субстрата за фермент.

В уравнениях (3.) не учитывается действие ингибиторов в примембрапном слое . Индексом «а» обозначена активированная форма фактора.

Смысл отдельных слагаемых мы объясним па примере уравнения фактора Уа:

, \У}\Па\

5-2" А " ско1,осп' активации кофактора-фактора V на

эндотелиалыюй мембране ( ферментативная реакция ). к

5,Юа I 4-Г1/1 " скорость активации кофактора-фактора Уа Л/я5,10о 'Г1У\

фактором Ха.

~к 5 [Ла][Ка] " СК°Р0СТЬ убыли фактора Уа в связи с

формированием комплекса [ХаУа] - протромбиназы.

Рьа с\Уа\ I

3 дх *=0 " число "°лсй к°Факт°Ра ^а проходящее в

единицу времени через единичную площадку границы примембранного слоя и плазмы крови. В рассматриваемом случае ( поток кофактора Уа ) производная отрицательна и поток направлен в сторону плазмы. Система

включает уравнения как для ферментов, так и для проферментов, а также комплексов активированных кофактора и фермента.

Кинетические константы учитывают конкуренцию субстратов за фермент. В уравнениях (3.) рассмотрены следующие случаи конкуренции:

A. За фермент Па ( тромбин ) конкурируют следующие субстраты: фактор V, фактор VIII, фибриноген, протеин С. ( то есть - четыре субстрата );

B. Конкуренция субстратов Va и Villa за фермент РСа ( активированный протеин С);

C. Конкуренция субстратов TFVII и II за фермент Ха.

В системе (3.) рассмотрена не только активация субстратов, но и их убыль. Это приводит к удвоению числа уравнений. Следует заметить, что в уравнения (3.) в качестве динамических переменных входят концентрации как свободных ферментов, так и ферментов, находящихся в составе субстрат-ферментных комплексов ( например теназы ).

Система уравнений (3.) не является замкнутой, т.к. производные

т i

^ |х=0 не определены в рамках этой системы.

В отличие от процесса, протекающего на клеточных мембранах, активация внутреннего пути в объеме крови сопровождается диффузией активированных факторов и проферментов а также их конвективным транспортом, связанным с движением крови в сосуде:

В результате учета влияния диффузии и конвективного переноса уравнения, описывающие активацию внутреннего пути принимают вид ( 4 ). Эти урявнения описывают кинетику всех проферментов ферментов, прокофакторов и кофакгоров, а также комплексов ферментов и кофакторов, входящих во внутренний путь.

¿{XI} = J [Щ[Х11а] [Я*(2 х{Х1о-[Х1]) ¿?[Щ a ,ШвмМ2а+[Д7] Lk L Ly " аг

¿\XIa\ _ . [Щ[ХИа] х x [XIa) дг[Х1а]

-V ~ Л11,12« Т TTvTT Т* ~ ~г ' 1 + По Г"2 a mil.12а t I ¿ ^ by ác

¿{IX} _ , [IXIXIa] \Hx x AIXo-[IX}) ¿?[IX]

¿* 9Uakm%Ua^[IX] LK L) Ly 4 ck1

a k^iU+[lX\ L L Ly de

ЯШ] = k . [VlinUIa) x xЛШо-[У1Щ) | c?\VIU\ а *'2a W +WHI] L // Ly 8 a2

л К,>>?л L L К л

ci

■У x \IXo VU la) ¿?\1ХаУШа) (4)

С С Ly ""я" A1

i:®! ¿ Ш'Ш'Ц , {¡x х(Я>-\Х\) ( ¿?[A'I ф\«| , [ А" ][ ¡Xa] \Х\ [IXaVIlIa]

1 ~ I . I VI + '1\»:>(Ла , ,

" А,п.о.о„ + |А| «„,|<1.<),л, 4 М I

¿ ¿ Lv ас

<* ¿„«,+И Чяп.+И // ¿ ' А V*2 ¿ ~~ "" WHH 5"1' ЦУ)

\Va]\¡Ui] , .........-xlfí/l „

ЧА«Ч /. /, /v A"

Л a Va ] , . , .. л X ^ [ AV; l'<¡ | гл d7{XaVa\

э - = ^„.vJAaHM - H -(2 - y)J—-1 + O,o,*, . 2 <т ¿ Lv ¿be

[И][ХаУа] f//][A«]

// ¿ ¿v 2 rV

__ , \U)\XaVa) V¡}\Xa]

/. L Lr 2"

kn 2i . '"Ч"'" , „i(2-*,(/r" i/r|), dik.Щ■)

о\РСа\ _ к [РС\[11а\ .х х ЛРСа\ { 0 дг{РСа] а ГС2а ктРСЛа + [РС] Г Ъу ГСа ск2

Иллюстрируем смысл членов, входящих в уравнение для протромбина описывающее динамику протромбина: {П][ХаУа}

2,|0о5а . л. Г/71 - скорость активации протромбина

Лт2,!Оа5о + J

комплексом [ХаУа] ( иротромбиназой ); [П][Ха]

2.1 Оа ^ +[//] - скорость активации протромбина фактором Ха.

_ // —(2 — —) ^^а^ - перенос тромбина движущейся £> Ь Ь у

кровыо.

Как" видно из схемы, представленной на рис. 2, система уравнений (3) представляет собой краевое условие при Х=0 для системы уравнений ( 4 ) описывающих процесс в плазме. Другое краевое условие может быть представлено в виде

о

¿}х , "Р" х = 2 К (5 )

Это условие отражает отсутствие потока субстратов ферментов и кофакторов через границу сосуда. Начальное условие, очевидно имеет вид

/=о — ^,0 для проферментов (б )

^/'.а 0 (-о ~ для ферментов (7),

п

где /,0 - концентрация ¡-го профермента в объеме крови в норме.

с

¡,ф - концентрация 1-го профермента в объеме крови в фоновом состоянии.

С целью упрощения задачи мы рассмотрим приближенную математическую модель в которой слагаемое, учитывающее конвективный перенос , представлено в приближенном виде , используя выражение (2) находим:

а) для проферментов и про- кофакторов

/Г Я ф

-х _ хХ,.»-С,

Зу—(2-—)

я г

где

Ь> - геометрический размер повреждения стенки сосуда, б) дня ферментов и кофакторов:

/Г Я ду

/Г /Г I

(9)

Решение задачи с краевыми условиями (3),(5) и начальными условиями (6),(7) получено численным методом, реализованным па компмшсрс.

ГЛЛ13Л ПЯТЬ посвящена математической модели внешнего нуги гемокоагуляини с учетом диффузии и влияния гемодинамики.

Основу предлагаемой математической модели составляет схема внешнего иути, представленная на рис. 4. Эта схема учитывает факторы, участвующие в функционировании внешнею нуги гемокоагуляции.

1Т VII

|ТГ VII)-»ПТУПа]

......'г-1-

VII--У11а

X-

1

Ха

Уа

Ха Уа] _I

11а

РС-а

РС

Рис.4 Кинетическая схема внешнего пути.

Активирующим воздействием для внешнего пути является экспонирование тканевог о фактора. Тканевым фактором ( ТР ) называют специфический рецептор эндотелиапьной мембраны. Его специфичность выражается в высокой вероятности связывания с фактором VII -

субстратом внешнего пути. В результате активации возникшего комплекса фактором Ха, фактор VII активируется и становится ферментом : возникает комплекс TOVIIa.

Активация факторов внешнего пути происходит как в плазме крови, так и на клеточных мембранах эндотелиальных клеток, ( см. рис. 3.). Между мембранным слоем и плазмой существует диффузионный обмен проферментами и ферментами, прокофакторами кофакторами. Эта особенность процесса в принципе не отличается от наблюдаемой во внутреннем пути.

В математической модели рассматриваются следующие основные процессы, связанные с функционированием внешнего пути. I . ферментативные реакции в плазме крови;

2. ферментативные реакции на мембранах активированных тромбоцитов и эндотелиальных клеток;

3. диффузионный и гемодинамический перенос проферментов и ферментов, прокофакторов и кофакторов;

4. конкуренция ферментов за субстрат ( в случаях, когда один фермент способен активировать несколько различных субстратов );

5. действие кофактора Va и его активация тромбином;

6. действие инактиватора-фактора РСа и активация PC тромбином;

7. действие антитромбина III и гепарина;

8. образование комплекса кофактора Va и фактора Ха ( протромбиназы );

9. активация тромбина фактором Ха и протромбиназой;

10. активация фактора X комплексом ТФ-VIIa;

11. активация фактором Ха фактора VII.

Поскольку математическая модель внешнего пути входит как часть п модель TF- пути, уравнения и краевые условия мы здесь приводить не будем.

Как и в Главе 4, уравнения кинетики гемокоагуляции в примембранном слое образуют краевое условие для системы нелинейных уравнений в частных производных второго порядка ( параболического типа).

Те же соображения, которые были изложены в Главе 4, приводят к следующей постановке краевой задачи . ГЛАВА ШЕСТЬ посвящена рассмотрению TF - пути системы гемостаза. На рис 5. представлена схема TF - пути. Как видно из этой схемы, TF -путь включает два параллельных каскада , которые объединяются в один после формирования фактора Ха. Объединяющим началом для параллельных каскадов, составляющих TF - путь является общий инициирующий фактор - TF - тканевый фактор. TF - путь включает две положительные обратные связи, обусловленные действием кофакторов Va и Villa. Имеется также две отриательные обратные связи, связанные с действием ингибитора - активированного PC.

TF VII [TF VII]-

Vila

I

►[TF Vila]

IX

-IXa Villa

VIII

VII

Vila

X-

Xa

[IXa Villa]

Va

[XaVa] __i

На

PCa

-PC

Рис.5. Кинетическая схема ТР-пути.

Математическая модель ТФ-пути в принципе не отличается от математической модели внешнего и внутреннего путей. Различие заключается только в тех факторах, которые участвуют в процессе.

В соответствии со схемой (рис. 5), система кинетических уравнений в примембранпом слое имеет вид:

¿\TFVII]

-= Л.,/

а *

<?[TFVIIa]

dt

= kt 7[TF][ViIЕ,п[TFVII] - к

~ к 7 ! о

//7 L J * '" i "-I/7 ЮЛ , к

[TFV1¡][ Xa]

¿\Щ

~-(А. o\V11a\

о — -7 mi ,

a «,

Я

= aki |0„

mm „.J,, лт

[VU][Xa]

[TFV/I][Xa] mtfl Юя +[TFVH]

- ErFla[TFVIla]

lx = 0

,?/|-/Г|[17/] ьЛ;7[7Н7/] |

d7

+ [V/I]

+ F. l!la[TFVUa}\-

s а

P7„ ¿[K//g] I ¿ dx

¿Щ= ЦХ][У/1а] [fX][TFVira] 1\ с\1Х\ .

Л ~ а кпЧ.7а+1ГХ]-ак>^° кт^,г 1„+[ГХ] S âx <Л!Ха\ , [/-У]№] [/.У][77'Г//(?1 rl/AV,] ,

¿» " + ¿? A I"«

¿[Г///] _ _a/r [УШ][Па] ( /J, К/// I .

r?/ s'2" /tm, 2n + \ V 111 ] 8 dx

WW«] _ ak \vni\\ua 1 ,, I/A-3l[F///f;1 + I

f1\lXaVHla\ D4a%„ <?[IXaVHIa] , —--=kMM\a\[VUIa\ + —---- |j=o

ь [Х)[ГХаУП1а]

- ŒK |0 4<J аК|0.9п»я / , г I'1

Я *»10.9. +1Л1 *„10.»в«. + [А ]

[X W¡Ja] [X][TFVII]

«Л 1П 7« . ^___— Л ,

^/»10 7„ ' Г/Г// + ['4

_ [X][TFVHa] Dn ¿[,Y]

10 +m+ * *

+ 10 7„ . . [ 1 + Л Ю Ulli , . I V 1

Ä »iin 7,1 + I Л I п IО Г/ I II + I Л I

[X\[TJ-l'llc,\ _ /)„, I

+ ^10 Tí-VI la , . г + г

«™10 771//л + [ Л ] О дХ

^1^-ak -MMfl—'k I

àt * 2akm52„+[V] 5jaa knS l(la+[V) S ôx I-»

<1 - 5l,kvVlai+ fn A

*I0„ 5.[ +

<9/ sel 11 «У dx

ЦЩХаУа] [//][,Yq] /Ja ¿[//] ,

л ~ 2-10°ic^+Vn S Л Ь

à[IIa] _ , [//ЦЛГоКо] . „,_ VniXa] , D„ â[IIa] ,

-««2 I0o5o , rr/1 * lOj , , ,,, + _ Г „

<?[/»(■'] _ [PC'ltZ/fl] | ¿[7'C] I

Л ГС 2a kmPC 2a +[ГС]* 6 дх I"»

д[РСа] = 2 [PC][7/a] | D PCa d[PCa] . .

^ +[/5C] J Й* l'-o

[ TF ] + [ TF VII ] + [ TF Vila ] = const;

В объеме крови уравнения для TF-пути принимают вид:

¿\VH\_ . [1Щ[Ха] , ,,х , n ¿2[K//J

1-ГГТ77: — г)-:--Щ

а - t L Ly ас2

c\IX] [IXWlla] „XX (1Хо-[1Х\) <?[LУ]

= " WOT Г"с Т) 9 "а1-

= WWW ,Я*Г2 * (Шо-tw/]) ^[Ш]

^ 8-2ч„,2я+[*да] // // /„,. 8 а2

417//а] , [17//][//д] , , fj*#(, х JW7/a] _ „ (f\\llla\

« Va, +lw/j L L L ckl

<yXc,Villa 1 = ^дш,]^///,,]. /:'1)iiRi[ ¡XaVIHa] -сл

,, x ,„ xJ^K7//a] ¿¡*[IXaVIIIa]

'ИТ(2-Т)—Ц— 9'".—^-

ixwm .„x„

k^W Ll ¡}~L, " IT

ад тм ,, [Х\\ГХаУШа]

ь п-ы [ХаУа)[РСа)

«ш10„7„ +1'Ч /Сп,1П„5„_/Г-„ +1' С'Я1

ь /, /,,. ГД

^ --- = Л, 2(| -——"г": + ^ т., + А*7''«7] ~

- +[И»] " 1 1 1У Я

-= *10„ иМ^Ь^ОЛ ЛпА^т-КаЬа IX а--

2

1 'чип >11. л- — I — |и<1.4(| Л////1.......л "IIIп)а л <; , . г \г л

V // ¿„ л2

¿|//)= . [// 11 У а| [/П[Аа|

Л "" 31М'кт, ........ . I //1 ~ 2 ""' кК, ..... ь I //1

111,, сЪс

2

с\Па\_к [П\[ХаУа] [П][Ха)

А /. Л,. 2,1 ¿к2

л и-2.,Нгс\ I. 1. ■ К " а2

¿{РСа] = ;: [РС][Па] х х [РСа] с?[РСа] а Ьтгс га+[РС] С ь> ьу ¿к1

Краевая задача также формулируется аналогично краевой задачи для внешнего и внутреннего путей. -Здесь также существует отличие, . связанное с тем, что здесь помимо факторов, участвующих во внешнем

пути имеются дополнительные уравнения для IX фактора, фактора 1Ха и VIII фактора.

ГЛАВА СЕМЬ. Несмотря на различие инициирующих факторов, внутренний, внешний и TF- путь могут быть объединены в единую систему, схема которой представлена на рис. 6 .

ХНа

ХГ

'XI а

TF VII

[TF VII]-

VII

J г-*

•Vila

X-

►{TF Vila ]

Xa

Va

í

И -► IIa

X

[ Xa Va]

_I

PCa

Vila 1

IX-►IXa Villa

VIII

• [IXa Villa]

PC

I la

Рис.6. Общая схема системы гемостаза.

Соответствующая модель является практически суммой моделей, представленных в главах 4,5,6. Постановка краевой задачи также не отличается от рассматриваемой выше Поэтому математическая модель здесь не приводится. В ГЛАВЕ ВОСЕМЬ рассматривается численный метод интегрирования уравнения динамики системы гемостаза.

Разумеется, уравнения, представленные в главах 4,5,6, не имеют аналитических решений. Во всяком случае, современными методами

такие решения не могут быть получены. Поэтому памп были применены численные методы интегрирования систем уравнений, реализованные па компьютере.

Рассмотрим отдельно уравнения, описывающее процесс в объеме плазмы крови и краевые условия задачи. В объеме плазмы модель представлена системой нелинейных уравнений второго порядка параболического типа с коэффициентами, зависящими от независимых переменных. Численные методы решения подобных уравнений известны. В рассматриваемой работе была применена неявная схема.

Основные трудности решения рассматриваемой задачи связаны с особенностями краевых условий. В отличие от большинства рассматриваемых в настоящее время задач, в нашем случае краевое условие на одной из границ активной области представлено в виде дифференциальных уравнений, в которые входят производные по координате от концентрации в объеме. Таким образом в краевое условие входят первые производные динамических переменных по координате X и но времени. Для решения задачи необходимо производить 'сшивание' по величине самого краевого условия и решения задачи в объеме плазмы. Сшивание по величине производной по координате х было произведено методом последовательных приближений.

В ГЛАВЕ ДЕВЯТЬ приведены основные результаты математического моделирования.

Основным результатом, полученным в предлагаемой работе является установление механизма остановки распространения зоны пктппацнп. Dior механизм связан с гемодинамичсскнм уносом aici ппнропанпмх факторов. D(|k|)cki i смодпнлмнчсскош переноса многократно усиливается благодаря каскадной схеме путей гемокоагуляции. В результате происходит остановка распространения зоны активации и достигается адекватность размеров тромба величине повреждения сосудистой стенки.

Изложенные в предыдущих главах математические позволили создать программы, реализующие численные методы, таким образом позникла возможность анализировать основные физиологические особенности распространения зоны активации, а следовательно, и роста тромба при функционировании рассмотренных путей гемокоагуляции.

Л. Распространение зоны шегпппцпп внутреннего пути гемокоагуляции.

Как видно из схемы, представленной на рис.2 , внутренний путь обладает самым длинным ферментативным каскадом Воспользовавшись параметрами и задавшись скоростью движения крови в сосуде, его диамефом, а также размером повреждения, можно построить кривые распределения концентраций всех активированных факторов

свертывания внутреннего пути по оси х, направленной перпендикулярно к стенке сосуда в месте его повреждения.

11.11а. н ■ и

Рис. 7 Распределение концентраций протромбина и тромбина по зоне активации внешнего пути.

На рис. 7. представлена зависимость концентрации тромбина и протромбина от времени ( параметрически ) и от координаты по оси х. Как видно из этих графиков, со временем кривые сближаются , что свидетельствует о снижении скорости распространения зоны активации. Наконец кривые 4а и 4Ь, соответствующие моменту времени Т= 4 минуты после начала процесса, т.е. остановке процесса распространения; дальнейшее распространение зоны активации прекращается. Существенно отметить, что концентрация протромбина достигает максимума, а затем снижается по мере приближения к стационарному фронту зоны активации. Из рисунка видно, что стационарное положение фронта зоны активации находится на расстоянии 180-200 мкм от стенки сосуда. Вблизи стационарного фронта концентрации тромбина малы, меньше 0.01 мкм, а концентрации протромбина близки к нормальной концентрации этого соединения в плазме крови.

Обращает на себя внимание сравнительно малая глубина проникновения зоны активации и, следовательно, сравнительно небольшой размер тромба, создаваемого внутренним путем. Это свидетельствует о том, что физиологическое назначение внутреннего пути связано с тромбированием малых повреждений стенки сосуда. Другой важный аспект функционирования внутреннего пути связан с зависимостью распространения зоны активации от концентрации фактора активирующего этот путь. Речь идет о факторе ХПа который активируется в рамках контактной системы, не рассматриваемой в диссертации. На рис. 9 представлена зависимость глубины

проникновения зоны активации внутреннего пути от концентрации фактора ХНа .

О, ыщ

ХПа, ММ

Рис. 9 Зависимость глубины проникновения активной зоны от концентрации фактора ХПа. ( внутренний путь).

Легко выделить две области в этой зависимости. К первой области относятся концентрации фактора ХПа, меньшие порога внутреннего пути. В этой области активация внутреннего пути не происходит, зона активации практически не распространяется, а тромб не формируется. Если же концентрация фактора ХПа превышает порог, то с ростом концентрации фактора ХПа наблюдаются ограниченное увеличение глубины проникновения зоны активации. Затем при концентрациях фактора ХПа, превышающих определенную величину, дальнейший рост глубины проникновения не наблюдается. Полученные данные свидетельствуют о том, что величина фактора инициирующего внутренний путь, сравнительно слабо влияет как на глубину проникновения так , следовательно, и на размер тромба. Этот результат находится в хорошем соответствии с известными в настоящее время результатами физиологических исследований, согласно которым, у больных с дефицитом XII фактора (профермента ) не наблюдается кровотечения, а наоборот в этих случаях часто возникают тромбозы. Как видно из представленного рисунка, концентрация фактора ХНа сравнительно слабо влияет на процесс; следовательно столь же слабо на процесс должна влиять на процесс концентрация соответствующего профермента - фактора XII . На рис. представлена зависимость глубины проникновения от концентрации фактора XII. Здесь мы видим

ожидаемую картину, именно, слабую зависимость глубины проникновения от концентрации XII фактора.

Б. Распространение зоны активации внешнего пути гемокоагуляции.

В отличие от внутреннего пути, внешний путь обладает двумя особенностями, которые уже отмечались выше. Первая из них связана с существенно меньшей длиной каскада ферментативных реакций. Вторая с наличием только одной положительной обратной связи обусловленной действием кофактора- фактора Уа .

II. 11а. Мк»

Х.МКМ

Рис 9 Распределение концентраций протромбина и тромбина по зоне активации внешнего пути.

На рис. 9 представлено распределение тромбина в объеме крови, примыкающем к месту повреждения в различные моменты времени после начала процесса. Кривая 9 является аналогом кривой 7 для внутреннего пути и представляет интерес провести непосредственное сравнение данных, представленных на этих рисунках. Сравнивая рис. 7 и 9 легко заметить, что внешний путь обеспечивает значительно более глубокое проникновение зоны активации и, следовательно, значительно больший по размерам тромб. Внешний и внутренний путь активируются различными соединениями ( внутренний - фактором XII, внешний -тканевым фактором ) тем не менее можно условно сравнить пороговые величины активации обоих путей. Это сравнение показывает, что активирующее пороговое воздействие внешнего пути значительно больше. Это дает основание предполагать, что внешний путь предназначен для тромбирования повреждений сосудистой стенки

значительно больших, чем те при которых функционирует внутренний путь. Общий вид кривых зависимости концентраций тромбина и протромбина от координаты и от времени одинаков, однако зона проникновения для случая внешнего пути значительно больше.

На рис. 10 представлена зависимость проникновения зоны активации от концентрации тканевого фактора. В рассматриваемом случае по мере роста концентрации ТФ наблюдается существенное увеличение глубины проникновения зоны активации внешнего пути. Полученный результат свидетельствует о том, что зависимость глубины проникновения зоны активации от инициирующего внешнего воздействия существенно различны для внешнего и внутреннего путей.

Рис. 10 Зависимость глубины проникновения активной зоны от концентрации тканевого фактора. ( внешний путь).

В. Влияние длины каскада на распространение активной зоны.

Как уже отмечалось выше, именно наличие каскада создает усиление эффекта гемодинамического уноса активированных факторов что ограничивает распространение активной зоны. В состав каскада, образующего внутренний путь, входит 6 последовательно работающих ферментов. Каскад, соответствующий внешнему пути включает 5 ферментов. Сравнивая распределение концентраций в этих случаях легко обнаружить, что длина каскада является одним из самых существенных факторов, влияющих на глубину распространения активной зоны и , следовательно на размер тромба. Естественно предположить, что если бы длина каскада была минимальной, то есть равной одной «ступени», то эффекта усиления гемодинамического уноса не было бы. Г. Исследование влияния дефицита фактора VIII.

Исследование проводилось путем изменения величины параметра, входящего в систему кинетических уравнений - концентрацию

прокофактора VIII. Изменение происходило в пределах от нормальной величины, наблюдаемой в крови ([VIII]=0,0003 мкМ) до 3,3 % от нормальной величины.

Хмкм

Рис. 11 Влияние дефицита фактора VIII на рост тромба.

На рисунке 11 представлено распределение концентрации тромбина по, зоне активации внутреннего пути, соответствующее стационарному положению зоны активации при различных, концентрациях прокофактора VIII. Как видно из этого рисунка, существенное уменьшение глубины проникновения зоны активации и снижение концентрации тромбина в ней наблюдается только при очень больших дефицитах прокофактора VIII (до 10-3% от нормального значения).

Д. Исследование влияния дефицита фактора IX.

В этом случае наблюдается такая же картина, как при дефиците фактора VIII.

Е. Адекватность размера тромба величине повреждения сосудистой стенки сосуда.

Существенным требованием, которому должны удовлетворять все подсистемы гемостаза является адекватность размера тромба величине повреждения сосуда. Физиологический смысл этого требования не требует обсуждения. Механизм, который обеспечивает выполнение этого требования до сих пор не был известен. Отсутствие научных данных по такому важному вопросу объясняется тем, что соответствующее экспериментальное исследование провести чрезвычайно трудно или, точнее говоря, практически невозможно. В то же время адекватных математических моделей, описывающих процесс гемокоагуляции с

учетом пространственной неоднородности этого процесса также не существовало. В работе группы Аттаулаханова при исследовании неоднородных процессов использовалось упрощенное имитационное моделирование, в котором не учитывалась каскадная схема путей гемокоагуляции и ряд важнейших факторов ( перенос активированных факторов и проферментов кровью, особые условия гемокоагуляции. на поверхности сосуда и др.).

Математическая модель, изложенная выше, позволила установить механизм, обеспечивающий адекватность размера тромба величине повреждения сосуда. Одновременно представленная модель позволила получить количественную зависимость размера тромба от величины повреждения сосуда. На рис. 12 представлена зависимость глубины проникновения зоны активации, т.е. основного параметра, характеризующего размер тромба от протяженности повреждения вдоль оси сосуда (Ьу). Как видно из этого рисунка, по мере роста величины повреждения, увеличивается и размер тромба.

Рис. 12 Зависимость глубины проникновения активной зоны от размера повреждения стенки сосуда.

Таким образом, механизм, связанный с гемодинамическим уносом и его усилением в каскадной системе ферментативных реакций обеспечивает не только остановку роста тромба, но и соответствие его размера величине повреждения сосудистой стенки. Ж. Исследование влияния скорости крови на размер тромба.

Естественно предположить, что скорость крови в сосуде является фактором, существенно влияющим на размер тромба. Предложенная модель позволяет количественно установить зависимость размера тромба от скорости крови в сосуде (рис. 13 ).

Рис. 13 Зависимость глубины проникновения активной зоны от скорости

крови в сосуде.

При скорости крови, равной 0 , механизм гемодинамического уноса не функционирует, отсутствует ограничение проникновения зоны активации и, следовательно в этом случае глубина проникновения стремится к бесконечности, что и видно на приведенном рисунке. В ГЛАВЕ ДЕСЯТЬ подводятся итоги исследования механизмов гемокоагуляции методом математического моделирования.

В диссертации предлагается математическая модель процесса гемокоагуляции, наиболее полно учитывающая основные факторы и особенности этого процесса. Основным, ранее не рассматривавшимся эффектом является гемодинамический унос активированных факторов из зоны активации и транспорт в эту зону проферментов и прокофакторов. Однако, этот эффект не играл бы достаточно большой роли, если бы не существовало его значительного усиления за счет действия каскадной схемы путей свертывания крови ( внутренний и ТР-пути ).

Другой важной особенностью процесса гемокоагуляции, которая учтена в данной модели является различие скоростей ферментативных реакций на эндотелиальных мембранах кпи мембранах тромбоцитов, которые выстилают поврежденные участки стенки сосуда. Учет указанных факторов возможен только в рамках математической модели с распределенными параметрами, с помощью которой возможно описание неоднородного распределения активированных факторов, а также кофакторов, проферментов и прокофакторов по объему сосуда.

В число важных результатов, которые следуют из предлагаемой модели, входят установление механизма остановки роста тромба и также обеспечение адекватности его размеров величине повреждения сосудистой стенки.

Полученные результаты позволяют также внести большую ясность в вопрос о физиологическом назначении внутреннего и ТР-путей.

Поскольку внутренний путь включает более длинный каскад ферментативных реакции, чем ТР-пу п», эффект гемодинамического уноса во внутреннем пути больше усиливается системой каскада, чем в случае ТР-пути. Следовательно размер тромба, формируемого механизмом внутреннего пути меньше чем аналогичный размер для ТР-пути. Это обстоятельство еще раз подчеркивает, .что физиологическим назначением внутреннего пути является создание тромба при малых повреждениях сосудистой сгенк и. Например «слущивание» некоторого числа эпдотелиальных клеток или повреждение при этом части прослоек каллагена.

Таким образом полученные результаты свидетельствуют о больших перспективах математического моделирования как метода исследования сложных, в том числе физиологических систем.

ВЫВОДЫ

1. Предложена математическая модель динамики сложной системы с учетом неоднородного распределения концентраций, компонент, растворенных в жидкости, процессов диффузии и гемодинамического переноса, кинетики взаимодействия компонент и особенностей кинетики в поверхностном слое и в объеме.

2. На основе предложенной модели установлен механизм остановки роста тромба, связанный с гемодинамическим переносом активированных факторов в сочетании с усиливающим эффектом, создаваемым каскадной схемой системы гемостаза.

3. 11окачппо, что механизм, сформулированный к п. 2 , обеспечивает адекватность размера тромба величине повреждения стенки сосуда.

4. Установлены зависимости глубины проникновения зоны активации и, следовательно, размера тромба от ряда факторов: длины каскада, скорости кровотока, концентрации проферментов и прокофакторов и др.

5. Подтверждено существование порогового эффекта в активации внутреннего и ТР-нутей свертывания крови. Уточнены величины порогов с учетом неоднородного распределения концентраций и распространение зоны активации.

6.11оказано, что механизм, сформулированный в п. 2 ,

обеспечивает адекватность размера тромба величине повреждения стенки сосуда.

7. Полученные результаты позволяют внести ясность в вопрос о физиологическом назначении внутреннего и ТР-путей свертывания крови. Первый из. них функционирует при малых повреждениях стенкц <;осуда, второй - при,крупных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМП ДИССЕРТАЦИИ.

1. Yu. Barynin.,I. Slarkov Thrombus size regulation: a mathematical model. Thrombosis and 1 laemostasis, June 1997, 637.

2. I. Slarkov., M. Khanin and Yu. Barynin The baseline state of haemostasis: mathematical model. Thrombosis and Haemostasis, June 1997, 638.

3. Ю Л. Барынин, И.А. Старков, М.А. Ханип, Математические модели в (|)!Пиологин гемостаза. Известия РАМ, 1998., № 4. ( принято в печать ).

4. И.Ф.Образцов, Ю.Л.Барыинн, М.Л.Хапин. Механизм ограничения распространения зоны активации системы гемостаза. Доклады РАН. ( принято в печать).