автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математические модели биологических систем, описываемые уравнениями "реакция-диффузия" и "реакция-диффузия-конвекция"

ВВЕДЕНИЕ.

Современное состояние проблемы.

ГЛАВА 1. О ЧИСЛЕННЫХ МЕТОДАХ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ СЛОЖНЫХ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ

БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ.

§1.1 Об устойчивости нелинейных разностных схем.

§ 1.2. О свойствах разностных схем для решения модельного квазилинейного уравнения теплопроводности.

§ 1.3. О численном решении систем уравнений типа реакциядиффузия

Цель работы. Конец XX века ознаменовался бурным ростом работ по биологическим наукам и связанным с ними дисциплинами. Наряду с быстрым накоплением экспериментального материала происходит построение теоретических основ life science, включение в арсенал исследователей математических методов. Часть новых результатов в биологических науках в настоящее время получается с помощью математического моделирования.

В моделировании биологических процессов применяются практически все методы прикладной математики, включая качественные исследования систем дифференциальных уравнений, асимптотические методы, широкий спектр численных методов. Специфика исследований в области математической биологии и математической биофизики такова, что до последнего времени основной массив рассматриваемых моделей включал в себя либо системы обыкновенных дифференциальных уравнений, либо дискретные модели. Это связано с тем, что в центре теоретического исследования оказывались либо процессы в отдельных клетках, либо процессы, происходящие в целом организме за достаточно большой промежуток времени, либо процессы в ансамблях клеток. Наличие ряда интегро-дифференциальных моделей и систем уравнений с запаздыванием воспринималось как экзотическая добавка к проверенному и опробованному математическому аппарату.

В области математической экологии взаимодействующих популяций широкое распространение получили модели в полулинейных уравнениях типа «реакция-диффузия». В этой предметной области был накоплен положительный опыт работы с такого рода моделями. Полулинейные системы уравнений в частных производных стали применяться и при моделировании биологических процессов, в частности, внутри клетки, если размеры клетки достаточно велики по сравнению с характерными реакционно-диффузионными размерами.

Системы уравнений в частных производных необходимо применять для моделирования пространственно - распределенных систем биологической природы. В таких системах, как правило, существенную роль играют химические реакции и процессы переноса реагентов.

Системы типа «реакция-диффузия-конвекция» нашли свое применение при описании процессов переноса в организме, например, при моделировании переноса кислорода в кровеносной системе. Появляются и примеры применения моделей, представляющих собой системы дифференциальных уравнений в частных производных других типов. В настоящее время наряду с теоретическим осмыслением накопленного экспериментального материала идет внедрение в практику исследований математических моделей, претендующих на детальное описание некоторых органов или систем. В экологии, микробиологии, физиологии, биомеханике возникают математические модели, представляющие собой сложные нелинейные системы уравнений в частных производных.

При этом не умаляется значение достаточно простых «базовых» моделей, позволяющих выяснить основные тенденции при эволюции сложных систем и описать основные типы решений. Во многих сложных системах можно выделить ряд переменных и параметров (параметры порядка, подробнее см. ниже), которые управляют эволюцией системы. При этом сама система уравнений может оказаться эквивалентной одной из «базовых» моделей. Вместе с тем, при совместном действии нескольких нелинейных эффектов результатом такого взаимодействия может оказаться нечто качественно отличное от того, что дают эти эффекты по отдельности. Типичный пример — возникновение солитонов в системе с дисперсией и нелинейностью. Другие примеры рассматриваются в основном тексте диссертации.

Основной целью настоящей работы является постановка задач и исследование нескольких математических моделей сложных многокомпонентных систем биологической природы. Все они, с точки зрения математического описания, сводятся к системам квазилинейных уравнений типа «реакция-диффузия» или полулинейных уравнений типа «реакция-диффузия-конвекция».

Проводится исследование автоволновых процессов и диссипативных структур в моделях некоторых биологических систем: популяционных моделей типа Лотки-Вольтерра с коэффициентом подвижности особей, зависящим от локальной плотности популяции, двух различных моделей гемостаза (свертывания крови), переноса ионов в примембранном слое, формирования зон роста у растений. Предложена модель, позволяющая включить в рассмотрение при описании гемостаза процессы конвективного переноса метаболитов в мелких и средних кровеносных сосудах.

Другой целью работы было построение эффективных численных методов решения упомянутых задач и исследование свойств этих методов.

Методы исследования. Для изучения свойств математических моделей, рассматриваемых в данной работе, основным методом являлся вычислительный эксперимент. В работе проводится краткий анализ свойств используемых разностных схем для случая одного пространственного измерения.

Наряду с численными методами для исследования моделей применялись асимптотические методы, разложения в ряды по малому параметру. При исследовании стационарных диссипативных структур в модели свертывания крови с учетом гипотезы о переключении активности тромбина использовались теоремы сравнения и аппарат сопряженных нелинейных уравнений. При исследовании по-пуляционных моделей также использованы подходы, связанные с автомодельным анализом системы. Построены автомодельные решения нелинейных уравнений параболического типа.

Научная новизна работы. В диссертации рассмотрено несколько новых моделей биологических систем.

Рассмотрены классические модели типа Лотки-Вольтерра с коэффициентом подвижности особей, зависящим от их локальной плотности. Для модели одной популяции найдены новые автомодельные решения, описывающие распространение волн численности популяции. Для системы квазилинейных уравнений с взаимодействием, описывающей систему двух популяций, конкурирующих за ресурс, найдены точные решения. На основе анализа модели сформулировано обобщение известного принципа Гаузе, допускающее существование областей, где одновременно сосуществуют два вида, занимающих одну экологическую нишу.

Рассмотрена простейшая модель формирования зон роста у растений. Показано, что система уравнений эквивалентна некоторым популяционным задачам т. н. RD-моделям), а зона роста формируется как результат взаимодействия двух концентрационных автоволн.

Центральное место в настоящей работе занимает математическое моделирование одной из важнейших защитных систем организма — системы свертывания крови. Ввиду того, что, с одной стороны, в настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал по данной проблеме, а с другой стороны, исследование влияния некоторых факторов на характер процесса представляется затруднительным из-за дороговизны реагентов (факторов системы свертывания), представляется актуальным проведение теоретического исследования системы с использованием методологии математического моделирования.

Моделирование системы свертывания крови является одной из областей, где необходимо использование вычислительного эксперимента. Однако данное направление исследований только начинает развиваться, первые работы относятся к 1994 году. Большая часть работ в этой области ранее была выполнена с применением неэффективных численных алгоритмов, использование которых не позволяло достаточно подробно исследовать даже простейшие модели свертывания крови in vitro.

В данной диссертации проведено детальное исследование двух различных моделей свертывания крови для системы in vitro. Обнаружены новые режимы структурообразования, исследована зависимость поведения системы от значений химических констант, входящих в модель, и от параметров начального возмущения, инициирующего свертывание. Обнаружены режимы, приводящие к остановке автоволн на конечном расстоянии от места активации даже в однородной активной среде, и режимы с превращением автоволны в стационарную неподвижную диссипативную структуру. Ранее подобные явления в системах типа «реакция-диффузия» не наблюдались.

Явление резонанса, обнаруженное при аналитическом исследовании двухав-товолновой модели свертывания крови, представляет собой новый эффект, присущий некоторым системам типа «реакция-диффузия». В работах, посвященных анализу реакционно-диффузионных моделей по линейному приближению, это явление не было обнаружено, поскольку условия возникновения резонанса не рассматривались с должным вниманием и тщательностью.

Некоторые работы, связанные с математическим моделированием гемостаза, для учета пространственных эффектов свертывания в качестве разумного приближения используют модель «химического пограничного слоя» (A. Kuharsky, A. L. Fogelson. Surfase-Mediated control of Blood Coagulation: the Role of Binding Site Densities and Platelet Deposition. // Biophys. J., 2001, Vol. 80, N 3, pp. 10501074). Процессы переноса частиц в среде при наличии тонких слоев, в которых процесс переноса существенно отличается от процессов переноса в основном объеме, становится актуальной задачей. В качестве примера системы такого типа укажем также заряженный слой в окрестности клеточной мембраны, где существенны не только случайные (тепловые) перемещения частиц, но и направленное движение в электрическом поле (электрический ток).

Построены модели типа «реакция-электродиффузия», с помощью которых возможно провести исследование образования диссипативных структур и автоволн в «двойном электрическом слое» в окрестности клеточной мембраны. Рассмотренный эффект формирования диссипативных структур в результате параметрического резонанса при периодическом внешнем электрическом воздействии также представляет собой новый результат. Полученные результаты применяются для построения модели образования структур на поверхности мембраны нитчатой водоросли Chara.

Рассмотрены свойства разностных схем, использованных для численного решения рассматриваемых в данной работе задач. В частности, сформулирована и доказана теорема о том, что в случае дифференцируемого по Фреше разностного оператора из устойчивости схемы по линейному приближению следует и устойчивость нелинейной разностной схемы. Рассмотрены некоторые приложения полученного результата к исследованию конкретных разностных схем.

Практическое значение работы. Результаты данной работы используются в Гематологическом научном центре РАМН при экспериментальном изучении системы свертывания крови и для построения более сложных теоретических моделей процесса свертывания. Отметим, что проведенные численные исследования основных закономерностей тромбообразования при наличии гидродинамических потоков вызвали значительную активизацию экспериментальных работ этого направления.

Часть результатов используется на кафедре биофизики Биологического факультета МГУ при исследовании процессов энергоинформационного воздействия на клетки. В частности, результаты данной работы используются при планировании экспериментов по изучению диссипативных структур (полос рН) в окрестности мембраны нитчатой водоросли Chara.

Структура работы. Диссертация посвящена исследованию математических моделей сложных многокомпонентных биологических систем. При их исследовании различными методами особое внимание уделено рассмотрению процессов формирования неравновесных диссипативных структур в моделях сложных биологических систем.

Работа состоит из введения, пяти глав и заключения. Во введении дается краткая характеристика современного состояния рассматриваемой проблемы, дается краткий литературный обзор работ по близкой тематике.

В главе 1 сформулирована и доказана теорема об устойчивости по линейному приближению нелинейной разностной схемы в случае, если разностный оператор дифференцируем по Фреше. Рассмотрены приложения данной теоремы к анализу численных методов, использованных в предыдущих главах для решения систем дифференциальных уравнений в частных производных.

В главе 2 изучается одна из математических моделей популяционного типа. Рассматривается квазилинейное уравнение, к которому приводит описание распространения волны заселения (волны переключения) при учете зависимости коэффициента подвижности особей от локальной плотности популяции. Получены автомодельные решения уравнения, описывающие волны заселения в моделях такого рода. Рассматриваются также квазилинейные системы уравнений, описывающие взаимодействие популяций, занимающих одну и ту же экологическую нишу. На основе полученных результатов формулируется обобщение принципа Гаузе на случай распределенной квазилинейной системы.

В той же главе рассмотрена математическая модель формирования зон роста у растений. Уравнения системы эквивалентны уравнениям одного класса популяционных моделей — т. н. 1Ш-моделей. Показано, что формирование зоны роста можно истолковать как результат взаимодействия двух автоволн, распространяющихся в системе — ауксина и его ингибитора.

Во третьей главе рассматриваются математические модели процессов свертывания, происходящие в плазме крови. Описываются свойства точечной системы уравнений простейшей модели свертывания. Приводятся результаты расчетов в одномерном пространственно - распределенном случае. Отмечен ряд характерных особенностей формирования диссипативных структур, обусловленных как наличием нелинейных членов, описывающих протекающие в плазме крови биохимические реакции, так и диффузионными потоками. Представлена классификация различных режимов структурообразования. В расчетах обнаружена зависимость типа режима от начальных данных. Проведено качественное исследование начального этапа формирования структур в математической модели свертывания крови, подтверждающее существование такой зависимости. В этой главе также описывается явление внутреннего резонанса, обнаруженное в математической модели системы свертывания крови, исследуются условия его возникновения.

Приведены результаты моделирования роста оторвавшегося от стенки сосуда тромба (эмбола) в потоке вязкой несжимаемой жидкости. Показано, что финальный размер тромба зависит не только от химических констант модели, но и от параметров потока, главным образом, от числа Рейнольдса.

Другая модель, рассматриваемая в четвертой главе, учитывает гипотезу о переключении активности тромбина. Рассмотрены некоторые результаты исследования точечной системы, результаты численного расчета одномерного пространственно-распределенного случая, исследованы вопросы существования неоднородных по пространству стационарных решений системы и их устойчивости.

В главе 5 предложена математическая модель переноса ионов в примем-бранном слое клетки. Представлены результаты численного исследования формирования концентрационных структур под воздействием слабого внешнего электрического поля. Обнаружен параметрический резонанс, обусловленный воздействием периодического по времени приложенного внешнего электрического поля. Качественно исследованы условия возникновения резонанса.

В заключении формулируются основные выводы работы.

О специфике математического моделирования биологических процессов. Активному развитию биологических наук во многом способствовало широкое проникновение математических методов исследования. Сложились новые предметные области, такие как математическая биология, математическая биофизика. При этом основная трудность при математическом моделировании биологических процессов заключается в том, что для корректного использования математических моделей необходимы содержательные постановки задач. Такие постановки становятся возможными лишь при тесных контактах специалистов в разных предметных областях, математиков-прикладников и вычислителей, с одной стороны, биологов, биохимиков и биофизиков — с другой. Зачастую без такого взаимодействия биолог не в состоянии корректно перевести кажущиеся ему очевидными понятия из своей предметной области на язык математики. Модели, разработанные математиками без участия специалистов - биологов, иногда являются далекими от практической ценности абстракциями.

Специфика биологических задач заключается в том, что, как и во многих других областях знания, приходится иметь дело с нелинейными моделями, зависящими от большого числа параметров. Однако, в отличие от традиционных сфер приложения математического моделирования и вычислительного эксперимента, параметры модели известны плохо, иногда даже не известен примерный диапазон их изменения. В этих условиях в настоящее время ставиться цель путем численного эксперимента получать не только качественную, но и количественную информацию о явлениях и на основе численных расчетов делать выводы о характере процессов и о характерных значениях параметров. Это обстоятельство обуславливает еще одну трудность при изучении такого рода систем — необходимость проведения расчета большого количества вариантов, так как в пространственно-распределенных системах не все бифуркации (изменения качественного поведения решения при плавном изменении параметров задачи) явно связаны с бифуркациями в точечной системе. Развитые методы продолжения по параметру тоже не всегда могут дать результат, так как необходимые при расчете зависимости заданы не в виде функций, а в виде достаточно сложных алгоритмических зависимостей. Большое значение приобретают также вопросы устойчивости тех или иных режимов, найденных расчетным путем, как к малым возмущениям начальных данных, так и к изменению параметров задачи. Решение таких проблем требует от исследователей высокой математической культуры.

Иногда к возникающим новым задачам бывает приложен математический аппарат, успешно применявшийся ранее при исследовании совершенно других процессов. В ряде случаев это вполне оправданно и способно принести новую информацию о явлениях. В ряде случаев аналогии не работают, и необходимо искать новые способы исследования математических моделей. Такие методы бывают разработаны в областях, далеких от биологии — физике, механике.

С появлением доступной вычислительной техники появился соблазн быстрого численного исследования уравнений математической модели. При этом биологи, как правило, не задумываются ни об эффективности применяемых численных методик, ни о вопросах аппроксимации, устойчивости, сходимости используемых численных методов — центральных проблемах вычислительной математики. Иногда считается, что любая замена производных конечными разностями обязана давать результат, соответствующий тому, что реально имеет место в исходной дифференциальной модели. При этом любому численному решению (даже полученному с использованием заведомо неустойчивых разностных схем) придается биологический смысл. Выбор процедуры численного решения систем дифференциальных уравнений в частных производных всегда требует обоснования, а полученные результаты нуждаются в дополнительной проверке. На необходимый этап оценки реально достигнутой погрешности также не всегда обращается должное внимание.

Переживаемый этап в развитии применения математических методов к задачам биологической природы — переход от попыток исследовать качественные механизмы явлений к получению количественной информации — требует применения эффективных численных методов и аккуратной оценки области применимости этих методов, аккуратной оценки возникающих погрешностей, сравнения с экспериментальными результатами.

В настоящей диссертационной работе делается попытка разработки достаточно простых математических моделей для описания сложных биологических систем и расширения математических подходов по сравнению с традиционным набором методов исследования таких моделей. В работе рассмотрены как классические популяционные модели, так и новые модели биологических явлений — процесса свертывания крови и образования структур вблизи клеточной мембраны нитчатой водоросли Chara.

Наибольший прогресс достигнут, по-видимому, при описании процесса свертывания крови. В этих задачах на основании проведенных расчетов удалось зафиксировать ряд динамических режимов свертывания крови в системе in vitro, которые затем нашли экспериментальное подтверждение. Обнаруженная в расчетах зависимость динамики свертывания от величины начального стимула (начальных условий в системе дифференциальных уравнений) позволяет по-новому взглянуть на проблему повторяемости результатов экспериментов. Вместе с тем. автор отмечает ограниченность такого подхода, ибо в работе использовались упрощенные модели, оставляющие за рамками рассмотрения некоторые существенные факторы.

Прогресс экспериментального изучения многих важных систем живых организмов оставляет надежду на построение математических моделей, способных давать верные количественные результаты и возможность применения таких моделей не только в практике научных исследований, но и при диагностике заболеваний и выборе верной стратегии лечения. При этом рассматриваемые в настоящее время математические модели могут включаться в более сложные математические модели в качестве составных элементов, разработанные математические методы могут послужить хорошей отправной точкой для развития дальнейших исследований, а накопленное программное обеспечение может быть модернизировано для рассмотрения более сложных систем. Так, результаты данной диссертации используются для планирования экспериментальных работ как при изучении закономерностей динамики свертывания крови, так и при исследовании структур, образующихся вблизи клеточной мембраны нитчатой водоросли Chara.

Современное состояние проблемы

В последние годы внимание исследователей наряду с традиционными задачами завоевывает проведение численных экспериментов в области наук о жизни (life science). Основной трудностью при таком моделировании является перевод традиционных понятий в той или иной предметной области (биологии, экологии, медицине) в термины математических моделей. Хотя традиции применения математического аппарата и математического моделирования в области наук о жизни насчитывают сотни лет, первые серьезные работы в области моделирования и применения дифференциальных уравнений к описанию популяционных процессов относятся к 30 годам нашего века. Во-первых, это классическая задача Колмогорова - Петровского - Пискунова - Фишера о диффузии гена [1,2]. Другой случай модели, сводящейся к полулинейному уравнению параболического типа — задача Зельдовича - Франк-Каменецкого [3], нашедшая также свои дальнейшие приложения в математическом моделировании популяционной динамики [4].

Дальнейший прогресс в развитии численного моделирования в биологии, экологии, биофизике связан со следующими работами. Это рассмотрение А. Тьюрингом простейшей математической модели морфогенеза и открытие им диффузионной неустойчивости [5] — неустойчивости Тьюринга. Появление этой работы вызвало вал публикаций как по исследованию математических моделей структурообразования по Тьюрингу, так и по экспериментальному их изучению. Достаточно сказать, что в монографиях [6, 7] библиография составляет более 600 наименований в каждой, и список публикаций стремительно растет. Ввиду того, что моделирование формирования структур типа Тьюринга не относится к основным темам работы, мы не будем подробно останавливаться на этом случае.

Третьим толчком, вызвавшим бурный рост публикаций по математическому моделированию в области наук о жизни, явилось открытие Б. Н. Белоусовым периодических химических реакций [8] и рост числа публикаций по этой тематике. В [9] количество ссылок на оригинальные работы 50-70 годов, в том числе и по численному моделированию реакции Белоусова - Жаботинского, превышает 1000.

Следует отметить, что вопросы моделирования колебательных реакций, изучение структурообразования и моделирование популяционной динамики оказались тесно увязанными между собой. Математически это выражается в том, что модель представляет собой систему полулинейных уравнений параболического типа. Параболический дифференциальный оператор отражает наличие в системе процессов стохастического переноса (диффузии в химических моделях или случайных блужданий животных в пространственно - распределенных экологических моделях). Нелинейная — «точечная» или «реакционная» часть — в популя-ционных моделях первоначально была заимствована из моделирования химической кинетики [10]. Наиболее часто встречающиеся виды «точечной» части системы хорошо известны, их описание можно найти в ряде книг, например, [11, 12, 13]. Изучение автономных систем ОДУ, встречающихся в экологических и биофизических моделях, привело к появлению новых результатов и в области качественной теории обыкновенных дифференциальных уравнений [13-15].

Ввиду того, что популяционные модели исторически являются как бы полигоном для отработки и отладки математических моделей более сложных систем, с одной стороны, и входят в эти более сложные модели как составные части, с другой стороны, отметим в обзоре некоторые модели такого рода. Выше были указаны наиболее простые и известные модели на основе дифференциальных уравнений (ОДУ или уравнений в частных производных). Кроме этого, отметим различные модели эпидемий или развития заболеваний, фактически представляющие собой взаимодействие популяций людей (или здоровых клеток) с популяциями вирусов, бактерий и т. д. Математическое моделирование таких процессов началось с работ Макендрика, модернизировавшего системы вольтерровского типа для описания медицинских задач [16, 17]. В этом ряду укажем монографию [18], где кроме моделей распространения инфекции, описываемых системами ОДУ, предложены и исследованы обобщения модели Макендрика с учетом запаздывания. Отметим также, что количество моделей такого типа в последнее время резко увеличилось в связи с проблемами моделирования онкологических заболеваний и СПИДа.

Модели популяционного типа строятся также для описания социологических и демографических процессов. Укажем на ряд общих работ по теории роста населения Земли [19, 20, 21], в которых базовыми моделями служат обыкновенные дифференциальные уравнения. Отметим также, что в цитируемых публикациях С. П. Капица и В. Г. Горшков на основе анализа похожих математических моделей независимо пришли к выводу, что" численность населения Земли растет по гиперболическому закону.

Кроме того, популяционные модели (ОДУ, ОДУ с запаздывающим аргументом) применялись для описания отдельных систем организма. Укажем, в частности, на обзоры по моделированию системы кроветворения организма [22, 23]. Все модели, описанные в данных обзорах, представляют собой системы дифференциальных уравнений с запаздывающими аргументами.

Системы уравнений типа «хищник-жертва» или «паразит-хозяин» с запаз-дованием рассмотрены также в [24, 25], изучение свойств уравнений в данных работах проводилось с использованием асимптотических методов.

Следующим этапом развития популяционного моделирования явилось введение уравнений в частных производных для описания эволюции, в частности, уравнения Фон Фестера [26]. Первоначально уравнение Фон Фестера было получено Макендриком в работе [16]. Уравнения и системы типа Макендрика и Фон Фестера использовались различными авторами при моделировании динамики численности популяций рыб, демографических процессов [27, 28, 29]. В двух последних цитируемых работах рассмотрены автомодельные решения при различных предположениях относительно половозрастной структуры популяции.

Более интересным и менее развитым аспектом моделирования популяций является моделирование пространственно-временной динамики популяций с тем или иным видом взаимодействия и близкие по математической постановке задачи экологического и географического моделирования. Подробнее эти вопросы будут рассмотрены в Главе 1 настоящей работы.

Обычный способ построения математических моделей для описания пространственно-временной динамики популяций — сочетание предположения о случайных перемещениях (миграции) особей с взятом из «точечной» динамики описанием демографических процессов. Это предположение обосновывает использование в качестве инструмента моделирования уравнения типа «реакции -диффузия», где в качестве реакционной части используются правые части «точечных» моделей, а коэффициенты диффузии (подвижность особей) считаются постоянными [4, 30-33]. Несмотря на то, что такие результаты, как волны численности и диссипативные структуры в экологических (популяционных) моделях стали классическими результатами [34], модели описывающие пространственно-временную динамику взаимодействующих популяций нельзя считать достаточно изученными.

Наиболее распространенными подходами к исследованию систем такого рода являются: приложение теории бифуркаций для выяснения условий формирования стационарных ДС в системе [30-33, 35], поиск решений типа бегущих волн при переходе к переменным бегущей волны и последующим анализом автономных систем ОДУ методами фазовой плоскости [1,4, 11, 15,32,36-39]. В книге [37] приведена подробная сводка результатов по исследованию автоволн в полулинейных уравнениях параболического типа. В [12, 37] выделяется ряд базовых моделей, качественно описывающих большинство известных автоволновых режимов. Теория бифуркаций применялась к популяционным моделям (дискретным, автономным системам ОДУ и уравнениям типа Фон Фестера — Макендри-ка, моделирующих систему ресурс-потребитель) для описания возникновения колебаний численности мух [40].

В работах [30-32, 35] приводятся результаты бифуркационного анализа систем типа Лотки — Вольтерра вблизи пространственно - однородного стационарного состояния. Также проводится сопоставление расчетных данных с результатами численных экспериментов. В работе [35], по-видимому, впервые были предприняты попытки моделирования популяции в двумерной области (достаточно простой формы).

Однако центральная гипотеза, принимаемая во внимание при постановке задач популяционного моделирования, — гипотеза о случайных перемещениях особей по пространству — не выдерживает критики. Способы исправления присущих реакционно-диффузионным моделям динамики популяций недостатков указаны в работах [4, 32]. В уравнение пространственно - временной динамики популяций включается нелинейная зависимость коэффициента подвижности особей (радиуса индивидуальной активности в терминах [4]) от плотности численности популяций. Зависимость подвижности особей от плотности в цитируемых работах [4, 32] предполагалась степенной. В [32] также установлено существование решений типа бегущих волн для одного квазилинейного уравнения популяционного типа, при этом использованы методы фазовой плоскости. Другой способ исправления недостатков классических реакционно - диффузионных моделей популяци-онной динамики - введение таксисных членов в систему уравнений, то есть фактически переход к системам типа «Реакция - диффузия - конвекция». Бифуркационный анализ уравнения такого типа приведен в [38, 39]. В статье [39] проанализированы все возможные бифуркации и исследованы все возможные решения типа бегущих волн в случае одного уравнения. Подход, связанный с добавлением в уравнения дополнительных гиперболических слагаемых оказался плодотворным при построении моделей образования колоний хемотактильных бактерий [41-43] и при построении математических моделей взаимодействия лейкоцитов и бактериальной инфекции в крови человека [44, 45].

Разработаны модели популяционного типа, описывающие взаимодействие типа «хищник - жертва» в планктонных сообществах [46, 47]. По своей формулировке задачи близки к упомянутым выше моделям формирования колоний хемотактильных бактерий [41—43]. Тип уравнений модели взаимодействия в планктонных сообществах [46, 47] был выяснен в работах Г. Г. Еленина [48, 49].

Использованию моделей типа реакция-диффузия для описания химических и биохимических систем посвящена обширная литература. Изучение процессов самоорганизации, в частности, в системах типа реакция-диффузия, является одним из основных направлений синергетики [50-52]. Поэтому коснемся лишь моделей каскада свертывания крови. Первые точечные модели этого каскада рассмотрены М. А. Ханиным и В. В. Семеновым в [53, 54]. Показано, что системе ОДУ, описывающей каскад реакций свертывания, имеется несколько различных стационарных состояний. Одно из них — нулевое, оно отвечает за отсутствие в системе реакций свертывания. Другим соответствуют различные режимы свертывания крови.

Подход, основанный на использовании систем ОДУ, приближенно описывающих каскад биохимических реакций свертывания крови, применялся в работах [55 -59]. Во всех цитируемых работах система уравнений строилась на основе описания каскада реакций свертывания [60 - 62].

При формировании тромбов важно учитывать не только сложную временную динамику образования полимерной (фибриновой) структуры, но и учитывать пространственные аспекты процесса свертывания. На первом этапе на основе экспериментальных данных по формированию тромбов in vitro [63 - 65], была выдвинута гипотеза о двухавтоволновой динамика свертывания крови. Согласно [63], тромб образуется в результате взаимодействия двух автоволн - активатора (тромбина) и одного из его ингибиторов. В [67] выписаны уравнения феноменологической модели свертывания крови. К основным недостаткам модели с точки зрения биохимии процесса свертывания следует отнести гипотезу о существовании еще одного ингибитора свертывания, так как среди известных белков, участвующих в реакциях свертывания, такого ингибитора нет. Предположения, что это, возможно, протеин С, не согласуются с некоторыми экспериментальными данными. Однако, двухавтоволновая модель является довольно простой и может быть легко изучена. Она послужила основой для ряда работ с участием автора диссертации по моделированию различных режимов структурообразования при свертывании крови [68-71]. Отметим также качественное согласие полученных результатов данных расчетов с экспериментальными данными [64, 65].

Другие подходы по созданию упрощенного описания пространственно-временной структуры тромбообразования демонстрируют работы [72, 73]. В публикациях на основе анализа каскада системы свертывания и обработки большого массива экспериментальной информации приводится модернизированный вид упрощенной трехкомпонентной системы уравнений. Отметим также, что хотя система уравнений, рассмотренная в [72, 73], не содержит предположения относительно наличия дополнительного ингибитора, для вывода уравнений модели все равно пришлось привлекать некоторые дополнительные гипотезы.

Отметим, что и в случае двухавтоволновой модели [63, 67-71], и в случае модели [72, 73] наблюдается сложная пространственно-временная организация процесса, а сам процесс структурообразования отличается от описанного Тьюрингом. Одно из условий возникновения неустойчивости Тьюринга — наличие в системе активатора с малым коэффициентом диффузии и дальнодействующего ингибитора. В модели свертывания крови реагенты являются белковыми макромолекулами и экспериментальные данные говорят в пользу равенства их коэффициентов диффузии [66].

Случай возникновения диффузионной неустойчивости по Тьюрингу [5] наиболее полно исследован. Новый импульс изучению уравнений типа "реакция-диффузия" дали работы школы И. Пригожина. В книге [74] рассматриваются бифуркации в реакционно-диффузионной модели гипотетической химической системы — "брюсселятор". При этом сконструированная Лефевром и Пригожиным модель сняла некоторые претензии со стороны химиков и биологов к модели диффузии морфогенов Тьюринга. Модель брюсселятора относиться к числу базовых моделей возбудимых сред [37]. Среди химических систем, в которых наблюдалось образование ДС, распространение химических волн или пространственно-однородные колебания, И. Пригожиным в [74] отмечена хорошо известная реакция Белоусова-Жаботинского и приведена одна из ее возможных моделей — "орегонатор" [75]. Реакционно - диффузионные модели рассматриваются также в работах [76, 77] где, в частности, анализировалось влияние объемных сил на образование структур, например, в случае химических реакций в атмосфере, когда нельзя пренебречь силами тяжести. Другим важным частным случаем является рассмотрение заряженных объектов в электрическом поле при наличии также химических реакций. О задачах такого типа будет сказано ниже. Отметим также, что учет электрических взаимодействий существенен при рассмотрении задач агрегации тромбоцитов [78].

Известно также, что при переходе к рассмотрению систем уравнений более высокой пространственной размерности количество вариантов возможных стационарных структур и автоволновых режимов значительно увеличивается. Тот факт, что разнообразие решений в виде автоволн и ДС существенно возрастает при переходе к двумерным и трехмерным структурам, был отмечен в [74] И. Пригожиным. В частности, в модели "брюсселятор" в двумерном случае один тип волн допускает зеркальную симметрию, а другой соответствует вращающимся волнам. Наряду с автволнами, стационарными структурами появляются спиральные волны [6, 7, 79, 80], наблюдавшиеся в экспериментах по изучению реакции Белоусова - Жаботинского [81]. Большой интерес вызвало и обнаружение в активных средах, описываемых уравнениями типа реакция-диффузия локализованных подвижных образований (экситонов по А. Н. Заикину, [82]) и подвижных химических пятен, способных к делению [83, 84].

Локализованные концентрационные структуры были также обнаружены в

83] при численном исследовании реакционно-диффузионной системы типа Рин-целя - Келлера. Эта система была также использована в статье [84] для моделирования процессов распространения импульсов в нервном волокне. Интересно, что такие периодически делящиеся химические пятна наблюдались в экспериментах [85] наряду с другими структурами, возникающими в результате потери устойчивости стационарного пространственно-однородного решения по сценарию Тьюринга [86, 87].

В численных расчетах делящиеся пятна обнаружены в модели простой системы (всего с двумя кинетическими параметрами) Дж. Е. Пирсоном с соавторами

84] и частично подтверждено экспериментами in vitro [85]. В [84] численно исследовался вариант модели гликолиза Селькова — модель Грея-Скотта [88-90] — в двумерном плоском случае:

U't = Du -V2U-UV2 +F-(\-U),

V/ - Dv-V2V + UV2-{F + k)-V, где U, V— концентрации реагентов, Du - 2-Dv - 2-1— коэффициенты диффузии реагентов, к — безразмерная константа скорости реакции, F — безразмерная скорость подачи реагентов в реактор. В качестве начальных условий выбиралось локализованное возмущение устойчивого стационарного состояния (U= 1, V- 0).

В работе [84] в результате численных расчетов были обнаружены как пространственные, так и пространственно-временные структуры. В основном они были обнаружены при таких значениях кинетических параметров к, F, когда соответствующая точечная система находится вблизи границ бифуркаций соответствующей точечной системы.

Дж. Е. Пирсоном с соавторами [84] было дано описание решения с образованием концентрационных "пятен" на однородном фоне. "Пятна" двигались по плоскости и росли в направлении, перпендикулярном своему движению, затем делились пополам, и новые пятна начинали двигаться в направлениях, противоположных друг другу.

Следует, однако, отметить, что не все режимы структурообразования, обнаруженные Дж. Е. Пирсоном в цитируемой работе, наблюдались в экспериментах [85]. Тем не менее, все стационарные структуры из [84] нашли свое экспериментальное подтверждение. Объяснением этому факту может служить то, что использованные в расчетах параметры явной разностной схемы лежат на границе устойчивости при исследовании схем из [84] по спектральному признаку.

Попытки построить математические модели и на простых примерах пояснить возникновение делящихся движущихся структур предпринято в [91]. Однако попытка построить простую модель привела авторов к введению гипотезы global coupling (или удаленного взаимодействия), физический смысл которой остается неясным.

Тем не менее, как расчетные работы по моделированию системы Грея

Скотта [84], так и экспериментальное наблюдение подвижных структур в химических реакторах (в геле) [85] вызвали большой поток публикаций по теоретическому исследованию модели Грея-Скотта, например, [92-94]. Среди прочих результатов, полученных при теоретическом исследовании модели, отметим построение уединенных стационарных структур [93], в данной публикации использовались асимптотические методы. Для модели Грея-Скотта также были получены решения типа «солитонов» и «кинков» при равных

22 ния типа «солитонов» и «кинков» при равных коэффициентах диффузии [92]. (В работе [92] авторы не рассматривали вопросы взаимодействия различных структур и законы сохранения в системе, так что можно говорить лишь о внешнем сходстве с солитонами.) Авторы статьи [92] также показали, что в модели Грея -Скотта устойчивы лишь решения в форме «кинка».

В работе [94] на основе исследования нелинейных систем эллиптических уравнений рассматривается существование двумерных стационарных структур. Кроме отмеченных в данном кратком обзоре статей, в последнее время появляются и другие публикации по исследованию модели Грея-Скотта. Основным положительным качеством данной модели является простота ее формулировки и малое количество параметров задачи. Однако данная модель носит несколько отвлеченный характер.

Уединенные импульсы в активной среде (как в одномерном, так и в двумерном случаях) отмечались в численных расчетах [95 - 97]. Во многих из упомянутых работ характер системы, в которых формируется уединенный импульс, таков, что система в пространстве бифуркационных параметров находится на границе потери устойчивости по Тьюрингу и колебательной потери устойчивости пространственно - однородного стационарного состояния (бифуркации Хопфа).

Отметим, что при исследовании модели свертывания крови численно также получены уединенные структуры, эхо-волны и способные к делению химические пятна [69, 71, 98]. Однако в большинстве цитируемых работ [84-97] коэффициенты диффузии реагентов различались значительно (вплоть до вырожденного случая, когда активатор не диффундирует), в то время как в работах по моделированию системы свертывания крови коэффициенты диффузии считались равными. Один механизм образования таких структур предложен в [92]. Другая гипотеза относительно механизма возникновения структур в рассматриваемой системе — за счет внутреннего резонанса — сформулирована автором совместно с Т. К. Старожиловой и А. П. Черняевым в статье [99]. Подробнее свойства модели свертывания обсуждаются во второй главе данной работы.

Обзор приложений теории бифуркациий к моделям биологических систем и примеры потери устойчивости по Тьюрингу приведены в обзорных статьях

100, 101]. В работах М. Боде с соавторами [102, 103] приводятся результаты численных экспериментов и бифуркационный анализ моделей возбудимых сред, когда в случае неустойчивости системы по Тьюрингу в системе формируются движущиеся химические пятна. Отметим, что они по своим свойствам аналогичны автосолитонам (уединенным структурам, формирующимся при определенных условиях в активной среде), исследованным в [104-106] Б. С. Кернером и В. В. Осиповым.

Согласно развиваемой ими асимптотической теории [107], процессы самоорганизации в пространственно-распределенных активных системах при таких значениях бифуркационного параметра, когда структурообразование по Тьюрингу не проявляется, связаны со спонтанным возникновением и дальнейшей эволюцией локализованных структур — автосолитонов.

В [107] показано, что их возникновение, обусловленное флуктуациями, возможно даже в идеально однородной активной среде. В реальной системе всегда есть небольшие локальные неоднородности, которые служат затравочными центрами для формирования автосолитонов. Они становятся неустойчивыми при определенных значениях параметров среды.

В этом случае на определенном этапе эволюции локализованная структура испытывает акт расщепления [104,106]. Сформировавшиеся в результате этого новые структуры отталкиваются друг от друга [104 - 107]. Их дальнейшая эволюция зависит от вида нелинейности в функциях, описывающих химическое взаимодействие активатора и ингибитора в активной среде.

В [107] системы подразделяют на четыре основных типа: И, И, V и А. Классификация таких систем дается по форме одной из нуль-изоклин кинетической части системы. В N и И системах новообразовавшиеся структуры очень быстро удаляются друг от друга на достаточно большое расстояние, так что становятся независимыми и затем сами расщепляются. В итоге все пространство заполняется неподвижными локализованными структурами, расположенными на некотором расстоянии друг от друга.

Для V и А систем это расстояние может оказаться меньше минимального, при котором автосолитоны независимы. Тогда они начинают взаимодействовать, происходит так называемая перекачка энергии [106, 107], в результате которой часть структур исчезает. Какие из автосолитонов исчезнут, определяют случайные флуктуации. Оставшиеся начинают делиться, пытаясь восстановить прежнее распределение. В реакционно - диффузионных системах этот случай соответствует возникновению химической турбулентности.

Принципиальное отличие V и А систем от N и И заключается в том, что скорости перекачки вещества между автосолитонами больше или порядка скорости рассеяния. Как следствие, в среде возможно формирование локализованной области, внутри которой происходит процессы формирования, деления и исчезновения автосолитонов. В результате конкуренции между этими процессами внутри области возможно протекание как периодических, так и хаотических режимов структурообразования [107, 108].

Изменение значения бифуркационного параметра приводит к переходу одних типов решений в другие. Например, локализованная и периодическая по времени структура может перестроиться в турбулентный режим.

Интересно, что свойства автосолитонов (амплитуда, скорость, частота пульсаций и др.) зависят лишь от параметров системы. Поэтому Б. С. Кернер и

B. В. Осипов называют их собственными солитонными состояниями диссипатив-ной среды [106- 108]. Здесь прослеживается прямая аналогия с построенным

C. П. Курдюмовым набором собственных функций горения нелинейной среды [6, 109] при рассмотрении задач для квазилинейного уравнения параболического типа с переменным коэффициентом теплопроводности. Тем не менее, отмечено, что в случае взаимодействия двух автосолитонов один из них исчезает, когда не только значение амплитуды, но и ширины^танет ниже порогового. Другими словами, существует критический размер локализованной структуры, определяющий ее дальнейшую судьбу.

Отметим, что подобный пороговый характер существования структур и наличие собственных размеров характерно для нелинейных параболических задач различной природы. Лучше всего условия существования таких структур изучены при рассмотрении режимов с обострением [6, 109-111].

Такого рода решения квазилинейных уравнений параболического типа в настоящее время довольно хорошо изучены. Наряду с численным счетом при исследовании режимов с обострением применяется техника построения автомодельных решений и приближенных автомодельных решений (ПАР) [110, 111], а также подходы, основанные на применении методов теории групп и построения инвариантно - групповых решений [111]. В этом случае автомодельные решения выступают как один из примеров подхода, основанного на инвариантно-групповых методах.

Заметим также, что для режимов с обострением в многомерных случаях характерны сложные тепловые структуры, как тепловые кристаллы [50,110,111] или радиально-несимметричные структуры, развивающиеся в режиме с обострением [111, 112]. Отметим, что задачи такого типа описываются квазилинейными уравнениями параболического типа с переменным (зависящим от решения) коэффициентом теплопроводности.

Задачи популяционной динамики с зависящими от плотности популяции коэффициентами подвижности особей (диффузии) рассмотрены в первой главе данной работы. Применительно к химическим системам квазилинейные системы типа «реакция - диффузия» рассмотрены в [113] для описания образования макрокластеров на поверхности катализатора при рассмотрении окисления СО на поверхности платины.

Интересные эффекты дестабилизации фронтов в анизотропной среде и возникновение локализованных подвижных образований в полулинейных задачах распространения автоволн в многомерной анизотропной среде рассмотрены в статье [114].

Асимптотические методы активно используются при построении стационарных решений систем уравнений типа реакция-диффузия. Зачастую при этом бифуркационным параметром является отношение коэффициентов диффузии. Так, в [104,107] асимптотические разложения по малому коэффициенту диффузии использовались при построении теории автосолитонов. В книге [115] разложения по малому параметру использованы для построения т. н. контрастных структур, при этом роль малого параметра»играл квадратный корень из отношения коэффициентов диффузии.

Асимптотические разложения использованы также в [116] при исследовании ДС в сингулярно - возмущенной системе параболического типа и периодических решений систем типа реакция - диффузия.

Ранее асимптотические методы и теория ветвления операторов были использованы в работах [117-119] для построения решений абстрактного уравнения реакции - диффузии. Построенные в [117] неоднородные по пространству решения являются аттракторами, к которым притягиваются решения систем типа реакции - диффузии. В этом они аналогичны автомодельным решениям квазилинейных систем параболического типа [110],

Самостоятельный интерес представляет исследование потери устойчивости автоволновых фронтов при наличии конвективных потоков. Известно [77], что в этом случае могут проявляться не только неустойчивости типа Тьюринга, но и развиваться другие типы неустойчивостей. Они получили название конвективных (при этом другие виды неустойчивости в такой среде иногда именуются абсолютными) [120,121]. В частности, в статье [121] анализируются различные виды неустойчивостей в модели брюсселятор. По сути дела, после перехода в подвижную систему координат, конвективные неустойчивости провоцируются нестационарными граничными условиями в системе реакция - диффузия. Отметим, что роль граничных условий в нелинейных системах такого рода в настоящее время изучена недостаточно.

На структуры, полученные в химическом реакторе с непрерывной подачей реагентов (культиваторе), также могут повлиять градиенты концентрации добавляемых веществ [122]. В статье [122] для моделирования подобной ситуации полагали константу скорости подачи в реактор одного из реагентов зависящей от координат х, у (в частности, линейной функцией от координаты х). В системе без градиента в зависимости от значений кинетических параметров модели наблюдалось формирование структур по механизму Тьюринга: полосок, шестиугольников или включений структур одного типа на фоне другого. В случае с градиентом была получена сложная пространственная структура, в которой при увеличении х пространственно - однородное состояние сменялось шестиугольниками, а те, в свою очередь, полосками.

Подобный подход был использован М. А. Ханиным с соавторами при создании математической модели свертывания крови с учетом конвективных потоков [123]. При этом использовано довольно подробное описание кинетики процессов свертывания крови, но проведена замена конвективных членов на усредненные величины с введением зависящих от координат коэффициентов перед ними.

На образование ДС существенное влияние могут оказывать гидродинамические потоки. В экспериментальной работе [41] отмечено, что при культивации бактерий без использования геля, предотвращающего конвекцию, колония Salmonella typhimurium формирует не периодические структуры, как в опыте с гелем, а хаотически расположенные сгустки.

В работе [124] рассматривается математическая модель протекания реакции типа реакции Белоусова — Жаботинского в присутствии сдвиговых потоков. Показано, что при наличии в течении жидкости деформаций сдвига возможна потеря устойчивости спиральных волн, разрывы фронта волны и т. п. Ранее задача в подобной постановке была исследована Т. К. Старожиловой и автором в [125], рассматривалось влияние линейного сдвигового потока на плоские и цилиндрические бегущие волны, а также на решения типа мишеней. Показано, что наличие сдвиговых потоков может приводить к потере устойчивости фронта автоволны. В цитируемых здесь работах основным методом исследований был численный эксперимент, хотя в работе [124] приводились и аналитические выкладки с целью получить условия потери устойчивости фронта спиральной волны.

Системы уравнений типа «реакция - диффузия - конвекция» используются для описания процессов (как биологических, так и химических) в системах с наложенным электрическим полем.

Для современной теоретической биофизики актуальной является проблема воздействия сверхслабых электромагнитных полей на живые объекты. На возможность такого воздействия указывают экспериментальные данные, например, [126]. Вместе с тем, теория такого воздействия далека от завершения. В физических системах важную роль играют резонансные воздействия, когда при некоторых частотах вынуждающей силы амплитуда колебаний системы значительно увеличивается. Аналогичные модели для биологических систем, описываемых системами обыкновенных дифференциальных уравнений, также ранее рассматривались. Можно упомянуть работы [127, 128], где рассматривались модели периодического электрического воздействия на клеточные мембраны. В частности, рассматривалось влияние резонансных эффектов [128].

Вместе с тем, известно, что электрическое поле оказывает влияние на характер протекания химических реакций в растворах. В работе [129] П. Ортолева и С. Шмидт, по-видимому, впервые аккуратно сформулировали задачу о влиянии электрических полей на структуры типа бегущих волн. Было показано, что внешние электрические поля играют существенную роль при протекании реакции в электролитах. При высокой концентрации ионов (или ионной силе раствора) можно пользоваться приближением электронейтральности среды. При уменьшении концентраций существенную роль начинают играть локальные нарушения электронейтральности и самосогласованные члены в уравнениях для поля (потенциал Планка в терминологии [129]). Тем не менее, в большинстве работ по моделированию электрических воздействий на системы типа "реакция-диффузия" применяется модель воздействия стационарного электрического поля на квазинейтральную среду. Такой подход принят, например, в сравнительно недавних работах [130 - 133].

Роль постоянного внешнего поля обсуждалась также в работах школы И. Р. Пригожина. В работе [134] содержится вывод о влиянии постоянного поля на стационарные структуры. В книге рассмотрены случаи гравитационного поля и внешнего электрического поля. Делается вывод о том, что при энергии внешнего воздействия порядка энергии внутренних флуктуаций системы возможен переход к качественно новому состоянию системы.

Тем не менее, ряд интересных эффектов не может быть описан на основе простейших моделей, требуется привлечение дополнительных гипотез и усложнение модели. В некоторых работах происходит отказ о гипотезе полной нейтральности раствора: условие квазинейтральности может нарушаться на масштабах порядка дебаевской длины. При малых концентрациях ионов масштабы получающихся структур могут быть вполне сравнимы с дебаевским радиусом. Хотя в некоторых работах и делаются оговорки относительно возможных нарушений электронейтральности, авторы рассматривают структуры на масштабах много больше дебаевской длины [135].

Несмотря на то, что основным методом исследования нелинейных математических моделей класса «реакция - диффузия» или «реакция - диффузия -конвекция» остается вычислительный эксперимент, большинство исследователей практически не уделяет внимания исследованию свойств применяемых разностных схем. В большинстве работ использована простейшая явная схема, причем иногда со значениями сеточных параметров, находящихся на грани выполнения условия устойчивости, как в-[136] (пример численного иследования упомянутой выше модели Грея-Скотта). Исследование сходимости по сетке в [136] не представляется убедительным, так как при изменении сеточных параметров постоянным оказывалось соотношение Dx/h — параболический аналог числа Куранта. Изобретенная авторами [88] схема расчета обладает неочевидными свойствами и практически не поддается анализу. Причина этого кроется в своеобразном подходе к методу расщепления по физическим процессам, когда разностные операторы, действующие на различные компоненты решения, определены фактически на разных сеточных шаблонах и имеют различные области влияния. Лишь в некоторых работах указано, что применяется разностная схема, отличная от простейшей явной схемы — в работе [122] применялась разностная схема «классики» (hopscotch), а в работе [137] к экологической модели с перекрестной диффузией применены явные абсолютно устойчивые схемы В. К. Ваушешрафиях [138,139] основное внимание авторов уделяется свойствам алгоритмов бифуркационного анализа систем ОДУ. Для анализа стационарных ДС в численных методах, описанных в книгах [138, 139] применяются методы исследования краевых задач для систем ОДУ (ищутся установившиеся структуры).

Подробное исследование свойств разностных операторов, аппроксимирующих линейные уравнения типа «диффузия — конвекция», приведено в работах А. А. Самарского и П. Н. Вабищевича [140- 142].

Большинство работ по численному моделированию ДС и автоволновых процессов в системах с биологическим и экологическим содержанием касается рассмотрению одномерных или двумерных задач. Однако, запас автоволновых и диссипативных структур при повышении размерности пространства должен расширяться и далее, как при переходе от одномерного к двумерному случаю. Примеры трехмерных расчетов автоволновых процессов и структур достаточно редки [143 - 146]. По-видимому, это объясняется трудоемкостью расчетов, большим количеством ресурсов, необходимых для счета, трудностями при использовании разностных схем в пространстве с размерностью 3. Так, в работе [146] использован вариант метода расщепления' по направлениям для трехмерных расчетов. Известно [147], что использованный вариант, несмотря на то, что на каждом этапе расщепления использована неявная схема, является лишь условно-устойчивым, при этом T~0(h2). Заметим, что подходящим выбором варианта расщепления по направлению неявная схема может стать безусловно устойчивой [147].

Среди интересных результатов трехмерного счета отметим появление неравномерно закрученных спиральных волн в трехмерном случае (изоповерхности концентрации для таких волн напоминают винт или шнек) [146]. По своим свойствам рассматриваемые для трехмерного случая системы уравнений из работ [145, 146] близки к модели Фитц-Хью — Нагумо [37, 115].

Отметим, что в данной работе рассматриваются лишь одно- и двумерные модели процессов в возбудимых средах, описываемые системами нелинейных уравнений параболического типа (не только полулинейными). В первой главе рассмотрение двумерных моделей соответствует физике процесса. Части результатов второй главы (моделирования свертывания крови in vitro) подразумевают плоскую постановку задачи (тонкий слой плазмы крови в чашке Петри). В части моделей, описанных во второй главе (рост тромба в сдвиговом потоке) и в четвертой главе, отказ от рассмотрения трехмерных систем является упрощением. Однако, ввиду слабой разработанности моделей рассматриваемых явлений (свертывания крови в потоках жидкости и слабое электрическое воздействие на клеточную мембрану) наибольший интерес на данном этапе исследований представляют качественные эффекты. Для получения качественно верной картины процесса часто бывает достаточно одно- или двумерных расчетов.

Среди других работ по численному моделированию автоволновых процессов и нестационарных структур в системах типа «реакция - диффузия» отметим работы В. Гонтаря, применившего для моделирования реакции Белоусова - Жабо-тинского клеточные автоматы [148]. Отметим, что даже более простые клеточные автоматы, чем [148], моделирующие химические реакции, способны демонстрировать сложное периодическое или хаотическое поведение [6, 149, 150]. Такое квазистохастическое поведение принято называть химической турбулентностью [151]. Кроме того, в моделях клеточных автоматов возможно появление различных сложных структур [149,150].

Как уже было отмечено, учет переноса вещества в моделях типа реакция -диффузия, способно породить новые виды неустойчивостей и привести к появлению новых структур и автоволновых режимов. Особенно существенным является наличие в системе сдвиговых потоков.

Центральными моделями, рассмотренной в данной работе, являются модели свертывания крови (Главы 2, 3 настоящей работы). В процессе свертывания наличие потока крови является ключевым фактором и, согласно [123], играет решающую роль в остановке процесса свертывания. Однако, в свою очередь, растущий полимерный сгусток - тромб - в процессе роста изменяет картину потоков и, как следствие, распределение метаболитов вокруг себя. Задача построения математической модели тромба, растущего в потоке, разделяется на построение математической модели каскада свертывания и модели течения крови. На важность учета свойств течений крови при изучении свертывания указано и в работах [152, 153].

Наиболее полная сводка результатов по физике крупных кровеносных сосудов приведена в [154]. В следующей книге [155] рассматривается механизм циркуляции крови и содержатся данные по средним и малым сосудам.

Теоретическое рассмотрение задач гемодинамики содержит рассмотрение движения крови в системе ветвящихся сосудов [156] и в окрестности точек бифуркации [157]. (Здесь слово бифуркация имеет не математическое, а физиологическое значение — точка деления кровеносного сосуда на два следующего поколения.) При этом особую роль играют волновые процессы в системе ветвящихся сосудов. Для эластичных кровеносных сосудов в классической работе [158] и в [159] выделено уравнение Кортевега-де Фриза. В [159] также показано, что при использовании некоторых моделей гемодинамики удается выделить также нелинейное (кубическое) уравнение Шредингера.

Зачастую при рассмотрении волновых задач кровь считается несжимаемой идеальной жидкостью. Тем не менее, известно, что кровь обладает сложными реологическими свойствами [160], которые во многом обусловлены наличием эритроцитов и тромбоцитов, способных к' образованию агрегатов [78]. При рассмотрении волновых процессов реологические эффекты несущественны [62, 154, 161], но они играют существенную роль при расчетах квазистационарных течений на участках сосуда в присутствии стеноза.

Математические модели роста стеноза предложены в [162- 164] и активно используются в расчетах. Так, модель стеноза [163] была использована в [165] для расчета осесимметричных стационарных течений идеальной несжимаемой жидкости в области локального сужения сосуда. В работах [166,167] модели Янга развития стеноза были соединены с моделями движения в сосудах жидкости со сложными реологическими характеристиками: жидкости Кэссона [168] и двухвяз-костой моделью [169], представляющей собой вариант модели жидкости Шведова — Бингама [170]. Также гемодинамические модели со сложными реологическими соотношениями рассматривались в [169, 170]. Все перечисленные работы про описании течений крови в сосудах во-первых предполагают, что реологические свойства крови постоянны в течение всего процесса (что, вообще говоря, неверно [164]). Во-вторых, гемодинамические факторы во всех работах рассматриваются в отрыве от описания процессов свертывания. В свою очередь, при рассмотрении моделей свертывания крови гидродинамические потоки, играющие ключевую роль, в расчет не принимаются.

В работах [171, 172] с участием автора диссертации строятся минимальные (по числу учитываемых метаболитов свертывания и химических реакций) модели, учитывающие как гемодинамические, так й коагулогические свойства крови. При этом работа [171] посвящена исследованию влияния сдвиговых течений на свойства свертываемости крови, а в [172] рассмотрена система с учетом простейшей модели тромболизиса. Течения в сосуде (который моделируется плоским каналом) учитывают как изменение формы за счет развития стеноза (модели Янга [163]), так и изменения формы расчетной области за счет быстрого формирования тромба. При формулировке данных математических моделей и проведении численных расчетов существенную роль оказало использование результатов, вошедших в Главу 2 диссертационной работы.

При численном моделировании задач популяционной динамики, формирования структур в модели свертывания крови'in vitro и с учетом гемодинамических течений использовались конечно-разностные методы [173, 174, 175, 176, 177]. Во многих расчетах зарубежных авторов для гемодинамических задач используются различные варианты метода конечных элементов [166, 167, 169]. Рассмотрение их не входит в число основных целей данной работы, их приложения к рассматриваемым задачам не обсуждаются.

Затронутые в данной работе темы продолжают оставаться в центре внимания. Так, различные биологические системы продолжают давать обширный материал для создания новых нелинейных математических моделей, а математические модели служат основой для создания новых математических методов. Обзор современного состояния математического аппарата для изучения нелинейных систем дан, например, в [7, 178].

Отметим, что модели сложных нелинейных явлений не обязательно должны включать в себя большое количество переменных и управляющих параметров. В соответствии с подходами, развивающимися в рамках современной нелинейной динамики и синергетики [7, 50-52, 179], в системе можно выделить сравнительно небольшое число переменных и параметров (либо входящих в систему, либо агрегированных), называемых параметрами порядка. При этом параметры порядка определяют качественно поведение сложной системы и ее эволюцию на больших временах. Существует также ряд «достаточно простых» математических моделей, называемых иногда «базовыми математическими моделями» [12, 37]. Набор базовых систем описывает набор эффектов, наблюдаемых, например, в реакционно-диффузионных системах.

Близкие к традиционным подходам синергетики и прикладной нелинейной динамики использовались при изучении режимов с обострением в задачах для квазилинейных уравнений параболического типа [6,109-111]. Роль базовых моделей при этом играют автомодельные решения (или приближенные автомодельные решения) и собственные функции горения нелинейной среды [109, ПО]. О роли параметров порядка в квазилинейных задачах подробно рассказано в [6, 179].

Подходы, развиваемые автором в данной диссертации, по своим идеям близки как к традиционным подходам синергетики, так и подходам, применяемым при исследовании режимов с обострением. Первые две главы посвящены рассмотрению довольно простых моделей (по уровню сложности соизмеримых с «базовыми»). Такие системы уравнений позволяют качественно объяснить некоторые явления в моделях биологических систем, описываемых полулинейными или квазилинейными уравнениями параболического типа. Для исследования свойств таких математических моделей применяются как качественные, так и численные методы. Вторая глава посвящена рассмотрению двух простейших моделей свертывания крови. При этом даже если биохимическое значение некоторых переменных и констант моделей остается не вполне ясным, их можно трактовать как параметры порядка системы. Тем более, что результаты численных экспериментов находятся в качественном соответствии с лабораторными данными.

В четвертой главе, напротив, при исследовании явлений в окрестности мембраны использована одна из базовых моделей — брюсселятор.

Основные публикации. По теме диссертации автором опубликованы 22 статьи и подготовлено 16 докладов на конференциях разного уровня. Это статьи [68-71,98,99,125,171, 172,184,185,202,203,211 218, 232,234,236,237,248, 252, 253]. Тезисы докладов включены в список литературы в конце работы под номерами [204, 235, 257-270].

Основные результаты работы также докладывались на научных семинарах в ИПМ РАН им. М. В. Келдыша (руководители семинара — д.ф.-м.н. Г. Г. Малинецкий и чл.-корр. РАН С. П. Курдюмов), ВЦ РАН (рабочая группа по математическому моделированию в экологии, руководитель — д.ф.-м.н. Ю. М. Свирежев), лаборатории ИФА РАН (руководитель семинара — д.ф.-м.н. Д. О. Логофет), семинаре «Нелинейный мир» на биологическом факультете МГУ (руководители семинара — д.ф.-м.н. Г. Ю. Ризниченко и чл.-корр. РАН А. Б. Рубин), семинаре «Нелинейная физика» (руководитель семинара — академик РАН Е. П. Велихов) и других.

Автор считает своим долгом выразить 'благодарность всем, с кем посчастливилось сотрудничать при постановке и решении задач, включенных в данную диссертационную работу. Это д. б. н., профессор Ф. И. Атауллоханов, к. ф. -м. н. Н. В. Белотелов, к. ф. -м. н. Е. В. Гельфанд, к. ф. -м. н. А. П. Гузеватых, к. ф. -м. н. Г. Т. Гурия, к. ф. -м. н. О. В. Демин, к. ф. -м. н. В. И. Зарницына, А. И. Лаврова, к. ф. -м. н. О. Л. Морозова, к. ф. -м. н., доц. Т. Ю. Плюснина, д. ф. -м. н., профессор Г. Ю. Ризниченко, чл.-корр. РАН А. Б. Рубин, к. ф. -м. н. Т. К. Старожилова, д. ф. -м. н., профессор А. П. Черняев.

Автор благодарен Российскому фонду фундаментальных исследований за поддержку работ, гранты №96-01-01306,99-01-01145. Значительная часть результатов, полученных при проведении работ по этим проектам, включена в главы 2 и 3 настоящей работы.

Автор благодарен профессорам В. С. Рябенькому, А. А. Полежаеву и И. Б. Петрову за содержательные обсуждения отдельных фрагментов работы. Автор выражает свою благодарность заведующему кафедрой вычислительной математики МФТИ члену-корреспонденту РАН А. С. Холодову за внимание к работе.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Сформулирована и доказана теорема об устойчивости нелинейных разностных схем по линейному приближению в случае, когда нелинейный разностный оператор дифференцируем по Фреше. Рассмотрены приложения доказанной теоремы к исследованию на устойчивость ряда разностных схем, применяемых в данной работе.

2. Получены новые автомодельные решения уравнений популяционной динамики с учетом нелинейной зависимости подвижности особей от локальной плотности популяции. Показано, что учет зависимости подвижности от плотности популяции в распределенных задачах эквивалентен рассмотрению популяций типа Олли.

Для системы двух уравнений, описывающих конкурентное взаимодействие популяций, занимающих одну экологическую нишу, получены точные решения, описывающее пространственно-неоднородное стационарное распределение численности популяций. Проведены численные расчеты, иллюстрирующие распространение автоволн и формирование структур как в одномерном, так и двумерном случаях.

3. Предложена математическая модель формирования зон роста у растений, эквивалентная 1Ш-моделям популяционной динамики с непостоянным коэффициентом диффузии одного из гормонов (ауксина). Проведено численное исследование модели. Показано, что формирование зон роста в данной модели может явиться результатом взаимодействия двух нелинейных волн — ауксина и автоволны его ингибитора.

4. Исследована простейшая (двухавтоволновая) модель, описывающая пространственно-временную динамику свертывания крови. Показано, что финальные структуры — тромбы — формируются как результат взаимодействия двух автоволн — активатора процесса свертывания и его ингибитора. В результате численных расчетов одномерной и двумерной пространственно-распределенных задач обнаружены новые режимы, ранее не встречающиеся в моделях типа «реакция - диффузия». К таким режимам в одномерном случае относятся решения с остановкой автоволн на конечном расстоянии от места первоначального возбуждения в однородной активной среде, в двумерном случае - подвижные химические пятна, способные к делению.

5. Проведено качественное исследование начального этапа формирования дис-сипативных структур в модели свертывания крови. Исследована зависимость типа получающегося решения от интегральной величины начального возмущения по активатору. Полученные результаты находятся в хорошем соответствии с результатами численных расчетов.

Показано, что некоторые эффекты, зафиксированные в численном счете, обусловлены резонансными эффектами в системе типа «реакция-диффузия».

6. Проведено исследование математической модели динамики процесса свертывания с учетом гипотезы о переключении активности тромбина. Обнаружены численно новые режимы, связанные с остановкой автоволн в однородной среде и образованием стационарных уединенных структур. С помощью теорем сравнения показано существование стационарных неподвижных структур в системе, моделирующей динамику свертывания крови с учетом переключения активности тромбина. Исследована устойчивость данных структур.

7. Предложена математическая модель формирования диссипативных структур (ДС) вблизи поверхности клеточной мембраны, представляющая собой систему уравнений типа «реакция-электродиффузия». Учитывается, что ДС формируется заряженными частицами (ионами). Исследованы свойства системы уравнений и пределы применимости модели. Показано, что данная математическая модель может описывать формирование структур вблизи поверхности клеточных мембран. Новые свойства модели проявляются при учете воздействия на систему слабого внешнего электрического поля.

8. Показано, что в системе типа «реакция-электродиффузия» образование дис-сипативных структур может являться результатом внешнего параметрического воздействия на систему. В частности, при воздействии на систему с помощью периодического внешнего электрического поля с определенной частотой в системе возможно образование диссипативных структур в тех случаях, когда постоянное поле не приводит к возникновению ДС, а исходная система устойчива по Тьюрингу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. А. H. Колмогоров, И. Г. Петровский, И. С. Пискунов. Исследование уравнения диффузии, соединенной с возрастанием вещества, и его применение к одной биологической проблеме. // Бюлл. МГУ, Серия А, 1937, т. 1, Вып. 6, с. 1-25.

2. R. Fisher. The wave of advance of advantageousgens. // Ann. Of Eugenics, 1937, vol. 7, pp. 335-3693. 10. Б. Зельдович, Д. А. Франк-Каменецкий. К теории однородного распространения пламени. // ДАН СССР, 1938, т. 19, № 9, с. 693-698.

3. Ю. М. Свирежев. Нелинейные волны, диссипативные структуры и катастрофы в экологии. — М.: Наука, 1987. — 368 с.

4. А. М. Turing. The chemical basis for morphogenesis// Phys. Trans. Roy. Soc. B. (London), 1952, vol. 237, pp. 37-72.

5. Т. С. Ахромеева, С. П. Курдюмов, Г. Г. Малинецкий, А. А. Самарский. Нестационарные структуры и диффузионный хаос. — М.: Наука, 1992. — 544 с.

6. А. Ю. Лоскутов, А. С. Михайлов. Введение в синергетику. — М.: Наука, 1989,— 269 с.

7. Б. П. Белоусов. Периодически действующая химическая реакция и ее механизмы / В сб. Автоволновые процессы в системах с диффузией. Горький, 1981.

8. Колебания и бегущие волны в химических системах: Пер. с англ. / Под ред. Р. Филда, М. Бургер. — М.: Мир, 1988. — 720 с.

9. В. Вольтерра. Математическая теория борьбы за существование. — М.: Наука, 1976, —286 с.

10. Дж. Марри. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии. Лекции о моделях. — М.: Мир, 1983. — 398 с.

11. Ю. М. Романовский, Н. В. Степанова, Д. С. Чернавский. Математическая биофизика— М.: Наука, 1984. — 304 с.

12. А. Д. Базыкин. Математическая теория взаимодействующих популяций. — М.: Наука, 1985, — 181 с.

13. А. Д. Базыкин, Ф. С. Березовская Математическая модель универсального элемента активной среды. // ДАН, 1995, т. 345, № 1, с. 28-31.

14. Исследования по математической экологии. / Сборник научных трудов, посвященный памяти А. Д. Базыкина. Ред. Э. Э. Шноль. Пущино, 1996. — 194 с.

15. A. G. McKendrick. Applications of mathematics to medical problems// Proc. Edinburg Math. Soc., 1926, Vol. 44, № 1, p.p. 98-130.

16. W. O. Kermack, A. G. McKendrick. Contributions to the mathematical theory of epidemics// Proc. Roy. Soc., A, 1927, Vol. 16, p.p. 35-55

17. Г. И. Марчук. Математические модели в иммунологии. — М.: Наука, 1980. — 240 с.

18. В. Г. Горшков. Физические и биологические основы устойчивости жизни — М.: ВИНИТИ, 1995, —470 с.

19. С. П. Капица, С. П. Курдюмов, Г. Г. Малинецкий. Синергетика и прогнозы будущего — М.: Наука, 1997. — 287 с.

20. С. П. Капица. Общая теория роста человечества. — М.: Наука, 1999. — 190 с.

21. Р. В. Лаугалис, Д. В. Швитра. Динамика процессов кроветворения // Математические модели в биологии и медицине. Вып. 2, Вильнюс, Институт Математики и кибернетики АН Литовской ССР, 1987, с. 98 130.

22. Д. В. Швитра, Э. Янчис. Некоторые аспекты математического моделирования динамики уровня тиреодных гормонов в крови // Там же, с. 146-172.

23. С. А. Кащенко. Исследование методами большого параметра систем нелинейных дифференциально-разностных уравнений, моделирующих задачу хищник-жертва. // Доклады АН СССР, 1982, т. 266, № 4, с. 792-795

24. С. А. Кащенко. Стационарные режимы уравнения, описывающего динамику численности насекомых // Доклады АН СССР, 1983, т. 273, № 2, с. 328-330

25. Н. Von Foester. Some Remark on Changing Population. / The kinetics of Cellular Proliferations.—N.Y., 1959, —pp. 131-139.

26. L. Demetrius. Statistical mechanics and population biology // Journal of statistical physics, 1983, vol. 30, No. 3, p.p. 709-753.

27. L. Demetrius. Growth rate, Population entropy and perturbation theory // Mathematical Biosciences, 1989, Vol. 93, No. 2, p.p. 159-180.

28. В. Б. Киреев, А. И. Лобанов, В. А. Яворский. Возрастная структура и скорость изменения численности стабильной популяции, их связь с обобщенным ресурсом (на украинском языке) // Демограф1чш дослщження, 1997, Вип. 19, с. 178— 190.

29. Я В. Белотелое, Д. А. Саранча. Линейный анализ устойчивости систем с диффузией на экологическом примере //Биофизика, 1984, том 29, № 1, с. 130-134.

30. Я. В. Белотелое, Д. А. Саранча. Линейный анализ устойчивости двухуровневых систем с диффузией. / В кн.: Проблемы экологического мониторинга и моделирования экосистем. Л.: Гидрометеоиздат, 1985, том VII. — С. 179-194.

31. J.D.Murray. Mathematical Biology. Biomathematics, vol. 19 — NY, Sprigner, 1989, —394 p.p.

32. A. Okubo. Diffusion and ecological problems: Mathematical models. Biomathematics; vol. 10. Berlin, Springer Verlag, 1980, — 254 p.

33. А. А. Самарский, А. П. Михайлов. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. — М.: Наука-Физматлит: 1997. — 320 с.

34. М. Murima, 7. Nishiura, М. Yamaguti. Some diffusive prey and predator systems and their bifurcation problems / In the book: Bifurcation theory and applications in scientific disciplines. The New York Academy of Science, NY, 1979, pp. 490-510

35. J. D. Murray. Nonexistence of wave solutions for the class of reaction diffusion equations given by the Volterra interacting populations equations with diffusion // J. Theor. Biology, 1975, Vol. 52, pp. 459-469

36. В. А. Васильев, Ю. M. Романовский, В. Г. Яхно. Автоволновые процессы. М.: Наука, 1987.— 240 с.

37. Ф. С. Березовская. Параметрический анализ бегущих волн в полиномиальных уравнениях «реакция диффузия - конвекция» / В сб.: Математика, компьютер, образование. Вып. 5, часть II. М.: Изд-во «Прогресс-Традиция», 1998, с. 22-26.

38. Ф. С. Березовская, Г. П. Карев. Бифуркации бегущих волн в популяционных моделях с таксисом // Успехи физических наук, 1999, том 169, №9, с. 10111024.

39. Г. Остер, Дж. Гукенхеймер. Бифуркации в моделях популяции / В кн.: Дж. Марсден, М. Мак-Кракен Бифуркация рождения цикла и ее приложения. — М.: Мир, 1980. — с. 254-273.

40. D. Е. Woodward, R. Tyson, М. R. Myerscough, J. D. Murray, E. O. Budrene, H. C. Berg. Spatio-Temporal patterns generated by salmonella typhimurimim II Biophysical Journal, 1995, vol. 68, p.p. 2181-2189.

41. L. Tsimring, H. Levine et al. Aggregation patterns in stressed bacteria // Phys. Rew. Letters, 1995, vol. 75, pp.

42. E. О. Будрене, А. А. Полежаев, M. О. Птицын. Модель образования пространственно упорядоченных структур в колониях подвижных бактерий // Биофизика, 1986, т. 31, №5, с. 866-870.

43. D. A. Lauffenburger, С. R. Kennedy. Localized bacterial infection: a distributed model for tissue inflammation // Journal of Math. Biology, 1983, vol. pp. 691-722.

44. W. Alt, D. A. Lauffenburger. Transient behavior of a chemotaxis system modeling certain types of tissue inflammation // Journal of Math. Biology, 1987, vol. pp. 141-163.

45. К. Э. Плохотников. Математическая модель пространственных миграций зоопланктона. / Институт прикладной математики АН СССР, 1978 — препринт № 116,41 с.

46. К. Э. Плохотников. Математическое моделирование. Экзистенциальный аспект. — М.: Изд-во МГУ, 1993. — 224 с.

47. Г. Г. Еленин. Эволюционные уравнения смешанного типа, моделирующие миграции популяций хищников и жертв/ В сб.: Динамика биологических популяций. Горький, изд-во ГГУ, 1982, с. 83-90.

48. Г. Г. Еленин. Об одной системе квазилинейных нестационарных уравнений смешанного типа //Дифференциальные уравнения, 1982, т. 18, №7, С. 11861190

49. Г. Хакен. Синергетика — М.: Мир, 1980. — 406 с.

50. Г. Хакен. Синергетика. Иерархия неустойчивостей в самоорганизующихся системах и устройствах — М.: Мир, 1985. — 422 с.

51. Новое в синергетике. Загадки мира неравновесных структур. — М: Наука, 1996 — 263 с.

52. М. A. Khanin, V. V. Semenov. A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. // J. Theor. Biol., 1989, vol. 136, pp. 127-134.

53. В. В. Семенов, M. А. Ханин. Нелинейные эффекты в кинетике гемокоагуляции // Биофизика, 1990, том 35, № 1, с. 139-141.

54. G. М. Willems, Т. Lindhout, W. Т. Hermens and Н. С. Hemker. Simulation model for thrombin generation in plasma. // Haemostasis, 1991, vol. 21, №1, p.p. 197-207.

55. E. Beltrami, J. Jesty. Mathematical analysis of activation thresholds in enzyme-catalyzed positive feedbacks: application to the feedbacks of blood coagulation. // PNAS, 1995, vol. 92, № 19, p.p. 8744-8748.

56. E. W. Davie, K. Fujikawa, W. Kisiel. The coagulation cascade: initiation, maintenance and regulation. // Biochemistry, 1991, vol. 30, p.p. 10363-10370.

57. E. W. Davie. Biochemical and molecular aspects of the coagulation cascade // Thrombosis and haemostasis, 1995, vol. 84, №1, p.p. 1-6.

58. H. Kessels, G. M. Willems, H. C. Hemker. Analysis of trombin generation in plasma. 11 Comput. Biol. Med., 1994, vol. 24, № 2, p.p. 277-288.

59. E. W. Davie, O. D. Ratnoff. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting // Science, 1964, vol. 145, № 3638, p.p. 1310-1312.

60. R. G. MacFarlane. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, its function as a biochemical amplifier// Nature, 1964, vol. 202, № 4931, p.p. 498-499.

61. A. C. Huyton, J. E. Hall. Textbook of medical physiology. Ninth edition — W.B. Saunders Company, 1996. — 1148 p.

62. Ф. И. Атауллаханов, Г. Т.Гурия. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. I. Гипотеза // Биофизика, 1994, т. 39, № 1, с. 87-96.

63. Ф. И. Атауллаханов, Р. И. Волкова, Г. Т. Гурия, В. И. Сарбаш. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. III Рост тромба in vitro. // Биофизика, 1994, т. 40, № 6, с. 1320-1328

64. F. I. Ataullakhanov, G. Т. Guria, V. I. Sarbash, R. I. Volkova. Spatio-temporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood. // Biochimica et Bio-physica Acta, 1998, v. 1425, p.p. 453^168.

65. E. I. Sinauridze, R. I. Volkova, Yu. V. Krasotkina, V. I. Sarbash, F. I. Ataullakhanov. Dynamics of clot growth induced by thrombin diffusion into nonstirred citrate human plasma. // Biochimica et Biophysica Acta, 1998, vol. 1425, p.p. 607-616.

66. Ф. И. Атауллаханов, Г. Т. Гурия, А. Ю. Сафрошкина. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. II. Феноменологическая модель. // Биофизика, 1994, т. 39, вып. 1, с. 97-104.

67. Т. К. Старожилова, А. И. Лобанов, Г. Т. Гурия. Численное исследование образования двумерных структур в модели возбудимой среды с активным восстановлением // Математическое моделирование, 1997, том 9, № 2, с. 21-24.

68. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова, Г. Т. Гурия. Численное исследование структурообразования при свертывании крови // Математическое моделирование, 1997, том 9, № 8, с. 83-95.

69. Г. Т. Гурия, А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова. Формирование аксиально-симметричных структур в возбудимых средах с активным восстановлением // Биофизика, 1998, том 43, вып. 3, с. 526-534.

70. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова. Качественное исследование начального этапа формирования неравновесных структур в модели типа "реакция-диффузия" // Математическое моделирование, 1997, том 9, № 12, с. 3-15.

71. V. I. Zarnitsina, А. V. Pokhilko, F. I. Ataullakhanov. A mathematical model for the spatio-temporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. I. The model description // Thrombosis Research, 1996, vol. 84, № 4, p.p. 225-236.

72. V. I. Zarnitsina, A. V. Pokhilko, F. I. Ataullakhanov. A mathematical model for the spatio-temporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. II. Results // Thrombosis Research, 1996, vol. 84, № 5, p.p. 333-344.

73. И. Пригожин. От существующего к возникающему. — M.: Наука, 1985. — 330 с.

74. Р. Филд. Экспериментальные характеристики и механизм химических колебаний и бегущих волн в закрытых системах на основе бромата // В кн.: Колебания и бегущие волны в химических системах. — М.: Мир, 1988. — с. 75-116.

75. Г. Николис, И. Пригожин. Самоорганизация в неравновесных системах. — М.: Мир, 1979. —512 с.

76. П. Глендсдорф, И. Пригожим. Термодинамическая теория структуры, устойчивости и флуктуаций. — М.: Мир, 1973. — 280 с.

77. P. Tandon, S. L. Diamond. Hydrodynamic Effect and Receptor Interactions of Platelets and Their Aggregates in Linear Shear Flow // Biophysical Journal, 1997, vol. 73, no. 11, p.p. 2819-2835.

78. В. С. Берман, Ю. А. Данилов. О групповых свойствах обобщенного уравнения Гинзбурга—Ландау // ДАН СССР, 1981, т. 258, № 1, с. 67 -70.

79. A. H. Заикин. Формирование, распространение и взаимодействие экситонов (автоволн квазичастиц) в активной среде // Физическая мысль в России, 1995, № 1, с. 54-63.

80. К. J. Lee, W. D. McCormick, Qi Quyang, П. L. Swinney. Pattern formation by interacting chemical fronts // Science, 1993, vol. 261, p.p. 192-194.

81. W. N. Reynolds, J. E. Pearson, S. Ponce-Dawson. Dynamics of Self-Replicating Patterns in Reaction-Diffusion Systems // Physical Review Letters, 1994, vol. 72, № 17, p.p. 2797-2800.

82. K. J. Lee, W. D. McCormick, J. E. Pearson, H. L. Swinney. Experimental observation of self-replicating spots in a reaction-diffusion system // Nature, 1994, vol. 369 p.p. 215-218.

83. S. Lendyel, 1. R. Epstein. Transient Turing structures in a gradient-free closed system// Science, 1993, vol. 259, p.p. 493^195.

84. J Ross, A. Arkin, S. C. Mueller. Experimental evidence of Turing structures// J. Phys. Chem., 1995, vol. 99, p.p. 10417-10419.

85. P. Gray, S. K. Scott. Autocatalytic reactions in the isothermal continuous stirred tank reactor: isolas and others form of multistability // Chem. Eng. Sci., 1983, Vol.38, pp. 29^13.

86. P. Gray, S. K. Scott. Autocatalytic reactions in the isothermal continuous stirred tank reactor: Oscillations and instabilities in the system А+2Вн>ЗВ, B-»C. // Chem. Eng. Sci., 1984, Vol. 39, pp. 1087-1097.

87. P. Gray, S. K. Scott. Sustained oscillations and other exotic patterns of behavior in isothermal reactions // J. Phys. Chem., 1985, Vol. 89, pp. 22-32.

88. K. Krischer, A. Mikhailov. Bifurcation to travelling spots in reaction-diffusion system// Phys. Rev. Letters, 1994, vol. 73, № 23, p.p. 3165-3168.

89. J. K. Hale, L. A. Peletier, W. C. Troy. Stability and Instability in the Gray-Scott model: The case of equal diffusivities. // Applied mathematics letters, 1999, Vol. 12, pp. 59-65.

90. A. Doelman, R. A. Gardner, T. J. Kaper. Stability analysis of singular patterns in the ID Gray-Scott model: a matched asymptotics approach. // Physica D, 1998, Vol 122, pp. 1-36.

91. J. Wei. Pattern formation in the two-dimensional Gray-Scott model: existence of single-spot solutions and their stability. // // Physica D, 2001, Vol 148, pp. 20-48.

92. И. M. Цыганов, M. А. Цыганов, А. Б. Медвинский, Г. P. Иваницкий. Процессы самоорганизации в сильно возбудимых средах: открытый каталог новых структур // ДАН, 1996, том 346, № 6, с. 825-832.

93. О. А. Морнев, О. В. Асланиди, Р. Р. Алиев, Л. М. Чайлахян. Солитонный режим в уравнениях Фитцхью-Нагумо: отражение сталкивающихся импульсов возбуждения // ДАН, 1996, том 347, № 1, с. 123-125.

94. О. V. Aslanidi, О. A. Mornev. Soliton-like regimes and excitation pulse reflection (echo) in homogeneous cardiac Purkinje fibers: result of numerical simulations // Journal of Biological Physics, 1999, vol. 25, № 2-3, p.p. 149-164.

95. A. I. Lobanov. Non-Linear Phenomena in the Model of Human Blood Coagulation. / XXII International Conference of the Unity of Sciences, Seoul, February 2000 — Conference Draft, pp. 1-17.

96. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова, А. П. Черняев. Резонансные явления в системах типа "реакция-диффузия" // Математическое моделирование, 1999, том 11, №7, с. 75-82.

97. A. J. Koch, H. Meinhardt. Biological pattern formation: from basic mechanisms to complex structures. // Reviews of Modern Physics, 1994, vol. 66, № 4, pp. 1481— 1507.

98. H. Meinhardt. Dynamics of stripe formation // Nature, 1995, vol. 376, p.p. 722723.

99. P. Schuts, M. Bode, V. V. Gafiichuk. Transition from stationary to traveling localized patterns in a two-dimensional reaction-diffusion system // Phys. Rew. E., 1995, vol. 52, No. 4, p.p. 4465^473

100. C. P. Schenk, M. Or-Guil, M. Bode, H.-G. Purwinis. Interacting pulses in three-component reaction-diffusion system in two-dimensional domain // Phys. Rew. Letters, 1997, vol. 78, No. 19, pp. 3781-3784.

101. B.C. Кернер, В.В.Осипов. Автосолитоны // УФН, 1989, том 32, № 1, с. 101-138.

102. Б. С. Кернер, В. В. Осипов. Самоорганизация в активных распределенных средах: Сценарии спонтанного образования и эволюции диссипативных структур // УФН, 1990, том 33, с. 679-719.

103. В. S. Kemer. Mechanism of local chaos in active distributed media / Experimental and theoretical advances in biological pattern formation, 1993, Plenum Press, N.Y., p.p. 191-210.

104. Б. С. Кернер, В. В. Осипов. Автосолитоны — М.: Наука, 1991 — 190 с.

105. В. S. Kerner, S. L. Klenov. Spontaneous formation of localized highly nonequi-librium regions in stable media / Abstracts of reports at Congress of German Physical Society. Weinheim: Physik-Verlag GmbH.

106. С. П. Курдюмов. Собственные функции горения нелинейной среды и конструктивные законы построения ее организации. / В кн.: современные проблемы математической физики и вычислительной математики. — М.: Наука, 1982, с. 217-243.

107. А. А. Самарский, В.А.Галактионов, С. П. Курдюмов, А.П.Михайлов. Режимы с обострением в задачах для квазилинейных параболических уравнений. — М.: Наука, 1987. —480 с.

108. Режимы с обострением. Эволюция идеи. — М.: Наука, 1999. — 255 с.

109. С. Н. Димова, М. С. Касчиев, М. Г. Колева, Д. П. Василева. Численное исследование радиально-несимметричных структур в нелинейной теплопроводной среде // ДАН СССР, 1994, т. 338, № 4, с. 461^164.

110. В. И. Быков. Моделирование критических явлений в химической кинетике.1. М.: Наука, 1988. — 263 с.

111. V. G. Morozov, N. V. Davydov, V. A. Davydov. Propagation of curved activation fronts in anisotropic excitable media // Journal of Biological Physics, 1999, vol. 25, №2-3, pp. 87-100.

112. PI. С. Ланда. Нелинейные колебания и волны. — М.: Наука. Физматлит: 1997, —496 с.

113. Е. Ф. Мищенко, Ю. С. Колесов, А. Ю. Колесов, Н. X. Розов. Периодические движения и бифуркационные процессы в сингулярно возмущенных системах.

114. М.: Наука. Физматлит: 1995. — 336 с.

115. А. А. Белолипецкий, A.M. Тер-Крикоров. Асимптотический анализ дис-сипативных структур в системах уравнений реакции — диффузии. / Сообщения по прикладной математике. ВЦ АН СССР, 1987 — 24 с.

116. А. А. Белолипецкий, А. М. Тер-Крикоров. Об одном классе решений абстрактного нелинейного параболического уравнения вблизи точки бифуркации. // ДАН СССР, 1984, Т. 279, № 4, с. 777-780.

117. В. А. Треногий. Периодические решения и решения типа перехода абстрактных уравнений реакции-диффузии. / В кн. Вопросы качественной теории дифференциальных уравнений. Новосибирск: Наука, 1988, с. 134-140.

118. R. Tagg, W. S. Edwards, Н. L. Swinney. Convective versus absolute instability in flow between counterrotating cylinders // Phys. Rew. A., 1990, Vol.42, №2, p.p. 831-837.

119. S. Kuznetsov, E. Mosekilde, G. Dewel, P. Borckmans. Absolute and convective instabilities in one-dimensional Brusselator flow model. // J. Chem. Physics, 1997, vol. 106, № 18, p.p. 7609-7616.

120. O. Jensen, V. O. Pannbacker, E. Mosekild, G. Dewel, P. Borckmans. Computer simulations of Turing structures in reaction-diffusion systems. / Proceedings of the 1-st Copenhagen Symposium of computer simulation in Biology, Ecology and

121. Medicine. August 23-25, 1993, Copenhagen, Denmark. — SCS, 1993, p.p. 103109.

122. Ю.А. Барынин, И.А. Старков, M.A. Ханин. Математические модели физиологии гемостаза. // Изв. АН, Серия биологическая, 1999, № 1, с. 59-66.

123. V. N. Biktashev, I. V. Biktasheva, А. V. Holden, М. A. Tsyganov, J. Brindley, N. А. Hill. Effects of shear flows on nonlinear waves in excitable media // Journal of Biological Physics, 1999, vol. 25, № 2-3, p.p. 101-113

124. A. I. Lobanov, Т. K. Starozhilova. Effect of convective flow on formation of two-dimensional structures in the model of blood coagulation // Phystech Journal, 1997, vol. 3, №2, p.p. 96-105.

125. E. Г. Новоселова, E. E. Фесенко. Стимуляция продукции фактора некроза опухолей макрофагами мышей в условиях воздействия in vivo и in vitro слабых электромагнитных волн сантиметрового диапазона // Биофизика, 1998. Т. 43. №6, с. 1132-1133.

126. Н. И. Маркевич, Е. Е. Сельков. Резонансные явления в мембранах, содержащих ионные каналы с двумя конформационными состояниями. // Биофизика, 1983, Т. 28, № 2. с. 260-264.

127. Т. Yu. Plusnina, G. Yu. Riznichenko. Modeling of the effect of a weak field on a nonlinear transmembrane ion transfer system // Bioelectrochem. Bioenerg., 1994, vol. 35, p.p. 39-47.

128. П. Ортолева, С. Шмидт. Разнообразие и свойства химических волн. / В кн.: Колебания и бегущие волны в химических системах. — М.: Мир, 1988. С. 365^150.

129. А. F. Münster, Р. Hasal, D. Snita, М. Marek. Charge distribution and electric field effects on spatiotemporal patterns // Physical Review E, 1994, vol. 50, № 1, p.p. 546-550.

130. A. F. Münster, M. Watzl, F. W. Schneider. Two-dimensional Turing-like patterns in the PA-MBO-System and effect of an electric field. // Physica Scripta, Vol. T67, p.p. 58-62.

131. H. Sevcikova, J. Kosek, M. Marek. Splitting of 2D waves of excitation in a direct current electric field // J. Phys. Chem., 1996, Vol. 100, № 5, p.p. 1666-1675.

132. В. Schmidt, S. Müller. Forced parallel drift of spiral waves in the Belousov-Zhabotinsky reaction // Physical Review E., 1997, vol. 55, № 4, p.p. 4390-4393.

133. Г. Николис, И. Пригожим. Познание сложного. — М.: Мир, 1990. — 344 с.

134. М. Leonetti, P. Pelce. On the theory of pH bands in characean algae. // Life sciences, 1994, Vol. 317, p.p. 801-805.

135. J. E. Pearson. Complex Patterns in a Simple System // Science, 1993, vol. 261, p.p. 189-192.

136. V. Capassio, A. DiLiddo, F. Notarnicola, L. Russo. Epidemic reaction-diffusion system with cross-diffusion: modeling and numerical solution// Journal of Biology Systems, 1995, vol. 3, № 3, p.p. 733-746.

137. M. Kubicek, M. Marek. Computation Methods in Bifurcation Theory and Dissi-pative Structures —■ N. Y Berlin — Tokyo: Springer, 1983. — 243 p.

138. M. Холодниок, А. Клич, M. Кубичек, M. Марек. Методы анализа динамических моделей. — М.: Мир, 1991. — 368 с.

139. А. А. Самарский, П. Н. Вабищевич. Численные методы решения задач конвекции-диффузии. — М.: Эдиториал УРСС, 1999. — 245 с.

140. А. А. Самарский, П. Н. Вабищееич. Аддитивные разностные схемы для задач математической физики. — М.: Наука, 1999. — 319 с.

141. А. А. Самарский, П. Н. Вабищевич, П. П. Матус. Разностные схемы с операторными множителями. — Минск: 1998. — 442 с.

142. А. Т. Winfree. Scroll-shaped waves of chemical activity in three dimensions // Science, 1973, Vol. 181, p.p. 937-939.

143. A. V. Panfilov, A. T. Winfree. Dynamical simulations of rotational scroll rings in 3D excitable media//Physica D, 1985, Vol. 17, p.p. 323-330.

144. O. Stenbock, F. Seiget, S. C. Müller, С. Y. Weijer. Three-dimensional waves of excitation during Dictyostelium morphogenesis // Proc. Nail. Acad. Sei., VSA, 1993, Vol. 90, p.p 7332-7335.

145. И. Б. Петров, А. А. Полежаев, А. С. Шестаков. Волновые процессы в нелинейных активных средах. // Математическое моделирование, 2000, т. 12, № 1, с. 38-44.

146. Д. Андерсон, Дж. Таннехилл, Р. Плетчер. Вычислительная гидромеханика и теплообмен. — М.: Мир, 1990, т. 1,2 — 728 с.

147. V. Gontar. New theoretical approach for physicochemical reactions dynamics with chaotic behavior. / In the book: Chaos in Chemistry and Biochemistry, Eds. R. J. Field, L. Gyorgyi. World Scientific, London, 1993, p.p. 225-247.

148. Г. Г. Малинецкий, M. С. Шакаева. Об одном незаконном двумерном автомате. Препринт № 39 / М.: — Ин-т прикладной математики, 1992. — 30 с.

149. Г. Г. Малинецкий, М. С. Шакаева. К исследованию клеточного автомата, моделирующего колебательные химические реакции // ДАН СССР, 1991, том 321, №4, с. 711-714

150. Y. Oono, М. Kohomoto. Discrete model of chemical turbulence // Physical Review Letters, 1985, Vol. 55(27), p.p. 2927-2931.

151. D. Basmadjian, M. V. Sefton, S. A. Baldwin. Coagulation on biomaterials in flowing blood: some theoretical considerations: Review. // Biomaterials, 1997, Vol. 18, p.p. 1511-1522.

152. D. Basmadjian. The Effects of Flow and Mass Transport in Thrombogenesis // Fnnals of Biomed. Eng., 1990, Vol. 18, p.p. 685-709.

153. Т. Педли. Гидродинамика крупных кровеносных сосудов. — М.: Мир, 1983, —290с.

154. К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид. Механика кровообращения — М.: Мир, 1981,-623 с.

155. Дж. Лайтхилл. Волны в жидкостях. — М.: Мир, 1981 — 600 с.

156. Т.Д. Мюллер. Применение численных методов к исследованию физиологических течений. / В кн. Численные методы в динамике жидкостей. Под ред. Г. Вирц, Ж. Смолдерен.— М.: Мир, 1981. с. 80-151.

157. Дж. Лэм. Введение в теорию солитонов. — М.: Мир, 1981. — 294 с.

158. А. Н. Волобуев. Биофизика. — Самара: Самарский дом печати, 1999. — 166 с.

159. В. А. Левтов, С. А. Регирер, Н. X. Шадрина. Реология крови. — М.: Медицина, 1982, —272 с.

160. Физиология человека. Том 2. / Под ред. Р. Шмидта, Г Тевса. — М.: Мир, 1996, —313 с.

161. D. F. Young, F. Y. Tsai. Flow characteristics in models of arterial stenosis. I. Steady flow // Journal of Biomechanics, 1973, Vol. 6, № 4, p.p. 395-410.

162. D. F. Young. Fluid mechanics of arterial stenosis. // ASME Journal of Biomech. Engeniring, 1979, Vol. 101, p.p. 157-175.

163. N. Stergiopulos, D. F. Young, T. R. Rogge. Computer simulation of arterial flow with applications to arterial and aortic stenosis // Journal of Biomechanics, 1992, Vol. 25, No 12, p.p. 1477-1488.

164. О. M. Белоцерковский. Численное моделирование в механике сплошных сред. — М.: Наука, 1984. — 520 с.

165. V. R. Srivastana, М. Saxena. Two-layered model of Casson fluid flow through stenotic blood vessel: application to the cardiovascular system. // Journal of Biomechanics, 1994, Vol. 27, No 7, p.p. 921-928.

166. M. Nakamura, T. Sawada. Numerical Study of the Flow of a Non-Newtonian Fluid Through an Axisymmetric Stenosis // J. Biomechanical Engineering, 1998, vol. 110, p.p. 137-143.

167. A. M. Kymenoe, А. Д. Полянин, 3. Д. Запрянов, А. В. Вязмин, Д. А. Казенин. Химическая гидродинамика: справочное пособие. — М.: БюроКвантум, 1996. — 336 с.

168. В В. Das, R. L. Batra. Non-Newtonian flow of blood in an arteriosclerotic blood vessel with rigid permeable walls. // J. Theor. Biol., 1995, vol. 175, pp. 1-11.

169. J. Grotta. Whole blood viscosity parameters and blood flow. // Stroke, 1982, vol. 13, No 3, pp. 296-301.

170. А. Л. Чуличков, А. В. Николаев, А. И. Лобанов, Г. Т. Гурия. Пороговая активация свертывания крови и рост тромба в условиях кровотока. // Математическое моделирование, 2000, том 12, № 3, с. 75-96.

171. А. П. Гузеватых, А. И. Лобанов, Г. Т. Гурия. Математическое моделирование активации внутрисосудистого тромбообразования вследствие развития стеноза. // Математическое моделирование, 2000, том 12, № 4, с. 39-60.

172. А. А. Самарский. Теория разностных схем. — М.: Наука, 1989. — 616 с.

173. Р. П. Федоренко. Введение в вычислительную физику. — М.: Изд-во МФТИ, 1994, —528 с.

174. С. К. Годунов, В. С. Рябенький. Разностные схемы (введение в теорию). — М.: Наука, 1977. —360 с.

175. М.-К. М. Магомедов, А.С.Холодов. Сеточно-характеристические численные методы. — М.: Наука, 1988. — 290 с.

176. A. S. Kholodov, A. I. Lobanov. Numerical experiments in ecology and medicine: elliptic problems // Phystech Journal, 1994, vol. 1, № 2, pp. 3-11.

177. А. И. Чуличков. Математические методы нелинейной динамики. — М.: Физматлит, 2000. — 296 с.

178. Г. Г. Малинецкий, А. Б. Потапов. Современные проблемы нелинейной динамики. — М.: Эдиториал УРСС, 2000. — 336 с.

179. К. И. Бабенко. Основы численного анализа. — М.: Наука, 1989. — 560 с.

180. А. А. Самарский, Е. С. Николаев. Методы решения сеточных уравнений — М.: Наука, 1978, —592 с.

181. В. С. Рябенький, А. Ф. Филиппов. Об устойчивости разностных уравнений. — М.: Гостехиздат, 1956.

182. Л. В. Канторович, Г. П. Актов. Функциональный анализ. — М.: Наука, 1977, —744 с.

183. А. И. Лобанов. Об устойчивости нелинейных разностных схем. / Математическое моделирование процессов управления и обработки информации. Междуведомственный сборник. М.: МФТИ, 1992 — с. 192-201.

184. A. I. Lobanov. On the stability of the non-linear difference schemes // Phystech Journal, 1994, Vol. 1, No. 1, pp. 38^17.

185. В. П. Маслов, В. Г. Данилов, К. А. Волосов. Математическое моделирование процессов тепломассопереноса. Эволюция диссипативных структур — М.: Наука. 1987,—352с.

186. Ф. Р. Гантмахер. Теория матриц. — 4 изд. — М.: Наука, 1988. — 552 с.

187. J. I. Ramos. Linearized factorization techniques for multidimensional reaction-diffusion equations. // Applied Mathematics and Computation, 1999, Vol. 100, p.p. 201-222.

188. Э. Хайрер, Г. Ваннер. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений. Жесткие и дифференциально алгебраические задачи. — М.: Мир, 1999.685 с.

189. Э. Хайрер, С. Нерсетт, Г. Ваннер. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений. Нежесткие задачи. — М.: Мир, 1990. — 512 с.

190. Дж. П. Борис, Д. Л. Бук. Решение уравнений непрерывности методом коррекции потоков.— В кн.: Вычислительные методы в физике. Управляемый термоядерный синтез. М.: Мир, 1980. — с. 92-141.

191. К. Деккер, Я. Вервер. Устойчивость методов Рунге-Кутты для жестких нелинейных дифференциальных уравнений. ■—М.: Мир, 1988. — 334 с.

192. В. Вольтерра. Математическая теория борьбы за существование — М.: Наука, 1976, —288 с.

193. А. Д. Базыкин, Ф. С. Березовская. Эффект Олли, нижняя критическая численность популяции и динамика системы хищник жертва. / В кн.: Проблемы экологического мониторинга и моделирования экосистем. — JL: Гидрометео-издат, 1979, Т. 2, с. 161-175.

194. А.С.Исаев, Р. Г. Хлебопрос, Л. В. Недорезов, Ю.П.Кондаков, В. В. Кисилев. Динамика численности лесных насекомых. — Новосибирск: Наука, 1984, —224 с.

195. Е. В. Байбиков, Н. В. Белотелое, С. В. Завьялов, Д. А. Саранча и др. О моделировании тундровых популяций и сообществ. / В кн.: Математическое моделирование: Процессы в сложных экономических и экологических системах.

196. М.: Наука, 1986. С. 207-220.

197. Ф. С. Березовская, Р. Г. Хлебопрос. Роль миграции в динамике лесных насекомых. / В кн.: Исследования по математической биологии. Пущино: 1996, с. 61-70.

198. W. С. Aile. Animal aggregation: a study in general sociology. — Chicago: Chicago Univ. Press, 1931.

199. H.A. Кудряшов, В. А. Никитин. Режимы плотности популяции, описываемой нелинейной реакционно-диффузионной моделью. // Инженерно-физический журнал, 1996, том 69, № 2, с. 179-186.

200. Я. Б. Зельдович, А. С. Компанеец. К теории распространения тепла при теплопроводности, зависящей от температуры. / В кн.: К 70-летию А. Ф. Иоффе. — М.: Изд-во АН СССР, 1950, с.61-71.

201. Н. Н. Баутин, Е. А. Леонтович. Методы и приемы качественного исследования динамических систем на плоскости. — М.: Наука, 1990. — 488 с.

202. Н. В. Белотелое, А. И. Лобанов. Популяционные модели с нелинейной диффузией. // Математическое моделирование, 1997, том 9, № 12, с. 44-56.

203. Н. В. Белотелое, А. И. Лобанов. Миграционные и демографические процессы. Нелинейная диффузия./ В сб.: Математика, компьютер, образование. М.: Прогресс-Традиция, 1999, Вып. 6, часть 2, с. 434-^443.

204. N. V. Belotelov, В. G. Bogatyrev, A. I. Lobanov. Modelling Vegetation Dynamics at Global Scale Due to Climate Changes: Comparison of Two Approaches/ The 7-th Global Warming International Conference, 1996, Vienna, Austria. Abstracts. Pp.

205. Г. Ф. Гаузе. О процессах уничтожения одного вида другим в популяциях инфузорий // Зоологический журнал, 1934, Т. 13, № 1.

206. А. Б. Арманд, М. А. Ведюшкин. Триггерные геосистемы. / М.: Ин-т географии АН СССР, 1989, — 51с.

207. Н. Meinhardt, А. Girer. Generation and registration of sequence of structures during morphogenesis // J. Theor. Biology, 1980, Vol. 85, p.p. 429-450.

208. H. Meinhardt. Space-depended cell determination under the control of a mor-phogen gradient // J. Theor. Biology, 1978, Vol. 74, p.p. 307-321.

209. H. Meinhardt. The Algorithmic Beauty of Seashells. — Berlin: Springer. 1995.

210. P. H. Rubery. Plant growth substance — Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1985—p.p. 197-202.

211. N. Samardzija, L. D. Greller. Explosive route to chaos through a fractal torus in a generalized Lotka Volterra model. // Bull, of Mathematical Biology, 1988, Vol. 50, No 5, p.p. 465-491.

212. Ф. С. Березовская, Г. П. Карев, Р. Ардити. Динамика Л£)-модели «хищник-жертва» / В сб. Математика, компьютер, образование, вып. 7, часть 2. — М.: Прогресс-Традиция, 2000, с. 710-715.

213. R. Arditi, L. R. Ginzburg. Coupling in predator-prey dynamics: ratio-dependence // J. of Theor. Biology, 1989, Vol. 139, p.p. 311-326.

214. H. R. Aksakaya, R. Arditi, L. R. Ginzburg. Ratio-dependent predator: an abstractions that works // Ecology, 1995, Vol. 76, p.p. 995-1004.

215. Т. К. Старожилова. Математическое моделирование автоволновых процессов и диссипативных структур в биологических системах / дисс. к.ф.-м.н., М.: 2000— 195 с.

216. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова, А. П. Черняев. Резонансные явления в системе "реакция-диффузия". / В сб.: Математика, компьютер, образование. М.: Прогресс-Традиция, 1999, Вып. 6, часть 2, с. 422-428.

217. Б. Н. Белинцев, Б. Ф. Дибров, М. А. Лифшщ, М. В. Волъкенштейн. Нелинейная устойчивость в распределенной триггерной системе. Биологический барьер // Биофизика, 1978, том 23, вып. 5, с. 864-869.

218. М. Гарднер. От мозаик Пенроуза к идеальным шифрам. — М.: Мир, 1991. — 240 с.

219. М. Шредер. Фракталы, хаос, степенные законы. — Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», 2001. — 528 с.

220. Я. В Карлов, Я. А. Кириченко, Б. С. Лукъянчук. Лазерная термохимия. М.: Центрком, 1995, — 368 с.

221. Л. Г. Хазин, Э. Э. Шнолъ. Устойчивость критических положений равновесия — Пущино, 1985. — 216 с.

222. В. С. Владимиров. Уравнения математической физики. — М.: Наука, 1988. — 512 с.

223. J. A. Vastano, J. Е. Pearson, W. Horsthemke, H. Swinney. Chemical pattern formation with equal diffusion coefficients// Phys. Letters AB, vol. 124, №6-7, p.p. 320-324.

224. T. С. Ахромеева, С. П. Курдюмов, Г. Г. Малинецкий, А. А. Самарский. Двух-компонентные диссипативные системы в окрестности точки бифуркации./ В кн. Математическое моделирование. Процессы в нелинейных средах. М.: Наука, 1986. С. 7-59.

225. А. А. Полежаев. Альтернативные подходы к моделированию упорядоченных пространственных структур. // Математическое моделирование — 1991, том 3, № 3, с. 62-69.

226. С. П. Курдюмов, Г. Г. Малинецкий и др. Диссипативные структуры в триггерных средах II Дифференциальные уравнения, 1981, Т. 17, № 10. С. 1875-1886.

227. А. П. Прудников, Ю. А. Брычков, О. И. Марычев. Интегралы и ряды. Элементарные функции. — М.: Наука, 1981 г. — 800 с.

228. А. И. Журов. Обтекание пористого цилиндра сдвиговым потоком // Теоретические основы химической технологии, 1995, № 2, с. 213-216.

229. А. И. Воробьев, В. М. Городецкий, С. А. Васильев, Н. Р. Панченков, М. Д. Фомин. Острая массивная кровопотеря и диссеминированное внутрисо-судистое свертывание крови. // Терапевтический Архив, 1999, № 7, с. 5-12.

230. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова. Нестационарные структуры в модели свертывания крови. / В кн.: Синергетика на пути в XXI век. М.: Наука, 2001 (в печати).

231. В. И. Зарницьша. Исследование механизмов остановки роста тромба. Дисс. канд. физ.-мат. наук, Москва, 1997. — 127 с.

232. В. И. Зарницьта, О.Л. Морозова, А. И. Лобанов, Ф. И. Атауллаханов. Стационарные структуры в системе с двумя автокаталитическими переменными. / II съезд биофизиков России. Тезисы докладов, том 2, с. 412. — М.: Ин-т биофизики клетки РАН, 1999г.

233. V. I. Zarnitsina, F. I. Ataullakhanov, A. I. Lobanov, O. L. Morozova. Dynamics of stationary spatial-nonuniform patterning in the model of blood coagulation // Chaos: Interdisciplinary Journal of Nonlinear Sciences, 2001, Vol. 11, No 1, pp 5770.

234. В. Д. Иванов, А. И. Лобанов, И. Б. Петров, В. С. Рябенький, Р. П. Федо-ренко. Пакет учебных программ по курсу «Вычислительная физика» в МФТИ. /В сб.: Математика, компьютер, образование, часть 1. Вып. 4, — М.: Изд-во Прогресс-Традиция, 1997, с. 56-62.

235. М. Nagumo. Uber die Differentialgleichung у" = f(x,у,у'). II Proc. Phys. Math. Soc., Japan,, 1937, vol. 19, pp. 861-866.

236. К Чанг, Ф. Хауэрс. Нелинейные сингулярно возмущенные краевые задачи. — М.: Мир, 1988. — 248 с.

237. Г. И. Марчук. Методы вычислительной математики — М.: Наука, 1989 — 608 с.

238. Г. И. Марчук, В. И. Агошков, В. П. Шутяев. Сопряженные уравнения и методы возмущений в нелинейных задачах математической физики. — М.: Наука. Физматлит: 1993. — 224 с.

239. G. I. Marchuk, V. I. Agoshkov. Conjugated operators and algorithms of perturbation in nonlinear problems. 1. Principles of construction of Conjugated operators // Soviet Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modeling, 1988, № 1, pp. 21-46.

240. G. I. Marchuk, V. I. Agoshkov. Conjugated operators and algorithms of perturbation in nonlinear problems. 2. Perturbation Algorithms // Soviet Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modeling, 1988, № 2, pp. 115-136.

241. M. Or-Guil, М. Bode, С. P. Schenk, H.-G. Purwinis. Spot bifurcation in three-component reaction-diffusion systems: the onset of propagation // Phys. Rew. E, 1998, vol. 57, No. 6, pp. 6432-6437.

242. C. P. Schenk, P Schtitz, M. Bode, H.-G. Purwinis. Interaction of self-organized quasiparticles in a two-dimensional component reaction-diffusion system: the formation of molecules. // Phys. Rew. E, 1998, vol. 57, No. 6, pp. 6480-6486.

243. А. Лихтенберг, M. Либерман. Регулярная и стохастическая динамика. — М.: Мир, 1984, —528 с.

244. A. Kuharsky, A. L. Fogelson. Surfase-Mediated control of Blood Coagulation: the Role of Binding Site Densities and Platelet Deposition. // Biophysical Journal, 2001, Vol. 80, N 3, pp. 1050-1074.

245. А. И. Лобанов, Т. Ю. Плюснина, Т. К. Старожилова, Г. Ю. Ризниченко, А. Б. Рубин. Влияние электрического поля на пространственно-временные структуры в системе реакция диффузия. // Биофизика, 2000, том 45, № 3, с. 495-501.

246. В. И. Заболоцкий, В. В. Никоненко. Перенос ионов в мембранах. — М.: Наука, 1996.— 392 с.

247. А. М. Гутман. Дендриты нервных клеток. — Вильнюс, Мокслас, 1984. — 144 с.

248. A. De Wit. Spatial patterns and spatiotemporal dynamics in chemical systems / In the book: Advances in Chemical Physics, Vol. 109, Ed. I. Prigogine and S. A. Rice — New York, John Willey & sons, 1999. — pp. 435-511.

249. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова, А. П. Черняев. Параметрический резонанс и формирование диссипативных структур в растворах электролитов при воздействии периодического электрического поля. // Журнал физической химии, 2000, том 74, № 11, с. 2087-2092.

250. A. A. Bulychev, S. С. Muller, Т. Yu. Plusnina et al. Light-triggered pH banding profile in Char a cells with scanning pH microprobe and its relations to self-organization phenomena // J. Theor. Biology, 2001, (to be published).

251. Ф. Олвер. Асимптотика и специальные функции. — М.: Наука, 1990. — 528 с.

252. G. Heidemann, М. Bode, H.-G. Purwins. Fronts between Hopf- and Turing-type domains in a two component reaction-diffusion system // Physics Letters A, 1993. Vol. 177, No 3, p.p. 225-230

253. А. И. Лобанов. О применении численных методов в моделировании дважды возбудимых активных сред. / Тез. докл. Международной конференции "Критерии самоорганизации в физических, химических и биологических системах", Москва Суздаль, 12-18 июня 1995, с. 59.

254. A. I. Lobanov, Т. К. Starozhilova, G. Т. Guria. Characteristic features of self-sustained oscillation processes in active recovery medium. / Тез. докл. Международной школы «Проблемы теоретической биофизики», Москва, 1520 июня 1998, с. 69.

255. А. 77. Гузеватых, А. И. Лобанов, Г. Т. Гурия. Математическое описание процессов тромболизиса./ II съезд биофизиков России. Тезисы докладов, том 2, с. 406. — М.: Ин-т биофизики клетки РАН, 1999.

256. А. Л. Чуличков, А. В. Николаев, А. И. Лобанов, Г. Т. Гурия. Моделирование процессов тромбообразования в сосудистом русле./ II съезд биофизиков России. Тезисы докладов, том 2, с. 469. — М.: Ин-т биофизики клетки РАН, 1999.

257. А. И. Лобанов, Т. К. Старожилова, А. П. Черняев. Резонансные явления в системах типа "реакция-диффузия"// Тез. докл. VI Международной конференции "Математика, компьютер, образование", Пущино 26-30 января 1999, М.: Изд-во Прогресс-Традиция, с. 167.

258. Т. К. Старожилова, А. И. Лобанов. Численное моделирование свертывания крови при внутреннем кровотечении // Тез. докл. VI Международной конференции "Математика, компьютер, образование", Пущино 26 -30 января 1999, М.: Изд-во Прогресс-Традиция, с. 261.