автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Биотехническая система транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга

На правах рукописи

Малыгин Александр Вячеславович

БИОТЕХНИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ТРАНСКРАНИАЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ ЗАЩИТНЫХ МЕХАНИЗМОВ МОЗГА

Специальность: 05.11.17 - Приборы, системы и изделия

медицинского назначения

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Институте физиологии им. И.П.Павлова РАН и Санкт-Петербургском государственном электротехническом университете "ЛЭТИ"

Научный руководитель:

кандидат технических наук, доцент Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор заслуженный деятель науки и техники, доктор биологических наук, профессор

Пахарьков Г.Н. Лебедев В.П.

Зайченко К.В Гуткин В.И.

Ведущая организация: Научно-исследовательский конструкторско-

технологический институт биотехнических систем

о О

Защита состоится ¿64Рк(% 2005 г. в 1Л часов на заседании

диссертационного совета Д 212.238.06 Санкт-Петербургского государственного электротехнического университета «ЛЭТИ» по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан « » 2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Юлдашев З.М.

-г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема замещения сильнодействующих лекарственных препаратов (прежде всего, наркотических и гормональных) и избавления тем самым от последствий их применения является одной из наиболее острых. Попытки применение в этих целях неинвазивных методов лечения с использованием электричества продолжаются более 100 лет. Особенно много внимания исследователи посвящали воздействиям на головной мозг как высшую структуру в иерархии нервной системы. Электростимуляция мозга через головные накожные электроды называется транскраниалыюй.

Многочисленные исследования были посвящены способам получения с помощью транскраниальной электростимуляции (ТЭС) электронаркоза, элекгроаналь-гезии, электросна и др. эффектов. Однако успехи этих работ были кратковременными, т.к. заявленные результаты не воспроизводились в руках пользователей. Тем не менее, привлекательность лечения электричеством заставляла продолжать поиски снова и снова. Открытие противоболевых структур в мозге, а также важнейших нейромедиаторов - эндорфинов в 70-х годах способствовало этому. Но лишь в 80-х годах были впервые созданы методики неинвазивного электрообезболивания у животных, дававшие воспроизводимый результат.

Позднее была установлена гомеостатическая роль противоболевых структур, которые стали называться защитными механизмами мозга (ЗММ) и стало ясно, что создание действенных лечебных методик возможно именно на пути их активации с помощью аппаратуры.

Существовавшие на тот момент способы и аппараты для электростимуляции мозга были направлены скорее на получение эффекта, чем на стимуляцию конкретных структур. Расположение электродов игнорировало неоднородность объемной проводимости мозга, а режимы стимуляции не учитывали характер нагрузки и не гарантировали активации нужных структур. Иными словами, такие методы и аппараты не обеспечивали сколь-нибудь значимого, а тем более селективного воздействия на ЗММ, и тем самым в принципе не могли иметь высокую результативность. Создание эффективной аппаратуры требовало обеспечения комплексного и адекватного взаимодействия биологических и технических элементов, сопряженных в едином контуре управления.

Таким образом, представляется безусловно актуальной разработка биотехнической системы (БТС) селективной транскраниальной электростимуляции защит-

ных механизмов мозга.

Цель диссертационной работы

Целью работы является повышение эффективности электротерапевтической аппаратуры путем создания биотехнической системы для селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга.

Задачи исследования:

1. Анализ состояния методов и систем электростимуляции мозга.

2. Разработка математической модели процессов при ТЭС и оценка с ее помощью эффективности стимуляции различными сигналами.

3. Разработка м ею дик исследования механизмов действия, экспериментальное изучение и оценка селективности различных способов ТЭС.

4. Разработка методики селективной ТЭС ЗММ и синтез соответствующей биотехнической системы для ее реализации.

5. Разработка принципов построения и схем аппаратуры для ТЭС ЗММ, создание образцов, их апробация и внедрение.

Методы исследований

Поставленные задачи решались на основе теории биотехнических систем, методов прикладной математики, машинной обработки экспериментальных данных, математической статистики, ЯМР-томографии, а также методов медико-биологических исследований.

Научные положения, выносимые на защиту:

1. Созданная математическая модель процессов при транскраниальной электростимуляции позволяет выявить квазирезонансные свойства защитных механизмов мозга и оценить эффективность различных режимов их злектростимуляции по выделению нейроактивных веществ.

2. Наиболее эффективной формой импульсов при стимуляции нервных структур является прямоугольная, а эффективный диапазон частот и длительность импульсов стимуляции могут определяться по спектру передаточной функции нервной структуры.

3. Селективное воздействие на защитные механизмы мозга через накожные электроды достигается выбором продольного направления протекания тока и квазирезонансным режимом стимуляции.

4. Биотехническая система нового класса, осуществляющая методику селективной транскраниальной электростимуляции, позволяет достичь высокой эффективности при минимально возможном воздействии.

Научная новизна результатов работы:

1. Впервые создана математическая модель процессов при электростимуляции, позволяющая выявить квазирезонансные свойства защитных механизмов мозга и оценить эффективность различных режимов их электростимуляции по выделению нейроактивных веществ.

2. Впервые обоснована и разработана структура биотехнической системы резонансного типа для селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга.

3. Использованная методика ядерно-магнитно-резонансных исследований впервые позволяет установить линии наибольшей плотности тока в мозге на живом объекте и определить оптимальное положение электродов.

4. Впервые установленные биофизические и биохимические механизмы действия транскраниальной электростимуляции позволяют сделать вывод о селективной активации защитных механизмов мозга.

Практическую ценность работы представляют:

1. Способ селективной транскраниальной элсктростимуляции защитных механизмов мозга.

2. Методика и система количественной оценки эффективности ТЭС в эксперименте на животных по их болевой реакции.

3. Принципы разработки и обобщенная блок-схема модельного ряда аппаратов ТРАНСАИР, реализующих методику ТЭС ЗММ.

4. Медицинские инструкции и методические рекомендации по работе с аппаратами ТРАНСАИР.

Апробация работы

Результаты работы апробированы на 20 научных конференциях: на Всесоюзной конференции "Синтез, фармакологические и клинические аспекты новых обезболивающих средств" (Новгород, 1991), на международной конференции «III IBRO World Congr. of Neurosci» (Монреаль, Канада, 1991), на I Международном конгрессе «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине» (СПб., 1997), на международной конференции «XXXIII Internat. Congr. of Physiol. Sei.» (СПб, 1997), на международной конференции, посвященной 150-летию И.П.Павлова «Механизмы функционирования висцеральных сисчем» (СПб, 1999), на международном научном форуме "Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы" (Москва, 1999), на научной конференции «БиоМедприбор-2000» (Москва, 2000), на международной конференции «7th International Workshop

on Functional Electrostimulation» (Вена, 2001), на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (СПб, 2001), на научной конференции «Электроимпульсная терапия в медицине и косметологии» (СПб. 2001), на I Международном конгрессе «Новые медицинские технологии» (СПб, 2001), на международной конференции «Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций» (СПб, 2001), на VI Национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (СПб, 2001), на научной конференции «Медэлектроника - 2002» (Минск, 2002), на VII Российском Национальном конгрессе «Человек и ei о здоровье» (СПб, 2002), на I Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван, 2003), на научной конференции «Медэлектроника - 2003» (Минск, 2003), на I международном научном конгрессе «НейроБиоТеле-ком-2004» (СПб, 2004), на научной конференции «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и восстановительной медицины» (СПб. 2004), на 60-й научно-технической конференции СПб НТОРЭС им. А С.Попова (СПб. 2005)

Внедрение результатов работы

Созданная аппаратура для транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга (аппараты «ТРАНСАИР») разрешена Минздравом РФ к применению, выпускается серийно и используется в более чем 3000 медицинских учреждений России.

За научную разработку метода и аппаратуры для транскраниалыгой электростимуляции защитных механизмов мозга и его внедрение в широкую медицинскую практику автору (в составе коллектива) присуждена премия Правительства РФ в области науки и техники за 2004 год.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 32 печатные работы, из них 12 научных статей и 20 тезисов докладов конференций в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 2 патента РФ на изобретение и 1 свидетельство на полезную модель.

Объем и структура работы

Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, списка литературы, включающего 139 наименований, и одного приложения. Основная часть работы изложена на 114 страницах машинописного текста. Работа содержит 47 рисунков и 7 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность создания биотехнической системы транскраниальной электростимуляции, сформулированы цель и задачи работы, научные положения, выносимые на защиту, научная новизна и практическая значимость полученных результатов.

В первой главе проведен анализ состояния методов и систем транскраниальной электростимуляции (ТЭС) головного мозга, способов моделирования процессов в нервных структурах при электростимуляции.

Начиная с работ французского исследователя Ледюка (1902 г.), история электростимуляции мозга насчитывает более 100 лет. Основными целями многочисленных методик стимуляции были следующие: -» электронаркоз;

электрообезболивание; —> электросон;

—► электротранквиллизация и др.

Расположение электродной системы на голове отражало стремление направить воздействие в глубину мозга. Она могла содержать одну пару электродов или быть многоэлектродной. В системе с одной парой электродов направление тока могло быть: в горизонтальной плоскости - продольным (лоб-затылок, глаза-затылок), поперечным (висок-висок) либо латеральным (виски-затылок), в вертикальной - нёбно-затылочным. С помощью многоэлектродных систем, которые располагались в горизонтальной плоскости, осуществлялись интерференционные схемы воздействия, когда на разные пары электродов подавались разные частоты, с тем, чтобы получить их биения в объеме мозга. Так называемый «метод суммации» предусматривал подачу на электроды, расположенные по окружности головы, импульсов по очереди на диаметрально расположенные пары. Очевидно, что без представлений о топологии линий распространения тока рассчитывать на стимуляцию структур ЗММ при любом расположении электродов было весьма трудно.

Параметры стимуляции также сильно различались, даже если авторы стремились достичь одинаковых эффектов. При этом частота стимуляции могла быть в диапазоне от единиц герц до десятков килогерц, длительность импульсов - от 10 мкс до 10 мс, применялся также постоянный ток - как единственный агент, так и в сочетании с импульсами. Используемые формы импульсов: прямоугольные, синусоидальные, экспоненциальные, треугольные, различных сложных форм и т.д. При этом импульсы могли быть монополярными либо биполярными, а импульсная последовательность - бьггь модулированной по амплитуде или частоте. Соответственно, спектральные составы таких сигналов сильно различались Чаще всего удовлетворительные результаты были получены при использовании прямоугольных им-

пульсов либо пачек импульсов в диапазоне частот от 50 до 100 Гц (Гиляровский, 1947; Смит, 1961; Лимож, 1968).

Соответственно параметрам сигналов использовалась различная аппаратура их генерации: от механических прерывателей (Ледюк, 1902) до ламповых и транзисторных схем. В последние годы наблюдается тенденция создания микропроцессорных систем, способных генерировать практически любую форму сигнала. Впечатляющая техника, однако, не всегда приводила к столь же впечатляющим результатам, поскольку отсутствовали адекватные теоретические представления о процессах в объекте стимуляции, и параметры задавались во многом эмпирически.

Сами импульсы, в зависимости от типа выхода аппаратуры, могли быть токовыми или импульсами напряжения, а сила тока стимуляции лежала в диапазоне от единиц мкА до сотен мА. При этом на больших токах эффекты проявлялись чаще, но приводили к более тяжелым последствиям, что в целом говорило о неспецифическом характере воздействия.

В начале 80-х годов в Институте физиологии им. И П.Павлова РАН (Санкт-Петербург) В.П.Лебедевым и сотр. впервые была показана возможность получения у животных устойчивого и воспроизводимого противоболевого эффекта с помощью электростимуляции. При этом использовалась система с одной парой электродов и продольным (лобно-заушным) протеканием тока. Подаваемые импульсы напряжения следовали с частотой 60-80 Гц, имели прямоугольную форму и сочетались с постоянным током. Эффект проявлялся при силе тока от 0,1 до 10 мА. Было установлено. что противоболевой эффект метода обусловлен повышением содержания эндорфинов в крови. Для генерации импульсов использовалась стандартное лабораторное оборудование, что доставляло существенные неудобства и не позволяло внедрить метод в практику.

Поскольку были основания полагать, что при данном воздействии активируются защитные механизмы мозга, указанная методика послужила основой для изучения и совершенствования в данной работе.

Анализ теоретических представлений показал, что среди существующих многочисленных моделей процессов в нервных структурах преобладают различные модификации системы уравнений Ходжкина-Хаксли (1952 г) Эта система включает нелинейные дифференциальные уравнения 4-го порядка и позволяет довольно адекватно отразить процессы развития и распространения потенциала действия (ПД) или спайка. В то же время, система очень сложна и не имеет аналитических решений, численные же методы не позволяют оперативно проводить анализ реакций на те или иные воздействия. Процессы распространения ПД по нервным волокнам более точно могут быть описаны аналитичной системой уравнений Фити-Хью-Нагумо (1984 г.), однако обе эти системы не позволяют судить об эффективности стимуляции по выделению нейротрансмиттеров (НТ), к которым, в частности, относятся

эндорфины. Множество важных лечебных эффектов электростимуляции обусловлено именно ее влиянием на рост концентрации эндорфинов.

Согласно современным представлениям (Катц, 1969; Джессел и Кэндел, 1993) процесс экзоцитоза НТ может быть описан на основе характеристики синаптиче-ской передачи (ХСП). Различные варианты аппроксимации ХСП используются в теории вычислительных нейронных сетей, однако, большинство из них носят формальный характер и не позволяют провести адекватной оценки

На основании проведенного анализа методов и систем транскраниальной электростимуляции, а также методов моделирования процессов в нейронных структурах, произведена постановка задач исследования

Во второй главе проведена разработка математической модели (ММ) процессов в нейронных структурах (НС), на ее основе произведена оценка эффективности различных режимов электростимуляции по выделению нейроактивных веществ.

ММ должна соответствовать следующим минимальным требованиям: соответствие эмпирическим законам возбуждения НС, возможность анализа эффективности импульсных сигналов и оценка выделения НТ на выходе модели.

Формирование ММ было проведено в три основных этапа вывод передаточной функции (ГТФ) нервной структуры, спектрального анализа ПФ и введение ХСП для оценки выхода нейротрансмитгера.

Вывод передаточной функции. ПФ НС может быть найдена путем известного преобразования выражений, описывающих выходной и входной сигналы. При этом нас мало интересуют подпороговые процессы в НС, поскольку они не приводят к развитию и распространению ПД и не могут влиять на выделение нейротрансмит-теров. Следовательно, ПФ НС может не содержать нелинейных элементов, но нужно учитывать, что входное воздействие должно превышать порог возбуждения НС. который проще всего определять экспериментально.

В этих условиях важно получить реалистичное выражение для выходного сигнала НС. Хорошо известно, что процесс развития ПД сопровождается кратковременными изменениями проводимости мембраны клетки для ионов натрия и калия. В первом приближении, его можно описать как суперпозицию этих двух разнонаправленных процессов. Каждый из них. в свою очередь, имеет фазу роста и спада, которые можно описать экспоненциальными выражениями. Порядок (степень возведения) входящих в конечную формулу выражений было решено оставить такими же, что и в уравнениях Ходжкина-Хаксли. Таким образом, ПД как функцию времени можно аппроксимировать следующим выражением:

ь,)3-е-с')-((1-е-^4-(1-е-^У)], где (1)

а - коэффициент, определяющий амплитуду спайка;

е - основание натурального логарифма;

¿>, с, / £ - коэффициенты, характеризующие длительность и форму спайка;

Выражение в первых угловых скобках уравнения (1) характеризует вклад в форму спайка натриевой проводимости, во вторых угловых скобках - калиевой. Для типового ПД гигантского аксона кальмара 6 = 1; с =/=0,3; % = 0,26. При а = 200 получаем амплитуду спайка 70 мВ Как показали дальнейшие выкладки, эти коэффициенты удовлетворительно соответствуют и процессам в структурах ЗММ. В любом случае, выбор этих значений не снижает общности рассуждений, т.к. для каждого типа нейронов можно подобрать соответствующие коэффициенты.

Для нахождения ПФ воспользуемся преобразованием Лапласа. Амплитудный коэффициент а выражения (1) в дальнейшем опускаем, т.к. нам важен анализ поведения во временной области Аппроксимируемый ПД был получен в результате воздействия скачка постоянного напряжения, изображение которого 1/р, поэтому можно найти импульсную функцию НС как производную выражения (1).

Таким образом, ПФ НС и напряжение на выходе модели будут определяться выражениями (3) и (4), приведенными ниже.

Здесь И(р) - передаточная функция НС; £ и £'' - операторы прямого и обратного преобразования Лапласа; Уа) - выходное напряжение; и(р) - изображение по Лапласу входного напряжения.

Спектральный анализ ПФ Для уточнения частотных свойств модели был проведен спектральный анализ выведенной ПФ НС. Структуру спектра ПФ подробно отражают спектры косинусных и синусных коэффициентов (СКК и ССК), которые имеют по два максимума (см. рис. 1). Как было установлено в дальнейшем, максимумами СКК определяются оптимальная частота (1-ый максимум) и длительность импульсов стимуляции (2-ой максимум). При этом минимум СКК соответствует абсолютному рефрактерному периоду.

Моделирование процессов в НС на основе формул (I) .(4) показало, что данная модель обладает реалистичными характеристиками, поскольку соблюдаются основные зависимости и законы для возбудимых тканей: кривая «сила-длительность» и закон Дюбуа-Рэймона. Указанная модель также обладает свойствами (и позволяет определять значения) абсолютного и относительного рефрактерного периодов.

Учет ХСП. Поскольку в химических синапсах развитие постсинаптического потенциала есть результат выделения, диффузии и рецепции нейротрансмиттеров.

Щ) = = 3е~п'(1-е')2 -0,3е3'(1 -е")3 --\,2е °-3'(1-е-°-3')3 + 1,04е'0 2ы(1 -е'°26г)3

(2)

Щр) =£[N(0] Щ - £''[Щр)-и(р) ]

(3)

(4)

то аппроксимация этой характеристики будет давать оценку процесса экзоцитоза Аппроксимация ХСП была выполнена на основе кусочно-линейной функции (5).

1-ый максимум СКК

£(у) =

Рис. 1. Модуль спектра передаточной функции НС Ось абсцисс - (о- 10 3, рад-с, ось ординат - амплитуда, отн ед

0,->0<у<45; 4у-180,-»45<У<61; 64,->у>61.

(5)

, где

Е(у) - характеристика экзоцитоза; у = У(1) - выходное напряжение НС.

Среднее за период количество НТ оценивалось по известной формуле: Л/ = 1|£(у,Г)<Л

Т° (6) Проведенное моделирование воздействия на НС последовательностей импульсов наиболее распространенных форм (прямоугольной, синусоидальной и треугольной) показало, что при прочих равных условиях (амплитуда, частота, длительность импульса) наибольший выход НТ обеспечивают прямоугольные импульсы (ПИ). В свою очередь, максимум экзоцитоза в НС достигается при частоте следования ПИ, совпадающей с 1-ым максимумом СКК на рис. 1 (Г/ = 12,5 мс, // = 80 Гц). Моделирование воздействия ПИ различной длительности показало наличие оптимального значения, совпадающего со значением, вычисленным по 2-му максимуму СКК (г = 1//2 = 2,6 мс). Для НС ЗММ человека экспериментальным путем были получены следующие значения: период (частота) стимуляции -Т) = 12,95 мс (7} = 77 Гц); длительность импульса - т = 3,70 мс. Это соответствует следующим значениям коэффициентов уравнения (1): Ъ = 0,75\ с -/= 0,25; g = 0,2.

На основе анализа сделан вывод, что для повышения эффективности воздействия необходима стимуляция прямоугольными импульсами в определенном узком диапазоне их длительностей и частот следования, зависящем от типа НС.

В третьей паве разработаны методики исследования механизмов действия, проведено экспериментальное изучение и опенка се активности различных способов ТЭС. Произведен отбор режимов стимуляции с близким спектральным составом сигнала

Как быто показано во второй главе, основные параметры стимуляции при ТЭС связаны с динамическими свойствами нейронных структур ЗММ Но для активации нужных структур необходимо подведение к ним тока стимуляции таким образом, чтобы минимально раздражать другие отдеты мозга Иначе говоря, необходима методика, позволяющая определить такое положение электродов, чтобы линии наибольшей плотности тока (ЛНПТ) касались структур ЗММ Такие возможности предоставляет, например, ядерно-магнитно-резонансная томография (Я\4Р-томография).

Техника визуализации была впервые описана группой исследователей в Университете Торонто (Джой, 1991). Техника была адаптирована нами для многослойной томографической последовательности В качестве воздействия использовали в соответствии с рекомендациями Скотта и др (1992 i ) биполярный прямоугольный импульс с амплитудой 19 мА и длительностью 40 мс Во всех стучаях изучения плотности тока отображалась только та часть тока, которая была перпендикулярна плоскости изображения.

Исследование проводилось на живых, но обездвиженных кроликах, головы которых закреплялась в специальном стереотаксическом устройстве. Серия ЯМР-изображений. полученная на томографе General Electric 1.5 Signa Imager, включала 18 фронтальных и 12 саггитальных срезов с размерами вокселя 0,78*0.78/3,0 мм1 Ошибка в ориентации этих ЯМР срезов не превышала 5° На рис 2 приведена томограмма фронтального среза мозга кролика и реконструкция ЛНПТ при ТЭС Более светлые области соответствуют большей плотности протекающе! о i ока.

Рис 2 Томограмма фронтального среза и реконструкция ЛНП Г \i03ia кролика при ТЭС (продольное положение электродов)

Установлено, что наибольшая плотность тока вблизи структур ЗММ наблюдается только при продольном (лобно-затылочном) наложении электродов При поперечном (висок-висок) наложении распределение тока было изоморфным.

Дальнейшие исследования были направлены на экспериментальное подтверждение результатов теоретических выкладок, а также на отбор режимов, близких по спектральному составу Важной задачей на этом этапе был поиск возможностей минимизации воздействия на организм Учитывая данные литературы (Лебедев, 1984) об искажении формы импульсов напряжения при ТЭС, характерных для емкостной нагрузки, было решено проверить эффективность токовых импульсов На этом же пути лежали возможности снижения тока стимуляции, т.к согласно гем же данным введение постоянного напряжения в состав сигнала лишь избавляло от судорог, но не усиливало обезболивания. В соответствии с этим, необходимо было сравнить сигналы со спектрами, отличающимися только величиной составляющей с нулевой частотой (т.е постоянного тока).

Таким образом, предстояло проверить следующие режимы стимуляции (см. рис. 3): импульсы напряжения с дополнительной постоянной составляющей (а) - в качестве базы для сравнения, импульсы монополярного тока (б), импульсы биполярного тока (в).

Для оперативного сравнения эффективности различных режимов ТЭС была необходима методика количественной оценки. Ввиду большого объема исследований, а также близости формы и спектров передаточных функций ЗММ различных видов животных, опыты проводились на крысах как наиболее доступных в лабораторных условиях. Результаты затем переносились в клинику с поправкой на известные различия в частоте стимуляции и длительности импульсов

Рис 3 Формы исследуемых сигналов стимуляции

При выборе модели, которая позволила бы в эксперименте на животных количественно оценивать реакцию защигных механизмов мозга на ТЭС с различными параметрами, мы остановились на модели с оценкой болевой реакции по интенсивности вокализации Была разработана и изготовлена система на основе компьютера, позволяющая оценить степень активации ЗММ по сравнительной интенсивности болевых вокализаций животного: без подведения ТЭС и с подведением тако-

вой в одинаковых условиях. Относительная погрешность оценки, выдаваемой системой, составляла не более 10 %.

Результаты исследования позволили сделать заключение о равной эффективности режимов, представленных на рис. 3 а, б и в. При этом сила тока стимуляции в режиме «б» была в 3 раза, а в режиме «в» - в 5 раз ниже, чем в режиме «а», для одной и той же величины эффекта. Важно, что режим «в» имеет нулевое среднее значение тока за период, что приводит к резкому снижению местного раздражающего эффекта на коже и меньшему износу электродов. При клинической апробации было подтверждено, что режим, соответствующий сигналу на рис. 3 в, более комфортен при проведении процедур.

В четвертой главе обоснована и синтезирована структура БТС ТЭС, приведены основные критерии построения БТС резонансного типа. Выработаны технические требования к аппаратуре для селективной ТЭС ЗММ.

Место разрабатываемой БТС ТЭС в классификации биотехнических систем можно определить как БТС медицинского назначения (БТС-М) а с учетом ее лечебной функции - отнести к подклассу БТС-МТ (В.М.Ахутин, 1981). Одним из важнейших требований таких систем является минимально возможное воздействие на целевой орган и весь организм для исключения побочных эффектов.

Достижение подобного результата естественным образом возможно, например, в резонансных системах, когда слабый сигнал способствует развитию мощного и селективного отклика Поэтому, как нам представляется, критериями построения биотехнических систем резонансного типа могут являться следующие:

-» достижение высокой избирательности воздействий на целевые структуры биологического звена; -> минимизация числа и интенсивности управляющих воздействий на биологическое звено при сохранении либо увеличении конечного (целевого) эффекта в БТС.

Как было показано ранее в данной работе, объектом воздействия разрабатываемой БТС являются защитные механизмы мозга, само назначение которых состоит в нормализации жизнедеятельности организма. В процессе работы убедительно показано, что ЗММ обладают селективными свойствами по отношению к электрическим воздействиям, прилагаемым транскраниально (см. главы 1,2).

Подобные качества системы предоставляют уникальную возможность создания биотехнической системы, в которой оба принципа сопряжения технических и биологических элементов (адекватности и единства информационной среды) обеспечивается работой системы на частоте резонанса ЗММ. При этом суперадаптивность внутреннего контура БТС обеспечивается всем арсеналом биофизических и биохимических процессов, вовлеченных в реализацию ЗММ в ходе онтогенетического развития человека и животных. Адаптивность же внешнего контура БТС сводится фактически к соблюдению условий, при которых обеспечивается из-

бирательная активация ЗММ, а именно: положение электродов при стимуляции, форма и частота импульсов и сила тока воздействия

Учитывая результаты проведенных исследований, была синтезирована и реализована биотехническая система, структура которой позволяет реализовать предложенные принципы селективной активации ЗММ. Обобщенная функциональная схема БТС ТЭС приведена на Рис. 4.

Наиболее важные составляющие БТС ТЭС:

Биологическое звено ТЧ - ткани черепа, включающие кожные покровы, костные ткани, ткани мозга, ликворные жидкости и т п Протекание тока стимуляции 1ст по данному пути обеспечивает, в конечном счете, лечебный эффект. Функционально наиболее значимы здесь две единицы КР - кожные рецепторы, создающие поток афферентной импульсации в мозг, и целевая структура ЗММ защитные механизмы мозга, частью которых является эндорфинная система мозга (ЭС)

Техническое звено ГИ - генератор импульсов заданной формы и длительности, ООС - канал отрицательной обратной связи по току, РУ - регулятор уровня, задающий силу тока стимуляции.

Рис. 4 Обобщенная функциональная схема БТС ТЭС (пояснения см. в тексте)

ПАЦИЕНТ - объект воздействия как элемент контура управления. Пациент может самостоятельно влиять на уровень тока стимуляции, образуя тем самым интерактивную обратную связь (ИОС), либо передавать свои ощущения ВРА ЧУ. Последний имеет, как правило, больший опыт работы с БТС и потому обеспечивает более точное регулирование.

На рисунке жирной линией обозначена цепь протекания тока, тонкими линиями со стрелкой - каналы управляющего воздействия, широкими стрелками -каналы информационного обмена. Как можно видеть, основные каналы информационного обмена в резонансной БТС сосредоточены внутри биологическог о объекта. Это обеспечивает почти абсолютную адекватность информационного обмена за исключением случаев повреждений именно этих каналов либо структур. Однако такие случаи являются для БТС ТЭС противопоказаниями, и здесь не рассматриваются.

Реализация внешнего контура адаптации в БТС ТЭС обеспечивается тремя каналами взаимодействия. При этом один из них является каналом воздействия (блоки ГИ, РУ), а еще два являются каналами обратной связи (ООС по току и ИОС по ощущениям), отслеживающими эффективность работы первого.

Работа канала электростимуляции обеспечивает активацию ЗММ благодаря воздействию импульсным сигналом с параметрами, отвечающими селективным свойствам ЗММ, а также пространственным расположением электродов, при котором ток протекает вблизи структур ЗММ.

Канал автоматической ООС по току обеспечивает неизменность формы и амплитуды воздействующего сигнала от неизбежных для живого организма вариаций импеданса нагрузки в ходе процедуры, что является непременным условием работы резонансной БТС.

Посредством канала интерактивной обратной связи выполняется две важные функции: осуществляется регулировка интенсивности воздействия и учитывается адаптация рецепторов кожи в местах контакта с электродами. Учет адаптации крайне важен, так как чувствительность рецепторов кожи зависит от степени активации ЗММ. При этом величина тока стимуляции в ходе процедуры может и должна быть изменена таким образом, чтобы поддерживать ток на максимально возможном уровне, когда еще нет неприятных ощущений у пациента.

Подобная структура БТС оказалась достаточно простой и в то же время эффективной именно благодаря ее работе с использованием селективных (резонансных) свойств ЗММ. Далее разработаны основные технические требования к аппаратуре ТЭС, приведенные в Приложении. Созданные на их основе аппараты «ТРАНСАИР» оказались весьма действенны в клинической практике и в тоже время очень просты в эксплуатации.

В пятой главе произведена разработка обобщенной блок-схемы аппаратуры для ТЭС ЗММ, а также предложены принципы построения модельного ряда аппа-

ратов «ТРАНСАИР» на основе классификации пользователей Проанализирована эффективность применения аппаратов «ТРАНСАИР» в клинической практике. Эффекты ТЭС-терапии оказались весьма многогранными, что отражает схема, представленная на рис. 5

Периферические эффекты /\ Центральные эффекты

УСКОРЕНИЕ ПРОЦЕССОВ ЗАЖИВЛЕНИЯ

СТИМУЛЯЦИЯ ИММУНИТЕТА

ТОРМОЖЕНИЕ РОСТА ОПУХОЛЕЙ

(1

ОБЕЗБОЛИВАНИЕ

НОРМАЛИЗАЦИЯ КРОВЯНОГО ДАВЛЕНИЯ

ЛЕЧЕНИЕ АБСТИНЕНТНЫХ СИНДРОМОВ

I

НОРМАЛИЗАЦИЯ ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА

Рис 5. Основные эффекты ТЭС-терапии, подтвержденные клиническими исследованиями

* На основе разработанной обобщенной блок-схемы аппаратуры для селектив-

ной ТЭС ЗММ (патент РФ № 2159639) освоен в серийном производстве модельный ряд аппаратов «ТРАНСАИР» (4 модели), разработаны руководства по эксплуатации и методические материалы по применению в различных отраслях медицины

Обобщен опыт применения более чем 3000 аппаратов в медицинской практике, который показа.1 среднюю эффективность применения аппаратуры ТЭС ЗММ на уровне более 80 % при среднем уровне эффективности физиотерапевтической аппаратуры 50-60 %.

Общие выводы по работе

1. Анализ существующих методов и систем электростимуляции головного мозга показал, что для получения устойчивого и воспроизводимого эффекта наиболее перспективным является метод направленного воздействия на определенные структуры мозга, образующие его защитные механизмы.

2. Созданная математическая модель процессов электростимуляции нейронных структур впервые позволяет выявить их квазирезонансные свойства и оценить эффективность различных режимов электростимуляции по выходу нейроак-тивных веществ.

3. С помощью моделирования показано, что наиболее эффективной при электростимуляции является прямоугольная форма импульсов. При этом их оптимальную частоту и длительность можно определить по спектру передаточной функции соответствующей нервной структуры.

4. Использованная методика ЯМР-томографии позволила установить линии наибольшей плотности тока в мозге при электростимуляции на живом объекте. Установлено, что только при продольном (лобно-затылочном) положении электродов на голове пациента обеспечивается протекание тока вблизи структур ЗММ.

5. Разработана методика и система количественной оценки эффективности различных режимов ТЭС в эксперименте на животных по их болевой реакции. С ее помощью экспериментально подтверждены результаты моделирования, произведен отбор эффективных режимов ТЭС со сходными составами спектра сигнала.

6. Сформулирован метод селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга, в работе, позволяет снизить силу тока стимуляции в 3-5 раз по сравнению с аналогами.

7. Обоснована и разработана структура БТС нового - резонансного - типа для селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга. Показано, что основными критериями построения БТС резонансного типа являются принципы селективности и минимального действия.

8. Разработана обобщенная блок-схема аппаратуры для ТЭС ЗММ, а также предложены принципы построения модельного ряда аппаратов «ТРАНСАИР» на основе выявления групп пользователей На созданные аппараты получено разрешение Минздрава РФ к производству.

9. Результаты применения более чем 3000 аппаратов «ТРАНСАИР» в медицинской практике показывают их высокую эффективность За научную разработку метода и аппаратуры для транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга и его внедрение в широкую медицинскую практику автору (в составе коллектива) присуждена премия Правительства РФ в области науки и техники за 2004 год.

Публикации по теме диссертации

1. Лебедев В.П, Савченко А.Б., Красюков А.В., Кацнельсон Я.С., Малыгин А.В.. Об участии опиоидного и неопиоидного звеньев антиноцицептивной системы в физиологическом механизме транскраниальной электроанальгезии. Тезисы доклада Всесоюзной конференции "Синтез, фармакологические и клинические аспекты новых обезболивающих средств". - Новгород. 1991, с. 18-19.

2. Lebedev V.P., Katznelson Ya.S., Korniushina N.M., Savchenko A.B., Maly-gin A.V.. Quasiresonance characteristics of opioid antinociceptive structures of the brain. Abstr. Ill IBRO World Congr. of Neurosci. - Montreal. 1991, p. 194.

3. Лебедев В П.. Савченко А.Б., Малыгин А.В.. Обоснование метода и создание аппаратуры для квазирезонансной транскраниальной электростимуцяции го-меостатических механизмов мозга Тез I Международного конгресса «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине» - СПб., 1997, с. 23

4. Lebedev V.P., Katznelson Ya.S, Savchenko А В., Malygin A.V., Joy M.L.G Noninvasive transcranial electrostimulation of the brain antinociceptive system' experimental and clinical study. Abstr. XXXIII Internat. Congr. of Physiol Sci. - Saint-Petersburg, 1997, p. 34.

5. Лебедев В.П., Кацнельсон Я.С., Савченко А.Б., Айрапетов Л.Н., Малыгин А.В., Джой M Л., Козловски Дж.П.. Неинвазивная транскраниальная электростимуляция антиноцицептивной системы мозгового ствола' биофизические, физиологические. нейрохимические основы клинического применения '/ Тез Меж-дунар. Конф., посвящ. 150-летию И.П Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем» - С.-Петербург. 1999, с. 212-214.

6. Лебедев В.П., Малыгин А.В., Ковалевский А.В , Александров В.А., Бак-ман A.M., Заболотных И.И. Аппараты ТРАНСАИР для неинвазивной транскраниальной электростимуляции эндорфинных структур мозга: анальгетический эффект и возможности применения в онкологии. // М-лы междунар. научн форума "Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы". - М., 1999, с. 203-204

7. Лебедев В.П., Малыгин А.В. ТЭС-терапия' транскраниальная электростимуляция защитных механизмов мозга. Разработка метода и аппаратуры, применение в лечебном и реабилитационном процессах Труды конференции «БиоМед-прибор-2000», - М, 2000, с. 45-50.

8. Lebedev V.P., Katznelson Ya.S., Savchenko А.В., Airapetov L.N, Malygin A. V., Joy M.L.G, Kozlowski G.P. Uninvasive transcranial electrostimulation of the brain

sten antinociceptive system: biophysical, physiological, neurochemical, and pharmacological basis of the clinical application. Chinese J Pain Med (Beijing), 2000, Vol.6, p. 13.

9. Lebedev V.P., Malygin A.V., Kovalevski A.V., Rychkova S.V., Sisoev V.N., Kropotov S.P., Krupitski E.M., Gerasimova L.I., Glukhov D.V., Kozlovvski G.P. Devices for non-invasive transcranial electrostimulation of the brain endorphinergic system: application for improvement of human psycho-physiological status. Proceedings of 7th International Workshop on Functional Electrostimulation, Vienna, 2001, p. 131-135.

10. Кропотов С.П., Лебедев В.П., Малыгин A.B., Шамрей В.К., Койстрик К.Н., Турлаков К.С., Мазахов Ю.К., Зун С.А., Белогорцев Д.О., Смирнов К.Ю.. Профилактика развития и обострения психосоматических нарушений с помощью транскраниальной электростимуляции у лиц, переживающих реакцию утраш. Тез. докл. междунар. конф. «Механизмы функционирования висцеральных систем» -СПб, 2001, с. 199.

11. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Транскраниальная электростимуляция как эффективный вид электроимпульсной терапии: показания к применению и аппаратура. Тез докл. научн.-практич. конф. «Электроимпульсная терапия в медицине и косметологии» - СПб, 2001, с. 34-36.

12. Малыгин А.В., Евсеев Е.А. Транскраниальная электростимуляция: исследование метода и совершенствование аппаратуры. Тез. I Междунар. Конгресса «Новые медицинские технологии» - СПб, 2001, с. 121-122.

13 Лебедев В.П., Малыгин А.В., Ковалевский А.В., Сысоев В.Н, Кропотов С.П, Герасимова Л.И., Глухов Д.В. Применение транскраниальной электростимуляции эндорфинных структур мозга для предотвращения психосоматических последствий чрезвычайных ситуаций. Материалы международной конференции «Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций» - СПб, 2001, с. 47.

14. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Неинвазивная транскраниальная электростимуляция (ТЭС) защитных (эндорфинных) механизмов мозга аппаратами «ТРАНСАИР» как эффективное средство психофизиологической реабилитации. Тезисы VI Национального Конгресса «Человек и его здоровье» - СПб, 2001, с.203.

15. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Разработка и внедрение в клиническую практику ТЭС-терапии - нового метода транскраниальной электростимуляции. //Здравоохранение Сибири. 2002, №9, с. 7-10.

16. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Разработка и внедрение в клиническую практику нового метода транскраниальной электростимуляции (ТЭС-терапия).

Вести. С.-З. отд. Акад. медико-технич. наук № 6. Ред. Анцев Г.В. - СПб: «Агентство РДК Принт», 2002 с. 134-141.

17. Lebedev V.P., Malygin A.V., Kovalevski A.V., Rychkova S.V , Sisoev V.N., Kropotov S.P., Krupitski E.M., Gerasimova L.I., Glukhov D.V., Kozlowski G.P. Devices for noninvasive transcranial electrostimulation of the brain endorphinergic system: application for improvement ofhuman psycho-physiological status Artificial Organs, 2002, v. 26, N3,p.248-251.

18. Лебедев В.П., Малыгин A.B. Разработка и внедрение в практику транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга (ГЭС-терапии) на основе применения принципов доказательной медицины. Труды конф. «Медэлек-троника - 2002» - Минск, 2002, с. 13-19.

19. Цирульников Е.М., Бойцова В.В., Лебедев В.П., Малыгин А.В., Ишагов B.C. Повышение эффективности лечения нарушений слуха с помощью транскраниальной электростимуляции путем добавления специальных акустических воздействий. 7 Росс Нац. Конгресс «Человек и его здоровье», СПб, 2002, с 213-214.

20. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Патент РФ № 2159639 на изобретение "Способ транскраниальной элекгростимуляции эндорфинных механизмов мозга и устройство для его осуществления" с приоритетом от 27 ноября 1999 г..

21. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Свидетельство РФ № 16826 на полезную модель "Устройство транскраниальной электростимуляции" с приоритетом от

22. Цирульников Е М., Лебедев В.П., Малыгин А.В., Игнатов B.C. Патент РФ № 2214842 на изобретение "Способ лечения нейросенсорной Tyroyxocin и устройство для его осуществления" с приоритетом от 27 октября 2002 г.

23. Малыгин А.В., Лебедев В.П. Аппаратура для неинвазивной селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга: системо- и схемотехника. Вестник С-3 регионального отд Академии медико-технических наук. Ред. Анцев Г.В. Вып. 7, СПб, «Агентство РДК Принт», 2003, с.53-68.

24. Малыгин А.В., Цирульников Е М , Евсеев Е.А . Игнатов В С , Лебедев В.П. Пути повышения эффективности ТЭС-терапии Материалы I Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине». Ереван, 2003. с. 232.

25 Лебедев В П., Малыгин А.В., Ковалевский А.В , Рычкова С.В., Сысоев В Н., Кропотов С.П., Крупицкий Е.М., Герасимова Л.И., Глухов Д.В., Козловский

Г П. Транскраниальная электростимуляция защитных (эндорфинных) механизмов мозга: разработка метода и аппаратуры и их применение для нормализации психофизиологического статуса человека. Сб. «Петербургские фрагменты научной картины мира» Вып. 2, СПб, 2003, с. 95-109.

26. Гончар М.А., Амелин A.B., Тумелевич Б.Ч., Лебедев В.П., Малыгин A.B. Влияние транскраниальной стимуляции, антидепрессантов и их комбинации на болевую реакцию крыс. Сб. статей «Транскраниальная электростимуляция», т. 2, СПб, «Искусство России», 2003, с. 235-245.

27. Лебедев В.П., Малыгин A.B. Научные основы разработки и системотехника аппаратов ТЭС-терапии Материалы конф. «Медэлекгроника - 2003», Минск, 2003, с. 13-19.

28. Малыгин A.B. Биотехнические принципы транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга. СПб. Вестник аритмологии, № 35, 2004, с. 201.

29. Малыгин A.B., Лебедев В.П., Пахарьков Г.Н. Применение правил доказательной медицины при разработке биотехнических систем транскраниальной электростимуляции. Известия СПб ГЭТУ «ЛЭТИ», СПб, 2004, вып. 2, с. 43-49.

30. Малыгин A.B., Лебедев В.П , Пахарьков Г Н. О возможных механизмах частотной избирательности транскраниальных электрических воздействий. Научные труды первого международного научного конгресса «НейроБиоТелеком-2004». - СПб, 2004.

31. Лебедев В.П., Малыгин A.B., Трусов C.B. Новые направления клинического применения ТЭС-терапии. Тез. конф. «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и восстановительной медицины». - СПб, 2004, с.52-53.

32. Малыгин A.B. Определение эффективности электростимуляции на основе анализа передаточной функции нейрона. Тез. Юбилейной 60-й научно-гехн. конф. СПб НТОРЭС им. А.С.Попова. - СПб, 2005, с. 78.

Подписано в печать 26.05.2005. Формат 60x84/16 Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ЗАО «КопиСервис». Печать ризографическая. Заказ № 2/2605. П. л. 1.0 Уч.-изд. л 1.0. "Пфаж 100 экз.

ЗАО «КопиСервис» Адрес юр.: 194017, Санкт-Петербург, Скобелевский пр , д. 16. Адрес факт.: 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 5. тел.: (812) 327 5098

и 12 О

PH Б Русский фонд

2006-4 9507

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ МЕТОДОВ И СИСТЕМ

ТРАНСКРАНИАЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ (ТЭС).

1.1. Методы воздействия на мозг в лечебных целях (исторические аспекты).

1.1.1. Электрический наркоз и обезболивание.

1.1.2. Электросон и электротранквиллизация.

1.2. Анализ методов моделирования электростимуляции мозга.

1.2.1. Модели процессов в нейронных структурах.

1.2.2. Анализ эффективности электростимуляции существующими методами.

1.3. Постановка задач исследования.

ГЛАВА 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПРОЦЕССОВ

ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ НЕЙРОННЫХ СТРУКТУР.

2.1. Математическая модель квазирезонансных свойств нейронных структур при электростимуляции (ММЭС).

2.1.1. Динамика проводимости мембраны нервной клетки.

2.1.2. Модель и спектр передаточной функции нервного волокна.

2.1.3. Характеристика синаптической передачи возбуждения.

2.2. Исследование свойств ММЭС для основных видов входных сигналов.

2.2.1. Виды стимулирующих сигналов, применяемых в физиотерапии.

2.2.2. Реакция ММЭС при прямоугольном входном сигнале.

2.2.3. Реакция ММЭС при синусоидальном входном сигнале.

2.2.4. Реакция ММЭС при треугольном входном сигнале.

2.3. Выводы.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ИССЛЕДОВАНИЯ

МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ И ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЭС.

3.1. Методика визуализации линий наибольшей плотности тока (ЛНПТ) в мозге с помощью ЯМР-томографии.

3.1.1. Описание экспериментальной установки ЯМР-томографии.

3.1.2. Результаты исследования ЛНПТ в мозге.

3.2. Методика и система оценки эффективности ТЭС по болевой реакции животных.

3.2.1. Методика проведения эксперимента.

3.2.2. Система оценки болевой реакции (СОБР).

3.2.3. Блок-схема СОБР.

3.3. Результаты экспериментальной проверки метода ТЭС на аналоге ЗММ у животных.

3.3.1. Программа экспериментальных исследований.

3.3.2. Результаты сравнительных исследований режимов ТЭС.

3.4. Выводы.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДА ТЭС ЗММ И СИНТЕЗ БТС ТЭС.

4.1. Основы построения БТС ТЭС.

4.1.1. Метод селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга.

4.1.2. Принципы построения БТС резонансного типа и функциональная схема БТС ТЭС.

4.1.3. Отличительные особенности БТС ТЭС.

4.1.4. Функциональная схема БТС ТЭС.

4.2. Требования к аппаратуре ТЭС и разработка конструктивных элементов стимуляции.

4.2.1. Общие технические требования к аппаратам ТЭС.

4.2.2. Конструкция токоподводящей части БТС ТЭС.

4.3. Выводы.

ГЛАВА 5. МОДЕЛЬНЫЙ РЯД АППАРАТОВ ТРАНС АИР И

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ.

5.1. Принципы построения модельного ряда аппаратов ТЭС, реализующих селективную активацию ЗММ.

5.1.1. Группы пользователей аппаратов ТЭС-терапии.

5.1.2. Принцип построения модельного ряда аппаратов ТРАНС АИР.

5.2. Обобщенная и частные блок-схемы аппаратов ТЭС.

5.2.1. Обобщенная блок-схема аппаратов.

5.2.2. Практические блок-схемы аппаратов ТРАНСАИР.

5.3. Результаты клинического применения аппаратов ТРАНСАИР.

5.3.1. Некоторые результаты применения в клинической практике.

5.3.2. Области применения ТЭС-терапии.

Т 5.4. Перспективы разработки новых моделей аппаратов ТРАНСАИР.

5.5. Выводы.

Актуальность проблемы

Проблема замещения сильнодействующих лекарственных препаратов (прежде всего, наркотических и гормональных) и избавления тем самым от последствий их применения является одной из наиболее острых. Применение в этих целях неинвазивных методов лечения с использованием электричества издавна считалось привлекательным. Особое внимание исследователей привлекало воздействие на головной мозг как высшую структуру в иерархии нервной системы.

Начиная с работ французского исследователя Ледюка [110-112], история электростимуляции мозга насчитывает более 100 лет. Авторы многочисленных исследований чаще всего стремились получить электронаркоз или электрообезболивание с тем, чтобы избавиться как от применения наркотиков, так и от его последствий при лечении. Аппаратура, с помощью которой производилась электростимуляция, постепенно совершенствовалась: от механических прерывателей у Ледюка до транзисторных схем в аппаратах 70-х годов. Различное расположение электродов на голове отражало стремление направить воздействие в глубину мозга. Оно могло быть продольным (лоб-затылок), поперечным (висок-висок) или даже лобно-поясничным. Существовали интерференционные схемы воздействия, когда на разные пары электродов подавались разные частоты, с тем, чтобы получить их биения в объеме мозга. Так называемый «метод суммации» предусматривал подачу на электроды, расположенные по окружности головы, импульсов по очереди на диаметрально расположенные пары.

Успехи этих работ были, как правило, кратковременными и не получили широкого распространения. Основной причиной этого было как несовершенство техники, так и отсутствие понимания того, на какой объект (структуру мозга) должна быть направлена стимуляция. Отсутствовали также верные теоретические представления о процессах, приводящих к развитию нужных эффектов, и о поведении самого объекта воздействия в ответ на стимуляцию различными сигналами. Поэтому методики практически не воспроизводились за пределами лабораторий, в которых работали авторы.

В конце 60-х годов было установлено существование подкорковых структур мозга, непосредственная (инвазивная) электростимуляция которых приводила к анальгезии. Затем было обнаружено наличие в мозге морфино-подобных веществ - эндорфинов, и установлена локализация эндорфинэрги-ческой системы, практически совпадавшая с локализацией противоболевой системы.

В начале 80-х годов в Институте физиологии им. И.П.Павлова РАН (Санкт-Петербург) В.П.Лебедевым впервые была показана возможность получения у животных устойчивого и воспроизводимого противоболевого эффекта с помощью электростимуляции [31, 36]. При этом игольчатые электроды вводились подкожно в область лба (катод) и позади ушей (сдвоенный анод). Подаваемые импульсы напряжения имели прямоугольную форму и сочетались с постоянным током. Частота следования импульсов находилась в диапазоне 60-80 Гц у различных видов животных и была видоспецифична. Метод получил название транскраниальной электроанальгезии (ТЭА). Было установлено, что его противоболевой эффект обусловлен повышением содержания эндорфинов в крови. Для генерации импульсов использовалась стандартное лабораторное оборудование или переделанные под данный режим аппараты типа «Электронаркон», что доставляло существенные неудобства и не позволяло внедрить метод в практику.

К настоящему времени выяснилась решающая роль эндорфинных структур в реализации многих защитных функций организма (противоболевой, иммунной, репаративной), в связи с чем они получили наименование защитных механизмов мозга (ЗММ).

В связи с этим возникла задача направленной активации ЗММ с помощью электростимуляции в лечебных целях. Метод ТЭА в целом перспективен для этого, но требует устранения ряда недостатков, тормозящих его внедрение в медицинскую практику. При ТЭА сила тока достигает 10 мА, что приводит к ожогам кожи у пациентов и совершенно недопустимо. Кроме того, из-за изменения сопротивление нагрузки по ходу процедуры изменение тока стимуляции достигает 2-3 раз и требует постоянной корректировки уровня. На основе теоретических представлений нужно выявить наилучшую форму и частоту следования импульсов сигнала стимуляции и проверить эти выводы экспериментально. Для доказательства активации структур ЗММ необходимо создать методы прижизненного наблюдения за распределением токов в объеме мозга в процессе электростимуляции. На основе результатов этих наблюдений предстоит оптимизировать положение электродов на голове пациента. В целом необходимо добиться направленной активации ЗММ при минимальном общем уровне воздействия.

Решение этих вопросов представляется перспективным лишь на основе использования концепции биотехнических систем (БТС), в которой тесно увязываются все аспекты взаимодействия биологического и технического звеньев.

Таким образом, представляется безусловно актуальной разработка метода и аппаратуры для селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга (ТЭС ЗММ).

Цель работы

Целью работы является повышение эффективности электротерапевтической аппаратуры путем создания биотехнической системы для селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга.

Задачи исследования:

1. Анализ состояния методов и систем электростимуляции мозга.

2. Разработка математической модели процессов при транскраниальной электростимуляции (ТЭС) и оценка с ее помощью эффективности стимуляции различными сигналами.

3. Разработка методик исследования, экспериментальное изучение и оценка селективности различных способов ТЭС.

4. Разработка методики селективной ТЭС ЗММ и синтез соответствующей биотехнической системы для ее реализации.

5. Разработка принципов построения и схем аппаратуры для ТЭС ЗММ, создание образцов, их апробация и внедрение.

Методы исследований

Поставленные задачи решались на основе теории биотехнических систем, методов прикладной математики, машинной обработки экспериментальных данных, математической статистики, ЯМР-томографии, а также методов медико-биологических исследований.

Научные положения, выносимые на защиту:

1. Созданная математическая модель процессов при транскраниальной электростимуляции позволяет выявить квазирезонансные свойства защитных механизмов мозга и оценить эффективность различных режимов их электростимуляции по выделению нейроактивных веществ.

2. Наиболее эффективной формой импульсов при стимуляции нервных структур является прямоугольная, а диапазон частот и длительность импульсов стимуляции могут определяться по спектру передаточной функции нервной структуры.

3. Селективное воздействие на защитные механизмы мозга через накожные электроды достигается выбором продольного направления протекания тока и квазирезонансным режимом стимуляции.

4. Биотехническая система нового класса, осуществляющая методику селективной транскраниальной электростимуляции, позволяет достичь высокой эффективности при минимально возможном воздействии.

Научная новизна работы:

1. Впервые разработана математическая модель процессов при электростимуляции, позволяющая выявить квазирезонансные свойства защитных механизмов мозга и оценить эффективность различных режимов их электростимуляции по выделению нейроактивных веществ.

2. Обоснована и разработана структура БТС нового - резонансного -типа для селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга.

3. Использованная методика ядерно-магнитно-резонансных исследований впервые позволяет установить линии наибольшей плотности тока в мозге на живом объекте и определить оптимальное положение электродов.

4. Впервые установленные биофизические и биохимические механизмы действия ТЭС позволяют сделать вывод о селективной активации защитных механизмов мозга.

Практическую ценность работы представляют:

1. Способ селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга.

2. Методика и система количественной оценки эффективности ТЭС в эксперименте на животных по их болевой реакции.

3. Принципы разработки и обобщенная блок-схема модельного ряда аппаратов ТРАНСАИР, реализующих методику ТЭС ЗММ.

4. Медицинские инструкции и методические рекомендации по работе с аппаратами ТРАНСАИР.

Апробация работы

Результаты работы апробированы на 20 научных конференциях: на Всесоюзной конференции "Синтез, фармакологические и клинические аспекты новых обезболивающих средств" (Новгород, 1991), на международной конференции «III IBRO World Congr. of Neiirosci» (Монреаль, Канада, 1991), на I Международном конгрессе «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине» (СПб., 1997), на международной конференции «XXXIII Internat. Congr. of Physiol. Sci.» (СПб, 1997), на международной конференции, посвященной 150-летию И.П.Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем» (СПб, 1999), на международном научном форуме "Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы" (Москва, 1999), на научной конференции «БиоМедприбор-2000» tVi •

Москва, 2000), на международной конференции «7 International Workshop on Functional Electrostimulation» (Вена, 2001), на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (СПб, 2001), на научной конференции «Электроимпульсная терапия в медицине и косметологии» (СПб, 2001), на I Международном конгрессе «Новые медицинские технологии» (СПб, 2001), на международной конференции «Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций» (СПб, 2001), на VI Национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (СПб, 2001), на научной конференции «Медэлектроника - 2002» (Минск, 2002), на VII Российском Национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (СПб, 2002), на I Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван, 2003), на научной конференции «Медэлектроника -2003» (Минск, 2003), на I международном научном конгрессе «НейроБио-Телеком-2004» (СПб, 2004), на научной конференции «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и восстановительной медицины» (СПб,

2004), на 60-й научно-технической конференции СПб НТОРЭС им. А.С.Попова (СПб, 2005).

Внедрение результатов работы

Созданная аппаратура для транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга (аппараты «ТРАНСАИР») разрешена Минздравом РФ к применению, выпускается серийно и используется в более чем 3000 медицинских учреждений России.

За научную разработку метода и аппаратуры для транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга и его внедрение в широкую медицинскую практику автору (в составе коллектива) присуждена премия Правительства РФ в области науки и техники за 2004 год.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 32 научных труда, из них 17 статей в изданиях, тезисы к 12 докладам на международных и всероссийских научно-технических конференциях, 2 патента РФ на изобретение и 1 свидетельство на полезную модель.

Объем и структура работы

Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, списка литературы, включающего 139 наименований, и одного приложения. Основная часть работы изложена на 108 страницах машинописного текста. Работа содержит 48 рисунков и 7 таблиц.

5.5. Выводы.

1. Обобщенная блок-схема аппаратуры для ТЭС позволяет реализовать методику селективной активации ЗММ.

2. Принципы построения модельного ряда аппаратов ТЭС-терапии могут быть основаны на классификации групп пользователей.

3. Разработанный модельный ряд аппаратов ТРАНСАИР подтвердил правильность принципов его создания и получил широкое распространение в клинической практике.

4. Аппараты ТРАНСАИР, созданные на основе последовательного соблюдения биотехнических принципов, имеют высокую эффективность применения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных исследований была повышена эффективность аппаратуры ТЭС на основе создания БТС нового — резонансного — типа для селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга. По результатам работы были сделаны следующие выводы.

1. Анализ существующих методов и систем электростимуляции головного мозга показал, что с точки зрения получения устойчивого и воспроизводимого эффекта наиболее перспективным является метод направленного воздействия на определенные структуры мозга, образующие его защитные механизмы.

2. Созданная математическая модель процессов электростимуляции нейронных структур позволяет выявить их квазирезонансные свойства и оценить эффективность различных режимов электростимуляции по выходу нейроактивных веществ.

3. С помощью моделирования показано, что наиболее эффективной является электростимуляция прямоугольными импульсами. При этом их оптимальную частоту и длительность можно определить по спектру передаточной функции соответствующей нервной структуры.

4. Использованная методика ЯМР-томографии позволила установить линии наибольшей плотности тока в мозге при электростимуляции на живом объекте. Установлено, что только при продольном (лобно-затылочном) положении электродов обеспечивается протекание тока непосредственно вблизи структур ЗММ.

5. Разработана методика и система количественной оценки эффективности различных режимов ТЭС в эксперименте на животных по их болевой реакции. С ее помощью экспериментально подтверждены результаты моделирования, произведен отбор эффективных режимов ТЭС с близкими составами спектра сигнала.

6. Метод селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга, сформулированный в работе, позволяет снизить силу тока стимуляции в 3-5 раз по сравнению с аналогами.

7. Обоснована и разработана структура БТС нового - резонансного — типа для селективной транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга. Показано, что основными критериями построения БТС резонансного типа являются принципы селективности и минимального действия.

8. Разработана обобщенная блок-схема аппаратуры для ТЭС ЗММ, а также предложены принципы построения модельного ряда аппаратов «ТРАНСАИР» на основе выявления групп пользователей. На созданные аппараты получено разрешение Минздрава РФ к производству.

9. Результаты применения более чем 3000 аппаратов «ТРАНСАИР» в медицинской практике показывают их высокую эффективность. За научную разработку метода и аппаратуры для транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга и его внедрение в широкую медицинскую практику автору (в составе коллектива) присуждена премия Правительства РФ в области науки и техники за 2004 год.

1. Ананьев М.Г., Худый Ю.Б., Гурова Е.В. Электросон и электронаркоз. В кн. "Новые хирургические аппараты и инструменты и опыт их применения",-М., 1957.

2. Банщиков В.М., Ройтенбруд С.Р. Электросон и его применение в практической медицине. -М.: Медицина, 1976.

3. Биотехнические системы. Теория и проектирование: Учебное пособие / Под ред. Ахутина В.М. Л.: Изд-во Ленингр. университета 1981, 220 с.

4. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия. Учебник. 3-е изд.— М.: Медицина, 1999. - 432 с.

5. Введенский Н.Е. Телефонические исследования над электроявлениями в мышечных и нервных аппаратах. "Бюллетень АН", СПб, 1894, 29.

6. Гиляровский В.А., Ливенцев Н.М., Сегаль Ю.Е., Кириллова З.А. Электросон (клинико-физиологические исследования). М.: Медицина, 1958, 172 с.

7. Голяницкий И.А. Наркоз под влиянием тока Ледюка. "Медицинское обозрение" М., 1912, 77.

8. Жуковский В.Д. Применение интерференционных токов в комбинированном обезболивании при хирургических операциях. Автореф. канд. дисс.,-М., 1964.

9. Иванов-Муромский К.А. Электрический наркоз и электросон человека и животных. Киев: Наукова Думка, 1966, 222 с.

10. Иванов-Муромский К.А., Лукьянова О.Н., Пономарева И.О., Иродова Н.П., Иродов М.А. Теория и практика электронаркоза в аспекте кибернетики.—Киев, 1973.

11. Иванцов В.И., Лощилов В.И., Щукин С.И. Принципы анализа и синтеза биотехнических систем: Учебное пособие. — М.: МВТУ, 1988.

12. Калакутский Л.И., Тудиярова И.И. Модель возбуждения нервного волокна для исследования процессов электростимуляции органов и тканей. — Самара, СГАКУ, 2002.

13. Календаров Г.С. Электрический наркоз. М., ВИЭМ, 1937.

14. Календаров Г.С., Лебединская Е.И. Физиологический механизм и стадии развития электрического наркоза. //Физиологический журнал СССР, т.39, с.146-152, 1953.

15. Киричинский A.P. Трансцеребральная терапия заболеваний нервной системы. В кн.: Труды Киевского психоневрологического института. — Медгиз УССР, 1935 , т.4 , с. 267.

16. Комаров Н. Математические модели некоторых процессов жизнедеятельности нейронов. — http://nick-komarov.chat.ru/curs/curs.htm.

17. Кузин М.И., Жуковский В.Д., Сачков В.И. Комбинированный электронаркоз интерференционными токами. В кн. " Проблемы современной анестезиологии ". Труды 1 МОЛМИ им. И.М.Сеченова, 232, 1964.

18. Кузин М.И., Жуковский В.Д., Сачков В.И. Применение интерфер-ренционных токов в комбинированном обезболивании при хирургических операциях. "Экспериментальная хирургия и анестезиология", 5, 1963.

19. Кузин М.И., Ливенцев Н.М., Жуковский В.Д., Сачков В.И. Электронаркоз в хирургии. — Ташкент: "Медицина", 1968. 143 с.

20. Лебедев В.П. Материалы научного открытия № 237 «Явление селективности транскраниального электроимпульсного воздействия на защитную систему мозга», приоритет от 1996 г. М., 2003 г.

21. Лебедев В.П. О применении правил GLP (good laboratory practice) и GCP (good clinical practice) при разработке лечебной аппаратуры для электростимуляции. Тез. I Междунар. Конгресса «Новые медицинские технологии». СПб., 2001 : 117.

22. Лебедев В.П. Правила доказательной медицины в разработке медицинской техники. Выступление на совещании в Госстандарте РФ. — М., декабрь 2000 г.

23. Лебедев В.П. Транскраниальная электростимуляция: новый подход. В сб. статей "Транскраниальная электростимуляция". — СПб, 1998, с. 25.

24. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Разработка и внедрение в клиническую практику нового метода транскраниальной электростимуляции (ТЭС-терапия). Вестн. С.-З. отд. Акад. медико-технич. наук № 6. Ред. Анцев Г.В. -СПб, «Агентство РДК Принт», 2002 с. 134-141.

25. Лебедев В.П., Кацнельсон Я.С., Леоско В.А., Барановский А.Л., Шлемис Г.И. Наркоз лабораторных животных, достигаемый сочетанным воздействием постоянного и импульсного токов. Физиолог, журн. СССР им. И.М.Сеченова. 1983, 68(8): 1120-1123.

26. Лебедев В.П., Кацнельсон Я.С., Леоско В.А., Барановский А.Л., Шлемис Г.И. Способ общего электрообезболивания. Авторское св-во СССР, 1983, № 1054543.

27. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Научные основы разработки и системотехника аппаратов ТЭС-терапии. Материалы конф. «Медэлектроника — 2003». Минск, 2003, с.13-19.

28. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Патент РФ № 2159639 на изобретение "Способ транскраниальной электростимуляции эндорфинных механизмов мозга и устройство для его осуществления" с приорит. от 27 ноября 1999 г.

29. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Разработка и внедрение в клиническую практику ТЭС-терапии нового метода транскраниальной электростимуляции. Здравоохранение Сибири. 2002, №9, с. 7-10.

30. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Разработка и внедрение в практику транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга (ТЭС-терапии) на основе применения принципов доказательной медицины. Труды конф. «Медэлектроника 2002». - Минск, 2002, с. 13-19.

31. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Свидетельство РФ № 16826 на полезную модель "Устройство транскраниальной электростимуляции" с приоритетом от 01 ноября 2000 г.

32. Лебедев В.П., Малыгин А.В. ТЭС-терапия: транскраниальная электростимуляция защитных механизмов мозга. Разработка метода и аппаратуры, применение в лечебном и реабилитационном процессах. Труды конференции «БиоМедприбор-2000». Москва, 2000, с . 45-50.

33. Лебедев В.П., Савченко А.Б., Фан А.Б., Жиляев С.Ю. Транскраниальная электроанальгезия у крыс: оптимальный режим электрических воздействий. //Физиолог, журн. СССР им. И.М.Сеченова. 1988, 74 (8): 10941101.

34. Ливенцев Н.М. Изучение некоторых реакций организма при действии импульсного тока на центральную нервную систему (электросон и электронаркоз). Автореф. канд. дисс. -М., 1952.

35. Малыгин А.В. Биотехнические принципы транскраниальной электростимуляции защитных механизмов мозга //Вестник аритмологии, № 35. — СПб, 2004, с. 201.

36. Малыгин А.В., Евсеев Е.А. Транскраниальная электростимуляция: исследование метода и совершенствование аппаратуры. Тез. I Между-нар. Конгресса «Новые медицинские технологии», СПб, 2001 , с. 121-122.

37. Малыгин А.В., Лебедев В.П., Пахарьков Г.Н. Применение правил доказательной медицины при разработке биотехнических систем транскраниальной электростимуляции. Сб. ЛЭТИ, СПб, 2004, с.

38. Малыгин А.В., Цирульников Е.М., Евсеев Е.А., Игнатов B.C., Лебедев В.П. Пути повышения эффективности ТЭС-терапии. Материалы I Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине». Ереван, 2003, с.232.

39. Медицинская биофизика: Учебник / В.О.Самойлов. — СПб.: Спец-Лит, 2004.-496 е.: ил.

40. Московский Центр Доказательной Медицины и Фармакотерапии. Http://evbmed.fbm.msu.ru/.

41. Нейронные сети: основные модели: Учебное пособие / И.В.Заенцев. — Воронеж: Изд. Воронежского университета, 1999.

42. Оценка функционального состояния организма на основе математического анализа сердечного ритма. Метод. Рекомендации / Сост. Р.М.Баевский и др. Владивосток: Изд-во МГПИ, 1988.

43. Персианинов Л.С., Каструбин Э.М., Расстригин Н.Н. Электроанал-гезия в акушерстве и гинекологии. М.: "Медицина ", 1978. 240с.

44. Пономаренко Г.Н. Синдромно-патогенетическая физиотерапия: стратегия развития в XXI веке // Кремлевская медицина. Клинич. вестник. — М., 2001. N 5. - С.64-67.

45. Применение аппарата для центральной электроаналгезии "БИ-ЛЭНАР". Метод, рекомендации. М., 1990.

46. Ройтенбруд С.Р., Ротенберг B.C., Егорова-Робинер И.С., Шахнаро-вич В.М., Новые подходы к изучению механизмов электросна. // В сб. "Теоретические и клинические аспекты электросна и электроанестезии (электронаркоза) ".-М., 1976, с. 74-77.

47. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. -М.: Наука, 1984.

48. Тасаки И. Проведение нервного импульса. М.: Иностранная литература, 1957, 186 с.

49. Фролов Б.С., Ященко Ю.В. Способ оценки психофизиологического состояния человека. Авторское св-во СССР № 1814875, приоритет от 09.08.1981 г.

50. Цирульников Е.М., Лебедев В.П., Малыгин А.В., Игнатов B.C. Патент РФ №2214842 на изобретение "Способ лечения нейросенсорной тугоухости и устройство для его осуществления" с приоритетом от 27 октября 2002 г.

51. Чаговец В.Ю. О тормозящем действии прерывистого электрического тока на центральную нервную систему. "Обозрение психиатрии, неврологии и экспериментальной психологии". — М., 1906, №1.

52. Щербак А.Е. Экспериментальное изучение йодионофореза. Т.1 — Севастополь: Изд. Института физических методов лечения им. Сеченова, 1937,587 с.

53. Щербак А.Е. Основные труды по физиотерапии. Севастополь: 1936, 750 с.

54. Экклс Дж. Физиология нервных клеток. М.: Изд. Иностранной литературы, 1959, 298 с.

55. Adams JE: Naloxone reversal of analgesia produced by brain stimulation in the human. Pain.2: 181-186, 1976.

56. Akil H., Mayer DJ, Liebeskind JC: Antagonism of stimulation-produced analgesia by naloxone; a narcotic antagonist. Science. 191: 961-962, 1976.

57. Akil H., Richardson DE, Hughes J. Enkephalin-like material elevated in ventricular cerebrospinal fluid of pain patients after analgesic stimulation. Science. 201:468-475, 1978.

58. Barritault L., Dubois F., Prieur G., Limoge A. Analgesie electrique. Ap-proche vathematique des courants utilisees. In L' information dentaire 40, 1982, 3829-3836.

59. Behbehani MM, Fields HL: Evidence that excitatory connection between the PAG and the nucleus raphe magnus mediates SPA. Brain Res. 1979; 170; 8593.

60. Bernstein J. Investigations on the thermodynamics of bioelectric currents. Pfliigers Arch 92:521-562.

61. Detrie Ph. La Presse medicale, 29, 47, 1961.

62. Eyuboglu B.M., Reddy R., Leigh J.S.Jr. Imaging of Electric Current Density with MR Imaging. Proceedings of the RSNA, 1996: 75.

63. Fabian L., Hardy J., Turner M., Neil C. Electroanesthesia. Anesth. An-alg.,40, 6, 653, 1951.

64. Feigher J.P., Straut M.D. Electrosleep Therapy. Journal of Nervous and Mental Deseases, 6, 1973, p. 121-126.

65. Frankenhaeuser В., Huxley A. The action potential in the myelinated nerve fibre of Xenopus Laevis as computed on the basis of voltage clamp data// J.Physiol.-1964.-N2.-P.302-315.

66. Gharbi H.A.- Contribution a l'etude d'une nouvelle methode d'anesthesie electrique : P electro-vecto-anesthesie. These Medicine; Paris. 1967.n'538.

67. Hadlyk J., Ivanov-Muromskij K.A., Rabicev L. In; Psych. Prace, 5-14, Praha, 1962.

68. Hardy S., Turner M.D., Fabian L.W.- JAMA, 175 , 7 , 599-600 ,1961.

69. Hefferman M. The effect of single cranial electrostimulation. Surgical Neurosurgery 1998:49:2: 142-144.

70. Hodgkin A.L. Evidence for electrical transmission in nerve. // J. Physiol., 1937. Vol. 90. p. 183-232.

71. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and exitation in nerve // J. Physiol., 1952. Vol. 117. p. 500-544.

72. Hosobouchi Y., AdamsJE, Rutkin G.: Chronic Thalamic stimulation for the control of facial anaesthesia dolorosa. Arch. Neurol. 29:158-161.1973.

73. Hosobouchi Y., Rossier J., Bloom F. Et al. Stimulation of human periaqueductal grey for pain releaf increases immunoreactivity P-endorphin in ventricular fluid // Science. 1979.Vol.203, 4377, pp. 279-281.

74. Joy M.L.G., Lebedev V.P, Gatti J.S. Current density in sections through rabbit brain. 2nd SMR Meeting, Berkely, 1994, 3 : 1404.

75. Joy M.L.G., Lebedev V.P, Gatti J.S. Imaging of the current density and current pathways in rabbit brain during transcranial electrostimulation. Trans. Biomed. Engineering. 1999, 46 (9) : 1139-1149.

76. Joy M.L.G., Lebedev V.P., Gati J. Low frequency Current Density Imaging in Rabbits. Annals of Biomedical Engineering, 1993, vol. 21, suppl.: 56.

77. Katz B. Electric exitation in nerve. London, 1936.

78. Khachaturian H., Lewis M.E., Shafer M.K-H., Watson S.J. Anatomy of the CNS opioid systems. Trends in Newrosci. 1985, 8, (3): 111-119.

79. Klansorge H., Kosner K., Dressier S.- Arch. Phys. Therapie, 9 , 1 ,20-24 , 1957.

80. Knutson R.C., Tichy F.Y, Reitman J.H. The use of electric current as anesthetic agent. Anesthesiology. 1956, 17: 815-825.

81. Lebedev V.P., Katznelson Ya.S., Korniushina N.M., Savchenko A.B., Malygin A. V. Quasiresonance characteristics of opioid antinociceptive structures of the brain. Abstr. Ill IBRO World Congr. of Neurosci. Montreal. 1991, p. 194.

82. Leduc S. L'inhibition Cerebral Electrique chez l'Homme. Arch. D'Elec-tricite Medicale, 1902, vol. 120: 769-775.

83. Leduc S., Malherbe A. Rouxeau A.-Current Rev. Soc. Biol. 54 12971299

84. Leduc S. Production de sommeil et de l'anesthesia general et local par les courants electrique. C.R Acad. Sci. 1902, 135, .199-200

85. Levy R.M., Lamb S.,Adams M.D. Treatment of chronic pain by deep brain stimulation. Long term follow-up and review of the literature. Neurosurgery, 1987:21:885-892.

86. Lewis JW, Cannon JT, Liebeskind JC. Opioid and non-opioid mecha-nismes of stress analgesia Science.1980. vol. 208, pp. 623-626.

87. Limoge A. An intrduction to electroanesthesia. Baltimore, Park Press., 121 p.

88. Maher C. (ed.) Evidence-based practice. Physiotherapy Theory and Practice. 2001, 17(3).

89. Mantz J., Azerad J., Limoge A., Desmonts J.M. Transcranial electrical stimulation with Limoge's currents decreases halothane requirements in rats. Evidence for the involvement of endogenous opioids. Anesthesiology 1990 Feb;76(2)253-60.

90. Mayer D.J.: Analgesia produced by electrical stimulation of the brain. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychistry 8: 557-564: 1984.

91. Neergard K. Arch. Klin. Chirurg., 122, 100-159, 1922.

92. Nemec H.- Electromedizin., 3, 232 , 1958.

93. Principles of Neural Science. Ed. by E.Kandel, J.Shcwartz, T.Jessell. — McGraw-Hill, 2000, 1414 p.

94. Prise J., Dornette W. Electrical Anesthesia. Anesth. and Analg., 4 , 487, 1963.

95. Quarti C., Renaud J.- Presse Med. 61. v.83, 1797-1800, 1953.

96. Reynolds DV: Reduced response to aversive stimuli during focal brain stimulation: Electrical analgesia and electrical anesthesia. In Neuroelectric Research. Ed. Reynolds DV, Sjoberg AE. Spingfield II., Charles C. Thomas publishes, 1971, pp. 151-167.

97. Reynolds DV: Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation. Science, 1969, 164, p. 444-445.

98. Robinovitch L. J. Mental Pathol. 8, 169, 1909-1910.

99. Robinovitch L. Rev. generale Sci. 30, 11, 1910.

100. Roizen M.S., Newfield P., Eger E.I., Hosobouchi Y., Adams J.E., Lamb S. Reduced anesthetic requirements after electric stimulation of periaqueductal grey matter. Anesthesiology 62: 120-123. 1985.

101. Sances A., Larson S.J. Electroanesthesia: biomedical and biophysical studies. N.Y., Acad. Press, 1975, 280 p.

102. Shek J.W., Wen G.Y., Wishnievski H.M. Atlas of the Rabbit's Brain and Spinal Cord. Basel, Karger, 1986.

103. Smith R., Cullen S.C.-Anesthesiology, 23,5, 682-686, 1962.

104. Smith R.H., Gremling L.W., Smith G.W., Wolpitto P.-Anesthesiology, 22, 6, 970-974, 1961.

105. Stephen V- Med. J. Australia, 1, 25, 831-834, 1959.

106. Stinus L., Auriacombe M., Tignol J., Limoge A. Transcranial electrical stimulation with high frequency intermittent current (Limoge's ) potentiates opiate induced analgesia: blind studies. Pain, 1990 Sept. 42(3); 351-63.

107. The Physiotherapy Evidence Database. Http: //www.pedro.fhs.usyd.edu.au/index.html.

108. White JC, Sweet WH: Pain and the Neurosurgeon. A 40-Year Experience, Springfield II., Charles C. Thomas, 1969.

109. Yip G., Joy M.L.G., Scott G.C., Hencelman R.M. In vivo Current Density Imaging. 11th Annual Meeting, Proceedings. 1992, vol. 2: 3917.